Dr. Bilal Yıldız - Çocuk Nefroloji Derneği
Transkript
Dr. Bilal Yıldız - Çocuk Nefroloji Derneği
İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr BilalYILDIZ Eskisehir OsmangaziÜniversitesi ÇocukNefroloji BilimDalı TubulerHastalıklarKursu,4‐5Haziran2016,Ankara ‘Her şey zehirdir ve hiçbir şey zehirsiz değildir. Yalnız dozunda alınan şeyler, zehir olmaktan çıkar’ Paracelsus,1490‐ 1541 İlaçların tubuluslardan geçişi ‘Transport enzimleri’ • Multispesifik solüt taşıyıcılar (SLC) • ATP binding cassette (ABC) taşıyıcılar • Megalin ve cubilin: reseptör aracılı endositoz ile LMW protein emilimi : Aminoglikozitlerin hücreye ana giriş yolu • Multispesifik solüt taşıyıcılar (SLC): Tekbirmaddenin konsantrasyongradiyenti ileveyaikincibirmaddenin konsantrasyongradyenti nedeniilegerçekleşeneşleştirilmiş maddetransportunaolanaksağlayantaşıyıcılardır: a‐ Organik anyon taşıyıcıları (probenisid ileinhibe edilenOAT1 veOAT3,organikanyontransport polipeptidleri,multidrugve toksinekstrusion proteinler (MATEs),peptid taşıyıcıları) b‐ Organic katyon taşıyıcıları (OCT2 gibi) c‐ Organik karnitin/zwitterionik taşıyıcılar • ATP binding cassette (ABC) taşıyıcılar : ATP hidrolizi ile oluşan enerjiye gereksinim duyan ve tubulden atım görevi yapan taşıyıcılardır (multidrug‐resistant protein 1 (MDR1), breast cancer resistance protein ve multidrug‐ associated resistance proteins (MRP2/4) Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015 Organik katyonların işlenmesi • Hücre içine giriş: bazolateral OCTs ile hücre içine geçerler. Hücre içinin negatif olması bu geçişleri kolaylaştırır. • Lümene sekresyon: H+ ile elektronötral değiş – tokuş yapılarak (bir SCL türü taşıyıcı olan multidrug ve toksin atım protein (MATE 2/2K) ve (bir ATP türü taşıyıcı olan multidrug‐ resistant protein 1 (MDR1) sayesinde gerçekleştirilir. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015 1‐ OCT taşıyıcıları için rekabet : simetidin ve trimetoprim ile ortaya çıkan serum kreatinin artışı 2‐ OCT taşıyıcılarında ortaya çıkan polimorfizmler ile nefrotoksisite ortaya çıkabilir : metformin 3‐ MDR1 digoksin taşır ve kinidin ile etkileşime girebilir. Digoksin ve kinidin birlikte kullanımı ile digoksin toksitesi görülebilir. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015 Organik anyonların işlenmesi • Önce sodyum dikarboksilat kotransporterler (NaDCs) ile gerçekleştirilmiş sodyum ve dikarbosilatların [R(COO−)2, örneğin α‐KG, hücre içine geçişi gerçekleştirilir. • Lümene sekresyon: Bir ATP türü taşıyıcı olan (multidrug‐associated resistance proteins (MRP2, MRP4) ve bir solüt taşıyıcı (OAT4) kullanılır. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015 • OAT1 inhibitörü olan probenisid penisilin yarılanma ömrünü belirgin şekilde uzatır • OAT3’ten yoksun farelerde penisilin ekskresyonu yetersizdir. • OAT1 ve OAT3’ten yoksun farelerde loop ve tiazid diüretiklerine cevap çok azalır, antiviral ajanların işlenmesi defektif hale gelir • Metotreksat kandan hücre içine OAT ile alınır. NSAID, OAT inhibe edebilir ve MTX ve NSAI birlikte kullanıldıklarında MTX toksisitesi gelişebilir. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015 Nefrotoksisite riski taşıyan hastalar • • • • • • • • Dehidratasyon Sepsis Renal yetmezlik Önceki veya mevcut böbrek hastalıkları Kardiovasküler hastalık Diyabet Daha önce radyokontrast maddelere maruz kalmış olmak Prematürite Girardi,Drug Saf,2015 Nefrotoksik bir ilaca maruz kalma • Akut böbrek hasarı (Akut tubular nekroz, akut intersitisyal nefrit ve trombotik mikroanjiopati) • Renal tubular disfonksiyon • Nefrotik sendrom • Kronik böbrek yetmezliği Direkt tubuler hücre toksisitesi Aminoglikozitler, amphoterisin B, kalsinörin inhibitörleri, sisplatin, MTX, foskarnet, kontrast maddeler, pamidronat, asetaminofen, vankomisin, IVIG İmmun aracılı renal toksisite Beta‐laktamlar, kinolonlar, rifampisin, makrolitler, sülfanomidler, tetrasiklin, NSAIDs, diüretikler, fenitoin, ranitidin, allopurinol, asiklovir Vazokonstrüksiyon Siklosporin A, takrolimus, vasopressorler İntraglomerular perfüzyonda değişim NSAIDs, ACEI, ARB Kristal birikimi Asiklovir, sülfanomid, MTX, triamteren, DNA‐giraz inh. Sıvı‐elektrolit değişiklikleri NSAID, amfoterisin B Glomerulopati /NS NSAIDs, kaptopril, interferon, penisillamin, TMA Siklosporin A, takrolimus, kemoterapötik ajanlar Diğer: Osmotik nefrozis (mannitol ve Ig) ve rabdomiyoliz Beta‐Laktam antibiotikler • ABH oluşturma sıklığına ilişkin gerçek veriler bulunmamaktadır. • Çoğu beta laktam antibiyotik güvenilir olmakla birlikte ATIN riski her zaman vardır. • Nefrotoksik beta laktam antibiyotikler oligürik veya non‐oligürik ATN yapabilirler. Beta laktam toksisitesi 1‐ Tubuler hücrelerde birikme: sefaloridin ve imipenem PT hücrelerine OAT sistemi (OAT1 ve OAT3) yolu ile girer ve burada geçici yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler. Cilastatin bu sistemi bloke eder ve birikimi önler. 2‐ Mitokondriyal solunumun yarışmalı inhibisyonu : hedef proteinlerin asilasyonu 3‐ Lipid peroksidasyonu 4‐ Hipersensitivite reaksiyonları Fanos and Cuzzolin,Comprehensive pediatric nephrology,2008 • Sefalosporin nefrotoksisitesi genellikle önerilen tedavi dozlarının üzerindeki uygulamalarda ortaya çıkar ve %2 vakada serum Cr artış • Karbapenemler de nefrotoksisite ile ilişkilidirler ve en toksik olanı imipenemdir. • Seftirakson ve sefoperazon nefrotoksik olmadığı öngörülür • Pretermlerde görülen beta laktam ve sefalosporin nefrotoksisitesindeki temel risk faktörü bu antibiyotiklerin uzun süreli kullanımıdır Girardi,Drug Saf20015;Cataldi L,DisChildFetalNeonatalEd.2005 Jensen J‐US, BMJ Open 2012 Aminoglikozit nefrotoksisitesi • Aminoglikozit kullanan hastalarda akut böbrek hasarı gelişme oranı %6‐26 arasında değişmektedir. • Hastanede ilaç kaynaklı gelişen akut böbrek hasarı vakalarının yaklaşık yarısı aminoglikozit kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. • Antibiyotikler ile gerçekleşen ABH vakalarının ise %80’i aminoglikozitler ile ilişkilendirilmiştir. Fanos , J Chemoth, 2001 Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011 Aminoglikozitler glomerulleri de etkiler 1‐ Mezangiyal hücre kasılması: UF Kf ve GFR azalır 2‐ Mezangiyal proliferasyon 3‐ Yüksek dozlarda neutrophil infiltration 4‐ Glomerul filtrasyon bariyerindeki negatif yükü nötralize eder ve proteinüri oluşabilir Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011 Aminoglikozitler renal kan akımını azaltır 1‐ Başlangıçta tubulus hasarı ile başlayan ve ATII ve adenozin yolu ile oluşan tubuloglomeruler feedbak (TGF) 2‐ TGF sonrasında renal vasküler yapılarda ve mezangiyal alanda VK yapan maddelerin üretimi Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011 • Akut böbrek hasarı tedavinin 5‐7 günlerinde ortaya çıkar ve genellikle non‐ oligüriktir, konsantrasyon defekteleri vardır ve bazen de hastalarda poliüri görülür. • Komplet veya inkomplet Renal Fankoni veya Bartter benzeri bir sendrom görülebilir • Tubular enzimüri (alanin aminopeptidaz, b‐ D‐glukosamin ve fosfataz alkalin) toksisitenin ilk bulgusudur • Hipokalemi, hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipokalsemi ve asidoz • Daha önce böbrek fonksiyonlarında değişme olan ve düşük dozlarda uzun süre aminoglikozit kullanımı kronik tubulointersitisyal nefrite yol açabilir • Nefrotoksisiteyi belirlemek için serum Cr düzeyi ne olursa olsun proksimal tubulus hasar belirteçlerine bakılması önerilmektedir • Vakaların çoğunda aminoglikozit antibiyotiğin kesilmesini izleyen 21 gün içinde serum Cr düzeyleri normale döner Jansen,Am JPerinatol 2015;Mina,Curr Opin Pediatr2016 ‘Risk Faktörleri’ • • • • • • • İlacın dozu, Uygulama süresi, Doz aralığı Öncekiböbrekhastalığı Dehidratasyon Hepatik disfonksiyon Yenidoğanlarda hipoksi veRDS GramnegatifSepsis Birlikte uygulanan nefrotoksik ilaçların varlığı: NSAIDs,diüretikler,amfoterisin B, siklosporin,sefalosporinler,vankomisin • PEM • Hipopotasemi vehipomagnezemi • ‘…..once‐ and threetimes‐daily aminoglycoside antibiotics appear to be equally effective in the treatment of pulmonary exacerbations of cystic fibrosis, and they presented evidence of their low nephrotoxicity in children……..’ Smyth AR,Bhatt J. Cochrane DatabaseSyst Rev.2014;2:Cd002009. • ‘….Extended interval dosing of aminoglycosides in neonates is safe and effective, with a reduced risk of serum drug concentrations outside the therapeutic range….’ Nestaas E,ArchDisChildFetal NeonatalEd2005 • ‘…once‐daily dosing aminoglycoside schedule provides similar or even potentially improved efficacy and safety…’ Contopoulos‐Ioannidis,Pediatrics. 2004 Hangi aminoglikozit en düşük nefrotoksisiteye sahiptir? • neomisin> gentamisin > tobramisin > amikasin > netilmisin Serum dip ve pik düzeyler • Serum dip düzeylerinin amikasin için < 10 mg/ml ve diğer aminoglikozitler için : < 2 mg/ml olması önerilir • İlaç monitörizasyonu genel olarak önerilmekte ise de, uygun izlem sırasında bile nefrotoksisite gelişebilir ‘…neither monitoring drug serum peak levels nor dosage adjustment had any effect on nephrotoxicity…’ Verpooten GA,Dordrecht:Kluwer;2003. Vankomisin • Sıklık: %5‐7 (ağır hasta hastalarda : % 5–30) • Nefrotoksisite riski, temel olarak, ilacın dozuna ve tedavi süresine bağlıdır • Proksimal renal tubulus hücrelerinde oluşan oksidatif stres (ratlarda antioksidanilaçlar koruyucudur),iskemi veATIN • Mitokondriyal hasar • Kompleman veinflamasyon ??? • Geri dönüşlü akut tubular nekroz ve ATIN gelişen iki temel bozukluktur • Vakalar genellikle asemptomatik seyreder, tek bulgu serum Cr artıştır. • Genel risk faktörleri: serum dip değeri >15mg/L, uzun tedavi süresi, eşlik eden KC hastalığı ve birlikte uygulanan nefrotoksik ilaçların varlığı • Nefrotoksisite erken (<8 gün) veya geç dönemde (%13 kadar vaka , >8 gün) ortaya çıkabilir. • Geç dönemde ortaya çıkan toksisite ile serum dip değerleri arasında korelasyon olmadığı bildirilmiştir. Bu vakalarda <1 yaş ve birlikte alınan diğer nefrotoksik ilaçların varlığı bağımsız risk faktörü olarak tanımlanmıştır Knoderer,Annals ofPharmacotherapy,2015 • Vankomisin ile beraber piperasilin‐tazobaktam veya aminoglikozit tedavisi uygulamaları toksisite riskini arttırır • Tosisiteden kaçınmak için genellikle MIC <1 için serum dip düzeyinin 10–12 mcg/mL olması istenir • Yüksek MIC değerlerinin saptandığı izolatlar için vankomisin doz artışı nefrotoksisite riskini büyük oranda arttırdığı için, doz artışı yerine başka bir alternatifin (linezolid gibi) düşünülmesi gerekir Le,JournalofthePediatricInfectiousDiseasesSociety,2015 Hwang, JournalofMicrobiology, ImmunologyandInfection, 2015 • Yeni veriler vankomisin tedavisi alan çocuklarda klinik iyileşmenin sıklıkla önerilen vankomisin serum hedef düzeylerine varmadan gerçekleştiğini göstermektedir. Bu amaçla kişisel eğri altında kalan alan / minimum inhibitör konsantrasyon oranının (AUC/MIC) daha iyi bir hedef gösterge olduğu ve MIC< 1µg/mL için AUC/MIC >400 olması önerilir. ‘….vancomycin nephrotoxicity can be better determined by area under the concentration time curve (AUC) than trough consentrations…AUC indicates cumulative exposure over a 24 hours period…’ BalancingVancomycinEfficacyandNephrotoxicity:ShouldWeBeAimingforTroughor AUC/MIC?CurrentOpinion PediatricDrugs,2015 Anti‐viral ilaçlar İlaç Neden Klinik / patolojik özellikler Tubulusta Sıklık: gansiklovir % 2‐6 – Asiklovir kristal ve asiklovir: % 5‐10; çoğu kez Gansiklovir oluşması asemptomatik; artmış serum Cr, sonucu kristalüri, piyüri, hematüri, obstrüktif proteinüri, ilacın kesilmesi ile nefropati düzelen non‐oligürik akut ABH; Direkt hidrasyon normal olduğunda da renal ortaya çıkabilir; tedavide tubular probenisid yararlı olabilir; toksisite, patoloji: tubular nekroz olmadan intersitisyel inflamasyon Burnham, Drug Facts and Comparisons, 2002; Reusser , Blood , 2002 Asiklovir ilişkili iğne biçimli kristaller Mason,NEngl JMed2008 • Yenidoğanlarda asiklovir tedavisi ile vakaların % 17–35’inde nefrotoksisite ortaya çıkabilir. Nefrotoksisite klasik olarak 48 saat içinde ortaya çıkar ve dehidratasyon veya ek nefrotoksik ilaç uygulaması ile yakından ilişkilidir. • Asiklovirin taşınmasında rol oynayan organik asit taşıyıcıları aynı zamanda beta laktam antibiyotikler için de (özellikle seftriakson) kullanılmaktadır. Bu tür tedavi kombinasyonları ciddi nefrotoksisite riski taşırlar Vomiero,PediatrNephrol 2002; Steinberg,JPediatr2015 İlaç Neden Klinik / patolojik özellikler Cidofovir Tubuler Sıklığı: % 24; %12 vakada apoptozis proteinüri görülmüş; probenisid ve hidrasyon nefroksisite riskini azaltır; caspaz‐3 inhibisyonu ile nefrotoksisite önlenir; IGF‐1, hepatosit büyüme faktörü koruyucu olabilir Amfoterisin B deoksikolat, Amphoterisin B lipid kompleks ve lipozomal Amphoterisin B • Doza bağlı nefrotoksisite gösterir • Yarılanma ömrü yaş ile ters orantılıdır • Çocuklardaki nefrotoksisite sıklığı bilinmiyor. Yenidoğanların dikkate alınmadığı bir çalışmada (Dutta, Pediatr Infect Dis J, 2012) oran : %42 Amfoterisin B nefrotoksisitesine ilişkin risk faktörleri • • • • • Toplam doz Tedavi süresi Doz şeması Tuz kaybının varlığı Kullanılan ek ilaçlar (diüretikler, aminoglikozitler, siklosporin gibi diğer nefrotoksik ilaçlar) • Bazal böbrek fonksiyonu • Yaş Goldman, TheJournalofClinicalPharmacology,2007 Nefrotoksisite mekanizması (1) Afferent arteriyolar vazokonstriksiyon (2) Amfoteresin B, distal tubuler hücrelerde kolesterole bağlanır. Böylece distal tubulustaki hücrelerde porlar açılır. H, Na ve Cl iyonlarının geri kaçışı ile ortaya çıkan distal renal tubular asidoz ortaya çıkar (asidoz ve hiponatremi). Öte yandan bu porlardan lümene K ve Mg geçişi olur, hipopotasemi (yaklaşık % 50) gelişebilir. • Hücre içine giren amfoterisin B nefrojenik diyabetus insipidusa yol açar: Gs‐alpha proteinleri ve/veya adenilat siklazi inhibe eder ve vazopresin rezistansı ile poliüri oluşur. Zietze etal.Nat.Rev.Nephrol.2009 • Klinik görümümü distal renal tubular asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, poliüri ve vazokonstrüksiyona sekonder gelişen GFR azalması (serum Cr artış) oluşturur Amfoterisin B nefrotoksisitesini azaltma • Lipozomal formları kullanmak : çocuklarda ve yenidoğanlardabu formun kullanılması ile nefrotoksite sırası ile %6’ya ve ‘%0‐20’ ye kadar azalabildiği bildirilmiştir • Amfoterisin B infüzyonu öncesinde 10‐15 cc/kg SF vermek veya yenidoğanlarda >4mEq/L Na desteği vermek Sideri,JClin PharmTher, 2012;Karadag‐Oncel,EarlyHumDev2013; Goldman,JPediatr Hematol Oncol.2004 NSAID Batlouni, Arq Bras Cardiol 2010 PG temel etkileri PGE2 ve PGI2 ile gelişen VD (afferent ve efferent arteriollerde COX‐1 ve COX‐2 vardır), Na+ geri emiliminin inhibe edilmesi, COX ekspresyonu renin üretiminin uyarılması ve ADH’nın baskılanması NSAID etkisi ile 1‐ RBF azalması ile GFR azalır ve Na retansiyonu, HT ve ödem gelişebilir 2‐ NSAID renin üretimini azaltır. Aldosteron azalır, hiperkalemi ve asidoz oluşur. 3‐ NSAID ile artan ADH su tutulmasını uyarır ve hiponatremi gelişebilir. Nayır,ödem,2012 Kim,Electrolyte BloodPress.2007 NSAID ile gelişen renal klinik olaylar • Vazomotor ABH • Nefrotik sendrom ve ATIN : oligürik ve non oligürik ABH, nefrotik düzeyde proteinüri, eozinofili, pyüri • KBY • Na retansiyonu, Hiponatremi, Hiperkalemi NSAID Nefrotoksisitesi • Çocuklardaki sıklığı bilinmiyor (erişkinlerde %1‐5 kadardır) • Nefrotoksisite kullanılan ilacın dozuna, hangi NSAID ilacın kullanıldığına ve etkilenme süresine bağlıdır • Dehidratasyon ve ACE inhibitörü kullanmak nefrotoksisite gelişmesini riskini artırır • İlacın alımından 1‐5 gün sonra oligürik veya non oligürik ABH meydana gelebilir. Genellikle geri dönüşlüdür. Huerta, Am J Kidney Dis, 2005 Parasetamol • Tedavi veya toksik dozlardaki (%1‐2) alımlar ile ABH gelişebilir (akut tubular nekroz ve proteinüri, granular silendir, hematüri ve piyüri • Serum Cr 7 gün içinde pik yapar ve ilacın kesilmesi ile bir ay içinde geri döner • Temel mekanizma tubular hasar ve apoptozistir. [Toksik metaboliti olanN‐acetyl‐p‐benzo‐ quinone imine(NAPQI)birikiminedeniile sulfatların veindirgenmişglutatyonun azalması, vebunabağlıoksidatif süreçlerin(lipid peroksidasyonu veROSartışı)gelişmesi] • Mezankimal kök hücrelerde H2O2 artışı, c‐Jun N‐ terminal kinase ve p38 (JNK/p38) yolağının fosforilizasyonu ve caspaz 3 aktivasyonu yaptığı da gösterilmiştir. • Yüksek ve düşük dozlar böbrekte intersitisyal fibroblastaları aktive edebilir, ancak yalnızca yüksek dozlarda tubular hücre sağ kalımı azalır. • Tedavi için temel olarak N‐asetil sistein önerilir. • Toll‐like reseptör4blokerleri antioksidanve anti‐inflamatuar özellikleriilerenal vehepatik toksisiteyi önlemedeetkinolabilir. • Satkara (Citrus macroptera)Fruit, Thearubigins,Sundarban Honey,Artemisia pallens methanol extract….vb Salama,Exp Ther Med,2015 Kemoteropötik ilaçlar İlaç Neden Sisplatin GFR azalır ve direkt tubular toksisite görülür, Toksisite doza bağlıdır CYC MTX Klinik Nefrotoksisite akut veya kronik olabilir. Poliüri, proteinüri, tubular K, P, Mg (hipomagnezemi toksisitenin çarpıcı bir özelliği) ve amino asit kaybı olur. Toksisiteyi önlemek için hidrasyon temeldir, mannitol ve SF yeterli idrar çıkışı sağlayabilir. Serbest radikal temizleyicileri (sodium thiosulfat) ve N‐Asetilsistein koruyucu Nefrotoksik değildir, SIAD gelişebilir Tubuler GFR azalır ve serum Cr artar, hidrasyon ve Obstrk. ve idrarın alkalinizasyonu önleyici olabilir, direkt karboksipepdidaz‐G (CPDG) MTX serum tubular düzeyini hızla düşürür, MTX kesilmesi ile 2 toksisite hafta içinde düzelme Kalsinörin inhibitörleri • Genel olarak transplantasyon olan hastaların %25 inde nefrotoksisite gelişir • Nefrotik sendrom tedavisi gören hastaların %9 kadarında akut dönemde serum Cr artış saptanır. Uzun dönemde de nefrotoksisite görülebilir – birinci yılda %4, sonraki beş yılda %15 ‐ 40 Sinha,Indian JNephrol.2013;Husseini,Nephrol DialTransplant,2005 Smith,1987–2010AreportoftheNorthAmerican pediatricrenaltrialsandcollaborativestudies,PediatrTransplant,2013 • 10 yıllık izlem sonrasında vakaların %60’ında ağır allograft nefropatisi gelişmektedir. Uzun izlemler allograft nefropatisinin en önemli nedeninin kalsinörin inhibitörleri ile geliştiğine işaret etmektedir. Nankivell ,NEngl JMed.2003 Akut nefrotoksisite • Nefrotoksisite temel olarak afferent arteriyoler ve intrarenal vazokonstrüksiyon, azalan renal akım ve GFR sonucunda oluşur. • Nefrotoksisite tedavinin ilk haftasında ortaya çıkar ve alınan ilacın dozuna ve pik serum düzeyine bağlıdır. • İlacın kesilmesi ile düzelen serum Cr artışı ve HT görülür ‐ RAS aktivasyonu (siklosporinin JGhücrelere direktetkisiveindirekt olarakETartışınacevap) ‐ Endotelial disfonksiyon sonucunda vazodilatasyon (PGveNO)yapanpeptit üretiminde azalma,vazokonstrüksiyon (Endotelin veTXA2)yapan peptitlerde artış ‐ Sempatik tonusta artış ‐ Siklosporin ilişkili NFAT inhibisyonu ile PGE2 sentezinin azalması VK etkilerin güçlenmesi: NFAT,COX‐2ekpresyonunun anauyarıcılarından biridir:NAFTinhibisyonu ilePGE2üretiminiazalır • Reaktif oksijen ve nitrojen ürünlerinin artışı • Vasküler endoteliyal hasara (VK,iskemi ve trombosit agregasyonunda artış)bağlı gelişen idiosinkrazik HUS benzeri etki • Tubulopati: endoplasmik retikulum stresi, pro‐apoptotik proteinlerin indüklenmesi ile tubular ve endoteliyal hasar/hücre ölümü Kronik toksisite ZununiVahedetal.,BioImpacts,2015 • Kronik arteriyopati: afferent arteriollerde gelişenhyalinozis:arteriyal lümendaralması: düzkashücrelerineolanbuetkininnedeni bilinmiyor • Tubulointersitisyal değişiklikler: arteriyopati velümendaralması,apoptozis,serbestoksijen radikalleri,TGF‐β (azalmışNOüretimi,artmış ATII) • Glomerular değişiklikler (global glomerular sklerozis): arteriyoler hyalinozis sonucu gelişeniskemi • Genetik faktörler: siklosporin P‐glikoprotein pompasınınsustratıdır.Bupompanın ekspresyonundaazalmasiklosporin düzeylerindeartmayanedenolur. P‐glikoprotein geninde TT genotipi olan donorlerden yapılan nakil sonucunda alıcılarda, P‐glikoprotein ekspresyonunun azalması ile, kronik siklosporin nefrotoksisitesi ortaya çıkar [OR] 13.4, 95% CI 1.2‐148)]. Hauser ,JAm Soc Nephrol 2005 Elektrolitlerde görülen değişiklikler • Hiperpotasemi: %4 • Hipomagnezemi: %60 • Hiponatremi: Nakildensonra%77,3aysonra %6 • Metabolik asidoz : Tubular hasarsonucunda ortayaçıkar.Buetkihiperpotasemi sonucunda amonyumsekresyonunun suprese olmasıile gerçekleşir. • Hipofosfatemi • Hiperürisemi • Hiperkalsiüri Hiperpotasemi (%4) • Kortikal toplayıcı tubullerde Na‐K‐ATPase aktivitesinin azalması • K kanallarını inhibe edilmesi • Mineralokortikoid reseptörlerinin azalması • Cl reabsorbsiyonunun artması ile K kanalları çalışamaz hale gelmesi Bennett,Cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity,2016 • Hipomagnezemi (%60) : Sıklıkla asemptomatiktir.Mgemilimiileilgilihenle kulpukalınçıkankolundaklaudin‐16 ekspresyonununazalmasıvedistal tubulusta TRPM6mRNA veEGF’nin eşzamanlıolarak downregülasyonu ilegereçekleşir. • Hiponatremi (Nakildensonra%77,3aysonra %6):EGFepiteliyal sodyumkanallarının aktivasyonunuazaltabilir.Birbaşkaneden sodyumklorid kanallarınınekspresyonunun azalmasıolabilir. • Hiperürisemi: glomerular vetubular etkilerle ürikasitatımıazalmıştır.Semptomatik olabilir Takrolimus • Daha az nefrotoksik ?? (Efficacy Limiting Toxicity Elimination (ELITE) Symphony study, N Engl J Med. 2007; Ojo, Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med, 2003) • Hiperkalemi (kortikal tubulustaki NaKATPaz’ın daha selektif inhibitörüdür) • Hiperürisemi • HUS Krejči ,Biomed 2010,veTranspl Int,2010 Kalsinörin nefrotoksisitesi önleme ve tedavi • Protokolden çıkarma, dozu minimuma çekme • Omega‐3yağasitleri:tromboksan senteziniazaltır, sonuçlarçelişkili • Kalsiyum kanal blokerleri: VKönler,sonuçlarçelişkili ,çünkükronikdeğişiklikler(vasküler ve tubulointersitisyel) • Pentoksifilin:GFRveserumCRetkilideğil • Thromboksan sentezinhibitörleri:GFRverenal kan akımınaetkisiyok • Lökotrien reseptörantagonistleri:deneyselolarak etkili Kontrast madde nefrotoksisitesi • Tanım: kontrast maddenin uygulanmasından sonra 48 saat içinde serum Cr düzeyinin > 0.5 mg/dl mutlak artışı veya bazal serum Cr düzeyinde %25’lik bir artış • Klinik: non oligürik serum Cr artışı (nadiren oligürik). Serum Cr düzeyi 3‐5 günlerde pik yapar ve genellikle 14 gün içinde normale döner. Vakaların <%1’i diyaliz ihtiyacı gösterir • İdrar tetkiki: tubular proteinüri, granüler silendir, düşük FeNa (<%1) Caiazza,BioMed Research International,2014;Barrett,JAm Soc Nephrol,1994 Risk faktörleri • • • • • • Önceden var olan renal bozukluk Konjestif kalpyetmezliği Hipovolemi Küçükyaş BirlikteNSAIDvediüretik kullanımı Kontrast maddenin özelliği: yüksek ozmolalite, vizkozite ve büyük volümler (düşük osmolaliteli iohexol veya iodixanol kullanmak tosisite riskini azaltır) Vasudevan veKamath,ManualofPediatric Nephrology,2014 Tubulointersitisyel Nefrit (ATIN) • İlaçlarla ilişkili ATIN, tip B idiosinkratik non‐IgE aracılı immun bir reaksiyondur. immun hasar hücre aracılı bir proçestir. Lenfositik infiltrasyon, tubular hasar ve tubulitis başlıca patolojik bulgulardır Joyce,PediatrNephrol,2016 Krishnan,IranianJournalofKidneyDiseases,2015 Joyce,PediatrNephrol,2016 Krishnan,IranianJournalofKidneyDiseases,2015 Joyce,PediatrNephrol,2016 • Çocuklarda ATIN sıklığı : %7 • Klasik bulgular olan döküntü , artralji ve ateş sadece %10‐15 vakada bir arada görülür. • Erişkin hastalarda en önemli neden ilaçlar (%70) ve enfeksiyonlardır (%15) • Çocuklarda ATIN etyolojisi : ilaçlar ??!! Biyopsi ile kanıtlanmış vakalarda çoğunlukla idiopatik (muhtemelen otoimmun) ATIN, ‐ sıklıkla üveit ile birlikte (TINU) – en sık görülen etiyolojiyi oluşturabilir • Vakaların çoğu non oligürik veya poliüriktir. Ağır vakalarda oligüri görülebilir. • Üveit sık görülür. Genellikle asemptomatiktir veya ışığa hassasiyet gibi minör bulgular verebilir. Bazen ATIN hemen öncesinde de saptanabilir veya daha sonra gelişebilir. • Nadiren steroid tedavisine yanıtlı sensorinöral işitme kaybı olabilir SEMPTOMLAR ‐ Yorgunluk ‐ İştahsızlık, kilo kaybı ‐ Baş ağrısı ‐ Yan ağrısı ‐ Artralji ‐ Miyalji BULGULAR ‐ Ateş: %27.3 ‐ Deri döküntüsü: %15 ‐ Kostovertebral açı hassasiyeti LABORATUAR BULGULARI (SERUM) • Artmış serum Cr ve BUN düzeyleri • Hiperkloremik metabolik asidoz • Sıklıkla renal kayıp ile oluşan hipokalemi veya üremi /hiperkalemi • Hipernatremi • Sıklıkla hipofosfatemi veya üremi / hiperfosfatemi • Hiperürisemi • Artmış IgE düzeyi ve eozinofili • Anemi • Lökositoz, yüksek ESH ve CRP • Normokrom normositik anemi : ATIN eritropoetin üreten peritubuler hücreleri etkileyebilir • Hemolitik anemi: İlaçlar ile gelişen ATIN’e eşlik edebilir LABORATUAR BULGULARI (İDRAR) • Proteinüri: örneğin retinal bağlayıcı protein / Cr oranı • Mikroskopik hematüri • Piyüri : > %1 eozinofilüri (Wright boyaması) • İzostenüri • Glikozüri • Fosfatüri ve düşük TPR • Bikarbonatüri • Aminoasidüri Jahnukainen,Pediatr Nephrol,2013;Wu, Clin JAmSoc Nephrol,2010 Genel yaklaşım • Açıklanamayan ABH olan vakalarda her zaman ATIN düşünülmeli, etken olabilecek ilaçlar kesilmelidir • ATIN düşünülen ve etkenin kesilmesinden sonra 5 gün içinde düzelme görülmeyen olgulara biyopsi yapılmalıdır İlaçla ilişkili ATIN ve Biyopsi • Patologların genel yaklaşımı: Eozinofilik infiltrat > 10 eozinofil / 20x büyütme alanı saptanmış ise ATIN nedeni bir ilaç olabilir • Tubuler bazal membranda immun kompleks birikimi (anti TBM antikorları) son derece nadirdir : rifampisin, allopurinol, fenitoin ve metisilin Tedavi • Destek tedavisi • Steroid (2mg/kg/günmaks:60mg,4‐8hafta), İmmunsupresif tedavi(azatioprin)steroid ile birliktekullanılabilir,Steroid intolerası veya steroide cevapsızlıkvarsaMMFkullanılabilir • Steroid tedavisine yanıt yoksa tanı gözden geçirilmeli: özellikle nefronofitizi ?! Nefrotoksisite önleme stratejileri 1‐ Alternatifiniz varsa nefrotoksik ilaç seçmeyin: birilaçseçmekiçinönemliparametrelerdenbiri oilacınnefrotoksik olmamasıdır.Örneğin azteronam aminoglikozitlere alternatifolabilir 2‐ Yüksek riskli hastalara nefrotoksik ilaç uygulamayın: KBH ve önceden var olan böbrek hastalığı pek çoknefrotoksik ilaçmajor riskfaktörleridirler. Sepsisin kendisinefrotoksisite içinmajor risk faktörüdür.Diabetes mellitus aminoglikozitler, NSAIDs,ve ACEinhibitörlerinin tosisite riskini arttırır.Hastanınhidrasyonu yeterliolmalıdır. Öncedenyapılanhidrasyon pekçokilacın nefrotoksisite riskiniazaltır:amfoterisinB, aminoglikozitler ve NSAIDs, 3‐ Varsa kullanacağınız ilacın daha az nefrotoksik olan bileşimini kullanın: ‐ lipozomal amfoterisin B/konvansiyonel amfoterisin B ‐ netilmisin /diğeraminoglikozitler ‐ teikoplanin /vankomisin ‐ seftazidim böbrekiçinengüvenilir3.kuşak sefalosporin gibigörünmektedir. ‐ NSAIDdışıaneljezikler,hemodinamik stabilitesi vehidrasyonu yetersizhastalarda tercihnedeniolabilir. 4‐ İlacın dip serum düzeyleri ölçülebiliyorsa önerilen düzeyleri kullanmak nefrotoksisiteyi azaltabilir: aminoglikozitler vevankomisin 5‐ Nefrotoksik ilaç kombinasyonlarından kaçının: ‐ sefalosporinler ve aminoglikozitler ‐ sefalosporinler veasiklovir ‐ vankomisinve aminoglikozitler 6‐ Tedavi süresini sınırlayın: aminoglikozitler ile >10güntedaviriskiarttırır,birkaçayarayla yapılanaminoglikozit tedavikürleri nefrotoksisite riskiniarttırabilir 7‐ Böbrek hasarı gelişmekte olduğunu erkenden belirlemeye çalışın: Girardi, Drug Saf, 2015 8‐ Renal hasar varsa ilacı kesin: ATIN,nefrotik sendrom,TTP‐HUSveobstrüktif üropati 9‐ Yeni geliştirilmiş ilaçları pediatride dikkatle kullanmak zorunludur 10‐ Renal yetmezlik durumunda ilacın dozunu veya doz aralığını yeniden düzenlemek gerekir