İMMÜN-NÖRAL İLİŞKİLER ENFEKSİYÖZ AJANLARA VERİLEN
Transkript
İMMÜN-NÖRAL İLİŞKİLER ENFEKSİYÖZ AJANLARA VERİLEN
İ S T ANBULÜNİ VE RS İ T E S İ CE RRAHPAŞ A ÖĞRE NCİ Bİ L İ MS E LDE RGİ S İ I S T ANBULUNI VE RS I T Y S T UDE NTS CI E NT I F I CJ OURNALOF CE RRAHPAS A CÖBİ DBAHAR2014; Cİ L T6, S AY I 7 S PRI NG2014; VOL UME6, I S S UE7 www. c oba k de r g i . or g Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Çeviri Makale İMMÜN-NÖRAL İLİŞKİLER: ENFEKSİYÖZ AJANLARA VERİLEN İMMÜN YANITIN DAVRANIŞ ÜZERİNE ETKİSİ IMMUNE-NEURAL CONNECTİIONS: HOW THE IMMUNE SYSTEM’S RESPONSE TO INFECTIOUS AGENTS INFLUENCES BEHAVIOR Robert H. McCusker, Keith W. Kelley Büşranur Ağaç, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 3.Sınıf ÖZET İnsanlar ve hayvanlar çevrelerini izlemek için görme, duyma, dokunma, koklama ve tatma duyularından oluşan klasik beş duyuyu kullanır. Vahşi hayvanların hayatta kalabilmesi bu duyusal algı sistemlerine bağlıdır. Bu konu anatomi ve fizyolojiyi karşılaştırarak ele alan bilimsel araştırmaların temel konularından biridir. Peki her birimiz nasıl oluyor da enfeksiyonu algılıyor ve ona karşı yanıt oluşturuyoruz? Bakteriyel ve viral patojenleri göremeyiz, duyamayız, hissedemeyiz, koklayamayız ya da tadamayız; ancak insanlar da hayvanlar da bu mikropların sebep olduğu hastalık semptomlarının tamamen farkındadır. Ağrı, yorgunluk, uyku düzeninin değişmesi, anoreksi ve ateş, hasta hayvan ve insanlarda ortak görülen semptomlar arasındadır. Bu fizyolojik değişimlerin birçoğu, canlının yaşamını sürdürebilmesine destek sağlayan adaptif yanıtların göstergesidir. Bu olayların bir araya gelmesi sonucu hastalık yanıtı oluşur. Enfeksiyöz ajanlar, pattern recognition receptors (PRRs) tarafından tanınan bir dizi pathogen-associated molecular pattern (PAMP) taşır. Bu PRR’lar, makrofajlar ve dendritik hücreler başta olmak üzere doğal immun sistem hücrelerinin hem hücre yüzeyinde *örneğin; Toll-like receptor (TLR)-4], hem de sitoplazmasında *örneğin; nucleotide-binding oligomerization domain (Nod)-like receptors] eksprese olur. Bu hücreler, bir dizi sitokinin üretimini ve salınmasını uyararak enflamasyon yanıtı başlatır ve çoğaltırlar. Periferde bir enfeksiyon olduğunda sitokinler ve bakteriyel toksinler, hümoral ve nöronal iletişim yollarıyla bu bilgiyi beyne iletir. Örneğin, PRR’ın bağlanması afferent vagus sinirinin aktivasyonuna sebep olabilir, o da nöronal sinyalleri aşağı beyin sapındaki nucleus tractus solitarius aracılığıyla hipotalamus ve amigdala gibi yüksek beyin merkezlerine iletir. Kanla taşınan sitokinler, kan-beyin bariyerini oluşturan vasküler endotelyal hücrelerden bir sitokin yanıtı başlatır. Sitokinler ayrıca ventrikül çevresi organlardan kan-beyin bariyeri aracılığıyla sızarak veya beyinde sentezlenerek de doğrudan beyne ulaşabilir. Oluşan yanıt, periferdeki sitokin ortamının ayna görüntüsüdür. Beyindeki her hücrenin sitokin salgısı başlatma yeteneği olmasına rağmen mikroglialar, gelen nöronal veya hümoral bir uyarıya erken yanıt verir. Bakteriyel enfeksiyonu takiben salınan proenflamatuar sitokinlerin inhibisyonu, hastalık davranışlarının görülmesini engeller. Toplu olarak bu veriler, immün sistemin, canlının hayatta kalmasını sağlayacak şekilde davranışı düzenlemede beyinle iletişim kurduğu görüşüyle tutarlılık gösterir. Anahtar Kelimeler: davranış, sitokin, immunoloji, hastalık, depresyon, inflamasyon ABSTRACT Humans and animals use the classical five senses of sight, sound, touch, smell and taste to monitor their environment. The very survival of feral animals depends on these sensory perception systems, which is a central theme in scholarly research on comparative aspects of anatomy and physiology. But how do all of us sense and respond to an infection? We cannot see, hear, feel, smell or taste bacterial and viral pathogens, but humans and animals alike are fully aware of symptoms of sickness that are caused by these microbes. Pain, fatigue, altered sleep pattern, anorexia and fever are common symptoms in both sick animals and humans. Many of these physiological changes represent adaptive responses that are considered to promote animal survival, and this constellation of events results in sickness behavior. Infectious agents display a variety of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) that are recognized by pattern recognition receptors (PRRs). These PRR are expressed on both the surface [e.g. Toll-like receptor (TLR)-4] and in the cytoplasm [e.g. nucleotidebinding oligomerization domain (Nod)-like receptors] of cells of the innate immune system, primarily macrophages and dendritic cells. These cells initiate and propagate an inflammatory response by stimulating the synthesis and release of a variety of cytokines. Once an infection has occurred in the periphery, both cytokines and bacterial toxins deliver this information to the brain using both humoral and neuronal routes of communication. For example, binding of PRR can lead to activation of the afferent vagus nerve, which communicates neuronal signals via the lower brain stem (nucleus tractus solitarius) to higher brain centers such as the hypothalamus and amygdala. Blood-borne cytokines initiate a cytokine response from vascular endothelial cells that form the blood–brain barrier (BBB). Cytokines can also reach the brain directly by leakage through the BBB via circumventricular organs or by being synthesized within the brain, thus forming a mirror image of the cytokine milieu in the periphery. Although all cells within the brain are capable of initiating cytokine secretion, microglia have an early response to incoming neuronal and humoral stimuli. Inhibition of proinflammatory cytokines that are induced following bacterial infection blocks the appearance of sickness behaviors. Collectively, these data are consistent with the notion that the immune system communicates with the brain to regulate behavior in a way that is consistent with animal survival. Keywords: behavior, cytokine, immunology, sickness, depression, inflammation Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Hastalık ve Depresyon Son 30 yılda, immün hücre aktivasyonunun hayvan davranışları üzerinde önemli rol oynadığı açıkça anlaşıldı. Bu rol, immün hücre aktivasyonunun patolojik organizmaların vücuttan atılmasındaki apaçık rolüyle sıkı ilişki içindedir. Sistemik ya da merkezi enfeksiyonlar çeşitli semptomların ortaya çıkmasına sebep olur. Bu semptomlar, canlıda kaynakların korunması, önceliklerin yeniden düzenlenmesi ve enfeksiyonun toplumun diğer üyelerine yayılmasını sınırlamak için gereklidir. Bu hastalık davranışı, virüslerden çok hücreli parazitlere kadar çeşitli patojenlerin sebep olduğu enfeksiyonlara karşı verilen genel bir yanıttır. Ama her yerde birden bulunma özelliği nedeniyle sıklıkla enfeksiyonun kaçınılmaz ve doğal bir sonucu olarak kabul edilir. Bununla birlikte, semptomların geniş spektrumu göz önüne alındığında (ateş, bulantı, iştah kaybı, keyifsizlik, yorgunluk, ağrı) enfeksiyona karşı verilen savaşı desteklemek için çok iyi organize ama patojene özgü olmayan bir yanıtın oluşturulduğu açık bir şekilde anlaşılır (Dantzer, 2001; Ericsson et al., 1995). İnsandaki hastalık semptomları hepimiz için bilindik şeyler, ancak hastalığa bağlı davranış değişikliklerini incelemek için hayvanlarda güvenilir ölçütlerin olması çok önemlidir. Preklinik hayvan modellerinde hastalık davranışını ölçmenin en iyi yolu, motivasyonu değerlendiren testlerdir. Hastalık davranışı sıklıkla sosyal keşif ve araştırma değerlendirerek ölçülür. (Kemirgen modellerinde bu, sosyal keşif motivasyonunun azalması ya da neofobi sonucu aktif olarak başka hayvan aranan sürede azalma şeklinde rapor ediliyor.) Sosyal keşif, hayvan doğasında olan bir davranış ve tüm hayvanların merak veya çiftleşme dürtüsünün sebep olduğu güçlü bir motivasyonu var. Bu güçlü motivasyonel uyaran karşısında enfeksiyonlar hasta ve sağlıklı hayvanlar arasında sosyal keşfe ayrılan zamanda ciddi bir fark oluşturuyor ve hasta hayvanlar çok daha az bir süre sosyal keşifte bulunuyor. Bir başka basit ama etkili model ise çevrenin keşfedilmesidir. Genellikle lokomotor aktivite (LMA) olarak nitelenen, yeni bir ortamda Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale hayvanların sergilediği şaha kalkma, kadrana girme, çizgi geçme veya kat edilen toplam mesafe gibi fiziksel hareketler birbirleriyle yakın ilişki içindedir. LMA en iyi şekilde yeni bir ortamda sergilenir, çünkü bu durumda hasta hayvanlarla kıyaslandığında sağlıklı olanların çevreyi keşfetme motivasyonu daha yüksektir. Sıklıkla LMA, hayvanlar kendi ev kafeslerindeyken ölçülür. Azalmış ev kafesi aktivitesi hastalıkla ilişkili olsa da, motivasyonel bileşeni yeni bir çevrede yapılan ölçüme kıyasla daha düşük düzeydedir. Benzer şekilde, yeni bir objenin keşfi güçlü bir testtir. Özellikle obje yeni bir çevrede sunuluyorsa bu testin motivasyonel bileşeni sosyal keşifle LMA arasındadır. Tatlı bir sıvı veya yiyecek tüketimi de motive bir davranış olup hasta ve sağlıklı hayvanlar arasında yeterli farkın kaydedildiği basit bir testtir. Hasta hayvanlar belirgin şekilde daha az yiyecek tüketir. Fizyolojik olarak hastalık yanıtı, kontrol grubuna kıyasla hasta hayvanlardaki yüksek vücut ısısı, tatlandırılmamış yiyecek tüketiminde azalma, vücut kütle kaybı gibi ölçümlerle sayısal olarak değerlendirilir. Kütle kaybı genellikle yiyecek ve içecek tüketimindeki azalma sebebiyledir. Davranış, insanların ve hayvanların gözlemlenebilir aktiviteleridir. Bu nedenle ateş ya da kütle kaybı gibi fizyolojik ölçüler hastalık semptomu olmasına rağmen aslında davranış değildir. Şaşırtıcı bir şekilde, hastalığa sebep olabilecek olası patojenlerin geniş spektrumuna rağmen hastalığa bağlı semptomların çeşitliliği düşünüldüğünde bu semptomların hepsi hasta hayvanlarda ortak olarak görülür. Enflamatuar bileşeni olan bir diğer davranış sendromu depresyondur (Raedler, 2011; Raison and Miller, 2011). Proenflamatuar sitokinler vücut tarafından sentezlendiğinde veya dışarıdan verildiğinde depresyon semptomları ortaya çıkar. Enflamasyonun zaman içinde depresyona ilerlemesi bir neden-sonuç ilişkisini ve dolayısıyla immün aktivasyonun depresyonu azaltabileceğini gösterir. Enflamasyonun başlattığı bazı depresyon semptomları hastalık davranışlarıyla örtüşür. Bunlar yorgunluk, uyku düzeni değişiklikleri, günlük aktivitelere ve keyif veren aktivitelere karşı ilgisizlik Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi (anhedoni), iştahta veya vücut kütlesindeki değişiklikler, açıklanamayan ağrı ve sızılardır. Bu semptomlar kolayca değerlendirilebilir, ancak hayvan modeli kullanarak bunları hastalık veya depresyonla ilişkilemek güçtür. Diğer insani depresyon semptomları direkt olarak duygudurumla ilişkilidir. İntihar düşünceleri/girişimleri, acizlik ya da umutsuzluk hisleri, anhedoni, değersiz ya da suçlu hissetme, kendinden iğrenme, umursamazlık, duygudurum değişiklikleri, sinirlilik, çabuk öfkelenme gibi. Hastaların duygudurum değerlendirmesi anketle yapılır, bu nedenle hayvan modellerinde bunu ölçmek imkansızdır. Bu nedenle hayvanlardaki umutsuzluk durumunu veya duygudurum değişiklerini saptamayı amaçlayan testler depresif benzeri davranışları ölçen testler olarak adlandırılır. Acizlik veya davranışsal umutsuzluk, sıklıkla zorunlu yüzme ve kuyruk süspansiyon testleriyle (FST ve TST) değerlendirilir. Fareler veya sıçanlar kaçamayacakları bir duruma sokulur (kovanın kenarlarına kuyruklarıyla ulaşamayacakları ve asılamayacakları şekilde bir kovaya veya suya konurlar) ve depresif benzeri davranışlar hareketsizlik süresindeki artışla kendini gösterir, daha doğrusu daha az kaçma isteği umutsuzluk veya acizlik hislerini gösterir. FST veya TST’deki hareketsizlik, antidepresan tedavisiyle azalır ve bu testler ilk olarak ilaçların antidepresan aktivitelerini izlemek amacıyla geliştirilmiştir. Anhedoni bazı testlerle modellenmiştir, bunlardan en sık olanı tatlı keyif verici bir solüsyonu suya karşı tercih etme, yani sukroz veya sakarin tercih testleridir. Depresif benzeri davranış sıklıkla tatlı solüsyon tüketimindeki azalmayla veya tercih bileşeni olmayan bir diyetle kendini gösterir. Bununla birlikte bu ölçümler, hedonik davranışın yanı sıra susuzluk veya açlık (hastalıkla daha çok ilişkili) değişimlerinden kolayca etkilenir. Daha önce de bahsedildiği üzere hastalık, tatlı yiyecek ve sıvılar dahil olmak üzere azalmış açlık ve susuzlukla ilişkilidir. Bununla birlikte suya veya normal bir diyete karşı keyif verici bir sıvıyı veya tatlı bir yiyeceği tercih etme, anhedoni ve bu sayede depresif benzeri davranış için daha güçlü bir ayırıcı değerlendirme sağlar. Davranışsal değerlendirme Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale paradigmalarının ne kadar güçlü ya da zayıf olduğunu tartışmak bu review’ın konusu değil, ancak deneyleri yorumlarken uygulanan test en az tedavi kombinasyonları kadar önemli. En önemlisi, bahsedilen preklinik hayvan testlerinin tamamı immün meydan okumalara yanıt verdi. İmmün Aktivasyon, Vücut ve Beyin Vücut; bakteri, mantar ve virüsler gibi enfeksiyöz ajanlara karşı, bu patojenler arasında benzerlik olmamasına rağmen ortak bir semptomlar dizisiyle yanıt verebiliyor. Bunu, vücudun her yerinde bulunan koruyucu hücreler aracılığıyla yanıtı odaklayarak yapar (Şekil 1). *Bunlar makrofajlar, dendritik hücreler, mast hücreleri, özelleşmiş T lenfositler, fibroblastlar, epitel hücreleri gibi hücrelerdir.+ Bu ilk yanıt veren hücreler doğal immün sistemin temelini oluşturur. Monositler en önemli ilk yanıt verici hücrelerdendir ve dolaşımdaki sıvıları takip ederler. Monosit kökenli farklılaşmış hücrelerse diğer sıvıları takip ederler ve tüm dokularda bulunurlar. (Örneğin; peritoneal makrofajlar periton boşluğunda, Kupffer hücreleri karaciğerde, dev hücreler ve histiositler bağ dokuda, toz hücreleri ve alveoler makrofajlar akciğerde, osteoklastlar kemikte) (Douglas and Musson, 1986). Bu monositik hücreler, yerleşik dendritik hücrelerle birlikte enfeksiyöz ajanlar dahil olmak üzere çeşitli sinyallere ve travma, otoimmün yanıt veya endojen moleküllerin anormal birikimi sonucu bulundukları canlı tarafından üretilen çeşitli faktörlere yanıt verirler (Magrone and Jirillo, 2012). Her halükarda doğal immün sistem hücreleri bir enflamasyon yanıtı başlatarak cevap verirler ve bu yanıtın merkezi sinir sisteminde nöroenflamasyon adı verilen ayna immün yanıtı oluşur. Bir nöroenflamasyon nöbeti davranışsal sonuçlar doğurur. Merkezi sinir sistemi içinde bu yanıtların her birine aracılık eden spesifik lokuslar tanımlanmamış olsa da, davranış değişimi nöronal aktivitedeki değişime bağlıdır. Eğer enflamasyon yanıtı tamamen düzelir ve beyindeki hücrelerin ölümüne sebep olmazsa davranış normale döner. Eğer nöroenflamasyon çok güçlüyse veya uzamışsa merkezi sinir sistemindeki hücre ölümü geri dönüşsüz fonksiyon kaybıyla Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi sonuçlanır. Buna functio laesa denir ve akut enflamasyonun beşinci belirtisi olarak tanımlanır. Enfeksiyonun tanınması, enfeksiyonla savaşmak ve uygun davranış değişikliklerini başlatmak için uygun bir fizyolojik yanıt oluşmasının ilk ve en önemli basamağıdır. Patojenlerin monositler ve dendritik hücrelerce tanınması, toplu olarak PRR adı verilen çeşitli reseptör sınıfları aracılığıyla olur. Her biri sadece şiddetle korunan küçük bir ligand alt kümesi üzerinde bulunan spesifik bir parçayı tanıyan sitokin, büyüme faktörü ve hormon reseptörlerinin aksine PRR’lar PAMP adı verilen molekül sınıflarını tanır. Bu moleküller normalde konak kökenli endojen hücre dışı moleküller üzerinde bulunmaz. Buna karşın DAMP’lar ölmekte olan konak hücrelerden salınan moleküller üzerinde bulunur ve PRR’ları aktive edebilirler. (Jeannin et al., 2008). Bu sayede PAMP’lar PRR’lar tarafından kendinden olmayan hücreler şeklinde tanınır, DAMP’lar kendinden olan hücreler şeklinde tanınır. Biri enfeksiyöz materyalin diğeri hasar görmüş dokunun uzaklaştırılması amacına hizmet ederek her ikisi de doğal immün sistemin aktivasyonuna yol açarlar. Şekil 2, Toll-like receptor’lerin en iyi tanımlanmış üyelerini, üzerinde en çok çalışılmış PRR’ları gösteriyor. Patojenlerin tanınması için TLR’lar enfeksiyöz patojenler üzerinde bulunan protein, lipid ve değiştirilmemiş nükleik asit moleküllerini tanıyacak şekilde gelişmiştir. Hücre dışı patojenler örneğin birçok bakteri, PAMP tanıma kısmı Çeviri Makale membran dışında olan transmembran TLR’lar tarafından tanınır. TLR 5, 11, 2/1 heterodimerleri, 2/6 heterodimerleri, 4 ve 9 bu kategori dışındadır. Hücre içi patojenler, örneğin virüsler ve hücre dışı patojenler tarafından salınıp hücre içine giren bakteriyel bileşenler, yanıt oluşturan hücredeki TLR’lar aracılığıyla tanınır. Bu TLR’lar hücre içinde endozom ve lizozomda bulunur. PAMP-TLR ilişkisi iki ana yolakla hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır. TLR’ların birçoğu myeloid differentiation primary response gene 88’le (MyD88) ilişkilidir. Bu gen, sonunda NF-KB’yı aktive edecek bir kaskad başlatan hücre içi enzimleri bir araya toplamak için tasarlanmış genel adaptör proteindir (Şekil 2). NFKB’nın hücre çekirdeğine translokasyonu; diğer şeylerin yanı sıra direkt olarak TNFα, IL-1β, tip II interferon (IFNγ) gibi proenflamatuar sitokinlerin gen transkripsiyonunu aktive eder. İyi tanımlanmış TLR’lardan sadece dsRNA’ya yanıt veren TLR3, interferon regulatory factor 3 (IRF3)’ü aktive etmek ve direkt olarak tip 1 interferonların ekspresyonunu başlatmak üzere TRIF’le sıkı ilişki içindedir. TLR4 her iki yolağı da aktive eder ve TLR9 NF-KB aracılığıyla tip I interferon (IFNα) ekspresyonunu başlatır. MyD88 ve TRIF yolakları arasında hatrı sayılır bir örtüşme ve kesişme olmasına rağmen MyD88 daha çok bakteriyel enfeksiyonlarla savaşta, tip I interferon (IFNα) ise viral enfeksiyonlarla savaşta önemli rol oynar. Monositik ve dendritik hücreler tarafından sitokinlerin ekprese edilmesi, enfeksiyonlarla savaşmaları için immün sistemin diğer hücrelerini Şekil 1: Doğal immün yanıtın odaklanması. Vücuda dışarıdan veya içeriden gelen zararlar doğal immün sistemi aktive ederler. İmmün yanıt, fizyolojik ve davranışsal yanıtlar oluşturmak için bu bilgiyi beyne taşır. Hafif bir immün yanıt düşük dereceli enfeksiyon, travma (ayağına ağırlık düşmesi gibi) ve hatta ağır eksersizhücresel fonksiyon değişikliği sonucu oluştuğu için geri dönüşlüdür. Ağır bir yanıt genelde hücre ölümüyle sonuçlandığı için geri dönüşsüzdür. Her iki durumda da sebep olan olay, monositik ve dendritik hücrelerle başlar ve bir enflamatuar yanıt oluşur. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi toplar ve aktive eder. TLR’lara benzer şekilde nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon domain (Nod) proteinleri, bakteri kökenli peptidoglikanlarla aktivasyonları sonrası bir enflamatuar yanıt başlatır (Şekil 3). Nod1 veya Nod2’nin aktivasyonu Nod proteinlerinin RIPK ve RICK ile bağlantısını artırır. Bu bağlantı NF-KB aktivasyonunu ve TLR aktivasyonunda olduğu gibi sitokin ve tip II interferon ekspresyonunu sağlar. Enflamasyonun Başlattığı Davranışa Aracılık Eden Yolaklar Enfeksiyöz ajanın tanınmasından sonra davranışsal değişikliklerin oluşabilmesi için beynin bir sinyal alması gerekir. Enfeksiyonların davranışı etkilediği iki ana yol vardır. Nöral ve hümoral yolların her ikisi de beyin için girdi sağlar (Şekil 4). Aktive olduğunda her iki yolak da davranışsal yanıt oluşturur ve daha sonra bahsedileceği üzere her bir yolağın önemi enfeksiyon yerine bağlıdır. Nöral bileşenin varlığı, ısı oluşumu ve enfeksiyon bölgesinde ağrı hissedilmesi için duyusal işlemenin gerekliliği gibi erken gözlemlerle desteklenmektedir (bunlar enflamasyonun bilinen iki belirtisidir: calor ve dolor). İlk başta protein yapılı sinyalleri beyne sokmamak için var olduğu sanılan kan beyin bariyerinin (BBB) keşfiyle afferent girdinin periferden beyne gelen ve davranışsal değişikliklerden sorumlu en önemli sinyal yolağı olduğu düşünülüyordu. Aslında ilk yapılan çalışmalarda intraperitoneal (i.p.) verilen lipopolisakkaridin (LPS) nucleus tractus solitarius’ta (NTS) c-fos immün reaktivitesinde hızlı bir artışa sebep olduğu gösterildi (Wan et al., 1993). Bu nöron aktivasyon belirteci, vagusun innerve ettiği primer ve sekonder bölgelerde bulunur (Şekil 4). Benzer şekilde trigeminal sinir hipotalamustaki beslenme davranışını kontrol etmekle görevli nöronları aktive eder (Malick et al., 2001). Diyafram altı vagotomi i.p. LPS’e karşı oluşturulan hastalık yanıtını belirgin şekilde azaltıyor. Bu da beyne gelen nöral girdinin, bazı enfeksiyonlarla ilişkili erken davranışsal değişikliklerin önemli bir kısmından direkt olarak Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale sorumlu olduğunu açık bir şekilde gösteriyor (Bluthé et al., 1996a; Bluthé et al., 1996b; Bretdibat et al., 1995;Watkins et al., 1994). Bu bilinenlere rağmen vagotomi, i.p. LPS’in pirojenik etkisini engellemiyor (Hansen et al., 2000; Luheshi et al., 2000). Vagotomi, i.v. (intravenöz) veya s.c. (subkutan) LPS verildiğinde de hastalık davranışının başlamasını engellemiyor (Bluthé et al., 1996a; Bluthé et al., 1996b). Sonradan bulunan bu bilgiler, ek hümoral yolların da davranışı düzenlemek üzere enfeksiyonların hastalık yapma yetisini değiştirebileceğini ortaya koyuyor. Vagotomiden sonra bile i.p. LPS beyindeki IL-1β seviyesini arttırıyor (Van Dam et al., 2000) ve vagotomi LPS’in dolaşımdaki sitokin seviyesini arttırma yetisini azaltmıyor (Gaykema et al., 2000; Hansen et al., 2000). Dolaşımdaki sitokinlerin aktif taşımayla beyne girebildiği, dolaşan PAMP’lara yanıt olarak kan beyin bariyerinde sitokinlerin üretilebildiği, ventrikül çevresi organlarda hacim difüzyonuyla sitokinlerin beyne girebildiği keşfedildiğinde (Şekil 4) (Quan and Banks, 2007), i.v. veya s.c. PAMP’lara veya sitokinlere verilen davranışsal yanıtın beyinde hümoral sinyallere yanıt olarak verildiği açıkça anlaşılmıştı. Benzer şekilde, intraperitoneal meydan okumalara karşı oluşan davranışların bir kısmının vagotomiden sonra da hümoral bir bileşeni vardır (Gaykema et al., 2000; Hansen et al., 2000). Bununla birlikte, enfeksiyona karşı tüm davranışsal yanıtların bir sitokin temeli olduğu açıktır. Hatta i.p. LPS, vagus sinirinin afferent uzantıları boyunca c-fos aktivasyonuna karşılık gelen yerlerde bir merkezi sinir sitemi enflamatuar yanıtı oluşturur (Konsman et al., 2008). Bu sayede intraperitoneal veya meningeal enfeksiyonlar, sırasıyla vagal ve trigeminal sinirler olmak üzere kısmen nöral afferentlerin aracılık ettiği davranışsal değişikliklere yol açar. Bu afferent sinirler bir enflamatuar yanıt ve beyinde sitokin ekspresyonu başlatır. Bu sayede nöral yolağın sitokin bileşenini oluştururlar. Bunun aksine diğer periferik enfeksiyon bölgeleri, dolaşıma giren ve direkt olarak merkezi sinir sisteminde rol oynayan lokal sitokinlerin indüklenmesi veya PAMP’ların salınması şeklinde görülen hümoral yolağa daha Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi sıkı bağlıdır. Enfeksiyon seviyesi kabaca merkezi sinir sistemi sitokin üretimiyle doğru orantılı ve davranış değişiklikleriyle ilişkilidir. Bu bağlantılardan ortaya çıkan ilk meselelerden biri, davranış değişikliklerinden sorumlu sitokinlerin hangileri olduğuydu. IL-1β ve Davranış Hümoral yolak aracılığıyla periferden merkezi sinir sistemi hücrelerine ulaşan (Anisman et al., 2008), nöral girdiye bağlı olarak beyinde eksprese edilen (Layé et al., 1994; Marquette et al., 2003), hümoral uyarıya yanıt olarak merkezi sinir sistemi tarafından eksprese edilen (Churchill et al., 2006) veya eksojen olarak beyne verilen IL-1β (Bluthé et al., 2006), hastalık davranışını başlatır. IL-1β’nın davranışsal etkileri interlökin 1 reseptörü (IL-1R1) aracılığıyla olur (Şekil 5). Reseptör bağlanmasını takiben IL-1R1, TLR’ların büyük çoğunluğuna benzer şekilde MyD88 bağlanmasına bağlı bir hücre içi sinyalizasyon kaskadını aktive eder. IL-1R1’in MSS’deki birçok hücre türü üzerinde tanımlanmasıyla (nöronlar, mikroglia, astrositler, endotelyal hücreler) (Ericsson et al., 1995; Katsuura et al., 1988), davranış değişikliklerine sebep olan hücre kimliği kesin Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale olarak tespit edilmedi (Şekil 6). Ancak, IL-1R1’in knock-out (KO) edilmesi yani reseptörün tüm hücre tiplerinden uzaklaştırılması, IL-1R2’nin değil ama bu reseptörün IL-1 bağımlı davranışlara aracılık ettiğini kesin bir şekilde gösterdi (Bluthé et al., 2000a). IL-1R1 KO fareler, tipik hastalıkla ilişkili sosyal etkileşimde azalma, vücut kütle kaybı veya yemek yemede azalmayla yanıt vermiyorlar. Ancak bu fareler i.p. LPS’e veya intraserebroventriküler (i.c.v.) TNFα’ya normal hastalık davranışıyla yanıt veriyorlar. Bu veriler, IL-1β eksikliğinde TNFα’nın kompanse etme ve hastalık yanıtı oluşturmada başrol oynama yeteneği olduğunu gösteriyor. Aslında, aynı çalışmada IL-1R1 KO farelerde lipopolisakkaridin sebep olduğu hastalık TNFα antikoruyla bloke edilmiş (Bluthé et al., 2000a). Öte yandan i.c.v. TNFα’nın sebep olduğu hastalık, IL-1R1’in çözünür formu olan IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra) ile belirgin şekilde azalmış. Bu, TNFα’nın hastalık yapıcı etkisinin en azından kısmi olarak IL-1β’nın merkezi indüksiyonu sayesinde olduğunu gösteriyor (Bluthé et al., 1994). Bu veriler, hastalık davranışının IL-1β veya TNFα aracılığıyla olabileceğini, ancak bu sitokinlerden en az birinin mutlaka bulunması gerektiğini gösteriyor. Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Çeviri Makale Şekil 2: Toll-like reseptörlerin sınıflaması. Tüm TLR’lar, protein, lipid veya nükleotid yapılı bakteri PAMP’larını tanır. Yaklaşık yarısı lipid veya nükleotid yapılı viral PAMP’ları tanır. TLR2/6 ve TLR4 fungal PAMP’ları tanır. TLR9 ve TLR11 protozoal PAMP’larını tanır. TLR’ların birçoğu hücre dışı ligandlara (1, 2, 4, 5, 6, 9 ve 10 gösterilmemiş) yanıt verir. Diğerleri hücresel veziküllere sınırlıdır ve hücre tarafından içeri alınmış PAMP’lara yanıt verir. (3, 7, 8, 9 ve farede 11; insanda TLR11 bir psödogendir.) Bazı TLR’lar aynı zamanda Akt’a bağımlı bir yolakla (gösterilmemiş) immün hücrelerin proliferasyonunu aktive etse de, tamamı sitokinlerin ekspresyonu ve sekresyonunu başlatır. Enfeksiyonun sebep olduğu davranış değişikliklerinde sitokin üretiminin çok büyük bir sorumluluğu vardır. TLR3 dışında şekilde gösterilen tüm TLR’lar (TLR10 triaçillenmiş lipoproteinleri tanımada TLR2’yle işbirliği yapar, ancak tipik TLR sinyalizasyonunu aktive etmez) TNFα, IL-1β ve IFNγ’nın ekspresyonunu direkt olarak başlatır. TLR3, 4, 7 ve 9 aktivasyonu ise primer olarak IFNα ve IFNβ ekspresyonuyla sonuçlanır (Hanke and Kielian, 2011). Her bir TLR için PAMP’ların ve aktif analogların kısa bir listesi gösterilmiştir. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Şekil 3: Nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon domain proteinlerinin sınıflaması. TLR’lara benzer şekilde Nod1 ve Nod2, bakteriyel orijinli PAMP’lara yanıt veren PRR’lardır (Newton and Dixit, 2012). Her iki Nod da sitoplazmada bulunur. Bakterinin fagositozu sonucunda peptidoglikanın sitoplazmaya girişini veya peptidoglikanın endositoz, peptid taşıyıcılar ya da por oluşturan toksinler aracılığıyla hücre içine alınmasını gerektirirler. Nod1 dokular ve hücre tipleri arasında yaygınken Nod2 temel olarak lökositlerde bulunur ancak epitelde de indüklenebilirler (Clarke and Weiser, 2011; Newton and Dixit, 2012). TLR’lar ve Nod’lar (ve Nod-like reseptörler, NLR’lar) arasındaki primer fark, ligand türü ve hücre içi yolaktır. RICK veya RIPK/RIP-2, MyD88 veya TRIF’le kıyaslandığında NF-κB’nın aktivasyonunu sağlar. TLR’lara benzer şekilde Nod’lar, sitokinlerin ekspresyonunu ve sekresyonunu başlatır. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale Şekil 4: Beynin periferden nöral ve hümoral yolaklar aracılığıyla aktivasyonu. Periferik enfeksiyonlar, nöral ve hümoral yolaklar aracılığıyla beyinle haberleşerek davranışı değiştirir. Nöral yolak afferent sinirler aracılığıyla olur. Örneğin, vagus sinirinin enfeksiyonun sebep olduğu davranışta kanıtlanmış bir rolü vardır. Afferent vagus, nucleus tractus solitaries (NTS) → parabrachial nucleus (PB) → ventrolateral medulla (VLM) hipotalamusun paraventriküler nucleus’una (PVN) ulaşmadan önce, hipotalamusun supraoptik nukleus’u (SON), central amygdala (CEA) ve stria terminalis’in bed nucleus’una (BNST) kadar uzanır. Amigdalanın uzantıları olan CEA ve BNST daha sonra periaqueductal gray (PAG)’e uzanırlar. Bu yolaklar sayesinde, abdominal ya da visceral enfeksiyonlar nedeniyle vagusun aktive olması, motivasyon ve duygudurumdan sorumlu bazı beyin bölgelerinin aktivitesini etkiler. Hümoral yolak, PAMP’ların ve sitokinlerin periferik enfeksiyon bölgesinden direkt olarak beyne iletilmesinde rol alır. Kan beyin bariyerinden beyne aktif taşıma, beyne hacim difüzyonu veya kan beyin bariyeri dışında kalan koroid pleksustaki ve ventrikül çevresi organlardaki beyin parankim hücreleriyle direkt temas [median eminence (ME), laminae terminalis’in organum vasculosum’u (OVLT, yani supraoptic crest), area postrema (AP) ve suprafornical organ (SFO)] periferik sinyalin merkezi nöroenflamatuar bir yanıta dönüşmesini sağlar. Bu yanıt periferdeki yanıtın aynısını yansıtır (Dantzer et al., 2008). Şu ana kadarki IL-1β ile ilgili yapılan çalışmalar, bu maddenin proenflamatuar bir sitokin olduğunu, yani lokal enflamasyonu başlattığını, immün hücreleri bir araya topladığını ve enfeksiyonların hızla temizlenmesi için bir ihtiyaç olduğunu göstermiştir. IL-1β → IL-1R1 → NF-κB yolağı beyin mikrogliaları dahil olmak üzere monositlerde baskındır (Srinivasan et al., 2004) ve bu yolak, Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi sitokin ekspresyonu artışına, daha fazla monosit/mikroglia aktivasyonuna ve merkezi sinir sisteminde astrosit aktivasyonuna sebep olur. Bu etkiler tek başına davranışı direkt olarak değiştiremez, çünkü nöron fonksiyonu kendiliğinden değişmez. Bunun aksine, IL-1β’nın nöron üzerindeki IL-1R1 ile etkileşimi, MAPK yolaklarını ve MyD88’e bağlı Src aktivasyonunu başlatmada nöron olmayan hücrelerle olduğundan daha aktiftir (Davis et al., 2006; Srinivasan et al., 2004). Hipokampusta IL-1β, kalsiyum kanallarını bloke ederek uzun süreli nöron potansiyelizasyonunu (LTP) engellemek üzere MAPK’lar, p38 ve JNK aracılığıyla etkinlik gösterir (Şekil 5) (Schäfers and Sorkin, 2008; Viviani et al., 2007). Bunun aksine IL-1β’nın seramid (hücre içi sinyalizasyon molekülü olarak görev alan bir lipid ailesi) sentezi artışı ve bunun sonucunda hücre içine NMDA-aracılı kalsiyum akışı sayesinde nöronlar üzerinde direkt eksitatuar bir etkisi olabilir (Viviani et al., 2003). Bu sayede merkezi sinir sisteminde IL-1β varlığı nöron fonksiyonunu doğrudan değiştirir. Bu nöron yanıtlarına rağmen, IL-1β’nın merkezi sinir sisteminde hastalık davranışı başlatma yeteneğini MAPK aracılı LTP inhibisyonunun mu seramid aracılı nöron eksitasyonunun mu sağladığı bilinmiyor. Ancak, çok düşük dozda IL-1β verilmesinin güçlü bir hastalık yanıtı oluşturduğu açıkça biliniyor (Bluthé et al., 2006). Bugüne kadar IL-1β’nın depresif benzeri davranış oluşumunda gerekli olup olmadığı hakkında bir bildiri bulunmaması önemlidir. Çeviri Makale çıkıyor (Bluthé et al., 1994). Enflamasyon sırasında sitokin ekspresyonu blokajı hastalık davranışını azalttığından enfeksiyon-ilişkili TNFα’nın periferdeki ekspresyonu ile hastalık davranışının derecesi arasında güçlü bir korelasyon bulunuyor (O’Connor et al., 2009b). TNFα, hastalığı başlatmak için TNF-R1’e bağlanıyor (Palin et al., 2007). TNFR2’den yoksun fareler TNFα’ya hastalığın tam spektrumuyla yanıt oluştururken TNF-R1 KO fareler TNFα’ya dirençlidir. Bu buluş, eski bir çalışmayı da destekliyor. Bu çalışmada, rekombinan insan TNFα’sı, fare TNF-R1’ine bağlanırken fare TNFR2’sine bağlanmıyor ve hastalık yanıtı oluşturuyor (Bluthé et al., 1991; Bluthé et al., 1994). IL-1R2’nin aksine TNF-R2, seramid sentezini aktive edememesi dışında TNF-R1’e benzer şekilde sinyaller veren tam fonksiyonel bir transmembran reseptördür (MacEwan, 2002). Beyinde TNF-R1’in primer olarak nöronlarda ve TNF-R2’nin primer olarak glialarda bulunması önemlidir (Şekil 6). Bu buluş, KO deneyleriyle birlikte TNFα’nın TNF-R1’le etkileşime girerek davranışsal değişikliklere sebep olduğunu ortaya koyuyor. TNFα ve Davranış Beyindeki TNFα’nın kökeni; periferik ekspresyon, beyinde nöral girdiye bağlı ekspresyon (Marquette et al., 2003), PAMP’lar veya sitokinler gibi hümoral uyaranlara yanıt olarak beyinde sekresyon (Bluthé et al., 2002; Churchill et al., 2006; Park et al., 2011b) veya dışarıdan beyne verme (Bluthé et al., 2006) olabilir. Şu anki dogmaya göre tüm kaynaklar aynı davranışsal etkiye sahip: TNFα, IL-1β’nın etkilerine benzer şekilde hastalık davranışını başlatıyor. Perifere TNFα verildiğinde, ateş, kilo kaybı, motive davranışlarda değişiklikler dahil olmak üzere hastalığın tüm spektrumu ortaya Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Şekil 5: Hücre içi sitokin sinyalizasyon yolakları. Sitokinler, allosterik olarak regüle edilen transmembran proteinlere bağlanır. Ligand bağlama sonrası, davranış değiştirme yeteneğiyle paralellik gösteren hücre içi sinyalizasyon yolakları aktive olur. Üç klasik proenflamatuar sitokin (TNFα, IL-1β ve IL-6) NF-κB ve MAPK (p38 ve JNK)’nın aktivasyonuna sebep olan kaskadları aktive eder. MAPK kaskadı, seramid üreten paralel Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Çeviri Makale sinyalizasyon yolaklarıyla teşvik edilir. Bunun aksine, IFNγ, IFNα/β ve IL-6 primer olarak JAK/STAT yolağıyla sinyal verir. NF-κB, MAPK ve JAK/STAT yolaklarının proenflamatuar olduğu düşünülür ve ileri-bildirimli bir sitokin eflamatuar yanıtını başlatırlar. Seramid üretici ve MAPK yolaklarının nöron eksitasyonu üzerine farklı teşvik edici ve inhibe edici etkileri vardır. olmadığını gösteriyor. Ancak bu veriler, TNFα’nın sebep olduğu hastalık davranışlarının nöron üzerindeki TNF-R1 aracılığıyla seramid üretimini gerekli kıldığını gösteriyor. Bu veriler aynı zamanda IL-1β’nın sebep olduğu seramid üretimi ve bunun sonucunda nöron aktivitesindeki değişikliklerin davranış düzenleyici aktivitesine aracılık edebileceğini güçlü bir şekilde gösteriyor. TNFα, NMDA-R işlemesini seramid yoluyla TNF-R1 aracılığıyla değiştirir, bir durumda seramid üretimini aktive ederek NR1 fosforilasyonunu ve kümelenmesini arttırır (Wheeler et al., 2009). Bu mekanizma sayesinde TNFα, hipokampal nöron kalsiyum akışını ve eksitatuar postsinaptik akımları (EPSCs) arttırır. Ayrı çalışmalarda TNFα’nın etkisinin maruz kalma süresiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. TNFα’ya kısa süreli maruz kalma sinaptik iletiyi, EPSC’leri ve nöronal membranlarda AMPA-R ekspresyonunu teşvik ederken 50 dakikadan uzun süreli maruz kalma LTP’yi inhibe ediyor (Beattie et al., 2002; Tancredi et al., 1992). Bu sonraki örneklerde AMPA-R ekspresyonunun mu LTP’nin azalmasının mı seramide bağlı olduğu bilinmiyor. Ancak TNFα’ya uzun süreli maruz kalma glutamata yanıt olarak Ca2+ akımını azaltıyor ve bu etki dışarıdan eklenen seramid tarafından taklit ediliyor (Furukawa and Mattson, 1998). Bu sayede IL-1β’ya gelecek olursak TNFα, eksitasyonu değiştirmek üzere seramid sentezini uyararak direkt olarak nöronlar üzerine etkilidir. Bir diğer önemli nokta; TNFα tarafından seramid üretimi neutral-sphingomyelinase (N-SMase) aktivasyonu ile olur (Şekil 5). N-SMase aktivasyonu, factorassociated with N-SMase (FAN)’ın aktivasyonunu gerektirir. Bu yolağın TNFα’nın sebep olduğu hastalık davranışı için gerekliyken, LPS’in sebep olduğu davranış için gerekli olmadığını göstermek için FAN’ı olmayan fareler kullandık (Palin et al., 2009). Hastalığın TNFα tarafından başlatılması için TNF-R1 gerekliyken, TNF-R2 gerekli değildir, sadece FAN üzerinden etki gösteren eski aktive seramid sentezi gereklidir (Palin et al., 2009). LPS, FAN yokluğunda da hastalık başlatabilir, bu da IL-1β gibi diğer sitokinlerin indüksiyonu hastalık başlatmak için yeterli olduğunu ve etkilerinin FAN’a bağlı Seramid üretimine ilişkin veriler IL-1β ve TNFα’nın her ikisi için de bir hastalık oluşturma mekanizması ortaya koysa da TNFα’nın hastalık oluşturabilmesi için MAPK yolağına da ihtiyaç vardır. JNK aktivasyonunun bir inhibitörü, D-JNKI-1, TNFα’nın sebep olduğu hastalık oluşumunu engelliyor (Palin et al., 2008). Yukarıda bahsedildiği üzere TNF-R1 primer olarak MSS’deki nöronlarda bulunuyor (Bette et al., 2003). Hastalığın oluşması için gerekli olan JNK’nın TNFα tarafından aktivasyonunun nöronlarda mı yoksa TNF-R2 aracılığıyla glialarda mı olduğu bilinmiyor (Şekil 5). JNK’nın inhibisyonunun glia aktivasyonunu azaltması net enflamatuar yanıtın seviyesini düşürebilir (Relja et al., 2009) ve bu sayede beynin sitokin üretme yeteneğini azaltabilir. Bu da nöronlar üzerinde etkili olabilir. Her halükarda proenflamatuar sitokinlerin tam bir hastalık yanıtı oluşturmak için en az iki yolak üzerinden etki gösterdiği açıkça biliniyor. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Şekil 6: Beyinde PRR’ların ve proenflamatuar sitokin reseptörlerinin ekspresyonu. Enfeksiyonların çoğu periferde olsa da davranış Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi değişikliklerinin son aracısı merkezi sinir sisteminin hücreleridir. MSS’de bulunan PAMP ve sitokinlere özgü reseptörler iki gruba ayrılır: hücre içi olanlar (yeşil kutucuklar) ve plazma membranında bulunanlar. MSS parankimine ulaşan PAMP’lar, diğer monosit kökenli hücrelerde olduğu gibi TLR’ların tam kadrosuna sahip mikrogliaları doğrudan aktive edebilir. Bu sayede mikroglialar, proenflamatuar sitokinlerin merkezi indüksiyonuyla PAMP’lara veya perifer kökenli sitokinlere yanıt verebilir. Astrositler ve nöronların PAMP’lara yanıt verme yeteneği çok sınırlıdır. Nöronların sadece hücre içi TLR’ları ve Nod2’si vardır. Bunun aksine nöronlar, proenflamatuar sitokinlere özgü hücre yüzey reseptörleri taşırlar. Bunlar TNFα (Bette et al., 2003), IL-1β (French et al., 1999), IL-6’nın düşük düzeyli ekspresyonu (Lehtimäki et al., 2003), tip I IFNα/β (Paul et al., 2007) ve tip II IFNγ reseptörünün sınırlı (bölgeye özgü) ekspresyonudur (Chesler and Reiss, 2002). Nöronlar üzerinde bakteriyel tanıma TLR’larının büyük çoğunluğunun bulunmayışı, hücre dışı bir bakteriyel enfeksiyonun davranış üzerine etkilerinin MSS’nin diğer hücrelerinin özellikle mikrogliaların aktivasyonuna sekonder olduğunu gösterir. Bunun aksine nöronlar sitokinlere direkt yanıt verir. TNFα’nın depresif benzeri davranış oluşumuna katılıyor olabileceğinin yeni bir kanıtı bulundu. Çok yeni bir çalışmada (Kaster et al., 2012), TNFα’nın depresif benzeri davranışa sebep olduğunu göstermek için çok düşük dozda i.c.v. TNFα kullanıldı. Depresif benzeri davranış, FST ve TST’de artmış hareketsiz kalma süresiyle gösterildi. Bu düşük dozlu TNFα, lokomotor aktivitede (hastalık davranışı göstergesi) değişime neden olmadı, bu sayede TNFα’ya duyarlı ve TNFα’ya duyarsız olmak üzere iki tip davranış birbirinden ayrıldı (Kaster et al., 2012). TNF-R1’den yoksun farelerde ve TNFα’yı nötralize eden antikor verilmiş farelerde FST’deki hareketsiz kalma süresinde azalma görüldü, bu antidepresan yanıtı göstermektedir. IL-1R1’in depresif benzeri davranış oluşturduğuna dair bunun gibi bir kanıt bulunmuyor. Bu çalışma önceki TNF-R1 veya TNF-R2’den yoksun farelerde FST’deki Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale hareketsiz kalma süresinde azalma gözlenen çalışmayı destekliyor. Bu çaresizlik/umutsuzluktaki azalmayı gösteriyor. Bu fareler aynı zamanda daha fazla sukroz solüsyonu tüketiyor, bu TNF-R’lerin aracılık ettiği hedonik yanıtı gösteriyor. Bu fareler normal lokomotor aktivite gösteriyor, bu hastalık davranışının olmadığını gösteriyor. Aynı farelerin yükseltilmiş bir labirentte performansları değişmiyor. Böylece kaygıda değişiklik olmadığı gösteriliyor (Simen et al., 2006). Bu sayede nöronal TNF-R1 veya glial TNF-R2’nin kaybı bir antidepresan yanıt oluşturuyor. Tüm bu veriler birlikte ele alındığında TNF-R1 and TNF-R2’nin her ikisinin de depresif benzeri davranış oluşumuna katıldıkları sonucuna varılıyor. IL-6 ve Davranış IL-1β ve TNFα’nın aksine IL-6 tek başına davranışsal değişikliklere yol açmaz. Buna rağmen ateş yapar ve hipotalamik-hipofizeal-adrenal (HPA) aksı aktive eder (Lenczowski et al., 1999). Bu veriler farklı şekillerde yorumlanabilir, ama ateş oluşumu ve HPA yanıtının davranışsal değişikliklere sebep olmadığını ve aslında farklı yanıtlar olduklarını gösterir. Bu veriler, IL-6’nın davranış üzerinde etkisi bulunmadığını göstermez. Aksine IL-6 tam hastalık yanıtı için gereklidir. IL-6 reseptörü transsinyalizasyon yanıtının doğal bir inhibitörü olan çözünebilir gp130, LPS’ten hemen önce i.c.v. olarak verildiğinde hastalık iyileşmesi artıyor. Çözünebilir gp130, in vivo ve in vitro modellerde IL-6 sinyalizasyonunu, STAT fosforilasyonunu ve proenflamatuar sitokinlerden IL-6 ve TNFα’nın ekspresyonunu azaltıyor, ama IL-1β’yı azaltmıyor (Burton et al., 2011). IL-6 KO modelde i.p. veya i.c.v. LPS ve IL-1β’ya verilen hastalık yanıtı azalıyor (Bluthé et al., 2000b). Bu nedenle normal IL-6 hastalık davranışları için gerekiyor, ama direkt hastalık başlatmak için IL-6 tek başına yeterli değil. Major depresyon, dolaşımdaki IL-6 seviyesiyle paralellik gösteriyor. Bu veriler, depresyonun immün aktivasyonun tonik bir durumuyla ilişkili olabileceğinin erken kanıtlarını göstermiştir (Dantzer, 2006). IL-6’nın depresyon başlattığına dair kanıt bulunmasa da, hastalık Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi yanıtıyla benzer şekilde IL-6’dan yoksun farelerde depresif benzeri davranış azalma gösterdi. Bu FST ve TST’deki azalmış hareketsiz kalma süresi ve sukroz solüsyonunu tercihte artışla gösterildi. Bunlar umutsuzlukta ve anhedonide azalmayı gösteriyor (Chourbaji et al., 2006). S.c. LPS’in ardından Sprague-Dawley sıçanları tekerlek koşma aktivitesiyle değerlendirilen ateşle ve lokomotor aktivitede azalmayla karakterize tipik hastalık belirtileri gösteriyor (Harden et al., 2006; Harden et al., 2011). İlginç bir şekilde anti-IL-6 tedavisi LPS’in LMA’da sebep olduğu azalmayı engelledi, ancak anti-TNFα ve anti-IL-1β hiç etki göstermedi. Bu veriler, IL-6’nın hastalık davranışı için gerekli olduğu hipotezini destekliyor. TNFα veya IL-1β’nın inaktivasyonu hastalık davranışını engellemek için yetersizdir. Bu, daha önce bahsedilen hastalık davranışı için bu sitokinlerden sadece birinin gerekli olması durumuyla uyumludur (Bluthé et al., 2000a). IL-6’nın tek başına davranış değişikliği başlatamamasının iki açıklaması olabilir. İlk ihtimal, beyinde IL-6 reseptörlerinin çok az olmasıdır (Şekil 6). Tek başına IL-6’nın kendisine verilen enflamatuar yanıt TNFα and IL-1β gibi diğer proenflamatuar sitokinlere verildiğinden daha zayıf olabilir. Ancak, daha olası olan seçenek, IL-6R aktivasyonu sonrası oluşan hücre içi sinyalizasyonun tipidir (Şekil 5). IL-6, TNFα ve IL1β’nin yaptığı gibi MAPK ve NF-κB yolaklarını aktive eder ve buna ek olarak JAK → STAT yolağını da aktive eder. Bu üçü bir enflamatuar yanıta, özellikle de proenflamatuar sitokinlerin indüksiyonuna sebep olur. Ancak, IL-6’nın seramid sentezini uyardığına dair bir kanıt yoktur. Bu, daha önceki nöron aracılı sitokin bağımlı hastalık davranışında görülüyordu (Palin et al., 2009). Bu nedenle IL-6, muhtemelen glial ekspresyon sayesinde nöroenflamasyonu ve MSS sitokin seviyesini arttıran ileribildirimli döngü için gereklidir. IL-6 yokluğunda merkezi sitokinler tam hastalık davranışı oluşturacak kritik seviyeye ulaşamıyor. Öte yandan TNFα veya IL-1β (her ikisinin birden olması şart değil) primer olarak glialar tarafından MSS sitokin ekspresyonu için Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale gerekiyor. Ama bunlardan en az bir tanesi nöronlarda seramid üretimi ve bu sayede nöronal aktiviteyi değiştirmek için gerekiyor. Seramid üretimi MAPK yolaklarını teşvik ediyor (Kyriakis and Avruch, 2001), bu da sitokinlere yanıt olarak başlayan enflamatuar yolağın güçlenmesini sağlıyor (Şekil 5). Seramidin kendisi proenflamatuar sitokin ekspresyonu için sinyal vermez ancak spesifik bir MAPK ve belki de NF-κB yolağı kuvvetlendiricisidir (Medvedev et al., 1999; Sakata et al., 2007). Kısacası düşük dozda IL6 yetersiz nöroenflamasyona sebep olurken düşük dozda TNFα + IL-1β yetersiz nöronal disfonksiyona sebep olur. Her iki durumda da hastalık davranışı oluşmaz. Bu yolakların kombinasyonunun depresif benzeri davranışlara katılıp katılmadığı üzerinde direkt olarak çalışılmamıştır. İnterferonlar (IFN) ve Davranış IFNα, viral enfeksiyonlu (örneğin hepatit C) veya kanserli hastaları tedavi etmek için doğal immün yanıtı aktive etmede kullanıldı. Tedavinin başlangıcında hastalar tam hastalık davranışı gösteriyor. Hastalarda yorgunluk, ağrı, anoreksi ve ateş görülüyor. Sitokin tedavisinden birkaç hafta sonra hastaların yaklaşık 1/3’ü davranışsal depresyon semptomları gösteriyor (Capuron et al., 2004; Raison et al., 2009). İnsan deneklerindeki bu güçlü etkiye rağmen IFN’ların direkt hastalık davranışı başlattığına dair preklinik kanıt bulunmuyor. Ancak O’Connor, IFNγR’dan yoksun ve Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ile enfekte farelerle yaptığı çalışmada BCG’nin IFNγR’den yoksun ve wild-type farelerin beyin ve akciğerlerinde IFNγ ekspresyonunu başlattığını buldu (O’Connor et al., 2009a). IFNγR’nin yokluğunda bile fareler normal hastalık yanıtı gösterdi. Bu da IFNγ’nın hastalık yanıtı için gerekli olmadığını gösteriyor. Benzer şekilde, IFNα verilen sıçanlar hastalık yanıtı göstermiyor (Kentner et al., 2007). Farelere polyinosinic–polycytidylic acid (Poly I:C) enjekte edilmesi, hastalık yanıtı ve IFNβ ekspresyonu başlatıyor, ama anti-IFNβ nötralize edici antikoru verildiğinde hastalık değişmiyor (Matsumoto et al., 2008b). Aynı raporda, doğrudan IFNβ verilen fareler tekerlek koşma testinde Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi hastalık davranışı göstermedi. Benzer şekilde pegillenmiş (polietilen glikol bağlanmış) IFNα-2a veya IFNα-2b Lewis sıçanlarında hastalık oluşturmuyor (Loftis et al., 2006). IFNα SpragueDawley sıçanları ve C57BL/6J farelerinde hastalık oluşturmuyor (Kentner et al., 2006; Wang et al., 2009). IFN tarafından uyarılan genler (ISG’ler) naif beyinde çok düşük düzeyde ekprese ediliyor (IdaHosonuma et al., 2005). ISG’ler bir pozitif geribildirim döngüsü içinde indükleniyor, ancak düşük başlangıç ekspresyonu, IFN’a verilen ilk enflamatuar yanıtı sınırlayabilir. Bu düşük dozlu başlangıç yanıtı, IFN’a karşı güçlü bir akut hastalık yanıtını engelleyebilir. Bu preklinik veriler, IFN’ların hastalık davranışından direkt sorumlu olmadığını ve hastalık davranışı için gerekmediğini güçlü bir şekilde gösteriyor. Hastalarla yapılan çalışmalar, daha önceden immün aktivasyon varlığında (örneğin hepatit C enfeksiyonunda) IFNα’nın davranış yanıtı oluşturduğunu gösteriyor. IFNα’yla uzun süreli muamele konfüzyon, manik durum, uyku bozukluğu ve depresyona karakteristik bir sendrom dahil olmak üzere psikiyatrik yan etkilere neden oluyor (Paul et al., 2007; Raison et al., 2005). Daha önce IL-6 için anlatılmış olsa da, bu davranış yanıtı muhtemelen diğer mevcut proenflamatuar sitokinlerin etkisini arttırmayla oluşuyor. IFN’lar diğer sitokinler tarafından oluşturulmuş davranışları arttırmak üzere IL-6’ya benzer şekilde etki gösterirse, IL-6 ve IFN’ların ortak bir hücre içi sinyalizasyon mekanizması olması beklenir. Aslında bu, Şekil 5’te gösterilen durumdur. Tüm IFN’lar, IL6’nın yaptığı gibi JAK → STAT yolağı üzerinden sinyal veriyor. Dikkatli bir literatür taramasından sonra, nöronlar üzerinde IFN reseptörleri bulunmasına rağmen IFN’ların nöronlardaki seramid sentezini aktive ettiğini gösteren bir kanıt bulamadık (Şekil 5). Bu nedenle IFN’lar tek başlarına doğrudan davranışı değiştirmiyor, bunun yerine daha önceden immün aktivasyon zemini mevcutsa davranışı değiştiriyor. Hastalık davranışlarının aksine depresyon oluşmasında IFN’ların muhtemel bir rolü bulunuyor. IFNγR’den yoksun fareler BCG ile Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale enfekte edildiğinde depresif benzeri davranış sergilemiyor (O’Connor et al., 2009a). Depresif benzeri yanıtın olmaması gene IL-6’nın gösterdiği etkiye analog olabilir. IFNγR yokluğunda depresif benzeri davranış anında beyin ve akciğer sitokin ekspresyonu wild-type kontrol grubundan daha düşüktür. Benzer şekilde IFNγ’dan yoksun farelerde sitokin yanıtı azalmıştır (Litteljohn et al., 2010). Bu nedenle IFNγ, diğer sitokinlerin ekspresyonunun devamlılığı için veya depresif benzeri davranış oluşturmada tek başına yetersiz olan ayrı ama paralel bir sinyal oluşturmak için gerekli olabilir. IFNα verilen farelerde depresif benzeri davranışların görülmemesi bu hipotezi destekliyor (Kosel et al., 2011; Wang et al., 2009). Arttırılabilecek daha önceden mevcut bir proenflamatuar yanıt olmadığı için IFNα tek başına depresif benzeri davranışa sebep olmuyor. Sitokinler ve Davranış Özet Sitokinlerin davranış oluşmasına aracılık etme rolü, TNFα (hastalık ve depresyon) ve IL-1β’nın (hastalık) doğrudan nöronlar üzerinde etki göstererek muhtemelen seramid sentezi aracılığıyla davranışı değiştirmesi şeklinde özetlenebilir. Bunun aksine, IL-6 ve IFN’lar diğer sitokinlerin yokluğunda davranışı düzenlemede çok küçük bir rol oynuyor ama TNFα ve IL-1β tarafından başlatılmış davranış etkilerini arttırıyorlar. TNFα ve IL-1β’nın nöronlar üzerindeki direkt davranış değiştirici etkisi, beyindeki diğer hücreler tarafından girdi olmadığı anlamına gelmiyor. TNFα ve IL-1β, nörotransmitter alımını ve salınımını kontrol ederek glia aktivitesini düzenliyor. Aslında beyinde düşük seviyeli bir proenflamatuar sitokin aktivitesi, uygun nörotransmitter seviyesinin sürdürülmesini sağlar ve normal idrak için gereklidir (Yirmiya ve Goshen, 2011). Sadece nöroenflamatuar yanıt ve nöronlara girdi dengede değilse davranış, hastalığa veya depresif benzeri duruma kayar. JNK inhibisyonunun TNFα’nın sebep olduğu hastalığı engellediğine inanıyoruz, çünkü JNK, glialardaki MAPK yolaklarının aracılık ettiği ileribildirimli sitokin döngüsünü bastırarak etki gösteriyor. FAN eksikliği ise nöron aktivitesinin seramid aracılığıyla değişmediği takdirde sitokinlerin davranışsal Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi değişiklikler başlatamayacağını ortaya koyuyor (Şekil 5). TLR’lar ve Davranış Aşağıda ele alınacak sondan bir önceki soru şudur: enfeksiyonların davranışsal değişiklikler başlattığı mekanizma nedir? Üstünkörü bir literatür review’u bile enfeksiyonun hastalığa sebep olduğunu bildirir. Her insan yaşamı boyunca birçok hastalık nöbeti yaşar ve birçok insan bir tür depresyon yaşar. Bu nedenle hepimiz davranışın enfeksiyonlar tarafından değiştirildiğini biliyoruz. Bakteriyel, fungal, viral ya da parazitik enfeksiyon ateş ve iştah azalmasına ek olarak keyifsizlik, sosyal geri çekilme ve yorgunluk yapar. Bu tartışmasızdır. Ancak, enfeksiyonla ilişkili davranışsal değişiklikleri düzeltecek yeni tedaviler geliştirmek için bu değişikliklere yol açan yolaklar belirlenmelidir. Bu yolakları belirlemek, enfeksiyona karşı savaş için gerekli olan enflamatuar yanıtı düzeltmeden enflamasyonla ilişkili davranışsal değişiklikleri dindirmeye olanak sağlamalıdır. Yukarıdaki tartışmada, enfeksiyonların enflamasyona neden olduğunu, enflamasyonun sitokin ekspresyonuna yol açtığını ve sitokin ekspresyonunun davranışı değiştirdiğini anlattık. Aşağıda TLR’ların da bu kaskada katılıp katılmadığını inceleyeceğiz. TLR5 ve TLR11: Proteinin Aktive Ettiği PRR’lar TLR5 aktivasyonunu ve hastalığını inceleyen bir çalışma, TLR özgüllüğünü doğrulamak için iyi tasarlanmış bir yaklaşım ortaya koyuyor. Flagellin TLR5’i aktive ediyor ama kamçılı bakteri gibi enfeksiyöz ajanlar diğer TLR agonistleri de taşıyorlar. Bu durumda Gram-negatif bakteriyel lipopolisakkarid, davranışsal değişiklikler başlatmak için TLR4’ü de aktive edebilir. Matsumoto tarafından yapılmış bir çalışmada canlı Salmonella enjekte edilerek, azalmış lokomotor aktiviteyle (tekerlek koşma aktivitesi) sayısal olarak değerlendirilmiş hastalık davranışı başlatılıyor (Matsumoto et al., 2008a). Bu kamçılıların TLR5 üzerinden etki gösterdiğini doğrulamak için fonksiyonel TLR4’ten yoksun C3H/HeJ farelerine Salmonella enjekte ediliyor. C3H/HeJ ve kontrol Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale (C3H/HeN) farelerinde hemen hemen aynı lokomotor aktivite yanıtı alınıyor. Aynı çalışmada, gentamicin verilerek flagellin içeriği azaltılmış Salmonella, gentamicin verilmemiş Salmonella’ya kıyasla belirgin şekilde daha az hastalık yanıtına sebep oluyor. Buna ek olarak flagellin verilmiş fareler de daha az lokomotor aktiviteyle yanıt veriyor. Bu da saf ligandın kendisinin hastalık davranışı başlattığını gösteriyor. Başlı başına bu çalışma, canlı bakterilerin, ligandın direkt verilmesiyle taklit edilebilen ve ligandın yok olmasıyla azalabilen TLR’a spesifik bir mekanizma üzerinden hastalığa sebep olduğunu doğruladı (Eaves-Pyles et al., 2001). Flagellin enjeksiyonu aynı zamanda yukarıda anlatıldığı gibi davranış yanıtı için olası mekanizma olan sistemik bir enflamatuar yanıta neden oluyor. Matsumoto araştırması aynı zamanda Salmonella’nın büyük ölçüde TLR4’ten bağımsız enflamatuar bir yanıt başlattığını ve ısıtılarak öldürülmüş denatüre flagellinli Salmonella’nın canlı bakteriden daha güçsüz olduğunu gösteriyor (Matsumoto et al., 2008a). TLR5’in flagellin tarafından aktivasyonunun immün yanıtı başlattığı hipotezi kuruldu. Bu başlangıç ve konağın canlı bakterilere saldırısından hemen sonra TLR4’ü aktive etmek ve vücudu bakterilerden tamamen temizlemek için başlangıç yanıtıyla birlikte çalışmak üzere lipopolisakkarid salınır. Bu nedenle Salmonella’nın en az iki TLR’ı aktive ederek tam hastalık davranışına neden olduğu muhtemeldir. Profilinin Toxoplasma tanınması ve sitokinlerin aktivasyonu için gerekli olmasına rağmen (Plattner et al., 2008; Yarovinsky et al., 2005), davranışsal değişikliklerde bu ligandın rolü, TLR11’in takip eden aktivasyonu, IL-12 salınması ve IFNγ ekspresyonu araştırılmadı. İnsan TLR11 analogu fonksiyonel olmayan bir psödogendir ve bu nedenle immün yanıtta veya takip eden davranışsal değişikliklerde rol oynamaz (Pifer and Yarovinsky, 2011). Bu nedenle TLR11 aktivasyonunun davranışsal değişikliklerden doğrudan sorumlu olup olmadığı bilinmiyor. Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9: Nükleik Asitler Enfeksiyona göre üzerinde sıklıkla çalışılan, TLR3 ile yapılan çalışmalar hariç nükleotidleri tanıyan TLR’ların aktivasyonuna (TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9) hayvan davranışının doğrudan değiştiricileri olarak nispeten daha az önem verilmiştir. Poly I:C’nin TLR3’ün efektif bir aktivatörü olduğu ve geçici hastalığı başlattığı kanıtlanmıştır. Poly I:C’nin sistemik olarak verilmesi, kilo kaybına ve yiyecek tüketiminin azalmasına neden olur. Bu fizyolojik yanıt nöroenflamasyonla, özellikle beyinde tip I IFNγ/β ekspresyonuyla ilişkilidir. Bu nöroenflamatuar yanıt periferik enflamatuar yanıtı taklit eder (Field et al., 2010). Farelere poly I:C verilmesi vücut sıcaklığında geçici hafif bir artışa ama lokomotor aktivitede azalma ve yuvada saklanmayla değerlendirilen, güçlü bir hastalık davranışsal yanıtına neden olur (Cunningham et al., 2007). Bu hastalık yanıtına, MSS sitokin mRNA ekspresyonunu takiben dolaşımdaki IFNβ, IL-6 ve TNFα’daki belirgin artış ve her ne kadar IFNγ artmamış olsa da daha az miktarda IL-1β eşlik eder (Cunningham et al., 2007; Gandhi et al., 2007; Konat et al., 2009). Bu sitokin profili şekil 2’de gösterilene benzerdir. Hastalık yanıtına ek olarak poly I:C’nin i.p. verilmesinin, gönüllü tekerlek koşmada (lokomotor aktivite) uzamış azalmayla kanıtlanmış kronik yorgunluk sendromuna neden olduğu gösterilmiştir (Katafuchi et al., 2005; Katafuchi et al., 2003). MSS IFNα mRNA seviyesi hala yüksekken yorgunluk mevcuttur, ancak merkezi IL-1β ekspresyonundan sonra kontrol seviyesine dönmüştür. Bu TLR3 aracılı davranış, merkezi yorgunluk veya depresif benzeri davranışın bir formu gibi görünüyor çünkü nonselektif serotonin geri alım inhibitörü bir antidepresan olan imipramin’le düzeliyor. Poly I:C’nin uzamış yorgunluk yanıtına ve dolaşımdaki IFNβ’da hızlı bir artışa neden olmasına rağmen IFNβ’nın akut enjeksiyonu bu davranışsal etkiyi taklit etmiyor (Matsumoto et al., 2008b). Bu veriler, daha önce IFN bölümünde tartışıldığı üzere diğer sitokinlerin davranışsal yanıt için gerekli olduğunu gösteriyor. Uzamış yorgunluğa ek olarak anne hayvanların Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale prenatal dönemde poly I:C’ye maruz kalması doğan yavrularda görülen enflamasyonun sebep olduğu şizofreni benzeri davranışlar için model olarak kullanılmıştır (Macêdo et al., 2012; Piontkewitz et al., 2012). Bu nedenle, bir immün meydan okumaya maruziyet yaşı fenotipik ekspresyonu patern’ini değiştiriyor. Aynı zamanda erişkin farelerde poly I:C, i.p. verildikten 1 hafta sonraya kadar FST’deki yüzme süresini de düşürüyor (hareketsiz kalmayı arttırıyor) (Sheng et al., 2009). Yazılı belgelerde yorgunluk davranışı olarak anılmasına rağmen, preklinik kemirgen modellerinde umutsuzluğu değerlendirmek ve depresif benzeri davranışı teşhis etmek için FST’deki hareketsiz kalmada artış kullanılmıştır. Spontan kafes lokomotor aktivitesi normale döndükten sonra (hastalık göstergesi) FST’deki azalmış performans birkaç gün devam etti. Bu sayede yorgunluk/depresif benzeri davranış ve hastalık birbirinden ayrılmıştır. Bir TLR7 agonisti olan imiquimod’a maruz kalma, ateşle ilişkili olarak beyinde sadece orta dereceli sitokin yanıtına neden oluyor. Benzer şekilde sadece orta dereceli sitokin yanıtı yiyecek ve su tüketimindeki hafif azalmaya karşın sıçanlarda genel LMA’nın değişmemesiyle kanıtlandı (Damm et al., 2012). Bunu doğruladım ve farelerde imiquimod’a orta dereceli hastalık yanıtı verildiğini buldum (R.H.M., yayınlanmamış gözlemler). Bunun aksine TLR7 agonisti 1V136, i.p. verildiğinde güçlü bir hastalık/anoreksi yanıtı başlatıyor, ancak intranazal (i.n.) verildiğinde daha da güçlü bir yanıta neden oluyor (Hayashi et al., 2008). İntranazal verilmesi, benzer periferik sitokin yanıtına rağmen daha büyük bir davranışsal yanıta neden oldu. Bu, anoreksiden nöroenflamasyonun sorumlu olduğunu gösteriyor. Bu veriler, TLR7 agonistinin i.n. verildiğinde muhtemelen trigeminal veya olfaktuar yolakla doğrudan beyne taşınmasıyla uyumludur ve TLR3 ve TLR7 aktivasyonunun davranışsal yanıta neden olduğunu göstermektedir. TLR3’le ilgili bu veriler, sitokin üretiminin davranışsal değişikliklerin aracısı olduğunu söylemektedir. Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi TLR2 Heterodimerleri ve TLR4: Membran Lipidleri Şekil 2’de gösterildiği gibi TLR2, TLR1 ve TLR6 ile heterodimer oluşturur ve ligand tanıma paterni değişir. Her iki heterodimer reseptörü, hücre dışı PAMP’ları tanımak üzere plazma membranında yerleşmiştir. TLR2, naif nöronlarda endojen olarak eksprese edilen bir TLR olarak görülmez. Ancak sıçanlarda TLR2/6’nın Mycoplasma fermentans kökenli makrofaj-aktive edici lipopeptid (MALP)-2 ile aktivasyonu hastalık davranışı başlatıyor ve vücut kütle kaybı ve yiyecek tüketiminde azalma eşlik ediyor (Knorr et al., 2008). S.c. verildiğinde TNFα ve IL-6’nın ekspresyonunda artışla görülen lokal enflamatuar yanıt, dolaşımdaki IL-6 seviyesinde artışa ve organum vasculosum of the laminae terminalis (OVLT), suprafornical organ (SFO) ve area postrema (AP)’da STAT3 aktivasyonuna neden oluyor (bknz. Şekil 1). Dolaşımda TNFα saptanamadı (IL-1β sayısal olarak değerlendirilmedi). Bu beynin ventrikül çevresi organlarındaki IL-6 bağımsız sitokin sinyalizasyon aktivasyonuna ev kafesi aktivitesindeki azalma yani LMA’yla değerlendirilen hastalık davranışı eşlik etmiştir. i.p. enjeksiyonlar kullanılarak yapılan eski bir çalışmada MALP-2 ve Mycoplasma salivarium baz alınarak yapılmış, TLR2/6’nın sentetik bir aktivatörü olan fibroblast uyarıcı lipopeptid (FSL)-1 geçici bir ateşe, ev kafesi aktivitesinde uzamış bir azalmaya, düşük LMA’ya, dolaşımda TNFα ve IL-6 seviyesinin artmasına neden oldu (Hübschle et al., 2006). Bu iki çalışma arasında immün yanıtın kuvveti hastalık davranışıyla paralellik gösterdi. Bu da sitokinlerin TLR2/6 aktivasyonu sonrası hastalık davranışlarına aracı olma rolünü desteklemektedir. Bu ilişki TNF bağlayıcı protein (TNFbp) kullanılarak doğrulandı. TNFbp, FSL-1’in pirojenik etkisini ve IL6 ekspresyonunu başlatma yetisini engelledi (Greis et al., 2007). Bir maya taneciği olan zymosan, sıçanlara verildiğinde ateş ve motive bir davranışta azalmaya neden oldu: azalmış tatlı tahıl tüketimi (Cremeans-Smith and Newberry, 2003). Ne ateş ne yiyecek tüketiminin azalması kendi başına bir davranıştır, ancak önceki çalışmalarda davranışsal değerlendirmeyle birlikte bu fizyolojik yanıtlar, Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale TLR2 sinyalizasyonunun zymosan tarafından aktivasyonunun muhtemelen davranış düzenleyici bir olay olduğunu gösteriyor. Aslında birkaç fare türüne i.p. zymosan verilmesi, azalmış lokomotor aktivite, vücut kıvranmaları (ağrı) ve sedasyon dahil olmak üzere tam hastalık davranışı oluşmasına neden oluyor. Hastalık yanıtı, antienflamatuar etkisi bulunan morfinle azalıyor (Natorska and Plytycz, 2005). Açıkça, TLR4’ün lipopolisakkarid tarafından aktivasyonu, enflamatuar bağımlı davranışsal değişiklikler oluşturmada literatürde en sık kullanılan modeldir. Sayısız araştırmacı bu literatüre katkı sağladı ve tüm önemli çalışmaları tek bir review’da anmak imkansız olurdu. En son çalışmamız, 10 ng kadar düşük bir doz i.c.v. lipopolisakkaridin farelerin beyninde TNFα, IL-1β ve IL-6 ekspresyonu artışı dahil olmak üzere merkezi bir immün yanıt oluşturduğunu göstererek hastalık yanıtının anlaşılmasına katkı sağladı. Bu düşük doz lipopolisakkarid bile, vücut kütle kaybı ve azalmış yiyecek tüketimi gibi beklenen fizyolojik yanıtlarla birlikte LMA ve sosyal keşifte azalmayı kapsayan tam hastalık davranışına neden oluyor (Park et al., 2011a). Bunun aksine i.p. verildiğinde daha yüksek bir doz lipopolisakkarid gerekiyor (Park et al., 2011b). 330 veya 830μg kg–1 vücut kütlesinde (sırasıyla ∼10,000 ve 25,000 ng fare-1) i.p. lipopolisakkarid, beyinde enflamatuar bir yanıt ve hastalık davranışlarının tam bir spektrumunu başlatıyor. Düşük bir i.c.v. dozun aksine i.p. lipopolisakkarid dolaşımdaki IL-6, IL-1β, TNFα ve IFNγ’nın indüksiyonunu kapsayan periferik bir immün yanıt başlatıyor (Finney et al., 2012; Gibb et al., 2008). İyi tanımlanmış hastalık yanıtına benzer şekilde lipopolisakkaridin insanlarda depresyonla ilişkili davranışlara neden olduğu yaklaşık 20 yıl önce gösterilmiş. Sıçanlara sistemik lipopolisakkarid enjeksiyonu, sakkarin solüsyonunu tüketme tercihinde azalmayla değerlendirilen tipik hastalık yanıtına ve anhedonik bir fenotipe yol açıyor (Yirmiya, 1996). Son verilerimiz, merkezi (i.c.v.) ya da periferik (i.p.) lipopolisakkaridin TST ve FST’de hareketsiz kalma süresinde artışla sayısal olarak Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi değerlendirilen depresif benzeri bir fenotipe neden olduğunu göstererek bu eski literatürü destekliyor (Park et al., 2011a; Park et al., 2011b). Bu testlerdeki hareketsiz kalma süresinde artış sıklıkla umutsuzluk göstergesi olarak kullanıldı. Daha da önemlisi, depresif benzeri davranış, hastalık davranışının azaldığına işaret eder şekilde yiyecek tüketimi ve lokomotor aktivite normale döndükten sonra bile devam ediyor (O’Connor et al., 2009b). Bu sonraki nokta depresif benzeri davranışı yorumlamada kritik öneme sahip. LPS’e akut faz immün yanıtı içinde (<24 saat i.p. 830μg kg–1 doz vücut kütlesi) fareler LMA testi, FST ve TST’de hareketsiz kalmada azalma gösteriyor. Bununla birlikte, LMA aktivitesinin kontrol seviyesine inmesi beklenirse (>24 saat) hastalık davranışından ayrı, depresif benzeri bir davranış olarak hareketsiz kalma süresinde artışa karşı koymak daha kolay oluyor. Aynı çalışmada, sitokin üretimini azaltan minosiklin, hastalığı ve depresif benzeri davranışı engelliyor. Bu da sitokinlerin davranışsal değişikliklere aracılık ettiğini gösteriyor. Benzer şekilde antienflamatuar COX inhibitörleri indomethacin ile nimesulide ve antienflamatuar glucocorticoid analogu dexamethasone i.p. LPS’in neden olduğu hastalığı, depresif benzeri davranışı ve farelerin kaygısını azalttı (de Paiva et al., 2010). Bu çalışmada LPS verilmesini takiben hastalık kendini gösterdi; yiyeceğin tüketiminde azalma ve vücut kütle kaybı. Hastalık davranışı, LMA’da ve şahlanma sayısında azalmayla kendini gösterdi. Depresif benzeri davranış, FST ve TST’deki hareketsiz kalma süresinde artışla sayısal olarak değerlendirildi. Kaygılı benzeri davranış, LPS verilmesini takiben aydınlık-karanlık kutu testinde kutunun aydınlık ve karanlık bölgeleri arasındaki geçiş sayısında azalmayla kendini gösterdi. Bu yoğun davranışsal değerlendirme, LPS’in bir dizi davranış üzerindeki global etkisini ve enflamasyonun bir dizi davranış üzerindeki rolünü açıkça gösteriyor. TLR-Aracılı Davranışlarda Prostaglandinin Rolü Yukarıda sitokin bölümünde tartışıldığı üzere TNFα veya IL-1β’dan biri hastalık davranışı için gerekiyor, ancak bu sitokinler LPS’in neden olduğu Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale davranışsal değişikliklere katkısı olan tek faktör değil. Başka bir çalışmada COX-1’in inhibisyonu, proenflamatuar sitokinlerin periferik veya merkezi ekspresyonunu değiştirmeden hastalık davranışlarını azaltıyor (Teeling et al., 2010). Bu çalışmada selektif COX-1 inhibitörü olan piroxicam, yuvada saklanma aktivitesinde LPS’in neden olduğu azalmayı azaltmada efektiftir, ancak lokomotor aktivitede LPS’in neden olduğu azalmayı azaltmada efektif değildir. Bu nedenle LPS aktivitesinde sitokinlerin önemine rağmen, türe özgü yuvada saklanma gibi bazı belli başlı davranışlar için COX-1 aracılığıyla prostaglandin üretimini kapsayan ayrı bir yolak gerekli olabilir. Teeling ve arkadaşları aynı zamanda diğer inhibitörleri kullanarak COX-2 aktivitesi, thromboxane üretimi ve PPAR-γ aktivitesinin lipopolisakkarid aktivitesi için gerekli olmadığını gösterdi (Teeling et al., 2010). Teeling’in çalışmasında ortaya konmamış olsa da COX-1’in etki mekanizması nöroenflamasyonu kapsayabilir. SC-560 ile COX-1 aktivitesinin inhibisyonu veya COX-1 eksikliği, beyinde i.c.v. LPS’in neden olduğu IL-1β ve TNFα’yı azaltıyor, ama IL-6’yı azaltmıyor (Choi et al., 2008). Bu da COX-1’in lipopolisakkaridin enflamatuar aktivitesi için gerekli olduğunu gösteriyor. Prostaglandinlerin sitokin bağımlı hastalık davranışlarını şiddetlendirip şiddetlendirmediği, IL-6 ve IFN’lar için anlatıldığı gibi arttırıcı rol oynayıp oynamadığı ya da diğer farklı çalışma yöntemleri olup olmadığını anlamak için ileri çalışmalar gerekmektedir. Ancak 30 yıl önce yapılan bir çalışma PGD2’nin LMA’yı azalttığını işaret ediyor ve bu buluş prostaglandinlerin hastalık davranışı üzerindeki doğrudan hastalık etkisini destekliyor (Förstermann et al., 1983). Prostaglandin sentezi, LPS’in neden olduğu ateş yanıtına açıkça katılıyor (Pecchi et al., 2009), ancak enflamasyon bağımlı davranışa aracılık etme etkisi anlaşılamamıştır. Bununla birlikte literatürün çoğunluğu, sitokinlerin, enflamasyonun neden olduğu hastalık ve depresif benzeri davranışları başlatmak ve sürdürmek için gerekli olduğunu söylüyor. Aslında i.c.v. IGF-I verilmesinde olduğu gibi nöroenflamasyonun engellenmesi, depresif benzeri davranışların Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi azalmasına neden oluyor. Bu da doğal yolla oluşan bir nörotrofinin, enflamasyonun sebep olduğu depresyonu düzenlemek üzere MSS’de geri bildirim yaptığını gösteriyor (Park et al., 2011a). En çok kullanılan model olarak enflamatuar bağımlı davranışların bazı çok önemli yönleri, uyarıcı olarak LPS kullanılarak bulunmuştur. Bu review için en önemli kısım, davranış değişikliklerinde sitokinlere bağlı olma durumudur. Şaşırtıcı bir şekilde fareler, TNF-R1 (Palin et al., 2009) veya IL-1R1’den (Bluthé et al., 2000a) yoksun olsalar bile LPS’e davranış değişikliğiyle yanıt veriyorlar, ancak IL-1R1 eksikse TNFα’ya ihtiyaç duyuyorlar (Bluthé et al., 2000a). Benzer şekilde IL-1β veya TNFα’yı nötralize edici antikor verilmesi, LPS’in neden olduğu davranış değişikliklerini azaltmıyor (Teeling et al., 2007), çünkü LPS aktivitesini engellemek için her ikisinin de nötralize edilmesi gerekiyor. Bu hastalık davranışı yuvada saklanma aktivitesiyle değerlendirilmiştir. Bu veriler, TNFα veya IL-1β’nın tek başına LPS’le ilişkili hastalık yanıtı oluşturabileceğine işaret ediyor, ancak hastalık başlatabilmek için beyinde bu sitokinlerden en az biri mutlaka bulunmalıdır. Bu veriler, TNFα veya IL1β’nın yokluğunda IL-6 ve IFN’lar dahil olmak üzere diğer sitokinlerin ve prostaglandinlerin davranışı değiştirmek için yeterli olmadığını güçlü bir şekilde gösteriyor. Daha önce anlatıldığı üzere TNFα veya IL-1β tek başına verildiğinde tam hastalık davranışı başlatırken IL-6 veya IFN’lar tek başına verildiğinde yetersiz kalıyor. IFNγ sinyalizasyonu LPS’in depresif benzeri davranışları başlatabilmesi için gereklidir (IFN bölümüne bakınız), ancak IFN’lar tek başına verildiğinde bu davranış değişikliklerine neden olmuyor. LPS’in neden olduğu IL-6 ve IFNγ, TNFα veya IL-1β’nın etkilerini ve oluşturdukları davranışsal yanıtları arttırmak için gerekli gibi görünüyor. Nod1 ve Nod2: Bakteriyel Peptidoglikanlar Nod1 ve Nod2 aktivasyonu, hayvan davranışı bakımından yoğun olarak çalışılmadı. Yoğun bir araştırmanın ardından Nod1 aktivasyonunun hastalık ya da depresif benzeri davranışa neden olduğunun doğrudan kanıtı yakalanması zor oldu. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale Ancak, bakteriyel peptidoglikanların Nod2 aracılığıyla doğrudan hastalığa neden olduğuna dair raporlar var. Bakteriyel peptidoglikanın en az aktif alt birimi olan muramil dipeptid (MDP) sıçanlarda yiyecek tüketiminde azalmaya neden olabiliyor (Fosset et al., 2003). Yiyeceğin ortadan kaybolmasına ek olarak MDP’nin yeme davranışını da değiştirdiği gösterildi. MDP yeme sıklığında azalmaya ve yeme süresinde artmaya neden oldu. Yeme davranışındaki bu değişikliğe, MDP verilen sıçanlarda kontrol grubuna oranla daha uzun süre dinlenme ve daha kısa süre taranma eşlik etti. Artmış dinlenme ve azalmış taranma hastalık davranışı olarak değerlendiriliyor. İlginç bir şekilde çeşitli TLR ligandlarının davranışsal etkilerini karşılaştıran çalışmaların sadece az bir kısmı MDP, lipopolisakkarid ve poly I:C ile yapılmış (Baillie and Prendergast, 2008). Bu çalışmada Siberian hamsterlarında i.p. LPS verilmesi vücut kütle kaybına, yiyecek tüketiminde, sakarin solüsyonu tüketiminde ve yuva kurma davranışında azalmaya neden oldu. LPS ve poly I:C vücut kütlesi değişiklerinde, yiyecek tüketiminde ve sakkarin tüketiminde benzer etkilere sahip, ancak poly I:C yuva kurma davranışını etkilemedi. Poly I:C’nin direkt aksine MDP, kontrol grubuna kıyasla vücut kütlesini, yiyecek tüketimini ya da sakarin tüketimini değiştirmedi, ancak yuva kurma davranışını azalttı. TLR sinyalizasyon yolaklarımıza dönecek olursak (Şekil 2), TLR2/6 ve TLR4 tarafından aktive olan MyD88 yolaklarının yuva kurma davranışında sırasıyla LPS ve MDP’nin neden olduğu değişikliğe aracılık ettiğini söylemek mümkün. Aynı şekilde TLR3 ve TLR4 tarafından aktive olan TRIF bağımlı yolakların sırasıyla poly I:C ve LPS aracılığıyla yeme içme aktivitesini ve bunun sonucunda vücut kütlesindeki değişikliği düzenlediğini söylemek mümkün. Bu tabii ki karmaşık TLR immün yanıtının en kaba ve basitleştirilmiş hali. Ancak sonuçlar, spesifik TLR agonistlerinin kendisinin hastalığın tüm yönlerini tamamen aktive edemeyebileceğini gösteriyor. Bu hipotez, farklı semptomların, sitokinlerin spesifik bir kombinasyonunun uyarılmasıyla ilişkili olabileceğini gösteriyor. Ayrı bir çalışmada LPS MDP’den daha güçlü bir anoreksik ajandır ve bu Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi etki LPS’in serebellum, hipokampus ve hipotalamusta TNFα ve IL-1β ekspresyonu başlatmada güçlü yetisiyle paralellik göstermiştir (Plata-Salamán et al., 1998). Bu nedenle anoreksi, beynin spesifik bölgelerinde eksprese edilen spesifik sitokinlerle ilişkilidir. Bu veriler, Nod2 aktivasyonunun davranışsal değişikliklere neden olabileceğine işaret ediyor, ancak topluca ele alınırsa LPS’in hastalık davranışının en güçlü başlatıcısı olduğunu açıkça gösteriyor. Bunun nedeni muhtemelen LPS’in enflamatuar sinyalizasyon yolaklarının her ikisini birden (NF-κB ve TRIF) doğrudan uyarması ve bu sayede sitokin ekspresyonunun en kapsamlı dizisini başlatmasıdır. Sonuç Bu review hiçbir şekilde enfeksiyonun davranışı değiştirdiği tüm mekanizmaları kapsamıyor, bunun yerine birkaç önemli konuya ışık tutmayı amaçlıyor. (1) Enflamatuar yanıt, enfeksiyon türünden bağımsız olarak davranış değişikliklerinin oluşmasında kritik öneme sahip. Bu davranış değişiklikleri ateş gibi fizyolojik değişikliklerle birlikte görülüyor gerçi ama bu fizyolojik tepkilere direkt yanıt değiller. (2) Bunun aksine proenflamatuar sitokin ekspresyonu davranış değişiklikleri için olmazsa olmaz. Sitokin bağımlı hastalık davranışları belki de immün aracılı davranış değişikleri için en iyi karakterize edilmiş model. Bu davranışlar kemirgen modelleri üzerinde kolayca ve tekrar tekrar gösterilebilir olduğu için bu fenomen yoğun olarak çalışıldı. Hastalık semptomlarının çok çeşitli enflamatuar ajanlar tarafından ortaya çıkarılması, sitokin bağımlı hastalığın evrenselliğini açıkça gösteriyor. İmmün aktivasyon sonucu oluşan diğer davranış tiplerinden metin boyunca bahsedildi. Bunlara örnek yorgunluk, depresyon ve oyuk açmak gibi türe özgü davranışlardır. Birçok türe özgü davranış da sitokin bağımlıdır ve bu türe özgü davranış değişikliklerinden bazıları bu konuda yazılmış diğer review’larda bahsediliyor. (3) Davranış, nöronal fonksiyon tarafından yönetildiği için enfeksiyonla ilişkili davranış değişiklikleri proenflamatuar sitokinlerin nöronlarla direkt etkileşimi sonucu olur. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale Tartışılan sitokinlerden TNFα, IL-1β veya her ikisi hastalık oluşumu ve depresif benzeri davranışlar için gereklidir. IFNγ, IFNα, IFNβ ve IL-6 (muhtemelen prostaglandinler de) dahil olmak üzere diğer sitokinler davranış değişiklikleri için gereklidir ama direkt olarak hastalık yanıtı oluşturmayabilirler. Bu sonraki proenflamatuar sitokinler, TNFα veya IL-1β tarafından başlatılmış merkezi yanıtların arttırıcıları şeklinde rol oynarlar. TLR’lar ve Nod’lar davranış değişikleri oluştururlar ama her bir reseptörün spesifik davranışlara yönelik kesin rolünü belirlemek şu an için zor. Enfeksiyöz ajanların birden fazla TLR veya Nod’u aktive edebildiği açıkça biliniyor ve böylece tüm hastalık davranışlarının bir enfeksiyon sonrası her yerde birden bulunabilme özelliği immün aktivasyona bu çok yönlü yaklaşımı yansıtıyor. Kaynaklar 1. Anisman, H., Gibb, J. and Hayley, S. (2008). Influence of continuous infusion of interleukin-1beta on depression-related processes in mice: corticosterone, circulating cytokines, brain monoamines, and cytokine mRNA expression. Psychopharmacology (Berl.) 199, 231-244. 2. Baillie, S. R. and Prendergast, B. J. (2008). Photoperiodic regulation of behavioral responses to bacterial and viral mimetics: a test of the winter immunoenhancement hypothesis. J. Biol. Rhythms 23, 81-90. 3. Beattie, E. C., Stellwagen, D., Morishita, W., Bresnahan, J. C., Ha, B. K., Von Zastrow, M., Beattie, M. S. and Malenka, R. C. (2002). Control of synaptic strength by glial TNF Science 295, 2282-2285. 4. Bette, M., Kaut, O., Schäfer, M. K. and Weihe, E. (2003). Constitutive expression of p55TNFR mRNA and mitogen-specific up-regulation of TNF alpha and p75TNFR mRNA in mouse brain. J. Comp. Neurol. 465, 417-430. 5. Bluthé, R. M., Dantzer, R. and Kelley, K. W. (1991). Interleukin-1 mediates behavioural but not metabolic effects of tumor necrosis factor alpha in mice. Eur. J. Pharmacol. 209, 281-283. 6. Bluthé, R. M., Pawlowski, M., Suarez, S., Parnet, P., Pittman, Q., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1994). Synergy between tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 in the induction of sickness behavior in mice. Psychoneuroendocrinology 19, 197-207. 7. Bluthé, R. M., Michaud, B., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1996a). Vagotomy attenuates behavioural effects of interleukin-1 injected peripherally but not centrally. Neuroreport 7, 1485-1488. Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi 8. Bluthé, R. M., Michaud, B., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1996b). Vagotomy blocks behavioural effects of interleukin-1 injected via the intraperitoneal route but not via other systemic routes. Neuroreport 7, 2823-2827. 9. Bluthé, R. M., Layé, S., Michaud, B., Combe, C., Dantzer, R. and Parnet, P. (2000a). Role of interleukin1beta and tumour necrosis factor-alpha in lipopolysaccharide-induced sickness behaviour: a study with interleukin-1 type I receptor-deficient mice. Eur. J. Neurosci. 12, 4447-4456. 10. Bluthé, R. M., Michaud, B., Poli, V. and Dantzer, R. (2000b). Role of IL-6 in cytokine-induced sickness behavior: a study with IL-6 deficient mice. Physiol. Behav. 70, 367-373. 11. Bluthé, R. M., Lestage, J., Rees, G., Bristow, A. and Dantzer, R. (2002). Dual effect of central injection of recombinant rat interleukin-4 on lipo-polysaccharideinduced sickness behavior in rats. Neuropsychopharmacology 26, 86-93. 12. Bluthé, R. M., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (2006). Effects of insulin-like growth factor-I on cytokine-induced sickness behavior in mice. Brain Behav. Immun. 20, 57-63. 13. Bretdibat, J. L., Bluthé, R. M., Kent, S., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (1995). Lipopolysaccharide and interleukin-1 depress food-motivated behavior in mice by a vagal-mediated mechanism. Brain Behav. Immun. 9, 242-246. 14. Burton, M. D., Sparkman, N. L. and Johnson, R. W. (2011). Inhibition of interleukin-6 trans-signaling in the brain facilitates recovery from lipopolysaccharideinduced sickness behavior. J. Neuroinflammation 8, 54. 15. Capuron, L., Ravaud, A., Miller, A. H. and Dantzer, R. (2004). Baseline mood and psychosocial characteristics of patients developing depressive symptoms during interleukin-2 and/or interferon-alpha cancer therapy. Brain Behav. Immun. 18, 205-213. 16. Chesler, D. A. and Reiss, C. S. (2002). The role of IFN-gamma in immune responses to viral infections of the central nervous system. Cytokine Growth Factor Rev. 13,441-454. 17. Choi, S. H., Langenbach, R. and Bosetti, F. (2008). Genetic deletion or pharmacological inhibition of cyclooxygenase-1 attenuate lipopolysaccharideinduced inflammatory response and brain injury. FASEB J. 22, 1491-1501. 18. Chourbaji, S., Urani, A., Inta, I., Sanchis-Segura, C., Brandwein, C., Zink, M., Schwaninger, M. and Gass, P. (2006). IL-6 knockout mice exhibit resistance to stress-induced development of depression-like behaviors. Neurobiol. Dis. 23, 58719. 594. 20. Churchill, L., Taishi, P., Wang, M., Brandt, J., Cearley, C., Rehman, A. and Krueger, J. M. (2006). Brain distribution of cytokine mRNA induced by systemic administration of interleukin-1beta or tumor necrosis factor alpha. Brain Res. 1120, 64-73. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale 21. Clarke, T. B. and Weiser, J. N. (2011). Intracellular sensors of extracellular bacteria. Immunol. Rev. 243, 9-25. 22. Cremeans-Smith, J. K. and Newberry, B. H. (2003). Zymosan: induction of sickness behavior and interaction with lipopolysaccharide. Physiol. Behav. 80, 177-184. 23. Cunningham, C., Campion, S., Teeling, J., Felton, L. and Perry, V. H. (2007). The sickness behaviour and CNS inflammatory mediator profile induced by systemic challenge of mice with synthetic double-stranded RNA (poly I:C). Brain Behav. Immun. 21, 490-502. 24. Damm, J., Wiegand, F., Harden, L. M., Gerstberger, R., Rummel, C. and Roth, J. (2012). Fever, sickness behavior, and expression of inflammatory genes in the hypothalamus after systemic and localized subcutaneous stimulation of rats with the Toll-like receptor 7 agonist imiquimod. Neuroscience 201, 166183. 25. Dantzer, R. (2001). Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? Brain Behav. Immun. 15, 7-24. 26. Dantzer, R. (2006). Cytokine, sickness behavior, and depression. Neurol. Clin. 24, 441-460. 27. Dantzer, R., OʼConnor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W. and Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat. Rev. Neurosci. 9, 46-56. 28. Davis, C. N., Tabarean, I., Gaidarova, S., Behrens, M. M. and Bartfai, T. (2006). IL- 1beta induces a MyD88-dependent and ceramide-mediated activation of Src in anterior hypothalamic neurons. J. Neurochem. 98, 1379-1389. 29. de Paiva, V. N., Lima, S. N., Fernandes, M. M., Soncini, R., Andrade, C. A. and Giusti-Paiva, A. (2010). Prostaglandins mediate depressive-like behaviour induced by endotoxin in mice. Behav. Brain Res. 215, 146-151. 30. Douglas, S. D. and Musson, R. A. (1986). Phagocytic defects – monocytes/macrophages. Clin. Immunol. Immunopathol. 40, 62-68. 31. Eaves-Pyles, T., Murthy, K., Liaudet, L., Virág, L., Ross, G., Soriano, F. G., Szabó, C. and Salzman, A. L. (2001). Flagellin, a novel mediator of Salmonellainduced epithelial activation and systemic nitric oxide synthase, induction of proinflammatory mediators, and cardiovascular dysfunction. J. Immunol. 166, 1248-1260. 32. Ericsson, A., Liu, C., Hart, R. P. and Sawchenko, P. E. (1995). Type 1 interleukin-1 receptor in the rat brain: distribution, regulation, and relationship to sites of IL-1-induced cellular activation. J. Comp. Neurol. 361, 681-698. 33. Field, R., Campion, S., Warren, C., Murray, C. and Cunningham, C. (2010). Systemic challenge with the Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi TLR3 agonist poly I:C induces amplified IFNalpha/beta and IL-1beta responses in the diseased brain and exacerbates chronic neurodegeneration. Brain Behav. Immun. 24, 996-1007. 34. Finney, S. J., Leaver, S. K., Evans, T. W. and Burke-Gaffney, A. (2012). Differences in lipopolysaccharide- and lipoteichoic acid-induced cytokine/chemokine expression. Intensive Care Med. 38, 324-332. 35. Förstermann, U., Heldt, R. and Hertting, G. (1983). Effects of intracerebroventricular administration of prostaglandin D2 on behaviour, blood pressure and body temperature as compared to prostaglandins E2 and F2 Psychopharmacology (Berl.) 80, 365-370. 36. Fosset, S., Fromentin, G., Rampin, O., Lang, V., Mathieu, F. and Tomé, D. (2003). Pharmacokinetics and feeding responses to muramyl dipeptide in rats. Physiol. Behav. 79, 173-182. 37. French, R. A., VanHoy, R. W., Chizzonite, R., Zachary, J. F., Dantzer, R., Parnet, P., Bluthé, R. M. and Kelley, K. W. (1999). Expression and localization of p80 and p68 interleukin-1 receptor proteins in the brain of adult mice. J. Neuroimmunol. 93, 194-202. 38. Furukawa, K. and Mattson, M. P. (1998). The transcription factor NF-KB mediates increases in calcium currents and decreases in NMDA- and AMPA/kainateinduced currents induced by tumor necrosis factoralpha in hippocampal neurons. J. Neurochem. 70, 18761886. 39. Gandhi, R., Hayley, S., Gibb, J., Merali, Z. and Anisman, H. (2007). Influence of poly I:C on sickness behaviors, plasma cytokines, corticosterone and central monoamine activity: moderation by social stressors. Brain Behav. Immun. 21, 477-489. 40. Gaykema, R. P., Goehler, L. E., Hansen, M. K., Maier, S. F. and Watkins, L. R. (2000). Subdiaphragmatic vagotomy blocks interleukin-1beta-induced fever but does not reduce IL-1 Auton. Neurosci. 85, 72-77. 41. Gibb, J., Hayley, S., Gandhi, R., Poulter, M. O. and Anisman, H. (2008). Synergistic and additive actions of a psychosocial stressor and endotoxin challenge: Circulating and brain cytokines, plasma corticosterone and behavioral changes in mice. Brain Behav. Immun. 22, 573-589. 42. Greis, A., Murgott, J., Rafalzik, S., Gerstberger, R., Hübschle, T. and Roth, J. (2007). Characterization of the febrile response induced by fibroblast-stimulating lipopeptide-1 in guinea pigs. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 293,R152-R161. 43. Guan, Y., Ranoa, D. R., Jiang, S., Mutha, S. K., Li, X., Baudry, J. and Tapping, R. I. (2010). Human TLRs 10 and 1 share common mechanisms of innate immune sensing but not signaling. J. Immunol. 184, 5094-5103. 44. Hanke, M. L. and Kielian, T. (2011). Toll-like receptors in health and disease in the brain: mechanisms and therapeutic potential. Clin. Sci. (Lond.) 121, 367-387. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale 45. Hansen, M. K., Daniels, S., Goehler, L. E., Gaykema, R. P., Maier, S. F. and Watkins, L. R. (2000). Subdiaphragmatic vagotomy does not block intraperitoneal lipopolysaccharide-induced fever. Auton. Neurosci. 85, 83-87. 46. Harden, L. M., du Plessis, I., Poole, S. and Laburn, H. P. (2006). Interleukin-6 and leptin mediate lipopolysaccharide-induced fever and sickness behavior. Physiol. Behav. 89, 146-155. 47. Harden, L. M., du Plessis, I., Roth, J., Loram, L. C., Poole, S. and Laburn, H. P. (2011). Differences in the relative involvement of peripherally released interleukin (IL)-6, brain IL-1B and prostanoids in mediating lipopolysaccharide-induced fever and sickness behavior. Psychoneuroendocrinology 36, 608-622. 48. Hayashi, T., Cottam, H. B., Chan, M., Jin, G., Tawatao, R. I., Crain, B., Ronacher, L., Messer, K., Carson, D. A. and Corr, M. (2008). Mast cell-dependent anorexia and hypothermia induced by mucosal activation of Toll-like receptor 7. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R123-R132. 49. Hübschle, T., Mütze, J., Mühlradt, P. F., Korte, S., Gerstberger, R. and Roth, J. (2006). Pyrexia, anorexia, adipsia, and depressed motor activity in rats during systemic inflammation induced by the Toll-like receptors-2 and -6 agonists MALP-2 and FSL-1. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 290, R180-R187. 50. Ida-Hosonuma, M., Iwasaki, T., Yoshikawa, T., Nagata, N., Sato, Y., Sata, T., Yoneyama, M., Fujita, T., Taya, C., Yonekawa, H. et al. (2005). The alpha/beta interferon response controls tissue tropism and pathogenicity of poliovirus. J. Virol. 79, 4460-4469. 51. Jeannin, P., Jaillon, S. and Delneste, Y. (2008). Pattern recognition receptors in the immune response against dying cells. Curr. Opin. Immunol. 20, 530-537. 52. Kaster, M. P., Gadotti, V. M., Calixto, J. B., Santos, A. R. and Rodrigues, A. L. (2012). Depressive-like behavior induced by tumor necrosis factor-a in mice. Neuropharmacology 62, 419-426. 53. Katafuchi, T., Kondo, T., Yasaka, T., Kubo, K., Take, S. and Yoshimura, M. (2003). Prolonged effects of polyriboinosinic:polyribocytidylic acid on spontaneous running wheel activity and brain interferon-alpha mRNA in rats: a model for immunologically induced fatigue. Neuroscience 120, 837-845. 54. Katafuchi, T., Kondo, T., Take, S. and Yoshimura, M. (2005). Enhanced expression of brain interferon-alpha and serotonin transporter in immunologically induced fatigue in rats. Eur. J. Neurosci. 22, 2817-2826. 55. Katsuura, G., Gottschall, P. E. and Arimura, A. (1988). Identification of a high-affinity receptor for interleukinBiochem. Biophys. Res. Commun. 156, 61-67. 56. Kentner, A. C., Miguelez, M., James, J. S. and Bielajew, C. (2006). Behavioral and physiological effects of a single injection of rat interferon-alpha on male Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Sprague-Dawley rats: a long-term evaluation. Brain Res. 1095, 96-106. 57. Kentner, A. C., James, J. S., Miguelez, M. and Bielajew, C. (2007). Investigating the hedonic effects of interferon-alpha on female rats using brain-stimulation reward. Behav. Brain Res. 177, 90-99. 58. Knorr, C., Hübschle, T., Murgott, J., Mühlradt, P., Gerstberger, R. and Roth, J. (2008). Macrophageactivating lipopeptide-2 (MALP-2) induces a localized inflammatory response in rats resulting in activation of brain sites implicated in fever. Brain Res. 1205, 36-46. 59. Konat, G. W., Borysiewicz, E., Fil, D. and James, I. (2009). Peripheral challenge with double-stranded RNA elicits global up-regulation of cytokine gene expression in the brain. J. Neurosci. Res. 87, 1381-1388. 60. Konsman, J. P., Veeneman, J., Combe, C., Poole, S., Luheshi, G. N. and Dantzer, R. (2008). Central nervous action of interleukin-1 mediates activation of limbic structures and behavioural depression in response to peripheral administration of bacterial lipopolysaccharide. Eur. J. Neurosci. 28, 2499-2510. 61. Kosel, M., Bilkei-Gorzo, A., Zawatzky, R., Zimmer, A. and Schlaepfer, T. E. (2011). Pegylated human interferon alpha 2a does not induce depressionassociated changes in mice. Psychiatry Res. 185, 243247. 62. Kyriakis, J. M. and Avruch, J. (2001). Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation. Physiol. Rev. 81,807-869. 63. Layé, S., Parnet, P., Goujon, E. and Dantzer, R. (1994). Peripheral administration of lipopolysaccharide induces the expression of cytokine transcripts in the brain and pituitary of mice. Brain Res. Mol. Brain Res. 27, 157-162. 64. Lehtimäki, K. A., Peltola, J., Koskikallio, E., Keränen, T. and Honkaniemi, J. (2003). Expression of cytokines and cytokine receptors in the rat brain after kainic acid-induced seizures. Brain Res. Mol. Brain Res. 110, 253-260. 65. Lenczowski, M. J., Bluthé, R. M., Roth, J., Rees, G. S., Rushforth, D. A., van Dam, A. M., Tilders, F. J., Dantzer, R., Rothwell, N. J. and Luheshi, G. N. (1999). Central administration of rat IL-6 induces HPA activation and fever but not sickness behavior in rats. Am. J. Physiol. 276, R652-R658. 66. Litteljohn, D., Cummings, A., Brennan, A., Gill, A., Chunduri, S., Anisman, H. and Hayley, S. (2010). Interferon-gamma deficiency modifies the effects of a chronic stressor in mice: Implications for psychological pathology. Brain Behav. Immun. 24, 462-473. 67. Loftis, J. M., Wall, J. M., Pagel, R. L. and Hauser, P. (2006). Administration of pegylated interferon-alpha2a or -2b does not induce sickness behavior in Lewis rats. Psychoneuroendocrinology 31, 1289-1294. 68. Luheshi, G. N., Bluthé, R. M., Rushforth, D., Mulcahy, N., Konsman, J. P., Goldbach, M. and Dantzer, R. (2000). Vagotomy attenuates the behavioural but not Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale the pyrogenic effects of interleukin-1 in rats. Auton. Neurosci. 85, 127-132. 69. Macêdo, D. S., Araújo, D. P., Sampaio, L. R., Vasconcelos, S. M., Sales, P. M., Sousa, F. C., Hallak, J. E., Crippa, J. A. and Carvalho, A. F. (2012). Animal models of prenatal immune challenge and their contribution to the study of schizophrenia: a systematic review. Braz. J. Med. Biol. Res. 45, 179-186. 70. MacEwan, D. J. (2002). TNF receptor subtype signalling: differences and cellular consequences. Cell. Signal. 14, 477-492. 71. Magrone, T. and Jirillo, E. (2012). Mechanisms of neutrophil-mediated disease: innovative therapeutic interventions. Curr. Pharm. Des. 18, 1609-1619. 72. Malick, A., Jakubowski, M., Elmquist, J. K., Saper, C. B. and Burstein, R. (2001).A neurohistochemical blueprint for pain-induced loss of appetite. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9930-9935. 73. Marquette, C., Linard, C., Galonnier, M., Van Uye, A., Mathieu, J., Gourmelon, P. and Clarençon, D. (2003). IL-1B, TNFa and IL-6 induction in the rat brain after partial-body irradiation: role of vagal afferents. Int. J. Radiat. Biol. 79, 777-785. 74. Matsumoto, T., Shiva, D., Kawanishi, N., Kato, Y., Woods, J. A. and Yano, H. (2008a). Salmonella administration induces a reduction of wheel-running activity via a TLR5-, but not a TLR4, dependent pathway in mice. Exerc. Immunol. Rev. 14, 38-50. 75. Matsumoto, T., Takahashi, H., Shiva, D., Kawanishi, N., Kremenik, M. J., Kato, Y. and Yano, H. (2008b). The reduction of voluntary physical activity after poly I:C injection is independent of the effect of poly I:C-induced interferon-beta in mice. Physiol. Behav. 93, 835-841. 76. Medvedev, A. E., Blanco, J. C., Qureshi, N. and Vogel, S. N. (1999). Limited role of ceramide in lipopolysaccharide-mediated mitogen-activated protein kinase activation, transcription factor induction, and cytokine release. J. Biol. Chem. 274, 9342-9350. 77. Natorska, J. and Plytycz, B. (2005). Strainspecific differences in modulatory effects of morphine on peritoneal inflammation in mice. Folia Biol. (Krakow) 53, 189-195. 78. Newton, K. and Dixit, V. M. (2012). Signaling in innate immunity and inflammation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 4, 1-19.. 79. OʼConnor, J. C., André, C., Wang, Y., Lawson, M. A., Szegedi, S. S., Lestage, J., Castanon, N., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (2009a). Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha mediate the upregulation of indoleamine 2,3-dioxygenase and the induction of depressive-like behavior in mice in response to bacillus Calmette-Guerin. J. Neurosci. 29, 4200-4209. 80. OʼConnor, J. C., Lawson, M. A., André, C., Moreau, M., Lestage, J., Castanon, N., Kelley, K. W. and Dantzer, R. (2009b). Lipopolysaccharide-induced depressive-like behavior is mediated by indoleamine Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi 2,3-dioxygenase activation in mice. Mol. Psychiatry 14, 511-522. 81. Palin, K., Bluthé, R. M., McCusker, R. H., Moos, F., Dantzer, R. and Kelley, K. W. -induced sickness behavior in mice with functional 55 kD TNF receptors is blocked by central IGF-I. J. Neuroimmunol. 187, 55-60. 82. Palin, K., McCusker, R. H., Strle, K., Moos, F., Dantzer, R. and Kelley, K. W. (2008). Tumor necrosis factor-alpha-induced sickness behavior is impaired by central administration of an inhibitor of c-jun Nterminal kinase. Psychopharmacology (Berl.) 197, 629635. 83. Palin, K., Bluthé, R. M., McCusker, R. H., Levade, T., Moos, F., Dantzer, R. and Kelley, K. W. (2009). The type 1 TNF receptor and its associated adapter protein, FAN, are required for TNFalphainduced sickness behavior. Psychopharmacology (Berl.) 201, 549-556. 84. Park, S. E., Dantzer, R., Kelley, K. W. and McCusker, R. H. (2011a). Central administration of insulin-like growth factor-I decreases depressive-like behavior and brain cytokine expression in mice. J. Neuroinflammation 8, 12. 85. Park, S. E., Lawson, M., Dantzer, R., Kelley, K. W. and McCusker, R. H. (2011b). Insulin-like growth factor-I peptides act centrally to decrease depressionlike behavior of mice treated intraperitoneally with lipopolysaccharide. J. Neuroinflammation 8, 179. 86. Paul, S., Ricour, C., Sommereyns, C., Sorgeloos, F. and Michiels, T. (2007). Type I interferon response in the central nervous system. Biochimie 89, 770-778. 87. Pecchi, E., Dallaporta, M., Jean, A., Thirion, S. and Troadec, J. D. (2009). Prostaglandins and sickness behavior: old story, new insights. Physiol. Behav. 97,279-292. 88. Pifer, R. and Yarovinsky, F. (2011). Innate responses to Toxoplasma gondii in mice and humans. Trends Parasitol. 27, 388-393. 89. Piontkewitz, Y., Arad, M. and Weiner, I. (2012). Tracing the development of psychosis and its prevention: what can be learned from animal models. Neuropharmacology 62, 1273-1289. 90. Plata-Salamán, C. R., Ilyin, S. E., Gayle, D. and Flynn, M. C. (1998). Gram-negative and gram-positive bacterial products induce differential cytokine profiles in the brain: analysis using an integrative molecularbehavioral in vivo model. Int. J. Mol. Med. 1,387-397. 91. Plattner, F., Yarovinsky, F., Romero, S., Didry, D., Carlier, M. F., Sher, A. and Soldati-Favre, D. (2008). Toxoplasma profilin is essential for host cell invasion and TLR11-dependent induction of an interleukin-12 response. Cell Host Microbe 3, 77-87. 92. Quan, N. and Banks, W. A. (2007). Brainimmune communication pathways. Brain Behav. Immun. 21, 727-735. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale 93. Raedler, T. J. (2011). Inflammatory mechanisms in major depressive disorder. Curr. Opin. Psychiatry 24, 519-525. 94. Raison, C. L. and Miller, A. H. (2011). Is depression an inflammatory disorder? Curr. Psychiatry Rep. 13, 467-475. 95. Raison, C. L., Demetrashvili, M., Capuron, L. and Miller, A. H. (2005). Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs 19, 105-123. 96. Raison, C. L., Borisov, A. S., Majer, M., Drake, D. F., Pagnoni, G., Woolwine, B. J., Vogt, G. J., Massung, B. and Miller, A. H. (2009). Activation of central nervous system inflammatory pathways by interferon-alpha: relationship to monoamines and depression. Biol. Psychiatry 65, 296-303. 97. Relja, B., Schwestka, B., Lee, V. S., Henrich, D., Czerny, C., Borsello, T., Marzi, I. and Lehnert, M. (2009). Inhibition of c-Jun N-terminal kinase after hemorrhage but before resuscitation mitigates hepatic damage and inflammatory response in male rats. Shock 32, 509-516. 98. Sakata, A., Ochiai, T., Shimeno, H., Hikishima, S., Yokomatsu, T., Shibuya, S., Toda, A., Eyanagi, R. and Soeda, S. (2007). Acid sphingomyelinase inhibition suppresses lipopolysaccharide-mediated release of inflammatory cytokines from macrophages and protects against disease pathology in dextran sulphate sodiuminduced colitis in mice. Immunology 122, 54-64. 99. Schäfers, M. and Sorkin, L. (2008). Effect of cytokines on neuronal excitability. Neurosci. Lett. 437, 188-193. 100. Sheng, R., Xu, X., Tang, Q., Bian, D., Li, Y., Qian, C., He, X., Gao, X., Pan, R., Wang, C. et al. (2009). Polysaccharide of radix Pseudostellariae improves chronic fatigue syndrome induced by poly I:C in mice. Evid Based Complement. Alternat. Med. 2011, 840516. 101. Simen, B. B., Duman, C. H., Simen, A. A. and Duman, R. S. (2006). TNFa signaling in depression and anxiety: behavioral consequences of individual receptor targeting. Biol. Psychiatry 59, 775-785. 102. Srinivasan, D., Yen, J. H., Joseph, D. J. and Friedman, W. (2004). Cell type-specific interleukin1beta signaling in the CNS. J. Neurosci. 24, 6482-6488. 103. Tancredi, V., DʼArcangelo, G., Grassi, F., Tarroni, P., Palmieri, G., Santoni, A. and Eusebi, F. (1992). Tumor necrosis factor alters synaptic transmission in rat hippocampal slices. Neurosci. Lett. 146, 176-178. 104. Teeling, J. L., Felton, L. M., Deacon, R. M., Cunningham, C., Rawlins, J. N. and Perry, V. H. (2007). Sub-pyrogenic systemic inflammation impacts on brain and behavior, independent of cytokines. Brain Behav. Immun. 21, 836-850. 105. Teeling, J. L., Cunningham, C., Newman, T. A. and Perry, V. H. (2010). The effect of non-steroidal antiinflammatory agents on behavioural changes and cytokine production following systemic inflammation: Ağaç B. Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Implications for a role of COX-1. Brain Behav. Immun. 24, 409-419. 106. Van Dam, A. M., Bol, J. G., Gaykema, R. P., Goehler, L. E., Maier, S. F., Watkins, L. R. and Tilders, F. J. (2000). Vagotomy does not inhibit high dose lipopolysaccharide-induced interleukin-1B immunoreactivity in rat brain and pituitary gland. Neurosci. Lett. 285, 169-172. 107. Viviani, B., Bartesaghi, S., Gardoni, F., Vezzani, A., Behrens, M. M., Bartfai, T., Binaglia, M., Corsini, E., Di Luca, M., Galli, C. L. et al. (2003). Interleukin-1beta enhances NMDA receptor-mediated intracellular calcium increase through activation of the Src family of kinases. J. Neurosci. 23, 8692-8700. 108. Viviani, B., Gardoni, F. and Marinovich, M. (2007). Cytokines and neuronal ion channels in health and disease. Int. Rev. Neurobiol. 82, 247-263. 109. Wan, W., Janz, L., Vriend, C. Y., Sorensen, C. M., Greenberg, A. H. and Nance, D. M. (1993). Differential induction of c-Fos immunoreactivity in hypothalamus and brain stem nuclei following central and peripheral administration of endotoxin. Brain Res.Bull. 32, 581587. 110. Wang, J., Dunn, A. J., Roberts, A. J. and Zhang, H. (2009). Decreased immobility in swimming test by homologous interferon-alpha in mice accompanied with increased cerebral tryptophan level and serotonin turnover. Neurosci. Lett. 452, 96-100. 111. Watkins, L. R., Wiertelak, E. P., Goehler, L. E., Mooney-Heiberger, K., Martinez, J., Furness, L., Smith, Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7 Çeviri Makale K. P. and Maier, S. F. (1994). Neurocircuitry of illnessinduced hyperalgesia. Brain Res. 639, 283-299. 112. Wheeler, D., Knapp, E., Bandaru, V. V., Wang, Y., Knorr, D., Poirier, C., Mattson, M. P., Geiger, J. D. and Haughey, N. J. (2009). Tumor necrosis factoralphainduced neutral sphingomyelinase-2 modulates synaptic plasticity by controlling the membrane insertion of NMDA receptors. J. Neurochem. 109, 12371249. 113. Yarovinsky, F., Zhang, D., Andersen, J. F., Bannenberg, G. L., Serhan, C. N., Hayden, M. S., Hieny, S., Sutterwala, F. S., Flavell, R. A., Ghosh, S. et al. (2005). TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein. Science 308, 1626-1629. 114. Yirmiya, R. (1996). Endotoxin produces a depressive-like episode in rats. Brain Res.711, 163-174. 115. Yirmiya, R. and Goshen, I. (2011). Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav. Immun. 25, 181-213. Ağaç B.