Evre III Kronik Böbrek Yetmezliği Hastalarında Serum
Transkript
Evre III Kronik Böbrek Yetmezliği Hastalarında Serum
Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229 Orijinal makale Evre III Kronik Böbrek Yetmezliği Hastalarında Serum Parathormon ile Anemi Arasındaki İlişkinin Değerlendirilmesi Ömer Önder SAVAŞ, Murat SUHER Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, ANKARA ÖZET Giriş ve Amaç: Bu çalışma ile Evre III kronik böbrek yetmezliği hastalarında anemi ile serum parathormon düzeyi arasındaki ilişkinin araştırılması ve bu ilişkinin anemi üzerindeki etkisinin ortaya konması amaçlanmıştır. Materyal ve Metot: Retrospektif olarak yapılan çalışmaya, 18 ile 70 yaş arasında 34 erkek, 40 kadın olmak üzere toplam 74 kronik böbrek yetmezliği olan hasta dahil edildi. Hastaların anemi parametreleri, serum parathormon düzeyleri, glomerüler filtrasyon hızları (GFH), böbrek fonksiyon testleri, kaydedildi. GFH 30-60 ml/dk arasında olanlar çalışmaya alındı. GFH değerlerine göre sırasıyla 30-39, 40-49, 50-60 ml/dk olarak 3 gruba, gruplar da anemisi olan ve olmayan olarak iki kategoriye ayrıldı. Sonuçlar: Hemoglobindeki değişime etki edebileceği düşünülen tüm potansiyel etkenlere göre düzeltme yapıldığında hemoglobin ile ters korelasyon gösteren parathormonun anlamlı etkisinin devam ettiği (p=0,013) ancak parathormon düzeyinin artmasıyla hemoglobin düzeyinin azalması arasındaki bu ilişkinin de cinsiyetten bağımsız olarak düşünülemeyeceği görülmüştür (p=0,031). Diğer risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında parathormondaki her 100 pg/ml’lik artış kadınlarda hemoglobin düzeyinde 0,6 g/dl’lik (%95 Güven Aralığı: 0,1-1,0), erkeklerde 1,44 birimlik (0,18-2,60) bir azalmaya neden olmaktaydı. Anemisi olmayan gruba göre anemisi olan grupta albümin düzeyi anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,001). Diyabet öyküsüne göre albümin düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0,308). Erkekler içerisinde diyabeti olmayanlara göre diyabeti olanlarda anemi görülme sıklığı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0,037). Kadınlar içerisinde diyabeti olmayan grup ile diyabeti olan grup arasında anemi varlığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=1,000). Aynı zamanda diyabetik olan olgular içerisinde kadınlara göre erkeklerde anemi varlığı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek idi (p=0,002). Anahtar Kelimeler: Kronik böbrek yetmezliği; parathormon; anemi ABSTRACT Evaluation of the relationship between serum parathormone levels and anemia in patients with stage III chronic renal failure Aim: Hematopoetic system is one of the several systems affected in chronic renal failure. This study was designed to evaluate the relationship between anemia and serum parathormone levels in patients with stage III chronic renal failure; thus we aimed to use this relationship to prove the bone marrow toxicity of parathormone as a cause of anemia in chronic renal failure. Material and Method: Seventy four patients (34 men and 40 women) between 18 and 70 years of age with the diagnosis of chronic renal failure that were followed up at the outpatient clinic were included in this retrospective study. Parameters of anemia, serum parathormone levels, glomerular filtration rates (GFR), and kidney function tests were recorded. Patients with GFR values between 30-60 ml/min were included in this study. According to GFR, patients were separated into three groups as 30-39 ml/min, 40-49 ml/min and 50-60 ml/min, respectively. Groups were also categorised in terms of anemia. Results: After adjusting all factors that could affect hemoglobin, negative correlation between parathormone and hemoglobin levels persisted (p=0.013), however it was determined that this negative relationship should not be considered regardless of sex (p=0,031). After adjusting other risk factors, every 100 pg/ml increase in parathormon caused a reduction of hemoglobin by 0,6 g/dl in women, (95% safety interval: 0,1-1,0) 1,44 g/dl (95% safety interval 0,18-2,60) in men. Patients with anemia had significantly lower values of albumin (p<0,001). When diabetic and non-diabetic groups were compared, the albumin level did not differ significantly (p=0,308). Anemia prevalence was statistically higher in men who had diabetes when compared with those without diabetes (p=0,037); however prevalance of anemia did not differ in women between patients with and without diabetes (p=1,000). In diabetic patients prevalence of anemia was significantly higher in men when compared to women (p=0,002). Key Words: Chronic renal failure; parathormone; anemia Yazışma adresi: Dr. Murat SUHER Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, Ankara e-mail: msuher@isnet.net.tr Yazının geldiği tarih : 28.11.2011 Yayına kabul tarihi : 17.02.2012 GİRİŞ Kronik böbrek yetmezliği (KBY) çeşitli hastalıklara bağlı gelişen kronik, progresif ve geri dönüşümsüz nefron kaybı ile karakterize olan bir nefrolojik sendromdur1. KBY, en az 3 ay süren objektif böbrek hasarı ve/veya glomeruler filtrasyon hızının (GFH) 60ml/dk/1,73 m²’nin altına inmesi durumu olarak 223 223 Ö.Ö. Savaş ve M. Suher tanımlanmaktadır. Kronik Böbrek Hastalığı (KBH), GFH’ya göre evrelendirilir. Evre 1, GFH‘nın iyi korunduğu ancak proteinürisi/albüminürisi olan hasta veya böbrek görüntülemesinde değişikliklerin bulunduğu durumlardır. Evre II, böbrek hasarı ile birlikte azalmış GFH’ın bulunması (60-89 ml/ dk/1,73 m²) durumudur. Evre III’de GFH’da orta derecede azalma (59-30 ml/dk/1,73 m²), Evre IV’de ciddi GFH azalması (29-15 ml/dk/1,73 m²) sözkonusudur. Evre V’de GFH’nin 15 ml/dk/1,73 m²’nin altına indiği renal replasman tedavisinin (RRT) gerekli olduğu evredir1. KBY’de şiddetle etkilenen sistemlerden biri hematopoetik sistemdir. Klinik olarak en büyük sorun anemi ve trombosit disfonksiyonlarından kaynaklanır2. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında düzeyi artan parathormon (PTH) anemiye yol açan faktörlerden birisidir3-5. Üremik anemi, çoğunlukla azalmış eritropoez nedeniyle ortaya çıkar. Üremik anemi için kritik klerens değeri 25 ml/dk/1,73 m²’dir6. KBH’de anemi evre 3 KBY’de gözlenmekle beraber evre 4’de kaçınılmazdır7. Üremik toksinler hem eritrosit yaşam süresini kısaltmakta hem de kemik iliğine toksik etki göstererek eritropoietinin etkisini azaltmaktadır. Diğer bir anemi nedeni ise sekonder hiperparatiroidizm sonucu ortaya çıkan kemik iliği fibrozisine bağlı olarak eritropoezin inhibisyonudur8. GFH düşmeye başladığı andan itibaren renal tübüllerden fosfor atılımı azalır. Kanda fosfor artınca serum kalsiyum değeri düşerek kalsiyum ile fosfor arasındaki denge korunmaya çalışılır. PTH böbreklerde Ca2+ reabsorbsiyonunu, fosfat sekresyonunu, bikarbonat klirensini, serbest su klirensini, üriner akımı, vitamin D1α hidroksilaz aktivitesini arttırır9,10. Bu çalışma ile kreatinin klerensi 30-60 ml/dk arasında olan Evre III KBY hastalarında anemi ile serum PTH düzeyi arasındaki ilişkinin araştırılması ve KBY hastalarında bu ilişkinin PTH’nin kemik iliği toksisitesinin EPO düşüklüğünden bağımsız olarak anemi üzerindeki etkisinin ortaya konması amaçlanmıştır. MATERYAL VE METOT Çalışmaya iç hastalıkları ve nefroloji polikliniklerinde takip edilen hastaların retrospektif olarak incelenmesiyle 18 ile 70 yaş arası olan 34 erkek, 40 kadın olmak üzere toplam 74 hasta dahil edildi. Kreatinin klerensine göre 30-39, 40-49, 50-60 ml/ olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Hastaların, tam kan sayımı, serum demir düzeyi, demir bağlama kapasitesi, folat-ferritin düzeyi, vitamin B12 düzeyleri, sedimentasyon, serum PTH düzeyleri, GFH 224 224 Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229 değerleri, karaciğer fonksiyon testleri, böbrek fonksiyon testleri, Na, K, Ca, Mg, P, vitamin D düzeyleri, CRP düzeyleri kaydedildi. MDRD formulüne göre hesaplanan GFH 30-60 ml/dk arasında olanlar çalışmaya alınırken; hemodiyaliz, aktif D vitamini ve EPO tedavisi almış olanlar, aşikar demir eksikliği anemisi olanlar, vit B12 ve folik asit eksikliğine bağlı anemisi olanlar ve tiroid fonksiyon testleri anormalliği bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Olgular K/DOQI tanımlaması doğrultusunda anemisi olan ve olmayan şeklinde iki kategoriye ayrıldı. (Erkek ve 50 yaş üstü postmenopozal kadınlarda Hb<12g/dl, 50 yaş ve altı premenapozal kadınlarda Hb<11g/dl) Çalışmaya aşağıdaki nedenlerden dolayı kontrol grubu dahil edilmemiştir. Kreatinin klerensi normal sınırlarda olan, anemisi olmayan sağlıklı kişilerde ve kontrol grubunu oluşturması muhtemel diğer hastalarda rutin PTH düzeyi istenmemesi. Kreatinin klerensi normal ve anemisi olmayan bireylerde PTH düzeyi isteminin gerekli olmaması ve kreatinin klerensi normal olan bireylerde bulunabilecek olası aneminin nedeninin diğer anemi nedenlerinden biri olabileceği. İstatistiksel Analiz Verilerin analizi SPSS for Windows 11,5 paket programında yapıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normale yakın dağılıp dağılmadığı Shapiro Wilk testi ile araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama±standart sapma veya ortanca (çeyrekler arası genişlik) olarak kategorik değişkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak gösterildi. Gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın önemliliği bağımsız grup sayısı iki olduğunda Student’s t testi, ikiden fazla bağımsız grup arasındaki karşılaştırmalarda ise Tek Yönlü Varyans analizi (One-Way ANOVA) kullanıldı. Gruplar arasında ortanca değerler yönünden farkın önemliliği bağımsız grup sayısı iki olduğunda Mann Whitney U testi, ikiden fazla bağımsız grup arasındaki karşılaştırmalarda ise Kruskal Wallis testi kullanıldı. Tek yönlü varyans analizi veya Kruskal Wallis test istatistiği sonucunun önemli bulunması halinde farka neden olan durumları belirlemek amacıyla post hoc Tukey veya parametrik olmayan çoklu karşılaştırma testi kullanıldı. Kategorik değişkenler Pearson’un Ki-Kare veya Fisher’in Kesin Sonuçlu Ki-Kare testi ile değerlendirildi. Sürekli değişkenler arasında anlamlı ilişki olup olmadığı Pearson veya Spearman korelasyon testleriyle araştırıldı. Yaş, cinsiyet, GFH, albümin, Ca ve P düzeylerine göre düzeltme yapıldığında hemoglobindeki değişim üzerinde PTH’nin anlamlı etkisinin devam Ö.Ö. Savaş ve M. Suher Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229 edip etmediği Çoklu Değişkenli Doğrusal Regresyon analiziyle araştırıldı. Her bir değişkene ait regresyon katsayısı ve %95 güven aralıkları hesaplandı. P<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. BULGULAR Gruplar arasında yaş ortalamaları yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark olup Grup I ve Grup II’ye göre Grup III’ün yaş ortalaması daha düşüktü (p=0,002 ve p=0,013). Gruplar arasında kadın ve erkek dağılımı yönünden anlamlı farklılık olup Grup I’de Grup II’ye göre erkek yoğunluğu, Grup I’e göre Grup II’de ise kadın yoğunluğu daha yüksek oranda bulundu (p=0,018). Gruplar arasında HT, DM ve anemi sıklığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,140, p=0,064 ve p=0,061). (Tablo 1). Erkeklerin yaş ortalaması 61,5±9,6 (yıl), kadınların yaş ortalaması ise 62,3±8,9 (yıl) olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0,729). Erkeklerin %58,8’inde kadınların ise %25’inde anemi mevcuttu. Tüm olguların ise %40,5’inde anemi bulunmaktaydı. Gruplar arasında trombosit düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık olup Grup I ve Grup III’e göre Grup II’nin trombosit düzeyi daha düşüktü (p=0,018 ve p=0,008). Gruplar arasında Ca düzeyleri yönünden de anlamlı farklılık olup söz konusu farka neden olan durum Grup I’e göre Grup III’ün Ca düzeyinin daha yüksek olmasıydı (p=0,009). Gruplar arasında ESR, Albümin, P, Vitamin D, Ferritin ve Vitamin B 12 düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p>0,05). Gruplar arasında medyan PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,112). Gruplar arasında hemoglobin ortalamaları yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,248) (Tablo 2). Kadın ve erkekler arasında hemoglobin ortalamaları yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık olup erkeklere göre kadınların hemoglobin ortalaması daha yüksekti (p<0,001). Gruplar arasında GFH ortanca değerleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık olup erkeklere göre kadınların GFH düzeyi daha yüksekti (p=0,028). Gruplar arasında PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0,063). Hipertansiyon öyküsü olan grupla hipertansiyon öyküsü olmayan grup arasında sırasıyla; hemoglobin, GFH ve PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p>0,05). Diyabet öyküsü olan grupla diyabet öyküsü olmayan grup arasında sırasıyla; hemoglobin, GFH ve PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,307; p=0,097 ve p=0,291). Hemoglobin ile GFH, Albümin ve Ca arasında aynı yönlü istatistiksel olarak anlamlı korelasyon saptandı (p<0,05). Hemoglobin ile PTH, Yaş, trombosit, ESR ve P arasında ise istatistiksel olarak anlamlı ters yönlü korelasyon bulundu (p<0,05). GFH ile PTH ve P arasında istatistiksel olarak anlamlı ters yönlü korelasyon bulundu (p<0,05). GFH ile Ca arasında ise istatistiksel olarak anlamlı aynı yönlü korelasyon bulundu (p<0,05). PTH ile albümin, Ca ve Vitamin D arasında istatistiksel olarak anlamlı ters yönlü korelasyon bulundu (p<0,05). (Tablo 3). Hemoglobindeki değişime etki edebileceği düşünülen tüm potansiyel etkenlere (yaş, cinsiyet, GFH, Albümin, Ca ve P) göre düzeltme yapıldığında daha önce hemoglobin ile ters korelasyon gösteren PTH’nın anlamlı etkisinin devam ettiği (p=0,013) ancak PTH düzeyinin artmasıyla hemoglobin düzeyinin azalması arasındaki bu ilişkinin de cinsiyetten bağımsız olarak düşünülemeyeceği görülmüştür (p=0,031). Diğer risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında PTH’daki her 100 pg/ml’lik artış kadınlarda hemoglobin düzeyinde 0,6 g/dl (%95 Güven Aralığı: 0,1-1,0) lik azalmaya neden olmaktaydı. Diğer koşullar sabit düşünüldüğünde erkeklerde her 100 pg/ml’lik PTH artışı hemoglobin düzeyinde 1,44 g/dl lik (0,18-2,60) bir azalmaya neden olmaktaydı. (Tablo 4). Tüm olgular içerisinde DM (-) olan grup ile DM (+) olan grup arasında anemi varlığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,100). Erkekler içerisinde DM (-) olanlara göre DM (+) olanlarda anemi görülme sıklığı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0,037). Kadınlar içerisinde DM (-) olan grup ile DM (+) olan grup arasında anemi varlığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=1,000). Aynı zamanda diyabetik olan olgular içerisinde kadınlara göre erkeklerde anemi varlığı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek idi (p=0,002). Kadın ve erkekler arasında albümin düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,051). Anemi olmayan gruba göre anemisi olan grupta albümin düzeyi anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,001). DM öyküsüne göre albümin düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0,308). 225 225 Ö.Ö. Savaş ve M. Suher Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229 Tablo 1. Olguların Demografik Özellikleri Değişkenler Yaş Cinsiyet Erkek Kadın HT DM Anemi Toplam (n=74) 62,0±9,2 34 40 64 31 30 (%45,9) (%54,1) (%86,5) (%41,9) (%40,5) Grup I (n=43) 63,8±7,5a Grup II (n=20) 62,9±8,5b 25 (%58,1)c 18 (%41,9)c 40 (%93,0) 22 (%51,2) 22 (%51,2) 7 (%35,0)c 13 (%65,0)c 15 (%75,0) 4 (%20,0) 4 (%20,0) Grup III (n=11) 53,0±11,9a,b 2 9 9 5 4 (%18,2) (%81,8) (%81,8) (%45,5) (%36,4) p 0,002 0,031 0,140 0,064 0,061 a: Grup I ile Grup III arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,002), b: Grup II ile Grup III arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,013), c: Grup I ile Grup II arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,018). Tablo 2. Olgulara Göre Laboratuar Ölçümleri Değişkenler Trombosit (X103) ESR Albümin Ca P Vitamin D Ferritin Vitamin B 12 PTH Hemoglobin Toplam 229 (82,5) 31,0 (32,5) 4,2 (0,6) 9,2 (0,6) 3,5 (0,7) 13,9 (12,6) 169,8(124,9) 270,0 (166,0) 97,7 (85,1) 12,4±1,96 Grup I 231 (64,5)a 34,0 (35,2) 4,2 (0,6) 9,1 (0,6)c 3,6 (0,7) 14,3 (12,6) 178,2(123,7) 278,0 (195,0) 102,0 (81,1) 12,1±1,97 Grup II 199 (65,0)a,b 27,0 (22,5) 4,3 (0,5) 9,3 (0,7) 3,4 (0,6) 13,9 (16,5) 153,4 (89,0) 218,0(168,1) 105,0 (82,8) 12,9±2,03 Grup III 258 (158,0)b 22,0 (51,5) 4,3 (0,7) 9,4 (0,4)c 3,4 (0,8) 13,2 (10,2) 144,5 (131,5) 272,5 (241,7) 63,8 (63,0) 12,7±1,73 p 0,039 0,489 0,502 0,047 0,298 0,986 0,243 0,205 0,112 0,248 a: Grup I ile Grup II arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,018), b: Grup II ile Grup III arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,008), c: Grup I ile Grup III arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,009). Tablo 3. Hemoglobin, GFR ve PTH Düzeylerinin Birbirleri ve Laboratuar Ölçümleriyle Aralarındaki Korelasyon Katsayıları ve Önemlilik Düzeyleri Değişkenler Hemoglobin GFH PTH Yaş PLT ESR Albümin Ca P Vitamin D Ferritin Vitamin B 12 Hemoglobin r p 1,000 0,354 0,002 -0,348 0,003 -0,258 0,035 -0,310 0,008 -0,588 <0,001 0,548 <0,001 0,370 0,002 -0,487 <0,001 0,226 0,107 -0,047 0,699 0,071 0,566 GFH r 0,354 1,000 -0,236 -0,201 -0,117 -0,189 0,198 0,308 -0,307 0,017 -0,133 -0,111 PTH p 0,002 0,049 0,102 0,326 0,163 0,093 0,010 0,017 0,906 0,273 0,370 r -0,348 -0,236 1,000 0,204 -0,101 0,139 -0,392 -0,348 0,166 -0,336 -0,119 -0,208 p 0,003 0,049 0,106 0,407 0,322 <0,001 0,004 0,210 0,016 0,328 0,091 Tablo 4. Yaş, Cinsiyet, GFR, Albümin, Ca ve P Düzeylerine Göre Düzeltme Yapıldığında Hemoglobindeki Değişim Üzerinde PTH’nın Etkisi Değişkenler Regresyon Katsayısı p değeri Sabit Terim Yaş Erkek Olmak GFH PTH Albümin Ca P 4,626 -0,017 -0,840 0,015 -0,006 0,646 0,731 -0,431 0,351 0,416 0,031 0,470 0,013 0,187 0,192 0,227 226 226 %95 Güven Aralığı Alt Sınır -5,237 -0,057 -1,603 -0,026 -0,010 -0,322 -0,378 -1,137 Üst Sınır 14,488 0,024 -0,077 0,057 -0,001 1,615 1,840 0,276 Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229 Ö.Ö. Savaş ve M. Suher TARTIŞMA KBY hastalarının neredeyse tamamında değişen seviyelerde anemi olduğu yapılan çalışmalarda ortaya konmuştur3,11-13. Eritrositlerin azalmış üretimi ve sağkalımı anemi nedeni olarak saptanmıştır14-18. Eritropoetinin ortamda azalmış olması ve eritropoezin değişen basamaklarındaki bazı inhibitörlerin varlığı, eritrosit üretimindeki azalmanın sorumlusu olarak görülmüşlerdir19,20. Bunun yanında üreminin eritroid koloni oluşumunu in vitro ortamda inhibe ettiği gösterilmiştir3,4,20,21. Böbrek yetmezliğinde ortaya çıkan biyokimyasal anormalliklerden biri de sekonder hiperparatiroididir22,23. PTH’nin üremik sendromun göstergelerinin ortaya çıkmasında etkili olan üremik toksinlerin başında geldiği bazı çalışmalarda ortaya konmuştur3,4,24. PTH eritropoezi etkileyebilmektedir ve sekonder hiperparatiroidizmin KBY’de aneminin ortaya çıkmasında payı olması mümkündür3. Yaptığımız çalışmada PTH ve Hb arasında anlamlı ters yönlü korelasyon saptandı. Hb değişimine etki etmesi muhtemel yaş, cinsiyet gibi potansiyel etkenlere göre düzeltme yapıldığında ters korelasyon gösteren PTH’nin anlamlı etkisinin devam ettiği görüldü. Bunun yanında PTH düzeyinin artmasıyla Hb düzeyinin azalması arasındaki bu ilişkinin cinsiyetten bağımsız olarak düşünülemeyeceği görülmüştür. Çalışmamızda PTH ile Hb düzeyindeki ilişkinin erkeklerde daha belirgin olduğu saptandı. Bu fark çalışmaya dahil edilen kadın olguların erkeklere oranla daha yüksek GFH’ye sahip olmalarıyla ilişkilendirildi. Bir çalışmada PTH’nin hematopoetik hücreler üzerinde inhibitör etki gösterdiği saptanmıştır3. Levi ve ark.’nın yaptığı çalışmada 8U/ml paratiroid özü RNA sentezini inhibe etmiş, 2 U/ml’si fare embriyosu karaciğerinde eritroid öncüllerinde hem sentezini inhibe etmiştir25. Meytes ve ark. eritropoez inhibisyonuna neden olan PTH miktarını 7,5-30 U/ml olarak saptamıştır. Bu miktar da yaklaşık olarak üremik hastalarda görülen parathormon miktarına eşdeğer olup 150600 pg/ml civarında bir değere karşılık gelmekteydi4. Çalışmamızda olguların serum PTH değerleri 13,5-744 pg/ml arasındaydı (normal serum değeri aralığı 11-67 pg/ml). PTH’nin bazı değişik yollarla da anemi oluşmasına katkıda bulunduğu saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda PTH’nin hemolize sebep olabileceği saptanmış ve bu şekilde eritrosit sağkalımını azaltabileceği vurgulanmıştır3,5. Ayrıca PTH’nin kemik iliğinde fibrozise sebep olarak eritrosit üretimini azalttığı ortaya konmuştur19,21,26. Olgularımızda klinik ve laboratuar olarak hemoliz saptanmadı. Bir başka çalışmada 12 hemodiyaliz hastasında subtotal paratiroidektomi sonrası hastaların hematokrit ve retikülosit sayısı artmış, kan transfüzyon ihtiyacı azalmıştır5. Total paratiroidektomi sonrası 4 üremik hastada hemoglobin yüksekliği rapor edilmiş, hastaların birinde D vitamini tedavisi ile paratiroid aktivitesinin azaltılması sonucu hemoglobin düzeylerinin 4 g/dl’den 9 g/dl’ye kadar çıktığı ifade edilmiştir5. İncelediğimiz hastalar GFH’leri 30-60 ml/dk arasında olan rutin hemodiyalize girmeyen, herhangi bir endikasyonla akut diyalize alınmayan hastalardı. Hiçbiri D vitamini almıyordu. Bir çalışmada incelenen 28 hastanın 15’inde anemi, kemik iliği biyopsisi yapılan 8 hastanın 6’sında ise kemik iliği fibrozisi saptanmıştır. Paratiroidektomi sonrası hastalarda anemi ve kemik iliği fibrozisinde gerileme izlenmiştir27. Çalışmamızda serum PTH düzeyi ile Hb değeri arasındaki ters yönlü ilişki ortaya konmuştur. Diğer risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında PTH’deki her 100 pg/ml artışın kadınlarda hemoglobin düzeyinde 0,6 g/dl’lik birimlik azalmaya neden olduğu saptandı (p=0,013) (%95 güven aralığı: 0,1-1,0). Ayrıca diğer koşullar sabit düşünüldüğünde erkeklerde her 100 pg/ml PTH artışı hemoglobin düzeyinde 1,44 g/dl’lik bir azalmaya neden olduğu saptandı (p=0,031) (%95 güven aralığı: 0,18-2,60). KBY’de, PTH ve diğer üremik toksinlerin dışında anemi ciddiyetini etkileyen başka faktörler üzerinde de durulmaktadır. Bunlardan en önemlisi diyabettir. Diyabet son dönem böbrek yetmezliğinin (SDBY) tek başına en önemli nedeni ve dolayısıyla böbrek kaynaklı aneminin en sık nedenidir28. Diyabet hastalarında diğer nedenlere bağlı böbrek yetmezliklerine oranla iki kat daha fazla anemi saptanmaktadır29. Al-Khoury ve ark. aneminin diyabeti olan olgularda olmayanlara göre daha erken evrelerde ortaya çıktığı ve daha ciddi olduğu saptamıştır. KBH evrelerinin herbiri kendi içinde değerlendirildiğinde ortalama GFH’de diyabetik ve diyabetik olmayan hastalar arasında belirgin fark saptanmamış; bununla beraber her evrede iki hasta grubu arasında hemoglobinde ortalama 1g/dl fark saptanmıştır14. Büyük ölçekli bir başka çalışmada diyabetik hastalarda evre 3’e kadar KBH hastalarında belirgin hemoglobin düşüşü saptanmamış, diyabetik hastalarda sadece evre 3’de anlamlı hemoglobin düşüşü saptanmıştır30. Bizim yaptığımız çalışmada ise diyabet öyküsü olan grupla olmayan grup arasında hemoglobin ve PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Olgularda anemi sıklığı cinsiyet farkı açısından değerlendirildiğinde diyabeti olmayan erkek olgulara oranla diyabeti olan erkek olgularda istatiksel olarak anlamlı olan artmış anemi sıklığı saptandı (p=0,037). Kadınlar içerisinde diyabeti olan grup ile olmayan grup arasında 227 227 Ö.Ö. Savaş ve M. Suher anemi varlığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=1). İncelenen olguların yeterli sayıda olmayışı, bu farklı sonucun doğrulanması için daha geniş örneklemlere ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir. Diyabet hastalarında görülen anemi sıklığı ve derinliği, tubulointerstisyel kompartmanı içeren böbrek hasarı ve buna bağlı gelişen eritropoetinin relatif eksikliği ve direnci ile ilişkilendirilmiştir14,31. Diyabeti olan KBH hastalarrında anemiye cevap olarak eritropoetin artışındaki yetersizlik, diyabeti olmayan veya glomeruler hastalığa bağlı KBH olanlara göre daha belirgin gibi gözükmektedir29. Al-Khoury ve ark. serum albümininin hemoglobin değerinin zayıf da olsa bağımsız belirteçlerinden biri olduğu üzerinde durmuştur14. Albüminin negatif akut faz reaktanı olması kronik inflamasyonun ve malnutrisyonun bir belirtecidir ve bu durumlar anemi nedeni olarak düşünülmektedir14,32,33. Anees ve ark.’nın hemodiyalize giren hastalarla yaptığı bir çalışmada serum albümin ve hemoglobin değerlerinin düşüklüğü ile mortalite artışının beraber seyrettiği gösterilmiştir33. KBY hastaları ile yapılan bir başka çalışmada ise serum albümin düzeyi düşüklüğü ile üremik komplikasyonlar arasında doğrudan ilişki olduğu gösterilmiştir32. Shah ve Dumler tarafından yapılan çalışmada KBY’li hastalarda albüminin akut faz reaktanı olmasının dışında malnutrisyon ve kronik inflamasyonun bir belirteci olarak önemi vurgulanmış; erken evre KBH’si olan hastalarda komplikasyonlar ve kardiovasküler hastalıkların bağımsız belirteci olduğu ve albüminin kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek riskli popülasyonu belirlemede kullanılabileceği vurgulanmıştır34. Çalışmamızda hemoglobin ile GFH, albümin ve total Ca arasında aynı yönlü istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (p<0,05). PTH ile albümin, total Ca ve Vitamin D arasında istatistiksel olarak anlamlı ters yönlü ilişki bulundu (p<0,05). Kadın ve erkekler arasında albümin düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,051). Diyabet öyküsüne göre albümin düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu fakat anemi olmayan gruba göre anemisi olan grupta albümin düzeyi anlamlı olarak daha düşüktü. Bazı çalışmalarda ACE inhibitörü kullanımının EPO seviyesini düşürdüğü gösterilmiş ve anjiyotensin II ile EPO arasında muhtemel ilişki üzerinde durulmuştur35-37. Gossman ve ark. anjiyotensin II infüzyonunun EPO düzeyini artırdığı göstermiştir38. Daha önce eritrosit prekürsörleri ve BFU-E (burst forming unit eritroid derived) hücreleri üzerinde AT-I (angiotensin II type I receptor) reseptörleri saptanması 228 228 Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229 ve ACE inhibitörlerinin postrenal transplant eritrositozda standart tedavi olarak kullanılması ACE inhibitörleri ve ARB’ lerin EPO üzerindeki inhibitör etkisi açısından anlamlıdır38,39. Çalışmamıza dahil edilen diyabetik hastalarda düşük oranda ACE inhibitörü ve ARB kullanımı olması, bu ilaçları kullanan olguların da düzensiz olarak tedaviyi alması nedeniyle Hb ve GFH arasındaki ilişkiyi değerlendirmede dikkate alınmadı. KBY’de artan parathormonun dışında üremik toksinler de tanımlanmıştır. Triptofan, kinürenin yolak metabolitleri, B2 mikroglobulin bunlara örnek olarak verilebilmekle beraber40 L-triptofan metabolitleri dikkat çeken ayrı bir üremik toksin grubunu oluşturmaktadır41. KBY’li insan ve ratlarda Ltriptofan yan ürünlerinde artış olduğu gösterilmiştir. Doku ve plazmada artmış bu toksik yan ürünler antranilik asit, 3-hidroksiantranilik asit, kinolinik asit, kinürin, 3-hidroksikinürin, kinürenik asit ve ksanürenik asit olarak sayılabilir. Bu yan ürünlerden bazıları (3-hidroksiantranilik asit, 3-hidroksikinürin) serbest radikal oluşumunu artırarak hücre hasarına neden olabilmektedir40. Bu yan ürünlerden antranilik asitin KBY’li hastalarda plazmada üre ve kreatinin ile doğru orantılı olarak arttığı, hemodiyaliz sonrası da serum seviyesinin yüksek kaldığı ve anemi nedenlerinden biri olarak kabul edilebileceği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir40,42. Yapılan bir çalışmada artmış kinolinik asitin ratlarda eritropoetin üretimini ve kemik ilik hücre proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir15. Bunun yanında KBY’de eritrositlerin hemolize karşı daha duyarlı olduğu gösterilmiştir16,40,43. Albengres ve ark.’nın yaptığı çalışmada antranilik asit türevi olan glafenik ve floktafenik asitin eritrosit ve plazma proteinlerine affinitesi olduğu44; bir başka çalışmada antranilik asitin rat kalbindeki ATP sentezini azalttığı gösterilmiştir45. Üre ve kreatininle doğru orantılı olarak serumda arttığı gösterilmiş40 bu maddelerin KBY hastalarında rutin ölçülmesi şu an için mümkün değildir. Dolayısıyla retrospektif olarak yapılan çalışmamızda bu parametreler değerlendirilememiştir. Kemik iliği toksik etkilerinin boyutu PTH kadar ortaya net konmamış, hemodiyaliz tedavisi ile düzeylerinde belirgin düşüş sağlanmadığı gösterilmiş bu yan ürünler, tatmin edici tedavi yönteminin olmadığı da düşünüldüğünde KBY’nde serum düzeyi yükselmiş toksik maddeler içerisinde PTH kadar dikkat çekici görünmemektedir. SONUÇ 1. Parathormon düzeyinin artmasıyla hemoglobin düzeyinin azalması arasında anlamlı ilişki saptandı. Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229 Ö.Ö. Savaş ve M. Suher 2. Parathormondaki her 100 pg/ml’lik artışın kadınlarda hemoglobin düzeyinde 0,6 g/dl’lik, erkeklerde 1,44 birimlik bir azalmaya neden olduğu saptandı. 3. Anemisi olmayan hasta grubuna göre anemisi olan grupta anlamlı olarak daha düşük albümin seviyesi saptandı. 4. Erkekler içerisinde diyabeti olmayanlara göre diyabeti olanlarda anemi görülme sıklığı daha yüksek bulundu, aynı zamanda diyabetik olan olgular içerisinde kadınlara göre erkeklerde anemi varlığı daha yüksekti. 5. Çalışmamızda PTH’nin kronik böbrek yetmezliği hastalarında aneminin nedenlerinden biri olabi- leceği gösterilmiştir. Diğer anemi nedenleri ekarte edilmiş böbrek yetmezliği hastalarında PTH seviyesine bakılarak tahmini hemoglobin düşüşünün öngörülebileceği sonucu çıkmıştır. Ayrıca bu hastalarda serum albümin seviyesinin takibinin anemi açısından önemli olduğu sonucuna varılmıştır. Kronik böbrek yetmezliği hastaların takibinde hipoalbüminemi açısından daha dikkatli olunması gerekmektedir. Çalışmamız sonuçları doğrultusunda ortaya çıkan ve rutin hasta takibinde önemli olan bir başka konu ise diyabeti olan böbrek yetmezliği hastalarının takibidir. Diyabetli hastalar anemi açısından daha yakın takip edilmelidir. REFERANSLAR 1. Süleymanlar G. Kronik Böbrek Hastalığı ve Yetmezliği: Tanımı, Evreleri ve Epidemiyolojisi. J Int Med Sci 2007;3(38):1-7. 2. Güler N. Kronik Böbrek Yetmezliğinde Hematolojik Değişiiklikler. J Int Med Sci 2005;1(21):33-8. 3. Meytes D, Bogin E, MA Andrew, Dukes PP, Massry SG. Effect of Parathyroid Hormone on Erythropoiesis. J Clin Invest 1981;67(5):1263-9. 4. Mcdougall IC. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in renal failure. Kidney Int 2001;59(78):67-72 5. Massry SG. Role of parathormon in the pathogenesis of the uremic manifestations. Klin Wochenschr 1979;57(19):1085-8. 6. Bakkaloğlu S, Tumer N, Ekim M, Yalçınkaya F. Anemia and Ertyhropoietin Treatment in Chronic Renal Failure. Office Journal of the Turkish Nephrology Association 1998;2:54-8. 7. Chronic Kidney Failure Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Edition, Fauci Anthony S MD, Braunwald Eugene, MD, Hauser Stephen L,MD, Jameson Larry J, MD.274 ; Joanne M. Bargman, P:1761-71 8. İliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, Süleymanlar G. Temel İç Hastalıklar 3.baskı. Güneş Kitabevi 2003:769-77. 9. Mihai R, Farndon JR. Parathyroid disease and calcium metabolism. Br J Anaesth 2000;85:29-43. 10. Usman A, Konan A, Sayek İ. Paratiroid Hastalıkları Ed: Sayek İ. Temel Cerrahi. 3. Baskı, Güneş Kitabevi Ankara, 2004:1631-48. 11. Wallner SF, Kurnick JE, Ward HP, Vautrin R, Alfrey AC. The Anemia of Chronic Renal Failure and Chronic Diseases: In Vitro Studies of Ertyhropoiesis. Blood 1976;47(4):561-9. 12. Obrador GT. Anemia of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease: Are There unique Issues in Disadvantaged Populations? Ethn Dis 2009;19:52-5. 13. Gilbertson DT, Peng Y, Bradbury B, Ebben JP, Collins AJ. Hemoglobin Level Variability: Anemia Management among Variability Groups. Am J Nephrol 2009;30(6):491-8. 14. Al-Khoury S, Afzali B, Shah N, Covic A, Thomas S, Goldsmith DJ. Anemia in diabetic patients with chronic kidney disease-prevelance and predictors. Diabetologia 2006;49:1183-9. 15. Pawlak D, Koda M, Pawlak S, Wolczynski S, Buczko W. Contribution of quinolinic acid in the development of anemia in renal insufficiency. Am J Physiol Renal Physiol 2003;284(4):693-700. 16. Brimble KS, Mcfarlane A, Winegard N, Crowther M, Churchill DN. Effect of chronic kidney disease on red blood cell rheology. Clin Hemorheol Microcirc 2006;34(3):411-20. 17. Linde T, Sandhagen B, Wikström B, Danielson BG. The required dose of erythropoietin during renal anemia treatment is related to the degree of impairment in erythrocyte deformability. Nephrol Dial Transplant 1997;12(11):2375-9. 18. Shaw AB. Hemolysis in chronic renal failure. Br Med J 1967;2: 213-6. 19. Fisher JW, Hatch FE, Roh BL, Allen RC, Kellen BJ. Eryhtropoietin inhibitor in kidney extracts and plasma from anemic uremic human subjects. Blood 1968;31(4):440-52. 20. Mcgonigle RJS, Wallin JD, Richard KS, Wallin JD. Erythropoietin Deficiency and inhibiton of erythropoiesis in renal insufficiency. Kidney Int 1984; 25(2):437-44. 21. Mcgonigle RJS, Husserl F, Wallin JD, Wallin JD. Hemodialysis and continious ambulatory peritoneal dialysis effects on erythropoiesis in renal failure. Kidney Int 1984;25(2):430-6. 22. Arnaud CD. Hyperparathyroidism and renal failure. Kidney Int 1973;4:89-95. 23. Yasavul Ü. Kronik Böbrek Hastalığı ve Tedavisi. In: Yasavul Ü (Eds) Hacettepe İç Hastalıkları Kitabı, Ankara, Hacettepe Üniversitesi Yayınları 2004;1286-308. 24. Meytes D, Shacked N, Blum M, Ramot B. Effect of excess parathyroid hormone on human bone marrow fibroblasts. Nephron 1990; 55(1):6-9. 25. Levi J, Bessler H, Hirsch I, Djaldetti M. Increased RNA and heme synthesis in mouse erythroid precursors by parathyroid hormone. Acta Haematol 1979;61(3):125-9. 26. Weinberg SG, Lubin A, Weiner SN, Deoras MP, Ghose MK, Kopelman RC. Myelofibrosis and renal osteodystrophy. Am J Med 1977;63 (5):755-64. 27. Bhadada SK, Bhansali A, Ahluwalia J, Chanukya GV, Behera A, Dutta P. Anemia and bone marrow fibrosis in patients with primary hyperparathyroidism before and after curative parathyroidectomy. Clin Endocrinol 2009;70(4):527-32. 28. Deray G, Heurtier A, Grimaldi A, Launay VV, Isnard BC. Anaemia and diabetes. Am J Nephrol 2004;24(5):522-6. 29. Astor BC, Muntner P, Levin A, Eustace JA, Coresh J. Association of kidney function with anaemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2002;162:1401-8. 30. El-Ackhar TM, Ohmit SE, McCullough PA, Crook ED, Brown WW, Grimm R, et al. Higher prevalence of anaemia with diabetes mellitus in moderate kidney insufficiency: The Kidney Early Evaluation Program. Kidney Int 2005;67(4):1483-8. 31. Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance: the role of inflamation and pro-inflammatory cytokines. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(Suppl 11):39-43. 32. Galic G, Tomic M, Galesic K, Kvesic A, Soljic M, Mozetic V, et al. Hypoalbüminemia and complication incidence in hemodialysed uremic patients. Coll Antropol 2009;33(2):559-66. 33. Anees M, Ibrahim M. Anemia and hypoalbüminemia at initiation of hemodialysis as risk factor for survival of dialysis patients. J Coll Physicians Surg Pak 2009;19(12):776-80. 34. Shah RN, Dumler F. Hypoalbüminemia–A marker of Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Renal Disease Stages II-IV. Int J Med Sci 2008;5(6):366-70. 35. Fyhrquist F, Karppinen K, Honkanen T, Saijonmaa O, Rosenlöf K. High serum erythropoietin levels are normalized during treatment of congestive heart failure with enalapril. J Intern Med 1989;226(4):257−60. 36. Kamper AL, Nielson OJ. Effect of enalapril on hemoglobin and serum erythropoietin in patients with chronic nephropathy. Scand J Clin Lab Invest 1990;50:611−8. 37. Gossmann J, Thürmann P, Bachmann T, Weller S, Kachel HG, Schoeppe W, et al. Mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitorrelated anemia in renal transplant recipients. Kidney Int 1996;50:973−8. 38. Gossmann J, Burkhardt R, Harder S, Lenz T, Sedlmeyer A, Klinkhardt U, et al. Angiotensin II infusion increases plasma erythropoietin levels via an angiotensin II type 1 receptor-dependent pathway. Kidney Int 2001;60:83-6. 39. Gupta M, Miller BA, Ahsan N, Ulsh PJ, Zhang MY, Cheung JY, et al. Expression of Angiotensin II Type I Receptor on Erythroid Progenitors of Patients With Post Transplant Erythrocytosis1 Transplantation 2000;70(8): 1188-94. 40. Tankiewicz A, Pawlak D, Pawlak K, Szewc D, Mysliwiec M, Buczko W. Anthranilic acid-uraemic toxin damaged red cell’s membrane. International Urology and Nephrology 2005;37:621-7. 41. Saito K, Fujigaki S, Heyes MP, Shibata K, Takemura M, Fujii H, et al. Mechanism of increases in L-kynurenine and quinolinic acid in renal insufficiency. Am J Physiol Renal Physiol 2000;279(3):565-72. 42. Pawlak D, Pawlak K, Malyszko J, Mysliwiec M, Buczko W. Accumulation of toxic products degradation of kynurenine in hemodialyzed patients. International Urology and Nephrology 2001;33:399-404 43. Loge JP, Lange RD, Moore CV. Characterisation of the anemia associated with chronic renal insufficiency. Am J Med 1958;24:4-18. 44. Albengres E, Urien S, Riant P, Marcel GA, Tillement JP. Binding of two anthranilic acid derivatives to human albümin, erythrocytes and lipoproteins: evidence for glafenic acid high affinity binding. Mol Pharmacol 1987;31(3):294-300, 45. Baran H, Staniek K, Kepplinger B, Stur J, Draxler M, Nohl H. Kynurenines and the respiratory parameters on rat heart mitochondria. Life Sci 2003;72(10):1103-15. 229 229