02 - rasimenar.com
Transkript
02 - rasimenar.com
A1 TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ Trombolitik ‹laçlar kan›n fibrinolitik sistemin inaktif proenzimi plazminojeni proteolitik enzim plazmine çevirirler. Plazmin ise trombustaki fibrini çözer, ayn› zamanda hemostatik sistemin normal komponentlerini ve di¤er kan proteinlerini de parçalayabilirler. Klinikte ilk uygulanmaya bafll›yan trombolitik ‹laç streptokinaz plazminojeni indirek olarak aktive etmektedir. Daha sonra ise APSAC (anisoylated complex with plasminogen, Anistreplase) gelifltirildi. ‹nsandan elde edilen ve plazminojeni direk olarak aktive eden üç protein; TekZincir Ürokinaz –tipi Plazminojen Aktivatörü (Pro-ürokinaz, scu-PA), ‹ki –zincir Ürokinaz- tipi Plazminojen Aktivatörü (Ürokinaz, tcu-PA), Dokutipi (tissue -type) Plazminojen Aktivatörü (t-PA, Alteplaz). Streptokinaz Birkaç Hemolitik Streptokok su- flundan salg›lanan bakteryel bir proteindir. Tromboliz için tedavide kullan›lmak için nonpatojenik Grup C (Lancefield) suflundaki organizmadan elde edilmifltir ve orijinal olarak Streptokokal fibrinolizin olarak isimlendirilmifltir. Molekül a¤›rl›¤› 43,000 olup 415 aminoasidle çok az karbonhidrat ihtiva etmektedir. Disülfid ba¤› bulunmaz. 1-230 Aminoasidlerin bulundu¤u bölge tripsine-benzer serin proteinazlara baz› benzeflimler gösterir. Fakat serin kal›nt›lar›n›n aktif bölümleri eksiktir. Streptokinaz›n hem peptidaz hemde amidaz aktivitesi bulunur. Streptokinaz›n ilk haz›rlanan ilaçlar› saf olmay›p ancak %10 aktif ‹laç içeriyordu. Günümüzde ise safl›¤› %95’in üzerindedir. Plazminojen Aktivasyonunun Mekanizmas›: Plazminojeni plazmine indirek ola209 210 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ rak aktive eder. Bu üç basamakl› mekanizma; Önce Plazminojenle süratle reaksiyona girer, (Soykometrikal), Streprokinaz- plazminojen Kompleksini meydana getirir (I. basamak). Böylece plazminojende yap›sal de¤ifliklikler meydana gelir aktif bölgeleri a盤a ç›kar (II. Basamak). Bu aktif bölgeler ise plazminojenin plazmine aktivasyonunu katalize eder (III. Basamak). Böylece Plazminojen- Streptokinaz molekülü Aktivatör aktivitesini muhafaza ederek Plazmin- Streptokinaz Kompleksine çevrilmifltir. Glu- Plazminojenin StreptokinazPlazminojen Kompleksi taraf›ndan aktivasyonu, fibrin varl›¤›nda 6.5 kat, fibrinojen varl›¤›nda 2-kat artar. Ayr›ca fibrin üzerinde streptokinaza karfl› özel ba¤lanma bölgeleri bulunmaktad›r. Plazmin- Streptokinaz Kompleksi plazma Proteaz ‹nhibitörleri taraf›ndan inhibe edilemez. Plazminojen- Streptokinaz Kompleksi h›zla Plazmin-Streptokinaz kompleksine h›zla çevrilir. PlazminStreptokinaz Kompleksindeki parçalar›n aktif bölgeleri plazminin ayn›s›d›r, ancak plazminojen ve a2- antiplazminle etkileflimi çok farkl›d›r. Plazmin Streptokinaz Kompleksinin aksine Plazminojeni aktive edemez, Plazmin (-ojen)- Streptokinaz Kompleksi ise plazminin tersinden farkl› a2-antiplazmine duyarl› de¤ildir. Streptokinaz "Sistemik Fibrinolitik Durum" meydana getirir bunun özellikleri; (a) Plazmada plazminojen aktivasyonu ile, (b) hiperplazminemi, (c) a2antiplazmin tüketimi ile (d) fibrinojen, faktör-V, faktor-VIII y›k›m›, (e) fibrinojenin parçalanma ürünlerinin meydana gelmesi, bunlar kan›n koagülasyonunu bozarlar sonuç olarak: aPTT, trombin Zaman› ve protrombin zaman› uzam›flt›r. Plazmin ayr›ca ekstrasellüler matriksi de parçalar (fibronektin, laminin gibi), latent doku kollajenazlar›n› aktive eder; interstisiyel kollajenler TipI.-II,-III veya bazal membran kollajeni Tip-IV’ü parçalar. Farmakokinetik Özellikleri: ‹n vivo, streptokinaz›n fibrinolitik aktivitesi ile retiküloendotelyal sistem de temizlenir. Yar›lanma ömrü 18-25 dakikad›r. Daha önce geçirilmifl b-Hemolitik Streptokok infeksiyonu sonucunda oluflan antistreptokinaz antikor düzeyi yaklafl›k 350,000 U streptokinaz dolafl›mdaki antikorlar ile nötralize edilir (Sa¤l›kl› kiflilerin %95’inde), nadiren 25,000U ve 3,000,000 U streptokinaza eflde¤er (Nötralize edilen) düzeyde streptokinaz antikorlar› bulunabilir. Streptokinaz verildikten birkaç gün sonra antistreptokinaz düzeyi h›zla artmaya bafllar ve infüzyon TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • öncesi düzeyinin 50-100 kat›na ulafl›r ve de¤iflmeden en az 4-6 ay kal›r. Özet Olarak: - Streptokinaz›n sistemik litik etkisi, fibrinojenin bazal de¤erlerin %20 alt›na düflmesi ile bafllar ve sistemik antikoagülan etki 72 saat devam eder. - Dolafl›mdan at›lmas› bifazik olup yar›lanma süresi; bafllang›çta 4 dakika, sonunda 30 dakikad›r. Farmakolojik yar›lanma süresi 23 dakikad›r. - Trombolitik etkisinin rt-PA’ya göre geç bafllamas›n›n nedeni; plazminojen-streptokinaz kompleksi-sistemik hiperplazminemi (a-2 antiplazminin bloke edemiyece¤i kadar)- "Plazminojen Steal Sendromu" (-Kanda ve dokularda serbest halde bulunan plazminojenin kanda azal›rken konsantrasyon gradiyenti ile dokulardan kana sürekli seçmesi-Hiperplazminemi=total plazminojenin azalmas›.) Yan Etkileri: - Hipotansiyon ve bradikardi; histamin ve/veya bradikinin sal›n›m›na ba¤l› olarak streptokinaz infüzyonu s›ras›nda s›kça görülür. Sreptokinaz›n h›zla verilmesi ile olur ve infuzyonun kesilmesi ile genellikle düzelir çok az› ise tedaviye ihtiyaç göstermektedir (Steroid kullan›m› etkisiz). Bir çal›flmada 1.5 milyon U 211 streptokinaz infuzyonu/60 dakikada, 20 dakika sonra ortalama kan bas›nc› yaklafl›k 10 mmHg düflmüfltür. - Atefl; hastalar›n %5-30’unda infüzyon bafllad›ktan saatler sonra-geç meydana gelir. - Allerjik reaksiyonlar; streptokinaz insanda antijenik olup ciddi allerjik reaksiyonlar› provoke edebilir (Ürtiker, bronkospazm, anjiyonörotik veya periorbital ödem, akci¤erde unilateral interstisyel ödem). ISIS-3 ‘de allerjik reaksiyonlar›n insidensi %3.6 bulunmufl olup, anaflaktoid reaksiyonlar ise çok nadirdir (%0.3). Streptokinaz infüzyonu s›ras›nda veya hemen sonra yaklafl›k %10 hastada titreme, üflüme, terleme, döküntüler, k›zarma ve kas-iskelet sistemine ait a¤r›lar bildirilmifltir. Serum hastal›¤› semptomlar› çok nadirdir. -Agonizan- interskapular, afla¤›-s›rt a¤r›s›, fliddetli alt kar›n bölgesi a¤r›s›; Streptokinaz infüzyonu s›ras›nda veya sonras›nda görülmüfltür. ‹liopsoas adalesine kanama gösterilmifltir. Streptokinaz ilk infüzyondan 5 gün ve 6 ay sonra tekrar uyguland›¤›nda klinik olarak etkili olmaz (Dola- 212 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ fl›mdaki yüksek antikor düzeyinden dolay›). Bir çal›flmada 3 ay sonra kanda 1.5 milyon U Streptokinaz› bloke edebilecek miktarda antikorun bulundu¤u bildirilmifltir. Tavsiye Edilen: Streptokinaz›n 5 gün ile 1-2 y›l aras›nda tekrarlanmamas›d›r. Bu zaman aral›¤›nda retromboliz uygulanacaksa Alteplaz veya Ürokinaz kullan›lmal›d›r. - Kanama; streptokinaz›n en önemli komplikasyonudur. Ço¤unlukla transfüzyon ihtiyac› olmayan (%34) minor kanamalard›r; injeksiyonponksiyon yerinde, mikroskopik hematüri, kanl› balgam ve kusmuk s›kça görülür. Hayat› tehdit eden veya transfüzyon gerektiren major kanama <%2 (%0.4-10) s›kl›kta bildirilmifltir. ISIS-3’de %1 görülmüfltür. Birlikte antikoagülan ve/veya aspirin kullan›lmas› kanama s›kl›¤›n› art›rmaktad›r. - Serebral kanama; en önemli komplikasyondur. ‹nsidensi %0.1-0.5. Ayr›ca akut miyokard ‹nfaktüsünde streptokinaz infüzyonu s›ras›nda %0.8-1.5 s›kl›kta iskemik inme bildirilmifltir. Büyük çal›flmalarda streptokinaz›n uyguland›¤› gün; hemorajik veya di¤er ‹nmelerde art›fl görülmüfltür di¤er günlerde ise bu komplikasyonun görülme s›kl›¤› çok az olup plasebo grubundan farkl› bulunmam›flt›r. APSAC(ANISOYLATED PLASM‹NOGEN STREPTOK‹NASE ACT‹VATOR COMPLEX , Anistreplase, Eminase): Eflit molar insan lys-plazminojeni ve streptokinaz aras›nda oluflturulan kovalan olmayan bir komplekstir. Plazminojen mozai¤inin aktif bölümü asilasyonla reversibl olarak bloke edilmifltir. Bu bileflikte streptokinaz›n yar›lanma ömrü uzat›larak intravenöz bolus injeksiyonuna daha uygun hale getirilmifltir. Farmakokinetik Özellikleri: Streptokinaz, plazminojen- streptokinaz kompleksinden yavaflca çözülür (<2 X10-5/saniye). "Reasilasyon" h›z› sabit olup daha yüksektir. Bunun anlam›; anistreplaz›n aktivitesi reasilasyon h›z› ile (çözülmeden daha önemli) kontrol edilmektedir. Sa¤l›kl› kiflilerde yar›lanma ömrü 70 dakikad›r. Streptokinazla oluflan Streptokinaz-Plazminojen Kompleksinin ise 25 dakikad›r. AM‹’de tavsiye edilen doz 30U(mg)-bolus fleklinde (1,250,000 U Streptokinaza eflde¤er) plazma fibrinojen düzeyi bazal de¤erlerin %14 alt›na düfler, a2-antiplazmin tüketimi de olmaktad›r. Hematolojik bulgular 1.5 milyon U iv-Streptokinaz sonras›ndaki bulgulara benzemektedir. TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • Yan Etkileri: Allerjik reaksiyonlar nadirdir (%0.2-0.4). Atefl veya üflüme %5-10 s›kl›kta görülmüfltür. 30 mg bolusAnistreplaz ile Streptokinaz›n (1.5 milyon U/60 dakika) ile karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada fibrinojende benzer düzeyde düflüfl ve ancak yan etkileri farkl› bulunmufltur. Alteplaz ile mukayese edildi¤inde fibrinojende (% bazale göre %28 ve %65 düflüfl) ve plazminojende (bazale göre %23 ve %58 düflüfl) daha fazla ve daha uzun süre düflüfl meydana getirdi¤i bulunmufltur. Serebrovasküler olay %0.6 s›kl›klabulunmufltur. ISIS-3’te ise bu komplikasyon Streptokinaz, Anistreplaz, tPA ile s›ras› ile %0.9, %1.1, %1.2 s›kl›kta bildirilmifltir. Uygulamadan 2-3 hafta sonra antikorlar›nda 60-kat art›fl (‹mmunuzasyon) meydana gelir ve 3 ay böyle devam eder. TScu- PA(TEK Z‹NC‹R UROK‹NAZ - T‹P‹ PLAZM‹NOJEN AKT‹VATÖRÜ, Pro- Ürokinaz): ‹lk kez hücre kültür s›v›lar›nda tan›mlanan bir insan proteinidir. Sonra ise rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmifltir. Tek zincirli protein prensip olarak böbrek epitel hücrelerinde sentez edilmektedir. scu-PA’n›n intrensek plazminojeni 213 aktive edici etkisi azd›r, (<%0.5 scu –PA). Scu-PA tscu-PA’ya çevrilmesi fibrin p›ht›s›n›n çevresinde olmaktad›r. ‹n vitro insan plazmas›nda pozitif feedback mekanizmas› ile p›ht› erir. ‹n vivo trombolizde bu dönüflüm daha az önemlidir (-çevresel fibrine ba¤l› plazminojenin scu-PA taraf›ndan aktivasyonu). ‹nsanda periferik bulunanmonositler ve fibroblastlar›n yüzeylerinde scu-PA’ya karfl› spesifik yüksek –affiniteli ba¤lanma yerleri ekspresyonu meydana gelir. Hücreye ba¤l› scu-PA ve tscu-PA; hücre göçü ve doku remodelingi s›ras›nda perisellüler proteolizisin oluflmas›nda rol oynar. Scu-PA’n›n kandan temizlenmesi bifazik patern gösterir; s›ras› ile 7.9±1.2 dakika ve 48±8 dakika. Ürokinaz ‹lk kez Williams ve Astrup insan idrar›n›n fibrinolitik aktivitesini tarif etmifller ve ürokinaz› bulmufllard›r. ‹nsan embriyojenik böbrek hücrelerinin doku kültürlerinden izole edilip tedavide kullan›lm›flt›r. Ürokinaz tripsine-benzeyen bir serin proteazd›r. 2 polipeptid zinciri ihtiva eder. Plazminojen aktivasyon mekanizmas›; plazminojeni direk olarak (Michaelis-Menten Kinetik Etkisi) aktive eder. Fibrine spesifik affinitesi yoktur. fibrine-ba¤l› ve serbest plazminojeni 214 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ aktive eder. Afl›r› plazminojen aktivasyonu ve a2-antiplazmin tüketimi meydana gelir ve böylece plazma proteinlerinde (Fibrinojen, Faktör-V, Faktör-VIII) parçalanma meydana gelir. Yar›lanma süresi 15 dakikad›r, büyük bölümü %3-5 kadar› karaci¤erden temizlenir. AM‹’de tavsiye edilen dozlar›: ‹ntrakoroner; 6,000U/dakikada-90-120 dakika. Sistemik dozu ise; 2,000,000 U/60-90 dakikada. Yan Etkileri: Nonantijenik ve nonpirojeniktir. Streptokinaza göre daha hafif koagulasyon defekti meydana getirir ancak kanama insidensi benzerdir. Doku-Plazminojen Aktivatörü (t-PA) Endotel hücrelerinde sentez edilip ve kana salg›lan›r. t-PA’n›n normal plazmada antijen düzeyi 5 ng/ml’dir, insan melanom hücrelerinin doku kültürü s›v›lar›ndan t-PA elde edilmifltir. Klinikte kullan›lan Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen fleklidir (rt-PA). ‹nsanda plazminojenin fizyolojik ekstrensek aktivasyonundan sorumlu major ajand›r. Memelilerin dokular›nda varl›¤› y›llar önce keflfedilmifl (Gönüllülerin a¤›r egzersizden sonra plazmalar›ndan) bir serin proteazd›r. Bu maddeyi saflaflt›r›p elde etmek güçtür çünkü dokuda düflük konsantrasyonda ve di¤er hücre yap›lar›na ba¤l› olarak bulunmaktad›r. ‹lk kez insan uterus dokusundan elde edildi; 5 kg uterustan 1mg t-PA elde edilmifltir. Sabit insan melanom hücre kültürlerindin büyük miktarlarda t-PA sald›klar› keflfedildi ve immünolojik ve enzimatik yöntemlerle bu plazminojen aktivatörü saflaflt›r›l›p elde edilmifltir. Bu hücre kültürlerinden elde edilen t-PA ile uterustaki benzefliyordu. Teknolojideki ilerlemelerin sonucunda t-PA sentezini genlerle kontrol etmek mümkün olmufltur, büyük miktarlarda rt-PA elde edilmeye bafllanm›flt›r. Bunun antijenik biokimyasal ve enzimatik özellikleri do¤al t-PA ile benzefliyordu. Ticari flekli (rt-PA); en s›k kullan›lan tek-zincir; Alteplaz ve daha az kullan›lan çift-zincir; Duteplaz’d›r. rt-PA’n›n fibrinolitik etkisi; p›ht›n›n etraf›ndaki fibrine ba¤lanm›fl plazminojeni plazmine çevirerek olmaktad›r. Klinikte kullan›lan tedavi edici dozlarda fibrine spesifitesi azal›r, dolafl›mdaki serbest plazminojen ise aktive etmektedir. Yar›lanma süresi 5 dakikad›r. H›zl› fibrinolitik etki göstermesinin nedeni; "Plazminojen Steal" Sendromu yapmamas›ndand›r. Klinikte uyguland›¤› dozlarda (100 mg) serum fibrinojen düzeyinde %50 TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • 215 düflüfl buna karfl›l›k fibrin parçalanma ürünlerinde minimal art›fl gösterir. Fibrine spesifitesinden eski p›ht›y› (2 gün) da lizis yapt›¤› gösterilmifltir. Di¤er trombolitiklere göre Reokluzyon insidensi yüksektir. - fi ‹ki disülfid köprüsü ile birlefltirilen iki dairesel yap›: "Krinkle" olarak bilinir. Plazminojen ve lipoprotein(a) "krinkllar›na benzer. Rt-PA birçok yönü ile Ürokinaza benzer. Kimyasal Özellikleri: T-PA serin proteazd›r, tek zincirli bir polipeptidtir, salg›lanan olgunlaflm›fl molekül 5 bölge içerir; 1. F-Bölgesi: Bu "Finger Domain"in benzeri olup (-bu bölge fibronektinde fibrin affinitesinden sorumludur). 2. (E-Bölgesi) "Epidermal Growth Faktöre" benzer ayr›ca birçok membran reseptörlerinde ve proteazlarda bulunur. 3. ‹ki disülfidten zengin bölge (K1 ve K2 –Bölgeleri); Ürokinaz, Plazminojen, Protrombin, Hageman-Faktör, Lipoprotein (a) Krinkl’a yüksek derecede benzesir. 4. Serin Proteinaz-Bölgesi Serin Proteinazlara benzer. Tr-PA’n›n A¤›r zinciri ve aminoterminal ucu fonksiyonel yap›sal üniteler ihtiva eder; - fi "Finger-Like " Bölgesi: Fibronektin ile benzeflir. - fi Epidermal "Growth-Faktörün" benzeflenleri; Ürokinaz, Protein C, Koagulasyon Faktörleri- IX,-X’a benziyen bölge. AM‹’de TROMBOL‹T‹K TEDAV‹’YE "KANIT" OLUfiTURAN ÇALIfiMALAR: GISSI (Gruppo ‹taliona per lo Stodio della Streptochinasi nell’‹nfarto miocardico): Lancet 1986;I397-401. Lancet 1987;II871-874. Amac›: ‹v-Strepotokinaz›n AM‹‘nin 1 y›ll›k ve hastane mortalitesini düflüren etkisini de¤erlendirmek ve “semptomlar›n bafllamas›ndan tedaviye kadar geçen süre uzad›kça-tedavi halen etkili mi?” Sorusuna yan›t aramak. - materyel metod: - Randomize çok merkezli, semptomlar›n bafllamas›ndan < = 12 saat sonra görülen, ekstremite derivasyon lar›ndan herhangi birisinde ≥1mm ST-segment elevasyonu veya depresyonu ile prekordiyal derivasyonlarda herhangi birisinde ≥ 1 mmST -segment elevasyonu veya depresyonu gösteren yafl s›n›r› bu- 216 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ - - - - lunmayan 11,712 hasta çal›flmaya al›nd›. Hastalara randomize olarak intravenöz 1.5 milyon SKZ/1 saatte/-veya normal pratikte uygulanan tedaviler k›s›tlanmaks›z›n kullan›lm›flt›r. Hastalar 1 y›l takip edilmifltir. Bulgular: 21 günde mortalite tedavi grubunda 10.7, kontrol grubunda ise %13 bulunmufltur (rölatif risk= 0.81, p=0.0002). Semptomlar›n bafllamas›ndan 3 saat sonra tedavi bafllananlarda; Mortalite: Kontrol ve tedavi gruplar›nda %12 ve %9.2 bulunmufltur (RR= 0.74, p=0.0005). 3-6 saatte mortalite; s›ras› ile %14.1 ve %11.7 (RR 0.80, p=0.03), >6 saatte tedavi uygulananlarda ise mortalite gruplar aras›nda fark göstermiyordu. Buna göre mortalite; 6-9 saatte: %14.1, %12.6 (RR= 0.87, p=AD (anlaml› de¤il), 9-12 saatte: %13.6, %15.8 saptanm›flt›r (RR= 1.19, p=AD). Altgrup analizinde streptokinaz›n faydas›: Anteriyor ve çok-lokalizasyonlu infarktüste görülmüfltür. Lateral ST-Segment depresyonunda ise depresyon olmayanlara göre AM‹’nin seyri streptokinazla daha kötü (veya istatistiksel olarak AD) bulunmufltur. Anaflaktik flok ve kanama insiden- si streptokinazla çok düflük bulunmufltur. Bir y›l sonra mortalite; streptokinazla %17.2 kontrol grubunda %19 (RR= 0.90, p=0.008) bulunmufltur. Bu fark sadece semptomlar›n ilk 6 saatinde tedavi görenlerden meydana gelmifltir. - Kan›t: - Streptokinaz infarkt›n ilk 6 saatinde uyguland›¤› erken mortaliteyi azaltm›fl ve bu yarar uzun süre (1y›l) devam etmifltir (sonra baflka ek fayda olmaks›z›n). - Çal›flman›n Klinik- Yorumu: - GISSI-1 çal›flmas›n›n protokolü, 3 konuyu araflt›rmak amac› ile oluflturuldu Bunlar: - (1.) ‹ntravenöz Streptokinaz infüzyonunun hastane ve 1 y›ll›k mortaliteye etkisini araflt›rmak. - (2.) Gö¤üs a¤r›s›n›n bafllamas›ndan sonraki gecikme ile Streptokinaz›n etkisi aras›ndaki ba¤lant›y› araflt›rmak. - (3) ‹lac›n risk düzeyini belirlemek. - Streptokinaz tedavisi tüm mortalitede istatistiksel olarak ileri derecede anlaml› düflüfl (Rölatif %18) sa¤lam›flt›r. Gö¤üs a¤r›s›ndan sonra erken tedavi olan alt grupta mortalite azalmas› daha çarp›c› bulunmufltur (Zamana Ba¤›ml› Fayda). Tehlikeli Serebrovasküler Olaylar TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • (‹skemik ve Hemorajik epizodlar›n toplam›) Streptokinaz grubunda çok düflük bulunmufltur (<%1) ve iki tedavi grubunda benzerdi. Hastane-döneminde meydana gelen reinfarktüs kontrol grubunun iki kat› olup streptokinaz›n mortaliteyi azalt›c› faydal› etkisini karfl›l›yordu. Meydana gelen ters etkiler (-hipotansiyon, allerjik reaksiyonlar) ise önemli klinik komplikasyonlar olarak bulunmam›flt›r. Streptokinaz›n hastane mortalitesine olan faydas›n›n büyüklü¤ü zamana- ba¤›ml› olup bu etki sonraki trombolitik tedavi çal›flmalar›n›n (- FTT) meta analizinde de gösterilmifltir. GISSI-1’in di¤er önemli sonuçlar›; Q-Dalgas›z M‹’de streptokinaz›n faydas› bulunmam›flt›r. Bundan dolay› sonraki trombolitik çal›flmalarda bu grup çal›flmaya al›nma kriterlerinden ç›kar›lm›flt›r. Streptokinazdan sonra görülen "Erken-Zarar": ilk-günkü mortalitede art›fl, yafll›lar ve kad›n hasta altgrubunu oluflturuyordu ve bu bulgu sonraki çal›flmalara adres teflkil etmifltir. GISSI-1 ile AM‹’de reperfüzyon strateji görüflüne infarktüsün fizyopatoloji ile prognozunu da aç›klayan iki önemli deyim girmifltir; *1-"ALTIN-B‹R‹NC‹- SAAT". ‹zah›: Semptomlar›n ilk 1 saatinde gerçek- 217 lefltirilen reperfüzyon maksimum fayda sa¤lar= Mortalitede maksimum düflme ve ‹nfarkt oluflmas› önlenebilir. **2- "ZAMAN M‹YOKARD’TIR". ‹zah›: ‹rreversibl miyokard hasar›n (=nekroz) fliddeti ve miktar›, zamana ba¤›ml›d›r erken reperfüzyon ile daha fazla miyokard irreversibl hasara u¤ramadan kurtar›labilir (erken dönemde risk bölgesinin nekroz alan› az, ancak nekroza geliflecek alan fazlad›r dolay›s› ile erken reperfüzyon ile daha fazla nekroz tehditi alt›ndaki miyokard kurtar›l›r. Bunun aksine zaman geçtikçe risk bölgesinde nekroz alan› artar ve nekroz tehditi alan› azal›r böylece geç reperfüzyon ile böylece daha az miyokard kurtar›labilir. TIMI-I (Thrombolysis In Myocardial Infarction Trial phase-1): Circulation 1987;76:142-154. - Amaç: - ‹ntravenöz 2 trombolitik ilac›n (Streptokinaz, rt-PA) AM‹’deki klinik ve anjiyografik olarak mukayese edildi. - Materyal ve metod: Çok-merkezli, randomize, çift-kör, AM‹ semptomlar›n <7 saatinde görülen ve <75 yafl›nda ve EKG’de komflu >2 derivasyonda ≥0.1 mV ST-segment elevasyonu olan 290 hasta çal›flmaya 218 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ al›nm›flt›r. Geliflte kardiyojenik flok gösterenler çal›flma d›fl› tutulmufltur. ‹v-streptokinaz; 1.5 milyonU/1 saatte, rt-PA; 3 saatte toplam 100 mg uygulanm›flt›r. Koroner anjiyografi; trombolitik tedavi bafllad›ktan 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90 dakika sonra, hastaneden ç›kmadan önce yap›ld›. Hastaneden ç›kt›ktan sonra 6 hafta ve 6 ay sonra klinik kontrolleri tekrarlanm›flt›r. ‹lave Tedavi olarak; Lidocaine (1-1.5 mg/bolus+ infüzyon 2-4 mg/dakika), intrakoroner- Nitrogliserin (200mg), Heparin (500U-bolus + infüzyon, 1000U/saatte/ 8-10 gün), Aspirin (325mgX3/günde), Heparin tedavisinden sonra Dipiridamol (75 mg X3/gün) kullan›lm›flt›r. Bulgular: Tedavi bafllad›ktan 30 dakika sonra; TIMI-2 veya-3 ak›m; rt-PA ve SKZ ile %24, %8, tedaviden 90 dakika sonra; rt-PA ile %62, SKZ ile %31 (p<0.001). Hastaneden ç›karken; rt-PA hastalar›n›n %44’ü ve SKZ hastalar›n›n %22‘sinin infarkt arteri aç›k bulunmufltur (p<0.001). - Bölgesel ve total sol ventrikül fonksiyonlar›; tedavi öncesi ve hastaneden ç›kmadan önce, gruplar aras›nda fark göstermiyordu. - Atefl ve üflüme rt-PA grubunda %4, SKZ grubunda ise %15 bulunmufltur (p<0.01). Ölüm; rt-PA ve SKZ gruplar›nda %4, %5 saptanm›flt›r. Dolafl›mdaki fibrinojen, plazminojende azalma, fibrin parçalanma ürünlerinde artma 3 ve 24 saatte streptokinazla daha fazla olmufltur (p<0.001). Kanama ise rt-PA ile %66, SKZ ile %67 s›kl›kta görülmüfltür. - Kan›t: rt-PA ile SKZ’ye göre daha h›zl› reperfüzyon sa¤lanmaktad›r. ISIS-2 (International Study of Infarct Survival-2): Lancet 1988;II:349-360. - Amaç: - Oral aspirin, iv-streptokinaz ve kombinasyonunun AM‹ tedavisindeki etkisini araflt›rmak. - Materyal Metod: - Çok-merkezli, plasebo kontrollu, randomize, çift-kör, 2X2 faktöryel çal›flma. AM‹ flüphesi ve semptomlar›n ilk <24 saatinde görülen 17,187 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. Randomize edilen tedavi gruplar›; - (1.) SKZ 1.5 milyon U/1 saatte. - (2.) Aspirin 162.5 mg/gün/1ay. - (3.) iv-SKZ 1.5 milyonU/1 saatte + Aspirin 162.5 mg/günde/1 ay. - (4.) Hiçbirisi. 34 ay (median 15 ay) hastalar takip edilmifltir. TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • - Hastalar maksimum 34 ay ve mediyan 15 ay takip edilmifltir. - Bulgular: - 5 haftada mortalite; SKZ ve plasebo grubunda s›ras› ile %9.2, %12 bulunmufltur (Hastal›k Riski= %25, p<0.0001). 5 haftada vasküler mortalite aspirin tedavisi ile%9.4, plasebo ile %11.8 (Hastal›k Riski %23, p<0.0001) saptanm›flt›r. Aspirin ve streptokinaz kombinasyonu tek bafllar›na kullan›ld›klar›ndan daha iyi bulunmufltur. 5 haftada vasküler mortalite; aspirin ve SKZ ile %8, hiçbirisinin kullan›lmad›¤› hastalarda %13.2 görülmüfltür (Hastal›k Riski %42). HR (Hastal›k Riski) semptomlar›n bafllamas›ndan 0-4, 5-12,13-24 saat sonra tedavi bafllananlarda, sadece SKZ kullan›lanlarda; %35,16,21 bulunmufltur. Sadece aspirinle; %25,21, 21. kombine tedavi ile; %53, 32, 38 bulunmufltur. - Streptokinazla transfüzyon, transfüzyon gerektiren kanama daha fazla idi (%0.5, %0.2, p<0.001), serebral kanama ise %0.1, %0, (p<0.02) geliflmifltir. Ancak total inme benzerdi (%0.7, %0.8). - Aspirin, nonfatal reinfarkt (%1.0, %2.0, p<0.0001) ve nonfatal ‹nme (%0.3,%0.6, p<0.01) oluflmas›n› azaltm›flt›r, bununla birlikte nonkraniyal ve serebral kanama insidensi aspirinle artmam›flt›r. 219 - Kombinasyon tedavisine seçilen hastalarda, hiçbir tedavi uygulanmayanlara göre daha az reinfarkt (%1.8, %2.9), inme (%0.6,%1.1) ve ölüm (%8, %13.2) saptanm›flt›r. Streptokinaz ve aspirinle sa¤lanan mortalite fark›; iki tedavinin ayr› ayr› ve kombine kullan›mda 15 ayl›k takipte de devam etmifltir. - Kan›t: Aspirin ve iv-SKZ, AM‹’de mortaliteyi birbirinden ba¤›ms›z olarak azaltmaktad›r (Hastal›k Riski %25,23). Daha önemlisi; ‹kisi birlikte kullan›ld›klar›nda mortaliteye, kanama ve inme insidensini art›rmadan sinerjik etki göstermektedir (Daha fazla düflürmüfltür, Hastal›k Riski %42). - Çal›flman›n Klinik-Yorumu: - ISIS-1 çal›flmas›n›n dünya çap›ndaki merkezleri esas al›nd› ve bunlar daha da geniflletilerek 16 ülkede 417 hastanede semptomlar›n 24 saati içerisinde görülen 17,187 hasta SKZ, aspirin, her ikisi, hiçbiri olarak randomize edilmifllerdir. ‹talya, Milan’da GISSI Çal›flma Grubu ISIS-1 grubunun içerisinden oluflturuldu. ‹v-SKZ/1 saatte infüzyon ile, telefonla hastalar randomize edildikten sonra bafllanm›flt›r. Hasta toplamas› 2 1/2 y›ldan fazla sürmüfltür. Çal›flman›n dikkat çeken özellikleri; AM‹’nin 24 saatinden baflka aç›k indikasyon 220 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ kullan›lmam›flt›r ve kontrindikasyonlar› minimal tutulmufltur. Bulgular; 5 haftada SKZ grubunda 791 vasküler ölüm SKZ/plasebo grubunda ise 1029 ölüm meydana gelmifltir (%9.2, %12,S KZ ile %25 daha az, p<0.00001). Mediyan takip 15 ay olup SKZ ile plaseboya göre erken sa¤lanan %25 fark 10 y›l devam etmifltir (5 haftal›k takip e¤risinden sapmadan). Streptokinaz›n faydas› tedavi geciktikçe azalm›flt›r ancak 6-12 saatte tedavi bafllananlarda da faydas› olmufltur, 12-24 saatte randomize edilen hastalarda ise istatistiksel olarak anlam› olmayan bir miktar fayda görülmüfltür. En büyük fayda ise özellikle semptomlar›n bafllamas›ndan 1 saat içerisinde randomize edilip SKZ bafllanan hastalarda saptanm›flt›r. 5 haftal›k mortalite ilk 4 saat içerisinde SKZ+aspirin bafllananlarda yar› yar›ya azalm›flt›r. Trombolitik tedavi ST depresyonu gösteren hastalarda dal blo¤u veya ST elevasyonlulardaki gibi faydal› olmam›flt›r. SKZ tedavisi ile serebral kanamalar %0.1, major kanamalar %0.3 (– özellikle Heparin tedavisi uygulananlarda) istatistiksel olarak anlaml› artm›flt›r. Serebral Kanamalardaki art›fla ra¤men, SKZ alanlarda iskemik ‹nmenin azalmas›na ba¤l› total ‹nme düflmüfltür. - SKZ ile hastanede reinfarktüs insidensini anlaml› olarak artm›flt›r (%2.8 ve %2.0). Reinfarktüs art›fl› aspirin kullananlarda görülmemifltir. - Hipotansiyon geliflteki kan bas›nc›na ba¤l› olmadan SKZ grubunda daha s›k bulunmufltur (%10 ve %2). Anaflaktik floka hiç rastlanmam›flt›r. - ISIS-2’de yafl s›n›rlamas› olmad›¤›ndan 70 yafl üzeri 3000 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. Yafll›larda da trombolitik tedavinin anlaml› faydas› bulunmufltur, ancak bu orta yafl grubuna göre daha az olmufltur (Bunlar›n mutlak riskinin gençlerden daha fazla olmas›ndan). FTT çal›flmas›nda; SKZ grubunda yafll›larda, inme komplikasyonunun t-PA ile 5 –kat artmas›n›n aksine art›fl göstermemesi, ISIS-2’nin altgrup çal›flmas›nda bunlarda SKZ’nin hipotansiyon komplikasyonunun koruyucu etkisine ba¤lanm›flt›r. Geliflteki kan bas›nc› SKZ tedavisi ile inme riskini az miktarda art›rm›flt›r (-t-PA’ya göre daha az). - FTT ve ISIS-2’nin birlikte de¤erlendirilmesi sonucunda; kombine tedavi birçok altgrup etkili bulunmufltur. Bunlar; cinsiyet, yafl, diabet, geliflteki kan bas›nc› ve kalp h›z› ve aspirin, beta-bloker veya TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • antikoagulan tedavi planlanan hastalar. Trombolitik EKG’de ST depresyonu sadece T dalga de¤iflikli¤i ve normal EKG bulunanlarda tedavinin faydas› gösterilememifltir. Plasebo grubunda normale yak›n EKG’si olanlarda mortalite çok düflüktü, dolay›s› ile bu altgrupta fayda beklenildi¤i gibi bulunmam›flt›r. Fakat ST depresyonu gösteren grupta mortalite yüksekti (%18,%19/5 haftada). Bunlarda , fi ‹nfarktüs geliflmesi durdurulamam›flt›r, - tedavi etkisiz. Bu bulgular ST depresyonlu hastalarda infarktüs öncesinde farkl› koroner patolojinin rol oynad›¤›n› göstermifltir (Bu hastalar infarktüse daha yak›n, daha fazla çok damar hastal›¤›). Bu çal›flmada FTT taraf›ndan onaylanmayan ancak GISSI-1’de de bulunan trombolitik tedaviden fayda görmeyen Altgrup; i-Yafl >,65, ii- >6 saatte randomize edilenler, ii- Öncesinde Mi hikayesi olanlar. Çal›flman›n Klinik- Yorumu: Çal›flma Norveç, Danimarka, Birleflik- K›rall›ktan 52 merkezde toplam 13,282 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. Bunlar›n 8269 tanesi çal›flma d›fl› b›rak›lm›flt›r. Nedenleri; - %74’ü >5 saatte randomizasyon, -%8’i >75 yafl, - %6’s› bilinen ülser, kanama diatezi, - %4’ü tedaviyi kabul etmedi. 221 - AIMS (SPSAC Intervention Mortality Study): - Lancet 1988;I:545-549. - Lancet 1990;335:427-431. - Amaç: - APSAC’›n AM‹’de 1 y›ll›k hayatta kalmaya etkisi araflt›r›ld›. - Materyel Metod: - Randomize, çift-kör, çok merkezli plasebo kontrollü; 1004 hastaya APSAC veya plasebo, çal›flmaya al›nma kriterleri; yafl </=70, a¤r› ≥ 30 dakika, semptomlar›n <6 saatinde görülen EKG’de ≥ 2 ekstremite derivasyonda >2 mm ST-segment elevasyonu veya >2 prekordiyal derivasyonda >2 mm ST-Segment elevasyonu, ayn› kriterleri olan 1258 AM‹’li hasta plasebo grubuna al›nd›. - APSAC 5 dakikada 30 U veya/plasebo uyguland›. - ‹lave tedavi; tedavi bafllad›ktan 6 saat sonra iv-heparin ilave edilmifltir, warfarin ≥ 3 ay kullan›lm›flt›r. Di¤er tedaviler kullan›ld› ve timolol 10mg/gün (kontrindikasyon olmamas› halinde 1 y›l kullan›lm›flt›r. Hastalar 1 y›l takip edilmifltir. - Bulgular: - 30 gün mortalite; plasebo ile %12.2, APSAC ile %6.4 (%47 mortalite de azalma, p = 0.0016). Semptomlar›n bafllamas›ndan 0-4 saat veya 4-6 222 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ saat sonra tedavi baflland›¤›nda mortalitede benzer oranda azalma görülmüfltür. 1 y›l mortalite plasebo ile %17.8, APSAC ile %11.1/%42.7 mortalitede azalma, p=0.0007). Kan›t - APSAC, AM‹’nin ilk 6 saatinde kullan›ld›¤›nda mortaliteyi azaltm›flt›r. ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis): Lancet 1988;II:525-530. Lancet 1990;335:1175-1178. Amaç: - AM‹’de t-PA’n›n mortaliteyi azaltma etkisi araflt›r›ld›. Materyal ve Metod: - Çok-merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü. Yafllar› 18-75, AM‹ flüpheli ve semptomlar›n bafllamas›ndan 5 saat içerisinde görülen ve EKG kriteri gerekmeyen 5009 ve 5013 hasta çal›flmaya al›nd›. - T-PA veya/plasebo; 10 mg iv-bolus, + 50 mg-infüzyon/1 saatte, + sonra 40 mg/2 saatte. ‹lave tedavi; iv-heparin 5000U-bolus, + infüzyon 1000U/satte/21 saat hastalar 6 ay takip edilmifltir. Bulgular: - 1 ayda mortalite; t-PA ile %7.2, plasebo ile %9.8 (RR%26, p=0.0011). Kanama (major+minor) ve major kanama; t-PA ile %6.3, %1.4 ve plasebo grubunda ise %0.8, %0.4 saptanm›flt›r. ‹nme; insidensi %1.1, %1 olup benzerdi. Reinfarkt ve kalp yetersizli¤i geliflmesi gruplar aras›nda fark göstermiyordu (Tablo A1-1). Tablo A1-1. ASSET Çal›flmas›nda tan› ve 1-6 ayl›k mortalite. (Lancet 1988; ii:525-530) Mortalite Alteplaz% Mortalite Plasebo % Bulgular 1 ay 6 ay 1 ay 6 ay Tüm Ölümler MI (%72) IKH (%17) GA-? (%11) 7.2 9.4 1.1 2.6 10.4 12.6 5.3 4.2 9.8 13.1 1.6 1.1 13.1 17.1 4.0 1.7 MI: Miyokard infarktüsü IKH: ‹skemik Kalp Hastal›¤› GA-?: Gö¤üs A¤r›s›, bilinmeyen orijinli TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • - 6 ayda mortalite t-PA ile %10.4, plasebo ile %13.1 (RR%21, p=0.0026) tedavinin etkisi anterior ve inferior infarktlarda benzerdi. - t-PA ile 1 aydan sonra; kardiyak nedenle yeniden hastaneye gelme reinfarktüs, kalp yetersizli¤i geliflmesi, angina ve ölüm azalmam›flt›r. - 12 ay mortalite; t-PA ve plasebo gruplar›nda %13.2, %15.1 (p<0.05) saptanm›flt›r (Tablo A1-2) - Kan›t: - AM‹ ilk 5 saatinde uygulanan t-PA mortaliteyi azaltm›flt›r ve bu 1 y›l devam etmifltir ancak; reinfarkt veya kalp yetersizli¤i geliflmesi önlenememifltir (Tablo a1-2). - GISSI-2: Lancet 1990; 336:65-71. Lancet 1990; 336:71-75. Tablo A1-2. ASSET alt gruplarda alteplaz/plasebonun mortalitesi Mortalite Subgrup Alteplaz Plasebo 11.1 9.9 14.0 12.2 5.1 10.2 15.4 9.9 17.1 5.9 11.8 20.9 12.7 19.5 Gecikme Zaman› 0-3 saat >3 saat Yafl ≤55 56-65 66-75 Diyabet Non-Diabet Not: Alteplaz >66 yafl, >3 saatte diabetiklerde etkili. 223 - Amaç: AM‹’de SKZ ve t-PA’n›n etkileri mukayese edilmifltir. Ayr›ca, aspirine ilave edilen heparin tedavisinin tekrarlayan iskemi insidensine etkisi araflt›r›lm›flt›r. - Materyal Metod: - Çok-merkezli randomize, 2X2 faktöryel, 20,768 hasta (12,490’dan 12,490 hasta çal›flmaya al›nd›. Çal›flmaya al›nma kriterleri; Tüm hastalarda, gö¤üs a¤r›s› + herhangi bir ekstremite derivasyonunda ≥1 mm, prekordiyal derivasyonda >/=2 mm ST elevasyonu, semptomlar›n ilk 6 saatinde görülen yafl k›s›tlamas› olm›yan hastalar. Tedavi; (1.) SKZ, 1.5 milyon U/30-60dakikada + *sk-Heparin 12,500U/ X2/günde, trombolitik infüzyonundan 12 saat sonra baflland›/ hastaneden ç›kana kadar devam edilmifltir. (2.) SKZ 1.5 milyonU/30-60dakika, *Heparinsiz.(3.) t-PA;10 mg-bolus, +50 mg/1 saatte, +40 mg/2 saatte, *Heparinsiz. - ‹lave tedavi; Oral aspirin 300-325 mg/gün, iv-Atenolol/10 mg. Hastalar›n hastane döneminde takip edilmifltir ve ç›k›flta ekokardiyografik muayeneleri yap›lm›flt›r. Bulgular SKZ ve t-PA gruplar›nda mortalite (%9.0, %8.6), klinik kalp yetersizli¤i 224 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ (%7.7, %8.1) gruplar aras›nda fark göstermemifltir. Tedavi sonras› sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%35 meydana gelmesi (-hastaneden ç›kmadan - önceki ekokardiyografide) benzerdi (%2.5 ve %2.2). Postinfarkt angina, inme, kanama ve reinfarkt gruplarda farkl› bulunmam›flt›r. Hipotansiyon ve allerjik reaksiyonlar SKZ grubunda daha fazla geliflmifltir. - Heparinli ve Heparinsiz gruplar aras›nda mortalite (%8.3,%93)kalp yetersizli¤i geliflmesi (%7.8, %8.0), postinfarkt angina ve inme farkl› bulunmam›flt›r. Heparin grubunda major kanama daha fazla saptanm›flt›r (%1.0,%0.6,RR 1.64). - Hastane mortalitesi; t-PA ile %8.9, SKZ ile %8.5 (RR 1.05). Heparinle %8.5, Heparinsiz %8.9.t-PA ile daha fazla ‹nme geliflmifltir (%1.3 %0.9). Major kanama t-PA ile 0.6, SKZ ile %0.9 saptanm›flt›r. - Kan›t: - SKZ’ye ilave edilen sk-heparin prognozu etkilemeden kanama komplikasyonlar›n› art›rm›flt›r. Heparinsiz-t-PA ve KZ eflit etkilidir. MITI-1 (Myocardial Infarction Triage and Intervention): J. Am Coll Cardiol 1990;15:925-931. JAMA 1993; 270:1211-1216. Amaç: AM‹’de hastane öncesi trombolitik tedavinin yard›mc›–sa¤l›kc›lar taraf›ndan (‘Paramedics) bafllanmas› ‹le kazan›lacak zaman›n önemi ve bunun etkilerinin hastanede bafllan›lan tedavininkilerle mukayese edilmifltir. Materyal Metod - Gö¤üs a¤r›s› bulunan hastalar›n hikayesi ve fiziksel muayeneleri yard›mc›-sa¤l›kl›c›lar taraf›ndan de¤erlendirilmifltir ve EKG’leri merkez üssündeki doktora iletilip hastan›n çal›flma kriterlerine uyup uymad›¤› kontrol edilmifltir. Hastalar; (i-) 2472 hastan›n yafl <75, gö¤üs a¤r›s› >15 dakika ve <6 saat-acil ambulans ça¤›rma zaman›. (i-)AM‹ semptomlar› 6 saat veya daha k›sa bir süredir bulunan, EKG’de ST elevasyonu ve kanama riski olmayan 360 hasta. Takip; 9 ay, hastane dönemi-30 gün. Tedavi; Her iki gruba hastaneden önce veya hastanede bir kez aspirin ve Alteplaz verilmifltir. Heparin her iki grubada uygulanm›flt›r. Bulgular 677 (%27) hastan›n klinik bulgular› AM‹ ile uyumlu olup aflikar trombolitik tedavi riski bulunmuyordu. EKG ancak %21 hastada ST Elevasyonu gösteriyordu. 453 Hastada AM‹ hasta- TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • nede geliflmifl bunlar›n %36’s›nda hikaye ve muayene bulgular› çal›flma kriterlerine girmifltir, %23.9’da ST elevasyonu bulunmufltur. Hastane öncesi yard›mc› sa¤l›kc›lar taraf›ndan tan›n›n konma zaman›; Semptomlar›n bafllamas›ndan sonra ortalama 72±52 dakika (median 52 dakika), bu trombolitik tedavinin hastanede bafllanmas›ndan 73±44 dakika (median 62 dakika) daha k›sa bulunmufltur. Hastane öncesi trombolitik tedavi bafllananlarda daha fazla hastan›n (trombolitik verilmeyenlere göre) hastaneye kabulde a¤r›s› azalm›flt›r (%23, %7, p<0.001). Tedavinin sonuçlar›; ölüm, inme kanama ve infarkt büyüklü¤ü gruplar aras›nda fark göstermemifltir. Ancak semptomlar›n bafllamas›ndan ilk 70 dakikada trombolitik tedavinin uygulanmas› ile daha iyi prognoz sa¤lanm›flt›r (p=0.009). Buna ba¤l› olarak erken tedavide mortalite geç bafllanan tedavi mortalitesinden anlaml› olarak daha düflüktü (%1.2, %87, p=0.04). Kan›t: Semptomlar›n ilk 70 dakikas›nda uygulanan trombolitik tedavi ile maksimum fayda sa¤lanm›flt›r. TEAM-2 (Thrombolytic Trial of Eminase in Acute Myocardial Infarction): 225 Circulation1991; 83: 126-140. Amaç - Streptokinaz ve APSAC’›n erken aç›kl›k ve reoklüzyon üzerine etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r. - - - - Materyal Metod Çok-merkezli, çift-kör, randomize yafllar› <76 olan 370 hasta, gö¤üs a¤r›s› >30 dakika, semptomlar›n<4 saatinde, ST elevasyonu; ≥1, ekstiremite derivasyonunda <1mm, prekordiyal derivasyonda ≥2 mm. çal›flma d›fl› tutulma kriterleri; kardiyojenik flok, 1 ay öncesi PTCA, ACBG bulunmas›, trombolitik tedavi kontrindikasyonu, kan bas›nc› >200/120 mmHg. Tedavi; (1.) Anistreplase iv-30U/35 dakikada ve plasebo. (2.) streptokinaz iv -1.5 milyonU/60 dakikada ve plasebo. Takip; 90-240 dakikada koroner anjiyografi, TIMI-0,-1 ak›m olanlar›n PTCA’ya al›nmas›na müsaade edilmifltir. Mekanik giriflim yap›lm›yan hastalara ise tedavi protokolünün 18-48 saat sonras›nda koroner anjiyografi tekrarlanm›flt›r. ‹lave Tedavi; kateterizasyon bafllarken 5,000-10,000U bolus-heparin+infüzyon-1,000/saatte./anjiyografiden >24 saat devam edilmifltir. 226 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ Bulgular - Erken damar aç›kl›¤› (140 dakikada, TIMI-2,-3 ak›m) APSAC ile %72, streptokinaz ile %73 saptanm›flt›r. TIMI-3 ak›m ise s›ras› ile %83 ve %72 (p=0.03). TIMI-2,3 ak›m sa¤lanan hastalarda ortalama rezidüel koroner arter darl›¤›; %74, %77.2 (p=0.02) bulunmufltur. 1-2 gündeki reoklüzyon riski; APSAC ve streptokinazla s›ras› ile %1.0, %2.1.‹nfarkt›n anjiyografik ve enzimatik de¤erlendirilmesi benzerdi. Hastane mortalite; %5.9, %7.1 (p=0.61) saptanm›flt›r. Kanama komplikasyonlar›, ‹nme, allerjik reaksiyonlar ve kardiyovasküler komplikasyonlar benzer bulunmufltur. - Kan›t: APSAC ve streptokinaz AM‹’nin ilk 4 saatinde uyguland›¤›nda benzer etkilere sahiptirler. TAMI-7 (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction-VII): J Am Coll Cardiol 1992; 19: 482489. Amaç: AM‹’de 5 farkl› doz t-PA’n›n etkileri araflt›r›lm›flt›r. Materyal Metod Çok-merkezli randomize çal›flma. Hasta seçimi; Yafl >18 ve <76 gö¤üs a¤r›s› >30 dakika ve sublingual nitrata cevaps›z, semptomlar›n <6 saatinde görülen, EKG’de ST elevasyonu >1 mm, ≥2 derivasyonda veya V1-V4 derivasyonlarda. Takip; hastane olaylar›, tedavi öncesi ve 5-10 günde koroner anjiyografi yap›lm›flt›r. T-PA protokolleri; (1.) t-PA 1mg/ kg/30 dakikada/%10-bolus + 0.25 mg/kg/30 dakika-maksimum 120 mg. (2.) 1.25 mg/kg/90 dakika/%10bolus maksimum doz 120 mg.(3.) 0.75 mg/30 dakikada/%10-bolus + 0.50 mg/kg/60 dakikada/maksimum doz 120 mg.(4.) 20 mg-bolus, 30 dakika bekle + 80 mg/120 dakikada, maksimum doz 100mg. (5.) 1mg/kg/30 dakikada(maksimum doz 90 mg)+1.5 milyon U Ürokinaz/1 saatte. ‹lave tedavi; aspirin 325 mg/günde, trombolitik infüzyon bittikten sonra heparin infüzyonu, 1000U/saatte, 510 gün devam etmifltir. Metoprolol kontrindikasyon olmamas› halinde iv-15 mg kullan›lm›flt›r. Bulgular 90 dakikada damar aç›kl›¤›; t-PA protokollar› s›ras› ile %63, 61, 83, 67, 72 bulunmufltur. Reoklüzyon; s›ras› ile %11, 3, 4,14, 3 saptanm›flt›r. Üçüncü t-PA protokolu ile en yüksek damar aç›kl›¤› ve en düflük reoklüzyon oran› sa¤lanm›flt›r. Hastaneden ç›k›flta sol ventrikül ejeksiyonu protokoller TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • aras›nda fark göstermemifltir. Kanama komplikasyonlar› da benzerdi. Ölüm, reoklüzyon, restenoz reinfarktüs üçüncü t-PA protokolü ile en az olmufltur (-istatistiksel olarak anlaml› de¤il). Kan›t Üçüncü t-PA protokolü (=0.75 mg/kg/30 dakikada %10, bolus, 0.50mg/kg/60 dakikada-maksimumdoz: 120mg). En etkili=90 dakikada aç›kl› oran› yüksek+reoklüzyon oran› düflük. ISIS-3 (International Study of Infarct Survival 3): Lancet1992;339:753-770. Amaç: Üç trombolitik ‹laç, t-PA, streptokinaz, APSAC’›n aspirinle ve heparin+aspirinle kullan›ld›klar›nda karfl›laflt›r›lm›flt›r. Materyal Metod Randomize çift-kör (trombolitikler için) 3X2 faktöryel, çok-merkezli. Hasta seçimi; 41,299 AM‹ flüphesi olan hasta semptomlar›n ilk 24 saatinder çal›flmaya al›nm›flt›r. (EKG kriteri kullan›lmam›flt›r). Hastalar 6 ay takip edilmifltir. Tedavi Protokoller›; (1.) Streptokinaz 1.5 milyonU/1 saatte. (2.) t-PA 227 0.04 MU/kg-bolus+ 0.36 MU/kg/-1 saatte+ 0.67 MU/kg/saatte/-3 saat. (3.) APSAC 30U/3 dakikada. Hastalar›n yar›s›na trombolitikten 4 saat sonra sk- heparin bafllanm›flt›r. (-12,500U X2/günde/-1 hafta). ‹lave Tedavi; 162 mg aspirin geliflte çi¤netildi ve 162 mg/günde devam edilmifltir. Bulgular Subkutan -heparine aspirin ilavesi ile nonserebral kanamalar (%1.0, %0.8, p<0.01) ve serebral kanamalar (%0.56,%0.40, p<0.05) artm›flt›r. Ancak total ‹nme eflit bulunmufltur (%1.28, %1.18). Heparinle tedavi gören grupta reinfarkt daha az bulunmufltur (%3.16, %3.47, p=0.09). Özellikle tedavi s›ras›nda (0-7 günlerde). Heparinli ve heparinsiz gruplarda mortalite ise %7.4 %7.9 saptanm›flt›r (p=0.06). Ancak 6 ayda mortalite farkl› görülmemifltir. APSAC’la streptokinaza göre daha fazla allerjik reaksiyonlar, non-serebral kanama ve inme geliflmifltir. Reinfarktüs ve 35 günde mortalite; streptokinaz ve APSAC gruplar›nda s›ras› ile %3.47, 10.6 ve %3.55, 10.5) bulunmufltur. 6 ayl›k yaflam beklentisi gruplar aras›nda fark göstermiyordu. t-PA streptokinaza göre daha az allerjik bulunmufltur. Nonserebral kanama ise daha fazla idi. 228 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ ‹nme; streptokinaz ile %1.04, t-PA ile %1.39 (p<0.01). t-PA ile daha az reinfarkt (%2.93), streptokinaz ile %3.47 (p<0.02) olmufltur. 35 günde mortalite ise s›ras› ile %10.3, %10.6 saptanm›flt›r. Kan›t Heparin tedavi s›ras›nda yaflam beklentisi artt›rm›fl ve reinfarkt› azaltm›flt›r. APSAC’›n streptokinaza üstünlü¤ü ve avantaj bulunmam›flt›r. TPA ise streptokinaza göre reinfarkt› daha fazla azaltm›flt›r ancak bu etkisi inme s›kl›¤›n› artt›rmas›yla art›rarak gölgelenmifltir. LATE (LATE (Assesment Thromboytic Efficacy): Lancet1993;3442:759-766. of Amaç: Semptomlar›n 6 saatinden daha sonra bafllanan iv-trombolitik (Alteplaz) tedavinin etkisi araflt›r›lm›flt›r. Materyal Metod Randomize çift-kör, plasebo kontrollu çok-merkezli çal›flma. 5711 hasta, çal›flmaya al›nma kriterleri; >18 yafl›nda, semptomlar›n 624 görülen AM‹’liler al›nm›flt›r. Klinik takip; 6 ay, %731 y›l. Tedavi protokolü; iv - alteplaz (rtPA), 10 mg-bolus, +50 mg/1 saatte, +20mg/saatte-2 saat. ‹lave Tedavi; aspirin 75-360 mg/ günde, iv - heparin/48 saat. Bulgular 35 günde mortalite; semptomlardan 6-12 saat sonra tedavi bafllananlarda alteplaz ve plasebo ile s›ras› ile %8.9,%12.0 (p=0.02),>12 saatte tedavi bafllananlarda ise %8.7 ve %9.2 (p=0.14) saptanm›flt›r. Kan›t Trombolitik tedavi (-rt-PA semptomlar›n bafllamas›ndan 12 saat sonra verildi¤inde 35 günlük mortaliteyi azaltm›flt›r. EMERAS (Estudio Multicentrico Estreptoquinase Reüblicas America del sur): Lancet 1993;342:767-772. Amaç AM‹’de iv - streptokinazla geç tedavinin (6-24 saat) etkisi de¤erlendirilmifltir. Materyal Metod Randomize, çift-kör, çok-merkezli, plasebo kontrollü. 4534 AM‹’li hasta (EKG kriteri kullan›lm›yad›) semptomlar›n bafllamas›ndan >6 saat ve <24 saatinde çal›flmaya al›nm›flt›r. Takip ,1 y›l. TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • Tedavi protokolu; streptokinaz 1.5 milyon U/1 saatte ve plasebo infuzyonu kullan›lm›flt›r. ‹lave tedavi olarak tüm hastalara160 mg/gün aspirin verilmifltir. Bulgular Streptokinaz grubunda hipotansiyon, allerjik reaksiyonlar ve kanama daha s›k bulunmufltur. Hastane mortalitesi; gruplar aras›nda fark göstermemifltir. Streptokinazla %11.9, plasebo ile %12.4. Semptomlar›n 12-24 saatinde görülen 2080 hastada mortalite streptokinaz ile istatistiksel olarak anlams›z fakat daha az saptanm›flt›r (%11.7 ve %13.2). Semptomlar›n 13-24 saatindeki 1791 hastada ise mortalite %11.4 ve %10.7 bulunmufltur. 1 y›ll›k mortalite de streptokinaz ve plasebo gruplar›nda benzer görülmüfltür. Kan›t AM‹’nin 7-24 saatinde uygulanan iv-streptokinaz›n mortaliteye aflikar faydas› gösterilememifltir. GUSTO-1 (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries): N Engl J Med 1993;329:673:682. Circulation 1998;97:757-764. Circulation 1997;96:122-127. 229 Amaç 4 Trombolitik stratejinin etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r. AM‹’de non hemorajik inme’nin risk faktörleri araflt›r›lm›flt›r. AM‹ ve kardiyojen flokta olan ve GUSTO-1’de ≥ saat hayatta kalanlarda agressif giriflimsel tedavinin (erken PTCA ve koroner bypass cerrahisi) hayata kalmaya etkisi bak›lm›flt›r. Materyal Metod Randomize çok merkezli. 41,021 AM‹ hasta; semptomlar›n <6 saatinde, gö¤üs a¤r›s› >20 dakika, ST-segment ≥2 ekstiremite derivasyonunda >/=0.1 mV, ≥2 prekordiyal derivasyonda ≥0.2mV kriterlerine göre çal›flmaya al›nm›flt›r. 247 non hemorajik ‹nme, 2200 Kardiyojenik flok (tan› kriterleri; sistolik kan bas›nc› <90 mmHg ≥1 saat,s›v› tedavisine cevaps›z, sistolik kan bas›nc› >90 mmHg için inotropik ihtiyac›); bunlar›n 406’s›na erken koroner anjiyografi yap›lm›flt›r. Takip, 30 gün. Tedavi; (1.) iv-streptokinaz 1.5 milyon U/60 dakikada, + sk - heparin 12,500 U/X2/gün. (2.) Streptokinaz 1.5 milyon U/60 dakikada, + iv - heparin 5000U-bolus/ + 1000U/saatte infüzyon. (3.) H›zland›r›lm›fl t-PA,15mg/-bo- 230 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ lus, + 0.75mg/kg/30 dakikada, +0.5 mg/kg/60 dakikada, birlikte iv - heparin 5000U - bolus, +1000U/saatteinfüzyon. (4.) Kombinasyon, t-PA (1mg/ kg/60 dakikada, %10’u-bolus) + streptokinaz (1 milyon U/60 dakikada), + iv-Heparin 5000 U-bolus, 1000 U/saatte-infüzyon. Erken koroner anjiyografi flok olufltuktan sonra 24 saat içerisinde yap›lm›flt›r ‹lave Tedavi; aspirin geliflte 160 mg çi¤netilmifltir sonra 160-325 mg/ günde kontrindikasyon bulunmamas› durumunda ‹V - atenolol toplam 5mg/2 defada uygulanm›flt›r. Bulgular 30 günlük mortalite; streptokinaz + sk-heparinle %7.2, streptokinaz+ iv- heparinle %7.4, h›zland›r›lm›fl-t-PA ile %6.3 kombinasyon grubunda %7.0 bulunmufltur. H›zland›r›lm›fl t-PA ile 30 günlük mortalite streptokinaz gruplar›na göre %14 daha az bulunmufltur (Tablo A1-3). Hemorajik ‹nme; %0.49, %54, %0.72, dördüncü grupta %0.94 saptanm›flt›r. T-PA ile streptokinaz aras›nda fark (p=0.03). Kombinasyon tedavisi ile sadece-streptokinaz grubu aras›ndaki fark ise( p<0.001) bulunmufltur. Kombine sonlanma noktas›: Ölüm veya sekelli ‹nme; t-PA grubunda en az (%6.9), streptokinaz tedaviler %7.8) saptanm›flt›r (p=0.006). 247 Non hemorajik ‹nme hastalar›n›n 30 günlük takibinde %17’si öldü, %40’› ise sekelli kalm›flt›r. Non hemo- Tablo A1-3. GUSTO’da tedavi gruplar›nda majör sonlanma noktalar›. HASTALAR% Sonlanma Noktas› SKZ+ SK-H SKZ+IV-H htPA+IV-H SKZ/tPA+IV-H tPA/SKZ Aras›nda p Hasta gruplar› n= 24 saatte mortalite 30 günde mortalite Veya nonfatal inme Veya nonfatal Hemorajik inme Veya Sekelli inme 9,796 2.8 7.2 7.9 10,377 2.9 7.4 8.2 10,344 2.3 6.3 7.2 10,328 2.8 7.0 7.9 0.005 0.001 0.006 7.4 7.7 7.6 7.9 6.6 6.9 7.4 7.4 0.004 0.006 (N Engl J Med 1993;329:673-682) SKZ: Steptokinaz htPA: h›zland›r›lm›fl alteplaz IV, SK-H: intravenöz, Subkutan Heparin TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • rajik inmenin temel klinik ön belirleyicileri: ‹leri yafl, yüksek kalp h›z›, inme veya geçici iskemik atak hikayesi bulunmas›, diabetes, öncesinde angina, hipertansiyon bulunmufltur (dahil edilen di¤er faktörler; kötü Killip s›n›f›, koroner anjiyografi, koroner bypass cerrahisi, atrial fibrilasyon (Flutter). Kardiyojenik flokta, erken anjiyografi ve uygun ise revaskülarizasyon yap›lanlarda 30 günlük mortalite %38, buna karfl›l›k invaziv strateji uygulanmayanlarda %62 (p<0.0001) saptanm›flt›r. Agressif strateji grubunun temel karakteristikleri; daha genç, öncesinde M‹, trombolitik tedavi bafllama zaman› daha k›sa. Temel karakteristikler eflitlendikten sonra agressiv stratejinin halen mortaliteyi düflürdü¤ü görülmüfltür (=R; 0.43, p=0.0001). Kan›t H›zland›r›lm›fl t-PA ve iv-streptokinaz stratejisi ile AM‹’de mortalite streptokinaz ve birlikte de¤iflik heparin stratejilerine göre anlaml› olarakdaha fazla düflmüfltür. Hemorajik inme klinik karakteristiklerle öngörülebilmifltir. AM‹’ de kardiyojenik flokta erken anjiyografi ve uygun olgularda revaskülarizasyon 30 günlük mortaliteyi azaltm›flt›r. 231 GUSTO-1; Anjiyografik Altgurup Çal›flmas› N engl J Med1993;329:1615-1622. Circulation 1998; 97: 8444-450. Circulation1998; 97: 1549-556. Amaç: Reperfüzyon h›z›n›n sol ventrikül fonksiyonlar›na etkisi. Trombolitiklerle Q dalgal›/dalgas›z miyokard ‹nfarktüsünün patofizyoloji ve prognozunu de¤erlendirmek ve karfl›laflt›rmak. Erken ve tam reperfüzyonun, sol ventrikül fonksiyonlar› ve 2 y›ll›k mortaliteye etkisi. Materyal Metod 2375 AM‹ GUSTO-1’den anjiyografik alt grup çal›flmas›na al›nm›flt›r. Kardiyak kateterizasyon hastalara 90 dakika,180 dakika, 24 saat ve 5-7 günlerde yap›lm›flt›r. 90 dakikada anjiyografisi yap›lan hastalara, 5-7 gün sonra ve klinik takipte 30 gün sonra kateterizasyon tekrarlanm›flt›r. Bulgular 90 dakikada damar aç›kl›¤›: SKZ + sk - heparin ile %54, SKZ + iv- heparin ile %60, t-PA ile %81, kombinasyon tedavisi ile %73 bulunmufltur t-PA SKZ gruplar› ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda anlaml› olarak daha fazla damar aç›kl›¤› sa¤lam›flt›r(p<0.001). 232 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ 180 dakikada damar aç›kl›¤› farkl›l›¤› kaybolmufltur. 90 dakikada TIMI-3 ak›m; s›ras› ile %32, %54, %38 saptanm›flt›r. T-PA iki SKZ grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda; (p<0.001) bulunmufltur. Gruplar aras›nda reoklüzyon oran› anlaml› fark göstermemifltir. TPA grubunda bölgesel duvar hareketleri di¤er üç gruba göre daha iyi bulunmufltur (Tablo A1-4). 30 günlük mortalite s›ras› ile; %6.5, %7.5, %5.3, %7.8 saptanm›flt›r. Morta- lite 90 dakikada damar aç›kl›¤› olmamas› ile korelasyon göstermifltir. 90 dakikada TIMI-0,1’de %8.9, TIMI-3 ak›mda %4.4 olmufltur (p=0.009). Q-dalgas›z hastalarda; infarkt arteri non anterior (Q-dalgal›lara göre %67 ve %58, p=0.012) daha s›k görülmüfltür. Ayr›ca proksimal oklüzyon (%33), Q-Dalgal›lara göre (%39) daha az bulunmufltur (p=0.021). EKG’de Anteriyor M‹’de Q-dalgal›lara daha az ST elevasyonu saptanm›flt›r. Q-dal- Tablo A1-4. GUSTO’da tedavi gruplar›nda infarkt arterin aç›kl›¤› ve reoklüzyon. Çal›flma Hasta% Bulgular SKZ+SK-H SKZ+IV-H H›zland›r›lm›fl t-PA t-PA+SKZ 54 73 77 72 60 74 80 84 81* 76 86 84* 73* 85 94* 80 29 35 51 51 32 41 41 58 54** 43 45 58 38 53 60 55 5.4 10.3 3.1 5.6 7.4 1.4 7.4 4.3 6.4 5.5 5.9 4.9 TIMI-2+3 90 dakika 180 dakika 24 saat 5-7 gün TIMI-3 90 dakika 180 dakika 24 saat 5-7 gün Reoklüzyon 90 dk TMI 2’den Takipte TIMI-0/1’e 90 dk TIMI-3’den Takipte TIMI-0/1’e Toplam Reoklüzyon p: *=<0.3 ** =<0.001 (SKZ ve t-PA aras›nda) (N Engl J Med 1993; 329:615-622) TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • gas›zlarda ‹nfarkt arterinin aç›kl›¤› daha erken ve daha komplet olmufltur. Total sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; Q-dalgas›z M‹’de %66, Q-Dalgal›-M‹’de %57 (p<0.0001). 2 y›ll›k mortalite; Q-Dalgas›z/Dalgal›-M‹’de s›ras› ile 6.3 ve %10.1 saptanm›flt›r (p=0.02). Hastane-içi koroner revaskülarizasyon giriflimi benzerdi; Q-dalgal›/dalgas›z-M‹’de %44, %42. Anjiyografi ile de¤erlendirilen, erken ve komplet reperfüzyon ile sol ventrikül fonksiyonlar›n›n korunmas›; hayatta kalmaya anlaml› faydas› olmufltur. Erken TIMI-3 ak›m sa¤lanmas› 30 günde mortaliteyi 100‘de 3 hasta azaltm›flt›r, 30 gün ile 2 y›l aras›nda buna 5 yaflam daha ilave olmufltur. 1 y›ll›k takipte (Circulation 1996; 94: 1233-38); mortalite t-PA lehine kalm›flt›r (%9.1), SKZ, sk-Heparin ile %10.1 (p=0.01), iv-Heparin ile %10.1 (p=0.009), kombinasyon tedavisi ile %7.9 bulunmufltur. Çal›flman›n Klinik- Yorumu Çal›flman›n primer sonlanma noktas›, 30 günde tüm-nedenlerden mortalite (ölüm) olmufltur. H›zland›r›lm›fl t-PA protokolü ile mortalitede %1 azalma saptanm›flt›r (SKZ-iv/sk- Heparin ile mukayese edildi¤inde: %7.3’ten, %6.3’e düflmüfltür, p=0.001). 233 Bunun Anlam›: T-PA ile tedavi edilen 1000 hastadan 10 hayat kurtar›lm›flt›r veya SKZ ile olmas› tahmin edilen 7 ölümden 1 tanesi önlenmektedir. H›zland›r›lm›fl t-PA kombine trombolitik stratejiden de (30 günde mortalite %7) daha üstün bulunmufltur. Kombine sonlanma noktas› da (ölüm veya nonfatal ‹nme) benzer flekilde bulundu. Anjiyografik alt-grup çal›flmas›nda: Bu altgrup faydan›n mekanizmas›n› aç›klamaktad›r. T-PA alan hastalarda 90 dakikada komplet reperfüzyon (TIMI-3 ak›m), SKZ’ye göre anlaml› olarak daha fazla bulunmufltur (p>0.001). 90 dakikada TIMI-3 ak›m t-PA ile %54, SKZ ile %38, kombine tedavi ile %38 saptanm›flt›r. 180 dakika, 24 saat ve 5-7 günlerde gruplar aras›nda anlaml› fark kalmam›flt›r. Reoklüzyon insidensi ise: t-PA ile %5.9, SKZ + ivheparin %5.5, SKZ + sk-heparin %6.4, t-PA+SKZ kombinasyonu ile % 4.9 görülmüfltür. 90 dakikada ventrikülografide tPA ile daha az duvar hareket bozuklu¤u gösterilmifltir. T-PA grubunda endsistolik volüm indeksi daha düflük saptanm›flt›r (p=0.037),- özellikle daha çok sol ventrikül bölgesel duvar hareketleri korunmufl olanlarda. T-PA grubunda benzer flekilde sol ventrikü- 234 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ lün ejeksiyonunda anlaml› düzelme saptanm›flt›r (Tablo a1-5). Bu altgrup çal›flmas›n›n en çarp›c› bulgusu; 90 dakikadaki damar aç›kl›¤› ile 30 gündeki mortalite aras›ndaki iliflki olmufltur: 30 günlük mortalite: TIMI-2 ak›m- % 7.4 , TIMI-3 ak›mda- %4.4, TIMI-0/1 ak›mda -%8.9 (TIMI-2/3 aras›nda; p=0.08,TIMI-3/0,1 aras›nda; p=0.009 ) saptanm›flt›r. Sol ventrikül fonksiyonlar›n› gösteren tüm parametreler TIMI-3 ak›m sa¤lanan hastalarda daha iyi bulunmufltur (TIMI-0/2/2 ile karfl›laflt›r›d›¤›nda tüm parametreler için, p<0.001); daha yüksek ejeksiyon fraksiyonu, daha düflük end-sistolik volüm indeksi, iskemik bölgede daha az duvar hareket bozuklu¤u (Tablo A15). 90 dakikadaki sol ventrikül fonksiyonlar› tedavi protokolünden ba¤›ms›z yaflam beklentisi ile de iliflkili bulunmufltur. Ejeksiyon fraksiyonu; >%45 olanlarda 30-günde mortalite %3.9, <%45 bulundu¤unda ise %3.9 saptanm›flt›r (p<0.001). Sonuçta Mortalite h›zland›r›lm›fl t-PA ile SKZ/iv, sk-göre daha düflmüfl, fi 90 dakikada TIMI-3 ak›m daha fazla, fi sol ventrikül fonksiyonlar› daha iyi olmufltur: fi = "90 dakikadaki sol ventrikül fonksiyonlar›, 30 gündeki mortalitenin ba¤›ms›z öngörenidir". Bu görüflün TEMEL‹ ise: t-PA, SKZ’ye *daha Erken, *daha Tam reperfüzyon sa¤layarak, *sol ventrikül fonksiyonlar›n› daha fazla korumufltur (Tablo a1-6). Trombolitik kombinasyonunun üstünlü¤ünün gösterilememesinin nedeni; 90 dakikadaki aç›kl›k oran›n›n h›zland›r›lm›fl t-PA’dan daha düflük olmas› (-Sekonder olarak "Plazminojen-Steal" sendromuna ba¤l›). TIMI- IV çal›flmas›nda t-PA ile Anistreplaz kombine edildi¤inde bu sendrom gösterilmifltir, bunun anlam›: Plazminojen miktar›, bu enzimlerin tedavi etkilerini gösterebilmesi (yeterli miktarda PLAZM‹N meydana Tablo A1-5. GUSTO anjiografik alt grup çal›flmas›nda 90 dakika damar aç›kl›¤›na göre sol ventrikül fonksiyonlar›. Ventrikülografi TIMI-0 TIMI-1 %EF ESVI (ml/mm2) 55±15 31±17 55±15 33±21 (N Engl J Med 1993;329:1615-1622) TIMI-2 TIMI-3 56±15 29±14 62±14 26±14 P de¤eri TIMI-3/-0-1-2 <0.001 <0.001 TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • 235 Tablo A1-6. GUSTO-1’de 30 günlük mortalite t-PA/SKZ tedavi gruplar›nda; tedavinin gecikmesinin etkisi. Mortalite % YAfi ‹NFARKT LOKAL‹ZASYONU TROMBOL‹T‹K GEC‹KMES‹ (SAAT) Alt grup Hasta % SKZ t-PA < 75 ≥75 Anterior Di¤er 0-2 2-4 4-6 >6 88 72 39 61 27 51 19 4 5.5 20.6 10.5 5.3 5.4 6.7 9.3 8.3 4.4 19.3 8.6 4.7 4.3 5.5 8.9 10.4 getirmek) için gerekenden daha az olmufltur. Kombinelitik tedavisinde t-PA’n›n eksikli¤inin formülü: SKZ/Anistreplaz Etkisi, fi dolafl›mdaki Plazminojen fl, Plazminojen Steal Sendromu, fi doku ve p›ht›daki plazminojen dolafl›ma kar›fl›r ve böylece p›ht›da fibrine ba¤l›-plazminojen fl, t-PA’n›n litik -Etkisifl. 24 saatteki mortalite: Çal›flma süresince 30 günlük dönemde toplam 2851 ölüm meydana gelmifltir. Bunlar›n %39 (1125) tedavinin ilk 24 saatinde olmufltur.%22’si (641) ise tedavi bafllad›ktan sonra ilk 6 saatte meydana gelmifltir. 30 günlük mortalitede erken ölümler de¤erlendirildi¤inde 4 tedavi grubunda anlaml› farkl›l›klar bulunmufltur. Erken mortalite t-PA grubunda(%2.3) anlaml› olarak daha az görülmüfltür (SKZ ile %2.8, %2.9, p=0.005). ‹lk 24 saatteki mutlak %0.5 azalma GUSTO-1’de bulunan faydan›n yar›s›na tekabül etmektedir. Bu bulgu, erken faydan›n meydana gelmesinde erken reperfüzyonunun önemini vurgulam›flt›r. Trombolitik tedavi bafllamas›ndan ilk 6 saat içerisinde mortalite 4 tedavi grubunda farkl› bulunmam›flt›r. Alt›nc› saatte bafllayan t-PA ile mortalite sürekli olarak azalm›flt›r (anjiyografik alt çal›flmas›na paralel). Tedavi grubunda 90 dakikadaki damar aç›kl›¤›n›n hayatta kalmaya belirgin etkisi bulunmufltur (kullan›lan trombolitik stratejiden ba¤›ms›z). Buradan ç›kar›lan Sonuç: Antegrad ak›m›n h›zla ve tam sa¤lanmas›n›n faydas› birkaç saat sonra bafllamaktad›r (Tedavi sonras› 6 saatteki mortalite eflitli¤i, "Stuned" Miyokard›n ihtiyaç duydu¤u zaman ile aç›klanabilir). ‹lk 6 saatte ölen hastalarda tedavi öncesi anlaml› sol ventrikül disfonksi- 236 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ yonu bulgular› saptanm›flt›r, hipotansiyon ve taflikardi bunlarda s›k görülmüfltür. Bu Hastalar›n Yorumu: Geliflte bu hastalar›n, reperfüzyon ile sol ventrikülün iyileflmesini bekleyecek kadar yeterli sol ventrikül rezervleri yoktu. Bu grup agresif hemodinamik destek tedavisinden fayda görmesi beklenmektedir. Enzim Altgrup çal›flmas› GUSTO-1 çal›flmas›n›n Avrupa grubu 553 hastan›n 4 tedavi grubunda enzim tayinini yapm›fllard›r. HBD (Hydroxybutyrate Dehydrogenase), tedavinin bafllamas› ve sonraki 96 saat tayin edildi. 72 saatte toplam sal›m› ile infarkt büyüklü¤ü ölçülmüfltür. T-PA ile Streptokinaza göre miyokardiyal enzim sal›m› daha az (<0.0001), infarkt alan› ise daha küçük bulunmufltur(p=0.04). Anjiyografik alt grup çal›flmas› ile 90 dakikada TIMI-3 ak›m sa¤lananlarda ‹nfarkt alan› di¤erlerine göre daha küçük bulunmufltur (p=0.024). Komplikasyonlar: T-PA kullan›lan hastalarda kardiyojenik flok, kalp yetersizli¤i veya inatç› hipotansiyon daha az görülmüfltür. Aritmik komplikasyonlar; atrioventriküler blok, asistoli, ventrikül taflikardisi ve ventrikül fibrilasyonu da daha az geliflmifltir. Kardiyojenik flok, çal›flmada %7.2 s›kl›kta bulunmufltur ve bunlar›n an- cak %11 tanesi geliflte flokta idi geriye kalanlarda ise flok hastane dönemi s›ras›nda (büyük bölümü randomizasyonun 48 saati içerisinde) geliflmifltir. Hastanede geliflen kardiyojenik flokta streptokinaz hastalar›nda daha düflük bulunmufltur. 30 günde mortalite SKZ/sk-heparin grubunda %51, t-PA grubunda %57 (p=0.061) SKZ/iv-Heparin grubunda %61 saptanm›flt›r. Bunun nedeni; t-PA’n›n litik etkisi doku perfüzyonuna ba¤›ml›d›r (= fiokta sistemik doku perfüzyonu bozuldu¤undan t-PA az etkilidir). GUSTO’da flok mortalitesi geliflte flokta olanlarda %57, hastanede – trombolitikten sonra flok geliflenlerde %55 bulunmufltur (=kardiyojenik flokta daha agressif strateji gerekmektedir; + PTCA, + ‹ABP). GUSTO-1 Alt-grup Analizi (Tablo A1-6) Yafl: Hastalar›n %88’i 75 yafl›n alt›nda bulunmufltur. Bu grupta mortalite; SKZ’ye göre t-PA ile% 21 rölatif daha az olmufltur (%4.4, %5.5, HsR 0.79). 75 yafl›n üzerinde t-PA ile mortalite azalmas› devam etmifltir (%19.3, %20.6, OR 0.92). Hemorajik inme insidensi tPA ile SKZ’ye göre daha yüksek bulunmufltur (%0.8, %1.23, HsR 1.71). Buna ra¤men kombine sonlanma noktas› (Ölüm veya nonfatal sekelli inme) t-PA lehine kalm›flt›r (%20.2, %21.5, TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • hSR 0.93). Yafl›n daha detayl› incelemesinde; mortalite, <6 yaflta %3 iken, 65-74 yafl grubunda %19.6, 75-85 yafl grubunda %30.3 bulunmufltur. ‹nme, kardiyojenik flok ve kalp yetersizli¤i s›kl›¤› da yaflla birlikte artm›flt›r. 85 yafl üzerindeki grup hariç t-PA’n›n hayatta kalma üzerine avantaj› bulunmufltur. Hemorajik inme riskinin artmas›na ra¤men kombine sonlanma noktas› (ölüm veya sekelli inme) t-PA lehine kalm›flt›r. 85 yafl›n üzerindeki hasta say›s› az olmas›na karfl›l›k (n=412) SKZ daha avantajl› bulunmufltur. Sonuçta, yafll› hastalarda AM‹’nin mortalite ve di¤er komplikasyonlar›n riski yüksek saptanm›flt›r. ‹statistiksel olarak di¤er ko-morbid durumlar düzeldikten sonra yafl›n GUSTO-1’de 30 günlük mortaliteyi 4 kat art›rd›¤› gösterilmifltir. t-PA’n›n SKZ’ye net-üstünlü¤ü 75-85 yafl grubunda en fazlad›r. Anlam›: Tedavi gören 1000 hastada 17 daha az ölüm veya sekelli ‹nme. (<65 yafl grubunda ise bu 1000’de 5 bulunmufltur). ‹nfarkt Lokalizasyonu: Anteriyor (hastalar›n %39’u) infarkt inferiyora göre t-PA’dan daha fazla fayda bulmufltur. Anteriyor M‹’de 30 günlük mortalite SKZ ile %10.5, t-PA ile %8.6 (HsR 0.81). ‹nferiyor M‹ mortalitesi ise s›ras› ile %5.3, %4.7(HsR 0.89). 237 Tedavi gecikmesi; Semptomlar›n bafllamas›ndan tedaviye kadar geçen süre ilk 6 saat içerisinde, her 2 saatte tPA ile mortalite, SKZ’ye göre daha fazla azalm›flt›r. 0-2, 2-4 saat dilimlerinde bu fayda daha fazla bulunmufltur (s›ras› ile %4.3, %5.4 ve %5.5, %6.7). 6 saatten sonra randomize edilenlerde ise SKZ daha avantajl› görülmüfltür. ‹zah›: Bu zaman diliminde irreversibl miyokard hasar› oluflmufltur, dolsy›s› ile t-PA ile h›zl› ve komplet reperfüzyonun fayda gösterece¤i reversibl miyokard hasar› kalmam›flt›r. Cinsiyet: Kad›nlarda AM‹ mortalitesinin erkeklere göre daha yüksek oldu¤u birçok çal›flmada gösterilmifltir. Bunun ‹zah›: Kad›n ‹nfarktlar daha yafll›, hipertansiyon ve diyabet kad›n hasta grubunda erkeklere göre daha fazla. GUSTO-1’de 30 günlük mortalite kad›nlarda erkeklerden anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur (%11.3, %5.5, p<0.001). Non-fatal komplikasyonlar ise s›ras› ile, kalp yetersizli¤i; %22, %14 (p<0.001), flok; %9, %5 (<0.001), reinfarktüs s›kl›¤›; %5.1, %3.6 (p<0.001) s›kl›kta bulunmufltur. Yafl ve hipertansiyon ve diyabet gibi morbid faktörler istatistiksel olarak düzeltikten sonra cinsiyet mortalitenin anlaml› ba¤›ms›z öngöreni olarak saptanm›flt›r. T-PA’n›n SKZ’ye olan rölatif üstün- 238 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹ lü¤ü kad›nlarda erkeklerdeki gibi bulunmufltur. GUSTO III: N Engl J Med 1997;337:1118-123. Amaç Reteplaz (Rekombinant Plazminojen Aktivatörü), alteplaz doku plazminojen aktivatörünün mutant›d›r. Yar›lanma süresi alteplaz’dan daha uzun olup pilot çal›flmas›nda AM‹’de alteplaz’dan daha üstün anjiyografik sonuçlar sa¤lam›flt›r. Bu çal›flmada iki tromboliti¤in etkinlik ve güvenirlikleri karfl›laflt›r›lm›flt›r. Materyal ve Metod 20 ülkede, 807 hastanede toplam 15,059; semptomlar›n ilk 6 saatinde görülen ve EKG’de ST elevasyonu veya dal blo¤u bulunan hasta randomize edilmifltir. Tedavi Reteplaz, 10 MU /30 dakikada bolus/ X2. H›zland›r›lm›fl alteplaz protokolu, 100 mg/90 dakikada infüzyon. Takip; 30 günlük mortalite. Bulgular 30 günde mortalite reteplaz ile %7.47, alteplaz ile %7.24 (düzeltilmifl p= 0.54, hSR1.03) saptanm›flt›r. ‹nme reteplaz tedavisinde %1.64, alteplaz ile %1.79 (p=0.50) bulunmufltur. Kombine Sonlanma Noktas›; ölüm veya nonfatal sekelli inme s›ras› ile 7.89% ve 7.91% bulunmufltur (p=0.97). Kan›t Reteplaz kullan›m› daha kolay olmas›na karfl›l›k h›zland›r›lm›fl alteplaz’dan daha fazla klinik fayda göstermemifltir. INJECT (International Joint Efficacy Comparisons Thrombolytics): Lancet 1995; 346: 329-36. Amaç Çift bolus kullan›lma kolayl›¤› olan reteplaz AM‹’de standart streptokinaz tedavisi ile hayatta kalmaya ve fatalite oran›na etkisi (% içerisinde eflitlenme) karfl›laflt›r›lm›flt›r. Materyal Metod 9 ülkede, 208 hastanede 6010 hasta; semptom ve EKG bulgular› AM‹ ile uyumlu randomize edilmifltir. Tedavi Protokolü; streptokinaz 1.5 milyonU/60 dakikada, reteplaz 10 MU/30 dakikada-bolus/X2. Tüm hastalara heparin ilk 24 saat kullan›lm›flt›r. Takip 35-gündeki seyir. TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ • Bulgular Mortalite; reteplase ile %9.02, streptokinaz ile %9.53 bulunmufltur (Aradaki fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi). Hastanede ‹nme oran›; reteplaz ile %1.23, streptokinaz ile %1 bulunmufltur. Kanama ise; s›ras› ile %0.7, %1.0 benzer s›kl›kta geliflmifltir. Ayr›ca reinfarktüs geliflmesi de benzerdi, ancak atriyal fibrilasyon, asistoli, kardiyojenik flok ve kalp yetersizli¤i, hipotansiyon reteplaz grubunda daha az bulunmufltur. Kan›t Reteplaz AM‹’de etkili bir trombolitiktir. ASSENT-2 (Assesment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic): Lancet 1999;354:716-22. Amaç Bolus fibrinolitikler reperfüzyonun erken sa¤lanmas›n› kolaylaflt›rmaktad›rlar. Tenecteplaz; klirensi yavafl, fibrin spesifitesi fazla olup, PA‹-1’e rezistans› ise yüksektir. Bu çal›flmada tenecteplaz’›n etkinlik ve güvenilirli¤i h›zland›r›lm›fl alteplaz ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. 239 Materyal ve Metod 1021 hastanede toplam 16,949 6 saatin içerisinde gelen AM‹ flüphesi olan hasta randomize edilmifltir. Tedavi Protokolü; alteplaz 100 mg/90 dakikada -h›zl› infüzyon, tek bolus- Tenecteplaz, fi 30-50mg (vücut a¤›rl›¤›na göre). Aspirin ve heparin (-infüzyon fleklinde, aPTT 50-75 saniye) tüm hastalar kullan›lm›flt›r. Takip; 30-günde ölüm-herhangi sebepten. Bulgular 30 günlük mortalite; gruplarda benzerdi tenecteplaz ile %6.18, Alteplaz ile %6.15. ‹ntrakraniyal kanama; Tenecteplaz ile %0.93, alteplaz ile %0.94. Nonserebral kanama; tenecteplaz ile anlaml› olarak daha azd› (%26.43, %28.95, p=0.003). Kan ihtiyac› da; daha az olmufltur (%4.25, %5.49, p=0.0002). 30 günde non fatal inme veya ölüm; tenecteplaz ile %7.11 ve alteplaz ile %7.04 bulunmufltur (Rölatif Risk; 1.01). Kan›t Tenecteplaz 30 günlük mortaliteye h›zland›r›lm›fl alteplaz kadar etkilidir. Tek-bolus fleklinde özellikle hastane öncesi kullan›mda avantaj sa¤layacakt›r.