İkincil Narkolepsiler
Transkript
İkincil Narkolepsiler
İkincil Narkolepsiler Dr Gülçin Benbir İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Uyku ve Bozuklukları Birimi Tıbbi hastalığa bağlı Narkolepsi Tanı kriterleri 1. En az 3 ay süre ile gündüz karşı konulamayan uyku atakları 2. Gündüz uykululuk hali altta yatan medikal veya nörolojik hastalık ile ilişkili 3. Çoklu Uyku Latans Testinde ortalama uyku latansı <8 dakika ve >2 REM uykusu ile başlangıç (SOREM) 4. Diğer bir uyku hastalığı ile daha iyi açıklanamaması ICSD-III, 2014 Patofizyoloji Hipokretinerjik sistem 1. 2. Hipotalamik etkilenme Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Menzler ve ark., 2012; Dauvilliers ve ark., 2014; Peacock ve Benca, 2010; Kanbayashi ve ark., 2011 113 semptomatik narkolepsi: • En sık etkilenen yapı hipotalamus; beyinsapı, sellar/suprasellar bölge • En sık neden lezyonel >> otoimmün Nishino ve ark., 2005 İkincil Narkolepsiler 1. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün 2. Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR Parkinson hastalığı 47 y, E 3,5 yıl önce uykuda bağırmalar 3 yıldır PH tanısı ÇULT: PSG: ◦ SOREM (4,5dk) 3 SOREM Latans: 2,6 dk ◦ AHI: 0,6/sa Parkinson hastalığında %15-20 oranında hipersomni o Dopaminerjik ilaçlar DA > kombinasyon tedavisi > L-dopa o Eşlik eden diğer uyku hastalıkları o Hastalık süresi o Uyku-uyanıklık döngüsündeki değişiklikler Karadeniz ve ark., 2005; Simuni ve ark., 2004 Parkinson hastalığı tanısı alan 15 hasta 7’sinde ÇULT < 8 dakika 2’sinde > 2 SOREM Lezyona bağlı hipotalamik etkilenme Thannickal ve ark., 2007 PD/AD - heterojen FTD daha homojen ◦ 2 hastada narkolepsi İkincil Narkolepsiler 1. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün 2. Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar TÜMÖRLER Hipotalamus tümörleri Gelişimsel anomaliler ◦ Kraniyofarenjiom ◦ Hamartom / Germinom ◦ Dermoid / Rathke kisti Primer SSS tümörleri ◦ Hipotalamik astrositom Vasküler tümörler ◦ Hemanjiyoblastom Metastazlar Granülomatöz hastalıklar ◦ Histiyositoz Lateral hipotalamus Hipersomni Ön hipotalamus Sirkadiyen ritim bozukluğu (Suprakiazmatik çekirdek) 4/115 hastada BOS hipokretin düzeyi normalin alt sınırında HLA-DRB1*1501/DQB1*0602 (-) Muller, 2010; Muller ve ark., 2006 Lateral hipotalamus Hipersomni Ön hipotalamus Sirkadiyen ritim bozukluğu (Suprakiazmatik çekirdek) 4/115 hastada BOS hipokretin düzeyi normalin alt sınırında HLA-DRB1*1501/DQB1*0602 (-) Muller, 2010; Muller ve ark., 2006 <10 yaş - %4 Rathke kesesinin ektoblastik kalıntılarından köken alır - WHO Evre 1 47 y, E 6 yıldır gündüz aşırı uykululuk Katapleksi / halüsinasyon yok Nadir uyku paralizisi 19 y, K ÇULT: 1 dk; 4/4 SOREM Hipokretin düzeyi = 70,8 pg/ml Lezyona bağlı hipotalamik + efektör bölgelerde etkilenme Diğer tümör yerleşim yerleri ◦ Hipotalamus ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Beyinsapı Arka çukur patolojileri Hipofiz Supra sellar yapılar Optik kiyazma 50y, K 4. ventrikül arkasında subependimom Ortabeyin tektum ve rostral pons tutulumu Ma ve ark., 1996 Lezyona bağlı Pineal bezde koroid pleksus karsinomu nedeniylehipotalamus-dışı radyoterapi sonrası uyku atakları ÇULT: 4 dk; 3/4 SOREM bölgelerde Katapleksi yok; nadir uyku paralizi ve hipnogojik halüsinasyonlar mevcut etkilenme HLA DQB1*0602 (-) BOS hipokretin düzeyi = 518 pg/ml Radyoterapi ile oreksinin efektör hücrelerinde reseptör düzeyinde disfonksiyon ? İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Tümörler 3 olgu: 2’si 3 y, 1’i 2 y Hepsinde katapleksi (+) ÇULT: 1.0 dk; 3/5 SOREM Kraniyal MR normal BOS hipokretin = 174 pg/mL Paraneoplastik sendrom ! Tümör hücreleri tarafından hipokretin Otoimmün veya benzeri maddelerin aracılı üretilmesi İmmün yanıtın tetiklenmesi hipotalamik Hipotalamik disfonksiyon etkilenme Hastalığın erken döneminde deksametazon uygulanması ile belirgin düzelme (+) Sinsioco ve ark., 2013; Sirvent ve ark., 1994; Nunn ve ark., 1995 İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Tümörler SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR İnme 23 y, E Ani başlangıçlı hafıza problemleri, psödo-bulber felç, sağda hafif 3. sinir felci, ani uyku atakları ÇULT: 0,5 dk; 4/4 SOREM HLA-DQB1*0602 (-) Hipokretin düzeyi = 167 pg/mL Scammell ve ark., 2001 • 50 y, E • Kronik hipertansiyon • Yaygın hemisferik ve pontin iskemik lezyonlar • Hipotalamusta lezyon yok ! Frey ve Heiserman, 1997 Lezyona bağlı hipotalamus + efektör bölgelerde • 15 y, E • 45 y, E • Bilateral paramedyan • Bilateral paramedyanetkilenme talamik enfarkt talamik enfarkt • Hipotalamusta lezyon yok ! • Hipokretin düzeyi = 312 pg/mL • Hipotalamusta lezyon yok ! • Hipokretin düzeyi = 274 pg/mL Nokura ve ark., 2004; Tohyama ve ark., 2004 İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Tümörler Vasküler olaylar DEMİYELİNİZAN HASTALIKLAR Multipl Skleroz 37 y, K 15 yıldır MS (+) ÇULT: 1,5 dk; 3 SOREM 1,5 yıldır ani uyku atakları Katapleksi yok Uyku paralizi (+) Hipnopompik görsel halüsinasyonlar (+) Hipokretin düzeyi = 140 pg/ml Steroid tedavisi ile narkoleptik uyku ataklarında tam düzelme Oka ve ark, 2004 12 y, K ADEM Hipokretin düzeyi = 102 pg/ml Kanbayashi ve ark, 2004 AQP4 antikoru (+) Steroid tedavisi sonrası şikayetlerde tam düzelme Hipotalamusta AQP4 ekspresyonu (+) BOS incelemesi: ◦ Hafif pleositoz (66/mm3) Lezyona bağlı ◦ Artmış IgG indeksi (0,78) hipotalamik ◦ Hipokretin düzeyi = 118 pg/ml etkilenme Bir ay steroid tedavisi sonrası tam düzelme Hipokretin düzeyi = 195 pg/ml Deguchi ve ark, 2012 Diensefalik lezyon yok ! HLA-DR2 aracılı etkileşim* *Wang ve ark., 1998; Kanbayashi ve ark., 2009 (p<0,01; ANOVA&Tukey's post-hoc test) Otoimmün ensefalit ve NMO hastalarında oreksin-A düzeyi daha düşük !! Serum oreksin-A düzeyleri ile anti-nöronal antikorlar arasında anlamlı ilişki saptanmadı AQP4 antikoru olan ve olmayan NMO hastalarında oreksin-A düzeyleri anlamlı farklı değil Uyku ile ilgili şikayeti olan otoimmün ensefalit hastalarında oreksin-A düzeyleri daha düşük ! İntraselüler antijenlere kıyasla (Hu, Ma2, Ri) nöronal yüzey / sinaptik antijenlere karşı antikorların (NMDAR ve LGI1) varlığında oreksin-A düzeyleri daha düşük ! Otoimmün Bu antikorlar direkt olarak oreksinerjik aracılı nöronların iyon kanallarını etkiliyor ? hipotalamik etkilenme (p < 0,05; Student's t-test) İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Demiyelinizan hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar ENFEKSİYONLAR Lezyona bağlı hipotalamik etkilenme Çapraz reaksiyonlar ! Özellikle Streptokok enfeksiyonları Mignot, 2014 Otoimmün aracılı hipotalamik etkilenme İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Demiyelinizan hastalıklar Enfeksiyonlar Tümörler Vasküler olaylar Akut para-enfeksiyöz beyinsapı ensefaliti DRB1*1501 ve DQB1*0602 Lezyona bağlı negatif Hipokretin düzeyi normal (266 pg/ml) hipotalamus Nadir parsiyel katapleksi (+) dışı bölgelerde REM uykusu davranış bozukluğu (+) etkilenme Hipokretinin ana efektör bölgelerinden biri olan lokus seruleus tutulumu ! İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Demiyelinizan hastalıklar Enfeksiyonlar Tümörler Vasküler olaylar Enfeksiyonlar TRAVMA Kafa travması %28 oranında Hipotalamik-beyinsapı döngülerinin yaygın olarak etkilenmesi 15 y, E Travma öyküsünden 1 yıl sonra narkolepsi atakları Hipokretin düzeyi = 151 pg/mL Arii ve ark., 2004 Hafif travmalarda HLA bakılması ! ◦ 3 hastada DR2 (+) ◦ 2 hastada DR4 (+) ◦ 1 hastada DQW1 (+) Hafif travma ile genetik yatkınlık olan bir bireyde narkolepsi tetikleniyor ! İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Demiyelinizan hastalıklar Enfeksiyonlar Kafa travması Tümörler Vasküler olaylar Enfeksiyonlar ENDOKRİN / METABOLİK HASTALIKLAR Endokrin / Metabolik hastalıklar (?) Hipotiroidi Hepatik ensefalopati Kronik böbrek yetmezliği Adrenal / pankreatik yetmezlik Kalıtsal metabolik hastalıklar Wernicke ensefalopatisi Hipokretin düzeyi 0 pg/mL Kashiwagi ve ark., 2004 İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Demiyelinizan hastalıklar Enfeksiyonlar Kafa travması Metabolik hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Enfeksiyonlar KALITSAL / GENETİK HASTALIKLAR ROHHAD = Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, autonomic dysregulation ◦ Hipotalamik disfonksiyona bağlı hızlı başlangıçlı obezite, hipoventilasyon, otonom bozukluk 7 y, K Narkolepsi, katapleksi, görsel halüsinasyonlar PSG/ÇULT: SOREM + sık uyku bölünmeleri BOS hipokretin düzeyi = 0 pg/ml 33y, K PSG: Pozisyonel OUAS (25/sa) ÇULT ? Katapleksi Genetik hastalıklar Niemann Pick hastalığı Moebius sendromu - Tip C Prader-Willi sendromu Smith-Magenis sendromu Norrie hastalığı Frajil X sendromu Miyotonik distrofi 8y, K ÇULT: 2,6 dk; 3 SOREM Katapleksi Genetik hastalıklar Niemann Pick hastalığı Moebius sendromu - Tip C Smith-Magenis Prader-Willi sendromu sendromu ◦ HLA-ile ilişkili Norrie hastalığı ◦ MAO eksikliği Miyotonik distrofi ◦ Solunum problemleri ◦ Beyinsapı etkilenmesi Frajil X sendromu ◦ Uykuya dalma ve sürdürme bozukluğu İkincil Narkolepsiler 1. 2. Hipotalamik etkilenme Lezyonel Otoimmün Diğer bölgeler i. Mezensefalon ii. Pons iii. Medulla oblangata Lezyonel Otoimmün Nörodejeneratif hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Demiyelinizan hastalıklar Enfeksiyonlar Kafa travması Metabolik hastalıklar Kalıtsal hastalıklar Tümörler Vasküler olaylar Enfeksiyonlar Kalıtsal hastalıklar OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU TEDAVİSİ SONRASINDA REZİDÜEL UYKULULUK İlaç veya madde kullanımına bağlı Narkolepsi Tanı kriterleri 1. Gündüz karşı konulamayan uyku atakları 2. Gündüz uykululuk hali kullanılan ya da bırakılan ilaç veya madde kullanımı ile ilişkili 3. Çoklu Uyku Latans Testinde ortalama uyku latansı <8 dakika ve >2 REM uykusu ile başlangıç (SOREM) 4. Diğer bir uyku hastalığı ile daha iyi açıklanamaması ICSD-III, 2014 Sedatif İlaçlar Benzodiyazepinler Benzodiyazepin dışı hipnotikler Opiyatlar Steroit dışı analjezikl Barbitüratlar Bazı antibiyotikler Anti-epileptik ilaçlar Anti-spazmodikler Anti-psikotik ilaçlar Anti-aritmikler Anti-kolinerjikler Bazı anti-depresanlar Beta-blokerler Anti-histaminerjikler Melatonin Çoklu ilaç etkileşimi Dopamin agonistleri Parkinson hastalığında %15-20 oranında hipersomni o Dopaminerjik ilaçlar DA > kombinasyon tedavisi > L-dopa o o o o Gece motor özürlülük Eşlik eden diğer uyku hastalıkları Hastalık süresi Uyku-uyanıklık döngüsündeki değişiklikler Uyarıcı ilaçların kesilmesine bağlı Amfetamin Kafein Modafinil Gama-hidroksibütirat (Xyrem) Düşük nikotin tüketimi REM uyku evresini arttırır Yüksek düzeyde tüketimi ise REM uyku evresini azaltmaktadır Günde >20 tane/gün sigara kullanan bir hastada sigara bırakılmasını takiben narkolepsi ve katapleksi atakları başlıyor Nikotin bandı tedavisi ile tam düzelme! Madde kötüye kullanımına bağlı Alkol Benzodiyazepinler Barbitüratlar Gama-hidroksibütirat (Xyrem) Opiyatlar Esrar Psikiyatrik hastalık ile birlikte Narkolepsi Tanı kriterleri 1. En az 3 ay süre ile gündüz karşı konulamayan uyku atakları 2. Gündüz uykululuk hali eş zamanlı mevcut olan psikiyatrik hastalık ile ilişkili 3. Çoklu Uyku Latans Testinde ortalama uyku latansı <8 dakika ve >2 REM uykusu ile başlangıç (SOREM) 4. Diğer bir uyku hastalığı ile daha iyi açıklanamaması ICSD-III, 2014 Duygudurum bozukluğu ile ilişkili hipersomni Atipik depresyon Bipolar bozukluk (tip 2; tekrarlayan majör depresyon atakları ve hipomanik ataklar) Mevsimsel afektif bozukluk “Narkolepsi”den ziyade “Hipersomni” Riemann ve ark., 2007 Majör depresyonda hipersomni %30 Yavaş dalga aktivitesinde azalma ‘‘Process S’’ yetersizliği (?) ÇULT’ta SOREM yok Plante ve ark., 2012; Nofzinger ve ark., 1991 Narkolepside eşlik eden duygudurum bozuklukları ◦ Anksiyete > Depresyon > Panik atak Hipokretin – stres yanıtının düzenlenmesinde önemli ! Fortuyn ve ark., 2010; Winsky-Sommerer ve ark., 2004; Feng ve ark., 2008; Allard ve ark., 2007 Narkolepsi ve şizofreni birlikteliği = 1– 18 / 2 milyon Homozigot DQB1*06:02 Heterozigot DQB1*06:02 ve *03:01 ◦ Narkolepsi tip 1 hastalarında %100 ◦ Narkolepsi ve şizofreni hastalarında %0 ◦ Narkolepsi tip 1 hastalarında %37,8 ◦ Narkolepsi ve şizofreni hastalarında %70 ◦ Şizofreni hastalarında %0 Huang ve ark., 2014; Hallmayer ve ark., 2009; Kishi ve ark., 2004; Kadasah ve ark., 2010; Krause ve ark., 2011 Santral sinir sistemi uyarıcı ilaçlar (metilfenidat, amfetamin) kullanımı esnasında ya da Bırakılmasını takiben çekilme semptomu olarak PSİKOTİK şikayetler ! Auger ve ark., 2005 Konversiyon veya somatik bozukluk ile ilişkili hipersomni Psödo- hipersomni Yalancı- hipersomni Fonksiyonel hipersomni Fonksiyonel katapleksi