Full Text
Transkript
Full Text
16 Human papilloma 28/9/07 15:06 Page 1 REVIEW Human Papillomavirus (HPV) Afl›lar› Macit ARVAS, Altay GEZER Department of Obstetrics and Gynecology, Cerrahpafla Faculty of Medicine, ‹stanbul University, ‹stanbul, Turkey Received and accepted 30 August 2006 Abstract Human Papillomavirus Vaccines The current strategy for prevention of cervical cancer depends on the screening and early treatment of the precancerous lesions. There is a significant amount of epidemiological and molecular scientific evidence that prove HPV is the major causative agent for the cervical cancer. As a result, the studies on developing vaccines to prevent HPV infections and cervical cancer have increased. The vaccines for HPV are prophylactic or therapeutic. The prophylactic vaccines are for protecting healthy women against infection by the virus. The therapeutic vaccines aim to regress the precancerous lesions. It is obligatory to admit that the success with the prophylactic vaccines is far beyond with the therapeutic vaccines. Up to date, three randomized phase 2 and 3 HPV VLP vaccine studies were completed. The studies agreed on the high tolerability and immunogenicity of the VLP vaccines. The vaccines were effective to protect against persistent HPV infections and related clinical disease. The results for the prospect of cervical cancer eradication will be available after 20 years of population based vaccination programs. The studies and their results indicate the beginning of an era with the hope of cervical cancer eradication. Some characteristics of the HPV and the novelty of the issue of ‘vaccination against cancer’ reveal too many questions to be answered on the HPV vaccines. Keywords: HPV, cervical cancer, vaccine, prophylaxis Özet Serviks kanserinin önlenmesine yönelik stratejiler günümüzde benign prekanseröz lezyonlar›n erken tan›s› ve tedavisine dayanmaktad›r. Baz› HPV tipleri ile enfeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonlar›n›n geliflmesinde primer risk faktörü oldu¤una iliflkin önemli derecede epidemiyolojik ve moleküler düzeyde bilimsel kan›t bulunmaktad›r. Sonuç olarak, primer korumada, HPV enfeksiyonu ve dolay›s›yla serviks kanserinin geliflimini engelleyebilecek aday afl›lar üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›flt›r. HPV enfeksiyonlar›na karfl›, hem profilaktik hem de terapötik afl›lar gelifltirilmektedir. Profilaktik afl›lar, sa¤l›kl› kiflilerde HPV enfeksiyonu ve ba¤l› lezyonlar›n geliflimini önlemek için gelifltirilmektedir. Terapötik afl›lar prekanseröz lezyon ve serviks kanseri geliflmifl olgularda lezyonlar›n regresyonunu ve remisyonunu sa¤lamay› amaçlamaktad›r. Ancak profilaktik afl›larla al›nan yol ve baflar›n›n terapötik afl›larla k›yaslanamayacak kadar ileride oldu¤u kabul edilmesi gereken bir gerçektir. Günümüze de¤in, faz 2 ve 3, üç randomize HPV VLP profilaktik afl› çal›flmas› tamamlanm›flt›r. Bu çal›flmalar›n ortak sonuçlar›, HPV VLP afl›lar›n›n iyi tolere edildi¤i ve yüksek oranda immünojenik oldu¤u, sonuç olarak yüksek antikor titrelerini sa¤lad›klar›, persistan HPV enfeksiyonu ve HPV-iliflkili klinik hastal›¤›n azalt›lmas›nda etkili olduklar› ve bivalan afl› ile antikor titrelerinin süresinin daha uzun oldu¤udur. Serviks kanseri eradikasyonu ile ilgili sonuçlar›n al›nabilmesi için toplum bazl› afl›lamalar›n bafllamas›ndan 20 y›l sonras›na kadar beklemek gerekmektedir. Afl› konusundaki araflt›rmalar›n sonuçlar› gelecekte serviks kanserinin eradikasyonu için umut veren bir dönemi bafllatmaktad›r. Ancak, HPV’nin baz› özellikleri ve afl›lama kavram›n›n henüz çok yeni olmas› konu ile ilgili sorunlar› gündemde tutmaktad›r. Anahtar sözcükler: HPV, serviks kanseri, afl›, profilaksi HPV ile iliflkili kanserler dünyada görülen tüm yayg›n kanserlerin %5.2’sini oluflturmaktad›r (1). Ancak serviks kanseri, HPV enfeksiyonu ile aras›ndaki neden-sonuç iliflkisinin netli¤i aç›s›ndan özeldir. Öyle ki HPV Tip 16 enfeksiyonu Corresponding Author: Prof. Dr. Macit Arvas ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, Jinekolojik Onkoloji Bilim Dal› Phone : +90 212 414 30 00/22043 E-mail : macitarvas@hotmail.com 250 olufltu¤unda serviks kanseri geliflimi için Odds oran› (OR) 434 olarak hesaplanmaktad›r. HPV Tip 18 için OR 248’dir. Karfl›laflt›rma aç›s›ndan, sigara içicili¤i sonucunda akci¤er kanseri geliflmi için OR 8’dir. HBV enfeksiyonu sonucunda karaci¤er kanseri geliflimi için OR yaklafl›k 50 olarak hesaplanmaktad›r (2,3). Son y›llarda HRT ile meme kanseri iliflkisi konusunda, menopoz tedavilerinde yaklafl›m› de¤ifltiren WHI çal›flmas›nda ise, östrojen-progesteron kullan›m›n›n meme kanseri geliflimindeki hazard oran› (HR) 1.3 olarak hesaplanm›flt›r (fiekil 1). Arvas M, Gezer A, Human Papillomavirus Vaccines, J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006:250-255 16 Human papilloma 28/9/07 15:06 Page 2 J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Serviks kanseri ‘önlenebilir’ nitelikte olan çok az kanser türünden biridir. Serviks kanserinin önlenmesine yönelik stratejiler günümüzde benign ve prekanseröz lezyonlar›n erken tan›s› ve tedavisine dayanmaktad›r. Servikal smear’de rastlan›lan morfolojik bozukluklarda daha ayr›nt›l› inceleme ve kolposkopi uygulanmakta ve prekanseröz lezyonlar›n erken dönemde tedavisi yap›lmaktad›r. Tarama ve bunu izleyerek etkin koruman›n sa¤lanmas›ndaki baflar› aç›s›ndan serviks kanseri di¤er kanserlerden farkl›d›r. Ancak bu yaklafl›m göründü¤ünden çok daha karmafl›kt›r. Baflar›l› olabilmesi için hedef kitlenin büyük ço¤unlu¤unun kapsanmas›, 20-65 yafllar› aras› düzenli tarama yap›lmas›, al›nan servikal örneklerin yeterli olmas›, morfolojik incelemenin standart olmas›, etkili kolposkopi ve biyopsi uygulanmas› ve prekanseröz lezyonlar›n etkin tedavisinin yap›lmas› gereklidir. lerle temas, cinsel iliflki s›ras›nda olmaktad›r; bu da s›kl›kla ilk partnerle olmaktad›r. Otuz yafl öncesi HPV enfeksiyonu prevalans› yaklafl›k olarak %30 iken, 30-50 yafl aras›nda %10’a ve 50 yafl sonras› %5’e düflmektedir (6). Genital yolda enfeksiyon oluflturan HPV virüsleri genel olarak iki grupta incelenebilir (7). • • Günümüzde, baz› HPV tipleri ile enfeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonlar›n›n geliflmesinde primer risk faktörü oldu¤una iliflkin, önemli derecede epidemiyolojik ve moleküler düzeyde bilimsel kan›t bulunmaktad›r (1). Bunun sonucunda prekanseröz serviks lezyonlar› ve serviks kanserinin taranmas› ve önlenmesinde yeni yaklafl›mlar gündeme gelmifltir. Genel olarak HPV testleri ile servikal smear’in birlefltirilerek kullan›m›n›n erken tan› performans›n› art›rd›¤› kabul edilmektedir. Servikal smear sonuçlar› yönlendirici olamad›¤›nda da (ASCUS) HPV testleri yararl› olabilmektedir (Sekonder koruma). Primer korumada, HPV enfeksiyonu ve dolay›s›yla serviks kanserinin geliflimini engelleyebilecek aday afl›lar üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›flt›r. HPV virüs ailesi, deri ve mukozalar› tutan oldukça genifl bir virüs ailesidir. Genel anlamda si¤il (warts) olarak isimlendirilen epitel proliferasyonuna neden olmaktad›rlar. ‹ki yüzden fazla farkl› tipi izole edilmifl ve bunlar›n en az 40 tanesinin devaml› ya da sporadik olarak genital trakt› enfekte etti¤i belirlenmifltir. Ancak genel popülasyonda HPV enfeksiyonlar› oldukça s›kt›r. Yaflam› boyunca her 10 kad›ndan 7’sinin HPV ile en az bir kez karfl›laflt›¤› belirlenmifltir (4). Tedavi olmad›¤› takdirde, HPV’ye maruz kalan her 5 kad›ndan 1’inde serviks kanseri geliflti¤i hesaplanmaktad›r (5). Bu virüs- %100 %90 100 %80 HPV ve Serviks kanseri 20 50 %70 ‹liflkili olma oran› Sigara ve Akci¤er kanseri 10 5 %60 %50 HBV ve Karaci¤er kanseri %40 2 %30 Alkol ve Oral kanser ETS ve Akci¤er kanseri 1.5 %20 %10 %0 %0 %20 %40 %60 %80 %100 HPV 6, 11, 42 ve 44 anogenital si¤illere (condyloma accuminita) neden olurlar ve malign anogenital hastal›klarda saptanmalar› oldukça ender görülen bir durumdur. Düflük riskli, non-onkojen tipler olarak an›l›rlar. Buna karfl›n, genital si¤iller en s›k izlenen cinsel yolla bulaflabilen hastal›kt›r. Bu lezyonlar›n s›kl›¤› giderek artmakta ve önemli halk sa¤l›¤› sorunlar›ndan birini oluflturmaktad›r. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59 ve 68 onkojenik ya da yüksek riskli HPV tipleri olarak kabul edilirler ve anogenital kanserlerle ba¤lant›l› olduklar› gösterilmifltir. Kad›nda serviks, vulva ve anüs; erkekte penis ve anüs kanserlerine yol açmaktad›rlar. Öyle ki, yüksek riskli HPV DNA’s› serviks kanseri biyopsilerinde neredeyse %100, HSIL biyopsilerinde %90 izole edilebilmektedir. Serviks kanseri ile HPV enfeksiyonu aras›nda çok kuvvetli bir iliflkinin olmas› ve bunda immünolojik çeflitli mekanizmalar›n da etkili oluflu, araflt›rmac›lar› HPV enfeksiyonuna karfl› afl› gelifltirmeye zorlam›flt›r. Afl›n›n HPV enfeksiyonu geliflmesine engel olarak, serviks kanseri insidans›n› azaltaca¤› ve böylece çok pahal›ya mal olan serviks kanseri ya da HPV tarama progamlar›na gerek kalmayaca¤›na inan›lmaktad›r. Afl› Tipleri HPV enfeksiyonlar›na karfl›, hem a) profilaktik (Tablo 1) hem de b) terapötik (Tablo 2) afl›lar gelifltirilmektedir. Terapötik afl› tipleri de, 1) enfekte kiflilerde virüsün ço¤almas›n› önleyen ve 2) servikste geliflmifl olan tümörün geriletilmesini sa¤layan olmak üzere iki tiptir. Profilaktik afl›lar, sa¤l›kl› kiflilerde HPV enfeksiyonu ve ba¤l› lezyonlar›n geliflimini önlemek için gelifltirilmektedir. Terapötik afl›lar prekanseröz lezyon ve serviks kanseri geliflmifl olgularda lezyonlar›n regresyonunu ve remisyonunu sa¤lamay› amaçlamaktad›r. Profilaktik HPV Afl›lar› Bu afl›lar serviks sekresyonunda nötralizan antikor miktar›n› art›rarak, virüsün buradan içeri girmesini immünolojik olarak önlemektedir. Bu afl›lar daha çok, majör kapsül proteini L1 veya L1+L2 proteinlerini içerir ve VLP (virus-like particles) fleklinde haz›rlanmaktad›r. VLP’ler baculovirus’la enfekte böcek hücreleri ya da maya hücreleri ile üretilmektedir. Bu virüs benzeri parçac›klar, hem morfolojik olarak virüse benzemekte hem de hücre yüzeyine yap›flabilmektedir. Bunlarla elde edilen ba¤›fl›kl›k oldukça özgün ve uzun süreli olabilmektedir (8,9). Risk faktörünün prevalans› fiekil 1. HPV ile serviks kanseri iliflkisi (4) Günümüze de¤in, Merck firmas› taraf›ndan ilki monovalan (faz 2) ve devam›nda tetravalan (faz 3) ve Glaxo-Smith-Kli251 16 Human papilloma 28/9/07 15:06 Page 3 Arvas et al. J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Tablo 1. Günümüze kadar tamamlanm›fl profilaktik VLP HPV afl› faz 2 ve 3 çal›flmalar› (13) Çal›flman›n Özelli¤i Merck Çal›flmas› Merck Çal›flmas› GlaxoSmithKline (GSK) Çal›flmas› Referans Koutsky et al, Villa et al, Harper et al, Afl› tipi NEJM 2002 Lancet Oncol 2005 Lancet 2004 Faz 2 Monovalan HPV 16 Faz 3 Tetravalan HPV 16, Faz 2 Bivalan HPV 16 ve VLP L1, kapsid HPV 18, HPV 6, HPV 11 HPV 18 VLP L1, kapsid komponent VLP L1, kapsid komponent komponent Ekpresyon sistemi Konsantrasyon Maya 40 µg HPV 16 Maya 20 µg HPV 6, 40 µg HPV 11, Baculovirus 20 µg HPV 16, 20 µg HPV 18 40 µg HPV 16, 40 µg HPV 18 Adjuvan Doz ve uygulama fiema Olgu Yer Yafl Seçim kriterleri Süre Geçici enfeksiyonlarda etkinlik Kal›c› enfeksiyonlarda etkinlik Sitolojik anormalliklerde etkinlik Preinvazif lezyonlar›n önlenmesi Yan etki frekans› Önemli yan etki Serokonversiyon Titre Alüminyum hidroksifosfat sulfat 0.5 ml, im 0, 2 ve 6. aylar 768 afl›, 765 plasebo ABD 16-23 yafl Servikal lezyon öyküsü yok, az say›da cinsel partner 48 ay %91 (80-97) Alüminyum hidroksifosfat sulfat 0.5 ml, im 0, 2 ve 6. aylar 239 afl›, 242 plasebo Brezilya, Avrupa, ABD 16-23 yafl HPV DNA +/Seroloji +/- %100 (90-100) %89 (HPV 6 %100, HPV 11 Belirsiz, HPV 16 %86, HPV 18 %89) 48 ay Belirtilmemifl 0.5 ml, im 0, 1 ve 6. Aylar 560 afl›, 553 plasebo ABD, Kanada, Brezilya 15-25 yafl Servikal lezyon öyküsü yok, az say›da cinsel partner 27 ay %92 (65-98) %100 (77-100) %93 (70-98) %100 (24-100) %100 %100 (51-100) Kabul edilebilir Yok %100 60x Kabul edilebilir Yok %100 Kabul edilebilir Yok %100 50x HPV 16 80x HPV 18 Tablo 2. Günümüze kadar üstünde çal›fl›lan baz› terapötik HPV afl›lar› Afl› Özellik HPV tipi Afl› tipi Faz TA-HPV (Cantab) Canl› virüs Rekombinan Teröpatik I/II TA-GW (Cantab) Rekombinan HPV 16 ve 18 E6 ve E7’ye karfl› HPV 6 L2 ve E7’ye Teröpatik IIa karfl› 252 ASO4 ne firmas› taraf›ndan bivalan (faz 2) olmak üzere üç randomize VLP profilaktik afl› çal›flmas› tamamlanm›flt›r. Bu çal›flmalar›n özellikleri ve güncel sonuçlar› Tablo 1’de sunulmufltur (10,11,12). Bu çal›flmalar›n ortak sonuçlar›, HPV VLP afl›lar›n›n iyi tolere edildi¤i ve yüksek oranda immünojenik oldu¤u, sonuç olarak yüksek antikor titrelerini sa¤lad›klar›, persistan HPV enfeksiyonu ve HPV ile iliflkili klinik hastal›¤›n azalt›lmas›nda etkili olduklar› ve bivalan afl› ile antikor titrelerinin süresinin daha uzun oldu¤udur (10,11,12). 16 Human papilloma 28/9/07 15:06 Page 4 J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Faz 2 çal›flmas›nda bivalan GSK afl›s› için plasebo ile kontrol edildi¤inde, serokonversiyon oran› 1000 kat, do¤al enfeksiyondan 80-100 kat daha yüksektir (12). Persistan enfeksiyonlar için etkinlik %100 ve sitolojik anormallikler için %93 olarak bildirilmifltir (12). Faz 3 çal›flmas›nda kuadrivalan Merck afl›s›n›n etkinli¤i persistan enfeksiyonlar için %90 olarak bulunmufltur (15). HPV 18, 6 ve 11 için serokonversiyon oranlar› 36 ay sonras›nda anlaml› biçimde düflmüfltür (11). Aday afl›lar›n faz 3 çal›flmalar› halen devam etmektedir. Glaxo-Smith-Kline firmas›n›n afl›s› (Cervarix) bivaland›r ve HPV 16 ve 18 VLP L1 içermektedir. Özellikle SIL ve servikal kanser geliflimini önlemek amaçlanmaktad›r. Merck firmas›n›n afl›s› (Gardasil) kuadrivaland›r ve HPV 16, 18, 6 ve 11’in VLP L1 içermektedir. SIL ve serviks kanserinin önlenmesinden baflka, özellikle genç kad›nlarda eksternal genitallerde s›kl›kla izlenen kondiloma akkuminatum lezyonlar›n›n da önlenmesini amaçlamaktad›r. Devam etmekte olan bir di¤er büyük çal›flma, ABD’de 25 000 olgunun kat›ld›¤› faz 3 FUTURE II çal›flmas›d›r. Afl›lamay› izleyen 17. ayda 10 000’den fazla olguda HPV 16 ve 18 enfeksiyonu için etkinlik %100 olarak saptanm›flt›r. Bu çal›flman›n sonuçlar›n›n 2006 y›l›n›n sonlar›nda bildirilece¤i san›lmaktad›r (13). Afl›lar›n içerdikleri virüs tipi say›s› da önemli bir konudur. Pentavalan (beflli) afl› ile potansiyel olarak serviks kanseri olgular›n›n %83’ünün, heptavalan (yedili) afl› ile olgular›n %87’sinin önlenebilece¤i öngörülmüfltür (2). Ancak maliyetetkinlik çal›flmalar›nda en fazla yarar›n kuadrivalan (dörtlü) afl› ile elde edilebilece¤i hesaplanmaktad›r. Bundan farkl› olarak, plazmid DNA afl›lar› da haz›rlanmaktad›r. Bu afl›lar yap›sal proteinleri kodlayan genleri içermektedir (14). Bunlar, VLP afl›lar›na göre daha kolay ve ucuza haz›rlanabilmektedir. 53.5 HPV 16 HPV 18 17.2 6.7 2.9 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV HPV 2.6 2.3 52 58 35 59 56 51 39 68 73 82 0 2.2 1.4 1.3 1.2 1.0 0.7 0.6 0.5 0.3 20 40 60 80 100 HPV Afl›lamas› ile ‹lgili Temel Sorunlar HPV Afl›lamas›n›n Etkisi Serviks kanseri olgular›n›n ço¤unun HPV 16 ve 18 sonucunda olmas› nedeniyle etkili profilaktik afl›lama programlar› ile bu hastal›¤a ba¤l› ölümlerde %95 azalma izlenecektir. Hedef kitle daha genç kabul edildikçe, afl›laman›n etkilerinin gözlenmesi için daha uzun sürelere gerek duyulacakt›r. HPV afl›lamas›n›n en önemli etkisi geliflmekte olan ya da geri kalm›fl ülkelerde izlenecektir. Bu ülkelerde sitolojik tarama ya yoktur ya da etkisiz kalmaktad›r. HPV 16 ve 18’e karfl› afl›lama servikal kanser olgular›n›n %70’ini önleyebilecektir (fiekil 2). Ancak HPV enfeksiyonunun do¤al gidifli göz önüne al›nd›¤›nda bu etki en erken 20 y›l sonra ölçülebilir hale gelecektir (2,11,12). Geliflmifl ülkelerde tarama üzerindeki etkiler daha h›zl› gözlenebilecektir. HPV enfeksiyonu insidans›nda %90 azalma, sitolojik anormalliklerde %50 azalma, LSIL olgular›nda %50 azalma ve HSIL olgular›nda %70 azalma olaca¤› öngörülmekte ve bu etkilerin izlenmesi için gereken sürenin 35 y›l olaca¤› hesaplanmaktad›r (11,12). HPV Afl›lamas›n›n Maliyet-Yarar Oranlar› Geliflmifl ülkelerde, HPV afl›lamas› ile birlikte sitolojik taramalar›n kombine edilmesinin en iyi maliyet-yarar oranlar› sonuçlar›n› verece¤i hesaplanmaktad›r (15,16). Yaln›z HPV afl›lamas›na dayanan bir korunma stratejisi ile serviks kanseri olgular› azalt›labilir, ancak elimine edilemez. En iyi stratejinin, preadolesanlar›n afl›lanmas›n› izleyerek, 30 yafl›ndan itibaren 5 y›ll›k aralarla 3 kez sitolojik tarama uygulanmas› olaca¤› öngörülmektedir. ‹deal Hedef Kitle Serviks kanserinin önlenebilmesi için, HPV afl›lamas›n›n 20 yafl›ndan önce uygulanmas› gerekmektedir. Virüse maruz kalm›fl olan eriflkinlerin afl›lanmas›n›n yararl› olup olamayaca¤› belirsizdir. ‹lk cinsel birliktelik yafl›, özellikle geliflmifl ülkelerde giderek daha genç yafllara inmektedir (17). Avrupa’da 17 yafl civar›nda oldu¤u hesaplanmaktad›r (17). Kont- Afl› Bileflimi % Monovalan: 53.5 Bivalan: 70.7 Trivalan: 77.4 Tetravalan: 80.3 Pentavalan: 82.9 Heksavalan: 85.2 Heptavalan: 87.4 Oktavalan: 88.8 Nonovalan: 90.1 Dekavalan: 91.3 fiekil 2. HPV afl›lar›n›n olas› etkinli¤i (4) 253 16 Human papilloma 28/9/07 15:07 Page 5 Arvas et al. rasepsiyonla ilgili yap›lacak konsültasyonlarla birlikte, 18 yafl civar›nda afl›lama yap›lmas› uygun görünmektedir. Afl›lama kampanyas› ile birlikte, olgular›n ve ailelerinin e¤itimi için kampanyalar gerekli olabilir. Cinsiyet Yaln›zca k›z çocuklar m›, yoksa hem k›z hem de erkek çocuklar m› afl›lanmal›d›r? Bu sorunun yan›t› halen belirsizli¤ini korumaktad›r. Erkeklerin de afl›lanmas› HPV yay›l›m›n› s›n›rlayacak olmakla beraber, prekanseröz lezyonlar›n geliflimi her bireyin kendi immün düzeyine ba¤l› olarak de¤iflebilmektedir. Bunun yan› s›ra, serviks kanseri HPV enfeksiyonunun ender görülen bir komplikasyonudur. Temel olarak, serviks kanserinin önlenmesi için yaln›zca k›zlar›n afl›lanmas› yeterli olacakt›r (13). Koruyuculu¤un Süresi Afl›lama sonras› izlem süreleri, günümüzde ancak 4 y›lla s›n›rl›d›r (11,12). Randomize çal›flmalar, ard›fl›k 3 afl›lama sonras› en yüksek antikor titrelerinin olufltu¤unu göstermektedir (11,12). Afl›lama sonras› 18. ayda nötralizan antikor titrelerinin do¤al enfeksiyona oranla 10-50 kat fazla oldu¤u bildirilmifltir. HPV 16 için antikor titreleri 36. ayda halen yüksekken, HPV 18 ve 6 için belirgin olarak düflmekte ve HPV 11 içinse plasebo grubuna eflitlenmektedir (11). Risk Gruplar›n›n Afl›lanmas› ‹mmünsüpresif tedavi alan olgular, otoimmün hastal›¤› olan olgular ve HIV+ olgular HPV enfeksiyonu için risk gruplar›d›r. Bu olgular›n afl›lanmas›n›n sa¤layaca¤› yarar toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan küçük bir yarar gibi görünse de, bu olgular›n afl›lanmas› sonucunda elde edilecek sonuçlar bilinmelidir (13). Afl› Kampanyalar› ve E¤itim Afl› kampanyalar›nda, serviks kanserinin afl› ile önlenebilece¤inin üzerinde durulmas› ve bunun ön planda sunulmas›, cinsel yolla bulaflabilecek bir hastal›¤a karfl› afl›lama yap›ld›¤› kavram›ndan daha etkili olabilecektir. HPV afl›lamas›n›n önündeki bir di¤er engel de, serviks kanseri ile HPV enfeksiyonu aras›ndaki iliflkinin toplumda bilinmemesidir. Araflt›rmalar, kad›nlar›n %80’inin serviks kanserine neyin neden oldu¤unu bilmediklerini göstermektedir (18). Afl›lama kampanyalar›, bu e¤itimin sa¤lanabilmesi için bir ad›m olabilir. Bunun yan› s›ra, afl›lama kampanyalar›nda kat›l›m istenen sonuçlara ulafl›labilmesi için kritik önem tafl›maktad›r. Toplumun %40’›n›n afl›land›¤› bir program›n serviks kanseri olgular›n›n ancak %25’ini önleyebilece¤i hesaplanm›flt›r (16). Yüzde 80 oran›nda afl›lama yap›ld›¤›nda bu oran %51’e yükselmektedir (16). Afl›lama ile Birlikte Tarama Afl›lanmam›fl toplumlarda, HPV testi ile birlikte ya da olmadan sitolojik tarama serviks kanserinin önlenmesi için temel olma özelli¤ini koruyacakt›r. Afl›lanm›fl toplumlarda, sitolojik tarama ve HPV testinin de¤iflik kombinasyonlar› ile çeflitli stratejiler gelifltirilebilir. Ancak taraman›n öneminin sürece¤ine iliflkin düflüncenin topluma aktar›lmas› gereklidir (13). 254 J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 HPV Enfeksiyonu Tafl›yan Olgular›n Afl›lanmas› Afl›laman›n HPV enfeksiyonu tafl›yan olgular üzerindeki etkisi henüz belirlenmemifltir. Afl›lanmakla ilgili kuvvetli motivasyonlar› olan bu grubun afl›lanmas›n› reddetmek olanakl› olmayacakt›r. Bunun ekonomik etkilerinin araflt›r›lmas› gerekmektedir (13). Sonuç olarak, profilaktik afl›larla ilgili pek çok yan›tlanmam›fl soru ve uygulamada karfl›lafl›lmas› olas› pek çok sorun bulunmaktad›r. Bunlar aras›nda ön planda olanlar; sa¤l›kl› olan kiflilerde kullan›m›n gereklili¤i, olgular›n çok az bir k›sm›n›n kanser olma ihtimali oldu¤u, do¤al olarak en yüksek riskli olan tiplere karfl› olmakla birlikte, hangi tiplere karfl› afl› gelifltirilece¤inin tam netlik kazanmam›fl olmas›, sa¤lanan koruyucu antikor titresinin kaç y›l devam edece¤i ve revaksinasyonun ne zaman yap›laca¤›n›n belirsizli¤i ve afl› gelifltirilen tipin yerine ekosistemde baflka bir tipin geçebilme olas›l›¤›n›n varl›¤›, onkogenez süresinde tipler aras› etkileflim olabilece¤i olas›l›¤›n›n varl›¤› (örne¤in, Tip 6 ve Tip 16 aras›), ideal afl›lama yolunun ve aral›¤›n›n belirsizli¤i, afl›n›n erkeklere uygulanmas›n›n gerekli olup olmad›¤› ve maliyet-yarar oranlar›n›n netleflmemifl olmas›d›r. Ancak bütün bu belirsizliklere karfl›l›k, Haziran 2006 itibariyle FDA ABD’de adolesan dönemden bafllayarak VLP bivalan HPV afl›lar›n›n uygulanmas›n› onaylam›fl bulunmaktad›r. Terapötik HPV Afl›lar› Virüsün Ço¤almas›n› Engelleyen Terapötik HPV Afl›lar› Bu afl›lara sekonder profilaktik afl›lar da denmektedir. Virüsle enfekte olmufl kiflilerde, virüsün ço¤almas›n› engellemektedir. Epitel tabakalar› içindeki HPV’nin ço¤alabilmesi için E1 ve E2 proteinlerinin sentezi gereklidir. ‹flte, E1 ve E2 proteinlerini içeren rekombinan yolla elde edilmifl afl›lar hücresel ba¤›fl›kl›k sistemini uyarmakta, buna karfl› çal›flmaya bafllayan ba¤›fl›kl›k sistemi de gerçekte ço¤almaya çal›flan virüslerin geliflimini durdurmaktad›r (19,20). Serviks Neoplazisi Tedavisi ‹çin Terapötik HPV Afl›lar› Virüsün etkisiyle oluflmufl tümörlerde, virüs kökenli antijenler bulunur. Serviks karsinomu, HPV kökenli bir tümör oldu¤undan, özellikle HPV E6 ve E7 proteinlerini bol miktarda içerir. ‹flte bu nedenle, E6 ve E7 proteinlerini içeren rekombinan afl›lar, vücudun ba¤›fl›kl›k sistemini ve sitotoksik lenfositleri harekete geçirerek antitümör etki gösterir. Bu afl›lar insanda, özellikle HIV enfeksiyonu gibi immünosüpresif durumdaki hastalarda denenmektedir (21). Her geçen gün daha yeni ve özellikli afl›lar üzerinde çal›flmalar devam etmektedir; ancak profilaktik afl›larla al›nan yol ve baflar›n›n terapötik afl›larla k›yaslanamayacak kadar ileride oldu¤u kabul edilmesi gereken bir gerçektir. Özetle, afl› konusundaki araflt›rmalar›n sonuçlar› gelecekte serviks kanserinin eradikasyonu için umut veren bir dönemi bafllatmaktad›r. Ancak, HPV’nin baz› özellikleri ve afl›lama kavram›n›n henüz çok yeni olmas› konu ile ilgili sorunlar› gündemde tutmaktad›r. 16 Human papilloma 28/9/07 15:07 Page 6 J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006 Doku kültür sistemlerinde geliflim göstermeyen HPV, afl› yap›m› için rekombinan teknolojinin kullan›lmas›n› gerektirmektedir. Bu, maliyetleri art›rmaktad›r. Serviks kanseri gelifliminde en önemli etken olmas›na karfl›n, tek sorumlu etken HPV olmad›¤›ndan, HPV enfeksiyonu olan kiflilerin ancak az bir k›sm›nda serviks kanseri geliflecektir. Hem bu durum hem de profilaktik afl›lar›n tamamen sa¤l›kl› bireylerde kullan›lacak olmas›, haz›rlanacak olan HPV afl›lar›n›n yan etkisinin az olmas› ve güvenilir olmas›n› gerektirmektedir. Günümüzde, HPV’nin 200’ün üzerinde genotipi olup bunlar›n en az 40’›n›n genital sistemde bulunabildi¤i ve 15’inin de serviks kanseri gelifliminde yüksek riskli olarak etkili olabilece¤i bilinmektedir. Bu genotiplerin aras›nda benzerlik az olup, hangi tipe karfl› afl› gelifltirilmesi gerekti¤i çok önemli bir problemdir. Bununla birlikte, serviks kanseri olgular›nda %50 oran›nda HPV 16 tipinin sorumlu oldu¤u bilindi¤inden, öncelikle bu tipe karfl› afl› üretilmesi düflünülmüfltür (22). Ayr›ca, HPV 16, 18, 31 ve 45 tiplerine karfl› yap›lacak bir afl› da serviks kanseri olgular›n›n %80’ini kapsayacakt›r (fiekil 2). Tüm bunlara ek olarak, gelifltirilen bir afl›n›n etkinli¤ini araflt›rmak da oldukça zordur. Serviks kanseri, HPV enfeksiyonu gelifltikten uzun bir süre sonra ortaya ç›kabilmektedir. Bu da afl›n›n etkinli¤inin k›sa zamanda anlafl›lmas›n› güçlefltirecektir. Cinsel iliflki s›ras›nda HPV geçifli ve enfeksiyon geliflmesi hemen olmamakta, bu bazen oldukça uzun bir zaman alabilmektedir. Bu durumda afl›n›n ömrünü kestirmek ve bir kad›n›n hangi aralarla yeniden afl›lanmas› gerekti¤ini bulmak da zor olacakt›r. Ancak, epidemiyolojik çal›flmalar HPV enfeksiyonunun yerleflme riskinin adolesan dönemde en yüksek oldu¤unu göstermifltir. Bu nedenle, HPV afl›s› adolesan dönemde, cinsel iliflki bafllamadan hemen önce uygulanacak olursa kolayca ve k›sa sürede etkinli¤ini anlamak mümkün olacakt›r. Kaynaklar 1. 2. 3. Bosch FX, Munoz N. The viral etiology of cervical cancer. Virus Res 2002;89(2):183-90. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;18;23(17-18): 2388-94. Franco EL, Rohan TE, Villa LL. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 1999;17;91(6):506-11. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180(5):1415-23. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;5;102(5A):3-8. Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2: Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; (31):14-9. Chellappan S, Kraus VB, Kroger B et al. Adenovirus E1A, simian virus 40 tumor antigen, and human papillomavirus E7 protein share the capacity to disrupt the interaction between transcription factor E2F and the retinoblastoma gene product. Proc Natl Acad Sci USA 1992;15;89(10):4549-53. Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL et al. Immunization with viruslike particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against experimental CRPV infection. J Virol 1995;69:3959-63. Jansen KU, Rosolowsky M, Schultz LD et al. Vaccination with yeast expressed cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) virus-like particles protects rabbits from CRPV-induced papilloma formation. Vaccine 1995;13: 1509-14. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347(21):1645-51. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6(5):271-8. Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. GlaxoSmithKline HPV Vaccine Study Group. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364(9447):1757-65. Monsenego J: Prevention of cervical cancer: Challenges and perspectives of HPV Prophylactic vaccines. In Monsenego J (ed): Emerging Issues in HPV infections. From Science to Practice. Karger. Basel, 2006, pp 184205. Donnelly JJ, Martinez D, Jansen KU et al. Protection against papillomavirus with a polynucleotide vaccine. J Infect Dis 1996;173:314-20. Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis 2003;9(1):37-48. Kulasingam SL,Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003 Aug 13;290(6):781-9. Bozon M. Sexuality, gender, and the couple: a sociohistorical perspective. Annu Rev Sex Res 2001;12:1-32. Anhang R, Wright TC Jr, Smock L, Goldie SJ. Women’s desired information about human papillomavirus. Cancer 2004;100(2):315-20. Selvakumar R, Borenstein LA, Lin YL et al. Immunization with nonstructural proteins E1 and E2 of cottontail rabbit papillomavirus stimulates regression of virus induced papillomas. J Virol 1995;69:602-5. Jensen ER, Selvakumar R, Shen H et al. Recombinant Listeria monocytogenes vaccination eliminates papillomavirus-induced tumors and prevents papilloma formation from viral DNA. J Virol 1997;71:8467-74. Borysiewicz LK, Fiander A, Nimako M et al. A recombinant vaccinia virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet 1996;347:1523-7. Bosch FX, Manos MM, Munoz N et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802. 255