Deniz Aktinobakterileri`nin Sekonder Metabolitleri
Transkript
Deniz Aktinobakterileri`nin Sekonder Metabolitleri
Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Derleme Makale Deniz Aktinobakterileri’nin Sekonder Metabolitleri Belgin ERDEM1*, Asım BALLI1 , Merve GÜNAYDIN1 1. Ahi Evran Üniversitesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Biyoloji Bölümü,40100, Kırşehir,Türkiye. *berdem@ahievran.edu.tr Özet: Deniz Aktinobakterileri sekonder metabolitlerin en önemli gruplarından biridir ve endüstriyel olarak önemlidirler. Diğer Actinomycetales’lerin çoğu da biyolojik olarak aktif sekonder metabolitlerin binlercesini üretebilme özelliğine sahiplerdirler. Toprakdan izole edilen Aktinobakteriler çok önemli antibiyotik, antikanser, antitümör ve immünosupresif ajanları üretebilmektedirler. Ancak, 1950'li yıllardan bu yana toprakda ki Aktinobakterilerin aynı bileşiklerinin sık sık yeniden keşfi, son yıllarda bu bakterilerle yapılan çalışmalara olan ilgiyi azaltmıştır. Bu nedenle, deniz çevresinden izole edilen Aktinobakterilerin sekonder metabolitlerinin biyolojikal aktiviteleri ve yapısal çeşitliliği son zamanlarda oldukça dikkat çekmektedir. Bu bakteriler antibakteriyel, antifungal, antikanser, antitümör, sitotoksik, sitostatik, antiinflamatuar, antiparazitik, antimalaryal, antiviral ve antioksidan olmak üzere, bir çok biyolojik etkinlik gösteren yeni sekonder metabolitlerin üreticileridirler. Bu derlemede, deniz Aktinobakterilerin Farmasötik aktif sekonder metabolitleri araştırılması amaçlanmıştır. Deniz Aktinobakterilerin biyoaktif bileşikleri, dirençli patojenlerle mücadele etmek için kullanılabilecek olan yeni ilaçların sentezi için temel oluşturan farklı kimyasal yapılara sahiptirler. Bilim ve teknolojinin ilerlemesi ile gelecekte çeşitli deniz kaynaklarından izole edilen Aktinobakteriler tarafından sentezlenebilen yeni biyoaktif bileşikler için büyük bir talep olacağı düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Deniz Aktinobakterileri, Antibiyotikler, Biyoaktif bileşikler, Sekonder metabolitler Secondary Metabolites of Marine Actinobacteria Abstract: Marine actinobacteria are one of the most significant of secondary metabolite producers and are important from industrially. Many of the other Actinomycetales also are capable produce of thousands of biologically active secondary metabolites. Actinobacteria isolated from soil very important antibiotics, anticancer, antitumor and immunosuppressive agents can produce. However, since the 1950s, frequent rediscovery of same compound from the soil actinobacteria has made them decreased interest in work done for these bacteria in recent years. Therefore, actinobacteria isolated from the marine environment have lately attracted a lot of attention the structural diversity and biological activities of their secondary metabolites. These bacteria are producers of new secondary metabolites that show a lot of biological activities including antibacterial, antifungal, anticancer, antitumor, cytotoxic, cytostatic, antiinflammatory, antiparasitic, antimalaria, antiviral, antioxidant, antiangiogenesis, etc. In this review, we aimed to investigate the marine actinobacteria pharmaceutical active secondary metabolites. Bioactive compounds of marine actinobacteria possess distinct chemical structures that may form the basis for synthesis of new drugs that could be used to combat resistant pathogens. With the increasing advancement in science and technology, They considered to be great demand for new bioactive compounds synthesized by Actinobacteria isolated from various marine sources in future. Keywords: Marine Actinobacteria, Antibiotics, Bioactive compounds, Secondary metabolites Giriş Dirençli patojen bakterilerin yayılmasını engellemek ve kanser gibi yaşamı tehdit eden hastalıklarla mücadele etmek için acilen antibiyotiklere ve yeni ilaçlara ihtiyaç vardır (Talbot ve ark., 2006; Olano, 2009). Antimikrobiyal bileşiklerin biyosentezinde önemli gelişmeler olsa da, doğa hala zengin ve yeni antibiyotikler için çok yönlü kaynak olmaya devam etmektedir (Koehn ve Carter, 2005; Baltz, 2006). Son yıllarda deniz Aktinobakterileri üzerindeki çalışmalar artırılmış ve deniz Aktinobakterilerinin hem ekonomik hem de biyoteknolojik olarak önemli olduğu yapılan çalışmalarda bildirilmiştir (Manivasagan ve ark., 2014). Actinomycetaceae familyasından olan Aktinobakterilerin patojen mikroorganizmalara karşı aktif olan birçok sekonder metabolitleri üretmedeki yetenekleri bilinmektedir (Baltz, 2005). Son zamanlarda, deniz 19 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Aktinobakterilerinin sıradışı yapı ve özeliklere sahip olması nedeni ile yeni antibiyotiklerin ve antikanser ajanlarının bir kaynağı olduğu bildirilmekte ve bunların sekonder metabolitlerinin ve bileşiklerinin çoğunluğunu da tek bir cins olan Streptomyces türleri üretmektedir. Deniz Aktinobakterlerinin yaygın biyolojik kaynakları deniz suyu ve sedimentlerin yanı sıra balıklar, yumuşakçalar, süngerler ve yosunlardır. Bu organizmalar antibiyotikler, antitümör ajanlar, immün baskılayıcı ajanlar, enzimler, enzim inhibitörlerİ ve pigmentlerİ, yeni biyoaktif bileşiklerin üretimi için önem kazanmıştır (Dharmaraj, 2010; Manivasagan ve ark., 2014). Aktinobakter cinsinde Streptomyces, Actinomyces, Arthrobacter, Corynebacterium, Frankia, Micrococcus, Micromonospora ve diğerleri bulunmaktadır. Deniz Aktinobakterileri de en ekonomik ve biyoteknolojik anlamda paha biçilemez olan prokaryotlardandır. Deniz Aktinobakterileri tarafından üretilen sekonder metabolitlerin, biyolojik faaliyetleri geniş bir yelpazeye sahiptir (Oldfield ve ark., 1998; Mann, 2001; Berdy, 2005; Manivasagan ve ark., 2013). Streptomyces cinsi biyoaktif moleküllerin büyük bir kısmını tek başına üretebilmektedir. Streptomyces’in 500 den fazla türü antibakteriyel, antifungal, antikanser, antitümör, sitotoksik, sitostatik, anti-inflamatuar, anti-paraziter, anti-malariyal ve antiviral olan sekonder metabolitlerin % 70-80 ‘ini oluşturmaktadır (Tablo 1). Tablo 1. Deniz Aktinobakterileri Tarafından Üretilen Yeni Sekonder Metabolitler. Bileşik Antibakteriyel aktivite Abyssomicins Tür Diğer Biyolojik Aktivitesi Verrucosispora sp. - Bonactin Klorodihydroquinones Helquinoline Lajollamycin TP-1161 Lincomycin Tirandamycins 1,4-Dihidroksi-2- (3-hidroksibutil) -9,10-antrakinon 9,10-anthrac Antifungal aktivite Chandrananimycin Streptomyces sp. Streptomyces sp. Janibacter limosus Streptomyces nodosus Nocardiopsis sp. Streptomyces lincolnensis Streptomyces sp. Streptomyces sp. Antifungal Antikanser - Actinomadura sp. Antialgal, antibakteriyel, antikanser N- (2-hidroksifenil) -2-phenazinamine (NSP) Nocardia dassonvillei Antikanser aktivite Salinosporamide A Kaprolaktonlar 3,6-İki-ikameli indoller IB-00208 1-Hidroksi-1-norresistomycin ZHD-0501 Salinispora tropica Streptomyces sp. Streptomyces sp. Actinomadura sp. Streptomyces chinaensis Actinomadura sp. Antibakteriyel - Antitümör aktivite Chinikomycins Streptomyces sp. - Glyciapyrroles Mechercharmycin A Aureoverticillactam Arenicolides Streptomyces sp. Thermoactinomyces sp. Streptomyces aureoverticillatus Salinispora arenicola - Chalcomycin Streptomyces sp. - Daryamides Streptomyces sp. - Aureolic asit Streptomyces sp. - 1,8-Dihidroksi-2-etil-3-metilantraquinon Streptomyces sp. - Arenimycin Salinispora arenicola Antibakteriyel Mitomisin C Streptomyces lavebdulae - Staurosporinone Streptomyces sp. Fitotoksik Streptokordin Streptomyces sp. - 20 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Elaiomycins B ve C Streptomyces sp. - Streptomyces sp. Salinispora pacifica Salinispora pacifica Streptomyces Streptomyces sp. Streptomyces chibaensis Actinomisetal Streptomyces sp. Nocardiopsis lucentensis Salinipora arenicola Streptomyces sp. Streptomyces sp. Streptomyces sp. Amycolatopsis alba. Streptomyces sp. Salinipora tropica Streptomyces sp. Antimikrobiyal Sitotoksik (protein-tirosin phosphatise inhibitörü) Proximicins Anti-enflamatuar aktivite Verrucosispora sp. - Cyclomarins Streptomyces sp. Salinispora Arenicola Streptomyces sp. - Sitotoksik aktivite Manumycins Salinipyrones Pacificanones Actinofuranones Nonactin Resistoflavine Neomarinones Piericidins Lucentamycins Arenamides Piperazimycins Mansouramycin C Usabamycins Piridinyum ML-449 (makrolaktam) Salinosporamide B & C Albidopyrone Sitostatik aktivite Salinamides A ve B Anti-parazitik aktivite Avermektinler Streptomyces avermitilis - Streptomyces sp. Antibakteriyel, antitümör Anti-malariyal aktivite Trioxacarcin Antiviral aktivite Benzastatin C Streptomyces nitrosporeus - Antioksidan aktivite Dermacozines AG Lipocarbazoles 2-Allyloxyphenol Anti-anjiyogenesis aktivite Streptopyrrolidine Cyclo - ( l -Pro- l Met) Dermacoccus Tsukamurella pseudospumae Streptomyces sp. Antitümör, Antiprotozoal - Streptomyces sp. Nocardiopsis sp. - Antimikrobiyal Yeni sekonder metabolitleri keşfetmenin önemli bir nedeni de, antibiyotiklere dirençli patojen bakterilerin neden olduğu enfeksiyon hastalıkları yeni antibiyotiklerle tedavi etmekdir (Lam, 2006; Ekwenye ve Kazi, 2007).Deniz Aktinobakterilerinin sekonder metabolitleri dirençli mikroorganizmalarla mücadele etmek için yeni terapötik ilaçların sentezi için temel oluşturabileceği bildirilmiştir (Fenical ve Jensen, 2006). Aktinobakteriler aynı zamanda deniz omurgasız ve omurgalılarından da izole edilmiştir (Ward ve Bora, 2006). Aktinobakterilerden olan Micrococceae, Dermatophilaceae ve Gordoniaceae’da süngerlerden izole edilmiştir ( Lam, 2006) . Nocardiopsis dassonvillei yakın ilişkili olan tetrodotoksin üreten Aktinobakteriler kirpi balığı yumurtalıklarından izole edilmiştir (Wu ve ark., 2005). Farklı deniz ekolojik nişlerinden kültürel ve moleküler tekniklerle belirlenen Aktinobakterilerin cinsleri arasında, Actinomadura, Actinosynnema, Amycolatopsis, Arthrobacter, Blastococcus, Brachybacterium, 21 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Corynebacterium, Dietzia, Frankia, Frigoribacterium, Geodermatophilus, Gordonia, Kitasatospora, Micromonospora, Micrococcus, Microbacterium, Mycobacterium, Nocardioides, Nocardiopsis, Nonomurea, Psuedonokardia, Rhodococcus, Saccharopolyspora, Salinispora, Serinicoccus, Solwaraspora, Streptomyces, Streptosporangium, Tsukamurella, Turicella, Verrucosispora ve Williamsia bulunmaktadır (Ward ve Bora, 2006). Deniz Aktinobakterilerinin yeni ilaçların keşfedilmesi açısından oldukça önemli olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle izolatların çeşitliliğini artırmak ve daha yüksek verimli sekonder metabolitleri üretmek için mevcut izolasyon ve yetiştirme tekniklerinin yenilenerek daha da geliştirilmesi gerektiği bildirilmiştir. Yeni tekniklerin geliştirlmesi ile Aktinobakterilerin sekonder metabolitlerinin üretiminde de önemli gelişmeler olacağı düşünülmektedir. Deniz Aktinobakterilerin Sekonder Metabolitleri Deniz Aktinobakterileri sekonder metabolitlerini geniş bir yelpazede üretme yeteneğine sahip oldukları bilinmektedir. Nitekim, Aktinobakterilerin her suşu 10-20 sekonder metabolit üretebilmek için genetik potansiyele sahiptir (Bentley ve ark., 2002; Lam, 2006). Yaklaşık 23.000 antibiyotik mikroorganizmalardan elde edilmiştir. Bu antibiyotiklerin de 10.000 ‘ni Aktinobakterilerden üretildiği tahmin edilmektedir. Antibakteriyel aktivite Antibakteriyel maddeler bakterilerin gelişmesini inhibe eden veya bakterileri öldüren ilaçlardır. Bulaşıcı hastalıklar antibiyotiklere dirençli mikrooorganizmalardan dolayı başlıca ölüm nedenlerinden biri olmaya günümüz dünyasında hala devam etmektedir (Ravikumar ve ark., 2012b). Mikrobiyal patojenlerin direnç sıklığı tüm dünyada endişe verici bir oranda büyümeye devam etmektedir (Ravikumar ve ark., 2010b). Patojenlerin antibiyotiklere etkisinin ve dirençinin azalmasında dolayı yeni alternatiflerin geliştirilmesini gerektirmiştir (Ravikumar ve ark., 2010b). Herhangi bir yan etkisi olmadan etkili yeni ilaçlar bulunması ile bu problemin çözüleceği düşünülmektedir. Genel olarak, deniz Aktinobakterilerinin antibakteriyel aktivitesi kapsamlı şekilde incelenmiştir. Abyssomicin C bir deniz Verrucosispora suşu tarafından üretilen yeni bir polisiklik poliketid antibiyotiktir (Riedlinger ve ark., 2004). Abyssomicin C birden fazla dirençli ve vankomisine dirençli Staphylococcus aureus ve klinik izolatlar da dahil gram-pozitif bakterilere karşı güçlü bir aktiviteye sahiptir. Abyssomicin C veya analogu (Rath ve ark., 2005) ilaç dirençli patojenlere karşı antibakteriyel ajan olarak geliştirilen bir potansiyele sahiptir. Bonactin Streptomyces sp.’nin bir sıvı kültüründen izole edilmiştir. Bonactin antifungal aktivitenin yanı sıra hem Grampozitif hem de Gram-negatif bakterilere karşı antimikrobiyal aktivite de göstermiştir (Schumacher ve ark., 2003 ). Klorlu dihydroquinones yeni deniz Streptomyces sp. tarafından üretilen yeni bir antibiyotiktir (SoriaMercado ve ark., 2005). Diazepinomicin Micromonospora suşu tarafından üretilir ve antibakteriyel, antienflamatuar ve antitümör aktiviteye sahiptir (Charan ve ark., 2004). Essramycin Streptomyces sp. tarafından izole edilmiş yeni bir triazolopirimidin antibiyotiktir (El Gendy ve ark., 2008). Lynamicins, hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu bir aktiviteye sahip olup, Marinispora sp. den izole edilmiştir. Bu bileşiklerler, metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve vankomisine dirençli Enterococcus faecium gibi ilaçlara dirençli patojenlere karşı aktivite göstermiştir (McArthur ve ark., 2008). Antifungal aktivite Çok sayıda antibiyotikler çeşitli mikroorganizmalardan izole edilmiştir. Çalışmalar halen patojenik mantarlara karşı etkili yeni antibiyotikleri belirlemek için yürütülmektedir. Deniz Aktinobakterileri mantarlara 22 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) karşı antifungal maddelerin üretimi için yararlı biyolojik araçlardır (Okami ve Hotta, 1988). Deniz Streptomyces sp. DA11 Güney Çinde Sünger Craniella australiensis’ den izole edilmiştir ve Aspergillus niger ve Candida albicans'a karşı antifungal aktivite göstermiştir (Han ve ark., 2009). Chandrananimycin A Actinomadura sp.’dan izole edilmiş yeni bir antibiyotiktir. Chandrananimycin A Mucor miehei karşı güçlü bir antifungal aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir. Antikanser aktivite Günümüzde kanser hala en ciddi insan sağlığı sorunlarından biri olmaya devam etmekte özellikle de meme kanseri kadınlarda kanser ölümlerinin nedenleri arasında yer almaktadır (Ravikumar ve ark., 2010a). Kanser tedavisi için tedavi yöntemleri arasında cerrahi, radyoterapi, immunoterapi ve kemoterapi yer almaktadır. Bu teknikler bir araya geldiğinde, tümör için daha verimli bir tedavi sunulmaktadırlar (Gillet ve ark., 2007). Antitümör bileşiklerin bir çoğu, deniz Aktinobakterileri’nden elde edilir ve bu metabolitler, farmasötik bileşiklerin tanımlanmasında önemli bir rol oynar. Deniz Aktinobakterisi olan Salinispora tropica’dan saf olarak elde edilen bileşikler birçok habis hücre tiplerinde önleyici etkiler göstermiştir. Prudhomme ve ark. (2008)’ na göre bir antikanser ve antimalaryal ilaç olarak kullanmak için Salinosporamide A’ yı test etmişler ve (Plasmodium falciparum) in vitro ve in vivo (Plasmodium yoelii ) olarak parazitlere karşı inhibitor aktivite göstermişlerdir. Caprolactonlar düşük sitotoksisite ile kanser hücrelerine karşı etkili ve ılımlı fitotoksik etki gösteren Streptomyces sp. den izole edilen yeni bir antibiyotikdir (Stritzke ve ark., 2004; Ravikumar ve ark., 2012a ). Antitümör aktivite Antibiyotikler geçmiş yarım yüzyıl boyunca klinik mikropların neden olduğu hastalıkları tedavi etmek için uygulanmıştır. Mikroorganizmalar tarafından üretilen aktif sekonder metabolitlerin çok sayıda olduğu rapor edilmiştir. Chinikomycin, yeni bir antitümör olup, Streptomyces sp.’den izole edilmiştir ve farklı insan kanser hücresi hatlarına karşı antitümör aktivitesi sergilemiştir (Li ve ark., 2005). Marinomycin, Marinispora sp. dan izole edilen yeni antitümör antibiyotiklerdir. Marinomycin ilaçlara dirençli olan bakteriyel patojenlere karşı önemli antimikrobiyal aktivite göstermekte ve kanser hücrelerine karşı da sitotoksisite göstermektedir. Sitotoksik aktivite İki yeni sitotoksik antibiyotik olan piericidin C7 ve C8, deniz Streptomyces sp. izole edilmiştir (Hayakawa ve ark., 2007). Lucentamycins, 3-metil-4-ethylideneproline içeren bir peptitdir ve Bahama’lardaki sığ tuzlu gölet sedimentlerinden izole edilen, Nocardiopsis lucentensis suşu CNR-712 tarafından üretilmektedir. Lucentamycin A ve B insan kolon karsinoma HCT-116 hücre çizgisine karşı önemli bir in vitro sitotoksisite göstermiştir (Cho ve ark., 2007). Sitostatik aktivite Proximicin, Norveç ve Japonya’daki denizlerin 250 metre derinliklerinden toplanan sedimentlerden izole edilen Verrucosispora suşu MG-37 ve Verrucosispora maris AB-18-032, tarafından üretilen bir aminofuran antibiyotiğidir (Riedlinger ve ark., 2004; Fiedler ve ark., 2008). Proximicins A, B ve C insan gastrik adenokarsinoma AGS ve hepatoselüler karsinoma Hep G222’ de (Fiedler ve ark., 2008; Schneider ve ark., 2008) büyümeyi önleyici aktivite göstermiştir (Schneider ve ark., 2008). 23 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Anti-inflamatuvar aktivite Günümüzde bulaşıcı hastalıklar tropikal ülkelerde hala bir numaralı ölüm nedenidir. İnsan sağlığını tehdit eden ve yeniden ortaya çıkan enfeksiyonlar sosyo-ekonomik, çevresel ve ekolojik faktörlerin büyük ölçüde etkisi altında olduğu düşünülmektedir (Morens ve ark. 2004; Woolhouse, 2008). Dünya da 1940 ve 2004 yılları arasında 335 bulaşıcı hastalıkların ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bilim adamları deniz süngerlerinin 11 farklı türünden 90 aktinomiset izole etmişlerdir (Abdelmohsen ve ark., 2010). Aktinobakteri’lerden elde edilen sekonder metabolitler Gram-pozitif (E. faecalis ve S. aureus) ve Gram-negatif (E. coli, Pseudomonas aeruginosa) bakterilere, mantarlara (C. albicans) ve insan parazitlerine (Leishmania major ve Trypanosoma brucei) karşı aktivite göstermişlerdir. Bunlardan Cyclomarin A, Streptomyces sp.‘den izole edilmiş bir antibiyotiktir ve bu heptapeptid antibiotik önemli antienflamatuar aktivite göstermiştir. Anti-parazitik aktivite Parazitik Tripanosomatid’lerden Leishmania önemli bir dizi hastalığa yol açmaktadır (Lopes ve ark., 2011). Leishmaniasis , Leishmania’dan kaynaklanan tropikal bir hastalıktır ve Leishmania dünyada 88 ülkede, 350 milyon insanı tehdit etmektedir. Leishmania’nın tedavisi için byamphotericin B, pentamidin ve miltefosin kullanılmaktadır. Ancak bunların yan etkileri olduğu da bildirilmiştir (Croft ve Coombs, 2003; Shukla ve ark., 2010). Anti-malaryal aktivite Sıtmaya Plasmodium paraziti neden olmaktadır. Bu hastalık 300 milyondan fazla klinik vakaya neden olamakta ve yılda 2 milyon insanın ölümüne neden olmaktadır. P. falsiparum hastalığının en öldürücü formudur ve tüm mevcut ilaçlara karşı dirençli hale gelebilmektedir. Bu hastalıkla mücadele için acilen yeni kemoterapötik stratejilerin geliştirilmesi gerektiği bildirilmiştir (Reynolds ve ark., 2007). Trioxacarcin’ler sıtma patojenlerine karşı antisıtma aktivitesi gösterirler ve bazıları, yüksek antitümör ve antibakteriyel aktivitete göstermektedir. Trioxacarcin A, B ve C Streptomyces ochraceus ve Streptomyces bottropensis’dan elde edilmiştir (Maskey ve ark., 2004). Bu bileşiklerden biri olan artemisinin, sıtma patojenine karşı son derece yüksek antiplasmodiyal aktivite göstermektedir. Antiviral aktivite İnsanlarda hastalık yapan enteropatojenik virüsların da kontrol altına alınması için gerekmektedir. Bu nedenle antiviral etkinliği olan deniz Aktinobakterileri’nden üretilen bir kaç bileşik elde edilmiştir. Benzastatin C bir 3-chloro-tetrahydroquinolone alkaloid olup, Streptomyces nitrosporeus’dan elde edilmiştir ve Herpes simplex virus Tip-1 (HSV-1), Herpes simplex virus Tip-2 (HSV-2) ve vesikular stomatitis virüs (VSV)’a karşı antiviral aktivite göstermişlerdir (Lee ve ark., 2007; Kumar ve ark., 2006). Antioxidan aktivite Antioksidanlar bozulmayı geciktiren veya oksidasyonu önleyen maddelerdir. Vitamin C, E, A vitamini, selenyum ve karotenoidleri antioksidanlara örnek olarak verebiliriz. Dermacozine A-G, sedimentlerden izole edilen Dermacoccus’ lar tarafından sentezlenen phenazine türü pigmentleri oksidleyen ve indirgeyendir. Bu bileşikler serbest radikallerde bulunurak antitümör ve antiprotozoal aktivite gösterirler. Dermacozine F ve G lösemi hücre kültürü K562 'ye karşı sitotoksik etki göstermiştir (Abdel-Mageed ve ark., 2010). 24 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Anti-anjiyojenez aktivite Anjiojenez tümör hücre proliferasyonu, gelişmesi ve metastaz için önemli bir adımdır. Tümör büyümesinde ilk önce (tümör kütlesi <0,5 mm) difüzyon ile kandan besin ve oksijen alınır. Tümör kütlesi, 0.5 mm den daha büyükse, difüzyon yoluyla beslenmesi mümkün değildir. Bu nedenle, besinlerin direkt alınması için yeni kan damarlarının (anjiyojenez) oluşumu gerekir (Folkman, 1990). Deniz ve çevre koşulları karasal olanlardan son derece farklı olduğundan, deniz mikropları farklı özelliklere sahiptir ve bu nedenle, onların zorlu yaşam koşullarında farklı biyoaktif bileşikleri üretebilirler. Streptopyrrolidin Streptomyces sp. tarafından üretilen bir benzil tetrahidropirol türevidir. Sonuç Bu derleme, deniz Aktinobakterilerinin sekonder metabolitleri ve uygulamaları üzerindeki son araştırmaları özetlemekte ve biyoteknoloji alanındaki önemini vurgulamaktadır. Son yıllarda deniz Aktinobakteriler'inden çeşitli bileşikleri sentezlemek için yoğun araştırmalar yapılmıştır. Sağlık sorunlarını aşmak ve gelecekteki ilaçları kullanmak için deniz Aktinobakterileri’nden yeni biyoaktif maddelerin üretiminin gerekli olduğu bildirilmiştir. Deniz ekosisteminde ki Aktinobakterilerin ekolojik rolü büyük ölçüde ihmal edilmektedir ve çeşitli yeni ilaçların keşfi için yeni deniz suşlarının izole edilmesi gerekmektedir. Yeni ve güçlü terapötik ajanların geliştirilmesi için yeni Aktinobakterilerin izole edilerek yeni sekonder metaboliterin üretilmesine ihtiyaç vardır. Bilim ve teknolojideki gelişmelere bağlı olarak çeşitli deniz kaynaklardaki Aktinobakteriler tarafından sentezlenen yeni biyoaktif bileşikler için gelecekte daha fazla talep olacağı da düşünülmektedir. Kaynaklar Abdel-Mageed, W.M., Milne, B.F., Wagner, M., Schumacher, M., Sandor, P., Pathom-aree, W., Goodfellow M, Bull AT, Horikoshi K, Ebel R, Diederich M, Fiedler HP, Jaspars M. 2010. Dermacozines, a new phenazine family from deep-sea dermacocci isolated from a Mariana Trench sediment. Organic & Biomolecular Chemistry. 8: 2352–2362. Abdelmohsen, U.R., Pimentel-Elardo, S.M., Hanora, A., Radwan. M., Abou-El-Ela, S.H. Ahmed, S., Hentschel,U. 2010. Isolation, phylogenetic analysis and anti-infective activity screen-ing of marine sponge-associated actinomycetes. Marine Drugs. 8: 399–412. Baltz, R. 2005. Antibiotic discovery from actinomycetes: will a renaissance follow thedecline and fall. SIM News. 55:186–196. Baltz, R.H. 2006. Marcel Faber Roundtable: is our antibiotic pipeline unproductive becauseof starvation, constipation or lack of inspiration? Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology. 33: 507–513. Bentley, S.D., Chater, K.F., Cerdeno-Tarraga, A.M., Challis, G.L., Thomson, N.R., James, K.D. , Harris, D.E, Quail, M.A., Kieser, H., Harper, D., Bateman, A., Brown, S., Chandra, G., Chen, C.W., Collins, M., Cronin. A., Fraser, A., Goble, A., Hidalgo, J., Hornsby, T., Howarth, S., Huang, C.H., Kieser,T., Larke, L., Murphy, L., Olive, K., O'Neil,S., Rabbinowitsch, E., Rajandream, M.A., Rutherford ,K., Rutter, S., Seeger, K. Saunders, D., Sharp, S., Squares, R., Squares, S., Taylor, K., Warren, T., Wietzorrek, A., Woodward, J., Barrell, B.G., Parkhill, J., Hopwood, D.A. 2002. Complete genome sequence of the model actinomycete Streptomyces coelicolor A3 (2). Nature. 417: 141–147. Berdy, J. 2005. Bioactive microbial metabolites. The Journal of Antibiotics. 58: 1–26. Charan, R.D., Schlingmann, G., Janso, J., Bernan, V., Feng, X., Carter, G.T. 2004. Diazepinomicin, a new antimicrobial alkaloid from a marine Micromonospora sp. Journal of Natural Products. 67: 1431–1433. Cho, J.Y., Williams, P.G., Kwon, H.C., Jensen, P.R., Fenical, W. 2007. Lucentamycins AD, cytotoxicpeptides from the marine-derived actinomycete Nocardiopsis lucentensis. Journal of Natural Products. 70: 1321–1328. Croft, S.L., Coombs, G.H. 2003. Leishmaniasis current chemotherapy and recent advancesin the search for novel drugs. Trends in Parasitology. 19: 502–508. Dharmaraj, S. 2010. Marine Streptomyces as a novel source of bioactive substances. World Journal of Microbiology and Biotechnology. 26: 2123–2139. Ekwenye, U.N., Kazi, E. 2007. Investigation of plasmid DNA and antibiotic resistance in somepathogenic organisms. African Journal of 25 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Biotechnology. 6: 877–880. El-Gendy, M.M., Shaaban, M., Shaaban, K.A., El-Bondkly, A.M., Laatsch, H. 2008. Essramycin: a first triazolopyrimidine antibiotic isolated from Nature. The Journal of Antibiotics. 61:149–157. Fenical, W., Jensen, P.R. 2006. Developing a new resource for drug discovery: marine actino-mycete bacteria. Nature Chemical Biology. 2: 666–673. Fiedler, H.P., Bruntner, C., Riedlinger, J., Bull, A.T., Knutsen, G., Goodfellow, M., Jones, A., Maldonado, L., Pathom-aree, W., Beil, W., Schneider, K., Kelle, S., Sussmuth, R.D. 2008. Proximicin A, B and C, novel aminofuran antibiotic and anticancer compounds isolated from marine strains of the actinomycete Verrucosispora. The Journal of Antibiotics. 61:158–163. Folkman, J. 1990. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? Journal of the National Cancer Institute. 82 :4–7. Gillet, J.P., Efferth, T., Remacle, J. 2007. Chemotherapy-induced resistance by ATP-binding cassette transporter genes. Biochimica et Biophysica Acta. 1775: 237–262. Han, Y., Yang, B., Zhang, F., Miao, X., Li, Z. 2009. Characterization of antifungal chitinase from marine Streptomyces sp. DA11 associated with South China Sea sponge Craniella australiensis. Marine Biotechnology. 11: 132–140. Hayakawa, Y., Shirasaki, S., Kawasaki, T., Matsuo, Y., Adachi, K., Shizuri, Y. 2007. Structures of new cytotoxic antibiotics, piericidins C7 and C8. The Journal of Antibiotics. 60 :201–203. Koehn, F.E., Carter, G.T. 2005. The evolving role of natural products in drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery. 4 :206–220. Kumar, S.S., Philip, R., Achuthankutty, C. 2006. Antiviral property of marine actino-mycetes against white spot syndrome virus in penaeid shrimps. Current Science. 91 :807–811. Lam, K.S. 2006. Discovery of novel metabolites from marine actinomycetes. Current Opinion in Microbiology. 9: 245–251. Lee, J.G., Yoo, I.D., Kim, W.G. 2007. Differential antiviral activity of benzastatin C and its dechlorinated derivative from Streptomyces nitrosporeus. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 30: 795–797. Li, F., Maskey, R.P., Qin, S., Sattler, I., Fiebig, H.H., Maier, A. Zeeck, A., Laatsch, H. 2005. Chinikomycins A and B: Isolation, structure elucidation, and biological activity of novel antibiotics from a marine Streptomyces sp. isolate M045. Journal of Natural Products. 68 :349–353. Lopes, M.S., de Souza Pietra, R.C., Borgati, T.F., Romeiro, C.F., Júnior, P.A., Romanha, A.J., Alves, R.J., Souza-Fagundes, E.M., Fernandes,A.P., de Oliveira ,R.B. 2011. Synthesis and evaluation of the anti parasitic activity of aromatic nitrocom-pounds. European Journal of Medicinal Chemistry. 46: 5443–5447. Manivasagan, P., Venkatesan, J., Sivakumar, K., Kim S.K. 2013. Marine actinobacterial metabo-lites: current status and future perspectives. Microbiological Research. 168: 311–332. Manivasagan, P., Venkatesan, J., Sivakumar, K., Kim, S.K. 2014. Pharmaceutically active secondary metabolites of marine actinobacteria. Microbiological Research. 169: 262–278. Mann, J. 2001. Natural products as immunosuppressive agents. Natural Product Reports. 18 :417–430. McArthur, K.A., Mitchell, S.S., Tsueng, G., Rheingold, A., White, D.J., Grodberg, J., Lam, K.S., Potts, B.C. 2008. Lynamicins A-E, chlorinated bisindole pyrrole antibiotics from a novel marineactinomycete. Journal of Natural Products. 71:1732–1737. Maskey, R.P., Helmke, E., Kayser, O., Fiebig, H.H., Maier, A., Busche, A., Laatsch, H. 2004. Anti-cancer and antibacterial trioxacarcins with high anti-malaria activity from a marine Streptomycete and their absolute stereochemistry. The Journal of Antibiotics. 57 :771– 779. Morens, D.M., Folkers, G.K., Fauci, A.S. 2004. The challenge of emerging and re-emerging infec-tious diseases. Nature. 430: 242–249. Okami, Y., Hotta, K. 1988. Search and discovery of new antibiotics, Good fellow. In: Williams, M, Mordarski, S.T.M., editors. Actinomycetes in biotechnology. New york: Aca-demic Press Inc.; p. 33–67. Olano, C., Méndez, C., Salas, J.A. 2009. Antitumor compounds from marine actinomycetes. Marine Drugs. 7: 210–248. Oldfield, C., Wood, N.T., Gilbert, S.C., Murray, F.D., Faure, F.R. 1998. Desulphurisation of benzoth-iophene and dibenzothiophene by actinomycete organisms belonging to the genus Rhodococcus, and related taxa. Antonie Van Leeuwenhoek. 74: 119–132. Prudhomme, J., McDaniel, E., Ponts, N., Bertani, S., Fenical, W., Jensen, P., Le Roch, K. 2008. Marineactinomycetes: a new source of compounds against the human malaria parasite. PLoS ONE. 3: e2335. Rath, J.P., Kinast, S., Maier, M.E. 2005. Synthesis of the fully functionalized core structure ofthe antibiotic abyssomicin C. Org Lett. 7: 3089– 3092. Ravikumar, S., Fredimoses, M., Gnanadesigan, M. 2012a. Anticancer property of sediment acti-nomycetes against MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. 2: 92–96. Ravikumar, S., Gnanadesigan, M., Thajuddin, N., Chakkaravarthi, V. Banerjee, B. 2010a. Anti-cancer property of sponge associated actinomycetes along Palk Strait. J. Pharm. Res. 3 :2415–2417. Ravikumar, S., Thajuddin, N., Suganthi, P., Jacob Inbaneson, S., Vinodkumar, T. 2010b. Bioactivepotential of seagrass bacteria against human bacterial pathogens. Journal of Environmental Biology. 31: 387–389. 26 Anadolu Doğa Bilimleri Dergisi 6 (Özel Sayı 2): 19-27, 2015 (Journal of Anatolian Natural Sciences) Ravikumar, S., Gnanadesigan, M., Saravanan, A., Monisha, N., Brindha, V. Muthumari, S. 2012b. Antagonistic properties of seagrass associated Streptomyces sp., RAUACT-1: a source for anthraquinone rich compound. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. 5 :887–890. Reynolds, J.M., El Bissati, K., Brandenburg, J., Günzl, A., Mamoun, C.B. 2007. Antimalarial activity of the anticancer and proteasome inhibitor bortezomib and its analog ZL3B. BMC Pharmacology and Toxicology. 7: 7–13. Riedlinger, J., Reicke, A., Zähner, H., Krismer, B., Bull, A.T., Maldonado, L.A., Ward, A.C., Goodfellow ,M., Bister, B., Bischoff, D., Süssmuth, R.D., Fiedle, H.P. 2004. Abyssomicins, inhibitors of the para-aminobenzoic acid pathway produced bythe marine Verrucosispora strain AB-18-032. The Journal of Antibiotics. 57:271–279. Schneider, K., Keller, S., Wolter, F.E., Röglin, L., Beil, W., Seitz, O. 2008. Proximicins A, B,and C—antitumor furan analogues of netropsin from the marine actinomycete Verrucosispora induce upregulation of p53 and the cyclin kinase inhibitor p21. Angew Chem. Int. Ed. 47 :3258–3261. Schumacher, R.W., Talmage, S.C., Miller, S.A., Sarris, K.E., Davidson, B.S., Goldberg, A. 2003. Isolationand structure determination of an antimicrobial ester from a marine sediment derived bacterium. J. Nat. Prod. 66 :1291–1293. Shukla, A.K., Singh, B.K., Patra, S., Dubey, V.K. 2010. Rational approaches for drug designing against leishmaniasis. Applied Biochemistry and Biotechnology. 160 :2208–2218. Soria-Mercado, I.E., Prieto-Davo, A., Jensen, P.R., Fenical, W. 2005. Antibiotic terpenoidchloro-dihydroquinones from a new marine actinomycete. Journal of Natural Products. 68: 904–910. Stritzke, K., Schulz, S., Laatsch, H., Helmke, E., Beil, W. 2004. Novel caprolactones from a marinestreptomycete. Journal of Natural Products. 67 :395–401. Talbot, G.H., Bradley, J., Edwards, J.E., Gilbert, D., Scheld, M.,Bartlett, J.G. 2006. Bad bugs needdrugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Avail-ability Task Force of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 42: 657–668. Ward, A.C., Bora, N. 2006.Diversity and biogeography of marine actinobacteria. Current Opinion in Microbiology. 9 :279–286. Woolhouse, M.E. 2008. Epidemiology: emerging diseases go global. Nature. 451 :898–899. Wu, Z., Xie, L., Xia, G., Zhang, J., Nie, Y., Hu, J., Wang, S., Zhang, R. 2005. A new tetrodotoxin-producing actino-mycete, Nocardiopsis dassonvillei, isolated from the ovaries of puffer fish Fugurubripes. Toxicon. 45 :851–859. 27