Nisan - Türk Kardiyoloji Derneği
Transkript
Nisan - Türk Kardiyoloji Derneği
Kardiy Türk Derne¤i oji ol L‹P‹D ÇALIfiMA GRUBU Bal›k ya¤› ve kardiyovasküler hastal›klar Doç. Dr. Nefle Çam Siyami Ersek Gö¤üs Kalp Damar Cerrahisi Merkezi 1970’li y›llarda Grönland Eskimolar›’nda yap›lan epidemiyolojik çal›flmalarda tüm ölümlerin ancak %3.5’ini iskemik kalp hastal›klar›n›n oluflturdu¤u görülmüfltür. Oysa bat›l› toplumlarda iskemik kalp hastal›¤›na ba¤l› ölümler yaklafl›k 10 kat fazlad›r.1 Eskimo’lar›n diyeti bol miktarda bal›k ve di¤er deniz ürünlerini içermektedir. Bunlar da omega-3 (ω-3) ya¤ asitleri (eikozapentanoik asit ve dokozahegzanoik asit) olarak bilinen çoklu doymam›fl ya¤ asitlerinin özel bir s›n›f›ndan son derece zengindir. Bu gözlemler, geçti¤imiz 30 y›l boyunca omega3 ya¤ asitlerinin insan metabolizma ve sa¤l›¤›na olan etkilerini araflt›ran 4500’den fazla çal›flman›n yap›lmas›na yol açm›flt›r. Bal›k Ya¤› ve Lipoproteinler Bal›k ya¤› kullan›m›n›n en belirgin lipid düflürücü etkisi, trigliserid ve VLDL düzeylerindeki anlaml› ve h›zl› düflüfltür. Bal›k ya¤› kullan›m› hem açl›k trigliserid düzeylerini %30-40 azaltmakta hem de postprandiyal trigliserid art›fl›n› engellemektedir.2-4 Bu sonuç, 2 haftadan daha uzun bir süre günde 5 g bal›k ya¤› kullan›m› ile sa¤lanabilmektedir.5 Doz yan›t iliflkisi oldu¤una dair veriler vard›r.6 Trigliserid düzeylerindeki düflme hipertrigliseridemisi olanlarda çok daha belirgindir. Omega-3 ya¤ asitleri serum trigliserid konsantrasyonunu endojen VLDL yap›m›n› azaltarak düflürmektedir. Bu postprandiyal lipemik yan›ttaki azalmay› da aç›klamaktad›r.7 Bal›k ya¤› kullan›m› ile trigliserid düzeylerinde anlaml› düflme sa¤lan›rken LDL kolesterolde %9-15 oran›nda yükselme olmakta, HDL kolesterol düzeyinde ise anlaml› bir de¤ifliklik oluflmamaktad›r. 8 , 9 LDL kolesteroldeki art›fl›n mekanizmas› bilinmemektedir. Bu art›fl›n LDL kolesterol katabolizmas›n›n azalmas›na ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir. Bu durum ciddi hipertrigliseridemisi olanlarda önemli bir problem oluflturmamaktad›r; çünkü bu hastalarda s›kl›kla LDL kolesterol düzeyleri oldukça düflüktür. Ancak LDL kolesteroldeki art›fl›n hastay› hedef LDL kolesterol düzeylerinden uzaklaflt›rd›¤› durumlarda problem olabilir. Bal›k Ya¤› ve Koroner Arter Hastal›¤› Bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi aras›ndaki iliflkiyi araflt›ran çok say›daki epidemiyolojik çal›flmalar›n meta analizi, düflük riskli popülasyonlarda bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi aras›nda iliflki bulunmad›¤›n›, ancak yüksek riskli popülasyonlarda 40-60 g/gün bal›k tüketiminin (özellikle somon, uskumru gibi so¤uk su bal›klar›) koroner kalp hastal›¤› mortalitesinde anlaml› azalma sa¤lad›¤›n› göstermifltir.10 Ancak epidemiyolojik verilerdeki k›s›tlamalar nedeni ile bal›k ya¤›n›n aterosklerotik süreçteki yerini de¤erlendirmek amac› ile çeflitli hayvan modelleri kullan›lm›fl ve bu çal›flmalarda omega-3 ya¤ asitlerinin diyete eklenmesi ile aterosklerotik süreçte yavafllama gözlenmifltir.11-13 Klinik çal›flmalarda ise bal›k ya¤› kullan›m›n›n koroner arter hastal›¤›ndan primer korunmada ikna edici bir rolü saptanamam›flt›r. Bal›ktan zengin diyetin koroner arter hastal›¤›n›n sekonder korunmas›ndaki rolünü araflt›ran en büyük, prospektif klinik çal›flma “Diet and Reinfarction Trial” (DART)’d›r.14 Bu çal›flmada akut miyokard infarktüsü sonras› bal›k yemeye teflvik edilen erkeklerde 2 y›lda tüm nedenlere ba¤l› mortalitede %29 azalma saptanm›flt›r, mortalitedeki azalman›n esas olarak iskemik kalp hastal›¤›na ba¤l› mortalitede oldu¤u görülmüfltür. “Indian Experiment of Infarct Survival”da ise akut miyokard infarktüsü sonras› bal›k ya¤› sa¤lad›¤›n› göstermifltir.10 1970’li y›llarda Grönland Eskimolar›’nda yap›lan epidemiyolojik çal›flmalarda tüm ölümlerin ancak %3.5’ini iskemik kalp hastal›klar›n›n oluflturdu¤u görülmüfltür. Oysa bat›l› toplumlarda iskemik kalp hastal›¤›na ba¤l› ölümler yaklafl›k 10 kat fazlad›r.1 Eskimo’lar›n diyeti bol miktarda bal›k ve di¤er deniz ürünlerini içermektedir. Bunlar da omega-3 (ω-3) ya¤ asitleri (eikozapentanoik asit ve dokozahegzanoik asit) olarak bilinen çoklu doymam›fl ya¤ asitlerinin özel bir s›n›f›ndan son derece zengindir. Ancak epidemiyolojik verilerdeki k›s›tlamalar nedeni ile bal›k ya¤›n›n aterosklerotik süreçteki yerini de¤erlendirmek amac› ile çeflitli hayvan modelleri kullan›lm›fl ve bu çal›flmalarda omega-3 ya¤ asitlerinin diyete eklenmesi ile aterosklerotik süreçte yavafllama gözlenmifltir.11-13 Klinik çal›flmalarda ise bal›k ya¤› kullan›m›n›n koroner arter hastal›¤›ndan primer korunmada ikna edici bir rolü saptanamam›flt›r. Bu gözlemler, geçti¤imiz 30 y›l boyunca omega-3 ya¤ asitlerinin insan metabolizma ve sa¤l›¤›na olan etkilerini araflt›ran 4500’den fazla çal›flman›n yap›lmas›na yol açm›flt›r. Bal›ktan zengin diyetin koroner arter hastal›¤›n›n sekonder korunmas›ndaki rolünü araflt›ran en büyük, prospektif klinik çal›flma “Diet and Reinfarction Trial” (DART)’d›r.14 Bu çal›flmada akut miyokard infarktüsü sonras› bal›k yemeye teflvik edilen erkeklerde 2 y›lda tüm nedenlere ba¤l› mortalitede %29 azalma saptanm›flt›r, mortalitedeki azalman›n esas olarak iskemik kalp hastal›¤›na ba¤l› mortalitede oldu¤u görülmüfltür. “Indian Experiment of Infarct Survival”da ise akut miyokard infarktüsü sonras› bal›k ya¤› kullananlarda kardiyak ölüm s›kl›¤›nda azalman›n yan›s›ra kardiyak aritmi, sol ventrikül dilatasyonu ve angina pektoris s›kl›¤›nda da anlaml› azalma saptanm›flt›r.15 GISSI çal›flmas›nda da akut miyokard infarktüsü sonras› omega-3 ya¤ asitlerinden zengin besinlerle uzun süreli beslenmenin ölüm, non-fatal miyokard infarktüsü ve non-fatal inme riskini azaltabilece¤i görülmüfltür.16 Bal›k Ya¤› ve Lipoproteinler Bal›k ya¤› kullan›m›n›n en belirgin lipid düflürücü etkisi, trigliserid ve VLDL düzeylerindeki anlaml› ve h›zl› düflüfltür. Bal›k ya¤› kullan›m› hem açl›k trigliserid düzeylerini %30-40 azaltmakta hem de postprandiyal trigliserid art›fl›n› engellemektedir.2-4 Bu sonuç, 2 haftadan daha uzun bir süre günde 5 g bal›k ya¤› kullan›m› ile sa¤lanabilmektedir.5 Doz yan›t iliflkisi oldu¤una dair veriler vard›r.6 Trigliserid düzeylerindeki düflme hipertrigliseridemisi olanlarda çok daha belirgindir. Omega-3 ya¤ asitleri serum trigliserid konsantrasyonunu endojen VLDL yap›m›n› azaltarak düflürmektedir. Bu postprandiyal lipemik yan›ttaki azalmay› da aç›klamaktad›r.7 Bal›k ya¤› kullan›m›n›n PTCA sonras› restenoz üzerine anlaml› olumlu etkisi saptanmam›flt›r.17,18 Aorto-koroner safen by-pass greftlerinde oklüzyon s›kl›¤› üzerine bal›k ya¤›n›n etkisini araflt›ran çal›flmalar çeliflkili sonuçlar vermifltir.19,20 Bal›k ya¤› kullan›m› ile trigliserid düzeylerinde anlaml› düflme sa¤lan›rken LDL kolesterolde %9-15 oran›nda yükselme olmakta, HDL kolesterol düzeyinde ise anlaml› bir de¤ifliklik oluflmamaktad›r. 8 , 9 LDL kolesteroldeki art›fl›n mekanizmas› bilinmemektedir. Bu art›fl›n LDL kolesterol katabolizmas›n›n azalmas›na ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir. Bu durum ciddi hipertrigliseridemisi olanlarda önemli bir problem oluflturmamaktad›r; çünkü bu hastalarda s›kl›kla LDL kolesterol düzeyleri oldukça düflüktür. Ancak LDL kolesteroldeki art›fl›n hastay› hedef LDL kolesterol düzeylerinden uzaklaflt›rd›¤› durumlarda problem olabilir. Koroner aterosklerozdan primer ve sekonder korunmada bal›k ya¤›n›n rolünü kesin belirleyebilmek için daha büyük klinik çal›flmalara gereksinim vard›r. Ani Ölüm Üzerine Etkisi DART çal›flmas›nda bal›k ya¤›n›n ani ölümü azaltabilece¤i yönünde veriler elde edilmifltir. Çal›flmada ani ölümlerde görülen çarp›c› azalma bal›k ya¤›n›n aterosklerozdan ziyade tromboz veya aritmik ölüm üzerine etki edebilece¤ini düflündürmüfltür.21 “GISSI Prevention Study”de ise günde 850 mg omega3 ya¤ asidi alanlarda ani ölüm riskinde %45 tüm nedenlere ba¤l› mortalitede %20 azalma gözlenmifltir.16 Bal›k Ya¤› ve Koroner Arter Hastal›¤› Bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi aras›ndaki iliflkiyi araflt›ran çok say›daki epidemiyolojik çal›flmalar›n meta analizi, düflük riskli popülasyonlarda bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi aras›nda iliflki bulunmad›¤›n›, ancak yüksek riskli popülasyonlarda 40-60 g/gün bal›k tüketiminin (özellikle somon, uskumru gibi so¤uk su bal›klar›) koroner kalp hastal›¤› mortalitesinde anlaml› azalma Yap›lan araflt›rmalar miyokardiyal iskemi varl›¤›nda omega-3 ya¤ asitlerinin ventriküler fibrilasyona duyarl›l›¤› azaltmada önemli rol oynad›¤›n› 1 göstermektedir.22 Ayr›ca s›k ventriküler erken at›mlar› (VEA) olan hastalarda bal›k ya¤› kullan›m› ile ve VEA’lar›n anlaml› oranda süprese edilebildi¤i gözlenmifltir.23 gözlenmemektedir.24,25 Oysa Eskimo’larda kanama (apopleksi-burun kanamas›) s›k görülen bir durumdur. Eskimo’larla k›yasland›¤›nda klinik olarak kanama görülmemesi muhtemelen diyetteki di¤er faktörlere ba¤l›d›r. Çünkü genel olarak bal›k ya¤› standart “bat› tipi” diyete eklenmektedir. Oysa Eskimo popülasyonunda bal›k diyetin ana unsurunu oluflturmaktad›r. Tüm bu bulgular omega-3 ya¤ asitlerinin aritmojenez yönünden direkt kardiyak etkileri olabilece¤ini düflündürmektedir. Mevcut veriler umut vericidir. Ancak bal›k ya¤›n›n ani kardiyak ölümü önlemedeki potansiyel rolünü kesinlefltirmek için daha fazla çal›flmaya gereksinim vard›r. Laboratuvar koflullar›nda omega-3 ya¤ asitleri çeflitli stimuluslara ba¤l› oluflan trombosit agregasyonunda azalma sa¤lamaktad›r. Nitekim, diyetteki omega-3 ya¤ asitlerinden zengin toplumlarda ADP arac›l›¤›yla stimüle edilen trombosit agregasyonu bozuk bulunmufltur.25,26 Koagülasyona Etkisi Uzun süre bal›k ya¤› kullananlarda kanama zaman› %30-40 uzamaktad›r. Ancak kanama zaman›n›n uzamas›na ra¤men protrombin zaman› ve aPTT normal s›n›rlarda bulunmakta ve klinik olarak kanama e¤ilimi Bal›k ya¤› kullan›m›n›n EDRF sal›n›m›n› art›rd›¤›,27 Kaynaklar 1. Dyerberg J, Bang Ho: A hypothesis on the development of acute myocardial infarction in Greenlanders. Scand J Clin Lab Invest 42 (suppl 161): 7-13, 1982. 2. Harris WS, Conner WE: The effects of salmon oil upon plasma lipids, lipoproteins and triglyseride clearence. Trans Assoc Am Physicians 43:148-155, 1980. 3. Harris WS, Conner WE, Alam N, et al: Reduction of postprandial triglyceridemia in humans by dietary n-3 fatty acids. J Lipid Res 29:1451-1460, 1988. 4. Weintraub MS, Zechner R, Brown A, et al: Dietary polyunsaturated of the n-3 and n-6 series reduce postprandial lipoprotein levels. J Clin Invest 82:1884-1893, 1988. 5. Harris WS: n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutrition 65:1645-1654, 1997. 6. de Deckere EA, Korver O, Verschuren PM, Katan MB: Heath aspects of fish and n-3 polyunsaturated fatty acids from plant and marine origin. Eur J Clin Nutrition 52:749-753, 1998. 7. Roche HM, Gibney MJ: Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and triacylglycerol metabolism in the postprandial state. Lipids 34:259-265, 1999. 8. Wilt TS, Lofgren RP, Nickol KL, et al: Fish oil supplementation does not lower plasma cholesterol in man with hypercholesterolemia. Ann Intern Med 111:900-905, 1989. 9. Harris WS, Dujavne CA, Zucker M, et al: Effects of low saturated fat, low cholesterol fish oil supplement in hypertriglyceridemic patients. Ann Intern Med 109:465-470, 1988. 10. Marckmann P, Gronbaek M: Fish consumption and coronary heart disease mortality. A systemic review of prospective cohort studies. Eur J Clin Nutr 53 (8):585-90, 1999. 11. Hollander W, Hong S, Kirkpatrick BJ, et al: Differantial effects of fish oil supplements in atherosclerosis (abstr). Circulation 76 (suppl IV):313, 1987. 12. Kim DN, Ho H-T, Lawrence DA, et al: Modification of lipoprotein patterns and retardation of atherogenesis by fish oil supplement to a hyperlipidemic diet for swine. Atherosclerosis 76:35-54, 1989. 13. Parks JS, Kaduck-Sawyer J, Bullock BC, et al: Effect of dietary fish oil on coronary artery and aortic atherosclerosis in African green monkeys. Arteriosclerosis 10:1102-112, 1990. 14. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al: Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and reinfarction trial (DART). Lancet 2:757-761, 1989. 15. Singh RB, Niaz MA, Sharma JP, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction: the Indian experiment of infarct survival-4 Cardiovasc Drugs Ther 11 (3):485-91, 1997. 16. Stone NJ: The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell'I Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial on fish oil and vitamin supplementation in myocardial infarction survivors. Curr Cardiol Rep 2(5):445-51, 2000. 17. Leaj A, Jorgensen MB, Jacobs AK, et al: Do fish oils prevent restenosis after coronary angioplasty? Circulation 90:2248-2257, 1994. 18. Cairns JA, Gill J, Morton B, et al: Fish oils and low-molecular-weight heparin for the reduction of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The EMPAR study. Circulation 94(7):1553-60, 1996. 19. Roy L, Meyer F, Gingras S, et al: A double-blind randomized placebo controlled study comparing the efficacy of fish oil and low dose aspirin to prevent coronary saphenous vein graft obstruction after CABG (abstr). Circulation 84 (suppl II):285, 1991. 20. von Schacky C: n-3 fatty acids and the prevention of coronary atherosclerosis. Am J Clin Nutr 71(1 Suppl):224S-7S, 2000. 21. Kasim SE: Dietary marine fish oils and insulin action in type 2 diabetes. Ann NY Acad Sci 683:250257, 1993. 22. Bilman GE, Hollag H, Leaf A: Prevention of ischemia-induced ventricular fibrillation by omega 3 fatty acids. Proc Natl Acad Soc USA 91:4427-4430, 1994. 23. Sellmayer A, Witzgall H, Lorenz RL, et al: Effect of dietary fish oil on ventricular premature complexes. Am J Cardiol 76:974-977, 1995. 24. Sanders TAB, Vickers M, Haines AP: Effect on blood lipids and haemostasis of a supplement of cod liver oil, rich in eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in healty young men. Clin Sci 61:317-324, 1981. 25. Goodnight SH, Harris WS, Conner WE: The effects of dietary n-3 fatty acids on platelet composition and function in man: A prospective, controlled study. Blood 58:880-885, 1981. 26. Hiral A, Hamazaki T, Terano T, et al: Eicosapolyenoic acid and platelet function in Japanese. Lancet 2:1132-1133, 1980. 27. Boulanger C, Schini VB, Hendrickson H, et al: Chronic exposure of cultured endothelial cells to eicosapentaenoic acid potentiates the release of endothelium-derived relaxing factor. Br J Pharmacol 99:176-180, 1990. 28. Shahar E, Folsom Ari Wu KK, et al: Associations of fish intake and dietary n-3 polyunsaturated fatty acids with a hypocoagulable profile: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Arterioscler Thromb 13:1205-1212, 1993. 29. Barcelli U, Glas P, Pollak VE. Enhancing effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids on plasma fibrinolysis in normal subjects. Thromb Res 39:307-312, 1985. 30. American Diabetes Association: Nutrition recommendations and principles for people with diabetes mellitus. Diabetes Care 23:43-46, 2000. 31. Mc Veigh GE, Brennan GM, Cohn JN, et al. Fish oil improves arterial compliance in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb 14:1425-1429, 1994. 32. Ness AR, Whittey E, Burr ML, et al: The long-term effect of advice to eat more fish on blood pressure in men with coronary disease: results from the diet and reinfarction trial. J Hum Hypertens 13(11):729-33, 1999. 33. Shekelle RB, Missel LV, Paul O, et al: Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 313:820, 1995. 34. American Heart Association, AHA Dietary Guidelines Revison 2000: A statement for healthcare professionals from nutrition committee of the AHA. Circulation 102:2296-2311, 2000. 2 LDL subgruplar› ve ateroskleroz Doç. Dr. Muzaffer De¤ertekin Kofluyolu Kalp ve Araflt›rma Hastanesi Ateroskleroz oluflumunda bilinen risk faktörleri içinde düflük yo¤unluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyesi en önemli faktör olarak kabul edilmektedir. Yüksek LDL kolesterol seviyesinin aterosklerozu bafllatt›¤› veya aterosklerozun herhangi bir evresinde daha da ilerlemesine neden oldu¤u bilinmektedir. LDL’nin azalt›lmas›na yönelik çal›flmalarda, ilerlemifl ateroskleroza ra¤men uygulanacak tedavi ile oldukça yararl› sonuçlar elde edilmifl olmas› bu durumu desteklemektedir.1,2 LDL’nin aterojenik lipoprotein olarak etki mekanizmas›, LDL partiküllerinin aterojenik modifikasyonu ile ilgilidir. LDL partiküllerinin oksidasyonu, agregasyonu, glikasyonu ve enzimatik olarak indirgenmesi ile oluflan mekanizmalar aterosklerotik potansiyel kazanmas›nda etkili olmaktad›r. Lipoproteinlerin farkl› tiplerinin aterojenite üzerine etkileri yan›nda LDL’nin heterojen bir yap›ya sahip olmas› ve de¤iflik boyutta partiküller içermesine ba¤l› de¤ifliklikler de önem kazanmaktad›r. ‹lk tan›mlamalarda, LDL partikül boyutlar› genifl bir aral›kta de¤ifliyorsa “polidisperse”, dar bir aral›kta de¤ifliyorsa “monodisperse” olarak LDL subgruplar› s›n›fland›r›ld›. Daha sonra LDL gösterdi¤i bu farkl›l›klara göre “subgrup A ve B” (patern A ve B) olarak ayr›ld›. Subgrup A, büyük partiküllü monodisperse LDL’ye karfl›l›k gelirken, subgrup B, küçük partiküllü polidisperse LDL’ye karfl›l›k gelmektedir. Bunlar›n yan›nda baz› LDL gruplar›n›n partikül büyüklüklerinin kesin olarak ayr›lamamas› ve uygulanan testlerde LDL’nin multipl pik göstermesi intermediate grup veya subgrup “I” olarak 3. bir grup fleklinde tan›mlanmas›na neden olmufltur. Günümüzde LDL 3 subgrup alt›nda A, B ve I olarak incelenmektedir.7 LDL kolesterole yönelik tedavi üzerinde yo¤unlafl›l›rken, LDL kolesterol konsantrasyonunun tam olarak LDL partiküllerinin say›s›n› yans›tmad›¤› bilinmelidir. LDL partikülü say›s›, LDL-apolipoprotein B seviyesi ile belirlenmektedir ve her LDL partikülü için bir Apo-B molekülü oldu¤undan, Apo-B seviyesi LDL partikül say›s›n› göstermektedir. Buradan hareketle, kolesterolün Apo-B’ye oran›n›n kifliden kifliye de¤ifliklik gösterdi¤i düflünülürse, serum LDL kolesterol seviyesinin LDL partikül say›s›n› gösteremeyece¤i anlafl›lmaktad›r. Bunun yan›nda hesaplanan LDL-K’nin %10-15’lik oran›n› IDL oluflturmaktad›r. 3 LDL+IDL bütün aterojenik lipoproteinleri oluflturmamaktad›r, total Apo-B seviyesi, LDL+IDL+VLDL’nin toplam say›s›n› vermektedir ve VLDL’nin de etkisi dikkate al›nmal›d›r. Bu grubu oluflturan kolesterol, non-HDL kolesterol olarak tan›mlanabilmektedir ve tüm Apo-B içeren lipoproteinleri oluflturmaktad›r. Baz› araflt›rmac›lar LDL kolesterol yerine non-HDL kolesterol (LDL+IDL+VLDL) grubunu birlikte “aterojenik kolesterol” olarak tan›mlaman›n do¤ru olaca¤›n› ileri sürmektedirler; ancak bu durumda bütün Apo-B içeren lipoproteinlerin aterojenitelerinin benzer olmad›¤› sorunu vard›r.4,5 Subgruplar›n Laboratuvar Ayr›m Yöntemleri LDL subgruplar›n›n ayr›m›nda Analitik Ultrasantrifüj (ANUC) ve Gradient Jel Elektroforez (GGE) yöntemleri a¤›rl›kla kullan›lmaktad›r. ANUC yöntemi çok pahal› ve zaman al›c› oldu¤undan daha çok GGE tercih edilmektedir. GGE’de LDL’nin yo¤unluk ve boyutlar›na göre art›fl gösterdi¤i alanlar 7 bölgeye ayr›larak de¤erlendirilmektedir. Bu alanlar içinde yo¤unluk gösterdi¤i ve pik yapt›¤› bölge a¤›rl›kl› olarak grafikte 4-5. bölgelerde ise ve yo¤unlu¤u düflükse bu LDL subgrup B olarak tan›mlanmaktad›r. Benzer flekilde di¤er subgruplar da grafikte gösterdikleri da¤›l›mlar›na karfl›l›k gelen LDL boyut ve yo¤unluklar›na göre ayr›lmaktad›r.7-9 LDL Subgruplar›n›n Klinik Önemi Yap›lan bir çok retrospektif ve prospektif çal›flmada yüksek miktarda küçük yo¤un LDL partikülleri (subgrup B) olanlarda KAH oluflma riskinin daha fazla oldu¤u gösterilmifltir.10-12 Küçük LDL partiküllerinin artm›fl olmas›n›n saptanmas› LDL kolesterol seviyesinin vermifl oldu¤u bilgiden daha de¤erlidir. LDL kolesterole yönelik tedavilerde önemli baflar›lar elde edilmesi yan›nda KAH yak›nmas› olmayan ve LDL seviyesi de normal bulunan insanlar›n %50’sinde yap›lan tomografik incelemelerde KAH bulgular› saptanmas› da önemli bir durumu ortaya koymaktad›r.6 KAH görülmesi artan LDL seviyesinden daha fazla olarak artm›fl küçük LDL partikülleri ile iliflkili bulunmufltur. Bununla beraber Quebec çal›flmas›nda, LDL subgrup B’nin neden oldu¤u aterojenitenin ApoB’nin tek bafl›na oluflturabilece¤i art›fltan çok daha fazla oldu¤u görülmüfltür. Neden çok aç›k de¤ildir Aterojenite üzerine devam eden çal›flmalar›n yan›s›ra, lipoproteinlerin yap›s›ndaki heterojen özellikler dikkate al›narak yap›lan de¤erlendirmeler bu konuya yeni boyut kazand›rmaktad›r. Prospektif çal›flmalarla, LDL partikül boyutlar›n›n gelecekteki kardiyovasküler olaylar için ba¤›ms›z bir risk faktörü olabilece¤i de gösterildikten sonra lipoprotein heterojenitesinin önemi giderek artm›flt›r.6,7 3 ancak küçük LDL partiküllerinin arter duvar›na çok çabuk geçtikleri ve oluflacak aterojenik modifikasyona daha çok e¤ilim gösterdikleri düflünülmektedir.13 faktörleri artt›kça LDL subgrup B görülme prevalans›n›n da beraberinde art›yor olmas› dikkate al›n›rsa bu durumda gerçek nedenleri ve bunlar›n kesin etki mekanizmas›n› aç›klamak çok kolay olmamaktad›r.13,15 LDL subgrup B’nin tek bafl›na aterosklerozu 2 kat daha fazla art›rd›¤› ve yap›lan tedavide subgrup B LDL’de azalma gösterilmesinin arteriyografik olarak olumlu sonuç elde edilmesinde önemli bir prediktör oldu¤u gösterilmifltir.14 Tedavi LDL subgruplar›na göre tedavi düzenlenmesi konusunda kesinleflmifl ve bu durumu direkt dikkate alan genifl çal›flmalar yoktur. Bu nedenle tedavi yaklafl›m› da kesin s›n›rlarla belirlenememifltir. Genel etkiler Tablo1’de özetlenmifltir. LDL subgrup B’nin genellikle artm›fl trigliserid ve azalm›fl HDL, Apo-B konfigürasyon de¤iflikli¤i nedeniyle LDL reseptör afinitesinde azalma ve insülin rezistans sendromu ile birlikte görülmektedir. Bu durum “aterojenik lipoprotein fenotipi” veya “aterojenik dislipidemi” olarak tan›mlanmaktad›r. Subgrup B fenotipi gösterenlerde insülin rezistans› subgrup A’l›lardan fazlad›r ve bu yüksek oran yafl, cinsiyet, obezite dikkate al›narak yap›lan karfl›laflt›rmalarda da korunmaktad›r.15 Özellikle insülin rezistans› ile LDL subgrup B birlikte görülmektedir ancak LDL partikülleri ile insülinemi seviyesi aras›nda direkt bir iliflki de gösterilememifltir.16 Japonya’da yap›lan bir çal›flmada da küçük yo¤un LDL’ye sahip olanlarda (subgrup B) diyabet varl›¤›ndan ba¤›ms›z olarak daha fazla KAH görüldü¤ü bildirilmektedir.17 • Yaflam fiekli De¤iflikli¤i Lipid k›s›tlay›c› diyetle çok düflük ya¤ içeren diyet uygulan›p enerji gereksinimi basit karbonhidratlardan karfl›lanan hastalar›n total LDL kolesterol ve Apo B seviyelerinde önemli düflüfller meydana gelmifltir. Buna karfl›n LDL subgrup A özelli¤i gösterenlerin %40’›nda subgrup B paternine dönüfl izlenmifltir. LDL subgrup A özelli¤i gösteren ve uygulanan diyet ile ayn› subgrup özelli¤ini devam ettirenlerde lipoprotein ölçümlerinde anlaml› de¤ifliklikler saptanmam›flt›r. Subgrup A’dan B’ye dönüflenlerde küçük yo¤un LDL’de art›fl ve HDL’de önemli azalmalar saptanm›flt›r. Bu durum LDL subgrup fenotiplerinin agresif diyet (kalorinin %10’undan az› ya¤) tedavisine yan›tlar›n›n kifliye ba¤l› olarak farkl›l›k gösterdi¤ini ortaya koymaktad›r. Ailesinde subgrup B özelli¤i bulunan çocuklarda yap›lan agresif diyet uygulamas›nda da benzer sonuçlar elde edilmifltir.17,22,23 Aileler incelendi¤inde ise spesifik bir gen geçifli saptanamam›flt›r ancak kromozom 19, 16, 11 ve 6 ile ilgili geçifllerin olabilece¤i düflünülmektedir.18-20 Ancak ikizlerle yap›lan çal›flmada LDL partikül boyutlar› ile ilgili olarak oldukça zay›f bulgular elde edilmifltir.21 Diyette agresif de¤ifliklik yap›lmadan düzenli egzersiz ile kilo verilmesi veya santral obezitenin azalt›lmas›n›n hem LDL hem de HDL subgruplar› üzerine olumlu etkisi olmaktad›r. Bu uygulamada LDL partiküllerinin çap›nda art›fl meydana gelmektedir ve oluflan minimal art›fl bile aterojenitenin önemli miktarda azalmas›n› sa¤lamaktad›r.9,12 Qebec ve di¤er çal›flmalarda LDL subgrup B’nin etkileri gösterilmifl olmas›na ra¤men ateroskleroz ve lipoprotein anormalli¤indeki kar›fl›k, birbiri içine geçmifl etkileflmeleri aç›klamak kolay de¤ildir. Aterojenik dislipidemi, farkl› KAH risk faktörleri ve çeflitli lipoprotein bozukluklar›n›n birlikte bulundu¤u karmafl›k bir iliflki ile karfl›m›za ç›kmaktad›r. Hastalarda hipertansiyon, insülin rezistans› (NIDDM veya IDDM), koagülasyon bozuklu¤u ve aterojenik dislipidemi (s›n›rda yüksek LDL-K, yüksek TG, LDL subgrup B, düflük HDL) bulunmaktad›r ve buna genellikle obezite, fiziksel aktivite azl›¤›, yafl, genetik faktörler ve kolesterol art›r›c› beslenme al›flkanl›¤› eklenmektedir. Kiflide risk • Statinler Statinlerin lipoprotein partiküllerinin total kitlesi üzerine önemli azalt›c› etkileri vard›r. Ancak LDL subgruplar› üzerine etkisi olmad›¤› birçok çal›flmada belirtilmesine ra¤men yak›n zamanda Atorvastatin’in küçük yo¤un LDL’yi azalt›c› etkilerinin oldu¤u bildirilmifltir. 24,25 • Nikotinik Asit TEDAV‹ SEÇENEKLER‹N‹N LDL SUBGRUPLARI ÜZER‹NE ETK‹S‹ Çok Düflük Ya¤l› Diyet Egzersizle Vücut Ya¤› Azaltma Niasin Fibrat Statin ( Küçük LDL Subgrup A B De¤iflimi Etkisi 4 B-Bloker ?) Niasin’in trigliserid ve LDL kolesterolü anlaml› azalt›c› etkisi, HDL kolesterolü art›r›c› etkisi mevcuttur. Subgruplara göre incelendi¤inde Niasin subgrup B’de A’dan çok daha anlaml› ve önemli miktarda azalmaya neden olmaktad›r. Küçük LDL’de meydana getirdi¤i azalman›n sadece total kolesterolde oluflturdu¤u azalmayla aç›klanmas› güçtür, benzer flekilde LDL subgrup da¤›l›m›ndaki de¤ifliklik de, trigliserid ve HDL’de oluflturdu¤u de¤ifliklikle aç›klanamamaktad›r.26 görülmüfltür. HRT’nin postmenopozal subgrup B özellik gösteren kad›nlarda ek bir yaklafl›m olarak faydal› olabilece¤i düflünülebilir.28 • B-Blokerler Selektif veya non-selektif B-blokerlerin HDL kolesterolü azaltt›¤› bunun yan›nda trigliseridlerde art›fla neden oldu¤u bilinmektedir. Trigliseridde meydana gelen art›fl›n LDL subgrup yap›s›n›n B tipine yönelme e¤ilimi gösterdi¤i ileri sürülmektedir29 ancak bu konuda yap›lm›fl genifl popülasyonlu çal›flmalar yoktur. • Fibratlar Bütün fibratlar olmamakla birlikte genellikle fibratlar›n küçük LDL partiküllerini ve yükselmifl trigliseridi azalt›c› etkileri vard›r. Bununla beraber HDL’de yükseltici etki gösterebilirler. Gemfibrozil, subgrup B üzerine küçük yo¤un LDL’yi azaltarak etki gösterirken, subgrup A’daki kolesterol da¤›l›m›na etki etmezler. 2 7 SONUÇ Koroner arter hastalar›n›n de¤erlendirilmesinde LDL subgruplar›n›n da dikkate al›nmas›nda yarar vard›r. KAH’›nda küçük yo¤un LDL’ye sahip olanlarda arteriyografik progresyonun daha fliddetli oldu¤u bilinmelidir. Tedavi yaklafl›m›nda Niasin ve Gemfibrozil’in küçük LDL partiküllerini önemli miktarda azaltt›¤› dikkate al›nmal›d›r. Özellikle fizik aktivite ve düzenli egzersizin önemi hastalara mutlaka vurgulanmal›d›r. Hastalar›n do¤ru tedavi seçenekleri ile LDL subgrup B yap›lar›n›n subgrup A’ya dönüflebildi¤i bilinmelidir. • Hormon Replasman Tedavisi HRT nedeniyle konjuge östrojen ve medroksiprojesteron alan postmenopozal kad›nlarda küçük ve genifl her iki LDL grubunda da önemli azalmalar izlenmifltir. Subgruplara göre incelendi¤inde, subgrup B paterni gösterenlerin kolesterollerinde A’ya göre çok daha anlaml› azalmalar Kaynaklar 1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9. 2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995 Nov 16;333(20):1301-7 3. Grundy S M. Small LDL, Atherogenic Dyslipidemia and the methabolic Syndrome Circulation 1997;95: 1-4. 4. Abate N, Vega GL, Grundy SM. Variability in cholesterol content and physical properties of lipoproteins containing apolipoprotein B-100 . Atherosclerosis. 1993 ; 104: 159-171. 5. Vega GL, Grundy SM. Does measurement of apolipoprotein B have a place in cholesterol management? Arteriosclerosis. 1990; 10: 668-671. 6. Superko HR Small Dense, Lowdensity Lipoprotein and Atherosclerosis Curr Atheroscler Rep 2000; 2:226-231. 7. Rainwater DL, Andres DW, Ford AL et al. Production of Polyacrylamid Gradient Gels for the Electrophoretic Resolution of Lipoproteins. J Lipid Res 1992, 33: 1876-1881. 8. Griffin BA, Caslake MJ, Yip B, Tait GW, Packard CJ, Shepard J. Rapid isolation f Low Dansity Lipoprotein (LDL) Subfractions from Plasma by Density Gradinet Ultracentrifugations. Atherosclerosis 1990;83: 50-67. 9. Superko R. Lipid altering Drugs LDL/HDL Subclass Distribution: Match the Treatment to the Disorder. ACC Curr J Review 2000;Vol 9: 18-24. 10. Austin MA, King MC, Vranizan KM, Krauss RM. Atherogenic lipoprotein phenotype: a proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation. 1990; 82: 495-506. 11. Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH et al. Low density subclas patterns and risk of myocardial infarction. JAMA. 1988; 260: 1917-21. 12. Austin MA, Hokanson JE, Brunzell JD. Characterization of low-density lipoprotein subclasses: Methodologic approaches and clinical relevance. Curr Opin Lipidol 1994;5: 395-403. 13. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Despres JP Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997 Jan 7;95(1):69-75 14. Superko HR. What can we learn about dense LDL and lipoprotein particles from clinical trials? Curr Opin Lipidol 1996; 7: 363-8. 15. Austin MA, Hokanson JE, Brunzell JD Characterization of low-density lipoprotein subclasses: methodologic approaches and clinical relevance Curr Opin Lipidol 1994 Dec;5(6):395-403 16. Friedlander Y, Kidron M, Caslake M, Lamb T, McConnell M, Bar-On H. Low density lipoprotein particle size and risk factors of insulin resistance syndrome.. Atherosclerosis 2000 Jan;148(1):141-9 17. Koba S, Hirano T, Shibata M et al. Remarkably high prevalence of small dense Low density lipoprotein particles in Japanese men with coronary heart disease, irrespective of the presence of diabetes. JACC 2001 Supl(A); 1128173 :248-A. 18. Dreon MD, Fernstorm AH, Williams HA, Krauss R. Reduced LDL particle size in children consuming a very-low –fat diet is related to parental LDL-subclass patterns Am J Nutr 2000; 71 : 1611-6. 19. Nishina PM, Johnson JP, Naggert JK, Krauss RM. Linkage of atherogenic lipoprotein phenotype to the low density lipoprotein receptor locus on the short arm of chromosome 19. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:708–12. 20. Rotter JI, Bu X, Cantor R, et al. Multilocus genetic determinants of LDL particle size in coronary artery disease families. Am J Hum Genet 1996;58:585-94. 21. Lamon-Fava S, Jimenez D, Christian JC, et al. The NHLBI Twin Study: heritability of apolipoprotein A-I, B, and low density lipoprotein subclasses and concordance for lipoprotein(a). Atherosclerosis 1991;91:97-106 22. Dreon MD, Fernstorm AH, Miller B, Krauss RM. Low density lipoprotein subclass patterns and lipoprotein response to a reduced fat diet in men. FASEB J 1994; 8: 121-6. 23. Superko HR, Raul E, Davis V, Aron C. Atorvastatin and Subclass Distribution . JACC 2001 Supl(A);1128172 :248-A. 24. Williams PT, Krauss RM, Vranizan KM, Wood PD. Changes in lipoprotein subfractions during diet induced and exercise induced weight loss moderately overweight men. Circulation 1990; 81: 1293-304. 25. Superko HR, Krauss RM, Diricco C. Effect of HMG CoA reductase inhibitor (fluvastatin) on LDL peak particle diameter. Am J Cardiol 1997; 80: 78-81. 26. Superko HR, Krauss RM. Differential effects of nicotinic acid in subjects with different LDL subclass patterns. Atherosclerosis 1992; 95: 69-76. 27. Franceschini G, Lovati MR, Manzoni C et al. Effect of Gemfibrozil treatment in hypercholesterolemia on low density lipoprotein subclass distribution and LDL cell interection. Atherosclerosis 1995;114: 61-71. 28. Superko HR, Blanche P, Holl L, Orr J, Shoenfield MJ, Krauss RM. Reduction of plasma LDL and Apo B levels with combined estrogen +progestin therapy in post menopausal women is greater with women dense rather than buoyant LDL. Circulation 1998; 98: 1-7. 29. Superko HR,Wood PD, Krauss RM. Effect of alpha and selective B blockade for hypertension control on plasma lipoproteins, apoproteins, lipoprotein subclasses, and post-prandial lipemia. Am J Med 1989;86 Suppl 1B 26-31. 5 Plak stabilizasyonu ve regresyonu Hayal mi-Gerçek mi? Prof. Dr. Oktay Ergene Yrd. Doç. Dr. A. Ozan K›nay Fibröz kapsül Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal› Lümen Günümüz modern dünyas›nda insan sa¤l›¤›n› tehdit eden patolojilerin bafl›nda gelen ateroskleroz ile ilgili bilgilerimiz h›zla artmakla birlikte olay›n patofizyolojisi ve olas› tedavi yöntemleri ile ilgili bilgilerimiz halen s›n›rl›d›r. Ancak gelinen seviye yak›n geçmifle göre (1970'li y›llar) oldukça yüz güldürücüdür. Ad› geçen dönemde, aterosklerotik lezyonlar›n geriye dönüflsüz, sabit lezyonlar oldu¤una dair görüfller 1 flüphe edilmeden kabul görmekte iken, sonraki y›llarda, aterosklerozun regresyona u¤rat›labilir bir patolojik süreç oldu¤u ortaya konmufltur. Aterom pla¤›n›n regresyonuna ›fl›k tutan çal›flmalar›n öncüleri afla¤›da ayr›nt›lar› ile de¤inilece¤i gibi "NHLBI Type II Coronary Intervention Study 1984" ve "CLAS 1987" çal›flmalar›d›r.2-4 Media Koroner T›kay›c› Hastal›¤›n Regresyon ve Stabilizasyonunda Yöntemler Dolafl›mdaki monositler Damar lümeni Ateroma regresyon ve stabilizasyonun nas›l sa¤lanaca¤› sorusunun klasik yan›t› hipolipidemik tedavi yöntemleridir. Bu alanda 1980'li y›llarda bafllayan çeflitli çal›flmalar vard›r. Ancak klasik regresyon ve stabilizasyon format›n›n biraz d›fl›na ç›karak ve koroner t›kay›c› hastal›¤›n günümüzde sadece do¤al aterosklerozdan ibaret olmad›¤›n› da hat›rda tutarak (neointimal proliferasyon ateromdan farkl› bir antitedir) ilave birkaç yöntem de afla¤›da ayr›nt›s›na girilmeden tart›fl›lacakt›r. Endotel hücreleri Köpük hücresi ‹nternal Eksternal tümünün do¤al ateroskleroza atfedilmesi do¤ru de¤ildir. Günümüz kardiyolo¤unun oldukça s›k karfl›laflt›¤› klinik problemlerden biri de neointimal proliferasyon kökenli t›kay›c› koroner arter hastal›¤›d›r. Neointimal proliferasyon, bilindi¤i gibi balon anjiyoplasti ve ilgili giriflimler sonras›nda orta vadede aç›lan lezyonun yeniden daralmas› ile sonuçlanan restenozun temel mekanizmalar›ndan biridir. Özellikle stent restenozunun gelifliminde neointimal proliferasyonun rolü çok ön plandad›r. Bu sebeple, ateroskleroz ve neointimal proliferasyon ile meydana gelen t›kay›c› patolojilerin genel bir terim olarak "koroner t›kay›c› hastal›k" bafll›¤› alt›nda incelenmesi belki de daha do¤ru bir yaklafl›md›r. Lezyonlar›n regresyonu ve stabilizasyonu amac› ile t›kay›c› hastal›¤› yaratan bu iki temel patolojiye göre yöntem belirlenmesi muhtemelen daha uygun bir yaklafl›m olacakt›r. Temel hatlar› ile özetlenmeye çal›fl›lan, nativ (do¤al) koroner arterlerde geliflen do¤al aterogenetik süreçtir. Ancak perkütan giriflimsel tedavi yöntemlerinin h›zla yayg›nlaflt›¤› günümüzde, t›kay›c› koroner patolojilerin Hücre arac›l› oksidasyon Okside LDL Elastik lamina fiekil 2. Yüzey erozyonu, plak içine kanama ya da trombüs formasyonu ile komplike olmam›fl bir aterom pla¤› flematize edilmektedir. ‹lerlemifl aterom pla¤›n›n yap›s›, plaktan pla¤a kapsül kal›nl›¤› ve lipid çekirdek içeri¤i de¤iflmekle birlikte fiekil 2'de gösterilmektedir.5 Dokudaki monosit/makrofaj Omuz k›sm› ‹ntima Ateroskleroz regresyonuna ayr›nt›lar› ile de¤inmeden önce aterogenezis sürecinde geliflen olaylar dizisinin hat›rlanmas›nda fayda vard›r. Aterogenezis fiekil 1'de özetlenmektedir.5 Nativ LDL Lipid çekirdek Endotel hasar› Endotel disfonksiyonu Subendoteliyal hücreler Köpük hücresi nekrozu Düz kas Aterektomi (direksiyonel, ekstraksiyonel ve rotasyonel) fiekil 1. Aterogenezde olaylar dizisi. Kandan intimaya s›zan LDL kolesterol oksidasyon ile modifiye olur. Ox LDL intimaya monosit kemotaksisini artt›r›r (A), intimadan kana monosit geri dönüflünü inhibe eder (B). ‹ntimada makrofajlara dönüflen monositler ve mediadan göç edip fagositer özellik kazanm›fl düz kas hücreleri Ox LDL’yi fagosite ederler ve köpük hücreleri meydana gelir (C). Ox LDL, endotel hasar›n› ve disfonksiyonunu artt›r›r (D) ve köpük hücrelerinin nekrozuna neden olur (E). Lizozomlardan s›zan enzimlerin de etkisi ile nekrotik debris ve lipid içerik ile lipid kor oluflumu tetiklenir. Aterektomi yöntemleri, di¤er invaziv kardiyolojik yöntemlerden farkl› olarak, plak yükünün bir k›sm›n›n rezeksiyonunu sa¤lamaktad›r. Di¤er giriflimsel yöntemler ise (düz balon anjiyoplasti, stent 6 implantasyonu vb.) lezyon miktar›n› azaltmamakta, ancak lümene protrude lezyonlar›n yerini de¤ifltirerek (stratejik lümen içi lokalizasyondan, lümeni oblitere etmeyecek bir lokalizasyona göçünü sa¤lamak sureti ile) aç›kl›k sa¤lamaktad›r. Bu sebeple aterektomiler bir regresyon yöntemi (hatta amputasyon) olarak de¤erlendirilebilir. Direksiyonel aterektomi cihaz›n›n iflleyifl prensibi fiekil 3'de flematize edilmektedir. Aterektomi yöntemleri, nativ aterom plaklar›na uygulanabilece¤i gibi özellikle stent içi restenozlarda görülen neointimal proliferasyon kökenli darl›k patolojilerinde de etkin bir biçimde kullan›labilmektedir (debulking). fiekil 4. Rotasyonel aterektomi “burr”ü. da debulking amac› ile kullan›labilir. Ekstraksiyonel aterektomi yöntemi dejenere trombotik lezyonlu safen ven greftlerine müdahalede stentlemeye yard›mc› olarak kullan›labilir. Rotasyonel aterektominin de (fiekil 4) bafll›ca kullan›m alanlar› kalsifikasyonu yo¤un lezyonlar ve stent içi restenozlard›r. Rotasyonel aterektominin ilk kullan›ma girdi¤i dönemlerde düflünülenlerin aksine kullan›m alanlar›n›n çok s›n›rl› oldu¤u deneyimin artmas› ile tespit edilmifltir. Aterektomi yöntemlerinin klinik kullan›ma girifl sebebi, düz balon anjiyoplasti ile oldukça yüksek olan restenoz oranlar›n›n daha makul seviyelere çekilmesi çabas› olmufltur. Bu amac› irdeleyen pek çok çal›flma da yap›lm›flt›r.6-12 Günümüzde aterektomi yöntemlerinin kullan›m alanlar› ve baflar›lar› flu flekilde özetlenebilir: Laser Anjiyoplasti Laser anjiyoplasti yöntemleri ile doku evapore edilmekte ve plak kitlesinde bu ifllem sonras›nda azalma olmaktad›r. Bu sebeple laser anjiyoplasti de aterom regresyonu sa¤layabilen yöntemler aras›nda say›lmal›d›r. Laser anjiyoplasti yöntemlerinin ve kateter teknolojisindeki geliflmelerin sonucu olarak bu yöntemle oldukça baflar›l› sonuçlar al›nmaktad›r. Halihaz›rda plak yükünün fazla oldu¤u kompleks lezyonlarda kullan›m› öngörülmektedir.13 ‹ntrakoroner Radyasyon Uygulamalar› Günümüz giriflimsel kardiyolojisinin en büyük sorunlar›ndan biri olan restenoz, stent implantasyonuna ra¤men neointimal proliferasyon sebebi ile önemini korumaktad›r. Stent implante edilen olgularda her önlemin al›nmas›na karfl›n restenoz oranlar› %10-35 aras›ndad›r ve stent içi restenoza yeniden müdahale durumunda %40-65 ihtimalle darl›¤›n nüks etmesi muhtemeldir. Bu durumda ilave giriflimsel yöntemler gereksinimi devam etmektedir ve bu intrakoroner radyasyon uygulamalar› bu ihtiyac› biraz olsun karfl›layacak gibi gözükmektedir. ‹ntrakoroner radyasyon neointimal proliferasyona neden olan düz kas hücre bölünmesi sürecine zarar vererek restenozun engellenmesinde ifllev görmektedir.14 fiekil 3. A. Aterektomi kateteri ile stenotik lezyon geçilmektedir. B. Balon düflük bas›nçla fliflirilerek lezyonun kesme yuvas›na (housing) oturmas› temin edilir. C. Kesi ifllemi kateterin rotasyonlar› ile çeflitli aç›larda gerçeklefltirilir. Kesilen doku parçac›klar› kateterin distal ucundaki toplama odac›¤›nda birikir. D. Aterektomi sonras›nda pla¤›n regresyona u¤rat›lm›fl hali görülmektedir. Gözlemsel ve randomize çal›flmalar›n sonuçlar› ›fl›¤›nda, aterektomi yöntemleri di¤er giriflimsel kardiyolojik yöntemlerin kabul edilebilir birer alternatifi say›lmaktad›r. Deneyimli operatörler taraf›ndan gerçeklefltirilen direksiyonel aterektomi ile elde edilen anjiyografik sonuçlar›n düz balon anjiyoplastiden daha iyi oldu¤u ve komplikasyon oran›nda kayda de¤er art›fl meydana gelmedi¤i bilinmektedir. Ancak, aterektomi yöntemleri ile restenozun azalt›lmas›nda baflar› sa¤lan›p sa¤lanamad›¤› aç›k olarak ortaya konamam›flt›r. Uygulama yöntemi çok daha kolay olan ve restenoz oranlar› da daha yüz güldürücü olan stentlerin kullan›m›n›n yayg›nlaflmas› aterektomi yöntemlerinin gözden düflmesine neden olmufltur. Günümüzde direksiyonel aterektominin kullan›m›n›n gerekebilece¤i k›s›tl› endikasyonlar kompleks bifurkasyon lezyonlar›d›r. Ayr›ca stent içi restenozlarda Koroner arterlere lokal radyasyon, stentlerin kaplanmas› ya da özel kateterler vas›tas› ile uygulanmaktad›r. Bu yöntem ile klinik ve anjiyografik stent içi restenoz oranlar›nda kayda de¤er gerilemeler sa¤lanabilmifltir (restenoz riski %50'lere varan oranlarda azalmaktad›r). 1 4 - 2 0 Uzun dönem komplikasyonlar ve sonuçlar için mevcut çal›flmalar›n takip sonuçlar› beklenmelidir. 7 Hipolipidemik Tedavi Yöntemleri ile Aterom Pla¤› Regresyonu ve Stabilizasyonu (Klasik Ateroma Regresyon Yöntemi) Koroner Anjiyografi Çal›flmalar› Tablo 1'de özetlenen çal›flmalarda birincil sonlanma noktas› stenoz yüzdesinde meydana gelen de¤iflimlerdir. Bu çal›flmalar aras›nda sadece POSCH çal›flmas›nda klinik birincil sonlanma noktas› planlanm›flt›r. Bu çal›flmalar›n biri d›fl›nda tümünde (HARP çal›flmas› istisnad›r) anjiyografik birincil sonlanma noktas›nda da olumlu de¤iflme gözlenmifltir. ‹stisna olan HARP çal›flmas› nisbeten küçük bir çal›flmad›r ve çal›flmaya hafif-orta derecede hiperkolesterolemisi olan vakalar dahil edilmifltir (total kolesterol 180-250 mg/dl, ort LDL-K: 140). Ancak, LCAS çal›flmas›nda benzer seviyede LDL kolesterol seviyesi olan vakalar incelenmifl (LCAS'ta ortalama LDL kolesterol: 146 mg/dl) ve LDL kolesterolü 130 mg/dl'den düflük olan olgularda dahi hipolipidemik tedavi giriflimi ile anjiyografik düzelme tesbit edilmifltir. Benzer biçimde LIPID çal›flmas›n›n karotis ultrasonu subgrubunda, hafif hiperkolesterolemisi (TK: 210, LDL-K: 150 mg/dl) olan olgularda da karotis kal›nl›¤› pravastatin kullan›m› ile azalm›flt›r.43 Anjiyografinin kullan›ld›¤› pek çok majör çal›flma göstermifltir ki yo¤un lipid düflürücü tedavi uygulamalar› sayesinde aterosklerotik lezyonlar›n ilerleme h›z›nda yavafllama ve en az›ndan bir k›s›m olguda da lezyonlarda küçülme (regresyon) sa¤lanabilmektedir. Majör regresyon çal›flmalar›n›n özetleri Tablo 1'de verilmektedir. Bu hastalar›n bir k›sm›nda angina pektoris, geçirilmifl miyokard infarktüsü, koroner arter by-pass greft operasyonu ve balon anjiyoplasti öyküsü bulunmaktad›r ve hastalar›n kayda de¤er k›sm›nda koroner arter hastal›¤› için multipl risk faktörleri mevcuttur. Yani heterojen hasta gruplar›n›n irdelenmesi söz konusu olmaktad›r. Bu çal›flmalara al›nan hasta gruplar›n›n LDL kolesterol seviyeleri çok genifl bir spektrumda yer almaktad›r. Özetlenmeye çal›fl›lan bu majör regresyon çal›flmalar›ndan BECAIT ve LOCAT d›fl›ndakiler, sadece hipokolesterolemik tedaviyi hedef alm›flt›r. Bu çal›flmalarda uygulanan çeflitli lipid düflürücü tedavi yöntemleri ile elde edilen LDL kolesterol seviyeleri de¤iflkendir. Nikotinik asit ve fibrik asit türevlerinin kullan›ld›¤› çal›flmalarda kayda de¤er HDL kolesterol yükselmeleri elde edilebilmifltir. Aterosklerotik lezyonun hipolipidemik giriflimler ile regresyonunu sa¤layan olas› mekanizmalar flu flekilde özetlenebilir: 1. Plak lipid içeri¤inin azalmas› 2. Plak lipid ve konnektif doku içeri¤inin azalmas› 3. Lezyonda bulunmas› muhtemel mural ya da oklüziv trombüsün lizise u¤ramas› ve bu süreç içinde damar duvar›nda yeniden flekillenme (remodelling) meydana gelmesi ve vazomotör tonüsün azalmas› (bu durumun anjiyografik olarak tesbiti sa¤l›kl› olmay›p, intravasküler ultrasonografi incelemeleri daha yard›mc›d›r). Aterosklerotik lezyonlar kantitatif koroner anjiyografi (QCA) ile incelendi¤inde, hipolipidemik tedavi uygulanan hastalarda regresyon olma ihtimalinin kontrol grubu hastalara göre daha fazla oldu¤u görülmüfltür. Benzer biçimde, hastal›k progresyonunun kontrol grubunda daha muhtemel oldu¤u tespit edilmektedir. Lezyonlar›n progresyon veya regresyon e¤ilimleri nativ arterler by-pass greftlerinde benzer yönde gerçekleflmektedir. Bu çal›flmalar s›ras›nda, hipolipidemik tedavi uygulamalar› ile yeni lezyonlar›n gelifliminin engellenmesine de katk›da bulunuldu¤u gözlenmifltir. Aterosklerozisin do¤al seyri s›ras›nda, lümendeki obstrüksiyonu kompanse edebilmek amac› ile bir miktar kompansatuvar remodelling oldu¤u bilinmektedir. Ancak ad› geçen hadise çok yavafl iflleyen bir süreçtir. Bu durumda tedavi ile meydana gelen anjiyografik yüzde darl›k azalmas›n›n tedavi girifliminin plak küçültücü etkisine ba¤l› olmas› büyük ihtimaldir.44 Vos ve arkadafllar›n›n 1993'de yay›nlad›¤› meta analiz NHLBI II, CLAS, FATS, POSCH, UCSF-SCOR ve STARS çal›flmalar›n›n sonuçlar›n› irdelemektedir.40 Ad› geçen çal›flmalarda, hipolipidemik tedavi yöntemi olarak sadece diyet, diyet ve ilaçlar ve ileal by-pass cerrahisi yöntemleri kullan›lm›flt›r. Meta analize dahil çal›flmalar›n izlem dönemi 2-5 y›ld›r. Meta analiz, tedavi grubunun progresyon nisbi riskini 0.62 (%95 CI 0.54-0.72) ve regresyon nisbi riskini 2.13 (%95 CI 1.53-2.98) olarak vermektedir. Rossouw 14 çal›flmay› inceleyen ve 1995 y›l›nda yay›nlanan meta analizinde, tedavi ile progresyon ihtimalinin %49 azald›¤›n›, regresyon ihtimalinin ise %219 artt›¤›n› bildirmektedir.41 Ancak meta analiz sonuçlar›n›n ihtiyatla de¤erlendirilmesi gere¤i ak›ldan ç›kar›lmamal›d›r. Çünkü, meta analizler vaka özellikleri, tedavi yöntemleri, izlem süreleri, de¤erlendirme kriterleri farkl› çal›flmalar› içermektedir.42 Anjiyografik regresyon çal›flmalar›n› incelerken hemen hemen tüm çal›flmalarda, tedavi ile plak regresyonu sa¤lanmas› ilk bak›flta çok etkileyici olmakla birlikte, meydana gelen regresyon ile lümende elde edilen kazanc›n miktar› oldukça küçüktür. FATS çal›flmas›n›n sonuçlar›na göre kontrol grubunda 2.5 y›l içinde meydana gelen minimal lümen çap› daralmas› hasta bafl›na ortalama 0.05 mm iken, çal›flma grubunda elde edilen kazanç ise 0.024 mm seviyesinde kalmaktad›r. Ad› geçen küçük de¤iflmelere ra¤men fark istatistiki aç›dan anlaml›d›r (p<0.01). Bu de¤iflimler e¤er günlük prati¤imizde kulland›¤›m›z darl›k yüzdeleri olarak ifade edilir ise durum flu flekildedir: Tedavi ile stenoz derecesinde %1-2'lik azalma olmakta, kontrol grubunun damar› %2-3 daralmaktad›r.45 Klinik Olaylarda Azalma 8 TABLO 1: ATEROSKLEROZ SEYR‹N‹ ANJ‹YOGRAF‹K OLARAK DE⁄ERLEND‹REN L‹P‹D DÜfiÜRÜCÜ TEMEL RANDOM‹ZE ÇALIfiMALAR (a) Çal›flma (b) Olgular Süre (y›l) Bazal LDL-K (c) (mg/dl) Tedavi % Prog % Regr (d) (çal›fl/kont) Anlaml› Anjiyografik Klinik Olay (e) De¤iflim (çal›fl/kont) -3 Q 18/53 82/42 + De¤iflim (%) LDL-K HDL-K Yaflam biçimi de¤iflimi çal›flmalar› (ilaç tedavisi yok) Lifestyle Heart Trial (1990) 36 E/5 K 1 STARS (1992) 74 E 3.2 Heidelberg (1992) 92 E 152 ÇDY diyet YBD -7 1/10 193 Sadece diyet -16 0 3/10 ✔ Kolestramin -36 -4 Q 15/46 38/4 Q 12/46 33/4 + 203 + 1/10 ✔ 1 164 Diyet ve -8 Yo¤un egzersiz +3 Q 23/48 + 5/4 8/11 Tek ajan ile farmakoterapi NHLBI II (1984) 94 E/22 K 5 242 Kolestramin -26 +8 V 25/35 3/2 + MARS (1993) 225 E/22 K 2.2 151 Lovastatin -38 +9 Q 29/41 23/12 V 47/65 23/11 Q- CCAIT (1994) 245 E/54 K 2 173 Lovastatin -29 +7 Q 33/50 10/7 + 15/20 MAAS (1994) 308 E/37K 4 169 Simvastatin -31 +7 Q 23/32 19/12 + 30/36 REGRESS (1995) 663 E 2 166 Pravastatin -25 +9 Q 56/69 16/7 + 10/17 ✔ PLAC I (1995) 248 E/72 K 3 164 Pravastatin -28 +7 Q 26/35 12/12 - 7/18 ✔ BECAIT (1995) 81 E 5 180 Bezafibrat -4 +9 Q 74/85 21/13 + 3/11 ✔ Post-CABG (1997) 1256 (%94 E) 4.3 155 Lovastatin± -37 --Kolestramin ila (agresif ila orta) -13 --- Q 27 ila 39 (greftlerde progresyon yüzdesi) + 85 ila 103 LCAS (1997) 283 E/57 K 2.5 146 Fluvastatin± Kolestramin -24 +9 Q 29/39 15/8 + 31/41 LOCAT (1997) 372 E 2.7 139 Gemfibrozil -5 +21 Nikotinik asit + Kolestipol -43 +37 V 39/61 16/4 + Q 25/46 39/11 Q 21/46 32/11 + 2/10 ✔ + 3/10 ✔ V+ 22/31 7/7 Kombine ajanlar ile farmakoterapi CLAS I (1987) 162 E 2 171 FATS (1990) 120 E 2.5 190 NikA+Koles -32 +43 Kolest+Lovast -46 +15 14/18 UCSFSCOR (1990) 31 E/41 K 2 283 NikotinikA+ Kolestipol+ Lovastatin -39 +25 Q 20/41 33/13 + 0/1 CLAS II (1990) 103 E 4 171 NikotinikA +Kolestipol -40 +37 Q 48/85 18/6 + 18/22 HARP (1994) 70 E/9 K 2.5 140 Pravastatin+ NikotinikA+ Kolestramin± Gemfibrozil -38 +13 Q 33/38 13/15 - 6/10 -42 +5 V 38/65 13/5 + 82/125 -53 0 Lezyon progresyonu duruyor ‹laca ilave aferezin fark› yok -44 +4 Di¤er tedavi yöntemleri POSCH (1990) 578 E/56 K 5 179 K›smi ileal by-pass FHRS (1995) 28 E/11 K 2.1 309 LDL aferezi+ Simvastatin ila Simvastatin TABLO ‹LE ‹LG‹L‹ AÇIKLAMALAR: (a) Çal›flman›n yay›nland›¤› y›l parantez içinde gösterilmektedir. (b) E: Erkek K: Kad›n (c) ‹laç çal›flmalar›n›n tümünde hastalara ilave olarak diyet tedavisi verilmifltir. (d) Q ile kantitatif koroner anjiyografi, V ile görsel (vizüel) de¤erlendirme kastedilmektedir. Tüm çal›flmalarda birincil sonlanma noktas› darl›k yüzdesinin de¤iflimidir. (e) Çal›flmalarda klinik olay hedefleri de¤iflmekle birlikte genel olarak koroner ölüm, miyokard infarktüsü ve yeni bafllam›fl angina klinik olay olarak de¤erlendirilmifltir. Yan›nda çek iflareti olanlarda, klinik olay gelifliminde anlaml› fark mevcuttur. NOT: Tablo ile ilgili referanslar Kaynaklar (21-39) aras›ndad›r. 9 Hipolipidemik tedaviler ile anjiyografik darl›k oran›nda meydana gelen de¤iflmeler küçük olmakla birlikte, bu tedavi yöntemleri ile klinik olay meydana gelme s›kl›¤›nda dramatik azalmalar elde edilebilmektedir. Üstelik klinik olay s›kl›¤›nda meydana gelen azalma miktar›, elde edilen damar genifllemesinden beklenene göre oldukça fazlad›r. Plak regresyonunu inceleyen çal›flmalar›n ço¤u klinik olay s›kl›¤›n› irdelemek amac› ile dizayn edilmemifl de olsa, baz› çal›flmalarda elde edilen %89'lara ulaflan klinik olay azalmas› etkileyicidir. Klinik olay s›kl›¤›n›n en dramatik azald›¤› çal›flmalar FATS, POSCH, STARS, PLAC I, REGRESS ve BECAIT çal›flmalar›d›r. Bu çal›flmalara dahil olan hastalar›n bazal LDL kolesterol seviyeleri orta-belirgin derecede yüksektir. Rossouw'un meta analizine göre klinik olay gerilemesi ortalama %49 düzeyindedir. 41 Klinik olaylarda azalma tüm hipolipidemik tedavi yöntemleri ile elde edilebilmekte, sadece yaflam stilinin de¤ifltirilmesi ile tedavi edilen hastalarda kayda de¤er azalma sa¤lanamamaktad›r. de¤iflmeler meydana geldi¤i hayvan modellerinde gösterilmifltir. Bu de¤iflmeler flu flekilde özetlenebilir:49,50,52,53 1. Endotel fonksiyonlar›nda düzelme 2. Pla¤›n kolesterol esteri seviyelerinde düflme 3. Plaktaki inflamatuvar hücre miktar›n›n azalmas› 4. Pla¤a ait vazo vazorumlar›n ortadan kalkmas› 5. Plaktaki kollajen matriks miktar›n›n artmas› Deney hayvanlar›nda benzer etkiler HDL kolesterol verilmesi ile elde edilebilmifltir.55 Klinik Pratikte Regresyon, Stabilizasyon Koroner arter hastal›¤›na ba¤l› mortalitenin azalt›lmas› ve koroner arter hastal›¤› olan insanlar›n yaflam kalitelerinin artt›r›lmas› günlük klinik pratikte en temel hedeflerdir. Bu amaçla yo¤un revaskülarizasyon giriflimleri yap›lmakta ve hastalar›n koroner arter hastal›¤› risk faktörleri modifiye edilmeye çal›fl›lmaktad›r. Bu risk faktörlerinden en önemlisi bilindi¤i gibi hiperkolesterolemidir. Ancak yukar›da ayr›nt›lar› ile de¤indi¤imiz regresyon çal›flmalar› da göstermektedir ki hiperlipidemi tedavisi belki de risk faktörü modifikasyonundan öte, oldukça aktif bir tedavi metodudur. Hastan›n klinik olay geçirmemesinin sa¤lanmas›nda belki de balon anjiyoplasti ve ilave giriflimlerden daha etkindir. ‹nvaziv kardiyoloji günlük klinik prati¤inde, lümeni ciddi flekilde daraltmayacak (egzersiz ile iskemi indüklemeyecek darl›klar, genelde çap olarak %50 ve alt›) lezyonlar önemsiz olarak de¤erlendirilmektedir. Ancak akut koroner sendromlar›n kayda de¤er bir k›sm› yukar›da tan›mlanan ve hemodinamik önemi olmad›¤› düflünülen plaklar›n y›rt›lmas› ile meydana gelmektedir. Anjiyografik de¤erlendirme bir lüminografi oldu¤u için bize buzda¤›n›n sadece su üzerindeki k›sm›n› göstermekte ve bir çok aterom pla¤›n›n önemsenmemesine neden olabilmektedir. O halde kardiyolo¤un üzerine düflen görev nedir? 1. ‹skemi indükleyecek kadar s›k› lezyonlar (yeterli anti iskemik tedaviye ra¤men) revaskülarize edilmelidir (perkütan giriflimler ya da cerrahi). Zira, hipolipidemik tedaviler ile lezyonlar regrese edilse dahi, elde edilecek lümen genifllemesi asla iskemiyi ortadan kald›racak boyutta ve çabuklukta de¤ildir. 2. ‹atrojenik koroner t›kay›c› patolojilerin ortaya ç›kmas› durumunda (örne¤in stent içi restenoz, neo-intimal proliferasyon temel patolojidir) gerekli lümen geniflletici ifllemler (düz balon, cutting balon, aterektomi vb.) ve ek olarak stabilizasyon amac› ile intrakoroner radyasyon uygulanmal›d›r. 3. Revaskülarize edilen lezyonun d›fl›ndaki aterom yüküne ve müdahale edilen bölgeye yönelik stabilizasyon amaçl› hipolipidemik tedavi yap›lmal›d›r. Yukar›da söz edilen basit strateji ile invaziv ve noninvaziv tedavi yöntemler kombine edilmifl olmakta ve eldeki bilgiler ›fl›¤›nda koroner a¤ac›n ifllevinin yeniden kazanmas› ve korunmas› alan›nda gerekenler yap›lm›fl LDL Kolesterol D›fl› Lipid Fraksiyonlar›n› Hedef Alan Çal›flmalar›n Sonuçlar› Yak›n zamanda yap›lm›fl baz› çal›flmalar, sadece LDL kolesterol seviyelerinin modifikasyonu ile yetinmeyip, di¤er baz› faktörlerin de regresyona etkilerini araflt›rmaktad›r. Örne¤in, BECAIT çal›flmas›nda çal›flma ilac› olarak seçilen bezofibrat sadece lipid düflürücü etkisi için de¤il (bezofibrat temel olarak VLDL kolesterol ve trigliseridleri azaltmaktad›r) glikoz metabolizmas› ve hemostatik parametrelere de olan etkisi sebebi ile çal›fl›lm›flt›r. BECAIT çal›flmas›na 92 M‹ geçirmifl erkek hasta dahil edilmifltir. Bu hastalarda bezofibrat ile LDL kolesterol düflmesi meydana gelmemifl ancak trigliserid seviyeleri %31, VLDL kolesterol seviyeleri %35, VLDL trigliserid seviyeleri %37 ve plazma fibrinojen seviyeleri %12 afla¤› çekilmifltir. ‹lave olarak HDL kolesterol %9 oran›nda artmaktad›r. Bu çal›flmada bezofibrat kullan›m› ile aterom progresyonu ileri derecede yavafllamakta ve klinik olay s›kl›¤›nda plaseboya göre anlaml› azalma meydana gelmektedir. Benzer biçimde LOCAT çal›flmas›nda da gemfibrozil kullan›m› ile nativ koroner arterlerde lezyon regresyonu ve safen greftlerde yeni lezyon geliflme ihtimalinde olumlu de¤iflmeler elde edilmifltir. Lezyon Stabilizasyonu Yukar›da ayr›nt›lar› ile de¤inildi¤i gibi, hipolipidemik tedaviler ile elde edilen anjiyografik-klinik paradoksun lezyon boyutu ile ilgili olmay›p, lezyon konfigürasyon ve içeri¤indeki de¤iflmeler sonucu meydana gelmesi muhtemeldir.34,44,46-48 Bu durumda lezyon stabilizasyonu terimi, plak boyutlar›nda belirgin de¤iflme olmaks›z›n, plak biyolojisinde de¤iflme meydana gelmesi sureti ile plak rüptürü, trombozu gibi komplikasyonlar›n risklerinin azalmas› anlam›nda kullan›lmaktad›r. Hipolipidemik tedavi ile plak y›rt›lmas› ve trombozunda rolü olan baz› biyolojik ve hücresel özelliklerde 10 olmaktad›r. Önümüzdeki y›llarda regresyon alan›nda yap›lacak çal›flmalar bu stratejiyi hedef almal›d›r. Günümüzdeki bilgi birikimi ile farmakolojik yöntemler ile plak stabilizasyonu nisbeten tatminkar ölçülerde sa¤lanm›fl olmakla birlikte, plak boyutlar›nda kayda de¤er küçülme sa¤layacak ilaç tedavisi henüz yoktur. Kaynaklar 1. Blankenhorn DH, Hodis HN. Arteriel imaging and atherosclerosis reversal. George Lyman Duff Memorial Lecture. Arterioscler Thromb 1994;14:177-192 2. Brenski et al. NHLBI, National Heart, Lung and blood Institute Type II Coronary Intervention Study. Circulation 1984;69:313-324 3. Levy et al. NHLBI, National Heart, Lung and blood Institute Type II Coronary Intervention Study. Circulation 1984;69:325-337 4. Blankenhorn et al. CLAS I. Cholestrol lowering atherosclerosis study. JAMA 1987;257:3233-3240 5. Manual of Lipid Disorders, second edition. Williams & Wilkins, 1999. A. Gotto, H. Pownall. Sf 56-84 6. Topol E, Leya F, Pinkerton C, et al. A comparison of directional atherectomy with coronary angioplasty in patients with coronary artery disease. N Eng J Med 329;221-227, 1993 7. Adelman A, Cohen E, Kimball B ,et al. A comparison of directional atherectomy with balloon angioplasty for the lesions of left anterior descending coronary artery. N Eng J Med 329;228-233, 1993 8. Holmes D, Topol E, Califf R, et al. A multicener, randomized trial of coronary angioplasty for patietns with saphenous vein bypass graft lesions. Circulation 91;1966-1974, 1995 9. Baim D, Kuntz R, Popma J, Sharma SK. Acute results of the randomized phase of the balloon versus optimal atherectomy trial (BOAT). Circulation 92:I-544,1995 10. Popma JJ, Baim DS, Kuntz RE, et al. Early and late quantitative angiographic outcomes in the Optimal Atherectomy Restenosis Study (OARS). J Am Coll Cardiol 27:91A, 1996 11. Textbook of Interventional Cardiology. 3 rd edition. WB Saunders Company. Eric J. Topol, 1999. Sf 501-523 12. Textbook of Interventional Cardiology. 3 rd edition. WB Saunders Company. Eric J. Topol, 1999. Sf 523533 13. Textbook of Interventional Cardiology. 3 rd edition. WB Saunders Company. Eric J. Topol, 1999. Sf 615-631 14. Syllabu JIM 2001, Prabhakar Tripuraneni Head of Radiation Oncology Scripps Clinic 15. Condado JA, Waksman R, Gurdiel O et al. Lon_-term angiographic and clinical outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty and intracoronary radiation therapy in humans. Circulation 1997;96:727-32 16. Teirstein PS, Massullo V, Jani S et al. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 1997;336:1697-703. 17. Teirstein P. Gamma I results update. 4th Annual Meeting of Radiotherapy to Reduce Restenosis. La Jolla, CA, USA. 13-15 January 2000 18. Popma J. Results of START trial. Annual meeting of American College of Cardiology. Anaheim, CA, USA. 12-15 March 2000 19. White L, Waksman R. WRIST results. 4th Annual Meeting of Radiotherapy to Reduce Restenosis. La Jolla, CA, USA. 13-15 January 2000 20. Leon M, Teirstein P. GAMMA II results. Annual meeting of American College of Cardiology. Anaheim, CA, USA. 12-15 March 2000. 21. Ornish D, Brown SE, Scherwitz Lwet al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial.Lancet 1990;336(8708):129-33 22. Watts GF, Lewis B, Brunt JN et al. St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992;339:563-569 23. Manual of Lipid Disorders, second edition. Williams & Wilkins, 1999. A. Gotto, H. Pownall. Sf 135, Table 10.1 24. Levy RI, Brensike JF, Epstein SF et al. The influence of changes in lipid values induced by cholestyramine and diet on progression of coronary artery disease: Results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation 69;325-337, 1984 25. Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM, et al. Monitored atherosclerosis regression study. (MARS)Ann Int Med 1993;119:969976 26. Waters D, Higginson L, Gladstone P et al. Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation 1994;89:959-968 27. MAAS investigators. Multicentre Anti-atheroma Study. Lancet 1994;344:633-638 28. Jukema et al. Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation 1995;91:2528-2540 29. Pitt B, Mancini GB, Ellis SG et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1995;26(5):1133-9 30. Ericsson et al. Bezafibrate Coronart Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT). Lancet 1996;347:849-853 31. Post Coronary artery By Pass Graft Trial Investigator. Post Coronary Artery By Pass Graft Trial. N Eng J Med 1997;336:153-162 32. Herd et al. Lipoprotein and atherosclerosis study. Am J Cardiol 1997;80:278-286 33. Frick et al. Lopid Coronary Angiography Trial. Circulation 1997;96:2167 34. Brown et al. Familial Atherosclerosis Treatment Study. N Eng J Med 1990;323:1289-1298 35. Kane et al. University of California, San Francisco, Arteriosclerosis Specialized Center of Research Intervention Trial. JAMA 1990;264:3007-3012 36. Cashin-Hemphill et al. Cholestrol Lowering Atherosclerosis Trial II. JAMA 1990;264:3013-3017 37. Sacks et al. Harvard Atherosclerosis Reversibility Project. Lancet 1994;344:1182-1186 38. Buchwald et al. Program on surgical control of hyperlipidemias. N Eng J Med 1990;323:946-955 39. Thompson GR, Maher VM, Matthews S, et al. Familial Hypercholesterolaemia Regression Study: a randomised trial of low-density-lipoprotein apheresis. Familial Hypercholetrolemia Regression Study. Lancet 1995;345:811-816 40. Vos J, de Feyter PJ, Simoons ML et al. Retardation and arrest of progression or regression of coronary artery disease: a review. Prog Cardiovasc Dis. 1993;35:435-454 41. Rossouw JE. Lipid-lowering interventions in angiographic trials Am J Cardiol 1995;76:86C-92C 42. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE et al. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease Circulation 1993;87:1781-1791 43. MacMahon et al. Circulation 1998;97:1784-1790 44. Gotto Am Jr. Lipid lowering, regression, and coronary events: a review of the Interdiciplinary Council on Lipids and Cardiovascular Risk Intervention, Seventh Council Meeting. Circulation 1995;92:646-656 45. Manual of Lipid Disorders, second edition. Williams & Wilkins, 1999. A. Gotto, H. Pownall. Sf 141 46. Shah PK. Pathophysiology of plaque rupture and the concept of plaque stabilizationCardiol Clin 1996;14:17-29 47. Kinlay S, Selwyn AP, Delagrange D et al. Biological mechanisms for the clinical success of lipid-lowering in coronary artery disease and the use of surrogate end-points. Curr Opin Lipidol 1996;7:389-397 48. Müller-Wieland D, Kotzka J, Krone W. Stabilization of atherosclerotic plaque during lipid lowering Curr Opin Lipidol 1997;8:348-353 49. Armstrong ML, Warner ED, Connor WE. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys Circ Res 1970;27:59-67 50. Clarkson TB, Bond MG, Bullock BC A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta. IV. Changes in coronary arteries from animals with atherosclerosis induced for 19 months and then regressed for 24 or 48 months at plasma cholesterol concentrations of 300 or 200 mg/dl.Exp Mol Pathol 1981;34:345-368 51. Small DM, Bond MG, Waugh D Physicochemical and histological changes in the arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosisJ Clin Invest 1984;73:1590-1605 52. Padgett RC Heistad DD, Mugge A et al. Vascular responses to activated leukocytes after regression of atherosclerosisCirc Res 1992;70:423-429 53. Williams JK, Armstrong ML, Heistad DD. Vasa vasorum in atherosclerotic coronary arteries: responses to vasoactive stimuli and regression of atherosclerosisCirc Res 1988;62:515-523 54. Wissler RW, Veselinovitch D. Am J Cardiol 1990;65:33F-40E 55. Badimon JJ, Badimon L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin Invest 1990;85:1234-1241 TÜRK KARD‹YOLOJ‹ DERNE⁄‹ Yaz›flma Adresi Ortaklar cad. Aksu apt. 4/7 Mecidiyeköy 80290 ‹stanbul Tel: 0 212 288 44 55/275 72 73 Faks: 0 212 288 44 33 Web Sayfas›: www.tkd.org.tr Bu bülten Lipid Çal›flma Grubu Yönetim Kurulu Prof. Dr. Lâle TOKGÖZO⁄LU Prof. Dr. Vedat SANSOY Doç. Dr. Nefle ÇAM Doç. Dr. Mustafa fiAN Doç. Dr. Muzaffer DE⁄ERTEK‹N ‘in katk›lar›yla bas›lm›flt›r.