TPOG Nöroblastom 2009 Çalışması
Transkript
TPOG Nöroblastom 2009 Çalışması
TÜRK PEDİATRİK ONKOLOJİ GRUBU (TPOG) NÖROBLASTOM –2009 TEDAVİ PROTOKOLÜ “TPOG - NB – 2009” Protokol Sorumlusu: Prof. Dr. Nur Olgun Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Çocuk Onkoloji Bilim Dalı, Mithatpaşa Caddesi No: 1606 35340 , İnciraltı-İzmir Başlama tarihi; 1 Ocak 2010 Kapanış tarihi; 1 Ocak 2015 ÖNEMLİ ADRESLER KOORDİNATÖRLER: DÜŞÜK – ORTA RİSK GRUBU: Dr. Nur Olgun Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Çocuk Onkoloji B.D nur.olgun@deu.edu.tr 02324124885 / 05337352418, / 05067021444. Dr. Nazan Çetingül Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D. nazancetingul@yahoo.com 0232 3904243 / 0 532 4182404 Dr. Dilek Güneş Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Çocuk Onkoloji B.D dr.dilek.tpog.nb@hotmail.com, dr.dilek.tpog.nb@gmail.com 0 232 412 4887 / 05055252637 / 05343177004 Dr. Mehmet Kantar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D. mehmet.kantar@ege.edu.tr, mkantar2001@yahoo.com 232 390 4245 YÜKSEK RİSK GRUBU: Dr. Nur Olgun Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Çocuk Onkoloji B.D nur.olgun@deu.edu.tr 02324124885 / 05337352418, / 05067021444. Dr. Savaş Kansoy Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D. savas.kansoy@ege.edu.tr 0 532 2674610, 0 232 390 4244 Dr. Serap Aksoylar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D. serap.aksoylar@ege.edu.tr, serap.aksoylar@yahoo.com 0 542 3410806, 0 232 390 4246 Dr. Dilek Güneş Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Çocuk Onkoloji B.D dr.dilek.tpog.nb@hotmail.com, dr.dilek.tpog.nb@gmail.com 0 232 412 4887 / 05055252637 / 05343177004 PROTOKOL SEKRETERLİĞİ: Dr. Serap Aksoylar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D. serap.aksoylar@ege.edu.tr, serap.aksoylar@yahoo.com 0 542 3410806 Dr. Mehmet Kantar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D. mehmet.kantar@ege.edu.tr, mkantar2001@yahoo.com 232 390 4245 Dr. Dilek Güneş Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Çocuk Onkoloji B.D dr.dilek.tpog.nb@hotmail.com, dr.dilek.tpog.nb@gmail.com 0 232 412 4887 / 05055252637 / 05343177004 2 PATOLOJİ: Dr. Erdener Özer Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji A.D erdener.ozer@deu.edu.tr 0 505 5569900 / 0 532 341 05 35 / 0 232 412 34 07 Dr. Müge Tunçyürek Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji A.D. muge.tuncyurek@ege.edu.tr 0 232 3904558 / 0 532 589 4328 MOLEKÜLER GENETİK Dr. Oğuz Altungöz Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji ve Genetik A.D. oguz.altungoz@deu.edu.tr 0232412460 (iş) / 02322380314(ev) / 0505 6353435 ÇOCUK CERRAHİ Dr. Ahmet Çelik Ege Üniversitesi Tıp fakültesi Çocuk Cerrahisi A.D., ahmet.celik@ege.edu.tr 0 532 4512327 RADYASYON ONKOLOJİSİ Dr. Ayşe Demiral Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi A.D. ayse.demiral@deu.edu.tr 0 505 8584415 Dr. Yavuz Anacak Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi A.D. yavuz.anacak@ege.edu.tr 0 232 3903924 3 İSTATİSTİK DEĞERLENDİRME Dr. Mehmet N. ORMAN Ege Üniversitesi, Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim AD mehmet.orman@ege.edu.tr 0232 3901985(sekreter) / 0232 3901993 / 0532 2579000 Dr. Hülya Ellidokuz Dokuz Eylül üniversitesi onkoloji Enstitüsü Prevantif Onkoloji AD hulya.ellidokuz @ deu.edu.tr 05426673722 / 0232 4125801 TPOG NB 2009 PROTOKOLÜ VERİ GİRİŞİ WEB SİTESİ SORUMLUSU Dr. Mehmet Kantar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D. mehmet.kantar@ege.edu.tr, mkantar2001@yahoo.com 0 533 4222117 / 0 232 390 4245 Dr. Yavuz Anacak Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi A.D. yavuz.anacak@ege.edu.tr 0 232 3903924 4 PROTOKOL KOMİTESİ ÜYELERİ PEDİATRİK ONKOLOJİ Nur Olgun Nazan Çetingül Savaş Kansoy Canan Vergin Haldun Öniz Kamer Mutafoğlu Serap Aksoylar Mehmet Kantar Dilek Güneş MOLEKÜLER GENETİK Oğuz Altungöz PATOLOJİ Erdener Özer Müge Tunçyürek Ragıp Ortaç Yeşim Ertan PEDİATRİK CERRAHİ Ahmet Çelik Mustafa Olguner İrfan Karaca RADYASYON ONKOLOJİSİ 5 Ayşe Demiral Yavuz Anacak GİRİŞ Çocukluk çağı nöroblastomunun Türkiye’deki ilk çok merkezli protokolü İzmir Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 1992 “İPOG-NB–92” ile başlamıştır. Bu protokol Alman Hematoloji Onkoloji Grubu – 90 (GPOH 90) protokolü esas alınarak hazırlanmıştır. “İPOG-NB–92” protokolünü Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2003 “TPOG-NB–2003” protokolü izlemiştir. İzmir Pediatrik Onkoloji Grubu ve “İPOG-NB–92” Protokolünün doğuşunda büyük emeği olan Prof. Dr. Sayın Senay Öztop’u; 2003 protokolü sürecinde birikimleri ve katkılarıyla bizlere destek olan hocalarımız Prof. Dr. Sayın Nebil Büyükpamukçu’yu ve Prof. Dr. Sayın Lale Atahan’ı saygıyla anıyoruz. Ayrıca protokolün bugüne kadar gelmesinde emeği geçen herkese teşekkür ederiz. Elinizdeki “TPOG-NB–2009” protokolü daha önceki protokollerin verileri dikkate alınarak düzenlenmiştir. Ayrıca bu dönemde TPOG-NB–2009 protokolüne bağlı olarak yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde tanımlanan sürrenal kitlelerin izlemi ile ilgili olarak bir diğer protokol kolu açılacaktır. TPOG-NB–2009 protokolüne olgu veren merkezlerin protokole dahil olma kriterlerine uymaları gerekmektedir. Protokolün doğru uygulanması açısından çok iyi okunması önemlidir. Her merkez kendi olgularının tedavi ve izleminden sorumludur. Protokol ve olgularla ilgili her tür soruyu ve problemi başta protokol sorumlusu olmak üzere tüm koordinatörler cevaplamaya ve çözmeye hazırdır. Çok önemli bir nokta; moleküler genetik çalışmaların sadece protokole bildirilen olgular için yapılabileceğidir. Protokole verileri bildirilmeyen ya da başka bir tedavi protokolü uygulanan olguların genetik çalışmaları yapılamayacaktır. 6 Başta Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Yönetim Kurulu ve Bilim Kurulu olmak üzere bu alanda emeği geçen tüm meslektaşlarımıza bugüne dek verdiğiniz ve vereceğiniz destekleriniz için en içten teşekkürlerimizi sunarız. Saygılarımızla TPOG NB 2009 Protokol Koordinatörlüğü İÇİNDEKİLER Sayfa I. Önemli adresler 2–3 Protokol komitesi üyeleri 4 Giriş 5 İçindekiler 6 Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2003 “TPOG NB-2003” 7 – 23 Protokolü Sonuçları II. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2009 “TPOG NB-2003” 24 – 32 Protokolündeki Değişiklikler II.A. Düşük risk grubu 24 – 26 II.B. Orta risk grubu 27 – 29 II.C. Yüksek risk grubu 30 – 33 III. Tanı ve izlem 34 – 40 IV. Patoloji 41 – 46 V. Moleküler Genetik 47 – 49 VI. TPOG NB 2009 Düşük risk grubu tedavi protokolü 50 – 57 VII. TPOG NB 2009 Orta risk grubu tedavi protokolü 58 – 71 VII.A. TPOG NB 2009 Orta risk iyi histoloji grubu tedavi protokolü 59 - 67 VII.B. TPOG NB 2009 Orta risk kötü histoloji grubu tedavi protokolü 68 – 71 VIII. VIII.A. TPOG NB 2009 Yüksek risk grubu tedavi protokolü TPOG NB 2009 Yüksek risk grubu konvansiyonel 72 - 91 74 - 85 kemoterapi kolu tedavi protokolü VIII.B. TPOG NB 2009 Yüksek risk grubu yüksek doz 86 - 91 kemoterapi + Otolog KİT kolu tedavi protokolü IX. Nöroblastom Cerrahisi 92 - 103 7 X. Radyoterapi 104 – 109 XI. Relaps/Refrakter nöroblastomda tedavi önerileri 110 - 112 XII. Tedavi elemanları 113 – 127 XIII. İlaç bilgisi 128 – 135 XIV. Özel durumlar 136 XV. Kaynaklar 137 - 156 XVI. Appendiksler 157 - 166 I. TÜRK PEDİATRİK ONKOLOJİ GRUBU NÖROBLASTOM 2003 (TPOG NB-2003) PROTOKOLÜ SONUÇLARI AMAÇ: Türkiye’de nöroblastom tanılı çocuk hasta sayısını, karakteristik özelliklerini belirlemek; TPOG-NB–2003 protokolünü uygulayarak nöroblastom tedavisini standardize etmek ve yoğun tedavi protokollerinin ülkemiz koşullarında uygulanabilirliğini değerlendirmek. HASTALAR & YÖNTEM: Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2003 (TPOG NB-2003) tedavi protokolü Türkiye’deki 30 çocuk onkoloji merkezinde 01.10.2002 tarihinde uygulanmaya başlandı. Evrelemede uluslararası nöroblastom evreleme sistemi (International Neuroblastoma Staging System, INSS) (Tablo 1), histolojik incelemede uluslar arası nöroblastom patoloji sınıflaması (International Neuroblastoma Pathology Classification, “INPC”) (Tablo 2), risk sınıflamasında çocuk onkoloji grubu (Children Oncology Group “COG”) sistemi (Tablo 3) kullanıldı. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı’nda tümör dokusu veya tutulu kemik iliği örneklerinde MYCN onkogen amplifikasyonu çalışıldı ve MYCN için 10 kopyanın üzeri amplifikasyon olarak kabul edildi. Hastalarda MYCN onkogen amplifikasyonu çalışılmamış ise bu grup için yaş, INSS evre ve INPC histolojik inceleme sonucu dikkate alınarak risk sınıflaması yapıldı (Tablo 4). Tablo 1. Uluslararası Nöroblastom Evreleme Sistemi (INSS) INSS Evre Tanım Evre 1 Tümör köken aldığı organda sınırlı, makroskopik tam rezeksiyon. Mikroskopik tümör artığı olabilir veya olmayabilir. İpsilateral veya kontlateral lenf nodu tutulumu yok. Evre 2a Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral veya kontlateral lenf nodu tutulumu yok. 8 Evre 2b Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral bölgesel lenf Evre 3 Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu nodu tutulumu var, kontlateral lenf nodu tutulumu yok. Unilateral tümör + kontlateral lenf nodu tutulumu Orta hat tümörü +bilateral lenf nodu tutulumu Evre 4 Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik, uzak lenf nodu, karaciğer ve/veya diğer organlar ) Evre 4S Hastanınyaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi lokalize primer tümör var; sadece karaciğer, cilt ve/veya kemik iliği tutulumu (kemik iliğinde tümör hücrelerinin oranı <%10 olmalı). Tablo 2. Uluslararası Nöroblastom Patoloji Sınıflaması (INPC) Shimada Yaş Diferansiasyon Mitoz Karyoreksis İndeksi (MKI) KÖTÜ < 18 ay Andiferansiye Herhangi İYİ < 18 ay Az diferansiye veya Düşük (<%2) veya Orta (%2-4) Prognostik sınıfı Diferansiye KÖTÜ < 18 ay Herhangi Yüksek (>%4) KÖTÜ 18 ay – 5 yıl Andiferansiye veya Herhangi İYİ 18 ay – 5 yıl Diferansiye Düşük (<%2) KÖTÜ 18 ay – 5 yıl Diferansiye Orta (%2-4) veya Yüksek (>%4) KÖTÜ > 5 yıl Herhangi Herhangi Az diferansiye Tablo 3. Çocuk Onkoloji Grubunun (COG) kabul ettiği ve TPOG NB 2003 Protokolünde kullanılan Nöroblastom Risk Sınıflaması RİSK Grubu Düşük INSS Evre Yaş (yıl) MYCN Shimada Amplifikasyonu Histolojisi DNA ploidi 1 0-21 herhangi herhangi herhangi 2A-2B <1 herhangi herhangi herhangi 2A-2B ≥1 (-) herhangi herhangi 2A-2B ≥1 (+) iyi herhangi 4S <1 (-) iyi >1 Orta 3 <1 (-) iyi >1 İyi Histoloji 3 ≥1 (-) iyi herhangi 4 <1 (-) iyi >1 Orta 3-4 <1 (-) iyi 1 Kötü Histoloji 3-4 <1 (-) kötü >1 4S <1 (-) kötü herhangi 4S <1 (-) iyi 1 9 Yüksek 2A-2B ≥1 (+) kötü 3 0-21 (+) herhangi herhangi 3 ≥1 (-) kötü herhangi 4 >1 herhangi herhangi herhangi 4 <1 (+) herhangi herhangi 4S <1 (+) herhangi herhangi Tablo 4. MYCN Onkogen Analizi Yapılmamış Olguların TPOG NB 2003 Protokolündeki Nöroblastom Risk Sınıflaması RİSK Grubu INSS Evre Yaş (yıl) Shimada Histolojisi Düşük 1 0 – 21 herhangi 2a – 2b 0 – 21 herhangi 4S <1 İyi Orta 3 0 – 21 İyi İyi Histoloji 3 ≥1 İyi 4 <1 İyi Orta 3–4 <1 Kötü Kötü Histoloji 4S <1 Kötü Yüksek 3 ≥1 Kötü 4 >1 herhangi Tablo 5. REMİSYON DEĞERLENDİRMESİ REMİSYON DERECESİ Tam remisyon (CR) PRİMER TÜMÖR METASTATİK BÖLGELER Tümör yok Tümör yok (karaciğer, kemik, kemik iliği, batın) Çok iyi kısmi yanıt (VGPR) Tümör %90’dan fazla küçülmüş (%90-99) Tümör yok Kemik iliği normal Rezidü kemik met. olabilir Yeni met yok Kısmi yanıt (PR) Tümör %50-90 oranında küçülmüş -Yeni mts yok -Tüm ölçülebilir met. alanları %50-90 küçülmüş -Kemik met %50’den fazla azalmış TÜMÖR BELİRLEYİCİLERİ İdrar VMA : normal LDH : normal NSE : normal İdrar VMA : <%90 LDH : başlangıç değerinden %90 oranında azalma NSE : normal veya orta derecede yüksek İdrar VMA : <%50-90 LDH : % 50-90 azalma NSE : % 50-90 azalma 10 -Kemik iliği değerlendirmesinde sadece bir alanda rezidü pozitif olabilir Remisyon yok (NR) İlerleyici hastalık (PD) Yeni tümör yok Var olan kitlenin % 50’den az küçülmesi; ancak bir başka kitlenin % 25’den az büyümesi Yeni tümör var Var olan herhangi bir kitlenin TPOG NB 2003 RİSKE DAYALI TEDAVİ YAKLAŞIMI Düşük risk grubunda (DRG); evre 1’de sadece cerrahi, evre 2’de cerrahiye ek 3 kür kemoterapi (sisplatin, vinkristin, ifosfamid), evre 4S’de cerrahiye ek 4 kür kemoterapi (vinkristin, siklofosfamid) verildi (Şekil 1, Şekil 2). Şekil 1. TPOG NB 2003 Protokolü Düşük Risk Grubu Tedavi Şeması 11 Şekil 2. TPOG NB 2003 Düşük Risk Grubu Tedavi Şeması Kemoterapi Kürleri İçeriği 12 13 Orta risk grubunda (ORG) cerrahiye ek 2 – 4 kür kemoterapi (vinkristin, ifosfamid, dakarbazin, adriamisin / sisplatin, siklofosfamid, etoposid) verildi. İdame tedavi ve 13 cisretinoik asit 10 hafta verildi. Rezidüel hastalığa radyoterapi uygulandı. (Şekil 3, Şekil 4) Şekil 3. TPOG NB 2003 Protokolü Orta Risk Grubu Tedavi Şeması 14 Şekil 4. TPOG NB 2003 Orta Risk Grubu Tedavi Şeması Kemoterapi Kürleri İçeriği 15 Yüksek risk grubunda (YRG) hastalar tanı sonrası sorumlu hekimin kararına göre konvansiyonel kemoterapi (KKT) veya yüksek doz kemoterapi(YDKT)+otolog kök hücre nakli(OKHN) ile tedavi edildiler (Şekil 5, Şekil 6). YRG-KKT kolunda 4 kür kemoterapi (vinkristin, ifosfamid, dakarbazin, adriamisin / sisplatin, siklofosfamid, etoposid), ardından geciktirilmiş cerrahi, 6 ay idame kemoterapi verildi. YRG-OKHN kolunda 3 kür kemoterapi (vinkristin, ifosfamid, dakarbazin, adriamisin / sisplatin, siklofosfamid, etoposid), geciktirilmiş cerrahi ve hazırlama rejiminden (karboplatin, etoposid, melfalan) oluşuyordu (Şekil 7). Primer tümör bölgesine radyoterapi uygulandı. Her iki gruba 6 ay 13-cis retinoik asit verildi. Şekil 5. TPOG NB 2003 Protokolü Yüksek Risk Grubu Tedavi Şeması 16 Şekil 6. TPOG NB 2003 Yüksek Risk Grubu Tedavi Şeması Kemoterapi Kürleri İçeriği 17 Şekil 7. Yüksek Risk Grubu OKHN Tedavi Grubunda Hazırlama Rejimi İstatistiksel Analiz: Demografik veriler için tanımlayıcı istatistik yapıldı. Bağımsız gruplar arasında parametrik verilerin karşılaştırılması “t testi” ile, parametrik olmayan verilerin karşılaştırılması “Mann-Whitney-U testi” ile analiz edildi. Hastaların olaysız yaşam ve genel yaşam oranları Kaplan-Meier çözümlemesiyle bulundu. Kaplan-Meier çözümlemesiyle hesaplanan olaysız yaşam ve genel yaşam, bağımsız gruplar arasında “Log rank” testi ile karşılaştırıldı. Veriler SPSS 11.0 istatistik programı ile analiz edildi. SONUÇLAR: Ekim 2002 – Ocak 2009 tarihlerinde 30 çocuk onkoloji merkezinden, 469 hasta protokole bildirildi. Tablo 5’de protokole kayıtlı merkezler bildirdikleri hasta sayısına göre sıralanmıştır. Bildirilen hastaların 445’i değerlendirilebilir bulundu. Analiz dışı bırakılan 24 (%5) hastanın 6’sında evreleme, risk sınıflaması hatası vardı; 6’sı protokole uyumsuz tedavi almıştı; 4’ü başvuruda tedavi başlanmadan hemen önce ölmüştü; üçü tedavi için yurtdışına gitmişti; üçünde veri yetersizliği; biri başvuruda relaps hastasıydı ve biri farklı bir tedavi protokolüyle tedavi edilmişti. 18 Tablo 5. TPOG NB 2003 Protokolüne kayıtlı merkezler ve analize dahil hasta sayıları Merkez Hasta sayısı % 1 Hacettepe Üniversitesi 67 15.1 2 Dr Behçet Uz Çocuk Hastanesi 37 8.3 3 Akdeniz Üniversitesi 32 7.2 4 Uludağ Üniversitesi 29 6.5 5 Bakırköy Eğitim Araştırma Hastanesi 23 5.2 6 Şişli Etfal Eğitim Araştırma Hastanesi 20 4.5 7 Karadeniz Teknik Üniversitesi 20 4.5 8 Gazi Üniversitesi 17 3.8 9 İstanbul Universitesi Onkoloji Enstitüsü 17 3.8 10 Ondokuz Mayıs Üniversitesi 16 3.6 11 Gaziantep Üniversitesi 15 3.4 12 İstanbul Universitesi Tıp Fakültesi 15 3.4 13 Marmara Üniversitesi 13 2.9 14 Atatürk Üniversitesi 12 2.7 15 Ankara Üniversitesi 12 2.7 16 Cerrahpaşa Üniversitesi 12 2.7 17 Ege Üniversitesi 12 2.7 18 Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi 12 2.7 19 Başkent Üniversitesi 11 2.5 20 Dokuz Eylül Üniversitesi 11 2.5 21 Kocaeli Üniversitesi 9 2.0 22 Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi 7 1.6 23 Dışkapı Eğitim Araştırma Hastanesi 6 1.3 24 Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi 6 1.3 25 Ankara Onkoloji Hastanesi 5 1.1 26 Gülhane Askeri Tıp Akademisi 3 0.7 27 Adnan Menderes Üniversitesi 2 0.5 28 Celal Bayar Üniversitesi 2 0.5 29 Bilgi Üniversitesi 1 0.2 30 Trakya Üniversitesi 1 0.2 445 100 Toplam 19 Hastaların %88’i (n:391) nöroblastom (NB), %12’si (n:54) ganglionöroblastom (GNB) tanısı almıştı. Ortanca tanı yaşı 23 ay ( 0 – 18 y) ve E / K oranı 0.97 bulundu. Hastaların evre dağılımı tablo 6’da gösterilmiştir. Hastaların %70’inin ilerlemiş (evre 3 veya 4) hastalıklı olduğu; 125’inin (%28.1) düşük, 57’sinin (%12.8) orta ve 263’ünün (%5.1) yüksek risk grubunda olduğu görülmüştür (Tablo 7). Protokole kayıtlı olan 195 (%43.8) hastada MYCN analizi yapılmış ve bunların 50’sinde (%25.6) MYCN amplifikasyonu saptanmıştır. Tablo 6. Hastaların Evre dağılımı INSS Evre Hasta sayısı % Evre 1 68 15.3 Evre 2a 25 5.6 Evre 2b 11 2.5 Evre 3 84 18.9 Evre 4 230 51.7 Evre 4S 27 6.2 Toplam 445 100 Tablo 7. Hastaların Risk Grubu ve Tedavi Kolu Dağılımı INSS Evre Hasta sayısı % Düşük Risk Grubu 125 28.1 Orta Risk Grubu 57 12.8 İyi histolojili 32 7.2 Kötü histolojili 25 5.6 263 59.1 KKT 181 40.7 YDKT+OKHN 82 18.4 445 100 Yüksek risk Grubu Toplam YRG-KKT: Yüksek risk grubu – konvansiyonel kemoterapi; YRG – YDKT+OKHN: Yüksek risk grubu – Yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli 20 TPOG NB 2003 DÜŞÜK VE ORTA RİSK GRUBU SONUÇLARI SONUÇLAR: Ekim 2002–Ocak 2009 tarihlerinde 30 merkezden 469 hasta TPOG-NB 2003 protokolü ile tedavi edildi ve 445’i değerlendirildi. Hastaların 125’i (%28) DRG, 57’si (%13) ORG’undaydı ve %37’si evre1, %19’u evre2, %20’si evre3, %10’i evre4, %14’i evre4S idi. Hastaların %43’ünde MYCN analizi yapılmış, bunların %2.5’inde amplifikasyon saptanmıştı. Evre 1 DRG’da %7 oranında relaps (sistemik n:2, bölgesel n:1) izlendi. Evre4S hastaların %32’sinde tedavi değişikliği yapılması gerekti. Yine evre4S’de hastaların %20’si ilk 6 hafta içinde kaybedildi. İndüksiyon tedavisine genel yanıt (CR+VGPR+PR) ikincil/gecikmiş cerrahiler ile ORG iyi histoloji grubunda %83’den %100’e, ORG kötü histoloji grubunda %87’den %89’a yükseldi; CR oranları iyi histolojili grupta %14’den %58’e, kötü histolojili grupta %9’dan %39’a yükseldi. Ortanca izlem süreleri DRG’da 25 ay, ORG’da 16 aydı. Beş yıllık olaysız yaşam (EFS) ve genel yaşam (OS) sırasıyla DRG’da %82 ve %92, ORG’da %79 ve %82 bulundu (Şekil 8 – 11). Şekil 8. Düşük risk grubunda 3 ve 5 yıllık EFS %82 ve 3 ve 5 yıllık OS %92 OS, LRG (n:125) EFS, LRG (n:125) 1,00 1,0 ,90 ,9 ,80 ,8 ,70 ,7 ,60 ,6 ,50 ,5 ,40 ,3 ,2 EFS ,1 0,0 0 10 20 30 Time (months) 40 50 60 70 80 Cum Survival Cum Survival ,4 ,30 ,20 OS ,10 0,00 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Time (months) 21 Şekil 9. Düşük risk grubunda Evre 1 için 5 yıllık EFS %84, OS %97 (yeşil çizgi); Evre 2 için 5 yıllık EFS ve OS %100 (pembe çizgi); Evre 4S için 5 yıllık EFS %48, OS %70 (mavi çizgi). EFS, LRG OS, LRG 1,1 1,1 1,0 1,0 ,9 ,9 ,8 ,8 ,7 ,7 ,6 ,6 Stage 4S ,5 ,4 ,4 Stage 2 ,3 ,2 Stage 1 ,1 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Cum Survival Cum Survival Stage 4S ,5 Stage 2 ,3 ,2 Stage 1 ,1 0,0 0 80 10 20 30 40 50 60 70 80 Time (months) Time (months) Şekil 10. Orta risk grubunda 3 ve 5 yıllık EFS %79 ve OS %82 OS, IRG (n:57) 1,0 ,9 ,9 ,8 ,8 ,7 ,7 ,6 ,6 ,5 ,5 ,4 ,4 ,3 ,3 ,2 ,1 IRG, EFS 0,0 0 10 20 Time (months) 30 40 50 60 70 Cum Survival Cum Survival EFS, IRG (n:57) 1,0 ,2 ,1 OS, IRG 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (months) 22 Şekil 11. Orta risk iyi histolojili grupta 3 ve 4 yıllık EFS %86 ve OS %89; Orta risk kötü histolojili grupta 3 ve 4 yıllık EFS ve OS %73. EFS OS 1,0 1,0 ,9 ,9 ,8 ,8 ,7 ,7 ,6 ,6 ,5 ,5 ,4 ,3 IRG unfavourable ,2 ,1 IRG favourable 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (months) Cum Survival Cum Survival ,4 ,3 IRGw unfavourable(25 ,2 ,1 IRG w favourbale(32) 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (months) YORUM: Bu tedavi protokolü ile ülkemizde nöroblastomlu çocukların önemli bir bölümü standart bir protokolle tedavi edilmiştir. ORG’da 5-yıllık EFS ve OS kabul edilebilir bulundu; cerrahi tedavinin ORG’da özellikle tam remisyon oranlarını arttırdığı görüldü. DRG’de 5yıllık EFS; Evre 4S’de destek tedavinin yetersizliği, tedavi yanıtsızlığı sonucu gelişen erken ölümler ve evre1’deki beklenmeyen relaps oranına bağlı olarak düşük bulundu. Bu nedenle DRG ve ORG için risk sınıflamasının ve tedavi yaklaşımlarının yeniden irdelenmesi, yanı sıra destek tedavi bakım koşullarının iyileştirilmesi gerekmektedir. TPOG NB 2003 YÜKSEK RİSK GRUBU SONUÇLARI SONUÇLAR: Ekim 2002–Ocak 2009 tarihlerinde 30 merkezden 469 hasta TPOG-NB 2003 protokolü ile tedavi edildi ve 445’i değerlendirildi. YRG’ndaki 263 (59%) hastanın 181’i KKT, 82’si YDKT+OKHN kolundaydı. Çoğunluk (n:259) ileri evreli hastalıklıydı. MYCN analizi %44’ünde yapılmış, bunların %41’inde amplifikasyon saptanmıştı. Yüksek risk grubu konvansiyonel kemoterapi kolu ve yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli kolundaki hastaların özellikleri farklı bulunmadı (Tablo 8). İndüksiyon yanıtı KKT kolunda %82, YDKT+OKHN kolunda %83 idi. Relaps ve refrakter hastalık oranı KKT kolunda %37, YDKT+OKHN kolunda %40 idi. 23 Tablo 8. Yüksek risk grubu konvansiyonel kemoterapi kolu ve yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli kolundaki hastaların özellikleri YRG KKT (n:181) YRG YDKT+ OKHN (n:82) >12ay 90% 95% ≤12ay 10% 5% E 51% 51% K 49% 49% Evre 2, 3 21% 13% Evre 4, 4S 79% 87% İyi histoloji 10% 8% Kötü histoloji 90% 92% MYCN ≥10 kopya 40% 44% MYCN <10 kopya 60% 56% p:0.135 p:0.981 p:0.140 p:0.781 p:0.618 YRG-KKT: Yüksek risk grubu – konvansiyonel kemoterapi; YRG – YDKT+OKHN: Yüksek risk grubu – Yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli Tedavi ilişkili ölüm oranı KKT kolunda %11, YDKT+OKHN kolunda %16 idi. Ortanca izlem süreleri KKT ve YDKT+KİT gruplarında sırasıyla 14 ay, ve 12 aydı (7gün –6yıl). YRG 3 ve 5 yıllık EFS oranları sırasıyla %32 ve %24 (KKT grubunda %33 ve %29, YDKT+OKHN grubunda %28 ve %16); 3 ve 5 yıllık OS oranları %47 ve %31 (KKT grubunda %50 ve %38, YDKT+OKHN grubunda %39 ve %31) bulundu (Şekil 12, 13). Lokalize hastalıklı YRG’ da (n:49) 3 ve 5 yıllık EFS %57, OS sırasıyla %70, %58 bulundu. Metastatik hastalık ve MYCN amplifikasyonu sağkalım üzerine etkiliydi. Özellikle bu protokolde izlenen 8 santral sinir sistemi relapsının 7’sinin YDKT+OKHN kolunda olduğu görüldü. Bu da YDKT+OKHN uygulamasıyla metastaz paterninin değiştiğini düşündürmüştür. YORUM: YRG hastaların %81’i metastatik hastalıkla başvurmasına rağmen genel EFS ve OS oranları uluslararası diğer merkezlerin sonuçlarıyla benzerdir. Gerçek bir randomizayonun yapılamadığı bu çalışmada, KKT ve YDKT+OKHN kollarında sağkalım oranları istatistiksel olarak farklı bulunmamıştır. Her iki kolda tedavi toksisitesine bağlı ölüm oranı yüksektir. Bu nedenle 2009 protokolünde tedavi yoğunluklarının gözden geçirilmesi gerekmektedir. 24 Şekil 12. Yüksek risk grubunda 3 ve 5 yıllık EFS %32 ve %24; 3 ve 5 yıllık OS %47 ve %24. OS, HRG (n:263) 1,0 ,9 ,9 ,8 ,8 ,7 ,7 ,6 ,6 ,5 ,5 ,4 ,4 ,3 ,3 ,2 HRG, EFS ,1 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 Cum Survival Cum Survival HRG EFS (n:263) 1,0 ,2 HRG, OS ,1 0,0 80 0 Time (months) 10 20 30 40 50 60 70 80 Time (months) Şekil 13. Yüksek risk grubunda konvansiyonel kemoterapi kolunda (HRG CCT) 3 ve 5 yıllık EFS %33 ve %29; 3 ve 5 yıllık OS %50 ve %38 (yeşil çizgi); Yüksek risk grubunda yüksek doz kemoterapi ve otolog KHN kolunda (HRG HDCT+ABMT) 3 ve 5 yıllık EFS %28 ve %16; 3 ve 5 yıllık OS %39 ve %31 (pembe çizgi). EFS OS 1,0 1,0 ,9 ,9 ,8 ,8 ,7 ,7 ,6 ,6 ,5 ,5 ,3 ,4 HRG HDCT+ABMT ,2 ,1 HRG CCT 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Cum Survival Cum Survival ,4 ,3 HRG HDCT+ABMT ,2 ,1 HRG CCT 0,0 0 Time (months) 10 20 30 40 50 60 70 80 Time (months) 25 II. TPOG NB 2009 PROTOKOLÜNDEKİ DEĞİŞİKLİKLER II.A. DÜŞÜK RİSK GRUBU 1. Yaş sınırı 12 aydan 18 aya çekildi. Düşük riskte yaş sınırının 18 aya çekilmesinin nedenleri; Nöroblastomda yaş çok önemli bir prognostik faktördür. GPOH, SIOPEN ve COG protokollerinde yaşın önemi belirgin şekilde vurgulanmaktadır. Öncelikle COG ile başlayan daha sonra SIOPEN ve GPOH protokolleri ile de doğrulanan verilerde 12 ay sınırı 18 aya (547 güne) çekilmiştir. 12–18 ay arası olguların oldukça iyi prognoz göstermesi, bu yaş aralığındaki infantların gereksiz yere yoğun tedavi almalarının doğru olmayacağı görüşünü getirmiştir. TPOG-NB-2003 protokolunde bu veriyi değerlendirmek, bu aralığa düşen olgu sayısının azlığı nedeniyle mümkün değildir. Ancak büyük olgu sayısına sahip grupların verileri nedeniyle risk belirlenmesinde 12 ay sınırı 18 aya çekilmiştir. Düşük risk grubunda gözlem süresi 2 yaşa dek uzatılmıştır. Bunun nedeni daha önce de belirtildiği üzere makroskobik/mikroskobik rezidülerin ya da tarama programlarında raslantısal saptanmış tümörlerin regresyon sürelerinin 2 yaş sınırına dek uzamasıdır. 2. Risk sınıflamasına MYCN amplifikasyonu dışında moleküler belirleyiciler eklendi (kromozom 1p, 11q, 17q aberasyonları). Düşük riskte moleküler belirleyicilerin yeri MYCN amplifikasyonu bilindiği üzere özellikle 1 yaşın üzerinde lokalize hastalıkta, Evre 4S’de ve ileri evre olgularda prognozu belirgin derecede etkilemektedir. GPOH çalışma kollarında 3 yıl EFS; MYCN>10 kopya evre 1-3/4S olgularda %43 MYCN<10 kopya olgularda %86 olarak verilmektedir. Bu nedenle GPOH NB 2004’te tüm MYCN amplifikasyonu gösteren olgular yüksek risk grubuna girmektedir. Çocuk Onkoloji Grubu “COG” çalışmalarında 1 yaştan küçük E1 ve E2A-B kollarında diğer faktörler de göz önüne alınarak (Shimada, DNA indeksi gibi) MYCN durumu ne olursa olsun risk grubunu etkilememektedir. TPOG-NB-2003 protokolünde düşük risk grubunda sadece iki olguda MYCN>10 kopya olması nedeni ile böyle bir değerlendirmeye gidilmemiştir. Bu nedenle risk sınıflamasında tüm evre 1 ve<18 aydan küçük olgularda MYCN amplifikasyonu dikkate alınmamıştır. Kromozom 1 Aberasyonları 26 Olguların %25-35’inde saptanabilir. Kromozom 1 aberasyonları, genellikle MYCN amplifikasyonu ile birliktedir. Ancak bazı olgularda 1p aberasyonları olup, MYCN amplifikasyonu gözlenmemiştir. Avrupa çalışmalarında MYCN amplifikasyonu olmayan ancak 1p aberasyonu olan olgularda 3y EFS %35, 1p normal olgularda 3y EFS %100 verilirken, COG çalışmalarında 1p aberasyonlu olgularda 3 y EFS %48.4, olmayanda ise %77.3 olarak verilmiştir. Alman gruplarının çalışmaları da bu sonuçları desteklemektedir. Bu nedenlerle, TPOG NB 2009 protokolünde düşük risk evre 2A-2B olup yaşı 18 aydan büyük olanlarda ve evre 4S olgularda kromozom 1 aberasyonları dikkate alınacaktır. Yaşı <18 ay olan evre 2A-2B olgular ve evre 1 (0–21 yaş) olgularda kromozom 1 aberasyonları ve MYCN durumu dikkate alınmayacaktır. Ancak ara değerlendirmelerde bu gruplara giren hastaların gidişine göre bu kolda gerekli değişikliklere gidilebilecektir. Kromozom 11q Aberasyonları; Kötü prognoz belirtecidir. Olguların %35-45’inde saptanabilir. Aberasyon olmayan olgularda 3 yıl EFS %63 iken, 11q delesyonu olan olgularda 3 yıl EFS %38’dir. Evre 1-3/4S MYCN amplifikasyonu olmayan olgularda 11q normal ise 3yıl EFS %48’dir. Bütün verilere dayanarak yeni açılan protokolde 1p aberasyonu bölmünde yazıldığı şekilde hareket edilecektir. Kromozom 17q aberasyonları Genellikle t(1;17), t(11,17) dengesiz translokasyonları şeklinde görülebilir. Kötü prognoz belirtecidir. Risk sınıflamasında belirtildiği üzere evre 1 (0-21 y), yaş <18 ay evre 2A-B olgularında aberasyon durumu önemli değildir, ancak ara değerlendirmelere göre gerekli düzenlemelere gidilecektir. TPOG-NB-2003 ve TPOG-NB-2009 DÜŞÜK RİSK GRUP SINIFLAMASI RİSK GRUP TPOG-NB-2003 Risk grubu INSS Evre Yaş (yıl) MYCN amplifikasyonu Shimada DNA indeks Düşük risk grubu 1 0-21 Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B <1 Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B ≥1 (-) Herhangi Herhangi 2A-2B ≥1 Amplifiye İyi histoloji Herhangi 4S <1 (-) İyi histoloji >1 RİSK GRUP TPOG-NB-2009 27 Risk Grubu INSS Yaş MYCN Evre 1 Düşük risk asemptomatik 1p veya 11q veya 17q Shimada aberasyonu 0-21 yaş Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B <18ay Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B ≥18ay (-) (-) Herhangi 4S (-) (-) iyi <12ay 3. Düşük risk grubunda olup semptomatik olmayan hastalarda “bekle gör” yaklaşımının önerilmesi; komplikasyonlu hayati riski ve sekel riski yüksek cerrahi yaklaşımlarından kaçınılması. 4. Hayatı tehdit eden semptomların belirlenmesi • Genel durumun kötü olması • Kilo kaybına neden olabilecek beslenme bozukluları • Solunum yetmezliği; 60 mmHg’yı aşan CO2 retansiyonu ve O2 ihtiyacı olması • Yaşa göre hipotansiyon ya da hipertansiyona bağlı dolaşım yetmezliği • Grade 3 toksisiteye uyan karaciğer yetmezliği (Bkz: NCI- .CTCAE toksisite kriterleri; http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) • Böbrek yetmezliği (üre, kreatinin yükselmesi), hidroüreter/hidronefroz gelişimi veya daha önceden var olan hidronefrozun giderek artan semptomlara neden olması • MRG ile belirlenen semptomatik, intraspinal tutulum • Çoklu organ yetmezliği 5. Düşük risk grubunda olup semptomatik olan hastalarda TPOG-NB-2009 protokolünde önerilen kemoterapi şemasının uygulanması. 6. Perinatal dönemde saptanan sürrenal kitlelerde TPOG-NB–2009 protokolüne bağlı olarak açılan yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde tanımlanan sürrenal kitlelerin izlemi protokolünün uygulanması önerilir. II.B. ORTA RİSK GRUBU 28 1. Orta risk iyi histoloji ve kötü histoloji tedavi kollarının devamı. Görüldüğü üzere TPOG NB-2003 protokolünde OS oranları özellikle iyi histoloji grupta tatminkardır. Ancak ‘’event’’ler her iki grupta da oldukça fazla sayılabilir. Burada asıl sorun iki altgrup gerekli midir? Yani iyi histoloji ve kötü histoloji olarak olgulara farklı protokol uygulanmalı mıdır? Her iki grup arasında yaşam analizleri farklılık göstermemiş olsa da olgu sayıları az olduğunda yorum yapmak güçtür. GPOH-NB2004 protokolünde böyle bir ayrıma gidilmemektedir. Ancak COG deneyimleri bu uygulamayı desteklemekte ve yeni hazırlanan SIOPEN protokolleri de bu ayrıma gitmektedir. Yeni protokolde de iki ayrı gruba farklı tedaviler verilmesi bir önceki protokol deneyimlerine bakılarak uygun görülmüştür. 2. Yaş sınırı 12 aydan 18 aya çekildi. İnfantlarda yaşın ‘’cut-off’’ değeri 18 aya çıkarılmıştır ki bu tüm gruplarca kabul görmektedir. Özellikle 1p, 11q, ve 17q aberasyonları E2A-2B olup, 18 aydan büyük çocuklarda olguları düşük riskten orta risk iyi histoloji grubuna kaydırmaktadır. Bir diğer önemli nokta; yaşı ne olursa olsun E3 olan hasta grubu, histolojisi iyi de olsa, eğer aberasyonları varsa kötü histoloji grubundan tedavi alacaktır. 3. Risk sınıflamasına MYCN amplifikasyonu dışında moleküler belirleyiciler eklendi (kromozom 1p, 11q, 17q aberasyonları). Asıl değişiklik MYCN moleküler çalışmasına ek olarak 1p, 11q, 17q aberasyonlarının çalışılarak, risk sınıflamasının bu sonuçlara göre yapılmasıdır. Bu protokolün mantığına girmeden önce özellikle MYCN, 1p, 11q ,17q ve diğer moleküler belirleyicilere dayanarak hazırlanan nöroblastom tiplerini hatırlatmak istiyoruz. Şekil: Nöroblastomun hücresel ve moleküler belirleyicilere göre sınıflaması 29 TİP1 : < 1yaş; TRKA 3N Hiperdiploid veya near triploid karyotip; TRKA ↑, Lokalize hastalık; 3N Çok iyi prognostik grup Mitotik disfxn. TİP2: near diploid 2N Kromozomal bozukluklar TRKB 2N 17q + TİP2A : 3p – , 11q – 2N/4N 17q + 3p ve 11q delesyonu 17q kazanımı TRKB ekspresyonu Yaş daha büyük Daha ileri evreli hastalık TİP2B: MYCN amplifikasyonu 2N/4N 2N/4N 1p – , 17q + 1p delesyonu 1p – , 17q + MYCN amplifikasyonu 17q kazanımı TRKB + BDNF ekspresyonu 1 – 5 yaş İleri evreli , hızla progrese olan, Sıklıkla fatal hastalık TPOG-NB-2003 ve TPOG-NB-2009 ORTA RİSK GRUP SINIFLAMASI RİSK GRUP TPOG-NB-2003 Risk Grubu INSS Yaş (yıl) Evre <1 Orta risk iyi 3 histoloji 3 ≥1 4 <1 3-4 <1 Orta risk kötü 3-4 <1 histoloji 4S <1 4S <1 RİSK GRUP TPOG-NB-2009 INSS Yaş Risk Grubu Evre ≥18ay Orta risk iyi 2A-2B histoloji 3 herhangi 4 4S Semptomatik Orta risk kötü 4 histoloji 3-4 3 4S Semptomatik <18ay <12ay <18ay <18ay herhangi <12ay MYCN Shimada DNA indeks (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) İyi İyi İyi İyi Kötü Kötü İyi >1 herhangi >1 1 >1 herhangi 1 MYCN Shimada (-) 1p or 11q or 17q aberasyonu (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) herhangi (+) herhangi (+) herhangi iyi iyi iyi iyi kötü iyi kötü herhangi 30 4. Oluşabilecek geç etkiler açısından kür sayıları azaltıldı. Kemoterapi kürlerinin yoğunluğunun korunabilmesi amacıyla kür aralarının 28 günü aşmaması için dozlarda azaltmalar önerildi. Protokolde ‘’olay’’lerin daha aza indirgenebilmesi için diğer GPOH, COG ve SIOPEN yeni protokollerinde de izleneceği üzere intensitenin arttırılmasına dikkat edilmiştir.Bu ,doz ve kür sayısının artımından ziyade, uygulanım şeklinin bazı kemoteropatiklerde sürekli infuzyon olması ve kür aralarının uzamaması adına gerekli redüksiyon ve düzenlemelerin yapılması ile sağlanmaya çalışılmıştır. Kür sayıları iyi histolojili grupta altıya, kötü histolojili grupta ise sekize indirilmiştir. Protokolde ifosfamid dozu daha önce kullanılan 9gr/m² dozundan, 7.5gr/m² doza azaltılmıştır.Bu indirimde toksisiteler toplanamamış olsa da, İzmir Onkoloji Grubu’nun olgularında yüksek oranda gözlenen ve koordinatörlüğe tek olgular halinde danışılan tubulopatiler etken olmuştur.Yine DTIC dozu azaltılmıştır..(250mg/m² den 200mg/m² ye).Ayrıca A8 blokta etoposid dozu aynı kalmakla birlikte, etkinliğin arttırılması amacı ile 5 saatlik sürekli infüzyona çevrilmiştir. 5. Yaşı ≤6 ay olan süt çocuklarında görece daha az yoğun kürlerle tedaviye başlanması önerildi. TPOG NB 2003 protokolünde toksisite nedeni ile kaybedilen infantlar görüldüğünden, yaşı 6 aydan küçük infantlara doz yoğunluğu göreceli daha düşük olan A7 protokolü ile başlanması, bebek 6 ayı doldurduğunda hastanın bulunduğu risk grubuna uygun kürlerle devam edilmesi önerilmiştir. 6. Orta risk iyi histoloji grubunda idame tedaviye 13-cis retinoik asit eklendi ve Orta risk kötü histoloji grubunda idame tedavide 13-cis retinoik asit uygulamasına devam edildi. İdame tedavisinde ise sadece siklofosfamid 3 kür verilecek, üç kürün bitiminde başlayan 13 cis retinoik asid kürleri üç aylık dinlenme sonrasında tekrarlanacaktır. Bu değişikliğin en önemli nedeni, GPOH protokollerinde de gözlendiği ve ayrıca P.Reynolds’ın (sözel bağlantıda) belirttiği üzere idame tedavisinin ve 13 cis retinoik asid kürlerinin bitiminden sonra kısa süre içinde relapsların gelmesidir. TPOGNB-2003 protokolünde de az sayıda da olsa böyle olgular mevcuttur. 13 cis RA tedavisi sürecinde ara verildikten sonra tekrarlanan 13cis RA kürleri ile G0 fazına kaçıp tekrar hücre siklusuna girebilecek hücrelerin kontrolü amaçlanmaktadır. 7. Protokolde canlı tumör varlığında radyoterapi uygulanması yine önerilmektedir. 31 II.C. YÜKSEK RİSK GRUBU 1. Yüksek risk konvansiyonel kemoterapi kolu ve yüksek doz kemoterapi + otolog KHN tedavi kollarının devamı. 2. Yaş sınırı 12 aydan 18 aya çekildi. 3. Risk sınıflamasına MYCN amplifikasyonu dışında moleküler belirleyiciler eklendi (kromozom 1p, 11q, 17q aberasyonları). Asıl değişiklik MYCN moleküler çalışmasına ek olarak 1p, 11q, 17q aberasyonlarının çalışılarak, risk sınıflamasının bu sonuçlara göre yapılmasıdır. TPOG-NB-2003 ve TPOG-NB-2009 YÜKSEK RİSK GRUP SINIFLAMASI RİSK GRUP TPOG-NB-2003 RİSK Grubu INSS Evre Yüksek Yaş (yıl) MYCN Shimada Amplifikasyonu Histolojisi DNA ploidi 2A-2B ≥1 (+) kötü 3 0-21 (+) herhangi herhangi 3 ≥1 (-) kötü herhangi 4 >1 herhangi herhangi herhangi 4 <1 (+) herhangi herhangi 4S <1 (+) herhangi herhangi RİSK GRUP TPOG-NB-2009 INSS Yaş Risk MYCN 1p or 11q or 17q Shimada Grubu Evre aberasyonu Yüksek 2A-2B ≥18ay amplifiye herhangi herhangi risk grubu 3 0-21 yaş amplifiye herhangi herhangi 3 ≥18ay (-) herhangi kötü 4 ≥18ay herhangi herhangi herhangi 4 <18ay amplifiye herhangi herhangi 4S <12ay amplifiye herhangi herhangi 4. Yaşı ≤6 ay olan süt çocuklarında görece daha az yoğun kürlerle tedaviye başlanması önerildi. TPOG NB 2003 protokolünde toksisite nedeni ile kaybedilen infantlar görüldüğünden, yaşı 6 aydan küçük infantlara doz yoğunluğu görece daha düşük olan A7 protokolü ile başlanması, bebek 6 ayı doldurduğunda hastanın bulunduğu risk grubuna uygun kürlerle devam edilmesi önerilmiştir. 32 5. Kemoterapi ilişkili toksik ölümlerin yüksek olması nedeniyle kür sayısı azaltıldı, Protokolde “olay”lerin daha aza indirgenebilmesi için diğer GPOH, COG ve SIOPEN yeni protokollerinde de izleneceği üzere intensitenin arttırılmasına dikkat edilmiştir.Bu ,doz ve kür sayısının artımından ziyade, uygulanım şeklinin bazı kemoteropatiklerde sürekli infuzyon olması ve kür aralarının uzamaması adına gerekli redüksiyon ve düzenlemelerin yapılması ile sağlanmaya çalışılmıştır. Kür sayıları konvansiyonel kemoterapi kolunda yediye indirilmiştir. Protokolde ifosfamid dozu daha önce kullanılan 9g/m² dozundan, 7.5g/m² doza azaltılmıştır.Bu indirimde toksisiteler toplanamamış olsa da, İzmir Onkoloji Grubu’nun olgularında yüksek oranda gözlenen ve koordinatörlüğe tek olgular halinde danışılan tubulopatiler etken olmuştur.Yine DTIC dozu azaltılmıştır.(250mg/m² den 200mg/m² ye).Ayrıca A8 blokta etoposid dozu aynı kalmakla birlikte, etkinliğin arttırılması amacı ile 5 günlük sürekli infüzyona çevrilmiştir. 6. TPOG NB 2009 Protokolünde yüksek risk grubunda primer tümör alanında canlı tumör devam ediyorsa radyoterapi uygulanacaktır. TPOG-NB-2009 protokolünde yüksek risk grubundaki hastalarda cerrahi ve kemoterapi sonrası “canlı” tümör kalması durumunda primer tümör yatağına radyoterapi uygulanacaktır. Canlı tümörün “yokluğu” MIBG ile gösterilmelidir. Ancak MIBG’ nin yapılamadığı veya cerrahinin uygulanmadığı olgularda primer tümör bölgesine mutlaka radyoterapi uygulanacaktır. 7. İdame tedavisinde siklofosfamid 4 kür verilecek, dört kürün bitiminde başlayan 13 cis retinoik asid kürleri üç aylık dinlenme sonrasında toplam 9 kür olarak şekilde tekrarlanacaktır. Bu değişikliğin en önemli nedeni, GPOH protokollerinde de gözlendiği ve ayrıca P.Reynolds’ın (sözel bağlantıda) belirttiği üzere idame tedavisinin ve 13 cis retinoik asid kürlerinin bitiminden sonra kısa süre içinde relapsların gelişmesidir. TPOGNB-2003 protokolünde de az sayıda da olsa böyle olgular mevcuttur. 13 cis RA tedavisi sürecinde ara verildikten sonra tekrarlanan 13cis RA kürleri ile G0 fazına kaçıp tekrar hücre siklusuna girebilecek hücrelerin kontrolü amaçlanmaktadır. 8. Yüksek doz kemoterapi + OKHN kolunun uygulamasında karşılaşılan sorunlar ve sonuçlar şu şekilde özetlenebilir: Periferal kök hücre toplama zamanının erkene alınması : Küçük yaşta ve kiloda olan bu olgularda periferal kök hücre toplanmasında sorunlarla karşılaşılmış, özellikle 5 ve 6. kürlerden sonra yapılan kök hücre toplamalarında yeterli kök hücre sayısına ulaşmakta güçlük çekilmiştir. Bu nedenle bu protokolde kök hücre toplama zamanı olabilecek en erken zamana 33 (in-vivo purging sonrası-myelotoksite gelişmeden önce) alınmaya çalışılmış, kök hücre toplama ile ilgili teknik bilgiler yeni literatür desteği ile daha ayrıntılı verilmiştir. Hazırlama rejimi ve indüksiyon kemoterapisinde ilaç dozşlarında azaltma yönünde modifikasyon : Gerek OKHN öncesi toksik ölümler, gerekse OKHN’e bağlı ölümler dünya standartlarının üzerindedir. Bu duruma sebep olabilecek, ülkemizdeki destek bakım koşullarının yetersizliği, hasta grubunun sosyo-kültürel koşulları, kök hücre nakli ünitelerinin yeni deneyim kazanması gibi faktörler dışında indüksiyon tedavisine bağlı gelişen toksite bulgularının OKHN-ilişkili ölümlere katkısı da tartışılabilir. TPOG-NB 2009 protokolünde bu nedenle indüksiyon tedavilerinde doz modifikasyonu yapılmış, tedavi sırasında gelişen toksiteye göre tedavi modifikasyonları net olarak ortaya konmuş ve ayrıca kullanılan CEM (Carboplatin/etoposid/melfalan) hazırlama rejiminde 2 de etkinliği azaltmayacak doz 2 modifikasyonu yapılmıştır (melphelan dozu 200 mg/m ’den 180 mg/m ’e düşülmüştür). Hazırlama rejimi CEM : Nöroblastomda en iyi hazırlama rejimi halen tartışılmaktadır. En yaygın kullanılan 2 rejim CEM ve Busulfan/Melfalan (Bu/Me)’dır Non-randomize sonuçlara bakıldığında Bu/Me ile OS daha iyi bulunmuş ancak bu 2 rejimi randomize olarak karşılaştıran “European HR-NB-1/SIOPEN” çalışması henüz sonuçlanmamıştır. CEM ile kazanılan deneyim ve busulphan’a bağlı karaciğerin veno-oklusif hastalık riski de göz önüne alınarak TPOG-NB 2009 protokolünde hazırlama rejiminin CEM olarak devamı planlanmıştır. Hazırlama rejimine MIBG tedavisinin ilave edilmesi : Son yıllarda özellikle relaps ve refrakter olgularda yapılan Faz I ve II çalışmalarda kemoterapi ile birlikte yüksek doz MIBG uygulamalarının etkili olabileceği gösterildi. Tanıda MIBG tutulumu olan olgularda, hazırlama rejimine eklenen yüksek doz MIBG tedavisinin de-novo hastalıkta da etkin olabileceği düşüncesiyle gerek kuzey Amerika gerekse Alman protokolleri çok yüksek riskli olgularda yüksek doz KT ve OKHN’e ek olarak MIBG tedavisini içermektedir. TPOG-NB2009 protokolü de bu bilgiler ışığında, yüksek risk grubunda olup, tanıda MIBG tutan tümörü olan ve indüksiyon sonrası halen tutulum gösteren rezidüel tümörü kalan olgulara, CEM hazırlama rejimi öncesi -21. günde 12 mCi /kg MIBG tedavisini önermektedir. Purging önerilmedi : TPOG-NB 2003 protokolünde primer dışı relaps oranının yüksek olması otolog kök hücre ürününde maliyn hücre kontaminasyonu sorununu gündeme getirebilir. Ancak şu ana kadar maliyn hücre ayıklaması ( purging) yapılmasının prognoza etkisi gösterilemedi. Yine COG’nun çok yakın zamanda tamamladığı A3973 Faz III randomize çalışmasında; purging yapılmış ve yapılmamış periferik kök hücre verilen yüksek 34 risk nöroblastom olguları arasında sağkalım farkı gösterilememiştir. Bu nedenle TPOG-NB2009 protokolünde rutin purging uygulaması önerilmedi. Literatürdeki bazı sonuçların aksine TPOG-NB 2003 protokolünde non-randomize olarak konvansiyonel KT ve OKHN tedavi edilen olguların yaşam oranları benzer bulundu. Çalışmanın randomize olmaması sonuçları sağlıklı kılmamaktadır, ayrıca OHKN ile ilişkili ölümlerin, OKHN’nin sağkalım avantajını etkilemiş olabileceği bilinmektedir. Günümüzde halen OKHN endikasyonu en güçlü pediatrik solid tümör nöroblastomdur. Bu nedenle TPOGNB 2009 protokolü, ülkemiz koşulları nedeniyle yine non-randomize olarak OKHN kolunu sürdürmektedir. 35 III. TANI VE İZLEM Başlangıç Değerlendirmesi Nöroblastom (NB) tanısı konulması ve hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesi işlemlerini kapsar. Evreleme çalışmaları kemoterapi (KT) ve/veya cerrahi (op) öncesi tamamlanmalıdır. Temel Değerlendirme İşlemleri • Öykü • Fizik bakı • Tam kan sayımı • Elektrolit, Karaciğer fonksiyon testleri (GOT, GPT, GGT, bilirubin, koagulasyon, PT, APTT, fibrinojen, ATIII, D-dimer) böbrek fonksiyon testleri (üre, ürik asit, kreatinin) • Kan grubu • Hepatit A, B, C, HIV, CMV • Morfolojik, gelişimsel anomaliler varsa karyogram • Tümör belirteçleri Laktat Dehidrogenaz (LDH) Yaşına göre değerlendirilmeli (GPO-90 NB protokolunden alınmıştır.) <1 yaş ; >400 IU 1-17 yaş; >300 IU >17 yaş; >200 IU Ferritin Hastanın yaşı ve kullanılan test önemlidir. Dolasıyla ‘normal’ ya da ‘yüksek’ diyebilmek için her merkez laborotuvarının referans değerleri formlar doldurulurken mutlaka yazılmalıdır. Nöron spesifik Enolaz Nöron spesifik enolaz sonuçları hemoliz ve oda ısısndan etkilenebilir. Bu nedenle hemolize olmamış kan 2-6 saat arası değerlendirilmelidir. Örnek hastane dışında bir laboratuvara gönderilecekse mutlaka serum ayrılarak gönderilmelidir. Her merkez laboratuarının referans değerlerleri farklı olacağından bu değerler hasta formlarında belirtilmelidir. Katekolamin Metabolitleri 36 İdrarda vanil mandelik asit (VMA) bakılmalıdır. Şartlar uygunsa idrar ve kan VMA ile birlikte Homovalinik asit (HVA) bakılmalıdır (opsiyonel). Sonuçlar idrar kreatinin konsantrasyonuna göre değerlendirildiyse 24 saatlik idrar toplanması gerekmeyebilir. Normal veya yüksek diyebilmek için her laboratuvarın referans değerleri bilinmeli ve formlarda mutlaka belirtilmelidir. • Görüntüleme işlemleri Ultrasonografi Primer bölge (batın, paravertebral) değerlendirilmesinde kullanılmalıdır. Deri, yumuşak doku tutulumlarında lezyon büyüklüğünün belirlenmesinde kullanılabilir (opsiyonel). Ayrıca karaciğer metastazlarının değerlendirilmesi ve fontanel açıksa beyin değerlendirilmesinde kullanılmalıdır. Radyografi • Akciğer grafisi • Kemik grafileri Başlangıçta çekilmeli, tutulum söz konusu ise bu lezyonların takibi de yapılmalıdır.. MRG • Primer bölge değerlendirilmesi • Özellikle paravertebral kitlelerde spinal MRG gereklidir. • Kranial MRG; Bütün evre 4 olgularda intrakraniyal/orbital tutulumu göstermek amaçlı çekilmelidir. CT MRG olanağının olmadığı merkezlerde primer bölge değerlendirilmesi için çekilebilir. Ancak olanak varsa özel durumlar dışında MRG tercih edilmelidir. (Radyasyon nedeni ile) I123-MIBG veya I 131- MIBG Sintigrafisi I123-MIBG, I131 MIBG’ e göre görece daha duyarlı bir yöntem olduğundan küçük çocuklarda I123- MIBG tercih edilmelidir. Büyük çocuklarda I131 -MIBG ile sintigrafik görüntüleme yapılabilir. NB olgularının %85’i I123-MIBG tutar. Bu nedenle tanı ve izlemde çok önemlidir ve olanak varsa yapılmalıdır. Kemik Sintigrafisi (Tc99 m) Biçimlendirilmiş: Madde İşaretleri ve Numaralandırma Kemik sintigrafisi epifizlerde yüksek radyasyona neden olabileceğinden • Sadece tanı anında; • I123-MIBG yapılamayan olgularda 37 • I123 MIBG negatif olgularda yapılmalıdır.(E 4 olguların 2/3’ü Tc 99m tutar) • İzlemte kullanım sınırlı kalmalıdır. In-111 Octreotid I123-MIBG sintigrafisinden daha düşük sensitiviteye sahiptir. MIBG negatif ise ve olanak varsa yapılması önerilmektedir. • Kemik iliği değerlendirmesi NB’da kemik iliği tutulumu odaksaldır, yamalı tarzdadır. Bu nedenle tek bir noktadan alınan aspirasyon yeterli değildir. Ayrı bölgelerden en az iki aspirasyon, iki biyopsi alınmalıdır. Biyopsi almada zorluğu olanlar koşullarını zorlamalı ve dört ayrı noktadan biyopsi yapılmalıdır. • Ekokardiyografi • Elektrokardiyografi • Odyolojik tetkikler Dört Aydan Küçük Olup Genel Durumu İyi Olan İnfantlarda Tanı; Bu olgularda tedavi verilmese de prognoz çok iyidir, ancak bu yaş grubunda sürrenal kitlenin NB olabileceği gibi adrenal hemoraji de olabileceği unutulmamalıdır. Bu olguların bekle gör yaklaşımı açısından değerlendirilmesi gerekmektedir. Dört aydan küçük infantlarda tanıda değerlendirme Hemogram, elektrolit Karaciğer fonksiyon testi, böbrek fonksiyon testi, koagulasyon profili Serum laktat dehidrogenaz (LDH), ferritin, nöron spesifik enolaz (NSE), 24 saatlik idrar vaniyl mandelik asit (VMA) Boyun, karın-pelvik (özellikle karaciğer) USG, gerekirse MRG ile ileri radyolojik değerlendirme Dört ay sonrası sebat eden tümör değerlendirmesi Tutulu alan MRG Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi I-123 MIBG (6 aylıktan sonra) Tc 99m kemik sintigrafisi (Çok gerekirse 6 aylıktan sonra) 38 Tümör biyopsisi (Histoloji/moleküler genetik) Düşük Risk Grubunda Olup Cerrahi Sonrası Gözlemde Tutulan Hastaların Postoperatif Değerlendirilmesi; Düşük risk grubunda olup sadece cerrahi yapılan olgularda üç ay sonra yeni bir evreleme yapılmalı ve olgu buna göre izlenmelidir. İlerde oluşabilecek relaps veya progresyon durumunda sonuçlar post-op sonuçlarla kıyaslanabilmelidir. Bu değerlendirmeler: • Fizik bakı • Tümör belirleyiciler • MRG • I-123 MIBG (Eğer pre-op yapıldıysa) Gözlemde tutulan hastalar için değerlendirme ayrıntıları DRG izlem şemasında verilmiştir. Eğer A7 kemoterapisi başlanma gereği duyulmuşsa bu olgularda her A7 kürü öncesi yapılması gerekenler: • Fizik bakı • Tümör belirleyiciler • USG MRG ve bebek 6 aylık olduktan sonra I-123MIBG (önceden varsa) son kürden sonra veya gerekliyse daha önce tekrarlanmalıdır. Kemoterapi Sürecinde Değerlendirmeler: Tedaviye yanıt ve toksisite değerlendirmeleri düzenli olarak yapılmalıdır. Her relaps, progresyon, ölüm “olay” olarak koordinatörlüğe anında bildirilmelidir. Herhangi bir beklenmeyen yan etki, 24 saat içinde koordinatörlüğe bildirilmelidir. Değerlendirmeler; Fizik Bakı ; Her kemoterapi öncesi , YDKT +OKHN sonrası ve 14 günlük retinoik asit tedavisi öncesi Tümör belirleyiciler; 39 Serum NSE, Ferritin ve idrar VMA, her iki kürde bir otolog kök hücre nakli öncesi (OKHN), her iki idame küründe ve retinoik asit kullanımı sürecinde 3 ayda bir yapılmalıdır. MRG( tutulu alan, intrakraniyal ve retroorbital metastazlar için kranial MRG). • 3. kürden önce (orta risk,yüksek risk) • Cerrahiden önce ve sonra • Otolog KİT öncesi • İdame tedavisi öncesi • OKHN’den 3,6,9 ay sonra • İdame tedavisi sonrası, retinoik asit kürlerinin3, 6, 9, 12. aylarında • Tedavi bitiminde yapılmalı Ultrasonografi MRG ile çakışmayacak şekilde; • İndüksiyonda 1,3 ve 5. kürler sonrasında • Otolog KİT sırasında • Retinoik asid kullanımı sürecinde 6 haftada bir • Torasik tümörlerde her iki kürde bir akciğer grafisi I-123 MIBG sintigrafisi Tutulum pozitif olgularda negatifleşinceye dek tekrarlanmalıdır.negatifleşince relaps ya da progresyon durumunda yapılmalıdır. • 3.kür öncesi • Otolog KİT öncesi • İdame öncesi • Otolog KİT’den 3 ay sonra • İdame tedavisi sonrası • Retinoik asid kullanımı sırasında 6.ve 12. aylarda yapılmalıdır. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi Evre 4 ve 4S için gereklidir. • 3. kür öncesi • Otolog KHN öncesi • İdame tedavisi öncesi • İdame tedavisi sonrası 40 • 13-cis retinoik asid kullanımında 6. ve 12.aylarda (tedavi bitiminde de olabilir) yapılmalıdır. Tedavi Bitiminden Sonra İzlem: Gözlem Grubu; Klinik değerlendirme ve tümör belirleyiciler ve görüntülemeyi kapsar. Tümör belirleyiciler relaps/ progresyonların sadece %25 -50’inde yararlı olabilir. Bu nedenle klinik ve görüntüleme önemlidir. Rezidü tümör yoksa izlem şeması Klinik Değerlendirme US/AC Grafisi 1.Yıl 2-5 Yıl > 5 Yıl Her 6 haftada bir Her 3 ayda bir Her 6-12 ayda bir Her 6 haftada bir her 3 ayda bir her 6-12 ayda bir * İdrar VMA** LDH ve NSE** *** MRG Cerrahiden 3 ay sonra Daha sonra US veya AC Grafisi yeterli olabilir Sintigrafi US/AC Grafisi sonuçlarına göre gerekirse *Torasik tümörlerde **Başlangıç değerleri yüksekse ***İntraspinal / İntraforaminal rezidü varsa Rezidüel tümörlü olgularda izlem şeması Öncelikle postoperatif değerlendirme yapılmalıdır 1. Yıl 2-5 Yıl >5 Yıl Her 6 haftada bir Her 3 ayda bir Her 6 ayda bir LDH, NSE** her 6 haftada bir her 3 ayda bir her 6 ayda bir MRG*** US güvenilir ise her Yılda bir Klinik değerlendirme US/AC Grafisi * İdrar VMA** Normalse rutin değil 6 ayda bir, değilse 3 ayda bir Sintigrafi Her şey normale dönünceye dek olanak varsa 6 ayda bir, daha sonra gerekmez 41 *Torasik tümörlerde **Başlangıç değerleri yüksekse ***İntraspinal / İntraforaminal residü varsa daha sıklıkla kullanılır Orta ve Yüksek Risk gruplarında İzlem; Tedavi sonu değerlendirme; • Klinik değerlendirme • Tam kan sayımı • Karaciğer fonksiyon testi, böbrek fonksiyon testi, elektrolit, koagulasyon profili • Tümör belirleyiciler (LDH, NSE, ferritin, idrar VMA) • Tutulu alan MRG • I -123-MIBG veya In-111-Oktreotid • Kemik iliği aspirasyon ve biyopsileri Uzun Süreli İzlem (Orta Risk, Yüksek Risk) Klinik değerlendirme US/AC Grafisi 1. Yıl 2-5 Yıl >5 Yıl Her 6 haftada bir Her 3 ayda bir Her 6 ayda bir Her 6 haftada bir her 3 ayda bir her 6 ayda bir Her 3 ay Her 6 ayda bir 6 ay ara 2 ve 3. yıllar 6 ayda bir * İdrar VMA** LDH, NSE** MRG *** Sintigrafi Gerekirse 4-5 yıl gerekirse KI aspirasyon/ biyopsi**** 6 ay ara 2 ve 3. yıllar 6 ayda bir Gerekirse 4-5 yıl gerekirse EKO/EKG Her yıl sonunda Her yıl sonunda 2 yılda bir Odyometri BFT T3-T4-TSH Büyüme takibi, Puberte takibi *Torasik tümörlerde **Başlangıç değerleri yüksek ***İntraspinal / İntraforaminal residü varsa daha sıklıkla kullanılır **** Başlangıçta tutulum varsa 42 IV. PATOLOJİ A. TERMİNOLOJİ VE KRİTERLER a. Periferal Nöroblastik Tümörler (PNT): PNT, nöroblastom (NB), ganglionöroblastom (GNB) ve ganglionörom (GN) antitelerinin oluşturduğu bir tümör grubudur. Bu tümörler başta adrenal bezi olmak üzere, sempatik sinir sistemine ait dokulardan köken alırlar. PNT histolojik olarak nöroblastomtöz ve ganglionöromatöz komponentlerden oluşan tümörlerdir: - Nöroblastomtöz komponent andifferansiye ya da differansiye nöroblastları ve stromasında nöropili içerir. - Ganglionöromatöz komponent ise ganglion hücrelerinden, fasiküler nörotik uzantıları olan Schwann hücrelerinden (Schwannian stroma) ve matür fibröz dokudan oluşur. b. Sınıflandırma (International Neuroblastoma Pathology Comittee-1999) 43 I- Ganglionörom (GN) i.GN, matürleşmekte: Tümörün tamamına yakını ganglionöromatöz komponentten oluşmakta, ancak sınırları belirsiz odaklarda ya da serpintiler halinde nöroblastomtöz komponent de vardır. ii.GN, matür: Tümörün tamamı ganglionöromatöz komponentten oluşmaktadır. II- Ganglionöroblastom (GNB) i. GNB, nodüler (klasik) : Tümörün %50’ sinden fazlası ganglionöromatöz komponentten oluşmaktadır. Bu komponente ek olarak, makroskopik iyi sınırlı, hemorajik nöroblastomtöz nodül/nodüller vardır. ii. GNB, intermikst : Tümörün %50’ sinden fazlası ganglionöromatöz komponentten oluşmaktadır. Bu alanların içerisinde mikroskopik olarak sınırları ayırt edilebilen nöroblastomtöz foküsler vardır. iii. GNB, nodüler (atipik) : İki şekilde olabilir: - Tümör daha baskın olarak nöroblastomtöz komponenentten oluşmaktadır. Ancak tümörün çevresinde ya da içlerindeki septalarında ganglionöromatöz komponent alanları vardır. - Primer tümör ganglionöroblastom iken, metastatik odakları nöroblastomdur. III- Nöroblastom (NB) i. NB, andifferansiye: Nöroblast differansiyasyonu ya da matürasyonu kriterleri (nükleer vezikülasyon, nükleol belirginleşmesi, sitoplazmanın genişlemesi ve eosinofilik-amfofilik özellik kazanması)ve nöropil zemini yoktur. ii. NB, az differansiye: Nöroblastların %5’ inden azında differansiyasyon kriterleri ile zeminde nöropil vardır. iii. NB, differansiye: Nöroblastların %5’ inden fazlasında differansiyasyon kriterleri vardır. Not: Subtipleme yapılamayan ya da prognostik kategorinin değerlendirilemediği biyopsilerde NB, NOS (“not otherwise specified”) terminolojisi kullanılmalıdır. 44 c. Prognostik Kategoriler i. GNB ve GN için: 1. İyi Histoloji: GNB, intermikst ve GN, matürleşmekte 2. Kötü Histoloji: GNB, nodüler ve GNB, atipik 3. Benign: GN, matür ii. NB için: Yaş Differansiyasyon MKI* Prognostik Kategori <18 ay 18 ay-5 yaş > 5 yaş yok herhangi kötü histoloji var düşük ya da orta iyi histoloji herhangi yüksek kötü histoloji yok, az herhangi kötü histoloji differansiye düşük iyi histoloji differansiye orta ya da yüksek kötü histoloji herhangi kötü histoloji herhangi * Mitotik-Karyorektik İndeks (MKI) : düşük (<%2), orta (%2-4), yüksek (>%4) 45 B. HİSTOPATOLOJİK PROTOKOL Hasta Adı-Soyadı: Yaşı (iki yaşına kadar ay olarak): Cinsiyeti: Kemik iliği aspirasyonu Örnekleme Yöntemi: Lam sayısı: ……..……........ Sitolojik materyal: Miktar: ………………………………… Lam sayısı: ...………………………….. Biyopsi İğne İnsizyonel Eksizyonel Yer: ……….…………………………… Boyut: ………………………………… Blok sayısı: …………………………… Tedavi: Aldı Almadı HİSTOPATOLOJİ Schwannian Stroma Yüzdesi: <%50 > %50 Differansiyasyon Yüzdesi: Andifferansiye <%5 >%5 Bilinmiyor Mitotik Karyorektik İndeks <%2 %2-4 > %4 Bilinmiyor Histolojik Tanı: Nöroblastom İyi histoloji Bilinmiyor Kötü Histoloji NOS Ganglionöroblastom, intermikst Ganglionöroblastom, nodüler İyi histoloji Kötü Histoloji Atipik Ganglionöroblastom, NOS Ganglionöroma Nekroz: Var (% …………….) Yok Kalsifikasyon Var Yok PATOLOG Adı-Soyadı:……………………….. ……………… Çalıştığı Kurum:………………………………….. e-posta:……………………………………………. GSM:……………… 46 1. Yeterli Klinik Bilgi 1. Hasta ile ilgili bilgiler: ad, soyad, yaş, cinsiyet, protokol no, radyolojik bulgular vb 2. Spesimen ile ilgili bilgiler: * Anatomik lokalizasyon * Cerrahi işlem: - multiple kor biyopsi (Not: sıkışma artefaktından kaçınılmalıdır) - eksizyonel biyopsi: primer ya da metastaz (lenf nodu, karaciğer vb) - organ rezeksiyonu (adrenalektomi vb) - lenf nodu diseksiyonu - kemik iliği (Not: subtipleme ve prognostik değerlendirme yapılamaz) * Tanı, subtipleme ve prognostik kategoriyi belirlemek için optimal tümör boyutu en az 2x2x2 cm.dir. Not: Tru-cut biopsilerinde dokular daha küçük olacağından, histolojik tanı verifiye edilmeli, subtipleme ve prognostik katerogoriye belirmede zorluk yaşanacağı bilinmelidir. 2. Spesimenin Transportu: Spesimen fiksatife konmadan mümkün olduğunca hızlı ve steril şekilde, kurumamasına özen göstererek Patoloji Laboratuvarına ulaştırılmalıdır. 3. Makroskopik İnceleme 1. Makroskopik Resim Çekimi 2. Makroskopik İnceleme: Tümörün boyutu, ağırlığı, çevre ile ilişkisi (kapsül ve sınırları), kesit yüzünün özellikleri (nodülarite, renk, kıvam, nekroz, kalsifikasyon, kanama) belirtilmelidir. 3. Ek İncelemeler İçin Örnek Alımı * Elektron mikroskopisi için dokunun gluteraldehit ile fiksasyonu gereklidir * FISH ya da sitogenetik inceleme için (Bkz. Genetik İnceleme ) - Taze doku transport sıvısında gönderilebilir. Sıvı nitrojende dondurulup, o daha sonra –80 de saklanabilir. - Polilizin kaplı lam üzerine en az 10 tane imprint yapılır, havada kurutulur o ya da %96 alkolde tespit edilir. Daha sonra -20 de saklanabilir. , * Flow sitometri için taze doku gönderilir. 47 4. Optimal Fiksasyon: Hacminin en az 10 katı miktarda, %10’ luk formalin içerisinde en az 24 saat bekletilmelidir. 5. Örnekleme * Doku yeterli büyüklükte ise, tümörün uzun ekseni boyunca her 1 cm için nekrotik olmayan birer kesit alınmalıdır. * Makroskopik olarak farklı özellikli alanlardan, tümörün periferinden ve görülen septa alanlarından örnekleme yapılmalıdır 4. Mikroskopik İnceleme 1. Stromanın Özelliği : Nöropil, Schwannian stroma, nekroz, kalsifikasyon vb 2. Hücresel Diferansiyasyon 3. MKI: Nekroz ve kanama içermeyen alanlarda, x40 objektifte en az 5000 hücre sayılmalıdır. 4. İmmundokukimya * Tanı için: Kromogranin, NSE, sinaptofizin, CD56, S-100 *Ayırıcı tanı için: mic-2 (vs Ewing), LCA (vs lenfoma), desmin ve aktin (vs RMS) 48 V. MOLEKÜLER GENETİK ÇALIŞMALAR Nöroblastom klinik davranışı bakımından olduğu kadar tümör hücrelerinde gözlenen genetik değişiklikler bakımından da hetorejen özellik gösteren bir tümördür. Hastalık olguların % 40’ından fazlasında letal olup çocukluk çağı tümörlerine bağlı ölümlerin yaklaşık % 15’ini oluşturur. Nöroblastom olgularında çeşitli edinsel genetik değişiklikler gözlenmektedir. Bu değişiklikler arasında MYCN onkogeninin amplifikasyonu, 1p36 ve 11q23 kromozom bölgelerinin delesyonu, 17 no’lu kromozomun uzun kolunda gözlenen dengesiz kopya sayısı artışları yeterince tanımlanmış olup, bu değişikliklerin tümör davranışı ve tedaviye yanıtla birliktelik gösterdiği bilinmektedir. Protokol kapsamında risk stratifikasyonunuda önemli olduğu düşünülen bu dört genetik parametrenin (MYCN, 1p36, 11q23 ve 17q kopya sayısı değişiklikleri) protokole giren olgularda saptanması öngörülmektedir. Bu değişikliklerin saptanmasında çoklu bir genetik analiz tekniği olan “multiplex ligation-dependent probe amplification” (MLPA) tekniği kullanılacaktır. MLPA genomik DNA‘nın çözelti içinde bir dizi prob kümesine bağlanmasına dayalı, görece yeni bir nicel yöntemdir. Amplikon düzeylerinin deteksiyonu otomatik kapiller elektroforezi ile yapılacaktır. MYCN amplifikasyonu gözlenen genomik DNA örneklerinde, diğer lokuslara ait sinyaller son derece düşük düzeyde olmakta ve lokusların kopya sayısı değişikliği bakımından yorumlanabilmesini engellemektedir. Bu tür örnekler için deneyler farklı koşullarda iki kez tekrarlanacaktır. Floresan in situ Hibridizasyon (FISH) yönteminden farklı olarak, MLPA tekniğinde tümör örneğindeki normal hücrelerin oranı elde edilen sonucu etkilemektedir. Bu bakımdan yöntemi kemik iliği aspirasyon örneklerinde uygulamak son derece yanıltıcı olabilir. FISH yöntemi, verilerin tek hücre düzeyinde yorumlanabilmesine olanak sağlayan bir teknik olduğundan, MYCN lokusunun analizi MLPA yöntemine paralel olarak FISH yöntemiyle de yapılacaktır. TRANSPORT (TAŞIMA) ORTAMI • Örnek taşıma ortamı (RPMI 1640, % 10 FCS, 200 U/ml penisilin, 1mM L-glutamin) tüm birimler için temin edilecektir. • Taşıma ortamları -20oC’de saklanmalıdır. Son kullanma tarihi, taşıma ortamlarının merkezlere gönderildiği tarihten itibaren en az bir yıldır. • Taşıma ortamları temiz ortamlarda saklanmalı ve tüp kapakları aseptik koşullarda açılmalıdır. Örnek, taşıma ortamı oda sıcaklığına getirildikten sonra ortama konmalıdır. 49 EDİNSEL GENETİK İNCELEMELER İÇİN BİYOLOJİK ÖRNEK TANIMI VE HAZIRLANMASI • Her türden örnek (rezeksiyon, eksizyonel biyopsi, tru-cut biyopsi) aseptik koşullarda, fikse edilmeden taşıma ortamına alınmalı ve en geç 24 saat içinde oda sıcaklığı koşullarında laboratuara ulaştırılmalıdır. Soğuk zincir koşullarında bu süre 48 saate kadar uzayabilir. • Her olgu için tümör örneğiyle birlikte en az 2 cm3 EDTA’lı tüpe alınmış periferik kan gönderilmelidir. NOT: MLPA analizi göreli bölgesel DNA kayıp veya artışlarını (delesyon veya duplikasyon) göstermektedir. Konstitüsyonel hetorozigosite kaybının (LOH) varlığını saptamak için normal dokudan izole edilmiş DNA örneğine gereksinim vardır. İleriki tarihlerde delesyon bölgelerinde aynı zamanda allelik kayıp olup olmadığının da araştırılması planlanmaktadır. Periferik kan bu nedenle gereklidir. • Gönderilen her tüpün üzerinde hasta adı ve soyadının okunaklı olarak yazıldığı etiket bulunmalıdır. • Örnek kesinlikle dondurulmamalıdır. Çeşitli nedenlerle dondurulmuş (-20 oC ve altı) örneklerde de MLPA çalışması yapmak mümkün olmaktadır. Ancak bu örneklerde MYCN lokusu kopya sayısı için FISH yöntemiyle sağlıklı sonuç vermek mümkün olmamaktadır. • Örnek boyutu tercihen en az 0.5 cm3 olmalıdır. Optimum örnek hacmi yaklaşık 1 cm3 ve makroskopik olarak tümör parankimini en iyi temsil ettiği düşünülen alandan olmalıdır. DNA ekstraksiyonu için yeterli olmayan örneklerde, öncelikli olarak MYCN geni kopya sayısı için FISH analizi yapılacaktır. • Cerrahi işlem yapılamayan (rezeksiyon, açık veya kapalı biyopsi) olgularda kemik iliği tutulumu varsa, kemik iliği örneğinde yalnızca MYCN lokusu için FISH analizi yapılacaktır. Bu istisna dışındaki tüm olgularda MLPA ve FISH analizleri tümör dokusunda yapılmalıdır. Tümör dokusunda genetik çalışma yapılmış olgular için kemik iliği veya başka bir dokuda mükerrer çalışma yapılmayacaktır. • Kemik iliği gönderilmesi gerekliliği durumunda (yukarıda tanımlanan durumlarda) aspirasyon, koruyucusuz sodyum heparin’le (preservative-free sodium heparin) 50 yıkanmış enjektörle yapılmalıdır. Lityum heparin kullanılmamalıdır. Taşıma ortamına 6-7 damla kemik iliği ortamı eklenmelidir. Örnek miktarı fazlaysa ikinci bir tüpe aynı miktarda örnek eklenebilir. GENETİK İNCELEMELER İÇİN BİYOLOJİK ÖRNEĞİN GÖNDERİLMESİ • Soğuk zincir için kuru buz (katı CO2) kullanılmamalı, -20oC’ye soğutulmuş buz aküleri (buz tuğlaları) tercih edilmelidir. Taşıma ortamıyla buz aküleri doğrudan temas etmemelidir. • Örnek alımıyla kargoya verilmesi arasındaki zaman aralığı (4-8OC’de bekletilmesi koşuluyla) 48 saate kadar uzayabilir. • Hafta sonu ve resmi tatil günlerinde örnek kabul edilmeyecektir. Örnekler, Doç. Dr Oğuz Altungöz; Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı 35340 Balçova – İZMİR Adresine gönderilmelidir. Tüm örnekler tercihen kargoyla gönderilmelidir. Laboratuarımızın bulunduğu D.E.Ü. Tıp Fak. Temel Tıp Bilimleri binasına hasta girişi yasaktır. Örneği bir hasta yakınının getirmesinin kaçınılmaz olduğu durumlarda, proje ekibinde çalışan aşağıdaki kişilerle iletişim kurulmalıdır. Dr. Oğuz Altungöz; GSM: 0 505 635 34 35 oguz.altungoz@deu.edu.tr Ar. Gör. Sait Tümer; GSM: 0 532 450 18 60 sait.tumer@deu.edu.tr Ar. Gör. Özkan Bağcı; GSM: 0 505 254 44 64 ozkan.bagci@deu.edu.tr • Örnekler birimimize 9:00 – 17:00 saatleri arasında ulaşacak şekilde gönderilmelidir. • Her örnekle birlikte mutlaka istek formu ve onam formu tam olarak doldurularak (TPOG web sayfasından ulaşılabilir) gönderilmelidir. İstek formunda isteği yapan hekim ya da hekimlerin iletişim bilgileri (adres, telefon, E-posta) bulunmalıdır. 51 VI. TPOG NB 2009 DÜŞÜK RİSK GRUBU TEDAVİ PROTOKOLÜ Hasta özellikleri; Düşük risk grubu Evre 1, Evre 2A-B ve Evre 4S Çalışma özelliği, prospektif, multisentrik çalışma Primer amaç; Yeni tanımlanan gruplarda olaysız yaşam (Event free survival “EFS”) değerlendirmesi İkincil amaç; Post operatif kemoterapi almayan olgu sayısının artırmak, düşük risk grubuna giren hastalarda MYCN amplifikasyonu, 1p, 11q, 17q aberasyonlarının ve yaş faktörünün etkilerini araştırmak. Rezidüel tümör progresyonunda ya da tümör ile ilişkili klinik bulguların varlığında, düşük yoğunlukta bir kemoterapi protokolu ile hastalığı kontrol edebilmek. Genel yaşam (Overall survival “OS”) primer tümör regresyon zamanı değerlendirilmesi, tümör belirteçlerinin normalleştiği sürecin belirlenmesi, tanıdan olaya dek geçen süre, hastalıksız döneme geçiş süresi, moleküler belirleyiciler, cerrahi, radyoterapi – kemoterapi yanıtları, cerrahi komplikasyon, radyoterapi komplikasyonları, kemoterapi toksisitesini değerlendirmek. Protokol ana hatları; Hayatı tehdit eden semptomlar yoksa veya tümör progresyonu yoksa izlem Hayatı tehdit eden semptom varsa A7 blok uygulanacak. Dahil edilme kriterleri; “TPOG NB 2009” Düşük risk grubu kriterlerine uyan hastalar. TPOG NB 2009 DÜŞÜK RİSK GRUBU Risk Grubu INSS Yaş MYCN Evre Düşük risk asemptomatik 1 1p veya 11q veya 17q Shimada aberasyonu 0-21 yaş Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B <18ay Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B ≥18ay (-) (-) Herhangi 4S (-) (-) iyi <12ay Protokolden dışlanma kriterleri; protokol dışı tedavi alıp başvuran olgular; relaps olgular Protokol süreci; Pilot faz; 1 Haziran 2009 Başlangıç; 1 Ocak 2010 Kapanış; 1 Ocak 2015 52 ‘Olay’ tanımlamaları . Belirgin regresyon öncesi geçici progresyon iyi bilinen bir formudur. Bu nedenle her tümör büyümesi hemen olay olarak kabul edilmemelidir, gerçek progresyon tanımlanmalıdır. ‘Olay’ diyebilmek için; • Evre 1 ,2 hastalarda uzak metastazların gelişimi • Evre 4S: Kİ tutulumunun %10’u aşması, Evre 4’e geçişe eden olacak KC ve deri dışı metastazların gelişimi • Hayatı tehdit eden klinik semptomlara neden olan E1-2 primer bölge progresyonu veya 4S’de organomegali Hayatı tehdit eden semptomlar • Genel durumun kötü olması • Kilo kaybına neden olabilecek beslenme bozukluları • Solunum yetmezliği; 60 mmHg’yı aşan CO2 retansiyonu ve O2 ihtiyacı olması • Yaşa göre hipotansiyon ya da hipertansiyona bağlı dolaşım yetmezliği • Grade 3 toksisiteye uyan karaciğer yetmezliği (Bkz: NCI- .CTCAE toksisite kriterleri;http:// • ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) Böbrek yetmezliği (üre, kreatinin yükselmesi), hidroüreter/hidronefroz gelişimi veya daha önceden var olan hidronefrozun giderek artan semptomlara neden olması • MRG ile belirlenen semptomatik, intraspinal tutulum • Çoklu organ yetmezliği DÜŞÜK RİSK TEDAVİ PROTOKOLÜ Genel Bakış Evre 1, 2A-2B olup, hayatı tehdit eden semptomu olmayan olgular; Bu hastalara cerrahinin yaygınlığına veya rezidüel tümör yüküne bakılmaksızın post operatif herhangibir kemoterapi verilmeyecek, sadece cerrahi yapılacaktır. Cerrahinin sınırına cerrah karar verecektir. Komplikasyon oranı düşük ise tam rezeksiyon yapılır. Nefrektomi ya da morbidite, mortalitesi yüksek sonuçlanabilecek bir cerrahi kabul edilemez. Komplikasyon riski fazlaysa parsiyel rezeksiyon ya da biyopsi yeterlidir. Operasyon sürecinde doku, histolojik ve moleküler incelemeler için mutlaka alınmalıdır. 53 Düşük Risk grubu CR var izlem Tam rezeksiyon veya Mikroskopik rezidü + 2 yaşına dek CR yok Makroskopik rezidü Asemptomatik OP +/- OP +/- +/- A7 A7 progresyon Evre 4’e progresyon >1 y Yüksek risk grubu İzlem SD Makroskopik rezidü semptomatik veya Lokalize hastalık progresyonu A7 <1 y Orta risk Grubu A7 SD progresyon Orta risk grubu OP: operasyon, SD: Stabil hastalık, CR: Tam remisyon Evre 1, 2A-B (Makroskobik rezidü yok) İzlem kriterleri için sayfa 38’e bakınız. Evre 2A-2B (Makroskobik rezidü var) Her 6 haftada bir, tanı anında yüksekse, tümör belirleyiciler bakılmalı, MRG 6 ayda bir istenmelidir. Gözlem süresi 2 yıldır. (Tanı <1y ise, 2. yaşın sonuna dek, >1 yaş ise yine ikinci yaşın sonuna dek) Eğer bu süre sonucunda rezidüel kitle kaybolmadıysa, ikincil bakış cerrahisi için koordinatörlük ile temasa geçilecek, gerekirse cerrahiye gidilecektir. Bu karar için MRG mutlaka gereklidir. Relaps ya da Progresyon Durumunda, Bu durumda tam bir evreleme çalışması gerekir. [Tümör belirleyiciler, MRG, MIBG(6 aydan büyük olgular için), Kİ aspirasyonu/ biyopsisi] Her relaps, progresyon, ölüm, ‘olay’ olarak bildirilecektir. 54 Evre 1’de lokal relaps İkincil cerrahi ve kemoterapi koordinatörlük ile tartışılacak ve tedaviye girilecektir. Evre 2A/B Rezidüel kitlede lokal progresyon Lokal progresyon fizik bakı ve MRG ile doğrulanmalıdır. Progresyon doğrulanırsa veya hayatı tehdit eden semptomlar çıkarsa hasta 2 kür A7 kürünü almalıdır. Tümör büyümesi durur durmaz ya da semptomlar geriler gerilemez kemoterapi kesilir ve hasta yakın takibe alınır. İzlem 2. yaşın sonunda biter (yaş<1 ise). Ya da ilk operasyon >1 yaş olmuş ise, 12 ay izlem edilir. İzlem kriterleri için sayfa 39’a bakınız. Eğer progresyon ve semptomlar 4 kür sonra kontrol edilemediyse , hasta ORTA RİSK- İYİ HİSTOLOJİ grubuna girer. Ancak öncesinde yeni biyopsi/ rezeksiyon gerekir. Buişlem, histolojinin tanımlanması ve yeniden moleküler genetik analizler için gereklidir. Çünkü bu inceleme sonunda, cevapsız tümörleri diferansiye olmuş ya da regrese olan tümörlerden ayırmak mümkün olacaktır. DİKKAT: Kürler sonunda beklenmeyen yan etki ya da çok ağır (Grade 3-4) toksisiteyi bildiriniz. (Bkz: NCI- .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) Düşük risk grubu hastalar Evre 4’e progresyon gösterdiği takdirde ya da relaps izlenirse Yoğun tedavi gerektirir. Bir yaştan büyükler yüksek risk grubu tedavisi almalıdır. bir yaştan küçük, metastaz gelişen (kemik iliği tutulumu >%10, kemik) hastalar orta risk iyi histoloji grubuna girer. Evre 1-2 hayatı tehdit eden semptomları olan olgular; Öncelikle cerrahi uygulanır. Cerrahi rezeksiyonun genişliği cerraha bağlıdır. Cerrahi komplikasyon olasılığının çok düşük olduğu / olmadığı durumda tam rezeksiyon uygulanır. Eğer komplikasyon riski çok yüksek olabilecek bir olguysa (nefrektomi, mutilatif cerrahi kabul edilemez) parsiyel rezeksiyon veya biyopsi bile yapılabilir. Dokular histoloji, moleküler genetik analizler için gönderilmelidir. Bu hasta operasyon sonrası 2 kür A7 kemoterapisi almalıdır. Tümör büyümesi durur durmaz ya da semptomlar kontrol altına alınır alınmaz kür kesilir, hasta gözleme alınır. Progresyon ve semptomlar 4 kür sonra kontrol edilemediyse, hasta ORTA RİSK- İYİ HİSTOLOJİ grubuna girer. Ancak öncesinde yeni biyopsi, rezeksiyon gerekir. Bu, 55 histolojinin tanımlanması ve yeniden moleküler genetik analizler için gereklidir. Çünkü bu inceleme sonunda cevapsız tümörleri, diferansiye olmuş ya da regrese olan tümörlerden ayırmak mümküm olacaktır. DİKKAT: Kürler sonunda beklenmeyen yan etki ya da çok ağır (Grade 3-4) toksisiteyi bildiriniz. (Bkz: NCI- .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) MRG ile tanımlanmış Intraspinal tutulumlu asemptomatik hastalar; Risk almadan mutlaka intraspinal tümör rezeksiyonu yapılmalı, doku histoloji ve moleküler analiz için gönderilmelidir. Tümörün extraspinal kısmı KT gerektirmez ve eğer moleküler belirleyiciler hastanın düşük riskte kalmasını sağlıyorsa gözlenmeye devam edilir. Evre 4S Evre 4S olgularda moleküler genetik analiz”için doku örneklemesi yapılır. Evre 4S’te progresyon sıkça görülebilir. Primer tümör büyümesi, karaciğer metastazı, deri metastazları klinik bulgularda kötüleşme yoksa cerrahi ve kemoterapi gerektirmez. Hayatı tehdit eden semptomlar varsa A7 ile başlanır (2 kür).Bu semptomlar; • Genel durumun kötü olması • Kilo kaybına neden olabilecek beslenme bozukluları • Solunum yetmezliği; 60 mmHg’yı aşan CO2 retansiyonu ve O2 ihtiyacı olması • Yaşa göre hipotansiyon ya da hipertansiyona bağlı dolaşım yetmezliği • Grade 3 toksisiteye uyan karaciğer yetmezliği (Bkz: NCI- .CTCAE toksisite kriterleri;http:// • ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) Böbrek yetmezliği (üre, kreatinin yükselmesi), hidroüreter/hidronefroz gelişimi veya daha önceden var olan hidronefrozun giderek artan semptomlara neden olması • MRG ile belirlenen semptomatik, intraspinal tutulum • Çoklu organ yetmezliği Hayatı tehdit eden semptomları olan olgularda ; Hastaya A7 kürü başlanır. 21 günde bir uygulanan iki kür tedavide, stabil hastalık sağlandığı anda kür kesilir. Parsiyel ya da tam remisyon gerekli değildir. Stabil hastalık oluştuktan sonra ‘bekle – gör’ stratejisi devreye girmelidir. Eğer 4 kürden sonra hala 56 progresyon varsa veya semptomlar kontrol edilemiyorsa koordinatörlük ile konuşulmalı ve birlikte gelecek tedavi yaklaşımı seçilmelidir. Bazı hastalarda progresyon çok hızlıdır, özellikle hepatomegali solunum sıkıntısına neden olabilir. Bu durumda karın basıncını azaltmak için laparotomi ve karın duvarına ‘sialic patch’ için cerrahlarla tartışılmalıdır. Hepatomegali geriledikten sonra abdominal duvar yeniden kapatılabilir. Uzak lenf nodu metastazı olan, kemik, göz tutulumu veya Kİ >%10 blast içeren olgular orta risk iyi histolojiye göre tedavi edilmelidir. MYCN amplifiye ise yüksek riske girer. 4S olgularda da izlem 2 yaş sonunda biter. Bu sürenin sonunda rezidüel kitle devam ediyorsa cerrahi düşünülebilir. Bu durumda da koordinatörlük ile temas edilmelidr. Hastaların Protokolden Çıkarılması • Aileler bekle gör stratejisini kabul etmezlerse • Lokal pediatrik onkolog protokol dışına çıkarsa Düşük risk gözlem kolunun erken kapatılması: ‘Olay’ oranı kabul edilemeyecek kadar yüksekse bu kol erken kapatılır ve koordinatörlük bu kararı merkezlere bildirir. 57 DÜŞÜK RİSK GRUBU A7 KÜRÜ Vinkristin Etoposid Karboplatin 1,5 mg/ m2/doz/gün, İV puşe 1. gün, 2 1, 2 ve 3 günler 2 1, 2 ve 3 günler 150 mg/ m /doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 170 mg/ m /doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 2 HİDRASYON: 2000 mL/ m /gün, A7 KÜRÜ 1.Gün 2.gün 3.gün Vinkristin 1,5 mg/m2/doz I.V. puşe, Birinci gün Etoposid 150 mg/m2/doz 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon Karboplatin 170 mg/m2/gün doz, 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon Hidrasyon 2000ml/m2/gün A7 KÜRÜ Yaş<12 ay Ağırlık ≤10 kg ise infant protokolü dozları Vinkristin 0,05 mg/kg/doz/gün, İV puşe 1. gün, Etoposid 5 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2 ve 3 günler Karboplatin 6 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2 ve 3 günler HİDRASYON: 50 mL/ kg/gün (+) ağızdan alabildiği kadar sıvı 58 A7 KÜRÜ 1.Gün 2.gün 3.gün Vinkristin 0,05 mg/kg/doz I.V. puşe, Birinci gün Etoposid 5 mg/kg/doz 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon Karboplatin 6 mg/kg/gün doz, 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon VÜCUT AĞIRLIĞINA GÖRE DÜZENLENMİŞ İNFANT DOZLARI Hidrasyon 50mL/kg/gün Her kür arası 21 günü geçmemelidir.her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Granulosit>500 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; Grade ≥ 3 infeksiyon toksisite ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) (Bk .CTCAE izlenirse toksisite Carboplatin kriterleri;http:// günlük dozu 130mg/m2/gün/doz’a inilir. İnfant Karboplatin günlük dozu 4mg/kg/gün/doz’a inilir 59 VII. TPOG NB 2009 ORTA RİSK GRUBU TEDAVİ PROTOKOLÜ Çalışma özelliği; prospektif multisentrik çalışma Birincil amaç; Yeni tanımlanan risk grupları ve modifiye edilmiş yeni protokol ile EFS tanımlanması ve TPOG NB-2003 ile karşılaştırma İkincil amaç; Yeni risk sınıflama değerlendirilmesi, patolojik subgrup değerlendirilmesi subgruplara göre tedavi farklılıklarının gerekli olup olmadığı, moleküler belirleyicilerin yeri (1p, 11q, 17q), ‘lokoregional olay’e dek geçen süre, evre 4’e geçiş süresi, lokal kontrolde cerrahi ve radyoterapinin yeri, en iyi cerrahi zamanı,’ overall survi’ değerlendirilmesi, cerrahi komplikasyonları, radyoterapi yan etkileri, kemoterapinin major toksisiteleri Protokol süreci; Pilot çalışma başlangıç tarihi 1Haziran 2009 Protokol başlangıç tarihi 1 Ocak 2010 Protokol kapanma tarihi 31 Aralık 2015 TPOG NB 2009 Protokolü Orta Risk Grubu Hasta özellikleri; Risk Grubu Orta risk histoloji INSS Evre iyi 2A-2B 3 4 4S Semptomatik Orta risk kötü 4 histoloji 3-4 3 4S Semptomatik Yaş MYCN Shimada (-) 1p or 11q or 17q aberasyonu (+) ≥18ay herhangi <18ay <12ay <18ay <18ay herhangi <12ay (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) herhangi (+) herhangi (+) herhangi iyi iyi iyi iyi kötü iyi kötü herhangi Protokolden dışlanma kriteri; Başka bir tedavi protokolü alarak gelen hastalar; relaps ile başvuran hastalar. 60 VII.A. TPOG NB 2009 ORTA RİSK İYİ HİSTOLOJİ GRUBU TEDAVİ PROTOKOLÜ Primer amaç: Olaysız yaşam EFS’yi yükseltmektir. İkincil amaç: Yeni risk sınıflama değerlendirilmesi, patolojik subgrup değerlendirilmesi Subgruplara göre tedavi farklılıklarının gerekli olup olmadığı, molekuler belirleyicilerin yeri (1p, 11q, 17q), lokoregional olaya dek geçen süre, evre4’e geçiş süresi, lokal kontrolde cerrahi ve radyoterapinin yeri, en iyi cerrahi zamanı, overall survi değerlendirilmesi, cerrahi komplikasyonları, radyoterapi yan etkileri, kemoterapi major toksisitesi TPOG NB 2009 Risk grup özellikleri Risk Grubu INSS Evre iyi 2A-2B Orta risk histoloji 3 4 4S Semptomatik Yaş MYCN Shimada (-) 1p or 11q or 17q aberasyonu (+) ≥18ay herhangi <18ay <12ay (-) (-) (-) (-) (-) herhangi iyi iyi iyi Orta Risk Grubu İyi Histoloji OP A8 A9 x2 OP İdame tedavi + 13 cis RA CR Değerlendirme herhangi Değerlendirme VGPR, PR NR, PD Protokol dışı A8 A9 Rezidü Hastalık (+) Canlı tümör (+) OP Canlı tümör (-) RT Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak. Hasta 6 aylık oluncaya dek KT kürleri A7 şeklinde verilecek. 61 İyi histolojili grupta kemoterapi; Altı aydan küçük olgularda doku tanısı konulur konulmaz A8, A9 yerine A7 ile başlanır. Olgu altı ayı doldurduğunda kürler A8,A9 olarak infant dozlarında verilir. Bir yaştan büyük olanlar 2kür A8, 2kür A9 tedavi kürlerini alırlar. Dört kür sonrası değerlendirmeler yapılarak gerekirse ikincil bakış /gecikmiş cerrahi uygulanır. Sonrası cevap değerlendirmelerine göre (Bkz sayfa 160) protokole iki kür daha KT (bir kür A8, bir kür A9), canlı tümör varsa radyoterapi(RT) ve CR sağlandıysa idame tedavisi ve 13 cis retinoik asid ile devam edilir. Değerlendirmeler/cerrahi sonrasında CR elde edildiyse doğrudan idame tedavisine girilir. KÜRLER A8 KÜRÜ Siklofosfamid 200 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 40 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 60 mg/m2/doz/gün 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Sisplatin 20 mg/m2/doz/gün, 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler A8 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 200 mg/m2/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 40 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 60 mg/m2/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Sisplatin 20 mg/m2/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün 62 A8 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Siklofosfamid 7 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 1.5 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2 mg/kg/doz/gün 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Sisplatin 0,7 mg/kg/doz/gün, 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) A8 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 7 mg/kg/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 1.5 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2 mg/kg/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Sisplatin 0.7 mg/kg/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün DİKKAT! Her kür arası 21 günü geçmemelidir. Her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; Grade ≥ 3 infeksiyon (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse 1-Etoposid dozu %20 azaltılır( > 1 yaş için 50mg/m²/gün, infantlarda 3.2 mg/kg/gün) 63 2-Ototoksisite (+) ise; sisplatin karboplatine döndürülür. (Karboplatin 80mg/m²/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon ( infantlarda Karboplatin 2,5 mg/kg/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon) olarak uygulanır.) A9 KÜRÜ Vinkristin 1,5 mg/m2/doz/gün, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m2/doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Ifosfamid 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, + %100 MESNA 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Adriamisin 30 mg/m2/doz/gün, 4 saatlik İV infuzyon, 4 ve 5. günler, A9 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Vinkristin 1,5 mg/m2/doz, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m2/doz 1 – 5 gün, 30 dakikalık İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler İfosfamid 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Adriamisin 30 mg/m2/doz, 4 saatlik iv infuzyon, 4. ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün A9 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Vinkristin 0,05 mg/kg /doz/gün, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 7 mg/kg/doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Ifosfamid 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, + %100 MESNA 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Adriamisin 1 mg/kg /doz/gün, 4 saatlik İV infuzyon, 4 ve 5. günler, 64 (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) A9 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Vinkristin 0.05 mg/kg/doz, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 7 mg/kg/doz 1 – 5 gün, 30 dakikalık İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler İfosfamid 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Adriamisin 1 mg/kg/doz, 4 saatlik iv infuzyon, 4. ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün DİKKAT! Her kür arası 21 günü geçmemelidir.her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Trombosit >50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; 3.dereceden daha fazla infeksiyon toksisite (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse Birinci aşama değişiklik; ifosfamid dozu 1gr/m²/gün doza düşülecek (infant dozu 30 mg/kg/gün doza düşülecek) Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; 3.dereceden daha fazla infeksiyon toksisite (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse İkinci aşama değişiklik: Bir sonraki A9 küründe DTIC kullanılmayacak ve daha sonrası için koordinatörlükle konuşulacak. 65 İdame Tedavisi Siklofosfamid kürü; İntensif tedavi sonrası bütün olgular A10-siklofosfamid kürü almalıdır.Üç hafta ara ile uygulanan üç kürden sonra 13cis RA tedavisine geçilir. A10 KÜRÜ Siklofosfamid 150mg/m²/gün ağızdan, 1 – 8. günler %60 dozda MESNA Günlük 3x30mg/m²/doz, ağızdan, siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1 – 8. günler ! İlaçların ağızdan formu bulunamazsa Siklofosfamid 400mg/m²/gün 1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler %60 dozda MESNA Günlük 3 x 80mg/m²/doz, 10 dakikalık İV infüzyon siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1, 2 ve 3. günler A10 KÜRÜ 1.Gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün 6.gün 7.gün 8.gün Siklofosfamid 150 mg/m2/doz, AĞIZDAN, 1 – 8 gün + %60 MESNA Günlük 3 x 30mg/m²/doz (0.4.8.saatlerde) AĞIZDAN 1-8gün NOT: Siklofosfamidin, MESNA’ nın ağızdan formu mevcut değilse intravenöz formlar aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır 1.Gün Siklofosfamid 400 mg/m2/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2 ve 3. günler + %60 MESNA Günlük 3 x 80mg/m²/doz İV, (0.4.8.saatlerde) 1, 2 ve 3. günler 2.gün 3.gün Hidrasyon 3000ml/m2/gün . 66 A10 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Siklofosfamid 5mg/kg/gün %60 dozda MESNA Günlük 3 x 1mg/kg/doz, ağızdan, ağızdan, 1 – 8. günler siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1 – 8. günler ! İlaçların ağızdan formu bulunamazsa Siklofosfamid 13mg/kg/gün 1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler %60 dozda MESNA Günlük 3 x 3mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1, 2 ve 3. günler A10 KÜRÜ (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) 1.Gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün 6.gün 7.gün 8.gün Siklofosfamid 5 mg/kg/doz, AĞIZDAN, 1 – 8 günler + %60 MESNA Günlük 3 x 1mg/kg/doz (0.4.ve 8.saatlerde) AĞIZDAN 1 – 8. günler NOT: Siklofosfamidin, MESNA’ nın ağızdan formu mevcut değilse intravenöz formlar aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır 1.Gün 2.gün 3.gün Siklofosfamid 13 mg/kg/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2 ve 3 günler + %60 MESNA Günlük 3 x 3mg/kg/doz İV, (0.4.8.saatlerde) 1, 2 ve 3. Günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün DİKKAT Her kür arası 21 günü geçmemelidir.Her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak 67 13 Cis retinoik asid tedavisi ile konsolidasyon 13cis RA (son A10 küründen ) 21 gün sonra başlar. Kapsüller yağ içermektedir. Küçük çocuklarda kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile verilebilir. Doz 160mg/m²/gün iki ya da üçe bölünmüş dozlarda 14 gün süre ile verilmelidir. Ondört günlük aradan sonra diğer siklusa geçilir. Aşağıdaki şemada görüldüğü üzere üç kür 13-cis RA kürü uygulanır, üç aylık dinlenmeden sonra üç kür daha 13 cis-RA uygulanır ve tedavi sonlandırılır. Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır. 13 Cis Retinoik Asit 13 cis Retinoik asit 2hf boş 2. KÜR 2hf boş 3. KÜR 3ay boş 1. KÜR 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 0.hf 1.hf 2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf 7.hf 8.hf 9.hf 10.hf 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 4. KÜR 22.hf 23.hf 2hf boş 5. KÜR 24.hf 25. hf 26.hf 2hf boş 6. KÜR 27.hf 28.hf 29.hf 30.hf 31.hf 32.hf 13- cis Retinoik asid başlama kriterleri; • Radyoterapi ile birlikte vermeyiniz • 13 cis RA tedavisine RT bitiminden en erken 1 hafta sonra başlayınız • Lökosit > 1000 /mm3 • KC toksisitesi ≤grade2 • Serum Ca: normal olmalıdır • Ciddi bir infeksiyon bulgusu olmamalıdır. • Mukozit, dermatit olmamalıdır. Retinoik asid kullanımı sırasında; Her kürün başında hemogram, elektrolitler (özellikle Ca), kreatinin, karaciğer testleri, trigliseridler bakılmalıdır. Mümkünse tedavinin 8. Ve 15. Günlerinde de bu testler yinelenmelidir. 68 Doz modifikasyonu; • Deri toksisitesi ağırsa; Lokal E vitamini içeren kremler ↓ Yanıt yok ↓ Lokal kortikoid içeren kremler ↓ Toksisite çok ağır devam ediyorsa ↓ Kür durdurulur (Doz azaltmanın tedaviye faydası yok) • Hiperkalsemi; Kalsiyum düzeyi > 12mg/dL ise kür durdurulur. Kalsiyum normale döndükten sonra diğer kür başlanır, yeniden hiperkalsemi gelişirse koordinatörlükle konuşulur. DİKKAT: 13cis RA kullanımı sürecinde güneş ışığı sensitivitesi nedeni ile güneş ışığından mümkün olduğunca uzak kalınmalıdır. 69 VII.B. TPOG NB 2009 ORTA RİSK KÖTÜ HİSTOLOJİ GRUBU TEDAVİ PROTOKOLÜ Primer amaç: Olaysız yaşam EFS’yi yükseltmektir. İkincil amaç: Yeni risk sınıflama değerlendirilmesi, patolojik subgrup değerlendirilmesi Subgruplara göre tedavi farklılıklarının gerekli olup olmadığı, molekuler belirleyicilerin yeri (1p, 11q, 17q), lokoregional olaye dek geçen süre, evre4’e geçiş süresi, lokal kontrolde cerrahi ve radyoterapinin yeri, en iyi cerrahi zamanı, overall survi değerlendirilmesi, cerrahi komplikasyonları, radyoterapi yan etkileri, kemoterapi major toksisitesi TPOG NB 2009 Risk grup özellikleri INSS Evre Orta risk kötü 4 histoloji 3-4 3 4S Semptomatik Risk Grubu Yaş MYCN <18ay <18ay herhangi <12ay (-) (-) (-) (-) Orta Risk Grubu Kötü Histoloji A8 A9 x3 OP Shimada iyi kötü iyi kötü İdame tedavi 13 cis RA CR Değerlendirme OP 1p or 11q or 17q aberasyonu (+) herhangi (+) herhangi Değerlendirme VGPR, PR NR, PD Protokol dışı A8 A9 Rezidü Hastalık (+) Canlı tümör (+) OP Canlı tümör (-) RT Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak. Hasta 6 aylık oluncaya dek KT kürleri A7 şeklinde verilecek. 70 Altı aydan küçük olgularda doku tanısı konulur konulmaz A8, A9 tedavisi yerine A7 tedavisi ile başlanır. Olgu 6 ayı doldurduğunda kalan diğer kürler A8, A9 olarak infant dozlarında verilir. Bir yaştan büyük çocuklar toplam 3 kür A8, 3 kür A9 tedavisi alırlar. Değerlendirme sonrası gerekirse ikincil bakış /gecikmiş cerrahi uygulanır. Cevap değerlendirmelerine göre (Bk. Sayfa 160) protokole bir kür A8, bir kür A9 daha kemoterapisi eklenir, viabl tümör varsa radyoterapi (RT) ve CR sağlandıysa idame tedavisi ve 13 cis retinoik asid ile devam edilir. Değerlendirmeler / cerrahi sonrasında CR elde edildiyse doğrudan idame tedavisine girilir. KÜRLER A8 kürü ve A9 kürleri; idame tedavi içeriği yukarıda orta risk iyi histoloji protokolünde verilmiştir. 13 Cis retinoik asid tedavisi ile konsolidasyon 13cis RA (son A10 küründen ) 21 gün sonra başlar. Kapsüller yağ içermektedir. Küçük çocuklarda kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile verilebilir. Doz 160mg/m²/gün iki ya da üçe bölünmüş dozlarda 14 gün süre ile verilmelidir. Ondört günlük aradan sonra diğer siklusa geçilir. Aşağıdaki şemada görüldüğü üzere üç kür 13-cis RA kürü uygulanır, üç aylık dinlenmeden sonra üç kür daha 13 cis-RA uygulanır ve tedavi sonlandırılır. Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır. 13 Cis Retinoik Asit 13 cis Retinoik asit 2hf boş 2. KÜR 1. KÜR 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 0.hf 1.hf 2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 3. KÜR 18.hf 19.hf 6. KÜR 40.hf 41.hf 2hf boş 4. KÜR 20.hf 21. hf 22.hf 23.hf 2hf boş 7. KÜR 42.hf 43. hf 44.hf 45.hf 3ay boş 2hf boş 5. KÜR 24.hf 25.hf 26.hf 2hf boş 46.hf 3ay boş 27.hf 28.hf 8. KÜR 47.hf 48.hf 49.hf 50.hf 71 13- cis Retinoik asid başlama kriterleri; • Radyoterapi ile birlikte vermeyiniz • 13 cis RA tedavisine RT bitiminden en erken 1 hafta sonra başlayınız • Lökosit > 1000 /mm3 • KC toksisitesi ≤grade2 • Serum Ca: normal olmalıdır • Ciddi bir infeksiyon bulgusu olmamalıdır. • Mukozit, dermatit olmamalıdır. Retinoik asid kullanımı sırasında; Her kürün başında hemogram, elektrolitler (özellikle Ca), kreatinin, karaciğer testleri, trigliseridler bakılmalıdır. Mümkünse tedavinin 8. Ve 15. Günlerinde de bu testler yinelenmelidir. Doz modifikasyonu; • Deri toksisitesi ağırsa; Lokal E vitamini içeren kremler ↓ Yanıt yok ↓ Lokal kortikoid içeren kremler ↓ Toksisite çok ağır devam ediyorsa ↓ Kür durdurulur (Doz azaltmanın tedaviye faydası yok) • Hiperkalsemi; Kalsiyum düzeyi > 12mg/dL ise kür durdurulur. Kalsiyum normale döndükten sonra diğer kür başlanır, yeniden hiperkalsemi gelişirse koordinatörlükle konuşulur. DİKKAT: 13cis RA kullanımı sürecinde güneş ışığı sensitivitesi nedeni ile güneş ışığından mümkün olduğunca uzak kalınmalıdır. 72 TPOG NB 2009 ORTA RİSK GRUBUNDA RADYOTERAPİ Radyoterapi, orta risk iyi histoloji grubunda 6 kür, orta risk kötü histoloji grubunda 8 kür sonrası halen canlı rezidüel tümörü olan olgulara uygulanır. Hastada tam yanıt alındı ise, geride kalan rezidüel tümör yoksa primer tümör bölgesine radyoterapi verilmeyecektir. Rezidüel tümör tanımlamasında; • Kemoterapiden sonra uygulanan cerrahi sonrasında patoloji raporunda canlı tümör varlığı • Tanı anında MIBG (+) olgularda kemoterapi sonrası MIBG tutulumunun devam etmesi • Tanı anında MIBG (-), octreotid (+) olgularda kemoterapi sonrasında octreotid tutulumunun devam etmesi • Kemoterapi kürleri sonrasında MIBG/octreotid sintigrafisi yapılamayan ve opere olamayan tüm olgularda primer tümör bölgesine RT uygulanır. Radyoterapi mümkünse siklofosfamid kürleri sırasında yapılmalıdır ve mümkünse 13cis- RA tedavisinden en az 1 hafta önce (ideali 4 hafta önce) bitirilmelidir.Çünkü RT ile 13cis -RA arasında negatif etkileşim mevcuttur.(Radyoterapi detayları için sayfa 102 – 107 ye bakınız.) TPOG NB 2009 ORTA RİSK GRUBUNDA CERRAHİ Operasyonlar sırasında mümkünse histolojik ve genetik amaçlı doku örnekleri toplanmalıdır. Başlangıç operasyonu; Histoloji ve moleküler analizler için mutlaka doku gereklidir. Bu, biyopsi ile alınabileceği gibi, rezeksiyon ile de olabilir. Tam rezeksiyon gerekli değildir.Cerrahi komplikasyon riski çok düşükse yapılabilir.Nefrektomi, büyük damar yaralanmaları ve diğer komplikasyonlardan kaçınılmalıdır.Ancak solunum yolu basısı, sinir basıları ya da büyük damar basıları varsa tümör rezeksiyonları gündeme gelebilir. Semptomatik intraspinal tutulumda acil kemoterapi ile başlanmalı ve hasta yakın izlem edilmelidir. İkincil cerrahi; Kemoterapi sonrası cerrahi hasta düşük riskli ise yapılabilir. En iyi zaman 4-6 kür sonrasıdır. Radikal mikroskopik tam rezeksiyon gerekmez. GPOH deneyimi,1 yaştan büyük lokalize olgularda makroskopik tam rezeksiyonun daha iyi prognozlu olduğunu göstermesine rağmen mikroskopik hatta makroskopik rezidüyü kabul etmektedir. Hastaların protokolden çıkarılması; Hasta ailelerinin tedaviyi reddetmesi, ya da lokal pediatrik onkoloğun herhangi bir tıbbi nedenle protokol dışına çıkacak kararlar alması halinde hasta protokolden çıkarılır. Protokolün erken sonlandırılması; Ara değerlendirmeler sonucunda ‘’olay’’ oranı kabul edilemeyecek kadar yüksekse protokol erken sonlandırılır ve gerekli değişikliklere gidil 73 VIII. TPOG NB 2009 YÜKSEK RİSK GRUBU Birincil amaç; Yüksek risk grubu konvansiyonel ve yüksek doz kemoterapi kollarında EFS oranlarını yükseltmek ve toksisiteyi azaltmaktır. İkincil amaç; İnduksiyon yanıtının değerlendirilmesi, lokal olaya kadar tanıdan itibaren geçen süre, overall survi değerlendirilmesi, moleküler genetik belirleyiciler, relaps paternleri, akut ve geç relapslar, SSS metastazı, akciğer metastazı gelişen olguların moleküler genetik bulguları, cerrahi ve radyoterapi komplikasyonları, kemoterapinin major toksisitesi Dahil olma kriteri tabloda gösterilmiştir. TPOG NB 2009 RİSK SINIFLAMASI Risk INSS Yaş MYCN 1p or 11q or 17q Shimada Grubu Evre Yüksek 2A-2B ≥18ay amplifiye herhangi herhangi risk grubu 3 0-21 yaş amplifiye herhangi herhangi 3 ≥18ay (-) herhangi kötü 4 ≥18ay herhangi herhangi herhangi 4 <18ay amplifiye herhangi herhangi 4S <12ay amplifiye herhangi herhangi aberasyonu Dışlanma kriteri; Başka bir tedavi protokolü alarak gelen hastalar veya relaps hastalar alınmayacaktır. Protokol süreci: Pilot çalışma başlangıç tarihi 1Haziran 2009 Protokol başlangıç tarihi 1 Ocak 2010 Protokol kapanma tarihi 31 Aralık 2015 Yüksek risk grubu konvansiyonel ve yüksek doz kemoterapi kollarında EFS oranlarını yükseltmek ve toksisiteyi azaltmaktır. 74 Bu amaçla olay tanımlaması; • INRC kriterlerine göre (Bk sayfa 160) tam remisyon sağlandıktan sonra relaps • INRC’ye göre (Bk sayfa 160) inkomplet cevap sonrası rezidüel hastalığın progresyonu • Ölüm • İkincil malignansi İkincil amaç: • OS hesaplanması • İki kür sonrası (A9-A11) veya ikinci kür tamamlanamadıysa 60 gün sonrası erken cevap değerlendirilmesi • HDKT öncesi ya da indüksiyon tedavisi sonrası (180–200 gün sonrası) indüksiyon tedavisine yanıt değerlendirilmesi • Major kemoterapi toksisitesi • Başlangıç cerrahilerinin (biyopsi, inkomplet rezeksiyon, makroskopik komplet rezeksiyon) değerlendirilmesi • En uygun cerrahi zamanı (en geniş rezeksiyonun yapılabildiği sürece dek geçen zaman) • RT yan etkileri • 1p,11q,17q aberasyonları ve MYCN amplifikasyon oranları 75 VIII.A. TPOG NB 2009 YÜKSEK RİSK GRUBU KONVANSİYONEL KEMOTERAPİ KOLU TEDAVİ PROTOKOLÜ Kemoterapi protokolü Yaşı 6 aydan küçük MYCN amplifikasyonlu infantlara A7 protokolü ile başlanır (Bkz sayfa 55 – 56 ) Altı aylık olur olmaz, geri kalan sikluslar A9-A11 şeklinde devam eder.Bu değişimin en önemli nedeni TPOG NB 2003 yüksek risk protokolünde toksisite nedeni ile kaybedilen infantlardır. Bu kolda da sikluslara girmeden önce aşağıdaki kriterlere dikkat edilmelidir. • Her siklus arası 21 gündür • Lökosit > 2000 /mm3 • Lenfosit > 1000 /mm3 • Granulosit > 500 /mm3 • Trombosit > 50000/mm3 • İnfeksiyon bulgusu olmayacak DİKKAT Eğer siklus 7 gün gecikiyor, yani 28 günü aşıyorsa, ya da grade≥3 infeksiyon (Bk. CTCAE toksisite kriterleri http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEV3.pdf) oluyorsa dozlar modifiye edilmelidir. Bir önceki protokolde veriler tam toplanamasa da sözel değerlendirmelerde siklus aralarının çok açılması (6-8haftaya dek) protokol intensitesinin azalması neden olduğundan bu modifikasyonlara gidilmiştir. Bu düzenlemelerde daha önce de belirtildiği gibi NCI’nin 12 Aralık 2003’te yayınladığı toksisite sınıflandırmasını kullanılmıştır..(Bk. CTCAE toksisite kriterleri http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) 2 kür kemoterapi sonucunda veya 2.kür tamamlanmadıysa 60.gün sonrası erken cevap değerlendirmesi (CT/MRG, Kemik iliği aspirasyon/biyopsi, kemik sintigrafisi) yapılmalıdır. İnduksiyon yanıtı operasyon öncesi ve sonrası olarak ayrı ayrı değerlendirilir. Tam remisyon sağlanmasına rağmen MIBG tutulumu varsa primer bölgeye RT uygulanır. Cerrahi sonrası VGPR, PR (INRC kriterleri sayfa 160) sağlandı ise bir kür A9, bir kür A11 uygulanır ardından gerekirse ikinci ya da üçüncü bakış cerrahileri yapılır. Tam remisyon sağlanmış ve MIBG tutulumu (+) ise primer bölgeye RT uygulanır. Mümkünse radyoterapi sürecinde, 76 değilse RT bitiminden sonra idame tedavisine geçilir .(A10 tedavi kürünü 4 kür). Ardından 13cis RA tedavisine başlanır. Cerrahi yapılamayan veya MIBG yapılamayan olgularda primer bölgeye radyoterapi mutlaka uygulanır. Kürler sırasında oluşabilecek major toksisiteleri ve istenmeyen yan etkileri koordinatörlüğe bildiriniz. Yüksek Risk Grubu Konvansiyonel Kemoterapi Değerlendirme Pri tm •MIBG (+) veya •Oktreotid (+) RT Primer tm CR İdame tedavi 13 cis RA Değerlendirme Değerlendirme OP A9 A11 x3 OP VGPR, PR A9 A11 Rezidü Hastalık (+) OP VGPR, PR Metastaz RT* NR, PD Pri tm •Canlı tümör varsa veya •MIBG (+) veya •Oktreotid (+) •RT Primer tm Protokol dışı * Eğer gerekiyorsa kemik metastazlarına palyatif RT Değerlendirme Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kürü kemoterapi uygulanacak. İdame tedavi 13 cis RA 77 A9 KÜRÜ Vinkristin 1,5 mg/m2/doz/gün, İV puşe, 1. ve 5. günler 2 DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m /doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Ifosfamid 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, + %100 MESNA 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Adriamisin 30 mg/m2/doz/gün, 4 saatlik İV infuzyon, 4 ve 5. günler, A9 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Vinkristin 1,5 mg/m2/doz, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m2/doz 1 – 5 gün, 30 dakikalık İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler İfosfamid 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Adriamisin 30 mg/m2/doz, 4 saatlik iv infuzyon, 4. ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün A9 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Vinkristin 0,05 mg/kg /doz/gün, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 7 mg/kg/doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Ifosfamid 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, + %100 MESNA 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Adriamisin 1 mg/kg /doz/gün, 4 saatlik İV infuzyon, 4 ve 5. günler, 78 (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) A9 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Vinkristin 0.05 mg/kg/doz, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 7 mg/kg/doz 1 – 5 gün, 30 dakikalık İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler İfosfamid 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Adriamisin 1 mg/kg/doz, 4 saatlik iv infuzyon, 4. ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün DİKKAT! Her kür arası 21 günü geçmemelidir.her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; Grade ≥ 3infeksiyon toksisite (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse Birinci aşama değişiklik; ifosfamid dozu 1gr/m²/gün doza düşülecek (infant dozu 30 mg/kg/gün doza düşülecek) Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; Grade ≥ 3infeksiyon toksisite (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse İkinci aşama değişiklik: Bir sonraki A9 küründe DTIC kullanılmayacak ve daha sonrası için koordinatörlükle konuşulacak. 79 A11 KÜRÜ Siklofosfamid 300 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 60 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 80 mg/m2/doz/gün Sisplatin 2 30 mg/m /doz/gün, 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, ve 4. günler 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler A11 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 300 mg/m2/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 60 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 80 mg/m2/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3 ve 4. günler Sisplatin 30 mg/m2/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün A11 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Siklofosfamid 10 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 2 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2,5 mg/kg/doz/gün 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3 ve 4. günler Sisplatin 1 mg/kg/doz/gün, 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler 80 A11 KÜRÜ (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 10 mg/kg/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 2 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2,5 mg/kg/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3 ve 4. günler Sisplatin 1 mg/kg/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün İDAME TEDAVİSİ Siklofosfamid kürü; İntensif tedavi sonrası bütün olgular A10-siklofosfamid kürü almalıdır.Üç hafta ara ile uygulanan dört kürden sonra 13cis RA tedavisine geçilir. A10 KÜRÜ Siklofosfamid 150mg/m²/gün ağızdan, 1 – 8. günler %60 dozda MESNA Günlük 3x30mg/m²/doz, ağızdan, siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1 – 8. günler ! İlaçların ağızdan formu bulunamazsa Siklofosfamid 400mg/m²/gün 1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler %60 dozda MESNA Günlük 3 x 80mg/m²/doz, 10 dakikalık İV infüzyon siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1, 2 ve 3. günler 81 A10 KÜRÜ 1.Gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün 6.gün 7.gün 8.gün Siklofosfamid 150 mg/m2/doz, AĞIZDAN, 1 – 8 gün + %60 MESNA Günlük 3 x 30mg/m²/doz (0.4.8.saatlerde) AĞIZDAN 1-8gün NOT: Siklofosfamidin, MESNA’ nın ağızdan formu mevcut değilse intravenöz formlar aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır 1.Gün 2.gün Siklofosfamid 400 mg/m2/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2 ve 3. günler + %60 MESNA Günlük 3 x 80mg/m²/doz İV, (0.4.8.saatlerde) 1, 2 ve 3. günler 3.gün Hidrasyon 3000ml/m2/gün . A10 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Siklofosfamid 5mg/kg/gün %60 dozda MESNA Günlük 3 x 1mg/kg/doz, ağızdan, ağızdan, 1 – 8. günler siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1 – 8. günler ! İlaçların ağızdan formu bulunamazsa Siklofosfamid 13mg/kg/gün 1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler %60 dozda MESNA Günlük 3 x 3mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1, 2 ve 3. günler 82 A10 KÜRÜ (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) 1.Gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün 6.gün 7.gün 8.gün Siklofosfamid 5 mg/kg/doz, AĞIZDAN, 1 – 8 günler + %60 MESNA Günlük 3 x 1mg/kg/doz (0.4.ve 8.saatlerde) AĞIZDAN 1 – 8. günler NOT: Siklofosfamidin, MESNA’ nın ağızdan formu mevcut değilse intravenöz formlar aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır 1.Gün 2.gün 3.gün Siklofosfamid 13 mg/kg/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2 ve 3 günler + %60 MESNA Günlük 3 x 3mg/kg/doz İV, (0.4.8.saatlerde) 1, 2 ve 3. Günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün DİKKAT Her kür arası 21 günü geçmemelidir.Her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 //mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak 13 Cis retinoik asid tedavisi ile konsolidasyon 13cis RA (son A10 küründen ) 21 gün sonra başlar. Kapsüller yağ içermektedir. Küçük çocuklarda kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile verilebilir. Doz 160mg/m²/gün iki ya da üçe bölünmüş dozlarda 14 gün süre ile verilmelidir. Ondört günlük aradan sonra diğer siklusa geçilir. Aşağıdaki şemada görüldüğü üzere üç kür 13-cis RA kürü uygulanır, üç aylık dinlenmeden sonra iki kez üçer kür daha 13 cis-RA uygulanır ve tedavi sonlandırılır. Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır. 83 13 Cis Retinoik Asit 13 cis Retinoik asit 2hf boş 2. KÜR 2hf boş 3. KÜR 3ay boş 1. KÜR 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 0.hf 1.hf 2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf 7.hf 8.hf 9.hf 10.hf 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 4. KÜR 22.hf 23.hf 7. KÜR 44.hf 45.hf 2hf boş 5. KÜR 24.hf 25. hf 26.hf 2hf boş 6. KÜR 27.hf 28.hf 29.hf 30.hf 8. KÜR 46.hf 47. hf 48.hf 2hf boş 2hf boş 31.hf 3ay boş 32.hf 9. KÜR 49.hf 50.hf 51.hf 52.hf 53.hf 54.hf 13- cis Retinoik asid başlama kriterleri; • Radyoterapi ile birlikte vermeyiniz • 13 cis RA tedavisine RT bitiminden en erken 1 hafta sonra başlayınız • Lökosit > 1000 /mm3 • KC toksisitesi ≤grade2 • Serum Ca: normal olmalıdır • Ciddi bir infeksiyon bulgusu olmamalıdır. • Mukozit, dermatit olmamalıdır. Retinoik asid kullanımı sırasında; Her kürün başında hemogram, elektrolitler (özellikle Ca), kreatinin, karaciğer testleri, trigliseridler bakılmalıdır. Mümkünse tedavinin 8. Ve 15. Günlerinde de bu testler yinelenmelidir. Doz modifikasyonu; • Deri toksisitesi ağırsa; Lokal E vitamini içeren kremler ↓ Yanıt yok ↓ Lokal kortikoid içeren kremler ↓ 84 Toksisite çok ağır devam ediyorsa ↓ Kür durdurulur (Doz azaltmanın tedaviye faydası yok) • Hiperkalsemi; Kalsiyum düzeyi > 12mg/dL ise kür durdurulur. Kalsiyum normale döndükten sonra diğer kür başlanır, yeniden hiperkalsemi gelişirse koordinatörlükle konuşulur. DİKKAT: 13cis RA kullanımı sürecinde güneş ışığı sensitivitesi nedeni ile güneş ışığından mümkün olduğunca uzak kalınmalıdır. Radyoterapi: Evre 4 NB lokalize bir hastalık değildir ve sistemik tedavi şarttır. Yüksek doz kemoterapi protokollerinde henüz radyoterapinin etkinliği yeterince ispatlanamamıştır. RT etkinliği gelişebilecek geç etkilerle (büyüme geriliği, skolyoz, ikincil malignansi) karşılaştırılmalı ve etkinlik-zarar dengesi düşünülmelidir. CCG-891 çalışma kolunda ASCTnin klasik kola (idame tedavisine) üstün olduğu gösterilmiş ancak lokal relaps oranları benzer bulunmuştur. Otolog KİT grubundaki 10-20Gy lokal RT + 10 Gy TBI alan olgularda lokal relaps oranı %22±12 bulunurken, RT almayan olgularda %33±10 (p=0.36)bulunmuştur. İdame tedavisi alan klasik kolda; 10-20Gy lokal RT alan olgularda lokal relaps oranı %52±8, RT almayanlarda ise %57±7( p=0.55 ) bulunmuştur. GPOH-NB90 çalışmasında da lokal RT’in etkinliği gösterilmemiştir. (Yayınlanmamış, Haziran 2008 NB İzmir toplantısı B.Hero T.Simon) TPOG-NB 2003 verilerinde de olgu sayısı az da olsa iki grup arasında belirgin farklılık yoktur. Dolayısı ile bu protokolde RT, orta risk grubunda olduğu gibi aktif reziduel tümörü olan olgulara uygulanacaktır. . Radyoterapi 6 kür kemoterapi sonucunda aktif rezidüel tümör için uygulanır. Aktif rezidüel tümör tanımı aşağıda verilmektedir. • Cerrahi ile patolojik canlı tümör gösterilmiş olgularda primer tümör bölgesine RT uygulanır. • MIBG başlangıçta yapılmış ve pozitif saptanmış olgularda tutulum pozitifliği 85 • Başlangıçta MIBG (-) , oktreotid sintigrafisi (+) ise ve rezidüel kitlede oktreotid pozitifliği varsa • MIBG / oktreotid sintigrafisi yapılamayan, cerrahi uygulanamayan olgularda primer tümör bölgesine RT uygulanır. Radyoterapi mümkünse siklofosfamid kürleri sırasında yapılmalıdır ve mümkünse 13cis- RA tedavisinden en az 1 hafta önce (ideali 4 hafta önce) bitirilmelidir.Çünkü RT ile 13cis -RA arasında negatif etkileşim mevcuttur.(Radyoterapi detayları için sayfa 102-107’ye bakınız.) Cerrahi : Primer Cerrahi (başlangıç cerrahisi) Cerrahinin yüksek risk grubundaki yeri histolojik tanı ve molekuler genetik çalışmalar içindir.Bu düşünce diğer uluslar arası gruplarca da doğrulanmaktadır..Bu doğrultuda primer bölgeden ya da metastatik bölgeden inkomplet rezeksiyon veya açık biyopsi uygun seçenektir.Primerin tam rezeksiyonu şart değildir. Komplikasyon oranı çok düşükse yapılabilir. Nefrektomi, büyük damar yaralanmaları ve diğer komplikasyonlar kabul edilemez. Az sayıda da olsa hava yolu obstruksiyonu, sinir ve büyük damar basılarında acil tümör rezeksiyonu gereklidir. Orta risk/yüksek risk semptomatik intraspinal tutulumlu hastalarda kemoterapi, cerrahiye göre daha az yan etkisi olacağından acil olarak kemoterapi başlanmalı ve etkisi izlenmelidir. Asemptomatik intraspinal tutulumda eğer hasta sadece gözleme alınacak grupta ise intraspinal tümör dokusu rezeksiyonu önerilir.Geriye kalan doku izleme alınır. İkincil cerrahi; İnduksiyon sürecinde kemoterapi ile primer bölgenin ve lokoregional lenf nodlarının tam remisyonu ya da VGPR sağlanmışsa tümör rezeksiyonu gerekmez. Kemoterapi sonrası tümör rüptürü riski minimale indirilerek rezeksiyon yapılabilir.Onun için TPOG, GPOH,COG ye ait daha önceki gözlemlerden öğrenildiği üzere en iyi operasyon zamanı 4. ve 6. kürlerden sonradır.Radyoterapi sonrası oluşabilecek fibrozis nedeni ile cerrahi, radyoterapi öncesi uygulanmalıdır.Ayrıca cerrahi ,radyoterapi yapılacak sahayı küçültebilecek veya aktif reziduel tümör kalmadıysa radyoterapi ihtiyacını ortadan kaldıracaktır. GPOH-NB97’de MYCN amplifikasyonu olan lokalize tümörde tam rezeksiyon ile 5yıl EFS %46±9, inkomplet rezeksiyon ile 5 yıl EFS %20±18, biyopsi ile 5 yıl EFS 86 %13±12 bulunmuştur.Bu sonuçlarla her ne kadar tam rezeksiyon daha iyi görülse de aradaki fark çok fazla olmaması nedeni ile komplikasyon fayda dengesi çok iyi kurulmalıdır. Intensif tedavi alan E4 hastalıkta tam rezeksiyonun inkomplet rezeksiyona göre belirgin üstünlüğü yoktur.GPOH-NB97 verilerinde komplet rezeksiyonda 5yıl EFS %32±4, inkomplet rezeksiyonda 5 yıl EFS %28±7, sadece biyopside %37±11dir.E4-MYCN amplifikasyonu olan grupta dahi komplet rezeksiyonda 5 yıl EFS %20±6, inkomplet rezeksiyonda 5yıl EFS %18±8, sadece biyopsi yapılanlarda 5yıl EFS %10±9’dur.Sadece biyopsi yapılanlarda prognoz biraz daha kötüdür.TPOG-NB 2003 klasik kolda bu değerlendirme, veri yapılamamıştır.Ancak yetersizliği ikincil ve olgu cerrahinin sayısının overall kısıtlılığı yanıt üzerine nedeni ile etkisinin sağlıklı olmadığı gösterilmiştir.İkincil cerrahiye dek overall yanıt%72, ikincil cerrahi sonrası %66dır. 2009 protokolünde bu verilerin koordinatörlüğe ulaştırılması gelecek dönem verileri açısından önemlidir. Sonuç; TPOG-NB 2003 ikincil cerrahi sonuçları sağlıklı olarak değerlendirilememiş olsa da Olgularda oluşabilecek komplikasyonlar göz önüne alınmalı ve mutilatif cerrahilere gidilmemelidir. Hastaların protokolden çıkarılması; Hasta ailelerinin tedaviyi reddetmesi, ya da lokal pediatrik onkoloğun herhangi bir tıbbi nedenle protokol dışına çıkacak kararlar alması halinde hasta protokolden çıkarılır. Protokolün erken sonlandırılması; Ara değerlendirmeler sonucunda ‘’olay’’ oranı kabul edilemeyecek kadar yüksekse protokol erken sonlandırılır ve gerekli değişiklikler 87 VIII.B. TPOG NB 2009 YÜKSEK RİSK GRUBU YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ (MEGATERAPİ) + OTOLOG KÖK HÜCRE DESTEĞİ (OKHN) KOLU TEDAVİ PROTOKOLÜ Megaterapi ve otolog kök hücre nakli ile en büyük faydayı; primer tedaviye yanıtı olan hastalar görmektedir. Bu nedenle bu kola alınan hastalarda 6 kür sonrası en az parsiyel remisyon elde edilmiş olması gereklidir. KÖK HÜCRE MOBİLİZASYONU, TOPLAMA, İŞLEME: Evre 4 nöroblastomda Kİ ve kemik en sık hastalık tutulum alanlarıdır. Bu yüzden kök hücre toplanması işlemi, hastalık özellikle bu bölgelerde kontrol altına alındıktan sonra yapılmalıdır (invivo-purging). Tanıda bu bölgelerde tutulum var ise; Şemada görüldüğü gibi 3. kür başlamadan önce Kİ biyopsi/aspirasyon yapılmalı, tutulum kaybolduysa, bu kürün ardından hücre toplanmalıdır. Bu işlemle yeterli hücre toplanamaz ise; bir sonraki (4. veya 5 kür sonrası) KT kürü sonrası tekrar toplanmalıdır. • Kök hücre kaynağı olarak “periferal kan” yeğlenmelidir. • Kemoterapi kür bitiminden sonra 2. gün G-CSF 10 µgr/kg/gün 2 dozda 12 saat ara ile SC başlanmalı, mümkün olduğunca SC injeksiyon yeğlenmelidir. • Aferez için ideal zamanlama; o Nötrofil sayısının 1000’e ulaşması sonrası 1-3. günler arası o Periferik kanda bakılan CD34 procount sayımı > 20/µL’a ulaşmasıdır. • Damar yolu: Bu çocuklarda erişkinlerde olduğu gibi antekubital venler yoluyla aferez yapmak olanaksızdır. Klasik “Broviac” tipi kateterler de aferez için çok uygun değildir. Bunlar negatif basınçla kollabe olduklarından etkili aferez hızı (1-2 ml/kg/dk) mümkün olmayabilir. Bu nedenle özellikle aferez için hazırlanmış kateterler idealdir. Mutlaka 2 uçlu olanları yeğlenmelidir. 10 kg üzerindeki çocuklarda 8Fr, cuff’lı kalıcı ve tünelli kateterler yerleştirilebilir. Daha küçük çocuklarda geçici femoral yerleşim denenebilir. • Verilecek CD34(+) hücre dozu minimum 2.5 x106/kg olamalıdır. > 5x106 CD34(+) hücre /kg dozların yararı gösterilmemiştir. Bu nedenle verilecek maksimum miktarın 5x106/kg olması, daha yüksek dozlar elde edildiğinde, ileride gelişebilecek nüks sırasında kullanılmak üzere dondurulması önerilmektedir. Dondurulacak miktar > 3x106 CD34(+) hücre /kg olmalıdır. • Maliyn hücre ayıklaması ( Purging) : Rutin önerilmemektedir. 88 OKHN öncesi hazırlık : • Hastalık değerlendirmesi : Klinik, tümör belirteçleri, MRI, MIBG sintigrafi, en az 2 ayrı yerden Kİ asp/biyopsisi yapılmalı. • İndüksiyon kemoterasi sonrası kronik toksite-sekel değerlendirmesi: Odiometri, EKG/EKO, böbrek fonksiyon testleri yapılmalı, bu testlerde grade ≥ 3 toksiteorgan bozukluğu saptanırsa, yüksek doz kemoterapi yerine tedaviyi klasik kolla sürdürmek düşünülmeli, protokol koordinatörleri ile görüşülmelidir. Kök hücre nakli işlemi, bu konuda deneyimli merkezlerce yapılmalı, ve toksiteler mutlaka koordinatörlüğe bildirilmelidir. Destek Bakım: Kök hücre infüzyonundan 7-10 gün sonra ciddi myelosupresyon beklenmektedir. Kan ürünleri irradiasyonu, beslenme, ”pnömosistis carini”, sitomegalovirüs, herpes profilaksisi, mukozit ve infeksiyon tedavileri lokal transplant protokollerine göre uygulanmalıdır. Değerlendirme OP A9 A11 A9 A11 A9 MRI A11 Değerlendirme MIBG-CEM OP OKHN RT 13-cis RA 13-cis RA RT- Met KÖK HÜCRE TOPLAMA NOT: 6 aydan küçüklerde A9/A11 yerine A7 ile başlanır. A9/A11 6 aydan küçüklere verilmez. Bebek 6. ayını dolduruncaya dek sadece A7 21 gün arayla uygulanır. Tümör belirteçleri : LDH, NSE, VMA 89 13-cis RA Megaterapi başlama kriterleri: • Lökosit >2000/mm3, Lenfosit > 1000/ mm3, Granulosit >500/ mm3, Trombosit > 50000/mm3 • Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150 • Kreatinin klirensi ≥ 70 ml/dk/1.73 m2 • Ototoksisite grade ≤2 • Hepatik toksisite ≤ grade 2 • Kardiyomyopati grade ≤1 (EKO ve EKG çekilmesi zorunlu) • İnfeksiyon bulgusu yok • Kriterler uyuyorsa son kemoterapiden 4-6 hafta sonra başlanabilir. Son kemoterapi kürü ile megaterapi arasındaki süre 6 haftadan uzun olmamalıdır. • Yüksek doz kemoterapi TPOG-2003’deki gibi yine melphelan, etoposid ve carboplatin’den oluşmakta, ek olarak otolog kök hücre nakli (OKHN) öncesi MIBG tedavisini eklemektedir. • Megaterapi öncesi MIBG tutulumu gösteren rezidü tümör varsa (protokole göre primer tümör bölgesinde rezidüel hastalık pozitif kabul edildiyse) ; OKHN sonrası primer tümör bölgesine 26-40 Gy RT eklenir. MIBG tedavisi uygulanmış olması eksternal RT endikasyonunu etkilemez. RT endikasyonları aynen geçerlidir. • RT zamanı: Hematolojik tablo uygunsa, klasik olarak OKHN sonrası 4-6. haftada başlanır. RT başlarken : o Lökosit >2000/mm3, Trombosit > 50000/mm3 olmalı Megaterapi 131 I-MIBG 12 mCi/kg tek doz: -21 gün 2 saatlik IV infüzyon Melfalan 45mg/ m2/doz/gün: -8,-7,-6,-5. Günler (total 180mg/m2) 30 dakikalık IV infüzyon Etoposid 200mg/m2/doz/gün: -5,-4,-3,-2. Günler (total 800mg/m2) 4 saatlik IV infüzyon Karboplatin 300mg/m2 /doz/gün: -5,-4,-3,-2. Günler (total 1200 mg/m2) 1 saatlik IV infüzyon Dinlenme : -1. Gün Otolog periferik kan kök hücre ürününün verilmesi: 0. gün 90 Hidrasyon : 3000 cc/m2/gün -8 ve -1 arası. Melfalan’dan 12 saat once başla, son dozdan sonra en az 12 saat devam et. 3000mL/m2/G (125 cc/m2/saat) %0.45 SF-D5-Her 500 cc içine 1 amp KCl koyulacak. .→ İdrar çıkışı < 9yaş 3cc/kg/saat, >9 yaş 90cc/m2/saat olacak şekilde. G-CSF: 10 µgr/kg/gün SC +1. günde (Kök hücre infuzyonundan 24 saat sonra) başlanacak. 2 gün üst üste Lökosit ≥1000/mm3 olunca kesilecek. İnfant ve çocuklarda megaterapi dozları İnfant≤ 1 yaş Çocuk > 1 yaş Verilecek gün 45 mg/m2/gün -8,-7,-6,-5 (30’ inf.) Çocuk < 10kg Melfalan 1.5 mg/kg/gün 2 Etoposid 7 mg/kg/gün 200 mg/m /gün -5,-4,-3,-2 (4 saatlik inf) Karboplatin 10 mg/kg/gün 300mg/m2/gün -5,-4,-3,-2 (1 saatlik inf) Kök hücre 131 6 6 2.5-5 x10 /kg 2.5-5 x10 /kg CD 34 (+) hücre CD 34 (+) hücre 0 I-MIBG Tedavisi : 131 I-MIBG tedavisi; YAPILABİLEN HASTALARDA aşağıdaki koşullarda uygulanır. Tanıda tümörü MIBG tutan hastalarda ; 6 blok indüksiyon kemoterapisi sonrası megaterapi alan her hastaya uygulanır. MIBG tutan yada tutmayan rezidüel tümör görüntüsü olup olmadığı göze alınmaz. Tanıda tümörü MIBG tutmayan olgularda; MIBG tedavisi uygulanmaz. MIBG tedavisi olanaklı olmayan merkezler, MIBG dışında tüm megaterapi koşullarını uygular. 131 I-MIBG Tedavisi uygulama zamanı ve dozu: • Zamanlama : OKHN öncesi -21. Günde tek gün-tek doz CEM yine -8. günde başlatılır • Doz: 12 mCi/kg IV 2 saatlik infüzyon ( total 2 Gy aktivite) 25 kg’dan büyük olan olgularda maksimum doz 300 mCi olmalı ¾ Aktif infeksiyon sırasında uygulanmamalı ¾ Uygulama öncesi: Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, tiroid fonksiyonları kontrol edilmeli. 91 131 I-MIBG Tedavisine Bağlı Yan Etkiler Akut : Kemik iliği toksitesi, ektravazasyon halinde dermal nekroz, göğüs ağrısı, ateş, interstisyel pnömoni, mukozit Geç etkiler : Tiroid fonksiyonlarında bozulma, sekonder kanserler 13 Cis retinoik asid tedavisi ile konsolidasyon Kök hücre nakli sonrası 90. gün başlanır Doz: 160 mg/m2/gün 2 yada 3 dozda PO 14 gün süre ile verilir. 28 günde bir (14 gün aradan sonra tekrar) uygulanır. Yani 1 kür 13 cis RA = 14 gün ilaç ve 14 gün ara toplam 28 gündür. 3 kür (10 hafta süre) sonrası 3 ay ara verilerek tekrar 10 haftalık 2. kür uygulanır. Bu şekilde 3’er aylık 3 kür (toplam 9 kür-13.5 ay sürüyor) verilir (Roaccutane 10 ve 20 mg cap). RT gecikir ve 90. gün sonrasına kalırsa 13 cis retinoik asit tedavisine en az 1 hafta öncesinden ara verilir ve RT sonrası tekrar başlanır. Roaccutane kapsül formundadır ve kapsüller yağ içermektedir. Küçük çocuklarda kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile verilebilir. Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır. 13- cis Retinoik asid başlama kriterleri; • Radyoterapi ile birlikte vermeyiniz • 13 cis RA tedavisine RT bitiminden en erken 1 hafta sonra başlayınız • Lökosit > 1000 /mm3 • KC toksisitesi ≤ grade 2 olmalı • Serum Ca: Normal olmalıdır • Ciddi bir infeksiyon bulgusu olmamalıdır. • Mukozit, dermatit olmamalıdır. Retinoik asid kullanımı sırasında; Her kürün başında hemogram, elektrolitler (özellikle Ca), kreatinin, karaciğer testleri, trigliseridler bakılmalıdır. Mümkünse tedavinin 8. Ve 15. Günlerinde de bu testler yinelenmelidir. 92 13 Cis Retinoik Asit 13 cis Retinoik asit 2hf boş 2. KÜR 2hf boş 3. KÜR 3ay boş 1. KÜR 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 0.hf 1.hf 2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf 7.hf 8.hf 9.hf 10.hf 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 4. KÜR 22.hf 23.hf 7. KÜR 44.hf 45.hf 2hf boş 5. KÜR 24.hf 25. hf 26.hf 2hf boş 6. KÜR 27.hf 28.hf 29.hf 30.hf 8. KÜR 46.hf 47. hf 48.hf 2hf boş 2hf boş 31.hf 3ay boş 32.hf 9. KÜR 49.hf 50.hf 51.hf 52.hf 53.hf 54.hf Doz modifikasyonu; • Deri toksisitesi ağırsa; Lokal E vitamini içeren kremler ↓ Yanıt yok ↓ Lokal kortikoid içeren kremler ↓ Toksisite çok ağır devam ediyorsa ↓ Kür durdurulur (Doz azaltmanın tedaviye faydası yok) • Hiperkalsemi; Kalsiyum düzeyi > 12mg/dL ise kür durdurulur. Kalsiyum normale döndükten sonra diğer kür başlanır, yeniden hiperkalsemi gelişirse koordinatörlükle konuşulur. DİKKAT: 13cis RA kullanımı sürecinde güneş ışığı sensitivitesi nedeni ile güneş ışığından mümkün olduğunca uzak kalınmalıdır. 93 IX. NÖROBLASTOM CERRAHİSİ Cerrahi girişim, Nöroblastom tedavisinde önemli oynar ve diğer çocukluk çağı tümörlerine göre tümörün tamamen çıkarılmasının veya mümkün olduğunca küçültülmesinin prognoza olumlu etkisi vardır. Her türlü tanı ve tedavi edici cerrahi girişim bu konuda tecrübeli Çocuk Cerrahları ve ekipler tarafından yapılmalıdır. Cerrahi girişim öncesinde hastaya ait US, CT/MRG görüntülemeleri ayrıntılı değerlendirilmeli, pediatrik onkoloji konseylerinde tartışılmalı ve genel prensiplere uyulmalıdır: Genel Prensipler: Cerrahi girişimin temel amaçlarına ulaşmak için INSS tarafından önerilen kriterlere göre cerrahi protokolde aşağıda belirtilen maddelere uyulmalıdır: 1. Tümörün çıkarılması, Preoperatif olarak tümörün lokalize veya yaygın olduğunun bilinmesi önemlidir. Günümüzde bazı protokoller radyolojik risk faktörlerinin etkinliğini sorgulamışlar ve gruplamışlardır. Bu amaçla TPOG NB-2009 protokolünde de benzer bir uygulama ve kayıt sistemi için form oluşturulmuştur (EK 1). Primer veya metastatik olan tümörün; • yerleşimi, • karşı tarafa yaygınlığı, • mobilitesi, • büyük damarlara ilişkisi, • kan desteğinin kontrol edilebilmesi, • hastanın genel prognozu açısından tümörün çıkarılabilme olasılığı saptanmalıdır. Lokalize tümörlerde organ ve dokulara zarar vermeden tümör total olarak çıkarılmaya çalışılmalıdır. Büyük ve yaygın olup çevre doku ve organlara bitişik olan tümörler sekonder girişime bırakılmalıdır. Modern Kemoterapiyle primer tümörün ve büyükçe lenf metastazlarının küçülmesi sağlanabildiğinden tanı konmamış durumda iken-özellikle prognozu çoğunda çok iyi olan küçük çocuklarda-tümörü çıkarmak amacıyla vital dokulara agresif girişimden kaçınılmalıdır. 2. Lenf bezi örneklemesi ve önemi; • Çevreye yapışıklık göstermeyen lenf bezeleriyle, intrakaviter olanlardan örnekleme yapılmalıdır. 94 • Lenf bezesi metastazları ve tanı için yapılan gros incelemenin aksine primer tümörün süperiyor ve inferiyorundaki lenflerin saptanması ve yerleşimleri belirtilerek örneklenmesi daha uygundur. • Lenf örneklemesinde sorun olabilecek kitleler genellikle rezeke edilemeyen yüksek torasik, alt servikal veya büyük abdominal yerleşimli olanlardır. Bu olgularda lenf bezelerine ulaşmak zor olabilir. Torasik ve servikal tümörlerde prognoza etkili başka faktörlerin bulunabilmesi, orta hattaki infiltre abdominal lenflerde prognozun pekiyi olmaması yüzünden lenf bezelerine bakarak ek bilgi almak biraz kuşkuludur. • Torasik tümörlerde karşı taraf lenf bezelerine bakmaya gerek yoktur (8), • Torasik tümörlerde daha az sayıda lenf örneklemesi yeterlidir(8) • Tümöre bitişik veya tümörle birlikte blok olarak çıkarılmış olan lenf bezelerinin durumunun hastanın prognozuyla ilişkisi azdır. 3. Klinik değerlendirmede metastazsız abdominal tümör saptanan hastalarda BT ve MR görüntülerine dayanarak yapılan evrelemeyle klinik evreleme sonuçları kesinleşinceye kadar ilk cerrahi girişimde rutin KC biopsisi yapılmasının yeri tartışmalıdır. Gros Total rezeksiyonun önemi tartışmalıdır. Ancak tam veya gros total rezeksiyon yapılan hastalarda parsiyel rezeksiyon yapılanlara göre çok daha iyi hastalıksız yaşam oranı sağlanır. Tanımlar Girişimin zamanlanmasına bağlı olarak Cerrahi; hem diagnostik, hem de terapötik olabilir. A) Hiçbir tedavi başlamadan önce uygulanan primer cerrahi girişimin amacı; • tanı konması ve biyolojik çalışmalar için doku alınması (=biopsi), • tümör yayılım alanının (=evreleme) belirlenmesi ve • eğer mümkünse tümörün çıkarılmasıdır (=eksizyon). B) Geç primer veya second-look cerrahide ise; • cerrah hem kalıntıyı çıkarır • hem de uygulanmış olan önceki tedaviye yanıtın saptanmasına yardımcı olur. 95 Biyopsi: a) kapalı; ince iğne: 22-25 ga iğne ile yapılan biopsidir, avantajları yanında yetersiz doku alınması ve alınan dokunun yapısı hakkında yeterli bilgi sağlayamaması dezavantajlarıdır, komplikasyon oranı %0,01-%0,3’tür. Tru-Cut: 12-16 ga iğne ile yapılan biopsilerdir, tanı için yeterli doku alımı avantajı iken, %10 gibi yüksek komplikasyon oranı dezavantajıdır. b) açık (cerrahi); insizyonel: erişkinlerde görülen tümörlerin doğası daha çok karsinom olduğundan ince iğne tercih edilebilir oysa çocukluk çağı tümörlerinin çoğu sarkom veya lenfoma olduğundan açık biopsi son yıllarda pek çok merkezce tercih edilmektedir. Bu teknikte tümör eksplore edilmeden kitleden insizyon yapılarak bir miktar doku çıkarılır. Eksizyonel: kitle tamamen çıkarılır. c) Minimal invaziv cerrahi; son zamanlarda laparoskopik veya torakoskopik tekniklerle iğne veya açık biopsilerden daha az zararla ve daha fazla miktarda doku sağlanması olasıdır. Primer-başlangıç- cerrahi: Tümör tanısı konduktan sonra diğer tedavi modalitelerinin uygulanmadan cerrahinin tedavi amaçlı birincil uygulama olarak kullanılmasıdır. Günümüzde histoloij ve moleküler genetik çalışmalar için primer tümör dokusu veya metastaz alanından biyopsi mutlaka gereklidir. Genel prensipler çerçevesinde eğer cerrahi komplikasyon riski çok düşükse, seçilmiş hastalarda tam rezeksiyon yapılabilir. Bu özellikle Evre-I kitlenin komplikasyon yaratmadan çıkarılabileceği lokalize hastalık için geçerlidir. Lokalize hastalıkta rezidüel doku kalsa dahi iyi prognoz söz konusu olduğundan agresif, sakat bırakıcı, organ hasarı yaratıcı girişimlerden kaçınılmalıdır. Yaygın metastatik hastalıkta (Evre IV, IVS) cerrahi uygulanabilirliği ve bu yolla tedavi çok sınırlıdır. Başlangıçta inoperabl olan evre-IV NB’ larda; Primer cerrahiyle %62, geciktirilmiş primer cerrahiyle %77, sekonder cerrahiyle %66 tam rezeksiyon uygulanabilmiştir. Bu üç grup arasında 3 yıllık survi açısından fark saptanmaması nedeniyle geciktirilmiş primer cerrahi Evre-IV olgularda tercih edilmelidir. Geç primer cerrahi: • İzlem hastalarında geç primer cerrahi: Bu girişimin gerekli olduğu hastalar; • izlem sonrasında gerileme gösteren olgularda, 96 • cerrahi risk faktörlerinin düşük olduğu ve 2 yaşını tamamlayan ancak tümörün regrese olmadığı olgularda geciktirilmiş primer cerrahi yapılmalıdır. • Cerrahi riskin fazla olduğu ancak ilerleme göstermeyen olgularda izlem uygulanabilir. • Bu aşamada cerrahi girişim öncesi koordinatörlükle görüş alışverişinde bulunulmasında yarar vardır. Hasta tüm tetkikleriyle yeniden değerlendirilip karar alınmalıdır. • Kemoterapi alan hastalarda geç primer cerrahi: Tümör tanısı konduktan sonra ilk olarak cerrahinin uygulanmadığı, özellikle kemoterapi sonrası cerrahi girişim yapılmasıdır. Kemoterapi sonrası rezeksiyon, düşük tümör rüptür riski ile yapılabilir. Nöroblastom cerrahisinin genel presibi olarak her aşamadaki cerrahi rezeksiyon girişiminin faydası ve komplikasyon riski dengelenmelidir. Mikroskobik hatta makroskobik rezidü hastaya göre kabul edilebilir iyi prognozla birliktedir. Günümüz verilerine göre lokalize, ≥ 1y olgularda tam rezeksiyonun prognoza olumlu etkisi bildirilmiştir. Aynı sonuçları ileri evre(Evre IV) <1y olgular için vermek mümkün değildir. Cerrahinin zamanlaması protokolde belirtildiği üzere olmalıdır. Yoğun kemoterapi-radyoterapi sonrasında oluşan fibrozis nedeniyle diseksiyonun güçleştiği bu nedenle de 3-6. kürlerden, tercihen 5. kürden sonra yapılması uygundur. Bir başka yaklaşım da ara değerlendirmede radyolojik bulgulara göre zamanlamanın saptanmasıdır. İleri evre nöroblastom olgularında konkomitan nefrektomi riski ve postoperatif komplikasyon açısından geciktirilmiş primer cerrahi en iyi sonuçları vermiştir. Sekonder cerrahi (Second look): Daha önce yapılmış bir cerrahi girişim vardır, amaç ilk girişim sonrası kalan rezidünün çıkarılması veya kemoterapinin primer tümör ve lenf bezlerindeki sonuçlarının değerlendirilmesidir. Cerrahi zamanlaması protokode belirtildiği şekildedir. Not: radyoterapi(RT) sonrası cerrahi girişimler yoğun fibrozis nedeniyle çok daha güç olabilmektedir. Bu nedenle girişimlerin RT öncesinde uygulanması önerilir. 97 Nöroblastomda cerrahi teknik Cerrahi girişimde temel teknik prensipler; Tüm kanser operasyonlarında olduğu gibi ilk amaç tümörün mümkün olduğunca az zararla çıkarılmasıdır. Cerrahinin amacı tüm tümörü çıkarmaktır. Servikal, mediastinal ve pelvik yerleşimli tümörlerin tam eksizyonu diğer lokalizasyonlara oranla daha yüksek olasılıklıdır. Düşük evrelerde genellikle rezeksiyon olanağı vardır. İleri evrelerde rezeksiyonda bazı güçlükler olabilir. İleri evre Nöroblastomyı çıkarmak için yapılan girişimde teknik ayrıntıları belirtmek zordur. Karşılaşılan başlıca sorun büyük damarlar olduğu için tümör eksizyonuna girişmeden önce bunların ayrıntılı olarak görüntülenmesi gerekir. Nöroblastom genelde arter ve venlerin tunika medyasını tutmaz. Sonuçta büyük damarların çevresinde subadventisyal bir plan oluşur. Bu plana girilebilir ve ince diseksiyon yapılarak ilerlenebilir. Cerrahi girişim öncesinde hastaya sıvı ve kan desteğinin yapılacağı yeterli venöz kateterizasyon yapılmalı, oksimetre, vücut ısısı, kardiyak monitörizasyon sağlanmalıdır. Kan basıncı katekolamin salgısı sonucu oluşabilecek ani hipertansiyonu saptamak amacıyla dikkatle monitorize edilmelidir. Ayrıca, büyüteç, bipolar koter, otomatik ekartör gibi gereçler de gerekebilir. Abdominal Nöroblastom: • Abdominal insizyon uzunca, transvers veya bilateral subkostal biçimde yapılmalıdır (nadiren torakoabdominal insizyon gerekebilir). İlk olarak pedikülü bağlamak ideal olmakla birlikte lateral, posterior ve inferior diseksiyonla önce tümörü mobilize etmek de pediküle ulaşımı kolaylaştırır. • Evre-III ve IV olgularda büyük damarların tümörle sarılmış olması sıktır, teknik ne olursa olsun amaç tümörü çıkarırken damarları korumak olmalıdır. • Primer tümörün rezeksiyonu sırasında rüptüre olmamasına çalışılmalıdır. • Parsiyel rezeksiyona (debulking) tümörün % 50’sinden fazlası, tercihen %90’nı çıkarılabilecekse girişilmeli, aksi taktirde biopsiyle yetinilmelidir. • Pelvik tümörlere yaklaşım bulunduğu yer açısından dikkat gerektirir, değişik insizyonlar kullanılabilir • Tümör yatağı metal klipslerle işaretlenmelidir. • Karın tümörlerinde KC in mutlaka gözlenerek varsa şüpheli alanlardan biyopsi yapılması gereklidir • Ekstensif Lenf nodülü diseksiyonu lenf nodülü normal görünse dahi yapılmalıdır. Bunlara vücut alt kısmını drene eden aortik ve vena kava etrafındakiler dahil 98 edilmelidir. En az 6-9 lenf nodunun alınması yeterli uygun evreleme için gereklidir. • Tümör alanı titanyum kliplerle işaretlenerek sonraki olası RT uygulamalarına alan çizilmelidir Abdominal retroperitoneal tümörlerde tümörün yerleşimi ve büyüklüğüne göre cerrahi girişimde genellikle göbeküstü transvers, paramedian, bilateral subkostal şevron veya bazı olgularda torakoabdominal insizyonlar kullanılabilir. Karına girildikten sonra kolon mezenteri üzerinde medyale doğru deviye edilerek retroperitoneal alana girilir. Tümörün görünümü tedavi almış olup olmadığına göre değişiktir. Nöroblastom kitlesi çok kanlanan bir tümördür ve tedavi almamış bir tümör; kolay yırtılabilen bir kapsülle sarılı, düzensiz şekilli, üzerinde yer yer kanama veya kalsifikasyon odaklarının bulunduğu pembe mavi bir kitle şeklindedir. Tümör ne kadar çok matür komponent içeriyorsa rengi de o kadar beyaza yakın ve solid karakterdedir. Tedavi almış kitleler daha solid, nispeten daha az damarlı ve iyi kapsüllüdür. Solda yerleşimli tümörler için dalak, pankreas ve mide yukarı ve mediale mobilize edilir ve zedelenmemesi ve kurumaması için korumaya alınır. Kolon diseke edildiğinde tümör tümüyle görüntüdedir. Sağ taraf tümörlerinde karaciğerin tüm yapışıklıkları giderilerek görüş alanı genişletilir. Tekrar hatırlatmak gerekirse, cerrahi girişim asla hastanın hayatını riske etmemelidir, çevre dokuları oluşturan normal dalak, mide, kolon, pankreas ile birlikte en-blok rezeksiyondan kesinlikle kaçınılmalıdır. Bazı olgularda bir adrenal veya parasipinal tümörü o taraf böbrekten ayırmak mümkün olamayabilir ve nefrektomi gerekebilir. NB çoğunlukla komşuluğundaki büyük damarlara (ör: çöliak trunkus dalları, süperior mezenterik arter, vb) yapışıktır ve bu nedenle vital organları besleyen ana vasküler yapıların korunması ve ortaya konması için azami özen ve dikkat gereklidir. Tümör alanına ulaştıktan sonra tümör rezeksiyonu için yapılacak girişimin 3 önemli aşaması vardır: Damarların ortaya konması, ayrılması ve tümörün çıkarılması. En önemlisi birinci aşamadır. Disseksiyona tümörün proksimal veya distalinden başlanabilir. Tüm retroperitoneal alanı dolduran tümörlerde, tümörün kranialinden gerekirse torasik düzeyde aortanın güvene alınması için diafragma tümörün proksimalinden açılarak toraksa girilir ve torasik aorta ortaya konur. Aortanın çevresinden bir vasküler teyp geçirildikten sonra, diseksiyonun nereden başlanacağına karar verilir. Genellikle, distalden başlayıp proksimalden sürdürmek daha kolaydır. Birinci aşama olarak tümöre giren-çıkan damarlardan başlanır. Solda, distalde bu damarlar arteria iliaka eksterna veya komunistir. Sağda, genellikle bu arterlere uyan venle karşılaşılır. Cerrah ve asistan tarafından damarda traksiyon uygulanıp üstteki doku ve tümör 99 insize edilerek damarın subadventisyal planına girilir. Bundan sonra aynı planda proksimala doğru tümör disseksiyon sürdürülür. İnsizyonların uzunluğu her seferinde 2-5cm kadar olmalı, bipolar koterle kanama kontrolu yapılmalıdır. Damar her zaman gözönünde bulundurulmalıdır. Damardaki insizyon damarın antero-medyalinde oldukça uygulama güvenli olarak sürer. Bifurkasyona gelindiğinde insizyonun yönü değişir ve büyük damarın proksimaline doğru ortaya kadar uzanır. Solda, inferior mezenterik arter karşılaşılan ilk damardır. Aortadan çıkışını bulmadan önce mezenterdeki pozisyonu belirlenir. Aorta boyunca dikkatli disseksiyon bu damarın aortadaki kökünü görüntüye getirir. Solda karşılaşılabilecek diğer damar sol renal vendir ki, tümör sıklıkla bu düzeyde aortaya yapışıktır ve bulunması da şanstır. Çünkü ven sıklıkla tümör tarafından sarılmış durumda ve aortadan değişik uzaklıklarda bulunur. Tümör üzerinde aşağıya aortaya doğru yapılan insizyonla altta mavi rengiyle belirlenebilen renal vene tehlikeye sokmadan ulaşılır. Venin bir duvarı görüldüğünde alttaki aortanın disseksiyonunu kolaylaştırmak için venin 57cmlik bir kısmı çepeçevre mobilize edilir. Sol gonadal ven, renal vene girdiği yerde görülür ve gerekirse bağlanıp kesilebilir. Sol adrenal ven de bu aşamada görülür ve intakt bırakılması yerinde olur. İnferior Vena Kava genellikle sağ tarafta yer alır. Hemiazigos sisteminden Renal vene hemen aortanın solundan genişçe bir şekilde posterior dallar girer. Çoğunlukla bu dalları kesmek gerekebilir. Bazan renal venin kesilmesi de gerekebilir, ancak hilusun disseke edilmemesi ve böbreğin mobilize edilmemesi şartıyla bu işlem tolere edilebilir. Sol renal ven mobilize olduğunda sol renal arter bulunmalıdır. Renal venin posteriorunda Aortanın ön duvarı görülür ve aortanın sol tarafı dikkatle disseke edilerek sol renal arterin aortadan çıkış yerine ulaşılır. Bu noktada veya buradan proksimal olarak diafragmaya doğru tümörün aortaya sıkıca yapışık olduğu hissedilir. Superior Mezenterik Arter (SMA) hemen renal arterin proksimalinde yer alır. Bu nedenle aorta üzerinde bistürinin insizyon planı saat 12’den saat 1 ile 2 arasına alınır. İnsizyon aorta üzerinde yine dik açıda aşağıya doğru indirilerek yapılmalıdır. Operasyonun bu kısmı genel olarak düzgün seyretmekle birlikte biraz yavaşlayabilir. Önceki gibi uygulanan tümör insizyonu tümörün proksimal ucu kesilinceye kadar sürdürülür. Median arkuat ligament ve diyafragmanın bir kısmı da insize edilir. Aortanın ön duvarının temizlenmesiyle birlikte Çölyak ve Superior Mezenterik Arterlerin (SMA) kökleri de açığa çıkmış olur. Her iki damar da sırayla longitudinal eksenlerinde subadventisyal planda insize edilir. SMA, daha kalın, trasesi düz ve belirgin olduğundan insizyon önce SMA’de yapılmalıdır. Daha frajil görünümlü olan Çölyak arterin trunkusu daha uzuncadır. Frenik arterler aortadan separe olarak çıkabilirler, fakat genelde Çölyak trunkustan çıkarlar. Çölyakta daha distalde sol 100 gastrik, splenik ve hepatik arterler çıktığı trifurkasyon yer alır. Çölyak ve SMA’e olan sıkı yapışıklık dışında eğer gerekiyorsa bu damarların tümünde daha önce uygulandığı gibi longitudinal eksende insizyon yapılarak damarlar ortaya konur. Kalan tek viseral damar olarak renal arter SMA’in altında derinde yer alır. Bu arterin ortaya konması ancak tümörün çıkarılmasından sonra olur. Bunun sol nefrektomi yapılmasına karar verilmeden önce düşünülmesi gerekir. Damarların ortaya konması tamamlanır ve temizlenmesi başlar. SMA ve Çöliak arterler çepeçevre açığa çıkarılır ve eğer bu arterler mobilize edilmişse çepeçevre kaplayan tümör dokusu parça parça çıkarılır. Çöliak arterlerle diafragma arasındaki alan herhangi bir sorun oluşturmaz. Çöliak arterlerin sağında ve hepatik arterler boyunca ilerleyen doku, özellikle de diafragmanın sağ krusu etkilenmişse daha az ulaşılabilen dokulardır. Bu nedenle küçük omentumun açılması ve buradan yaklaşım gerekebilir. Eğer bu alanda belirgin tümör kitlesi varsa daha sonraya bırakılarak sağ taraftan yaklaşım uygun olur. Çöliak ve SMA arasındaki tümör splenik veni ve onun süperior mezenterik venle birleştiği yeri örter. Splenik venin güvenli olarak ortaya konması için sonlandığı yerden aşağı inilmesi gerekir. Eğer portal ven etrafında büyük tümör dokusu varsa bu operasyonun en son aşamasına bırakılmalıdır. Ardından kitlenin asıl büyük kısmı çıkarılır. Bu işlem öncelikle sol renal arterin ortaya konmasından sonra yapılır. Sol renal arterin ortaya konması için öncelikle sağ renal arter başlangıcının belirlenmesi daha iyi olur. Sol renal arterin ilk dalı sol adrenal arterdir ve bu damar feda edilir. Böbrek üst polüne giden arter dalı daha proksimale doğru çıkar ve bunun bağlanıp kesilmesi genellikle kaçınılmazdır. Bu da küçük bir apikal infarktla sonuçlanır. Renal arter gidilebildiği kadar uzağa ve hatta hilusa kadar izlem edilir. Arterin her dalı etrafından dönülecek kadar açığa çıkarılır. Proksimal aorta sol ve posterior yanlarında tümörden temizlenir. Lumbar arterler mümkünse korunur. Kalan diğer işlem tümörün diafragmadan, karın arka duvarından ve böbrek üst polünden temizlenmesidir. Ardından sol renal hilusun alt tarafındaki ve inferior mezenterik arter etrafındaki tümör temizlenir. Üreterin diseksiyonu genellikle kanlıdır, fakat tümör nadiren yapışıktır. Lumbar arterler mümkünse korunmalıdır. Spinal kord yaralanması için kaç tane lumbar arter feda edilmiş olması açık değildir. 5 lumbar arterin feda edilmesiyle sekel görülmemiştir. Abdominal aortanın alt bölümünün temizlenerek mobilize edilmesinden sonra büyük prevertebral kitlenin ortaya konması sağlanabilir. Bu kolaylıkla gözden kaçabilir, bu noktada vertebra korpuslarına kadar uzanması gereken insizyon tümörün ne kadar yaygın olduğunu gösterir. 101 Sağ taraftaki tümörler benzer yaklaşımla tedavi edilirler: kolon medyale deviye edilir, duodenum mobilize edilir ve vena kava yukarıdaki gibi disseke edilir. Eğer sol tarafın disseksiyonundan herhangi bir tümör dokusu kalmışsa sağ para-aortik alana da aynı şekilde girişim uygulanır. Karaciğerin yerinden mobilize edilmesi büyük sağ adrenal kitlenin disseksiyonunu kolaylaştırır ve sağ adrenal vene ulaşmada kolaylık sağlar. Pelvik abdominal tümörler Pelvik tümörlere yaklaşım genellikle zordur çünkü bu tümörler ya presakral veya bu alanın hemen lateralinde ancak pelvis girişinin altında yerleşmişlerdir. Sıklıkla inferior orta hat, transvers veya Pfannenstiel insizyonlar kullanılır. Daha iyi bir yaklaşım için her iki yandan iliak çıkıntılara kadar uzanan modifiye Pfannenstiel insizyonu kullanılabilir. Rektus kılıfı açılır kaslar pubise yapıştığı yerden kesilir. Lateralde inguinal kanal yapılarına zarar vermeden kaslar açılır ve bu insizyon pelvise yeterli bir giriş sağlar. Tümör sakrum boşluğunda uzanmıyorsa, internal iliak arterlerin bu kısmının disseksiyonu ve kontrol altına alınması yararlıdır. Pelvise doğru bir girişim gerekliliğinde önce ana iliak, daha sonra eksternal iliak ve ardından internal iliak arterler ortaya konmalıdır. İnternal iliak arterlerin posterior ve anterior dalları daha sonraki aşamada ortaya konur, eşlik eden venler arterlerin laterallerinde yerleşmişlerdir ve çoğunlukla fazla güçlük yaratmadan ulaşılmaları olasıdır. İnternal iliak arterlerin anteror dalının diseksiyonu sırasında obturator sinirle de karşılaşılabilir ve korunmasına özen gösterilmelidir. Tümörün boyutuyla bağlantılı olmak üzere her yaklaşımda öncelikle damarların ortaya konması önerilir. Her iki internal iliak arterler ortaya konmalı, üreterler genellikle kolayca görülebilir ve korunabilirler. Damarsal yapıların ortaya konması ardından tümör pelvik organlardan ayrılabilir. Nadiren tümör tüm pelvisi doldurabilir ve damarlara erişim olanaksızdır. Bu durumda pubis simfizinden ayrılarak her iki taraftan damarlara ulaşım kolaylaştırılabilir. Diseksiyon öncesi internal iliak arterlerin ve siyatik sinirin anatomisinin tekrar gözden geçirilmesi çok yararlı olur. Bu tümörlerin çoğu çok büyük olmadıkça herhangi bir zorlukla karşılaşılmadan çıkarılabilirler. Tüm kanser operasyonlarında olduğu gibi ilk amaç tümörün mümkün olduğunca az zararla çıkarılmasıdır. Potansiyel olarak kontinens ve potans sağlayan pelvik otonom sinirler risk altındadır. Hipogastrik sinirlerden en azından birinin korunması ejekülasyonun korunması için yeterlidir. 102 Servikal ve mediastinal nöroblastom Servikal ve mediastinal nöroblastomlar sempatik zincirden kaynaklandıklarından kostovertebral oluk boyunca yerleşmişlerdir. Seyrek görülen servikal tümörlerde standard cerrahi teknikler yeterli olabilir. Servikal ve üst mediastinal nöroblastom eksizyonu sırasında brakial pleksus, frenik, vagus, rekürren laringeal sinirlerin yaralanmamasına özen gösterilmelidir. Torasik Nöroblastom • Çoğunlukla standart posterolateral torakotomi insizyonuyla yaklaşılmalı (apikal ve üst servikal uzanım gösteren tümörler hariç) • Primer tümörün intervertebral uzanımı araştırılmalı, eğer intervertebral uzanım gösteriyorsa (Dumbbell) nöroşirurji ile girişim zamanlaması ve önceliği planlanmalı • Büyük damarlara invazyon gösteren tümörlerde biopsi veya parsiyel rezeksiyonla yetinilmelidir (büyük damarlara invazyon nadirdir) • Karşı tarafta lenf örneklemesine gerek yoktur(8) • Abdominal tümörlere kıyasla çok daha az sayıda lenf örneklemesi yeterlidir(8) • Torasik NB eksizyonu sırasında spinal kanaldan çıkan sinir boyunca uzanan tümörün tamamen ayrılması mümkün olmayabilir, bir diğer deyişle az miktarda tümör sinire sıkı komşuluk nedeniyle yerinde bırakılabilir. Bu hastaların prognozu N-myc düzeyi de düşükse yine de oldukça iyidir (8). Torasik tümörler genellikle pek cerrahi zorluk çıkarmazlar. Çoğunlukla sempatik zincirden kaynaklanan torasik Nöroblastom kostovertebral bileşkede uzanır. Büyük damarları tutma olasılığı azdır. Tümör mobilize edilirken kanama olmaması için tümörü besleyen interkostal damarlar özenle bağlanmalıdır. Tümör üzerindeki plevranın ve entotorasik fasiyanın eksizyonu uygun diseksiyon alanına girilmesine olanak sağlar. Tümörün kostal kenarlardan mobilizasyonu keskin ve künt diseksiyon gerektirir. Üst torasik ganglionlardan kaynaklanan tümörler stellat ganglionu tutabilir. Bunun eksizyonu da Horner Sendromuna yol açabilir. Bu durum aileye önceden açıklanmalıdır. Torasik tümörlerin çoğunda standard torakotomi insizyonu yeterli olurken, apikal ve boyuna doğru uzanan tümörlere ulaşımda zorluk olabilir. Bu tümörlerde girişim yapılabilecek trap-door insizyonu klavikulanın üst sınırı boyunca uzanan, vertikal olarak manubriuma doğru 103 III. interkostal aralığa kadar getirilen ve daha sonra lateral olarak yine III. interkostal aralığa kadar uzatılan bir insizyondur. Sternokleidomastoid kas kesildiğinde flep tümüyle laterale doğru açılarak ekspojur sağlayabilir. Torasik duvarın blok eksizyonu asla önerilmez. Torakoabdominal Nöroblastom Nöroblastom cerrahisinde girişim öncesinde gerekli tüm işlem ve prensiplere, abdominal ve torasik tümörlerdeki yaklaşım prensiplerine ek olarak burada özel olarak ulaşım yolu ile ilgili değişik veya kombine yaklaşımlar kullanma zorunluluğu vardır. Spinal skolyozdaki cerrahi girişime benzer şekilde diafram açılarak anterior ekstraplevral yaklaşımla ulaşılabilir(14), benzer şekilde subkostal abdominal insizyon sonrası retroperitoneal diseksiyon ve sonrasında diafram açılarak yaklaşım da olasıdır. Kumsaati (dumb-bell) tümörler İntraspinal komponentle ilişkili olan kumsaati (dumb-bell) tipindeki abdominal, torasik tümörlerin tümüyle çıkarılmaları zor olabilir. İntraspinal tümörün abdominal, torasik komponentten önce veya sonra çıkarılmasıyla ilgili ortak bir kanı yoktur. Ancak, önce intraspinal cerrahi yapılmasını önerenler abdominal, torasik komponent çıkarıldıktan sonra oluşabilecek ödemin intraspinal komponentte hasara yol açabileceğini belirtmektedirler. İntraspinal girişimde ise tedavi planını çoğunlukla spinal kord basısına bağlı hastanın nörolojik semptomlarının olup olmaması belirler. Spinal kord basısı bir nörolojik acil olarak kabul edilir. Eğer nörolojik bulgu yoksa cerrahi laminotomi veya laminektomi öncesinde kemoterapi verilmesinin hem cerrahi uygulamayı kolaylaştırdığı hem de spinal kord basısına bağlı uzun süreli yan etkileri en aza indirilebileceği bildirilmektedir. Özel durumlarda cerrahi Evre IV-S hastalıkta cerrahinin rolü: Bu hastalarda primer tümör rezeksiyonunun etkinliği tartışmalıdır. Bu yöndeki çalışmalar zıt sonuçlar ortaya koymuştur. Evre IV-S hastalarda diğer bir cerrahi gereklilik ise solunumu bozacak kadar kötü hepatomegaliyle gelen olgular için tartışma konusudur. Hepatomegali güncel minimal kemoterapi veya hepatik radyoterapi ile giderilebilmektedir. Bir grup hastada solunum sıkıntısını gidermek amacıyla sentetik prostetik yamalarla ventral herni oluşturulması da tartışılmıştır ancak bu uygulamanın da kendine özgü ciddi sorunlarla gittiği belirtilmiştir. Özetle Evre IV-S olgularda gerek primer tümörün rezeksiyonu gerekse 104 hastanın genel durumuna yönelik cerrahi girişimler bu hastalar için ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Cerrahi komplikasyonlar Nöroblastom cerrahisinde komplikasyon oranı %5-25 arasında görülmektedir. Abdominal tümörlerde tanı ve tedavi sırasındaki agresif girişimlerde bu oran en yüksektir. Görülen komplikasyonlar arasında nefrektomi, operatif kanama, postoperatif invaginasyon, intestinal adezyonlar, renal yetmezliğe yol açan renal vasküler yaralanma ve Horner Sendromu gibi nörolojik defektler sayılabilir. Operatif ve erken postoperatif ölümlerin en büyük nedeni kontrol edilemeyen kanamalardır. Bu oran <%1 düzeyindedir. Postoperatif daire, olguların 1/3 ünde belirtilmiştir ki bu da geniş retroperitoneal disseksiyona bağlıdır. SMA nın ve çöliak arterlerin ortaya konması bu olayda ana neden olarak kabul edilir. Yaşayan olguların çoğunda diare medikasyona rağmen kalıcıdır. Sürvi açısından daha iyi durumda olan bebeklerde komplikasyonlar çok daha sık olduğu için özellikle bebeklik çağında cerrahi riskten kaçınmak önemlidir. Kemoterapi sonrasında tümör küçüldüğünden geç veya second-look girişimlerde komplikasyon oranı genellikle daha düşüktür. Yukarıda sayılan komplikasyonlar GPO-NB 97 çalışma kolunda: kanama %4.9, postoperatif ateş %3.3, pulmoner komplikasyonlar %3.3, Horner Sendromu %2.5, intestinal obstrüksiyon/ileus %1.6, renal etkilenme %1.6, tümör rüptürü %1.4, nefrektomi %4.1, cerrahi nedeniyle eksitus (4/1193) olarak bildirilmiştir (TPOG –NB 2008 çalıştayı sırasında Dr Thorsten tarafından sunulmuştur). Bir komplikasyon olarak nefrektomi zorunluluğu değişik serilerde değişik oranlarda bildirilmiştir (%4-15). Konkomitan nefrektomi riski ve postoperatif komplikasyon açısından geciktirilmiş primer cerrahi en iyi sonuçları vermiştir. TPOG NB-2003 protokolü sonuçları incelendiğinde cerrahi komplikasyonlara ilişkin kayıt sorunlarının yaşandığı, sağlıklı veriler elde edilemediği izlendi bu sorunu gidermek amacıyla TPOG NB-2009 protokolüne cerrahi komplikasyonların kaydedileceği yeni bir form oluşturuldu (EK 2). 105 X. RADYOTERAPİ 1. ENDİKASYONLARI Düşük risk nöroblastomda radyoterapinin herhangi bir rolü bulunmamaktadır. Orta risk grubunda ise 1 yaş üstü çocuklarda radyoterapinin rolü henüz çok netleşmemiştir. Primer tümör yatağı ve bölgesel lenf nodlarına adjuvan radyoterapinin lenf nodu metastazlı orta risk grubu olgularda hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir. Castleberry ve ark.’larının prospektif randomize çalışmasında, cerrahi sonrası yalnızca kemoterapi ile hastalıksız sağkalım % 31 iken radyoterapinin de eklenmesiyle % 58’e çıkmıştır. Ancak de Bernardi ve ark.’nın postoperatif kalıntı / lenf nodu metastazı olan hastalarda yaptığı prospektif randomize çalışmada, radyoterapisiz kolda progresyonsuz sağkalım daha yüksek bulunmuştur. Varolan COG (Children’s Oncology Group) çalışmalarında orta risk grubunda radyoterapi kullanımı sınırlanmaktadır. Önceki protokolümüzde yeraldığı gibi üçüncül cerrahi sonrası canlı tümör hücresi saptanan hastalarda primer tümör bölgesine adjuvan radyoterapi uygulamasına devam edilmelidir. Yüksek riskte relaps riski % 17-74’tür.. Radyoterapinin yüksek riskte rolü orta risk grubuna göre daha belirgindir. CCG-321-P3 pilot çalışmasında, sonraki cerrahilerle sağlanan nihai cerrahi rezeksiyon durumundan bağımsız olarak ilk cerrahide tam rezeksiyon yapılamayan hastalarda yerel yineleme % 33’tür . Bu yüksek yerel yineleme oranı radyoterapinin yüksek riskli nöroblastom olgularında rolü olduğuna işaret etmektedir. Yalnızca ikinci bakı cerrahisi sonrası gros kalıntısı olan hastalara radyoterapi uygulanan bu pilot çalışmada, radyoterapi ile elde edilen yerel kontrol oranı, gros kalıntısı olmadığı için radyoterapi almayan hastalardaki oranla aynı düzeyde gerçekleşebilmiştir. Laprie ve ark., farklı dönemlerde farklı rejimlerle tedavi edilen MYC-N amplifiye INSS Evre 2 ve 3 hastalarda yerel-bölgesel kontrolü analiz etmiştir. Tedavi yaklaşımı 1 yaş üstü hastalarda konvansiyonel kemoterapi ve yalnızca postoperatif gros kalıntıya radyoterapi verilmesinden yüksek doz kemoterapi ve OKİT ‘e ek olarak tüm hastalara yerel radyoterapi eklenmesine dek değişkenlik göstermiştir. Olaysız sağkalım OKİT ve radyoterapi ile % 83 iken, diğer hastalarda % 25’tir. Ancak bu çalışma randomize olmadığı için radyoterapinin etkisi OKİT’in etkisinden bağımsız olarak yorumlanamamaktadır. 106 CCG 3891 çalışmasında yüksek tiskli nöroblastomda radyoterapinin özellikle myeloablatif tedavi ve 13-cis retinoik asitle kombine edildiğinde istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da iyileştirdiği belirtilmektedir. Radyoterapi ile ilgili randomizasyon içermeyen ve aslında protokol gereği olumsuz prognostik özelliklere sahip hastaların radyoterapi aldığı bu çalışmada 5 yıllık yerel yineleme radyoterapi eklenen olgularda % 22, radyoterapi eklenmeyenlerde % 35 olarak gerçekleşmiştir . Geç yan etkilerin artabileceği kaygısıyla güncel yüksek risk nöroblastom protokollerinde OKİT’in tüm vücut ışınlaması içermeyen hazırlama rejimleriyle yapılması ve lokal radyoterapi ile kombine edilmesi önerilmektedir. Yüksek riskli nöroblastomda sistemik tedavi daha etkin hale gelip yanıt oranları ve sağkalımlar arttıkça, lokal kontrol giderek daha önemli bir sorun olarak gündeme gelmektedir. İleri evre nöroblastomda yoğun sistemik tedavinin yanı sıra primer tümöre cerrahi yapılmasının yerel kontrol ve sağkalımı arttırdığı bilinmektedir. Başlangıçtaki tutulum yerlerinde sistemik tedavi sonrası yineleme eğilimi vardır. Bu nedenle primer tümör bölgesi ve uzak metastazlara yönelik radyoterapi sağkalımı arttırabilir . Radyoterapi uzak metastazı olan hastalarda semptomların azaltılmasında palyatif bir role de sahiptir. Eksternal radyoterapi ile kemik veya viseral metastazlara ilişkin ağrı hafifletilmektedir. Hızlı büyüyen bir tümörün yarattığı bası radyoterapi ile hızla azaltılabilir. Bu veriler ışığında yüksek riskli hastalardan 1 yaş altı ve mikroskobik kalıntısı olan altgrup dışında, cerrahi sonrası MIBG pozitif ya da operasyon sonrası canlı tümör hücresi içeren kalıntısı olan hastalarda primer tümör bölgesine radyoterapi zorunludur. Kalıntı hastalık göstermede MRG yeterince güvenilir olmadığı için görüntüleme olarak yalnızca MIBG dikkate alınmalıdır. MIBG yapışamayan hastalar kalıntı var kabul edilerek radyoterapi görmelidir. Radyoterapi alması gereken hastalarda zamanı geldiğinde primer tümör bölgesine radyoterapinin verilmemesi “majör protokol violasyonu” kabul edilmelidir. Metastazlara ilişkin palyatif radyoterapi ise bireyselleştirilmelidir. 107 RADYOTERAPİNİN ZAMANLAMASI Primer tümör bölgesine RT Orta risk Üçüncül cerrahi sonrası canlı tümör hücresi bulunan hastalarda primer tümör bölgesine radyoterapi postoperatif 4-6 içinde başlatılmalıdır. Yüksek risk İkincil cerrahi sonrası MIBG görüntülemesinde kalıntı hastalığı olan ya da canlı tümör hücresi saptanan hastalarda primer tümör bölgesine radyoterapi postoperatif 4-6 hafta içinde başlatılmalıdır. Periferik kök hücre nakli uygulanacak grupta ise nakilden sonra en fazla 2 ay içinde radyoterapi başlatılmalıdır. Metastazlara radyoterapi Endikasyonlar gibi zamanlama da sistemik tedaviyi belirgin aksatmayacak şekilde bireyselleştirilmelidir. RADYOTERAPİ İÇİN TEKNİK GEREKSİNİMLER Primer tümör bölgesine radyoterapi Hedef volüm Kemoterapi sonrası gros kalıntı primer tümör + tanı anından itibaren hastalık seyri boyunca radyolojik ve patolojik olarak tutulmuş tüm bölgesel lenf nodları GTV: Radyoterapi planlama aşamasında görüntüleme yöntemleri ile saptanabilen tedavi volümü CTV: GTV + 2 cm. Nöroblastomun yayılma paterni organ kompartmanlarına ve bariyerlerine sınırlı değildir. Bu nedenle prensip olarak GTV üzerine her yönden 2 cm verilerek CTV belirlenmelidir. CTV tanımı için özel durumlar: Paravertebral: Vertebraya dayanmamış tümör varlığında spinal kanal CTV’ye alınmamalıdır Uzun kemikler: Uzun kemiklere dayanmamış tümör için kemik CTV’ye alınmayabilir 108 Tedavi planlama Tedavi planlamasında tanı anındaki ve kemoterapi sonrasındaki BT, MRG ve varsa MIBG filmlerinden yararlanılmalıdır. Parameningeal tümörlerde planlama için hem BT hem de MRG kullanılmalıdır. Kemik tutulumu için BT, intraserebral uzanım için MRG hedef volümü daha doğru belirlemeye yardımcıdır. - Hastalar konvansiyonel simülatöre veya varsa BT-simülatöre supin pozisyonda alınmalıdır. Makroskobik kalıntı olan tüm hastalarda BT eşliğinde planlama yapılmalıdır. Konvansiyonel simülasyonda her hastaya en az bir adet simülasyon filmi çekilmelidir. Özel durumlar dışında karşılıklı paralel ön ve arka alanlar kullanılmalıdır. BT-simülatörde ise maksimum 5 mm kesit aralığıyla, sözkonusu bölgenin BT görüntüleri alınmalıdır. - Normal doku koruması için standart bloklar kullanılmamalı; bireysel olarak kurşun bloklar döktürülmeli veya çok yapraklı kollimatör ile normal dokular korunarak alan şekillendirilmelidir. - Simülasyondan sırasında IV kontrast madde ile böbrekler görüntülenmeli ve en az bir böbreğin ışınlama alanı dışında kalması sağlanmalıdır. Her iki böbreğin de tedavi alanına girdiği durumlarda en azından fonksiyonel olduğu bilinen bir böbreği korumak için özen gösterilmeli, gerekirse çok sayıda açılı alan kullanılmalıdır. - Geç yan etkilerden skolyozu engellemek için tedavi alanı içinde kalan vertebra korpuslarının bir bölümü değil tamamı kapsanmalıdır. - Tedavi volümü içinde doz dağılımı homojen (+ % 5) olmalıdır. Bunu sağlamak için özel durumlar dışında tümör dozu orta hatta ve orta noktada hesaplanmalıdır. - Tedavide 4-6 MVX foton enerjisine sahip lineer hızlandırıcı kullanılmalıdır. Daha yüksek enerjiler penumbra genişliği nedeniyle seçilmemelidir. Doz / fraksiyonasyon - Dozlar Gray (Gy) olarak belirtilmelidir. - Tedavi haftada 5 gün (hafta sonları hariç) ve günde bir kez olmak üzere konvansiyonel fraksiyonasyonla uygulanmalıdır. Henüz nöroblastomda hiperfraksiyone radyoterapinin konvansiyonel fraksiyonasyona üstünlüğünü gösteren randomize bir çalışma bulunmamakla beraber, son dönemde özellikle geç yan etkileri arttırmaksızın tümör kontrolünü yükseltmek için hiperfraksiyone radyoterapi kullanılmıştır. Ancak ülkemiz koşullarında radyoterapi merkezlerinin artan hasta yoğunluğu, dışa bağımlı teknoloji nedeniyle cihaz arızalarının zamanında giderilemeyişi ve hasta yakınlarının 109 sosyoekonomik nedenlerle uyumsuzluğu göz önüne alınarak önceki protokolde mevcut olan ve daha uygulanabilir olan konvansiyonel fraksiyonasyon şemasını sürdürmek daha akılcıdır. - Nöroblastomda toplam dozun ne olması gerektiğini gösteren randomie bir çalışma yoktur. Ancak toplam dozun yaşa bağımlı olduğu gösterilmiştir. - Fraksiyon dozu 1.5-1.8 Gy olmalıdır. Çok geniş alanlar dışında 1.8 Gy fraksiyon dozu seçilmeli, ancak > 24 ay tüm batın ışınlaması gereken çocuklarda veya < 24 ay olan tüm çocuklarda 1.5 Gy fraksiyon dozu kullanılmalıdır. - Bu veriler ışığında protokolde yaşa, alan büyüklüğüne ve kalıntı durumuna göre toplam doz ve fraksiyon dozu önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir: Yaş (ay) GTV CTV toplam doz /fx dozu toplam doz /fx dozu 0-12 15 Gy / 1.5 Gy - 13-24 30 Gy / 1.5 Gy 25.5 Gy / 1.5 Gy 25-48 tüm batın 30 Gy / 1.5 Gy 25.5 Gy / 1.5 Gy > 48 diğer 30.6 Gy / 1.8 Gy 25.2 Gy / 1.8 Gy tüm batın 36 Gy / 1.5 Gy 30 Gy / 1.5 Gy diğer 36 Gy / 1.8 Gy 30.6 Gy / 1.8 Gy Radyoterapinin uygulanması - Radyoterapinin ilk günü alanın doğruluğu mutlaka port film veya elektronik portal görüntüleme ile doğrulanmalıdır. - Hastalar yan etkiler yönünden haftada bir muayene edilerek izlenmelidir. - Cihaz arızası veya hastanın tolere edemeyeceği düzeydeki RTOG Derece 3-4 yan etkiler dışında radyoterapiye ara verilmemelidir. Metastazlara radyoterapi Karaciğer metastazı Evre 4S hastalarda masif hepatomegali ve buna bağlı solunum sıkıntısı varsa total 3-6 Gy (1-1.5 Gy fraksiyon dozu ile) karaciğere (lezyonların durumuna göre tamamına veya bir bölümüne) uygulanır. Karaciğer dışı metastazlar 110 Hastalar radyoterapi açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir. Kısa yaşam beklentisi olan hastalarda hipofraksiyone radyoterapi şemaları tercih edilebilirken, daha uzun yaşam beklentisi olanlarda küratif radyoterapiye benzer toplam doz ve fraksiyonasyon şeması uygulanabileceği belirtilmektedir. RADYOTERAPİ YAN ETKİLERİ Yan etkiler ışınlanan bölge ve total doza bağlıdır. Akut yan etkiler radyoterapi sırasında veya radyoterapinin hemen sonrasında ortaya çıkar; çoğunlukla geri-dönüşlüdür. Myelosupresyon, mukozit, bulantı, diare, hemorajik sistit oluşabilecek akut yan etkilerdendir. Radyoterapiye başlamadan önce nötrofil sayısı 1500’ün, trombosit sayısı 50.000’in üzerinde olmalı ve tümör hücrelerinin oksijenasyonu radyoterapi etkinliğini arttıracağı için hemoglobin olabildiğince normale yakın değerlerde tutulmaya çalışılmalıdır. Eşzamanlı kemoterapi ya da hiperfraksiyone radyoterapi ile akut radyoterapi yan etkileri artar. Eşzamanlı kemoradyoterapide özellikle doxorubicin ve dactinomycin’den kaçınılmalıdır. Geç yan etkiler ise radyoterapiden aylar veya yıllar sonra ortaya çıkan genellikle geri-dönüşsüz yan etkilerdir. Geç yan etkiler; büyümegelişme bozukluğu, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, akciğer fibrozisi, katarakt, hipopituitarizm, ikincil malignite olarak sıralanabilir. Tanı anındaki yaş ne kadar küçükse radyoterapiye bağlı iskelet deformite riski (kifoz, skolyoz, ekstremite kısalığı, boy kısalığı) o kadar artar. Ayrıca yukarıda ayrıntıları verilen tekniklerin kullanımıyla iskelet deformite riskini azaltmak olasıdır. Aşağıdaki tabloda Washington Üniversitesinin nöroblastomda radyoterapi geç yan etkilerini incelendiği çalışmasının gösterdiği tolerans dozları verilmiştir. Yan etki Doz (Gy) Skolyoz (ılımlı) 8-30 Skolyoz (şiddetli) 16-37 Kas hipoplazisi 28-30 Kemik hipoplazisi 28-30 Meme hipoplazisi 28-30 Böbrek hipoplazisi 30-33 Akciğer hipoplazisi 28-30 Akciğer fibrozisi 48 (olası fatal) Karaciğer fibrozisi 39.5 (fatal) Kosta nekrozu 48 Katarakt 20 Hipopituitarizm 20 111 XI. RELAPS VE REFRAKTER NÖROBLASTOMDA TEDAVİ ÖNERİLERİ Bu bölüm, TPOG-NB-2003 protokolü uygulama sürecinde relaps veya refrakter hastalık nedeni ile protokol dışı kalan hastalar için seçilmesi gereken protokollerle ilgili koordinatörlüğe gelen sorular ve bu olguların OS değerlendirilmelerinin daha sağlıklı yapılabilmesi amacı ile yazılmıştır. Buradaki önerilere uyma zorunluluğu yoktur.Ancak relaps ya da refrakter olguların mutlaka koordinatörlüğe bildirilmesi,aldıkları tedavi protokolleri ve prognozlarının bilinmesi daha önce de belirtildiği üzere OS değerlendirilmelerinin sağlıklı yapılmasını sağlayacaktır. KAVRAMLAR; Relaps / Rekurrens; Tam remisyon veya çok iyi parsiyel remisyon(CR/VGPR) sağlandıktan sonra hastalığın tekrar etmesidir.INRC kriterlerine (Bkz.) göre progressif hastalık demektir. Erken relaps; İndüksiyon sürecinde remisyon sağlandıktan sonraki relaps ya da OKHN sonrası 6-12 ay içindeki relapslar erken relaps kavramına uyar. Geç relaps; Tedavi kesiminin üzerinden bir yıldan fazla süre geçtikten sonra gelişen relapslar bu kavrama uyar.Bu tip relapslarda hastalar genellikle daha önce aldıkları kemoterapi kombinasyonlarına cevap verirler. Refrakter hastalık;Uygun ve yeterli tedavilere rağmen aylar sonrası dahi hastalığın stabil kalması ya da çok az gerilemesidir.Bir anlamda tedaviye yetersiz cevaptır.INRC kriterlerine göre parsiyel yanıt(PR),minor yanıt(MR) ya da cevapsızlıktır (NR). Resistan hastalık; Relaps ve refrakter hastalığın her ikisini de kapsar. Relaps/refrakter hastalıkta genel tedavi prensipleri; Primer refrakter hastalık; Yeni KT protokolu, MIBG + myeloablatif tedavi, minimal Residüel hastalık (MRD) tedavisi Erken relaps; Yeni kemoterapi protokolü, ardından target (MIBG), tedavisi, Myeloablatif tedavi, MRD tedavisi Geç relaps; Standart kombinasyon tedavisi, cerrahi, radyoterapi veya MIBG ve MRD tedavisi Multipl relaps; Düşük toksisitede hayat kalitesini bozmayacak kemoterapi protolleri , veya palyatif diğer yaklaşımlar 112 Relaps –Refrakter ↓ ICE( 2 kür) ↓ Cevap var (CR,PR,SD) ↓ Cevap yok(PD) ↓ 4 küre tamamla ↓ Topo-CYC-VCR (2 kür) ↓ ↓ Cevap var (CR,PR,SD) ↓ Cevap yok (PD) ↓ 4 küre tamamla Oral temozolamid veya Oral siklofosfamid veya Oral etoposid Relaps-refrakter hastalıkta birinci,ikinci,üçüncü seçenek kemoterapi protokolleri Birinci seçenek; ICE Ifosfamid 1.8 g/m2/g 1 saat İV inf 1-3 gün MESNA %100 dozda 3 x 600 mg/m2/doz ; 0., 4. ve 8. saatlerde, 1-3 gün Carboplatin 500 mg/m2/g 1 saat İV inf 3. gün. Etoposid 150 mg/m2/g 1 saat inf. 1-3 gün ( 28 günde bir) DİKKAT: Hastanın daha önce almış olduğu kümülatif ilaç dozlarına dikkat edilmelidir. 113 İkinci seçenek; TCV Vinkristin 1,5 mg/m2/g IV puşe 1. gün Topotekan 1mg/m2/g 120 saat İV inf 1-5 gün Siklofosfamid 200mg/m2/g 1 saat İV inf. 1-5 gün (28 günde bir) Üçüncü seçenek; Temozolamid 100-150 mg/m2/g 1-5 gün ağızdan 50 mg/m2/g 1-14 gün ağızdan 50mg/m2/g 1-5 gün ağızdan (28 günde bir) VEYA Üçüncü seçenek; Siklofosfamid (28 günde bir) VEYA Üçüncü seçenek; Etoposid (28 günde bir) DİKKAT; Kümülatif etoposid dozuna dikkat edin.3.5 gr’ı geçmeyin. Bu nedenle daha önce alınan dozları mutlaka hesaplayın Karboplatin dozu tolere edilmezse doz azaltılabilir. Temozolamid dozunu tolerabiliteye göre ayarlayın. İnfantlarda doz ayarlamasını unutmayın. (kg başına doz = m2 başına doz/30) 114 XII. TEDAVİ ELEMANLARI KEMOTERAPİ KÜRLERİ DÜŞÜK RİSK GRUBU A7 KÜRÜ A7 Kürüne Başlama Kriterleri • Düşük risk yada gözlem grubunda olan hastaların takibi sırasında progresyon görülürse ya da hayatı tehdit eden semptomlar varsa • 6 aydan küçük olan orta/yüksek risk grubu infantlar (6 aylık oluncaya dek) • Lökosit> 2000u /L, granulosit>500u /L, Trombosit>50000 u /L A7 KÜRÜ Vinkristin Etoposid Karboplatin 1,5 mg/ m2/doz/gün, İV puşe 1. gün, 2 1, 2 ve 3 günler 2 1, 2 ve 3 günler 150 mg/ m /doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 170 mg/ m /doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; HİDRASYON: 2000 mL/ m2/gün, A7 KÜRÜ 1.Gün 2.gün 3.gün Vinkristin 1,5 mg/m2/doz I.V. puşe, Birinci gün Etoposid 150 mg/m2/doz 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon Karboplatin 170 mg/m2/gün doz, 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon Hidrasyon 2000ml/m2/gün 115 A7 KÜRÜ Yaş<12 ay Ağırlık ≤10 kg ise infant protokolü dozları Vinkristin 0,05 mg/kg/doz/gün, İV puşe 1. gün, Etoposid 5 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2 ve 3 günler Karboplatin 6 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2 ve 3 günler HİDRASYON: 50 mL/ kg/gün (+) ağızdan alabildiği kadar sıvı A7 KÜRÜ 1.Gün 2.gün 3.gün Vinkristin 0,05 mg/kg/doz I.V. puşe, Birinci gün Etoposid 5 mg/kg/doz 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon Karboplatin 6 mg/kg/gün doz, 1 – 3 gün, 1 saatlik iv infuzyon VÜCUT AĞIRLIĞINA GÖRE DÜZENLENMİŞ İNFANT DOZLARI Hidrasyon 50mL/kg/gün Her kür arası 21 günü geçmemelidir.her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Granulosit>500 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; Grade ≥ 3infeksiyon toksisite ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) (Bk .CTCAE izlenirse toksisite Carboplatin kriterleri;http:// günlük dozu 130mg/m2/gün/doz’a inilir. İnfant Karboplatin günlük dozu 4mg/kg/gün/doz’a inilir 116 A8 KÜRÜ A8 Kürü Başlama Kriterleri • Granulosit>500/mm3 • Lökosit> 2000 /mm3, • Trombosit > 50000 /mm3 • Ototoksisite grade≤2 (Odyometrede 2kHzde ≤30 dB kayıp) • Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150 olmalı ve kreatinin klerensi ≥70ml/dkx1.73 • Karaciğer toksisitesi grade≤2 • İnfeksiyon bulgusu olmayacak • Yaş>6ay A8 KÜRÜ Siklofosfamid 200 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 40 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 60 mg/m2/doz/gün Sisplatin 2 20 mg/m /doz/gün, 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler A8 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 200 mg/m2/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 40 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 60 mg/m2/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Sisplatin 20 mg/m2/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün 117 A8 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Siklofosfamid 7 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 1.5 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2 mg/kg/doz/gün 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Sisplatin 0,7 mg/kg/doz/gün, 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) A8 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 7 mg/kg/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 1.5 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2 mg/kg/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Sisplatin 0.7 mg/kg/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün DİKKAT! Her kür arası 21 günü geçmemelidir.her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; Grade ≥ 3 infeksiyon (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse 1-Etoposid dozu %20 azaltılır( > 1 yaş için 50mg/m²/gün, infantlarda 3.2 mg/kg/gün) 2-Ototoksisite (+) ise; sisplatin karboplatine döndürülür. (Karboplatin 80mg/m²/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon ( infantlarda Karboplatin 2,5 mg/kg/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon) olarak uygulanır.) • Bu değişiklikler mutlaka koordinatörlüğe bildirilmelidir. 118 A9 KÜRÜ A9 Kürü Başlama Kriterleri • Granulosit>500 /mm3 • Lökosit> 2000 /mm3 • Trombosit > 50000 /mm3 • Ototoksisite grade≤2 (Odyometrede 2kHzde ≤30 dB kayıp) • Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150 olmalı ve kreatinin klerensi ≥70ml/dkx1.73 • Karaciğer toksisitesi grade≤2 • İnfeksiyon bulgusu olmayacak • Yaş>6ay • Kardiyomiyopati bulgusu olmayacak (EKG ve EKO şart) A9 KÜRÜ Vinkristin 1,5 mg/m2/doz/gün, İV puşe, 1. ve 5. günler 2 DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m /doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Ifosfamid 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, + %100 MESNA 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Adriamisin 30 mg/m2/doz/gün, 4 saatlik İV infuzyon, 4 ve 5. günler, A9 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Vinkristin 1,5 mg/m2/doz, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m2/doz 1 – 5 gün, 30 dakikalık İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler İfosfamid 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Adriamisin 30 mg/m2/doz, 4 saatlik iv infuzyon, 4. ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün 119 A9 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Vinkristin 0,05 mg/kg /doz/gün, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 7 mg/kg/doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Ifosfamid 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, + %100 MESNA 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler, Adriamisin 1 mg/kg /doz/gün, 4 saatlik İV infuzyon, 4 ve 5. günler, (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) A9 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Vinkristin 0.05 mg/kg/doz, İV puşe, 1. ve 5. günler DTIC (Dakarbazin) 7 mg/kg/doz 1 – 5 gün, 30 dakikalık İV infuzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler İfosfamid 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 50 mg/kg/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Adriamisin 1 mg/kg/doz, 4 saatlik iv infuzyon, 4. ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün DİKKAT! Her kür arası 21 günü geçmemelidir.her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır. • Lökosit >2000 /mm3 • Lenfosit >1000 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır. • İnfeksiyon bulgusu olmayacak Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; 3.dereceden daha fazla infeksiyon toksisite (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse Birinci aşama değişiklik; ifosfamid dozu 1gr/m²/gün doza düşülecek (infant dozu 30 mg/kg/gün doza düşülecek) Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa; 3.dereceden daha fazla infeksiyon toksisite (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse 120 İkinci aşama değişiklik: Bir sonraki A9 küründe DTIC kullanılmayacak ve daha sonrası için koordinatörlükle konuşulacak • Bu değişiklikler mutlaka koordinatörlüğe bildirilmelidir. A10 KÜRÜ A10 Kürü Başlama Kriterleri; • Lökosit> 2000 /mm3 • Lenfosit> 1000 /mm3 • Granulosit>500 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 • İnfeksiyon bulgusu olmayacak. A10 KÜRÜ Siklofosfamid 150mg/m²/gün ağızdan, 1 – 8. günler %60 dozda MESNA Günlük 3x30mg/m²/doz, ağızdan, siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1 – 8. günler ! İlaçların ağızdan formu bulunamazsa Siklofosfamid 400mg/m²/gün 1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler %60 dozda MESNA Günlük 3 x 80mg/m²/doz, 10 dakikalık İV infüzyon siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1, 2 ve 3. günler A10 KÜRÜ 1.Gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün 6.gün 7.gün 8.gün Siklofosfamid 150 mg/m2/doz, AĞIZDAN, 1 – 8 gün + %60 MESNA Günlük 3 x 30mg/m²/doz (0.4.8.saatlerde) AĞIZDAN 1-8gün NOT: Siklofosfamidin, MESNA’ nın ağızdan formu mevcut değilse intravenöz formlar aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır 1.Gün Siklofosfamid 400 mg/m2/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2 ve 3. günler + %60 MESNA Günlük 3 x 80mg/m²/doz İV, (0.4.8.saatlerde) 1, 2 ve 3. günler 2.gün 3.gün Hidrasyon 3000ml/m2/gün . 121 A10 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Siklofosfamid 5mg/kg/gün %60 dozda MESNA Günlük 3 x 1mg/kg/doz, ağızdan, ağızdan, 1 – 8. günler siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1 – 8. günler ! İlaçların ağızdan formu bulunamazsa Siklofosfamid 13mg/kg/gün 1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler %60 dozda MESNA Günlük 3 x 3mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1, 2 ve 3. günler A10 KÜRÜ (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) 1.Gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün 6.gün 7.gün 8.gün Siklofosfamid 5 mg/kg/doz, AĞIZDAN, 1 – 8 günler + %60 MESNA Günlük 3 x 1mg/kg/doz (0.4.ve 8.saatlerde) AĞIZDAN 1 – 8. günler NOT: Siklofosfamidin, MESNA’ nın ağızdan formu mevcut değilse intravenöz formlar aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır 1.Gün 2.gün Siklofosfamid 13 mg/kg/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2 ve 3 günler + %60 MESNA Günlük 3 x 3mg/kg/doz İV, (0.4.8.saatlerde) 1, 2 ve 3. Günler 3.gün Hidrasyon 3000ml/m2/gün A11 KÜRÜ A11 Kürü Başlama Kriterleri • Yüksek risk kolunda olanlar • Lökosit> 2000 /mm3 • Lenfosit> 1000 /mm3 • Granulosit>500 /mm3 • Trombosit>50000 /mm3 • İnfeksiyon bulgusu olmayacak. • Yaş>6ay 122 A11 KÜRÜ Siklofosfamid 300 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 60 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 80 mg/m2/doz/gün 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, ve 4. günler Sisplatin 30 mg/m2/doz/gün, 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler A11 KÜRÜ 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 300 mg/m2/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 60 mg/m2/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 80 mg/m2/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3 ve 4. günler Sisplatin 30 mg/m2/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün A11 KÜRÜ Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları Siklofosfamid 10 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 2 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon; MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2,5 mg/kg/doz/gün 5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3 ve 4. günler Sisplatin 1 mg/kg/doz/gün, 18 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler 123 A11 KÜRÜ (Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları) 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün Siklofosfamid 10 mg/kg/doz, 1 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler MESNA 3 x 2 mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Etoposid 2,5 mg/kg/doz 5 saatlik İV infuzyon 1, 2, 3 ve 4. günler Sisplatin 1 mg/kg/doz, İV infuzyon 18 saatlik İV infüzyon 1, 2, 3, 4 ve 5. günler Hidrasyon 3000ml/m2/gün Doz Ayarlaması Kürlerin arası tedavinin1. gününden itibaren ≥28 gün olursa, veya grade3-4 infeksiyon saptanırsa (Bk. CTCAE toksisite kriterleri http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) • Birinci basamak; etoposid dozu %20 azaltılır ve 60mg/m²/gün (İnfant dozu 2mg/kg/gün) inilir. • İkinci basamak; Siklofosfamid dozu %20 indirilerek 250mg/ m²/gün(infant dozu 8mg/kg/gün) inilir. • Ototoksisite>grade2 saptanırsa sisplatin yerine carboplatin 80mg/m²/günx5gün (total doz 400mg/m²) 120h.lik infuzyon şeklinde verilir. İnfant dozu 2.6mg/kg/günx5gün(total doz13mg/kg)dır. • Bu değişiklikler mutlaka koordinatörlüğe bildirilmelidir. YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ=MEGATERAPİ (HAZIRLIK REJİMİ) Megaterapi Başlama Kriterleri • Lökosit> 2000 mm3, • Lenfosit> 1000 mm3, • Granulosit>500 mm3, • Trombosit>50000 mm3 • Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150 olmalı ve kreatinin klerensi ≥70ml/dkx1.73ml 124 • Ototoksisite grade≤2 (Odyometrede 2kHzde ≤30 dB kayıp) • Karaciğer toksisitesi grade≤2 • Kardiyomyopati grade≤1 (EKO ve EKG şart) • İnfeksiyon bulgusu olmayacak • Kriterler uyuyorsa son kemoterapiden 4-6 hafta sonra başlanabilir. • Son kemoterapi kürü ile megaterapi arasındaki süre 6 haftadan uzun olmamalıdır. Yüksek doz kemoterapi TPOG-2003’deki gibi yine melphelan, etoposid ve carboplatin ve ek olarak MIBG tedavisinden oluşmaktadır. 131 I-MIBG : -21 gün 12 mCi/kg tek doz 2 saatlik IV infüzyon Melfalan 45mg/ m2/gün : -8,-7,-6,-5. Günler (total 180mg/m2) 30 dakikalık IV infüzyon Etoposid 200mg/m2/gün : -5,-4,-3,-2. Günler (total 800mg/m2) 4 saatlik IV infüzyon Karboplatin 300mg/m2 /gün : -5,-4,-3,-2. Günler (total 1200 mg/m2) 1 saatlik IV infüzyon Dinlenme : -1. Gün Otolog periferik kan kök hücre ürününün verilmesi: 0. gün Hidrasyon : 3000 cc/m2/gün -8 ve -1 arası. Melfalan’dan 12 saat once başla, son dozdan sonra en az 12 saat devam et. 3000mL/m2/G (125 cc/m2/saat) %0.45 SF-D5-Her 500 cc içine 1 amp KCl koyulacak. .→ İdrar çıkışı < 9yaş 3cc/kg/saat, >9 yaş 90cc/m2/saat olacak şekilde. G-CSF: 10 µgr/kg/gün SC +1. günde (Kök hücre infuzyonundan 24 saat sonra) başlanacak. 2 gün üst üste Lökosit ≥1000/mm3 olunca kesilecek. İnfant ve çocuklarda megaterapi dozları İnfant≤ 1 yaş Çocuk > 1 yaş Verilecek gün 45 mg/m2/gün -8,-7,-6,-5 (30’ inf.) Çocuk < 10kg Melfalan 1.5 mg/kg/gün 2 Etoposid 7 mg/kg/gün 200 mg/m /gün -5,-4,-3,-2 (4 saatlik inf) Karboplatin 10 mg/kg/gün 300mg/m2/gün -5,-4,-3,-2 (1 saatlik inf) Kök hücre 6 6 2.5-5 x10 /kg 2.5-5 x10 /kg CD 34 (+) hücre CD 34 (+) hücre 0 125 131 I-MIBG Tedavisi : 131 I-MIBG tedavisi aşağıdaki koşullarda uygulanır. Tanıda tümörü MIBG tutan hastalarda ; 6 blok indüksiyon kemoterapisi sonrası megaterapi alan her hastaya uygulanır. MIBG tutan yada tutmayan rezidüel tümör görüntüsü olup olmadığı göze alınmaz. Tanıda tümörü MIBG tutmayan olgularda; MIBG tedavisi uygulanmaz. MIBG tedavisi olanaklı olmayan merkezler, MIBG dışında tüm megaterapi koşullarını uygular. 131 I-MIBG Tedavisi uygulama zamanı ve dozu: • Zamanlama : OKHN öncesi -21. Günde tek gün-tek doz CEM yine -8. günde başlatılır • Doz: 12 mCi/kg IV 2 saatlik infüzyon ( total 2 Gy aktivite) 25 kg’dan büyük olan olgularda maksimum doz 300 mCi olmalı ¾ Aktif infeksiyon sırasında uygulanmamalı ¾ Uygulama öncesi : Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, tiroid fonksiyonları kontrol edilmeli. 131 I-MIBG Tedavisine Bağlı Yan Etkiler Akut : Kemik iliği toksitesi, ektravazasyon halinde dermal nekroz, göğüs ağrısı, ateş, interstisyel pnömoni, mukozit Geç etkiler : Tiroid fonksiyonlarında bozulma, sekonder kanserler 13 Cis retinoik asid tedavisi ile konsolidasyon Kök hücre nakli sonrası 90. gün başlanır Doz: 160 mg/m2/gün 2 yada 3 dozda PO 14 gün süre ile verilir. 28 günde bir (14 gün aradan sonra tekrar) uygulanır. Yani 1 kür 13 cis RA = 14 gün ilaç ve 14 gün ara toplam 28 gündür. 3 kür (10 hafta süre) sonrası 3 ay ara verilerek tekrar 10 haftalık 2. kür 126 uygulanır. Bu şekilde 3’er aylık 3 kür (toplam 9 kür-13.5 ay sürüyor) verilir (Roaccutane 10 ve 20 mg cap). RT gecikir ve 90. gün sonrasına kalırsa 13 cis retinoik asit tedavisine en az 1 hafta öncesinden ara verilir ve RT sonrası tekrar başlanır. Roaccutane kapsül formundadır ve kapsüller yağ içermektedir. Küçük çocuklarda kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile verilebilir. Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır. 13- cis Retinoik asid başlama kriterleri; • Radyoterapi ile birlikte vermeyiniz • 13 cis RA tedavisine RT bitiminden en erken 1 hafta sonra başlayınız • Lökosit > 1000 /mm3 • KC toksisitesi ≤ grade 2 olmalı • Serum Ca: Normal olmalıdır • Ciddi bir infeksiyon bulgusu olmamalıdır. • Mukozit, dermatit olmamalıdır. Retinoik asid kullanımı sırasında; Her kürün başında hemogram, elektrolitler (özellikle Ca), kreatinin, karaciğer testleri, trigliseridler bakılmalıdır. Mümkünse tedavinin 8. Ve 15. Günlerinde de bu testler yinelenmelidir. Doz modifikasyonu; • Deri toksisitesi ağırsa; Lokal E vitamini içeren kremler ↓ Yanıt yok ↓ Lokal kortikoid içeren kremler ↓ Toksisite çok ağır devam ediyorsa ↓ Kür durdurulur (Doz azaltmanın tedaviye faydası yok) 127 • Hiperkalsemi; Kalsiyum düzeyi > 12mg/dL ise kür durdurulur. Kalsiyum normale döndükten sonra diğer kür başlanır, yeniden hiperkalsemi gelişirse koordinatörlükle konuşulur. DİKKAT: 13cis RA kullanımı sürecinde güneş ışığı sensitivitesi nedeni ile güneş ışığından mümkün olduğunca uzak kalınmalıdır. ORTA RİSK İYİ HİSTOLOJİ GRUBUNDA 13 Cis Retinoik Asit 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 2hf boş 1. KÜR 0.hf 1.hf 4. KÜR 22.hf 23.hf 2.hf 3. hf 2hf boş 2. KÜR 4.hf 2hf boş 5.hf 6.hf 8.hf 2hf boş 5. KÜR 24.hf 25. hf 26.hf 7.hf 3ay boş 3. KÜR 9.hf 10.hf 6. KÜR 27.hf 28.hf 29.hf 30.hf 31.hf 32.hf ORTA RİSK KÖTÜ HİSTOLOJİ GRUBUNDA 13 Cis Retinoik Asit 13 cis Retinoik asit 2hf boş 2. KÜR 1. KÜR 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 0.hf 1.hf 2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 3. KÜR 18.hf 19.hf 6. KÜR 40.hf 41.hf 2hf boş 4. KÜR 20.hf 21. hf 22.hf 23.hf 2hf boş 7. KÜR 42.hf 43. hf 44.hf 45.hf 3ay boş 2hf boş 5. KÜR 24.hf 25.hf 26.hf 2hf boş 46.hf 3ay boş 27.hf 28.hf 8. KÜR 47.hf 48.hf 49.hf 50.hf 128 YÜKSEK RİSK GRUBUNDA 13 Cis Retinoik Asit 13 cis Retinoik asit 2hf boş 2. KÜR 2hf boş 3. KÜR 3ay boş 1. KÜR 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 0.hf 1.hf 2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf 7.hf 8.hf 9.hf 10.hf 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 13 cis Retinoik asit 160 mg/m2/doz/gün PO, 14 gün süreyle 4. KÜR 22.hf 23.hf 7. KÜR 44.hf 45.hf 2hf boş 5. KÜR 24.hf 25. hf 26.hf 2hf boş 6. KÜR 27.hf 28.hf 29.hf 30.hf 8. KÜR 46.hf 47. hf 48.hf 2hf boş 2hf boş 31.hf 3ay boş 32.hf 9. KÜR 49.hf 50.hf 51.hf 52.hf 53.hf 54.hf 129 XIII. İLAÇ BİLGİLERİ KARBOPLATİN Formül; %5 dekstroz veya %0,9 NaCl ile solusyon. Işıktan korunmalıdır. Stabilite/saklama; vialler 18 ay stabildir. %5 Dekstroz içinde hazırlanan infuzyon steril koşullarda 28 gün stabil kabul edilse de sterilite nedeni ile bu protokolde önerilmemektedir. Oda sıcaklığında 8 saat, buzdolabında 24 saat bekleyebilir. Farmakokinetik; sadece iv infuzyon önerilir. %90’dan fazlası plazmaya bağlanır. Böbrekten eliminasyon kreatinin klerensine bağlıdır. Önemli uyuşmazlıklar; Alüminyum, Amphotericin B, NaHCO3, Önemli toksisite; Geçici myelosupresyon, trombositopeni, saç dökülmesi, renal toksisite, hipomagnezemi, elektrolit bozuklukları, odyolojik yan etki, periferal nöropati, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici yükselmeler, bulantı, kusma, nadiren tip 1 hipersensitivite. Karboplatin infüzyonu öncesi hidrasyon 24 saat öncesinden başlayarak ağızdan bol sıvı alınmasına dikkat ediniz. Bu miktarın 2500ml/m2gün ‘den az olmaması tavsiye edilir. Aldığı çıkardığı sıvı miktarını izlem ediniz. SİSPLATİN (CDDP) Formül: Kuru toz halinde vial ya da kullanıma hazır solusyon, sadece salin solusyonu ile sulandırınız. Kümülatif doz = 640 mg/m2 yi geçmemelidir. CDDPöncesi kreatinin, magnezyum, elektrolit, inorganik fosfor ve kreatinin klerensi kontrol edilmelidir. Sisplatin infüzyonu öncesi hidrasyon 24 saat öncesinden başlayarak ağızdan bol sıvı alınmasına dikkat ediniz. Bu miktarın 2500ml/m2gün ‘den az olmaması tavsiye edilir. Aldığı çıkardığı sıvı miktarını izlem ediniz. Anti emetik Protokolunu uygulayınız Stabilite/Saklama; Açılmış vialleri güneş ışığından koruyun (oda sıcaklığı (+15C)-(+25C)) hazırlandıktan sonra eğer steril koşullarda oda sıcaklığında saklanıyorsa 28 gün durabilir. Farmakokinetik; Sadece iv uygulanır. %90 proteine bağlanır. %90 tubuler sekresyon ve filtrasyon ile temizlenir, hepatik eliminasyon %10 oranındadır. 130 Önemli uyuşmazlıklar; Alüminyum, Amphotericin, amifostin, mesna, NaHCO3, metaclopromide,thiotepa Önemli toksisiteler; Geçici myelosupresyon, trombositopeni, saç dökülmesi, renal toksisite, hipomagnezemi, odyolojik yan etki, periferal nöropati, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici yükselmeler, bulantı, kusma, aritmi, saç dökülmesi, nadiren mukozit ve nadiren vinca alkaloidleri ile kombinasyonlarında anaflaksi, gözlenir. Hipokalsemi gözlenebilir. DİKKAT!!! Sisplatin infuzyonunu ışıktan koruyunuz. Sodyum bikarbonat içeren solusyonlarla kullanmayınız. Aminoglikozid kullanımından sakının İdrar çıkışı (genellikle dehidratasyona bağlıdır.) azaldığında önce sıvı miktarını ayarlayın) Furosemid kullanımından sakının Hipopotasemi ve hipomagnezemi açısından dikkatli olun OTOKSİSİTE AÇISINDAN DİKKATLİ OLUNUZ Brock’un tanımladığı Ototoksisite derecesi* 0.derece ototoksisite* 1.derece ototoksisite* 2.derece ototoksisite* 3.derece ototoksisite* 4.derece ototoksisite* tüm frekanslarda <40dB sadece 8000Hz de >=40dB 4000Hz ve üzerinde >=40dB 2000Hz ve üzerinde >=40dB 1000Hz ve üzerinde >=40dB *Brock PR, Bellman SC, Yeomans EC, Pinkerton CR, Pritchard J. Cisplatin ototoxicity in children: a practical grading system. Med Pediatr Oncol. 1991;19(4):295-300 131 SİKLOFOSFAMİD Formül; Kuru toz vial ve salin solusyonlarında vialler Stabilite/saklama ;Vialler: 5 yıl, steril koşullarda hazırlanmış solusyon oda ısısında 4 gün, steril koşullarda hazırlanmış ise 28 gün buzdolabında saklanabilir, ancak bu tercih edilmemelidir. Oda sıcaklığında 12 saat, +5C’de 48 saat saklanması daha uygundur. Farmakokinetik; Oral yararlanırlık %90, plazma yarılanma süresi 4-6,5 saattir. Sitokrom P450 ve aldehid oksidaz ile karaciğerden temizlenir. Önemli uyuşmazlıklar; Amphotericin B, benzyl alkol Önemli toksisite; Geçici myelosupresyon, saç kaybı, bulantı, kusma, hemorajik sistit, su retansiyonu, yüksek dozlarda kardiyotoksisite (OKIT dozlarında) Hemorajik sistit önlenmesi ; Hidrasyon sağlanır ve MESNA (sodium-2-mercaptoethane), siklofosfamidin %60 – 100 dozunda uygulanır. DAKARBAZİN (DTIC) Formül;Steril suda çözülen kuru toz vialler Stabilite/saklama ; Işıktan koruyun, saklama koşullarında ısı +25 C’yi geçmemeli. Hazırlanan solusyon oda sıcaklığında ışıktan korunarak 8 saat dayanır. Serum fizyolojik veya %5 dekstroz içinde infuze edilir. Farmakokinetik; Proteine %5’i bağlanan bu ilacın plazma yarılanma zamanı 0,5-3,5 saattir. Hidroksilasyon/demetilasyon ile karaciğerden elimine olur, ayrıca renal eliminasyon oranı %20-50’dir. Önemli Uyuşmazlıklar: Heparin, Hidrokortizon, L- Sistein, NHCO3, piperasilin,/tazobactam Önemli Toksisite: Myelosupresyon, saç kaybı, bulantı, kusma, karaciğer fonksiyon testi yükselmesi (nadir), renal fonksiyon bozulması (nadir), allerji (nadir), konvulziyon (nadir), ateş, doku nekrozu DİKKAT: Işıktan korunmalıdır. DOKSORUBİSİN Formül; Salin solüsyonunda çözülmeye hazır kuru toz. Kümülatif doz; 450 mg/m2 yi geçmemelidir. Stabilite/saklama; Vialler 4 yıl, hazırlanmış solusyon güneş ışığından korunarak oda ısısnda 24 saat, +4 C’de 48 saat saklanır. 132 Farmakokinetik: Sadece IV uygulanır, proteine bağlanma oranı %75, plasma yarılanma zamanı bifazik olarak 3saat ve 30-50 saattir. Doksorubisinol ve 7-deoxglilona ’a değişerek glukuronik asite bağlanır ve safra ile atılır. Önemli Uyuşmazlıklar: Allopurinol, aluminyum, sefalotin, deksametazon, gansiklovir, diazem, fluorourasil, furosemid, heparin, hidrokortizon, metotreksat, NaHCO3, piperasilin, teofilin, vinkristin. Önemli Toksisite; Myelosupresyon, saç kaybı, kardiyotoksisite (akut aritmiler, geç kardiyomyopati) bulantı, kusma, mukozit, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici artış, allerjik reaksiyonlar (nadir) DİKKAT: Işıktan korunmalıdır.; Uygulama öncesinde EKG çekilmelidir En az iki kür aralarla hasta EKO ile değerlendirilmelidir. İnfüzyon sırasında herhangi bir aritmi veya göğüs ağrısı gelişmesi halinde infüzyon sonlandırılmalı, hasta EKG ve EKO ile değerlendirilmelidir. Kemoterapi kürleri tamamlandıktan sonra da uzun dönem izlemde EKG ve EKO kontrolü önemlidir. ETOPOSİD Formül; Steril su, %5 dekstroz ya da salin solusyonunda çözülmeye hazır kuru toz vial. Kümülatif doz: 4 g/m2 Stabilite/Saklama: Vialler güneşten korunarak 3 yıl buzdolabında saklanır, hazırlanmış solusyon oda ısısı ve buzdolabında 28 gün stabil kalır. Farmakokinetik: Oral yararlanım oranı %29-100’dür. IV enjeksiyon sonrası yarılanma ömrü 4.4-6.4 saattir. Kan beyin bariyerine geçiş zayıftır. Verilen dozu n %30-40’ı değişime uğramadan renal yolla atılır.%20’si glukuronid halinde ekskresyona uğrar. Önemli uyuşmazlıklar: Amphotericin B, sefepim, klorpromazin, imipenem, methylprednisolon, mitomycin, Önemli toksisiteler: Myelosupresyon, saç kaybı, ateş, hipotansiyon, anaflaktik reaksiyon, bulantı, kusma, diyare, mukozit, hepatosellüler enzim yüksekliği, ikincil malignansi DİKKAT: Anaflaktik reaksiyonların erken tanımlanmasında kardiyovasküler izlem (EKG, tansiyon izlemi) önerilir. Işıktan korunmalıdır. 133 İFOSFAMİD Formül: Steril suda çözünmeye hazır toz içeren vial Kümülatif doz : 70-80 g/ m2 Saklama: Vialler 5 yıl, hazırlanmış solusyon 24 saat (+2-- +8C) saklanır. Farmakokinetik: Sadece iv uygulanır. Plasma yarılanma ömrü 4-7 saattir. Ifosfamid ve 4hidroksi metaboliti şeklinde böbrekten atılır. Önemli uyuşmazlık: Yok Önemli toksisite : Myelosupresyon, saç kaybı, bulantı, kusma, hemorajik sistit, renal etkilenme, ansefalopati (%10- 20 civarında ; ajitasyon, gece kabusları, bilinç kaybı, konvulziyon) geçici karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (nadir) İfosfamid infüzyonu öncesi hidrasyon 24 saat öncesinden başlayarak ağızdan bol sıvı alınmasına dikkat ediniz. Bu miktarın 2500ml/m2gün ‘den az olmaması tavsiye edilir. Aldığı çıkardığı sıvı miktarını izlem ediniz. Hemorajik sistitin önlenmesi, Hidrasyon, beraberinde sodium-2 mercaptoethane (MESNA) ifosfamid dozunun %60- %100 dozunda kullanılır. Ansefalopati tedavisi: İfosfamidin infuzyonu durdurulur, methylene-blue % dekstroz içinde çözdürülür ve 1-2 mg7kg/g (max.50 mg) 30 dakikada günlük 6 keze dek verilir. Methylene blue, glukoz-6 fosfat- dehidrogenaz enzim eksikliğinde kullanılmaz, ayrıca ilaca bilinen hipersensitivitesi olan, ciddi renal bozukluğu olanlarda da kontrendikedir. MESNA Formül: Solusyon 100 mg/10 ml Doz/uygulanım Stabilite/saklama: Vialler oda ısısında 3 yıl, +8 C’de 8 gün. Farmakokinetik: Oral bioavaibilite %40-50’dir. Mesna-disülfide döner. Yarılanma ömrü 1 saat, iv uygulama sonrası 1 saatte, oral alım sonrası 3 ssat içinde idrarda en yüksek konsantrasyona erişir, yaklaşık 8 saatte tam olarak böbrekten atılır. Önemli uyuşmazlıklar: Karboplatin, sisplatin ve nitrojen mustard Önemli toksisite: Bilinen yok. 134 MELFALAN Formül: Kuru toz vial ve özel sulandırıcılar (sodium citrate, propylene glycol, ethanol ve steril su) Vialleri saklama: Işıktan koruyarak, +30 C altında saklayınız ancak buzdolabında saklamayın (presipite olabilir) Normal salin ile dilue edilen solusyon oda sıcaklığında 3 saat stabil kalır; buzdolabında ise 24 saat stabil kalır. Farmakokinetik: Oral yaralanım düşük (%25-50) , plasma yarılanma süresi 86.5+/- 48.8 dakikadır. Spontan hidroliz ile ya da ilaç değişmeden (%15) böbrekten atılır. Önemli uyuşmazlıklar: Amphotericin B, dekstroz Önemli toksisite: Myelosupresyon, saç kaybı, kusma, kusma, bulantı, mukozit, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici yükselme, alerji (nadir) , venookluziv hastalık (nadir). VİNKRİSTİN Formül: Kullanıma hazır vialler Saklama/stabilite: 2 yıl boyunca (+2) – (+8C) de ışıktan korunarak saklanır, oda ısısnda 28 gün stabildir. Farmakokinetik: Sadece iv uygulanır. Terminal plasma yarılanma süreci 85 saattir. %44’ü proteine bağlanır. %80’i safra kanallarından ,%20’si renal yolla atılır. Önemli uyuşmazlıklar : Ph: 3,5-5 değerleri dışında olan tüm solusyonlar. Önemli toksisite: Sadece iv injeksiyon yapınız!!! Periferal nöropati, santral sinir sistemi toksisitesi (nadir), konstipasyon, veno okluziv hastalık (nadir), poliüri, dizüri, uygunsuz ADH sekresyonu, myelosupresyon, saç kaybı, para venöz injeksiyonlarda nekroz. DİĞER İLAÇLAR 13-CİS RETİNOİK ASİT = İsotretionin Formül: 10 mg, 20 mg’lık yumuşak kapsüller Doz/uygulama: 160 mg/m2/g bölünmüş 2 doz (veya 3 doz) şeklinde 14 gün kullanılır. 14 gün ara verilir. Stabilite/saklama: 3 yıl stabil, 25C üzerinde saklamayın. Farmakokinetik: Oral bio yaralanım %60’dır. %99’u proteinlere bağlanır. Yarılanma ömrü 19 saat, idrar ve gaita ile isotretionin veya metabolitleri şeklinde atılır. Enterohepatik dolanım yoluyla reabsorbe edilebilir. 135 Önemli uyuşmazlık: yok. Önemli toksisite: Sıklıkla; Keilitis, konjunktivit, mukozalarda kuruma, kaşıntı, saç kaybı, trigliserid yükselmesi, SGOT – SGPOT geçici yükselme. Orta derecede: Hiperkalsemi, kemik ağrısı, kemiklerde dekalsifikasyon, kemik iliği baskılanması, Nadir: Gece körlüğü, baş ağrısı, depresyon, karın ağrısı, diyare, baş dönmesi, kulak çınlaması, kemik iliği nekrozu, pulmoner vaskulit, vaskulit. UYARI: Hastaya tedavi sürecinde güneş ışığına çok fazla maruz kalmaması gerektiğini söyleyiniz. G-CSF Formül: Filgrastim (Neupogen): (300 mcg/0.5 ml, veya 480 mcg/0.5 ml) Lenogastrim (Granocyte): (1054 mcg/1 ml, 263 mcg/1ml) Doz/uygulama: • A8, A9, A11 kürleri sonrası Filgrastim (Neupogen) 5 mcg/kg/gün veya Lenogastrim (Granocyte) 150 mcg/m2/gün subkutan, tedavi bitiminden 2 gün sonra başlanır. Lökositler 10,000 /mm3 ve üzerine çıkıncaya dek veya granülosit > 5000 /mm3 oluncaya dek devam edilir. • OKIT’e hazırlıkta kök hücre aferezinden önce; 10 mcg/kg/g iki bölünmüş doz şeklinde subkutan veya 4 saatlik infuzyon uygulanır. • OKIT sonrası 10 mcg/kg/g subkutan veya 4 saatlik infuzyon uygulanır. Stabilite, saklama: Neupogen, vial 2-8 C’de 2 yıl, dilüe edilmiş solusyon 2-8 C’de 24 saat saklanır. Granocyte: Oda ısında 2 yıl, hazırlanmış solusyon buzdolabında 24 saat saklanır. Farmakokinetik: Subkutan / iv uygulanım sonrası serum yarılanma ömrü 3- 3,5 saattir. Önemli uyuşmazlık: Filgrastim; salin solusyonu, Önemli toksisite: Baş ağrısı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, karın ağrısı, injeksiyon bölgesinde lokal reaksiyon, karaciğer fonksiyon testlarinde yükselme, ateş, Çok nadiren: dalak ruptürü, pulmoner infiltrasyon, solunum yetmezliği, vaskülit, Lyell sendromu (toksik epidermal nekroliz). 136 DESTEK TEDAVİ İlk kür sırasında, hidrasyon, ürik asit monitorizasyonu ve böbrek fonksiyon testlerine dikkat ediniz. Tümör lizis sendromu lenfoma ve lösemide daha sıklıkla görülse de nöroblastomda da nadiren görülebilir. G-CSF: Her iki kür sonrası uygulanmalıdır. Anti emetik ilaçlar özellikle A8, A9, A11 kürleri öncesi mutlaka uygulanmalıdır. Her merkez kendi protokolunu uygulayabilir. Gereğinde bütün analjezik ilaçlar kullanılabilir. OKHN sırasında, fungal infeksiyonlara karşı proflaksi, pnömosistis carini infeksiyonuna karşı proflaksi mutlaka önerilir. Nötropenik ateş tedavisi, her merkezin protokollerine göre yapılmalıdır. Kan ürünleri lökositten fakir ve irradiye edilmiş olmalıdır. 137 XIV. ÖZEL DURUMLAR Opsomyoklonus (Kinsbourne Sendromu) Kinsbourne sendromu; Sıçrayıcı göz hareketleri(dans eden gözler, uyku sırasında da devam edebilir.), ve/ veya myoklonus, bacak ataksisi (dans eden ayak), gövde ataksisi ile tanımlanır. Patogenezi belli değildir. Tümör dokusunda, opsomyoklonus sendromu olmayanlara göre daha fazla olan lenfosit infiltrasyonu, anti nöral antikorların varlığı, ‘immun komoleks’ mekanizmasını tartışmaya getirmektedir. Glukokortikoid, yüksek doz immunglobulin, sitotoksik ilaçlar kullanılır. Kısa vadede %60-80 oranında semptomlara yanıt olsa da, nöral gelişim süreci sıkıntılıdır.Nörolojik morbidite kalabilir. Hastaların çoğunda motor, konuşma ve davranış anormallikleri kalabilir. Ancak NB prognozu açısından bu olgular iyi gidişlidir. Opsomyoklonuslu hastaların varlığında mutlaka koordinatörlüğe ulaşınız. Opsomyoklonus varlığında Birinci basamak tedavi 1.hafta tedavisi: Deksametazon 20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3 gün verilecek. (Beraberinde omeprazol) 2.hafta tedavisi: Deksametazon 20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3 gün verilecek. (Beraberinde omeprazol) (klinik bulgular çok şiddetliyse 1 gr/kg/doz/gün, 1 defa, intravenöz immünglobulin tedaviye eklenebilir) Klinik bulgulara göre Deksametazon tedavisi (20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3 gün, beraberinde omeprazol) üç hafta aralarla 4 kür daha verilir. • Klinik bulgularda düzelme olduğu takdirde Deksametazon tedavisi (20 2 mg/m /doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3 gün) dört hafta aralarla 6 kür daha verilir. • Klinik bulgularda düzelme olmadığı takdirde ikinci basamak tedaviye geçilir. 138 Opsomyoklonuslu hastalarda İkinci basamak tedavi Deksametazon tedavisine siklofosfamid eklenir. Uygulama şeması aşağıdadır. Bu şema dört hafta aralarla toplam 6 kür uygulanır. 1. gün 2. gün 3 days İlaç uygulaması █ █ █ Deksameazon 20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon, 1 – 3. günler, ● ● ● Omeprazole Cyclophosphamide 25 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon, 1. gün █ Mesna %60 dozda 0., 4. ve 8. saatlerde İV (+) (+) Hidrasyon 2000ml/m2/gün Opsomyoklonuslu hastalarda Üçüncü basamak tedavi İkinci basamak tedaviye yanıt alınamazsa Rituximab haftada bir gün, ardışık toplam dört hafta verilebilir. Bu ilacın uygulaması premedikasyon gerektirmektedir (asetaminofen + difenhidramin+deksametazon). Rituximab 375mg/m2/doz/gün, 4 – 5 saatlik İV infüzyon (NOT: infüzyona başlandığında alerjik reaksiyon riski nedeniyle düşük hızda infüze edilip hız giderek arttırılır); haftada bir gün, ardışık toplam dört hafta. Transvers Miyelopati Servikal, intra torasik, intra abdominal nöroblastom kitlesinin büyüyüp köken alan nöral foraminalardan spinal kanala girmesi ile tanımlanır. Olguların %50’si nörolojik semptom verebilir. SIOPEN verilerinde motor zayıflık (>%95), radiküler ve sırt ağrısı (%54) sfinkter bozuklukları (%34), sensoriyel bozukluk (%12 )bildirilmektedir..Ağır klinik bulguları olan olguların %40-50’sinde uzun vadede nörolojik sekeller kalabilir. Bir haftayı geçen klinik bulgular kalıcı nörolojik disfonksiyona neden olabilir. Tümörün intraspinal yayılımının ve bası derecesinin klinik dışında, MRG ile değerlendirilmesi gerekir. Kemoterapi, radyoterapi, laminektomi kliniğe göre uygulanır. Uzun vadede geç etkiler açısından kemoterapi daha iyi seçenektir. Transvers myelopatili tüm hastalara acil kemoterapi başlanır. Eğer lokalize tümörde intra spinal tutulum varsa tümörün intraspinal bölümü, mümkünse (risk yoksa) çıkarılır ve doku moleküler risk faktörlerini taşımıyorsa geride kalan ekstraspinal tümör dokusu izleme alınır. 139 . XV. KAYNAKLAR 1. Abruzzese, J L, T Madden, S M Sugarman, et al. Phase 1 clinical and plasma and cellular pharmacological study of topotecan without and with granulocyte colonystimulating factor. Clin Cancer Res 1996; 2: 1489-97 2. Abemayor, E, B Chang, N Sidell. Effects of retinoic acid on the in vivo growth of human neuroblastoma cells. Cancer Lett 1990; 55: 1-5 3. Acharya, S, K Sarafoglou, M LaQuaglia, et al. Thyroid neoplasms after therapeutic radiation for malignancies during childhood or adolescense . Cancer 2003; 97; 2397403 4. Ambros, P F, I M Ambros. Pathology and biology guidelines for resectable and unresectable neuroblastic tumors and bone marrow examination guidelines. Med Pediatr Oncol 2001; 37: 492-504 5. Baker, S D, R L Heideman, W R Crom et al. Cerebrospinal fluid pharmacokinetics and penetration of continuos infusion topotecan in children with central nervous system tumors. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 37: 195-202 6. Berthold, F, S Burdach, R Erttmann, et al. (1990). Multizentrische Therapiestudie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Neuroblastom (Neuroblastomstudie NB90). Köln. 7. Berthold, F, B Hero. Neuroblastoma: current drug therapy recommendations as part of the total treatment approach. Drugs 2000; 59 1261-77 8. Berthold, F, B Hero, A Jobke. Sind Spontanremissionen beim Neuroblastom verspätete embryofetale Involutionen? In: R Schwarz. Spontanremissionen in der Onkologie. Theorotische Modelle und klinische Befunde. Stuttgart, New York, Schattauer. 1998. 9. Berthold, F, B Hero, B Kremens , et al. Long term results and risk profiles of patients in five consecutive trials (1979-1997) with stage 4 neuroblastoma over 1 year of age. Cancer Lett 2003; 197: 11-7 10. Berthold, F, B Kremens , T Simon, et al. Stem cell transplantation vs. maintenance chemotherapy in neuroblastoma: a randomized trial of the GPOH group (abstract). Med Pediatr Oncol 2003; 41: 286 11. Berthold, F, K Sahin, B Hero, et al. The current contribution of molecular factors to risk estimation in neuroblastoma patients. Eur J Cancer 1997; 33: 2092-7 140 12. Blaney, S M, D E Cole, F M Balis, et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetic study of topotecan in nonhuman primates. Cancer Res 1993; 53: 7257 13. Blaney, S M, D E Cole, K Godwin, et al. Intrathecal administration of topotecan in nonhuman primates. Cancer Chemother Pharmacol 1995: 36; 121-4 14. Blaney, S M, M N Needle, A Gillespie, et al. Phase II trial of topotecan administered as 72-hour continuous infusion in children with refractory solid tumors: a collobarative Pediatric Branch, National Cancer Institute, and Children’s Cancer Group Study. Clin Cancer Res 1998; 4: 357-60 15. Blaney, S M, P C Philips, R J Packer, et al. Phase II evaluation of topotecan for pediatric central nervous system tumors. Cancer 1996; 78: 527-31 16. Bolster, A A, T E Hilditch, T E Wheldon, et al. Dosimetric considerations in 131IMIBG therapy for neuroblastoma in children. Br J Radiol 1995; 68: 481-90 17. Bonner, J A, T F Kozelsky. The significance of the sequence of administration of topotecan and etoposide. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 39: 109-12 18. Boucaud, M, F Pinguet, S Poujol, et al. Salivary and plasma pharmacokinetics of topotecan in patients with metastatic epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 2357-64 19. Brodeur, G M, J Pritchard, F Berthold, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11: 1466-77 20. Campbell, D M, A Atkinson, D Gillis, et al. Cyclophoshamide and water retention: mechanism revisited. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 673-75 21. Carlsen, N L. Neuroblastoma: epidemiology and pattern of regression. Problems in interpreting results of mass screening. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992; 14: 103-10 22. Caron, H, P van Sluis, M van Hoeve, et al. Allelic loss of chromosome 1p36 in neuroblastoma is of preferential maternal origin and correlates with N-myc amplification. Nat Genet 1993; 4: 187-90 23. Castel, V, A Canete, S Navarro, et al. Outcome of high- risk neuroblastoma using a dose intensity approach: improvement in initial but not in long- term results. Med Pediatr Oncol 2001; 37: 537-42 24. Centers for Disease Control. Revised guidelines for prophylaxis against Pneumocystis carini pneumonia for children infected with or perinatally exposed to human immunodeficiency virus. MMWR 1995; 44: 4-11 141 25. Cheung, N K, B H Kushner, M P LaQuaglia, et al. Survival from non-stage 4 neuroblastoma without cytotoxic therapy: an analysis of clinical and biological markers. Eur J Cancer 1997; 33: 2117-20 26. Cooper, R, Y Khakoo, K K Matthay, et al. Opsoclonus- myoclonus- ataxia syndrome in neuroblastoma: histopathologic features- a report from the Children’s Cancer Group. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 623-9 27. Coze, C, O Hartmann, J Michon, et al. NB87 induction protocol for stage 4 neuroblastoma in children over 1 year of age: a report from the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 1997; 15: 3433-40 28. Crump, M, J Lipton, D Hedley, et al. Phase I trial of sequential topotecan followed by etoposide in adults with miyeloid leukemia: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study. Leukemia 1999; 13: 343-7 29. Dahllof, G, P Borgstorm, G Lundell, et al. Severe oral mucositis after therapeutic administration of [131I]MIBG in a child with neuroblastoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 92; 420-3 30. De Bernardi, B, B Nicolas, L Boni, et al. Disseminated neuroblastoma in children older than one year at diagnosis: comparable results with three consecutive high-dose protocols adopted by the Italian Co-Operative Group for Neuroblastoma. J Clin Oncol 2003; 21: 1592-601 31. De Bernardi, B, C Pianca, P Pistamiglio, et al. Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol 2001; 19: 183-90 32. D’Incalci, M. Vinca alkaloids, taxanes, and podophyllotoxins. In: J-C Horiot. Oxford textbook of oncology. Oxford, Oxford university press. 2002; 1: 439-54 33. Donovan, J, J Temel, A Zuckerman, et al. CD34 selection as a stem cell purging strategy for neuroblastoma: preclinical and clinical studies. Med Pediatr Oncol 2000; 35: 677-82 34. Dowlati, A, N Levitan, N H Gordon, et al. Phase II and pharmacokinetic/pharmacodynamic trial of sequential topoisemarase I and II inhibition with topotecan and etoposide in advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47: 141-8 35. EANM. Guidelines for 131-I-metaiodobenzylguanidine therapy. Eur J Nucl Med 2003; 30: BP23-BP26 142 36. Eggert, A, N Ikegaki, X Liu, et al. Prognostic and biological role of neurotorphinreceptor TrkA and TrkB in neuroblastoma. Klin Padiatr 2000; 212: 200-5 37. Eguchi, H, Y Takaue, Y Kawano, et al. Peripheral blood stem cell autografts for the treatment of children over 1 year old with stage IV neuroblastoma: a long term follow up. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 1011-4 38. EMRGch, L. Required duration and power determinations for historically controlled studies of survival times. Statistics in Medicine 1989; 8: 153-60 39. Faulkner, L B, A Garavanta, A Paoli, et al. In vivo cytoreduction studies and cell sorting-enhanced tumor-cell detection in high-risk neuroblastoma patients: implications for leukapharesis strategies. J Clin Oncol 2000; 18; 3829-36 40. Finklestein, J Z, M D Kralio, C Lenarsky, et al. 13-cis-retinoic acid (NSC 122758) in the treatment of children with metastatic neuroblastoma unresponsive to conventional chemotherapy: report from the Childrens Cancer Study Group. Med Pediatr Oncol 1992; 20: 307-11 41. Fong, C T, P S White, K Peterson, et al. Loss of heterozigosity for chromosomes 1 or 14 defines subsets of advanced neuroblastoms. Cancer Res 1992; 52; 1780-5 42. Frangoul, H, M M Ames, R B Mosher, et al. Phase I study of topotecan administered as a 21-day continuos infusion in children with recurrent solid tumors: a report from the Children’s Cancer Group. Clin Cancer Res 1999; 5: 3956-62 43. Frappaz, D, D Perol, J Michon, et al. The LMCE5 unselected cohort of 25 children consecutively diagnosed with untreated stage 4 neuroblastoma over 1 year at diagnosis. Br J Cancer 2002; 87: 1197-203 44. Furlanut, M, L Franceschi. Pharmacology of ifosfamide. Oncology 2003; 65: 2-6 45. Gallo, J M, P B Laub, E K Rowinsky, et al. Population of pharmacokinetic model for topotecan derived from Phase I clinical trials . J Clin Oncol 2000; 18: 2459-67 46. Garaventa, A, O Bellagamba, M S Lo Piccolo, et al. 131I, metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG) therapy for residual neuroblastoma: a mono-institutional experience with 43 patients. Br J Cancer 1999; 81: 1378-84 47. Garaventa, A, C Gambini, G Villavecchia, et al. Second malignancies in children with neuroblastoma after combined treatment with 131I-metaiodobenzylguanidine. Cancer 2003; 97: 1332-8 48. Gerrits, C J, H Burris, J H Schellens, et al. Oral topotecan given once or twice daily for ten days: a phase I pharmacology study in adult patients with solid tumors. Clin Cancer Res 1998; 4: 1153-8 143 49. 49 Godard, T, E Deslandes, F Sichel, et al. Detection of topoisomerase inhibitorinduced DNA strand breaks and apoptosis by the alkaline comet assay. Mutat Res 2002; 520: 47-56 50. Gordon, I, A M Peters, A Gutman, et al. Skeletal assessment in neuroblastoma-the pitfalls of iodine-123-MIBG scans. J Nucl Med 1990; 31: 129-34 51. Gross, N, C Beretta, G Peruisseau, et al. CD44H expression by human neuroblastoma cells: relation to MYCN amplification and lineage differentiation. Cancer Res 1994; 54: 4238-42 52. Guglielmi, M, B De Bernardi, A Rizzo, et al. Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 1996; 14: 1537-44 53. Guo, C, P S White, M J Weiss, et al. Allelic deletion at 11q23 is common in MYCN single copy neuroblastomas. Oncogene 1999; 18: 4948-57 54. Gupta, E, D Toppmeyer, R Zamek, et al. Clinical evaluation of sequential topoisomerase targeting in the treatment of advanced malignancy. Cancer Ther 1998; 1: 292 55. Haas-Kogan, D A, B M Fisch, W M Wara, et al. Intraoperative radiation therapy for high-risk pediatric neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 985-92 56. Haas-Kogan, D A, P S Swift, M Selch, et al. Impact of radiotherapy for high-risk neuroblastoma: a Children’s Cancer Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 28-39 57. Hammond, L A, J R Eckardt, R Ganapathi, et al. A phase I and translational study of sequential administration of the topoisomerase I and II inhibitors topotecan and etoposide. Clin Cancer Res 1998; 4: 1459-67 58. Handgretinger, R, J Greil, U Schurmann, et al. Positive selection and transplantation of peripheral CD34+ progenitor cells: feasibility and purging efficacy in pediatric patients with neuroblastoma. J Hematother 1997; 6: 235-42 59. Handgretinger, R, P Lang, M Schumm, et al. Isolation and transplantation of autologous peripheral CD34+ progenitor cells highly purified by magnetic-activated cell sorting. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 987-93 60. Handgretinger, R, W Leung, K Ihm, et al. Tumour cell contamination of autologous stem cells grafts in high-risk neuroblastoma: the good news? Br J Cancer 2003; 88: 1874-7 144 61. Harms, D, H Wilke. [Grading procedures for neuroblastoma (author’s transl)]. Klin Padiatr 1979; 191: 228-33 62. Hartley, J A. Alkylating agents. In: J-C Horiot. Oxford textbook of oncology. Oxford, Oxford university press. 2002; 1; 439-454. 63. Hartmann, O, D Valteau-Couanet, E Benhamou, et al. Stage IV neuroblastoma in patients over 1 year of age at diagnosis: consolidation of poor responders with combined busulfan, cyclophosphamide and melphalan followed by in vitro mafosfamide-purged autologous bone marrow transplantation. Eur J Cancer 1997; 33: 2126-9 64. Hartmann, O, D Valteau-Couanet, G Vassal, et al. Prognostic factors in metastatic neuroblastoma in patients over 1 year of age treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation: a multivariate analysis in 218 patients treated in a single institution. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 789-95 65. Hendricks, C B, E K Rowinsky, L B Grochow, et al. Effect of P-glycoprotein expression on the accumulation and cytotoxicity of topotecan (SK&F 104864), a new camptothecin analogue. Cancer Res 1992; 52: 2268-78 66. Hensley, M L, L M Schuchter, C Lindley, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 1999; 17: 3333-55 67. Herben, V M, E Schoemaker, H Rosing, et al. Urınary and fecal excretion of topotecan in patients with malignant solid tumours. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 50: 5964 68. Herben, V M, W W ten Bokkel Huinink, A C Dubbelman, et al. Phase I and pharmacological study of sequential intravenous topotecan and oral etoposide. Br J Cancer 1997; 76: 1500-8 69. Herben, V M, W W ten Bokkel Huinink, M E Schot, et al. Continuous infusion of low-dose topotecan: pharmacokinetics and pharmacodynamics during a phase II study in patients with small cell lung cancer. Anticancer Drugs 1998; 9: 411-8 70. Hero, B. Neuroblastomstudie NB97: Vorläufige Ergebnisse. Monatsschr Kinderheilkd 2003; 151: 1102 71. Hero, B, K Ernestus, R Spitz, et al. Molekular risk factors in neuroblastoma: what is really necessary to determine prognosis? Monatsschr Kinderheilkd 2002; 150: 1284 145 72. Hero, B, D H Hunneman, M Gahr, et al. Evaluation of catecholamine metabolites, mIBG scan, and bone marrow cytology as response markers in stage 4 neuroblastoma. Med Ped Oncol 2001; 36: 220-223 73. Hero, B, B Kremens, T Klingebiel, et al. Does megatherapy contribute to survival in metastatic neuroblastoma? A retrospective analysis. German Cooperative Neuroblastoma Study Group. Klin Padiatr 1997; 209: 196-200 74. Herrington, J D, J A Figueroa, M N Kirstein, et al. Effect of hemodialysis on topotecan disposition in a patient with severe renal dysfunction. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47: 89-93 75. Hiyama, E, K Hiyama, K Ohtsu, et al. Telomerase activity in neuroblastoma: is it a prognostic indicator of clinical behaviour? Eur J Cancer 1997; 33: 1932-6 76. Hochster, H, L Liebes, J Speyer, et al. Effect of prolonged topotecan infusion on topoisomerase I levels: a phase I and pharmacodynamic study. Clin Cancer Res 1997; 3: 1245-52 77. Houghton, P J, P J Cheshire, L Myers, et al. Evaluation of 9-dimethylaminomethyl10- hydroxycamptothecin against xenografts derived from adult and childhood solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 31: 229-39 78. Huisman, C, P E Postmus, G Giaccone, et al. A phase I study of sequential intravenous topotecan and etoposide in lung cancer patients. Ann Oncol 2001; 12: 1567-73 79. Imaizumi, M, A Watanabe, A Kikuta, et al. Improved survival of children with advanced neuroblastoma treated by intensified therapy including myeloablative chemotherapy with stem cell transplantation: a retrospective analysis from the Tohoku Neuroblastoma Study Group. Tohoku J Exp Med 2001; 195: 73-83 80. Jennison, C, B Turnbull. Group sequential methods with applications to clinical trials. London, Chapman & Hall. 2000; chapter 5.2 81. Jensen, P B, B Holm, M Sorensen, et al. In vitro cross-resistance and collateral sensitivity in seven resistant small-cell lung cancer cell lines: preclinical identification of suitable drug partners to taxotere, taxol, topotecan and gemcitabin. Br J Cancer 1997; 75: 869-77 82. Judson, I, L R Kelland. Cisplatin and analogues. In: R L Souhami, I F Tannock, P Hohenberger, J-C Horiot. Oxford textbook of oncology. Oxford, Oxford university press. 2002; 1; 655-662. 146 83. Kadota, R P, C F Stewart, M Horn, et al. Topotecan for the treatment of recurrent or progressive central nervous system tumors- a pediatric oncology group phase II study. J Neurooncol 1999; 43: 43-7 84. Kancherla, R R, J S Nair, T Ahmed, et al. Evaluation of topotecan and etoposide for non-Hodgkin lymphoma: correlation of topoisomerase-DNA complex formation with clinical response. Cancer 2001; 91: 463-71 85. Kaneko, M, Y Tsuchida, H Mugishima, et al. Intensified chemotherapy increases the survival rates in patients with stage 4 neuroblastoma with MYCN amplification. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 613-21 86. Katzenstein, H M, P M Kent, W B London, et al. Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 2001; 19: 1047-55 87. Khan, A A, J G Villablanca, C P Reynolds, et al. Pharmacokinetic studies of 13-cisretinoic acid in pediatric patients with neuroblastoma following bone marrow transplantation. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 39: 34-41 88. Kim, R, N Hirabayashi, M Nishiyama, et al. Experimental studies on biochemical modulation targeting topoisomerase I and II in human tumor xenografts in nude mice. Int J Cancer 1992; 50: 760-6 89. Klingebiel, T, P Bader, R Bares, et al. Treatment of neuroblastoma stage 4 with 131Imeta-iodo-benzylguanidine, high-dose chemotherapy and immunotherapy. A pilot study. Eur J Cancer 1998; 34: 1398-402 90. Klingebiel, T, F Berthold, J Treuner, et al. Metaiodobenzylguanidine (mIBG) in treatment of 47 patients with neuroblastoma: results of the German Neuroblastoma Trial. Med Pediatr Oncol 1991; 19: 84-8 91. Klingebiel, T, J Treuner, G Ehninger, et al. [131I]- metaiodobenzylguanidine in the treatment of metastatic neuroblastoma. Clinical, pharmacological and dosimetric aspects. Cancer Chemother Pharmacol 1989; 25: 143-8 92. Kohler, J A, J Imeson, C Ellershaw, et al. A randomized trial of 13-Cis retinoic acid in children with advanced neuroblastoma after high-dose therapy. Br J Cancer 2000; 83: 1124-7 93. Kramer, K, N K Cheung, W L Gerald, et al. Correlation of MYCN amplification, TrkA and CD44 expression with clinical stage in 250 patients with neuroblastoma. Eur J Cancer 1997; 33: 2098-100 147 94. Kramer, K, B H Kushner, N K Cheung. Oral topotecan for refractory and relapsed neuroblastoma: a retrospective analysis. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 601-5 95. Krams, M, B Hero, F Berthold, et al. Full-length telomerase reverse transcriptase messenger RNA is an independent prognostic factor in neuroblastoma. Am J Pathol 2003; 162: 1019-26 96. Küfer, A, C Aeschlimann, B Wermuth, et al. Prophylaxis and reversal of ifosfamide encephalopathy with methylene-blue. Lancet 1994; 343: 763-764 97. Kushner, B H, N K Cheung, M P LaQuaglia, et al. Survival from locally invasive or widespread neuroblastoma without cytotoxic therapy. J Clin Oncol 1996; 14: 373-81 98. Kushner, B H, M P LaQuaglia, M A Bonilla, et al. Highly effective induction therapy for stage 4 neuroblastoma in children over 1 year of age. J Clin Oncol 1994; 12: 2607-13 99. Kushner, B H, M P LaQuaglia, S Modak, et al. Tumor lysis syndrome, neuroblastoma, and correlation between serum lactate dehydrogenase levels and MYCNamplification. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 80-2 100. Langler, A, A Christaras, K Abshagen, et al. Topotecan in the treatment of refractory neuroblastoma and other malignant tumors in childhood- a phase-II-study. Klin Padiatr 2002; 214: 153-6 101. Langler, A, B Hero, F Berthold. A phase II study with topotecan and etoposide in relapsed neuroblastoma (abstract O691). Cancer Res Clin Oncol 2002; 128 suppl: 102. Lashford, L S, I J Lewis, S L Fielding, et al. Phase I/II study of iodine 131 metaiodobenzylguanidine in chemoresistant neuroblastoma: a United Kingdom Children’s Cancer Study Group investigation. J Clin Oncol 1992; 10: 1889-96 103. Leavey, P J, L F Odom, M Poole, et al. Intra-operative radiation therapy in pediatric neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 424-8 104. Links, M, C Lewis. Chemoprotectants: a review of their clinical pharmacology and therapeutic efficacy. Drugs 1999; 57: 293-308 105. Luttikhuis, M E, J E Powell, S A Rees, et al. Neuroblastomas with chromosome 11q loss and single copy MYCN comprise a biologically distinct group of tumours with adverse prognosis. Br J Cancer 2001; 85: 531-7 106. Maris, J M, C Guo, P S White, et al. Allelic deletion at chromosome bands 11q14-23 is common in neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 24-7 107. Maris, J M, M J Weiss, C Guo, et al. Loss of heterozygosity at 1p36 independently predicts for disease progression but not decreased overall survival 148 probability in neuroblastoma patients: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol 2000; 18: 1888-99 108. Mattern, M R, G A Hofmann, R M Polsky, et al. In vitro and in vivo effects of clinically important camptothecin analogues on multidrug-resistant cells. Oncol Res 1993; 5: 467-74 109. Mattern, M R, S M Mong, H F Bartus, et al. Relationship between the intracellular effects of camptothecin and the inhibition of DNA topoisomerase I in cultured L1210 cells. Cancer Res 1987; 47: 1793-8 110. Matthay, K K, K DeSantes, B Hasegawa, et al. Phase I dose escalation of 131I- metaiodobenzylguanidine with autologous bone marrow support in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 1998; 16: 229-36 111. Matthay, K K, C Panina, J Huberty, et al. Correlation of tumor and whole-body dosimetry with tumor response and toxicity in refractory neuroblastoma treated with (131)I-MIBG. J Nucl Med 2001; 42: 1713-21 112. Matthay, K K, J G Villablanca, R C Seeger, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children’s Cancer Group. N Engl J Med 1999; 341: 1165-73 113. Mayron, D, A R Gennaro. Stability and compatibility of topotecan hydrochloride with selected drugs. Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 875-81 114. Mok, T S, H Wong, B Zee, et al. A phase I-II study of sequential administration of topotecan and oral etoposide (topoisomerase I and II inhibitors) in the treatment of patients with small cell lung cancinoma. Cancer 2002; 95: 1511-9 115. Montazeri, A, M Boucaud, F Lokiec, et al. Population pharmacokinetics of topotecan: intraindividual variability in total drug. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 46: 375-81 116. Mosseri, V, J Michon, B De Bernardi, et al. Surgery as only treatment for INSS stage 2 neuroblastoma without MYCN amplification: final report of an European prospective trial. Advances in Neuroblastoma Research, 2002, Paris. 117. Moyes, J S, J W Babich, R Carter, et al. Quantitative study of radioiodinated metaiodobenzylguanidine uptake in children with neuroblastoma: correlation with tumor histopathology. J Nucl Med 1989; 30: 474-80 149 118. Muller- Berghaus, J , C Kurowski, M Gharib, et al. Artificial abdominal hernia fort the treatment of hepatomegaly in a neonate with stage 4S neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 1999; 16: 453-8 119. Nakagawara, A, M Arima-Nakagawara, N J Scavarda, et al. Association between high levels of the TRK gene and favorable outcome in human neuroblastoma. N Engl J Med 1993; 328: 847-54 120. Ng, A, G M Taylor, O B Eden. Secondary leukemia in a child with neuroblastoma while on oral etoposide: what is the cause? Pediatr Hematol Oncol 2000; 17: 273-9 121. Nickerson, H J, K K Matthay, R C Seeger, et al. Favorable biology and outcome of stage IV –S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children’s Cancer Group Study. J Clin Oncol 2000; 18: 477-86 122. Nicolao, P , B Giometto. Neurological toxicity of ifosfamide. Oncology 2003; 65: 11-6 123. Nitschke, R, J Parkhurst, J Sullivan, et al. Topotecan in pediatric patients with recurrent and progressive solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Pediatr Hematol Oncol 1998; 20: 315-8 124. Nussbaumer, W, D Schonitzer, T Trieb, et al. Peripheral blood stem cell (PBSC) collection in extremely low-weight infants. Bone Marrow Transplant 1996; 18: 15-7 125. O’ Brien, P, T Fleming. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979; 35: 549-556 126. Ohnuma, N, H Takahashi, M Kaneko, et al. Treatment combined with bone marrow transplantation for advanced neuroblastoma: an analysis of patients who were pretreated intensively with the protocol of the Study Group of Japan. Med Pediatr Oncol 1995; 24: 181-7 127. Olivier, P , P Colarinha, J Fettich, et al. Guidelines for radioiodinated MIBG scintigraphy in children. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: BP39-BP44 128. O’Neill, P , P I Clark, D Smith, et al. A phase I trial of a 5-day schedule of intravenous topotecan and etoposide in previously untreated patients with small cell lung cancer. Oncology 2001; 61 Supp 1: 25-9 129. Pappo, A S, E Lyden, J Breneman, et al. Up-front window trial of topotecan in previously untreated children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma: an intergroup rhabdomyosarcoma study. J Clin Oncol 2001; 19: 213-9 150 130. Paulino, A C, B C Wen, C K Brown, et al. Late effects in children treated with radiation therapy for Wilm’s tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 15: 1239-46 131. Paulussen, M, A Ahrens, M Lehnert, et al. Second malignancies after ewing tumor treatment in 690 patients from a cooperative German/Austrian/Dutch study. Ann Oncol 2001; 12: 1619-1630 132. Pearson, A D, A W Craft, C R Pinkerton, et al. High-dose rapid schedule chemotherapy for disseminated neuroblastoma. Eur J Cancer 1992; 28A: 1654-9 133. Philip, T , R Ghalie, R Pinkerton, et al. A phase II study of high-dose cisplatin and VP-16 in neuroblastoma: a report from the Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique. J Clin Oncol 1987; 5: 941-50 134. Picco, P , A Garaventa, F Claudiani, et al. Primary hypothyroidism as a consequence of 131-I-metaiodobenzylguanidine treatment for children with neuroblastoma. Cancer 1995; 76: 1662-4 135. Pinkerton, C R, T Philip, P Biron, et al. High dose melphalan, vincristine, and total body irradiation with autologous bone marrow transplantation in children with relapsed neuroblastoma: a phase II study. Med Pediatr Oncol 1987; 15: 236-40 136. Pocock, S J. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika 1977; 191-199 137. Pommier, Y , J Jenkins, G Kohlhagen, et al. DNA recombinase activity of eukaryotic DNA topoisomerase I; effects of camptothecin and and other inhibitors. Mutat Res 1995; 337: 135-45 138. Poremba, C, H Willembring, B Hero, et al. Telomerase activity distinguishes between neuroblastomas with good and bad prognosis. Ann Oncol 1999; 10: 715-21 139. Reynolds, C P , D J Kane, P A Einhorn, et al. Response of neuroblastoma to retinoic acid in vitro and in vivo. Prog Clin Res 1991; 366: 203-11 140. Rubie, H, O Hartmann, J Michon, et al. N-Myc gene amplification is a major prognostic factor in localized neorublastoma: results of the French NB 90 study. Neuroblastoma Study Group of the Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique. J Clin Oncol 1997; 15: 1171-82 141. Rudnick, E , Y Khakoo, N L Antunes, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children’s Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 612-22 151 142. Rufini, V, A Giordano, D Di Giuda, et al. (1231)MIBG scintigraphy in neuroblastoma: a comparison between planar and SPECT imaging. Q J Nucl Med 1995; 39: 25-8 143. Russo, C, S L Cohn, M J Petruzzi, et al. Long term neurologic outcome in children with opsoclonus-myoclonus associated with neuroblastoma: a report from the Pediatric Oncology Group. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 284-8 144. Sawada, T, T Matsumura, H Kawakatsu, et al. Long-term effects of mass screening for neuroblastoma in infancy. Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: 3-7 145. Schäfer, H, H-H Müler. Modification of the sample size and the schedule of interim analyses in survival trials based on data inspections. Statistics in medicine 2001; 20: 3741-3751 146. Schilling, F H, H Bihl, H Jacobsson, et al. Combined (111)In-pentetreotide scintigraphy and (123)I-mIBG scintigraphy in neuroblastoma provides prognostic information. Med Pediatr Oncol 2000; 35: 688-91 147. Schilling, F H, C Spix, F Berthold, et al. Neuroblastoma screening at one year of age. N Eng J Med 2002; 346: 1047-53 148. Seeger, R C, G M Brodeur, H Sather, et al. Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas. N Eng J Med 1985; 313: 1111-6 149. Shimada, H, I M Ambros, L P Dehner, et al. Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee. Cancer 1999; 86: 349-63 150. Simon, T, B Hero, A Faldum, et al. Consolidation treatment with chimeric anti- GD2-antibody ch14.18 in children older than one year with metastatic neuroblastoma. J Clin Oncol 2004; 22: 3549-57 151. Simon, T, B Hero, D H Hunneman, et al. Tumour markers are poor predictors for relapse or progression in neuroblastoma. Eur J Cancer 2003; 9: 1899-903 152. Spitz, R, B Hero, K Ernestus, et al. Deletions in chromosome arms 3p and 11q are new prognostic markers in localized and 4S neuroblastoma. Clin Cancer Res 2003; 9: 52-58 153. Spitz, R, B Hero, F Westermann, et al. Flourescence in situ hybridization analyses of chromosome band 1p36 in neuroblastoma detect two classes of alterations. Genes Chromosomes Cancer 2002; 34: 399-305 152 154. Spix, C, T Aareleid, C Stiller, et al. Survival of children with neuroblastoma. Time trends and regional differences in Europe, 1978-1992. Eur J Cancer 2001; 37: 722-9 155. Stram, D O, K K Matthay, M O’Leary, et al. Consolidation chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation versus continued chemothepay for metastatic neuroblastoma: a report of two concurrent Children’s Cancer Group studies. J Clin Oncol 1996; 14: 2417-26 156. Sugimoto, Y, S Tsukahara, T Oh-hara, et al. Elevated expression of DNA topoisomerase II in camptothecin- resistant human tumor cell lines. Cancer Res 1990; 50: 7962-5 157. Tan, K B, M R Mattern, W K Eng, et al. Nonproductive rearrengement of DNA topoisomerase I and II genes: correlation with resistance to topoisomerase inhibitors. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1732-5 158. Tanaka, T, T Sugimoto, T Sawada. Prognostic discrimation among neuroblastoma according to Ha-ras/trk A gene expression: a comparison of the profiles of neuroblastomas detected clinically and those detected through mass screening. Cancer 1998; 83: 1626-33 159. Taron, M, C Plasencia, A Abad, et al. Cytotoxic effects of topotecan combined with various active G2/M-phase anticancer drugs in human tumor-derived cell-lines. Invest New Drugs 2000; 18: 139-47 160. Thiele, C J, P S Cohen, M A Israel. Regulation of c-myb expression in human neuroblastoma cells during retinoic acid-induced differentiation.Mol Cell Biol 1988; 8: 1677-83 161. Thiele, C J, L A Deutsch, M A Israel. The expression of multiple proto- oncogenes is differentially regulated during retinoic acid induced maturation of human neuroblastoma cell lines. Oncogene 1988; 3: 381-8 162. Thiele, C J, C P Reynolds, M A Israel. Decreased expression of N-myc precedes retinoic acid-induced morphological differential of human neuroblastoma. Nature 1985; 313: 404-6 163. Thiesen, J, I Krämer. Stabil-Liste (R). Physikalisch-chemische Stabilität, Kompatabilität und Inkompatibilitat parentreal applizierbarer Zytostatika, Virustatika und Supportivtherapeutika. Mainz, Apotheke des Klinikums der Johannes GutenbergUniversität. 2001; 153 164. Tubergen, D G, C F Stewart, C B Pratt, et al. Phase I trial and pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamics (PD) study of topotecan using a five-day course in children with refractory solid tumors: a pediatric oncology group study. J Pediatr Hematol Oncol 1996; 18: 352-61 165. Tweddle, D A, C R Pinkerton, I J Lewis, et al. OPEC/OJEC for stage 4 neuroblastoma in children over 1 year of age. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 239-42 166. Urban, C, W Scwiger, M Benesch, et al. Feasibility of peripheral blood stem cell (PBSC) and peripheral blood mononuclear cell (PBMNC) separation in a children with a body weight below 20 KG. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 115-20 167. Valteau-Couanet, D, E Benhamou, G Vassal, et al. Consolidation with a busulfane-containing regimen followed by stem cell transplantation in infants with poor prognosis stage 4 neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 937-942 168. Valteau-Couanet, D, G Vassal, C Pondarre, et al. Phase I study of high-dose continious intravenous infusion of VP-16 in combination with high-dose melphalan followed by autologous bone marrow transplantation in children with stage IV neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 485-9 169. Van Santen, H M, J de Kraker, B L van Eck, et al. Improved radiation protection of the thyroid gland with thyroxine, methimazole, and potassium iodide during diagnostic and therapeutic use of radiolabeled metaiodobenzylguanidine in children with neuroblastoma. Cancer 2003; 98: 389-96 170. van Warmerdam, L J, J Verweij, J H Schellens, et al. Pharmocakinetics and pharmacodynamics of topotecan administered daily for 5 days every 3 weeks. Cancer Chemother Pharmacol 1995; 35: 237-45 171. Vassal, G, C Pondarre, C Cappelli, et al. DNA-topoisomerase I, a new target fort he treatment of neuroblastoma. Eur J Cancer 1997; 33: 2011-5 172. Vey, N, H Kantarjian, M Beran, et al. Combination of topotecan with cytarabin or etoposide in patients refractory or relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized phase I/II study. Invest New Drugs 1999; 17: 89-95 173. Villablanca, J G, A A Khan, V I Avramis, et al. Phase I trial of 13-cis-retinoic acid in children with neuroblastoma following bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1995; 13: 894-901 174. von Schweinitz, D, B Hero, F Berthold. The impact of surgical radicality on outcome in childhood neuroblastoma. Eur J Pediatr Surg 2002; 12: 402-9 154 175. Whitacre, C M, E Zborowska, N H Gordon, et al. Topotecan increases topoisomerase IIalpha levels and sensitivity to treatment with etoposide in scheduledependent process. Cancer Res 1997; 57: 1425-8 176. Yamamoto, K, S Ohta, E Ito, et al. Marginal decrease in mortality and marked increase in incidence as a result of neuroblastoma screening at 6 months of age: cohort study in seven prefectures in Japan. J Clin Oncol 2002; 20: 1209-14 177. Yanik, G A, J E Levine, K K Matthay, et al. Pilot study of iodine-131- metaiodobenzylguanidine in combination with myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell support fort he treatment of neuroblastoma. J Clin Oncol 2002; 20: 2142-9 178. Zachariou, Z, H Sieverts, M J Eble, et al. IORT (intraoperative radiotherapy) in neuroblastoma: experience and first results. Eur J Pediatr Surg 2002; 12: 251-4 179. Zamboni, W C, D I Luftner, M J Egorin, et al. The effect of increasing topotecan infusion from 30 minutes to 4 hours on the duration of exposure in cerebrospinal fluid. Ann Oncol 2001; 12: 119-22 180. Zamboni, W C, C F Stewart, J Thompson, et al. Relationship between topotecan systemic exposure and tumor response in human neuroblastoma xenogratfs. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 505-1 181. Zulian, G, E Tullen, B Maton. Methylene blue for ifosfamid associated encephalopathy. N Eng J Med 1995; 332: 1239-1240 182. Zunino, F, G Pratesi. Antitumor antibiotics. In: R L Souhami, I F Tannock, P Hohenberger, J-C Horiot. Oxford textbook of oncology. Oxford, Oxford university pres. 2002; 1; 715-727 183. Modak S, Kushner BH, Laquaglia MP, Kramer K, Cheung NK. Management and outcome of stage 3 neuroblastoma. Eur J of Cancer 2008 (Article In press) 184. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008; 26 (9): 1504-10 185. Hase T, Ohta S, Tani T, et al. Outcome of infants with neuroblastoma detected by mass screening and surgically treated in Shiga Prefecture, Japan: what is the role of surgery? Pediatr Surg Int 2002; 18: 289-94 186. Oue T, Inoue M, Yoneda A, et al. Profile of neuroblastoma detected by mass screening, resected after observation without treatment: results of the Wait and See pilot study. J Pediatr Surg 2005; 40: 359-63 155 187. Kaneko Y, Kobayashi H, Watanabe N, Tomioka N, Nakagawara A. Biology of Neuroblastomas that were found by mass screening at 6 months of age in Japan. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 285-91 188. Kerbl R, Urban CE, Zotter H, et al. Treatment complications in neuroblastoma patients: lessons from screening studies. J Clin Oncol 2006; 24 (21): 41 189. Nishio N, Mimaya J, Nana T, et al. Pediatrics International 2006; 48: 531-35 190. Park JR, Eggert A, Caron H. Neuroblastoma: biology, prognosis and treatment. Pediatr Clin North Am 2008; 55 (1): 97-120 191. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. Lancet 2007; 369 (9579): 2106-20 192. Kramer K, Kushner B, Heller G, Cheung NK. Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. Cancer 2001; 91 (8): 1510-9 193. Palasis S, Morris J, Egelhoff JC. Central nervous system relapse following bone marrow transplantation in stage IV neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 1999; 16 (5): 443-52 194. Porto L, Kieslich M, Yan B, et al. Isolated CNS relapse in neuroblastoma. Neuropediatrics 2005; 36: 112-6 195. Matthay K, Brisse H, Couanet D, et al. Central nervous system metastases in neuroblastoma. Cancer 2003; 98 (1): 155-165 196. Zage PE, Kletzel M, Murray K, et al. Outcomes of the POG 9340/9341/9342 trials for children with high-risk neuroblastoma: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer DOI 10.1002/pbc 197. Kushner B, Kramer K, Modak S, et al. Topotecan, thiotepa and carboplatin for neuroblastoma: failure to prevent relapse in the central nervous system. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 271-76 198. Kushner B, Kramer K, Cheung NK. Chronic neuroblastoma. Cancer 2002; 95 (6): 1366-75 199. Matthay K. Is liver metastasis in neuroblastoma indication for treatment reduction? Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 269-70 200. Berthold F, Boos J, buradach S, et al. Myeloablative megatherapy with autologous stem- cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 6: 649-58 156 201. Simon T, Spitz R, Hero B, et al. Risk estimation in localized unresectable single copy MYCN neuroblastoma by the status of chromosomes 1p and 11q. Cancer Lett 2006; 237: 215-22 202. Spitz R, Hero B, Simon T, Berthold F. Loss in chromosome 11q identifies tumors with increased risk for metastatic relapses in localized and 4S neuroblastoma. Clin Cancer Res 2006; 12 (11): 3368-73 203. Simon T, Hero B, Bohm G, Schweinitz D, Berthold F. Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of GPOH NB97 trial. Pediatr Blood Cancer 2007: DOI. 10-1003/pbc 204. Simon T, Hero B, Bongartz R, et al. Intensified external-beam radiation therapy improves the outcome of stage 4 neuroblastoma in children >1 year with residual local disease. Strahlenther Onkol 2006; 182: 389-94 205. Simon T, Hero B, Faldum A, et al. Infants with stage 4 neuroblastoma: the impact of the chimeric anti-GD-antibody ch14.18 consolidation therapy. Klin Padiatr 2005; 217: 147-52 206. Simon T, Längler A, Harnischmacher U, et al. Topotecan, cyclophosphamide, and etoposide (TCE) in the treatment of high-risk neuroblastoma. Results of a phase-II trial. J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133: 653-61 207. Pritchard J, Cotterill S, Germond S, et al. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 348-57 208. London W B, Castleberry R P, Matthey K et al. Evidence for an age cut off greater than 365 days for neuroblastoma risk stratification in the Children’s Oncology group. J of Clin Oncol 2005; 27 (20): 6459-65 209. Kushner B, Kramer K, LaQuaglia MP, et al. Reduction from seven to five cycles of intensive induction chemotherapy in children with high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 2004; 24 (22): 4888-92 210. Conte M, Parodi S, DeBernardi B et al. Neuroblastoma in adolescents. Cancer 2006-published on line, 13 Feb. 2006 211. Hildebrand T, Traunecker H. Neuroblastoma: A tumor with many faces. DOI. 10.1016/S cupe 2005. 212. Shimada H, et al. Cancer 1999; 86: 349-63. 213. Shimada H, et al. Cancer 1999; 86: 464-72. 214. Joshi VY. Pediatr Dev Pathol 2000; 184-99. Biçimlendirilmiş: Madde İşaretleri ve Numaralandırma 157 215. Haase GM, O’Leary MC, Ramsay NKC, et al. Aggressive surgery combined with intensive chemotherapy improves survival in poor-risk neuroblastoma. J Pediatr Surg 1991; 26: 1119-1123 216. Haas-Kogan DA, Swift PS, Selch M, et al. Impact of radiotherapy for high-risk neuroblastoma: A Children’s Cancer Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56(1): 28-39 217. Jacobson GM, Sause WT, O’Brien RT. Dose response analysis of pediatric neuroblastoma to megavoltage radiation. Am J Clin Oncol 1984; 7: 693-697 218. Kushner BH, Cheung NK, La Quaglia MP, et al. International neuroblastoma staging system stage 1 neuroblastoma: a prospective study and literature review. J Clin Oncol 1996; 14: 2174-2180 219. Laprie A, Michon J, Hartmann O, et al. High dose chemotherapy followed by locoregional irradiation imroves the outcome of patients with international neuroblastoma staging system Stage II and III neuroblastoma with MYCN amplification. Cancer 2004; 101: 1081-1089 220. Mansur DB, Michalski JM. Neuroblastoma In: Perez and Brady’s Principles and Practice of Radiation Oncology. Halperin EC, Perez CA, Brady LW Eds. LWW Philadelphia 2007. 221. Matthay KK, Atkinson JB, Stram DO, et al. Patterns of relapse after autologous purged bone marrow transplantationfor neuroblastoma: a Children’s Cancer Group pilot study. J Clin Oncol 1993; 11: 2226-2233 222. Michalski JM, Ratheesan K, Grigsby PW. Neuroblastoma: treatment and patient factors influencing local tumor control by radiotherapy. Proceedings of the American Radium Society 7th Annual Meeting 1995. 223. Rosen EM, Cassady JR, Frantz CN, et al. Neuroblastoma: The Joint Center for Radiation Therapy / Dana Farber Cancer Institute / Children’s Hospitalexperience. J clin Oncol 1984; 2: 719-732 224. Sibley GS, Mundt AJ, Goldman S, et al. Patterns of failure following total body irradiation and bone marrow transplantation with or without a radiotherapy boost for advanced neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1127-1135 225. Wallace WH, Shalet SM. Chemotherapy with actinomycin D influences the growth of the spine following abdominal irradiation. Med Pediatr Oncol 1992; 20: 177 226. Kushner BH,Kramer K,Modak S,Cheumg NK.Irinotecan plus temozolamide for Relapsed or refractory neuroblastoma.J of Clin Oncol 2008;24(33):5271-76. 158 Biçimlendirilmiş: Madde İşaretleri ve Numaralandırma 227.Donfrancesko A,Jenkner A,Antoniette M et al.Prolonged respoe to oral gefitinib,cyclophoshamide and topotecan in heavily prtreated relapse stage 4 neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 2007;29(11)799-803. 228.DonfranceskoA.Jenkner A,castelleno A et al.ıfosfamide/carboplatin/etoposide(ICE) as front line,topotecan/cyclophosphamide as second-line and oral temozolamide as third line treatment for advanced neuroblastoma over one year of age.Acta pediatr Suppl 2004;445:6-11 229.Kushner Bh,Kramer K,Modak S et al.Reduced risk of secondary leukemia with fewer cycles of dose-intensive induction chemotherapy in patients with neuroblastoma.Pediatr Blood cancer 2009 Jan 15(Epub ahead of print) 230.Di Cataldo A,Dau D,Conte M et al.Diagnostic and prognostic markers in infants with diseminated neuroblastoma.Med Sci Monit 2009 ;15(1)MT11-8. 231.Van Engelen K,Merks JH,Lam J et al.Prevalence of congenital heart defects in neuroblastoma patints : a cohort study and systematic review of literature.Eur J Pediatr 2008 Dec 17 (Epub ahad of print). 232.Taggart D,dubois S,Matthay k.Radiolabeled metaiodobenzyl guanidine for imaging and therapy of neuroblastoma.Q j nucl Med Mol İmaging 208dec;52(4):403-18. 233.Cohn SL,Pearson AD,London WB et al.The International neuroblastoma risk group(INRG) classification system;an INRG Task Force report.J Clin Oncol 2009;27(2): 289-97. 234.Monclair T.Brodeur GM,Ambros Z et al.The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system;an INRG task Force Report.J Clin Oncol 2009;27(2),298-303. 235.Bagatell R,Beck-Popovic M,London WB et al. Significance of MYCN amplification İn international Neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma:A report from the international neuroblastoma risk group database.J Clin Oncol2009;27(3);365-70. 236. JD. Fish, SA. Grup. Stem cell transplantation for neuroblastoma. BMT 2008, 41; 159165. 237. R.Ladenstein, U. Pötschger, O. Hartman et al. 28 yearsof high-dose therapy and SCT forneuroblastoma in Europe:lessons from more than 4000 procedures. BMT, 2008 41; 118127. 238. Fish JD, Grupp SA. Stem cell transplantation for neuroblastoma. BMT 2008; 41: 159165.). 239. Grupp SA, Cohn SL, Wall D, et al. Colection, storage, and infusion of stem cells in children with high-risk neuroblastoma: saving for a rainy day. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 719-722. 159 XVI. APPENDİKSLER APPENDİKS 1 Tablo 1. Uluslararası Nöroblastom Evreleme Sistemi (INSS) INSS Evre Tanım Evre 1 Tümör köken aldığı organda sınırlı, makroskopik tam rezeksiyon. Mikroskopik tümör artığı olabilir veya olmayabilir. İpsilateral veya kontlateral lenf nodu tutulumu yok. Evre 2a Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral veya kontlateral lenf nodu tutulumu yok. Evre 2b Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral bölgesel lenf nodu tutulumu var, kontlateral lenf nodu tutulumu yok. Evre 3 Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu Unilateral tümör + kontlateral lenf nodu tutulumu Orta hat tümörü +bilateral lenf nodu tutulumu Evre 4 Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik, uzak lenf nodu, karaciğer ve/veya diğer organlar ) Evre 4S Hastanınyaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi lokalize primer tümör var; sadece karaciğer, cilt ve/veya kemik iliği tutulumu (kemik iliğinde tümör hücrelerinin oranı <%10 olmalı). 160 APPENDİKS 2 Tablo 2. Uluslar Arası Nöroblastom Patoloji Sınıflaması (INPC) Shimada Yaş Diferansiasyon Mitoz Karyoreksis İndeksi (MKI) KÖTÜ < 18 ay Andiferansiye Herhangi İYİ < 18 ay Az diferansiye veya Düşük (<%2) veya Orta (%2-4) Prognostik sınıfı Diferansiye KÖTÜ < 18 ay Herhangi Yüksek (>%4) KÖTÜ 18 ay – 5 yıl Andiferansiye veya Herhangi Az diferansiye İYİ 18 ay – 5 yıl Diferansiye Düşük (<%2) KÖTÜ 18 ay – 5 yıl Diferansiye Orta (%2-4) veya Yüksek (>%4) KÖTÜ > 5 yıl Herhangi Herhangi 161 APPENDİKS 3 Tablo 3. TPOG NB 2009 Protokolü Risk Sınıflaması Risk Grubu INSS Yaş MYCN Evre Düşük risk 1 1p veya 11q veya Shimada 17q aberasyonu 0-21 yaş Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B <18ay Herhangi Herhangi Herhangi 2A-2B ≥18ay (-) (-) Herhangi asemptomatik 4S <12ay (-) (-) iyi Orta risk iyi histoloji 2A-2B ≥18ay (-) (+) herhangi 3 herhangi (-) (-) iyi 4 <18ay (-) (-) iyi semptomatik 4S <12ay (-) herhangi iyi Orta risk kötü histoloji 4 <18ay (-) (+) iyi 3-4 <18ay (-) herhangi kötü 3 herhangi (-) (+) iyi 4S <12ay herhangi kötü Yüksek risk grubu 2A-2B ≥18ay (-) amplifiye herhangi herhangi 3 0-21 yaş amplifiye herhangi herhangi 3 ≥18ay (-) kötü 4 ≥18ay herhangi herhangi herhangi 4 <18ay amplifiye herhangi herhangi 4S <12ay amplifiye herhangi herhangi herhangi 162 APPENDİKS 4 Tablo 4. Moleküler Genetik Analizleri Yapılmamış Olguların TPOG NB 2009 Protokolündeki Nöroblastom Risk Sınıflaması RİSK Grubu INSS Evre Yaş Shimada Histolojisi Düşük 1 0 – 21 yaş herhangi 2a – 2b 0 – 21 yaş herhangi 4S <12 ay İyi Orta 3 0 – 21 yaş İyi İyi Histoloji 3 ≥ 18ay İyi 4 <18ay İyi Orta 3–4 <18 ay Kötü Kötü Histoloji 4S <12 ay Kötü Yüksek 3 ≥ 18ay Kötü 4 ≥ 18ay herhangi 163 APPENDİKS 5 Tablo 5. YANIT DEĞERLENDİRMESİ REMİSYON PRİMER DERECESİ TÜMÖR Tam remisyon Tümör yok (CR) METASTATİK BÖLGELER TÜMÖR BELİRLEYİCİLERİ Tümör yok (karaciğer, kemik, İdrar VMA : normal kemik iliği, batın) LDH : normal NSE : normal Çok iyi kısmi yanıt Tümör %90 – 99 Tümör yok İdrar VMA : <%90 (VGPR) oranında küçülmüş. Kemik iliği normal LDH : başlangıç değerinden Rezidü kemik mts olabilir %90 oranında azalma Yeni mts yok NSE : normal veya orta derecede yüksek Kısmi yanıt Tümör %50-90 -Yeni mts yok İdrar VMA : <%50-90 (PR) oranında küçülmüş -Tüm ölçülebilir mts alanları %50- LDH : % 50-90 azalma 90 küçülmüş NSE : % 50-90 azalma -Kemik mts %50’den fazla azalmış -Kemik iliği değerlendirmesinde sadece bir alanda rezidü pozitif olabilir Mikst yanıt (MR) Yeni lezyon yok; Ölçülebilir lezyonda (primer veya metastatik) > %50 oranında küçülme bununla birlikte bir diğer lezyonda <%50 küçülme; başka bir lezyonda <%25 büyüme. Remisyon yok Yeni tümör yok (NR) Var olan kitlenin % 50’den az küçülmesi; ancak bir başka kitlenin % 25’den az büyümesi İlerleyici hastalık Yeni tümör var (PD) Var olan herhangi bir kitlenin 164 APPENDİKS 6 DÜŞÜK RİSK GRUBU İZLEM ŞEMASI Düşük Risk grubu CR var Tanı değerlendirmeleri Bkz sayfa 38 Tam rezeksiyon veya Mikroskopik rezidü izlem 2 yaşına dek Bkz sayfa 38 + Tm belirleyiciler USG CT/MRG +/- +/- OP USG +/OP CR yok Makroskopik rezidü Asemptomatik Makroskopik rezidü semptomatik veya Lokalize hastalık progresyonu İzlem SD A7 A7 progresyon Evre 4’e progresyon >1 y Yüksek risk grubu CT, MRG A7 <1 y Orta risk Grubu Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir. 6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır. USG SD A7 CT, MRG progresyon Orta risk grubu 165 APPENDİKS 7 ORTA RİSK İYİ HİSTOLOJİ GRUBU İZLEM ŞEMASI Tanı değerlendirmeleri Orta Risk Grubu İyi Histoloji Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG CR Tm belirleyici USG (CT veya MRG) Kİ asp/ bx Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG USG OP A8 A9 A8 A9 OP VGPR, PR Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx A8 A9 İdame tedavi 13 cis RA Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG/Oktreotid Rezidü Hastalık (+) Canlı tümör (-) OP Canlı tümör (+) NR, PD Protokol dışı Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir. 6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır. Kemik iliği tutulumu tanıda mevcutsa takip edilmelidir. MIBG yapılan olgularda Tc veya oktreotid sintigrafisi yapmayınız MIBG tanıda yapılmışve tutulum (+) olan olgularda takip edilmelidir. Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak. RT Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG 166 APPENDİKS 8 ORTA RİSK KÖTÜ HİSTOLOJİ GRUBU İZLEM ŞEMASI Tanı değerlendirmeleri Orta Risk Grubu Kötü Histoloji Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG CR Tm belirleyici USG (CT veya MRG) Kİ asp/ bx Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG USG OP A8 A9 A8 A9 A8 A9 2 kür A8 + A9 sonrası değerlendirme erken cevap açısından önemlidir OP VGPR, PR Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx A8 A9 İdame tedavi Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG/Oktreotid Rezidü Hastalık (+) 13 cis RA Canlı tümör (-) OP Canlı tümör (+) NR, PD Protokol dışı Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir. 6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır. Kemik iliği tutulumu tanıda mevcutsa takip edilmelidir. MIBG yapılan olgularda Tc veya oktreotid sintigrafisi yapmayınız MIBG tanıda yapılmışve tutulum (+) olan olgularda takip edilmelidir. Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak. RT Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG 167 APPENDİKS 9 YÜKSEK RİSK GRUBU KONVANSİYONEL KEMOTERAPİ KOLU İZLEM ŞEMASI Yüksek Risk Grubu Konvansiyonel Kemoterapi Pri tm •MIBG (+) veya •Oktreotid (+) RT Primer tm Tanı değerlendirmeleri 2 kür A8 + A9 sonrası değerlendirme erken cevap açısından önemlidir Tm belirleyici USG (CT veya MRG) Kİ asp/ bx CR Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG veya oktreotid USG OP A9 A9 A11 A11 A9 OP A11 •Eğer gerekiyorsa kemik metastazlarına palyatif RT VGPR, PR NR, PD Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG RT Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG İdame tedavi 13 cis RA Pri tm •MIBG (-) veya •Oktreotid (-) Canlı tm yok Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG/Oktreotid Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx A9 A11 Rezidü Hastalık (+) Protokol dışı Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir. 6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır. Kemik iliği tutulumu tanıda mevcutsa takip edilmelidir. MIBG yapılan olgularda Tc veya oktreotid sintigrafisi yapmayınız MIBG tanıda yapılmışve tutulum (+) olan olgularda takip edilmelidir. Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak. Canlı tümör (-) OP Canlı tümör (+) Veya MIBG (+) veya Oktreotid (+) RT Tm belirleyici CT veya MRG Kİ asp/ bx MIBG 168 APPENDİKS 10 YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ VE OTOLOG KÖK HÜCRE DESTEĞİ (OKHN) KOLU İZLEM ŞEMASI Tm belirleyicileri MRG MIBG Kİ DEĞ Klinik Tm belirleyicileri US Tanıda (+) ise Kİ OP A9 A11 A9 DEĞ Klinik Tm belirleyicileri MRG Bir önceki (+) ise Kİ DEĞ Klinik Tm belirleyicileri MRG MIBG Tanıda (+) ise Kİ DEĞ Klinik Tm belirleyicileri MRG MIBG Tanıda (+) ise Kİ MR G A11 A9 A11 OP Toplam15 ay MIBG+ YÜKSEK DOZ KT RT 13-cis RA 13-cis RA RT- Met KÖK HÜCRE TOPLAMA NOT: 6 aydan küçüklerde A9/A11 yerine A7 ile başlanır. 169 13-cis RA TEŞEKKÜR Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2009 protokolünün bilgisayarda yazılmasındaki teknik yardımlarından dolayı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Araştırma Görevlilerinden Dr. Başak Söz Örel, Dr. İpek Kalafatçılar, Dr. Deniz Çakır, Dr. Özlem Tüfekçi ve Dr. Sanem Eren’ e Türk Pediatrik Onkoloji Grubu adına teşekkür ederiz. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu ve TPOG NB 2009 Protokolü Hazırlama Kurulu adına Prof. Dr. Nur OLGUN 170