Beni Türk hekimlerine emanet ediniz. - Tıp Fakültesi
Transkript
Beni Türk hekimlerine emanet ediniz. - Tıp Fakültesi
“Beni Türk hekimlerine emanet ediniz.” İmtiyaz Sahibi Dr. Kemal KÖYMEN Genel Yayın Yönetmeni Dr. Şaban ŞİMŞEK Editör ve Sorumlu Yazı İşleri Müdürü Dr. Alpay ÖRKİ Yürütme Kurulu Dr. Nesrin SARIMAN, Dr. Orhun SİNANOĞLU Yayın Kurulu Dr. Öner ÇELİK, Dr. Nilgün ÇINAR, Dr. Uğur DEVECİ, Dr. Erdin İLTER Dr. Nesrin SARIMAN, Dr. Orhun SİNANOĞLU İstatistik Danışman Dr. Turhan ŞALVA Tıp Fakültesi Dergisi Danışma Kurulu Dr. Fehime B. AKSUNGAR Dr. Osman AKDEMİR Dr. Sedat ALTIN Dr. Nüvit ALTINKAYA Dr. Harun ARBATLI Dr. Bülent ARMAN Dr. Oya Uygur BAYRAMİÇLİ Dr. H. Serpil BOZKURT Dr. Levent ÇELİK Dr. Nilgün ÇINAR Dr. Rahmi ÇUBUK Dr. Bahadır DAĞDEVİREN Dr. Kadir DEMİR Dr. Uğur DEVECİ Dr. Gökmen ERCAN Dr. Sinan EKİCİ Dr. Aynur EREN Dr. Rıfkı EVRENKAYA Dr. Peykan GÖKALP Dr. Hakan GÜNDEŞ Dr. Semih HALEZEROĞLU Dr. Berna HALİLOĞLU Dr. Canan HÜRDAĞ Dr. Ahmet ILGAZLI Dr. Cem KALAYCI Dr. Alper KARAOĞLAN Dr. Kubilay KARŞIDAĞ Dr. Sibel KARŞIDAĞ Dr. Şevket KAVUKÇU Dr. Abud KEBUDİ Dr. Öncel KOCA Dr. Şeref KÖMÜRCÜ Dr. Bahire KÜÇÜKKAYA Dr. Ender LEVENT Dr. Manuk MANUKYAN Dr. Ahmet MİDİ Dr. Nil Molinas MANDEL Dr. Selim NALBANT Dr. İlker ÖKTEM Dr. Alpay ÖRKİ Dr. Ümit ÖZEKİCİ Dr. Melih ÖZEL Dr. Eşref ÖZER Dr. Güler ÖZTÜRK Dr. Esra SAĞLAM T.C. Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, yılda 3 kez yayınlanan ve yayınlandığı tarihten (2009) itibaren hakemli dergidir. ISSN 1308 - 8661 Baskı ve Cilt: Ege Basım Ege Plaza Esatpaşa Mah., Ziyapaşa Cad., No:4 Ataşehir / İSTANBUL Tel: (0216) 470 44 70 www.egebasim.com.tr Yazışma Adresi: T.C. Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Feyzullah Cad. No: 39 34843 Maltepe / İSTANBUL Tel: (0216) 444 06 20 Faks: (0216) 399 00 60 www.marmarahst.com - www.maltepe.edu.tr Dr. Nesrin SARIMAN Dr. Attila SAYGI Dr. Kamil SERDENGEÇTİ Dr. Gülbüz SEZGİN Dr. Orhun SİNANOĞLU Dr. Şevki ŞAHİN Dr. Sadık ŞENCAN Dr. Şaban ŞİMŞEK Dr. Selçuk ŞİMŞEK Dr. Nuri TASALI Dr. Günay TOSUN Dr. Orhan TÜRKEN Dr. M. Yaşar TÜLBEK Dr. Çetin VURAL Dr. Dilek YILMAZ İçindekiler Contents Cilt:4 Sayı:2 / Ekim 2012 KLİNİK ÇALIŞMALAR Skrotal patolojilerde testiküler mikrolitiyaz görülme insidansı 4 The incidence of microlithiasis in scrotal pathologies Çakıroğlu ve arkadaşları Opere 115 spina bifida olgusunun rehabilitasyon programı öncesi Denver 2 gelişimsel tarama testi sonuçları 8 Pre-rehabilitation program Denver 2 developmental screening test results of 115 operated patients with spina bifida Baydın ve arkadaşları Bir yıl içinde yatırılan omurilik yaralanmalı hastalarımızın klinik ve fonksiyonel sonuçlarının retrospektif değerlendirilmesi 11 A retrospective review of clinical and demographic parameters in patients with spinal cord injury within last one year Toygar ve arkadaşları OLGU SUNUMLARI Disfaji ve miyeloradikülopati ile başvuran difüz idiyopatik iskelet hiperosteozu (Forestier hastalığı) 14 Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis presenting with dysphagia and myeloradiculopathy (Forestier's disease) Canpolat ve arkadaşları Eşzamanlı santral ve periferik sinir sistemi tutulumu: Akut motor aksonal nöropati ve optik nörit 18 Simultaneous central and peripheral nervous system involvement: Acute motor axonal neuropathy and optic neuritis Çınar ve arkadaşları Mazot aspirasyonuna bağlı gelişen pnömoni 21 Pneumonia caused by fuel oil aspiration Karadeniz ve arkadaşları Endobronşial kist hidatik ile karışan akciğer kanseri olgusu 25 Lung cancer misdiagnosed as endobronchial hydatid cyst Ocakçıoğlu ve arkadaşları DENEYSEL ÇALIŞMALAR Fluoksetin ve Sertralinin mide üzerine olan etkileri: deneysel çalışma 28 Effects of Fluoxetine and Sertraline on the stomach: an experimental study Sağlam ve arkadaşları Serum and tissue nitrate levels in neonatal streptozotocin-induced diabetic rats 34 Streptozotosin ile neonatal diyabet oluşturulan sıçanlarda serum ve doku nitrat düzeyleri Öztürk ve arkadaşları Cytoplasmic nitric oxide levels during erythroid differentiation in K562 cells 38 K562 Hücrelerinin Eritroid Farklılaşmasında Sitoplazmik Nitrik Oksit Düzeyleri Öztürk ve arkadaşları DERLEME Akut intermittan porfiria Acute intermittent porphyria Sezgin ve arkadaşları 42 KLİNİK ÇALIŞMALAR Skrotal patolojilerde testiküler mikrolitiyaz görülme insidansı The incidence of microlithiasis in scrotal pathologies Dr. Basri Çakıroğlu/ Hisar İntercontinental Hospital Üroloji Kliniği, Ümraniye / İstanbul Dr. Orhun Sinanoğlu/ Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı, Maltepe / İstanbul Dr. Süleyman Hilmi Aksoy/ Hisar İntercontinental Hospital Radyoloji Bölümü, Ümraniye / İstanbul Dr. A. İsmet Hazar/Taksim Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Sıraselviler /İstanbul Dr. M. B. Can Balcı/ Taksim Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Sıraselviler /İstanbul Dr. Barış Nuhoğlu/ Taksim Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği, Sıraselviler /İstanbul Dr. Bekir Sami Uyanık/ Hisar İnterconinental Hospital Klinik Biyokimya Bölümü, Ümraniye / İstanbul Çakıroğlu ve Arkadaşları İletişim Adresi: Dr Basri Çakıroğlu, Hisar İntercontinental Hospital Üroloji Kliniği, Ümraniye / İstanbul. e-posta drbasri@gmail.com 4 ÖZET Amaç: Testiküler mikrolitiyazis (TM) yaygın olarak skrotal ultrasonografi ile tanı konulan nadir bir patolojik durumdur. Dolaylı kanıtlar testiküler mikrolitiyazisin testis kanser ve kısırlık riski ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmanın amacı skrotal şikayetlerle gelen hastalarda tespit edilen mikrolitiyazisin infertilite açısından klinik önemini araştırmak ve literatür bilgilerini tartışmaktır. Materyal ve Metod: Ocak 2007 ile Aralık 2011 tarihleri arasında çeşitli skrotal şikayetlerle skrotal ultrason yapılan 920 hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. TM tespit edilen hastaların verileri, testis volümleri, testiküler ve skrotal patolojileri, kan beta human koryonik gonadotropin (β-HCG), alfa-fetoprotein (AFP), laktat dehidrogenaz (LDH) enzim düzeyleri, spermiyogram değerleri ile değerlendirildi. Bulgular: TM'si olan 920 hastanın 56'sında (% 6) tespit edildi. Dokuz yüz yirmi hastanın yaş ortalaması 30,4(16-77) yıl, miktolitiyazisli hastanın yaşları ortalaması 28,9(16-77) idi. Mikrolitiyazisli hastaların %57'sinde infertilite, %39'unda epididim kisti,%33'ünde testis kanseri, %28'inde sol varikosel, %23'ünde bilateral varikosel, %10'unda hidrosel, % 8'inde testiküler atrofi, %5'inde epididimit tespit edildi. Sonuç: TM ile infertilite arasında ise daha kapsamlı araştırmayı hak eden güçlü bir ilişki gözlenmiştir. Anahtar sözcükler: testiküler, mikrolitiyaz, skrotal, infertilite ABSTRACT Aim: Testicular microlithiasis (TM) is rare pathological condition commonly diagnosed by scrotal ultrasound examination. Indirect evidence suggest that TM can be associated with increased risk of testicular cancer and infertility. The aim of the study is to investigate the clinical significance of TM in patients presented with scrotal complaints. Materials and methods: The retrospective data of 920 patients undergoing scrotal ultrasound examination due to various scrotal complaints between January 2007 and December 2011 were evaluated. The data of TM patients were analysed with testicular volumes, testicular and/or scrotal pathologies, human chorionic gonadotropin (β-HCG), alfa-fetoprotein (AFP), lactate dehydrogenase levels and sperm analysis . Results: TM was found in 56 of 920 patients (6%) The mean ages were 30.4 years(16-77) for all patients and 28.9 years (16-77) for those with TM. Among microlithiasis patients 57% infertility, 39% epididymal cysts, 33% testis cancer, 28% left varicocele, 10% hydrocele, 8% testicular atrophy, 5% epididymitis cases were demonstrated. Conclusion: A strong correlation between TM and infertility was observed in the study which deserves further investigation. Key words: testicular, microlithiasis, scrotal, infertility Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Resim-1. Testiküler mikrolitiyasiz ultrasonografik görüntü: sınırlı. Resim-2. Testiküler mikrolitiyasiz ultrasonografik görüntü: grade 1. Resim-3. Testiküler mikrolitiyasiz ultrasonografik görüntü: grade 2. Resim-4. Testiküler mikrolitiyasiz ultrasonografik görüntü: grade 3. TM, debrileri fagosite etmekte yetersiz kalan dejenere intratübüler hücre ve Sertoli hücrelerinin dökülmesi sonucu oluşan kalsifiye hidroksiapatit kristallerinin seminifer tübül içinde depolanmasına bağlı olarak oluşur. Fakat bu doku oluşumunun patofizyolojisi net olarak anlaşılamamıştır ve sebebi tam olarak bilinmemektedir (3,4). TM'nin halen net bir tanımı yoktur. Testiküler ultrasonda TM tanımı Doherty ve ark. tarafından 'yaygın olarak görülen dağınık, çok sayıda minik parlak eko' olarak yapılmıştır. Daha sonrasında bu tanımlama her iki testiste rastgele dağılmış 1-2 mm çaplı hiperekojen odaklar olarak geliştirilmiştir (2,5). Bu çalışmanın amacı skrotal şikayetlerle gelen hastalarda tespit edilen TM'nin klinik önemini araştırmak ve literatür bilgilerini tartışmaktır. GEREÇ VE YÖNTEMLER Ocak 2007 ile Aralık 2011 tarihleri arasında çeşitli skrotal şikayetlerle skrotal ultrason yapılan 920 hastanın verileri retrospektif olarak incelenmiştir. Skrotal ultrasonografi 14 MHz yüksek frekanslı doğrusal dizi dönüştürücü ve bir merkez frekansı (General Electric Penta ) ile bir tarama cihazı kullanarak boyuna ve enine kesitler alındı. Infertilite olmayan hastalarda ultrason endikasyonları skrotal şikayetler ve muayene bulgusu ile kitle, kızarıklık,hassasiyet, ağrı ve şişme idi. TM tespit edilen hastaların testis volümleri, testiküler ve skrotal patolojileri, kan β-HCG, AFP, LDH düzeyleri, spermiyogram değerleri ile karşılaştırıldı. Ayrıca TM ile infertilite ve testiküler tümör arasında bağlantı olup olmadığını araştırdık. BULGULAR Skrotal ultrason yapılan 920 hastanın 56'sına (% 6.0) TM tanısı konuldu. Bu 920 hasta grubunda testis tümörü (n:64, %6,95), varikosel (n:362, %39,3), hidrosel (n:160,%17,3), epididim kisti (n:188, %20,4), akut ve kronik epididimit (n:29,%3,1), testis atrofisi (n:59, %6,2), basit testiküler kist (n:5, %0,5), skrotal kalkül (n:15, %1,6),rete testis ektazisi (n:6, %0,65), inguinal herni (n:8, %0,86), inmemiş testis (n:4, %0,4), testiküler epidermoid kist (n:2, %0,2), intratestiküler varikosel (n:7, %0,76) tanıları mevcuttu (Tablo-1) Bu hastaların yaş ortalaması 30,4 (16-77) yıl, TM tespit edilen 56 hastanın yaşları ortalaması 28,9 (16-77) idi. Elli altı TM hastanın 24'ünde bilateral TM, 13'ünde sağ TM ve 19'unda sol TM mevcuttu. TM sınıflamasında 7 hasta sınırlı grubunda (%12,5), 15 hasta grade 1 grubunda (%26,7), 24 hasta grade 2 grubunda (%42,8) ve 10 hasta grade 3 grubunda (%17,8) idi (Resim-1,2,3,4). TM saptanan 56 hastanın 32'sinde (%57,1) azospermi ve astenooligozoospermi, 22'sinde (%39,2) epididim kisti, 16'sında (%28,5) sol varikosel, 13'ünde (%23,2) bilateral varikosel, 6'sında hidrosel (%10,7), 5'inde (% 8,7) testiküler atrofi, 3'ünde (%5,3) epididimit mevcuttu. Testis tümörlü hastaların 3'ünde karşı testiste TM, 16'sında ipsilateral testiste TM mevcuttu (Tablo-2). TM tespit edilen hastalardan tümörlü hastalar çıkarıldıktan sonra diğer TM olan hastaların Beta HCG, AFP, LDH serum değerleri normal sınırlarda bulunmuştur. Tablo 1. Skrotal Anomaliler ile testiküler mikrolitiyazis bağlantısı Bulgu Sayı Yüzde 64 % 6,95 Varikosel 362 % 39,3 Hidrosel 160 % 17,3 Testis kanseri Epididim kisti 188 % 20,4 Testis atrofisi 59 % 6,2 Kronik ve akut epididimit 29 % 3,1 Epidermoid Kist 2 % 0,2 Basit testiküler kist 5 % 0,5 İnmemiş testis 4 % 0,4 Rete testis ektazisi 6 % 0,65 İntratestiküler varikosel 7 % 0,76 İnguinal herni 8 % 0,86 Skrotal kalkül 15 % 1,6 TARTIŞMA TM genellikle çeşitli skrotal yakınma nedeniyle yapılan ultrason incelemeleri sırasında tesadüfen bulunan çeşitli benign ve malign ürolojik patolojiler ve genetik anomaliler ile ilişkili olduğu ileri sürülen ve nadir olarak görülen asemptomatik bir bulgudur. TM hastalarda ultrason görünümü olarak sınıflama yapılmıştır; Üç veya 4 mikrolitler = sınırlı (Şekil-1); 5-10 mikrolitler = grade 1(Şekil-2 ); 11-20 mikrolitler = grade 2 (Şekil-3) ve > 20 mikrolitler = grade 3 Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 GİRİŞ TM terimi skrotal ultrasonografi sırasında testis parankiminde rastlantısal olarak görülen küçük hiperekojen alanları tanımlamakta kullanılır (Resim 1, 2, 3, 4). Her geçen gün radyologların deneyim kazanması artan çözünürlük oranları ile saptanma sıklığı artmaktadır. Ne yazık ki kesin tanımlama halen yapılamamıştır. Birçok hastada anksiyete ve hekimlerde kafa karışıklığına yol açan bu odakların klinik önemi günümüzde de net olarak anlaşılamamıştır. Son 30-40 yıldır yapılan olgu sunumları germ hücreli kanserlerle testiküler TM ilişkilendirmektedirler (1,2). Ancak TM'nin takip ve tedavi gerektirip gerektirmediği üzerinde fikir birliği henüz oluşmamıştır. 5 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal (Şekil-4) (11,12 ). Mevcut çalışmada soliter ve iki microkalkül veya çok kaba kalsifikasyon analize dahil edilmemiştir. Ayrıca TM lateralitesi de kaydedilmiştir. TM'ye eşlik eden testis kanseri vakalarının, tümör cinsleri patolojik olarak bulmuşlardır. Doherty ve ark. TM sıklığını % 6.0 (87/1, 439) olarak tespit etmişlerdir (2). Bizim çalışmamızda da sonuçlar paralellik göstermektedir. ABD de Ganem ve ark. yaptıkları bir retrospektif çalışmada infertilite, ağrı veya skrotal kitleler için yapılan taramada % 2 oranında TM (1100/22) bulmuşlardır (6). Middleton ve ark. kendi kurumlarında 1.079 hastanın verilerini gözden geçirdiklerinde TM prevalansını % 0.68 bulmuşlardır (7) . Yakın zamandaki bir çalışmada TM prevalansı Kuzey Amerika ve Avrupa’da sağlıklı genç erişkinlerde %1.2 ile %5.6 arasında bulunmuştur (taranan 1702 erkeğin 87'sinde; % 5.1). Farklı yayınlarda subfertil popülasyonda prevalans %0.8 ile % 20 arasında değişmektedir. Farklı skrotal şikâyeti olan 26018 hastanın 669'unda; (%2.6) TM bildirilmiştir(8). Bizim çalışmamızda bu oran % 6 dır. Tablo 2. Mikrolitiyazisli Hastaların Ek Patolojik Bulgular Sayı Yüzde Bilateral Varikosel 13 %23,2 Sol varikosel 16 %28,5 Epididim Kisti 22 %39,2 İnfertilite 32 %57,1 Hidrosel 6 %10,7 Testis Atrofisi 5 %8,7 Bulgu Epididimit Çakıroğlu ve Arkadaşları Testis Kanseri 6 3 %5,3 19 %33,9 TM gerçek insidansı henüz bilinmemekle birlikte, TM ile testis kanserleri arasında olası bir korelasyon varlığı ürologlar için bir endişe kaynağı haline gelmiştir. TM ile testis tümörleri arasındaki ilişki literatürde yaygın olarak belgelenmiştir (9,10). TM ile testiküler kanser arasındaki ilişki ilk kez Ikinger ve arkadaşları tarafından 1982 yılında 92 hasta rapor edilmiştir, bu hastaların 49'u testiküler kanserdi ve 43'ü benign hastalıktı, TM, tümörlü hastaların 32'sinde (% 74) ,benign lezyonu olan hastaların 8'inde (% 16) bulundu (11). Backus ve ark., yaptıkları bir retrospektif çalışmada, 42 TM'li olgunun %40'ının tümörle ilişkili olduğunu bildirmişlerdir(9). Daha büyük serilerde, Otite ve arkadaşları 3,026 hastanın skrotal ultrason kayıtları incelemişler, hastaların %30'unda TM ile testis tümörünün birlikte olduğunu görmüşlerdir (12). Retrospektif bir çalışmada 1056 hastanın skrotal ultrasonları incelenmiş, TM sıklığı %10 (106/1056) ve testis tümörü sıklığı % 2.4 (25/1056) olarak tespit edilmiş, testis tümörü tanısı konan 25 hastanın 15'inde (%60) TM tespit edilmiştir (13). Koşan ve arkadaşları 197 testiküler mikrolitiyazisli hastanın verilerini incelemişler, TM olanlarda kriptorşidizm % 25, varikosel % 6.5, hidrosel% 23, epididim kisti% 10 ve atrofik testis % 50 olarak belirlenmiştir. TM oranı testis tümörü olan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek idi, testis kanseri teshis edilen 4 hastanın 3'ünde (%75) TM görülmüştür (14). Bizim çalışmamızda testis kanseri ile TM oranı %33,9 (19/56) olarak bulundu. TM ve infertilite arasındaki ilişki iyi bilinmemektedir, bu konu ile ilgili olarak yapılan çeşitli çalışmalar vardır. Bir çalışmada infertil hastalarda TM oranı %18,8 olarak rapor edilmiştir (13). Teorik olarak, TM seminifer tübül kaynaklı bir patoloji olduğundan intratübüler tıkanıklık ve hasar oluşturabilir, bu da sperm göç ve hareketini engelleyabilir, bu konu ile ilgili bir çalışma da mevcuttur (15). Bizim çalışmamızda 56 TM olan hastanın 32'sinde (%57) azospermi ve oligospermi vardı, bu da bize testiküler mikrolitiyazis ile infertilite arasında güçlü bir ilişkinin olduğunu düşündürmüştür. Sonuç olarak, testiküler mikrolitiyasiz hastalarının takip ve idaresi hastaların özelliklerine göre değişir. Literatürdeki testis tümörü ile TM ilişkisi araştıran bazı çalışmaların sonuçları göz önüne alındığında asemptomatik testiküler mikrolitiyasiz hastalarına, testislerini muayene etmeleri ve yıllık ultrasonografi ve serum tümör markeri tetkikleri yaptırılmasını önermek yararlı olabilir. Buna ilaveten burada sunulan çalışmada TM ile infertilite arasında daha gözlenen güçlü ilişki bu konuda daha kapsamlı çalışmaların yapılması gerektiğini düşündürmektedir. KAYNAKLAR 1. Sasagawa I, Nakada T, Kazama T, Satomi S, Katayama T, Matuda S. Urol Int. Testicular microlithiasis in male infertility.1988; 43 (6): 369. 2. Doherty FJ, Mullins TL, Sant GR, Drinkwater MA, Ucci AA Jr. Testicular microlithiasis. A unique sonographic appearance. J Ultrasound Med. 1987; 6 :389-392. 3. De Jong BW, De Gouveia Brazao CA, Stoop H, et al. Raman spectroscopic analysis identifies testicular microlithiasis as intratubular hydroxyapatite. J Urol 2004; 171:92-96. 4. Drut R, Drut RM. Testicular microlithiasis: histologic and immunohistochemical findings in 11 pediatric cases. Pediatr Dev Pathol 2002; 5:544-550. 5. Janzen DL, Mathieson JR, Marsh JI, et al. Testicular microlithiasis: sonographic and clinical features. AJR Am J Roentgenol 1992; 158:1057-1060. 6. Ganem JP, Workman KR, Shaban SF. Testicular microlithiasis is associated with testicular pathology. 1999; 53 (1) :209-213. 7. Middleton WD, Teefey SA, Santillan CS. Testicular microlithiasis: prospective analysis of prevalence and associated tumor.2002; 224 :425-428. 8. van Casteren NJ, Looijenga LH, Dohle GR. Testicular microlithiasis and carcinoma in situ overview and proposed clinical guideline. Int J Androl 2009; 32: 279287. 9. Backus, M. L. et al. Testicular microlithiasis: imaging appearances and pathologic correlation. Radiology 1994; 192: 781–785. Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal prevalence and associated testicular cancer in centraleastern Sicilian andrological patients. Andrologia, 2012; 44: 295–299. doi: 10.1111/j.1439-0272.2011.01180.x 14. Kosan M, Gonulalan U, Ugurlu O, Oztekin V, Akdemir O, Adsan O. Testicular microlithiasis in patients with scrotal symptoms and its relationship to testicular tumors. Urology. 2007 Dec; 70 (6): 1186. 15. Jacobsen GK, Henriksen OB, von der Maase H. Carcinoma in situ of testicular tissue adjacent to malignant germ-cell tumors: a study of 105 cases. Cancer. 1981;47:2662. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 10. Peterson, A. C., Bauman, J. M., Light, D. E., McMann, L. P. & Costabile, R. A. The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J. Urol. 2001;166, 2061–2064. 11. Ikinger, U., Wurster, K., Terwey, B. & Mohring, K. Microcalcifications in testicular malignancy: diagnostic tool in occult tumor? Urology 1982; 525–528. (1982). 12. Otite U, Webb JA, Oliver RT, Badenoch DF, Nargund VH. Testicular microlithiasis: is it a benign condition with malignant potential? Eur Urol. 2001; 40 :538-542. 13. La Vignera, S., Condorelli, R., Vicari, E., D'Agata, R. and Calogero, A. E. (), Testicular microlithiasis: analysis of 7 Opere 115 spina bifida olgusunun rehabilitasyon programı öncesi Denver 2 gelişimsel tarama testi sonuçları Pre-rehabilitation program Denver 2 developmental screening test results of 115 operated patients with spina bifida Dr. Serhat Şevki Baydın / Bakırköy Ruh Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Kliniği, İstanbul Dr. Abuzer Güngör / Bakırköy Ruh Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Kliniği, İstanbul Dr. Engin Öztüregen / Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Pediatrik Nöroloji Bölümü, İstanbul Dr. Akın Gökçedağ / Bakırköy Ruh Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Kliniği, İstanbul Dr. Burcu Türk Lal / Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Pediatrik Nöroloji Bölümü, İstanbul Dr İbrahim Alataş / Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Bölümü, İstanbul Baydın ve Arkadaşları İletişim Adresi: Dr. İbrahim Alataş, Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroşirurji Bölümü, İstanbul. e-posta ibrahimalatas@gmail.com 8 ÖZET Amaç: Denver Gelişimsel Tarama Testi (DGTT), yeni doğan döneminden, okul öncesi çağa kadar uygulanabilen bir tarama testidir. Denver 2 Gelişimsel Tarama Testi (D2GTT) 1996 yılında Türk Çocukları için revizyonu sonrası ülkemiz pratiğine girmiştir. Multisistem bir patoloji olan Spina Bifida (SB)'nın, bu çocukların gelişimlerini ne kadar etkilediğini araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Tüm literatür tarandığında SB tanısı almış olgulara yönelik bu test uygulanıp sonuçları yayınlanmamıştır. Erken tanı ile SB'lı olgulara yönelik uygulanan rehabilitasyon ile çok olumlu sonuçlar elde edilmektedir. Nöroşirurji bölümümüzde 115 SB nedeniyle opere edildikten sonra takip ettiğimiz olgularımıza, hastanemiz gelişimsel nöroloji polikliniğinde Denver 2 Testi uygulandı. Bulgular: D2GTT'de sorgulanan; kişisel gelişimi, ince motor gelişimi, dil gelişimi, kaba motor gelişimi değerlendirildi. Bunların haricinde olguların demografik özellikleri, SB'ya ek olan hastalıkları ve doğum şekli de kaydedildi. Elde ettiğimiz sonuçlarımız sunulmaktadır. Sonuç: SB'li çocuklarda, sinir sisteminin intra-uterin dönemden başlayıp, okul öncesi çağa kadar gelişimi göz önünde bulundurulduğunda, D2GTT'de tespit edilen yaşına göre gerilik sonrası rehabilitasyon programı ile çok iyi sonuçlar alabileceği kanısındayız. Anahtar sözcükler: spina bifida, Denver test, Denver sonuçları ABSTRACT Objective: Denver Developmental Screening Test (DDST) is a screening test that can be applied from the newborn period to pre-school age. D2DST is being used in our country from 1996, after revision for Turkish children. Our aim is to analyze the effects of how the development of children with a multisystem pathology spina bifida. Materials and methods: D2DST results of patients with spina bifida has not been reported in the literature. Early diagnosis and rehabilitation of patients with spina bifida provides very positive results. In Kanuni Sultan Süleyman Hospital a total of 115 spina bifida cases were operated. All patients were performed D2DST in te developmental neurology patient clinic of our hospital. Results: We evaluated personal development, fine motor development, language development, gross motor development in D2DST. In addition, demographic characteristics, disease with SB and the mode of delivery were also recorded. Our results are presented. Conclusion: Nervous system develops from intrauterine period to pre-schoolage with SB. We believe that, if it is determined according to the age retardation, rehabilitation can provide good results. Key words: spina bifida , Denver test, Denver results Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal GEREÇ VE YÖNTEMLER Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ve Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroşirurji Bölümü'nde Nisan 2011 tarihinden itibaren opere ettiğimiz ve sonrasında takip ettiğimiz 115 SB hastası çalışmamıza dahil edildi. Uygun koşullara sahip (karnı tok ve altı temiz) olgularımıza, hastanemiz çocuk gelişim polikliniğinde Türkiye çocukları için uyarlanan D2GTT yapıldı. Tüm olguların ayrıntılı prenatal, natal, postnatal öyküleri alındı. D2GTT öncesi tüm olguların fizik ve nörolojik muayeneleri yapıldı. Demografik bilgilerine ek olarak, D2GTT'de sorgulanan; kişisel gelişimi, ince motor gelişimi, dil gelişimi, kaba motor gelişimi değerlendirildi. Bunların haricinde SB'ya ek olan hastalıkları ve doğum şekli de kaydedildi. Test sonuçları normal, şüpheli ve anormal şeklinde 3 gruba ayrılarak değerlendirildi. Şüpheli olan olgulara 6 ay sonra D2GTT tekrarlandı. Anormal olarak gruplandırılan olgularımız ise yaşına göre daha geride seyredenlerdi ve bu olgular hastanemiz gelişimsel nöroloji bölümüne yönlendirildi ve rehabilitasyon programına dahil edildi. BULGULAR Olgularımızın ortalama yaşı 2 yıl 6 ay idi ( 22 gün – 5 yaş 5 ay ). Hastalarımızın 35'i kız, 80'i ise erkekti. Annenin son adet tarihine göre term doğan olgu sayımızı 93 iken, 22 olgu preterm doğdu. 42 olgumuz normal vaginal yolla, 73 olgu ise sezeryan ile doğdu. 1 olgunun normal vaginal yolla doğumu esnasında vakum kullanıldı. 25 vakamızda spina bifidaya ek olarak hidrosefali tespit edildi. 6 olguda mikrosefali, 10 olguda ise kraniosinostoz tespit edidi. Kişisel gelişimi değerlendirildiğinde; test sonuçları 65 olgunun normal (% 56) , 25 olgunun şüpheli (% 22) , 25 olgunun ise anormal (% 22) olarak sonuçlandı. İnce motor gelişimi değerlendirildiğinde; 62 olgunun normal (% 53), 23 olgunun şüpheli (% 20), 30 olgunun anormal (% 27) olarak sonuçlandı. Dil gelişimi değerlendirildiğinde; 72 olgunun normal (% 62), 23 olgunun şüpheli (% 20, 20 olgunun anormal (% 18) olarak sonuçlandı. Kaba motor gelişimi değerlendirildiğinde; 47 olgunun normal (% 40), 25 olgunun şüpheli (% 22), 43 olgunun anormal (% 38) olarak sonuçlandı (Tablo 1). Normal Şüpheli Yaşına Göre Geri Kişisel Gelişimi 65 25 25 İnce Motor Gelişimi 62 23 30 Dil Gelişimi 72 23 20 Kaba Motor Gelişimi 47 25 43 Tablo 1. Spina Bifida olgularının D2GTT sonuçları D2GTT; Denver 2 Gelişimsel Tarama Testi Preterm doğan olgularımızın kişisel gelişimi; 11'inde (%50) doğal, 4'ünde (%18) şüpheli, 7'sinde (%32) anormal olarak sonuçlandı. İnce motor gelişimi ise; 11'inde (%50) doğal, 5'inde (%22) şüpheli, 6'sında (%28) anormal olarak sonuçlandı. Dil gelişimleri; 14'ünde (%63) doğal, 4'ünde (%18) şüpheli, 4'sinde (%18) anormal olarak sonuçlandı. Kaba motor gelişimi ise; 11'inde (%50) doğal, 4'inde (%18) şüpheli, 7'sında (%32) anormal olarak sonuçlandı (Tablo 2). Normal Şüpheli Yaşına Göre Geri Kişisel Gelişimi 11 4 7 İnce Motor Gelişimi 11 5 6 Dil Gelişimi 14 4 4 Kaba Motor Gelişimi 11 4 7 Tablo 2. Spina Bifida'lı preterm olgularının D2GTT sonuçları D2GTT; Denver 2 Gelişimsel Tarama Testi Çalışmamıza dahil ettiğimiz 6 mikrosefali tespit edilen SB hastasının D2GTT tamamında kişisel gelişimi, ince motor gelişimi, kaba motor gelişimi normal olarak bulunmuştur. 1 olgumuzda ise dil gelişimi yaşına göre geri tespit edildi ve rehabilitasyon programına alındı. 10 kraniosinisitoz tespit ettiğimiz SB olgusunun D2GTT tamamında kişisel gelişimi, ince motor gelişimi normal olarak bulundu. 1 olgumuzda ise dil gelişimi, 2 olgumuzda ise kaba motor gelişimi yaşına göre geri tespit edildi ve rehabilitasyon programına alındı. TARTIŞMA Sürekli büyüme ve gelişme süreci içinde olan çocuk organizmasında nöronal gelişim intra uterin başlar ve hızla devam eder. Özellikle sinir sisteminin etkilendiği SB'lı çocuklar geniş bir yelpazede klinikle karşımıza gelirler (4). Böyle çocuklardaki gelişimsel geriliğin erken saptanması, altta yatan risk faktörlerinin tanınması ve tedavi programına alınması oldukça önemlidir. Bununla birlikte gelişim sorunu çok büyük boyutlarda değilse, olağan fizik ve nörolojik muayene ile tanı koymak güçtür. Bu nedenle gelişimi geri olan çocukların çoğu okula başlayıncaya kadar fark edilmezler. Erken konulan tanı Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 GİRİŞ DGTT, yeni doğan döneminden, okul öncesi çağa kadar uygulanabilen basit bit tarama testidir. Test 1967'de Frankenburg ve Dodds tarafından hazırlanmış, 1971'de yeniden gözden geçirilmiştir. 1992'de ise Denver II Gelişimsel tarama testi güncellendi (1,2). Denver 2 Türkiye Standardizasyonu 1996 yılında Prof.Dr. Kalbiye Yalaz ve Prof.Dr. Banu Anlar'ın revizyonu sonrasında ülkemiz pratiğine girmiştir (3). DGTT 2; yeni doğan ile 6 yaş arasındaki çocuklara uygulanabilen bu tarama testinin, özellikle süt çocuğunun gelişiminin izlenmesinde ve gelişimsel sapmaların erken tanınmasında önemli yeri vardır. Bu sayede rehabilitasyonun erken dönemde başlaması mümkün olmaktadır. Hastanemiz nöroşirurji bölümünde 115 SB nedeniyle opere edildikten sonra takip ettiğimiz olgularımıza hastanemiz gelişimsel nöroloji polikliniğinde Denver 2 Testi uygulandı. Uygun koşullara sahip (karnı tok ve altı temiz) olguların, kişisel-sosyal, ince devinsel, dil, kaba devinsel alanlardaki yetenekleri ölçüldü. 9 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Baydın ve Arkadaşları ve rehabilitasyon programına hemen başlanılması çocuğun yaşıtlarına göre adaptasyonunu da iyi yönde etkileyecektir. DGTT, yenidoğan ve okul öncesi çocukların gelişimini değerlendirmede kullanılan, uygulaması ve yorumu kolay bir testtir. Medeni ve ark. tarafından 1989 yılında 87 süt çocuğu üzerinde yapılan bir çalışmada, yenidoğan dönemi patolojisi bulunanlarda normal vakalara göre şüpheli DGTT oranı daha yüksek bulunmuştur (5). Preterm ve düşük doğum ağırlıklı doğan bebeklerde şüpheli DGTT oranları anlamlı olarak yüksek bulunmuş, tekrarlanan testlerde şüpheli sonuç veren 13 süt çocuğunun analizlerinde, annenin hamilelikte geçirdiği patolojiler ve yeni doğan dönemi patolojilerinin yoğunlaştığı izlenmiştir. Okul öncesi çocuklarda (1 ay-6 yaş) DGTT'nin uygulamasının kolay olduğu belirtilmekle birlikte, gelişimsel değerlendirmenin iyi yapılabilmesi için testin farklı zamanlarda tekrar edilmesi önerilmektedir (6,7). Geriye yönelik tüm literatür tarandığında SB olgularına yönelik D2GTT uygulanan bir çalışmaya rastlamadık. Biz bu çalışmada 115 opere SB hastamıza D2GTT'ini uyguladık. D2GTT'nde incelenen 4 parametre göz önünde bulundurulduğunda; %53 oranında yaşlarına göre normal sınırlarda olarak tespit edildi. % 27 oranında ise olgularımız yaşlarına göre D2GTT geri olarak bulundu. Bu olgular hastanemiz gelişimsel çocuk nörolojisi rehabilitasyon programına dahil edildi. % 20 oranında ise şüpheli sonuç bulundu. Bu olgulara 6 ay sonra tekrar D2GTT yapılmak üzere takip altına alındı. Bu çalışmaya dahil ettiğimiz olgularımızın % 19'u preterm doğumdu. Bu olgularda ise normal sonuç % 47 olarak bulundu. Literatür tarandığında preterm doğan SB'lı çocuklara yönelik DGTT uygulanmadığını gördük. Bizim serimizde tespit ettiğimiz sonuçlar term doğumlarla elde ettiğimiz sonuçlarla karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulmadık. Ancak ileride daha geniş serilerin yapılması gerekmektedir. Multi-sistem bir patoloji olarak karşımıza çıkan SB'lı çocuklarda özellikle tüm kas ve iskelet sistemin araştırıldığı kaba motor gelişimin, diğer faktörlere oranla istatistiksel olarak daha çok etkilendiği göze çarpmaktadır. En çok sinir sisteminin ve bunun neticesinde kas ve iskelet sistemin etkilendiği SB'lı çocuklarda, erken yapılacak D2GTT neticesinde tespit edilebilecek patoloji sonrasında rehabilitasyon programıyla çok daha etkili sonuçlar elde edilebilir. Sunmuş olduğumuz çalışmamızda 115 SB nedeniyle opere ettiğimiz olgunun D2GTT sonuçları neticesinde; yaşına 10 göre gerilik tespit ettiğimizde, hastanemiz gelişimsel çocuk nörolojisi bölümü, rehabilitasyon programına yönlendirdik. Literatür de incelendiğinde benzer yol izlendiği görülmektedir (2,7). Tüm olgularımız takibimizde olup, rehabilitasyon programı sonrasındaki erken ve geç D2GTT sonuçları ilerleyen zamanda sunulacaktır. SONUÇ SB embriyolojik dönemde, nedeni belli olmayan ve sinir sistemin etkilendiği nöral tüp kapanma defektidir. SB'lı çocuklar çok geniş bir klinik tablo ile karşımıza çıkabilmektedir. Ancak erken tanı ve neticesinde rehabilitasyon programlarıyla çok iyi sonuçlar alındığını görmekteyiz. Bu nedenle yeni doğan ile 6 yaş arası tüm çocuklara uygulanabilen D2GTT tüm SB olgularına yapılmalı ve elde edilecek patolojik bir sonuçta vakit kaybetmeden rehabilitasyon programına alınmalıdır. SB'lı çocuklarda, sinir sisteminin intra-uterin dönemden başlayıp, okul öncesi çağa kadar gelişimi göz önünde bulundurulduğunda, D2GTT'de tespit edilen yaşına göre gerilik sonrası rehabilitasyon programı ile çok iyi sonuçlar alınabileceği kanısındayız. KAYNAKLAR 1. Frankenburg WK, Dodds. The Denver developmental screening test. JB.J Pediatr. 1967;71(2): 181-191. 2. Frankenburg WK, Camp BW, Van Natta PA, Demersseman JA. Reliability and stability of the Denver Developmental Screening Test. Child Dev. 1971; 42 (5): 1315-1325. 3. Anlar B, Yalaz K. Denver II Gelişimsel Tarama Testi, Türk cocuklarına uyarlanması ve standardizasyonu. HUTF Ped. Noroloji Bilim dalı Ankara 1995, 1-43. 4. Selçuki M. Spinal Orta Hat Birleşim Anomalileri. Temel Nöroşirurji 2010, 1883-1897. 5. Medeni Z, Karasalihoğlu S, Bozdereli H, Yardım T, Saltık A. Antenatal ve Yenidoğan Dönemi Patolojileri Olan Süt Çocuklarının İzlenmesinde Denver Gelişimsel Tarama Testi'nin Yeri. XXXIII. Milli Pediatri Kongresi Özet Kitapçığı, Bursa, 1989. 6. Yalaz K, Epir S. Denver Gelişimsel Tarama Testi El Kitabı. Türk Çocuklarına Uygulanması ve Standardizasyonu. Meteksan Mtb. Ankara 1982. 7. Borowitz KC, Glascoe FP. Sensitivity of the Denver Developmental Screening Test in Speech and Language Screening. Pediatrics. 1986; 6(8): 1075-1078. Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Bir yıl içinde yatırılan omurilik yaralanmalı hastalarımızın klinik ve fonksiyonel sonuçlarının retrospektif değerlendirilmesi A retrospective review of clinical and demographic parameters in patients with spinal cord injury within last one year Dr. Betül Toygar / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul. Dr. Nurdan Kotevoğlu / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul. Dr. Hayal Ahmetoğlu / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul. İletişim adresi: Betül Toygar / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizik tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul. ÖZET Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim dalında son bir yıl içinde (2010 2011 yılları arasında) yatarak rehabilitasyon programına alınan çeşitli etyolojilere bağlı omurilik yaralanmalı (OY) yaralanmalı hastalarımızın klinik ve demografik özellikleri retrospektif olarak incelenmiştir. Bu çalışmaya medulla spinalis yaralanması sonucu yatırılarak rehabilitasyon tedavilerine başlanan yeni olgular dahil edilmiştir. Hastalarımızın tamamı cerrahi müdahale sonrası post operatif dönemde rehabilitasyon programına alınan hastalardı. Hastanede yatış süreleri ortalama 44.7 gün idi. idi. Tedavisi sonucunda ASIA skorları değişmemekle birlikte hastalarımız daha iyi fonksiyonel seviye ile taburcu edilmişlerdir. ABSTRACT Demographic and clinical characteristics of inpatients followed within last one year (2010-2011) with spinal cord injury (SCI) due to various etiologies, referred to Physical and Rehabilition Clinic of Maltepe Medical School are evaluated retrospectively. New inpatients with SCI are included into this study. All of them were included into rehabilitation program after surgery. The average of hospitalisation period was 44.7 days. Although the ASIA scores didnot change at the end of the discharge all of the had much better functional level. Key words: spinal cord injury, rehabilitation, functional ambulation Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 Anahtar sözcükler: omurilik yaralanması, rehabilitasyon, fonksiyonel ambulasyon 11 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal GİRİŞ: Omurilik yaralanmaları (OY) sonrası duyu, motor ve otonom kayıpların yanısıra tibbi bakım yöntemlerinin gelişmesi ile hastaların yaşam sürelerinin uzaması beraberinde eşlik eden başka hastalıkların da tibbi bakımını ve tedavilerin çok yönlü düşünülmesini gerektirmektedir (1). Bası yaraları, idrar yolu enfeksiyonu, otonomik disrefleksi,bağırsak problemleri, akciğer enfeksiyonları, eklem kontraktürü, heterotropik osifikasyon, osteoporoz, ağrı, spastisite gibi değişik sorunlar bu sürecin değişik evrelerinde karşılaşılabilen Tablo 1: Demografik özellikler, etyoloji, yaralanma seviyesi ve hastanede kalış süreleri AB AT CA FA SŞ HY KŞ NÇ RŞ SC YB YD FO Yaş / cinsiyet 30 / E 55 / E 52 / E 57 / K 16 / E 47 / E 61 / E 65 / E 25 / E 28 / K 46 / E 59 / E 62 / K Seviye / etyoloji T2 / sıkışma L1-2 / düşme T12 / yüksekten düşme C4 intramedüller kitle op C4 suya atlama C4 C6 düşme L5 / operasyon C3 / ADTK T7 / yüksekten düşme C5 / intramedüller kitle op C4 / yüksekten düşme C5 / AİTK T10 / yüksekten düşme Hastanede kalış süresi 21 gün 32 gün 17 gün 28 gün 45 gün 90 gün 14 gün 90 gün 90 gün 25 gün 23 gün 35 gün 72 gün problemlerdir (2). Ülkemizde epidemiyolojik çalışmalar yetersiz olmakla birlikte birkaç çalışmada yıllık insidans 12.7 / 1,000,000 olarak bildirilmekte, gelişmiş ülkelerde yıllık prevelans 6-56 / 1,000,000 dır (3,4). Bu çalışmamızda amacımız 1 yıllık sürede hastanemiz fizik tedavi ve rehabilitasyon kliniğinde yatarak tedavi edilen OY hastaların özelliklerini retrospektif olarak literatür eşliğinde değerlendirmektir. GEREÇ VE YÖNTEMLER Bir yıl süresince (2010-2011) yatırılarak rehabilitasyon tedavisine alınan OY hastalar değerlendirildi. Değişik etyolojiler ile cerrahi geçiren hastalar dahil edildi. Bir yıldan eski OY olan olgular değerlendirmeye alınmadı. Yaralanma seviyesi, fonksiyonel düzey (ASIA) komplikasyonların gelişimi ve hastanede kalış süreleri göz önüne alınarak izlem yapıldı. Giriş ve çıkıştaki ASIA düzeyleri karşılaştırıldı. SONUÇLAR Toplam 10 erkek, 3 kadın olmak üzere 13 hasta değerlendirilmiştir. Ortalama yaş 46.38 (16-65). Yaralanma nedenleri ve seviyeleri ile hastanede kalış süreleri ve demografik özellikleri tablo 1 de özetlenmiştir. 1-Tetraparezi (7 hasta), 2-parapleji (2 hasta), 3-paraparezi (3 hasta), 4kauda equina (1 hasta). Servikal OY 2 kadın hastamızın etyolojisi intramedüller tümör operasyonu idi. Diğer servikal OY erkek hastalarımızdan biri araç içi trafik kazası, diğerleri yüksekten düşme sonucuydu. Sadece en genç olan bir hastamızda etyoloji, sığ suya balıklama atlama sonucu boyun yaralanması idi. Paraplejik olan hastalarımızda etyoloji yüksekten düşme ve araç dışı trafik kazası idi. Sadece bir hastamızda ileri derecede spinal stenoz sonrası yapılan operasyon ile oluşmuş kauda equina tanısı mevcuttu. Hastalarımıza nöroşirurji kliniğinde operasyonları yapılıp stabil duruma geldikten sonra rehabilitasyon programları başlandı. Kliniğimizde yatış süreleri ortalama 44.7 gün idi (14-90 gün). Gelişen komplikasyonlar Tablo 2 de özetlenmiştir. Nöropatik ağrı en sık gözlenen komplikasyondu. Dekübit yaraları ve spastisite diğer önemli tedavi gerektiren konulardı. Sadece bir hastamızda otonomik disrefleksi gelişti. Toygar ve Arkadaşları Tablo 2: Yatış ve çıkışta fonksiyonel durum ve komplikasyonlar 12 isim AB AT CA FA SŞ HY KŞ NÇ RK SC YB YD FO Fonksiyonel düzey ASIA B inkomplet / paraparezi B inkomplet / paraparezi B inkomplet/ parapleji B inkomplet /tetraparezi B inkomplet / tetraparezi B inkomplet /tetraprezi KE B inkomplet / tetraparezi A komplet /parapleji C inkomplet / Tetraparezi C inkomplet tetraparezi C inkomplet /tetraparezi A komplet / parapleji Komplikasyonlar IYE, NA, depresyon NA, depresyon pnömoni Yok Evre 2 ve evre 3 olarak 2 adet dekübitus,SP NA,IYE, OD, SP, dekübitus NA NA, SP NA,posttravmatik epilepsi, SP, dekübitus YOK YOK Depresyon, pnömoni, Pnömoni, depresyon, dekübitus Taburculukta fonksiyonel durum FA FA FA FA FA FA FA FA TS / TA FA FA FA TS TS: tekerlekli sandalye, TA: terapötik ambulasyon, FA: fonksiyonel ambulasyon, OD : otonomik disrefleksi, IYE: idrar yolu enfeksiyonu, NA: nöropatik ağrı, SP: spastisite Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal KAYNAK 1- Levi R, Hultling C, Nash MS, Seiger A. The Stockholm Spinal Cord Injury Study.Medical problems in a SCI population. Paraplegia 1995.33; 315. 2- Anson CA, Shepherd C. Incidence of secondary complication in spinal cord injury.Int Rehabil Res 1996, 19 (1): 55-66. 3- Gur A, Kemaloglu MS, Cevik R, Sarac AJ, Nas K, Kapukay A, et al. Characteristics of traumatic spinal cord injuries in south-eastern Anatolia, Turkey: a comparative approach to10 years' experience. Int J Rehabil Res 2005; 28:57-62. 4- Pickett W, Simpson K, Walker J, Brison RJ. Traumatic spinalcord injury in Ontario, Canada. J Trauma 2003; 55: 1076.996: 19: 55-66. 5- Devivo MJ. Epidemiology of traumatic spinal cod injury. In: Kirshblum SC, Campagnolo D, DeLisa JE, editors. Spinalcord medicine. Phidelphia: Lippincott Williams and Wilkins; Epidemiologic data of the patients with spinal cord injury Cilt - Vol. 17 Sayı - No. 6 5372002. p. 69-81. 6- Karacan I, Koyuncu H, Pekel O, Sümbüloglu G, KirnapM, Dursun H, et al. Traumatic spinal cord injuries in Turkey:a nation-wide epidemiological study. Spinal Cord 2000; 38: 697-701. 7- Burke DA, Linden RD, Zhang YP, Maiste AC, Shields CB. Incidence rates and populations at risk for spinal cord injury: A regional study. Spinal Cord 2001; 39:278. 8- Tuğcu İ, Tok F,Yılmaz B ,and et. Turkisk Journal of Trauma and Emergency Surgery 2011; 17 (6): 538. 9- Singh R, Rohilla RK, Siwatch R, Dhankar SS, Kumar Magu N, Sangwan SS. Health related problems and effect of specific interventins in spinal cord injury.Eyr J Phys Rehabil Med 2010; 46:47-53. 10-New PW, McFarlane CL. Retrospective case series of outcomes following spinal cord infarction. Eur J Neurol. 2012 Mar 21. doi: 10.1111/j. 1468-1331. 2012. 03702.x. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 TARTIŞMA Kliniğimizde 2010-2011 yılları arasında görülen OY hastalarımızın dökümünü sunduğumuz bu çalışmamızın etyoloji veya yaş dağılımı hakkında epidemiyolojik verilere uygunluk göstermesini bekleyemeyiz. Genel olarak genç ve verimli yaşlarda OY daha sık görüldüğü bilinir (5). Bizim çalışmamızda yaş ortalaması 44.7 yaş ile orta yaşa daha yakındı. Ülkelere göre değişmekle birlikte motorlu taşıt kazaları ve yüksekten düşme en sık nedenleri oluşturur (6,7). Hasta grubumuzda çoğunlukta olan erkek hastalarımızın en genç olanı hariç diğerleri literatürle uyumlu olarak motorlu taşıt kazası ve yüksekten düşme ile yaralanmışlardı. Gür ve arkadaşları en sık yaralanma seviyesini L1 olarak bildirmelerine rağmen ülkemizde yapılan bir diğer çalışmada en sık seviye T12 olarak belirtilmiştir (3,6). Yakın tarihte yapılan geniş bir çalışmada ise en sık seviye C5 olarak tesbit edilmiştir (8).Uzun süre takip edilen hasta grubunda da idrar yolu enfeksiyonları en sık görülürken (% 44), nöropatik ağrı (% 42), dekübit yaraları (% 36), spastisite (% 60) sonra gelmektedir (9).Başka bir araştırmada ağrı en sık komplikasyon olrak belirtilmiş olup( % 34,7), idrar yolu enfeksiyonu(% 25,5), spastisite (% 12,2), kalp yetmezliği (% 11,2) ve pnömoni (% 9,2) olarak komplikasyonlar sıralanmıştır. Hasta grubumuzun verileri literatürle uyumludur. Aynı çalışmada bildirildiğine göre rehabitasyon süreci sonunda fonksiyonel evrelerinde önemli düzelme görülmemekle birlikte motor fonksiyonlarındaki gelişme ile daha iyi düzeyde mobiliazsyon sağlanabilmiştir (10). Kısa takip süresinde, ortalama 45 günlük rehabilitasyon tedavisi sonucunda ASIA skorları değişmemekle birlikte hastalarımız daha iyi fonksiyonel seviye ile taburcu edilmişlerdir. 13 OLGU SUNUMLARI Disfaji ve miyeloradikülopati ile başvuran difüz idiyopatik iskelet hiperosteozu (Forestier hastalığı) Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis presenting with dysphagia and myeloradiculopathy (Forestier's disease) Dr. Aydın Canpolat / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul Dr. Hakan Duman / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul Dr. Aytaç Akbaş / Çankırı Devlet Hastanesi Nöroşirürji Kliniği, Çankırı, Dr. Mehmet Alpay / Çal Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul Dr. Ali Osman Akdemir / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul Canpolat ve Arkadaşları İletişim adresi: Dr. Ali Osman Akdemir / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İstanbul, e posta, osakdemir@yahoo.com 14 ÖZET Difüz idiyopatik iskelet hiperostozu (DISH) veya diğer adı ile Forestier hastalığı, orta ve ileri yaş grubunda görülür ve sıklıkla asemptomatiktir. Etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte bu hastalık vertebral kolonun anterior ve lateral yüzeyinde ilerleyici ossifikasyonla karakterizedir. Semptomatik hastalarda en sık görülen yakınma disfajidir. Medikal tedavinin başarısız olduğu hastalarda cerrahi girişim etkili bir tedavi edici yöntemdir. ABSTRACT Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH), also known as Forestier's Disease, is frequently seen in elderly population and usually asymptomatic. However its etiology is unknown, this disease is characterized by progressive ossification of anterior and lateral surface of vertebral colon. Dysphagia is the most common complaint of symptomatic patients. If medical therapy is unsuccesful for these patients, surgical treatment is an effective therapeutical method. Anahtar Sözcükler: disfaji, Forestier Hastalığı, idiopatik iskelet hiperostozu, miyeloradikülopati. Key words: dysphagia, Forestier's Disease, idiopathic skeletal hyperostosis, myeloradiculopathy. Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal OLGU 45 yaşında erkek hasta, yaklaşık bir yıldır devam eden yutma güçlüğü, her iki kola yayılan boyun ağrısı ve kollarda uyuşma şikayeti ile başvurdu. Nörolojik muayenesinde her iki kolda global kas kuvveti 4/5 ve derin tendon refleksleri artmış olarak izlendi. Patolojik refleks tespit edilmedi. Servikal direkt grafi ve bilgisayarlı tomografi tetkiklerinde C4 - 5 ve C5 - 6 düzeylerinde belirgin, anteriorda kemik proliferasyonları görüldü (Resim 1, 2a, 2b). Baryumlu özefagus grafisinde C45 ve C5 - 6 düzeylerinde lümende anlamlı daralma izlendi (Resim 3). Servikal manyetik rezonans görüntüleme tetkikinde, C4-5 ve C5-6 düzeylerinde disk herniasyonu ile birlikte spinal kanalda stenoz ve omurilikte miyelomalazi ile uyumlu sinyal değişiklikleri izlendi (Resim 4). Hasta ameliyata alınarak bu düzeylerdeki kalsifiye anterior longitudinal ligaman ve osteofitler, yüksek devirli elektrikli “drill” yardımı ile çıkarıldı. C4 - 5 ve C5 - 6 anterior mikrodiskektomi uygulanmasını takiben poliether-ether keton (PEEK) kafes ile füzyon sağlandı. Ameliyat sonrasında hastanın şikayetlerinde belirgin düzelme gözlendi. Çekilen post operatif kontrol servikal direkt grafilerinde kafeslerin yerinde ve stabil durumda olduğu görüldü (Resim 5). TARTIŞMA Forestier hastalığı veya diğer isimleri ile difüz idiyopatik iskelet hiperostozu (DISH) ya da vertebral ankilozan hiperostozis; vertebral kolonun anterior ve lateral yüzeyinde ilerleyici ossifikasyonla karakterizedir (1,5,6). İlk olarak Forestier ve Rotes–Queral tarafından 1950'de tanımlanmıştır. Hastalık, vertebral kolonu saran ligaman, eklem kapsülü ve yumuşak dokunun kalınlaşması ve kalsifikasyonu sonucu oluşmaktadır (6). Sıklıkla paraspinal ligamanlar; özellikle anterior longitudinal ligaman ve daha seyrek olarak posterior longitudinal ligaman etkilenmektedir (2,3). Omurga segmenti olarak ise en sık torakal bölge, daha sonra lomber ve Resim 1: Servikal direkt grafide C4-5 ve C5-6 düzeylerinde anteriorda hiperostoz görülmektedir. Resim 2: Servikal sagittal (2a) ve aksiyel (2b) tomografi kesitlerinde anterior hiperostoz görülmektedir. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 GİRİŞ Orta ve ileri yaş grubu erkeklerde daha sık görülen Difüz İdiopatik İskelet Hiperostozu (DISH); ilk defa 1950 'de Forestier ve Rotes-Queral tarafından tanımlanmıştır ve literatürde Forestier Hastalığı olarak da adlandırılmaktadır. DISH, vertebral kolonun anterior ve lateral yüzeyinde ilerleyici ossifikasyonla karakterize bir hastalıktır ve etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. DISH hastaları sıklıkla asemptomatik olup en sık disfaji bulgusu ile kliniğe başvururlar. Tanı için klinik veriler ile birlikte basit radyolojik tetkikler yeterli ipucu oluşturmakta ve diğer disfaji nedenleri ile ayırıcı tanıda kolay ekarte edilebilir bir hastalık olarak yer almaktadır. Tedavi için öncelikle medikal yöntemler seçilmekte, medikal tedaviye dirençli ise cerrahi yaklaşım uygulanmaktadır. Bizim olgumuzda da disfajiye eşlik eden radikülopati bulguları olması ve radyolojik tetkiklerinde spinal dar kanal oluşturan spondiloz olması nedeni ile; anterior osteofitektomiye ile birlikte anterior servikal C4 - 5 ve C5 - 6 mikrodiskektomi ve füzyon uygulanmış, hastanın ameliyat sonrası şikayetlerinde belirgin iyileşme gözlenmiştir. Resim 3: Baryumlu özefagus grafilerinde lümende daralma izlenmektedir. 15 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal servikal bölgeler etkilenmektedir. Yumuşak doku ve eklem kapsülünde oluşan kalsifikasyon ve hipertrofi; vertebra dışında femur, patella ve metatarsal eklemlerde de görülebilir. 5. ve 6. dekad olmak üzere orta ve ileri yaş grubundaki erkeklerde daha sık görülür. Bizim olgumuzda, servikal C4-C6 Canpolat ve Arkadaşları Resim 4: Servikal manyetik rezonans görüntüleme T2 sagittal ve aksiyel kesitlerinde C4-5 ve C5- 6 düzeylerinde disk hernisi ve spinal kanalda stenoz ile miyelopati izlenmektedir. 16 Resim 5: Postoperatif kontrol servikal direkt grafide C4-5 ve C5-6 seviyelerinde anterior hiperostozun olmadığı ve ilgili seviyelere yerleştirilen kafeslerin yerinde ve stabil olduğu görülmektedir. segmentleri arasında, radyolojik ve klinik bulgular ile servikal spondiloz ve anterior osteofit formasyonu tespit edilmiş, olgunun baryumlu özefagus grafisinde bu düzeyde oluşan kemik proliferasyonun, servikal özefagus posteriorunda mekanik bası ve yaylanma yaptığı gözlenmiştir. Patogenezi bilinmemekle birlikte literatürde obezite, hiperlipidemi, ailevi hipertansiyon ve diabetes mellitus tanılı hastalarda daha sık görüldüğü bildirilmiştir (6). Forestier Hastalığı sıklıkla asemptomatiktir ve semptomatik olan olgularda disfaji (%1728) en sık görülen yakınmadır (2,3,5,6). Ağrı genellikle yoktur veya minimaldir. Vertebral kolonun hareketliliği çok az kısıtlanmıştır (5). Servikal tutulumda, olgumuzda olduğu gibi disfajiye neden olabilen büyük hipertrofik kemik proliferasyonları izlenebilir. Disfaji nedeni olarak; servikal 3. ve 7. vertebralar arasındaki osteofitlerin özefagus üzerinde oluşturduğu gerilim, rekürren laringeal sinir nöropatisi ve kronik bası nedeniyle osteofit irritasyonu sonucu gelişen inflamasyon ve fibrozis sorumlu tutulmaktadır. Forestier Hastalığında görülebilen diğer yakınmalar arasında; laringeal stridor, dispne, seste boğuklaşma, tekrarlayan aspirasyon pnömonisi, posterior longitudinal ligamanın hipertrofisi sonucu spinal kanal stenozu ve myeloradikülopati yer alır (6). Ankilozan spondilit ile ayırıcı tanısı; uzun süreli öykü, sakroiliak eklem tutulumu, apofizyal ankiloz ve vertebra korpuslarında kareleşme olması ile yapılır (2,6). Diğer taraftan ayırıcı tanıda olması gereken önemli bir durum da florosistir (1,5). Disfajiye neden olabilecek diğer hastalıklar ile de ayırıcı tanı yapılmalıdır (1). Direkt grafi, hastalığı teşhis etmede büyük ölçüde yardımcıdır. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme teknikleri tanı koymada ve bulguların nedenini araştırmada etkilidir (1,6). Bilgisayarlı tomografide ligaman kalsifikasyonu tipik olarak mumluktan aşağıya akan mum görünümündedir (2,6). Sekonder oluşan hiperostoz, mum alevi görünümü ile DISH'i ankilozan spondilitten ayırmakta yardımcıdır (6). Baryumlu özefagus grafisi, videoendoskopi ve bronkoskopi, disfaji ve respiratuar yakınmaları olan olgularda yardımcı teşhis araçlarıdır (1,6). Resnick ve ark. DISH ve diğer hastalıkların ayırımında (dejenere disk, ankilozan spondilit) spesifik radyolojik kriterler belirlemişlerdir. Bunlar; en az dört komşu segmentte kemik köprüleşme, vertebra korpus ön yüzü ile kemik proliferasyon arasında radyolüsan çizgi, büyük osteofitler ve servikal vertebral kolon tutulumunda disk yüksekliğinin korunmasıdır (5). Tedavi öncelikle medikaldir (1). Diyet modifikasyonu, daha uzun çiğneme tavsiye edilmesi ve konuşma terapisti yardımı ile yutma eğitimi verilmesi önerilir (6). Chiropraktis ve akupunktur popüler alternatif tedavi yöntemlerindendir (6). Konservatif tedaviye yanıt vermeyen olgularda veya ileri disfaji durumunda cerrahi ile anterior osteofitektomi uygulanmaktadır. Post operatif dönemde intervertebral mobilite rekurrensi etkileyen önemli bir risk faktörüdür (4). Posterior longitudinal ligaman düzeyinde kemikleşme olduğunda nörolojik ve radyolojik bulgulara göre tedavi Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal planlanır. Ayrıca varsa nörolojik bulgulara neden olan disk hernisi veya posterior osteofitlerin temizlenmesi ile birlikte füzyon gerekebilir (4). Bizim olgumuzda disfajiye eşlik eden radikülopati bulguları olması ve radyolojik tetkiklerinde spinal dar kanal oluşturan spondiloz olması nedeni ile; anterior osteofitektomiye ek olarak anterior servikal C4-5 ve C5-6 mikrodiskektomi ve füzyon uygulandı. SONUÇ DISH, orta ve ileri yaş grubunda görülebilen, sıklıkla asemptomatik olan bir hastalıktır. Etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte; bazı metabolik bozukluklar ve ailesel hastalıklar DISH oluşumunda sorumlu tutulmaktadır. Disfaji en sık görülen yakınmadır. Medikal tedaviye yanıt vermeyen olgularda cerrahi girişim ile hastalığı oluşturan patolojinin temizlenmesi ve eşlik eden servikal spondiloza da aynı seansta müdahale edilmesi esastır. 2. Mader R. Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: time for a change. J Rheumatol. 2008; 35 (3): 379. 3. Mader R, Sarzi-Puttini P, Atzeni F, et al. Extraspinal manifestations of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Rheumatology. 2009; 48 (12): 1481. 4. Miyamoto K, Sugiyama S, Hosoe H, Iinuma N, Suzuki Y, Shimizu K. Postsurgical recurrence of osteophytes causing dysphagia in patients with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Eur Spine J. 2009; 18 (11): 1658. 5. Başak M, Değirmenci H, Uysal E. Dysphagia caused by surrounding ascending diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (Forestier disease) [Disfaji ile ortaya çıkan yaygın idyopatik iskelet hiperosteozu (Forestier hastalığı)]. Tani Girisim Radyol. 2003; 9 (3): 395. 6. Goh PY, Dobson M, Iseli T, Maartens NF. Forestier's disease presenting with dysphagia and dysphonia. J Clin Neurosci. 2010; 17(10): 1336-1338. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 KAYNAKLAR 1. Khashab MA, Liangpunsakul S. Forestier disease: a rare cause of dysphagia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(3): 16. 17 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Eşzamanlı santral ve periferik sinir sistemi tutulumu: Akut motor aksonal nöropati ve optik nörit Simultaneous central and peripheral nervous system involvement: Acute motor axonal neuropathy and optic neuritis Dr. Nilgün Çınar / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. Dr. Şevki Şahin / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. Dr. Tuğba O. Önay / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. Dr. Kübra Batum / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. Dr. Sibel Karşıdağ / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. İletişim adresi: Dr. Nilgün Çınar / Maltepe Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. Tel: 0216 444 06 20 ÖZET Akut motor aksonal nöropati (AMAN) bir poliradikülopati tablosu olup, demiyelinizan özellikteki Guillain Barre Sendromu (GBS)' nun aksonal formu olarak kabul edilmektedir. Bu tabloda optik sinir ve diğer santral sinir sistemi alanlarının tutulumu genelde beklenmemektedir. Burada nadir bir durum olduğundan, AMAN ve optik nöritin bir arada görüldüğü bir olgunun klinik, laboratuar ve elektromiyografik bulguları ile tedaviye yanıtı sunulmuştur. Çınar ve Arkadaşları Anahtar Sözcükler: optik nörit, polinöropati, radikülopati, aksonal, demiyelinizan. 18 ABSTRACT Acute motor axonal neuropathy (AMAN) is a polyradiculopathy scenario and it's considered to be an axonal form of Guillain Barre Syndrome (GBS) with demyelinating properties. Involvement of optic nevre and the other parts of central nervous system is not to be expected in this disorder. Because it's a rare condition, clinical, laboratory and electromyographic findings with treatment response of a patient with a combination of AMAN and optic neuritis are presented in here. Key words: optic neuritis, neuropathy, radiculopathy, axonal, demyelinating. Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal GİRİŞ Akut motor aksonal nöropati (AMAN), Guillain Barre Sendromu (GBS)' nun aksonal varyantıdır. AMAN olgularında tüm GBS olgularında olduğu gibi santral sinir sistemi tutulumu beklenmez. Çoğu olguda, hastalık öncesi dönemde infeksiyon, aşılama, cerrahi girişim veya travma öyküsü bulunur (1). Optik Nörit (ON) ise erişkinde sıklıkla multipl skleroz, pediatrik yaş grubunda ise genellikle akut demiyelinizan ensefalomiyelitlerin seyri sırasında görülür (2). Burada eşzamanlı AMAN ve ON gelişen 16 yaşındaki erkek hastanın klinik, laboratuar ve elektromiyografik bulguları ile tedaviye yanıtı sunulmuştur. OLGU SUNUMU On altı yaşında erkek hasta ani gelişen görme kaybı nedeniyle bir göz kliniğinde yatırılmıştır. Beş gün sürdürülen 500mg/gün dozundaki metilprednizolon tedavisi sırasında fark edilen, genel güçsüzlüğü nedeniyle konsülte edildi. Nörolojik bakısında alt ekstremitelerde ve distallerde belirgin 4/5 düzeyinde kas gücü kaybı saptandı. Derin tendon refleksleri alt ektremitelerde 1(+) üst ekstremitelerde 2(+) olarak bulundu. Patolojik refleks saptanmadı. Hastanın öz ve soy geçmişinde özellik saptanmadı. Hastanın göz dibi muayenesinde izlenen papil ödemi bilgisayarlı fundoskopik inceleme ile onaylandı (Resim-1). Elektromiyografi (EMG) incelemesinde motor sinir ileti hızlarındaki ılımlı etkilenime karşın, amplitüd değerlerinde ağır düzeyde düşüklük saptandı (Tablo–1). Duysal sinir incelemeleri normal sınırlarda bulundu (Tablo–2). Beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesinde hafif protein yüksekliği dışında (protein: 49,9 mg/dl, glukoz:64 mg/dl, plazma glukoz: 110 mg/dl, Na: 146 mmol/l, Cl:118 mmol/l, hücre Sayımı: 0/ mm3) patolojik bulgu saptanmadı. Herpes simpleks virüs Tip I&II ASI, sitomegalovirüs IgG, IgM, Ebstein Barr virüs IgM ile Lyme IgG, IgM incelemeleri negatif bulundu. Görsel uyandırılmış potansiyeller kaydında sağda belirgin iki yanlı P100 latansları (sağ:119 ms, sol 104 ms) uzun olarak elde edildi. Görme alanı testinde sağda belirgin iki yanlı periferal daralma saptandı. Kontrastlı beyin manyetik rezonans görüntülemesinde patoloji izlenmedi. Hastaya beş gün süreyle 0,4 gr/kg/gün dozunda intravenöz immunoglobulin (IVIG) tedavisi verildi. Muayene bulguları tedavinin 3. gününden itibaren dramatik bir iyileşme gösterdi. Hastanın 1. ay kontrolünde kas gücü muayenesi tamamen normaldi ve görme alanı testi yaklaşık %90 oranında düzelmeye işaret ediyordu. Sinir Peroneal bilek,R Fibula başı Poplitea Tibial bilek, R Poplitea Median bilek, R Dirsek Ulnar bilek, R Dirsek altı Dirsek üstü Latans (ms) 3.55 10.3 11.55 5.4 25.9 3.22 7.4 2.5 6.56 7.92 Amplitüd 770.00 uV 425.00 uV 1.25 mV 990.00 uV 87.00 uV 4.07 mV 1.87 mV 6.25 mV 3.17 mV 1.51 mV SİH (m/s) 49.6 52.0 40.2 59.8 56.7 55.1 Tablo 1. Duysal sinir ileti çalışması sonuçları: Distal latans değerleri, ileti hızları ve amplitüd değerleri normal sınırlar içerisindedir [SİH: Sinir ileti hızı]. Sinir Median, R Ulnar, R Sural, R Latans (ms) 1.86 2.08 3.01 Amplitüd 15.70 uV 16.60 uV 18.55 uV SİH (m/s) 64.5 48.1 43.2 Resim 1. Hastanın bilgisayarlı fundoskopisinde saptanan iki yanlı papil ödemi. TARTIŞMA Akut motor aksonal nöropati Guillain Barre Sendromu (GBS)' nun bir varyantı olup, genellikle alt ekstremitelerden başlayan asendan paralizi ile kliniğe yansımaktadır (3). Hastamızda ilk fark edilen bulgu görme bozukluğu olduğundan optik nörit ön plana çıkmış ve kortikostreoid (KS) tedavisi başlanılmıştır. KS tedavisi sırasında alt ekstremitelerde hakim güç kaybı belirginleşmiştir. KS tedavi Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 Tablo 2. Duysal sinir ileti çalışması sonuçları: Distal latans değerleri, ileti hızları normal ve amplitüd değerleri sınırlar içerisindedir [SİH: Sinir ileti hızı]. 19 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Çınar ve Arkadaşları ile GBS' nun kötüleşebildiğine dair litreratür bilgisi mevcuttur (4). Bu nedenle olgumuzdaki güç kaybını; optik nörit ile eş zamanlı başlayan hafif polinöropatinin KS tedavisi ile belirgin hale gelmesi şeklinde açıklamak mümkündür. Klasik GBS' da olduğu gibi AMAN varyantı da IVIG tedavisine olumlu yanıt verebilmektedir (5). Olgumuzda da bu tedavi ile başarılı bir sonuç alınmıştır. Konnektif doku hastalıklarından sistemik lupus eritematosus ve sjögren sendromunda (SS) hem periferik sinir hem de kranyal sinir tutulumları görülebilmektedir. SS' de sekretuvar glandların tutulumunun yanı sıra aksonal ve duysal ağırlıklı -kronik polinöropati- görülebilir (6). Ancak bizim olgumuzda bulgular akut olarak gelişmiş olup, polinöropati pür motor olarak karşımıza çıkmıştır. Nöromiyelitis optika (Devic sendromu) ve multiple skleroz tablolarının ilk bulgusu optik nörit olabilmektedir Ancak bu tablolarda olgumuzda olan periferik sinir sistemi tutulumu genelde beklenmemektedir (7). Optik atrofi ve aksonal polinöropatinin birlikte olduğu Charcot-Marie-Tooth (CMT) formuna, herediter motor ve sensoryel nöropati Tip-VI (HMSN-VI) denir. Bu olgularda mitokondrial memran proteini olan 'mitofusin 2' mutasyonu gösterilmiştir (8). Bizim olgumuzda aile öyküsü bulunmamakta olup, bulgular genetik süreçlerden farklı olarak akut olarak ortaya çıkmıştır. Literatrürde optik nörit ve Guillain Barre sendromunun post-infeksiyöz olarak bir arada görüldüğü olgular bildirilmiştir. Bu olgularda Nadkarni ve ark. (1993) ile Ginestal ve ark. (2004) Mikoplazma pnömoniyi; Gödekmerdan ve ark (2004) Helikobakter piloriyi; Igarashi ve ark. (2005) sitomegalovirüsü; An ve ark. (2008) Epstein-Barr virüsünü etken patojen olarak saptamışlardır (9-12). Bizim olgumuzda infeksiyöz ajanı belirlemeye yönelik testler olumlu sonuç vermemiştir. Olgumuz santral sinir sisteminin bir uzantısı olan optik sinir ile periferik sinir ve köklerinin eşzamanlı etkilendiği nadir bir tablo olması nedeniyle sunulmuştur. Eş zamanlı bu etkilenim, optik sinir ile periferik sinirler arasındaki moleküler benzerliklerin bir sonucu olabilir. Bu tabloların açıklanmasında deneysel modellere ihtiyaç vardır. 20 KAYNAKLAR 1. Dikmen PY, Turan T. Pediatrik Yaş Grubunda Kardiyopulmoner Bypass Sonrası Gelişen AMSAN Olgusu. Turkiye Klinikleri J Neur 2008; 3:71–73. 2. An JY, Yoon B, Kim JS, Song IU, Lee KS, Kim YI. GuillainBarré syndrome with optic neuritis and a focal lesion in the central white matter following Epstein-Barr virus infection. Intern Med. 2008; 47: 1539–1542. 3. Wöhrle JC, Spengos K, Steinke W, et al. Alcohol-related acute axonal polyneuropathy: a differential diagnosis of Guillain- Barre´ syndrome. Arch Neurol 1998; 55: 1334. 4. Hughes RA, van Der Meché FG. Corticosteroids for treating Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD001446. 5. Dalakas M. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: present status and practical therapeutic guidelines. Muscle Nerve 1999; 22: 1479–1497. 6. Delalande S, de Seze J, Fauchais AL, et al. Neurologic manifestations in primary Sjögren syndrome: a study of 82 patients. Medicine (Baltimore) 2004; 83(5): 291. 7. Hoorbakht H, Bagherkashi F. Optic neuritis, its differential diagnosis and management. Open Ophthalmol J 2012; 6:65-72. 8. Züchner S, De Jonghe P, Jordanova A, et al. Axonal neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2. Ann Neurol 2006; 59 (2): 281. 9. Nadkarni N, Lisak RP. Guillain-Barré syndrome (GBS) with bilateral optic neuritis and central white matter disease. Neurology 1993; 43 (4): 843. 10. Ginestal RC, Plaza JF, Callejo JM et al. Bilateral optic neuritis and Guillain-Barré syndrome following an acute Mycoplasma pneumoniae infection. J Neurol 2004; 251 (6): 768. 11. Gödekmerdan A, Kurt AN, Kurt A, Kabakuş N. Acute motor axonal neuropathy developed during Helicobacter pylori infection (Short Report). Turk J Med 34:2004; 393. 12. Igarashi O, Fujioka T, Kishi M ve ark. Guillain-Barré syndrome with optic neuritis and cytomegalovirus infection. J Peripher Nerv Syst 2005; 10 (3): 341. Mazot aspirasyonuna bağlı gelişen pnömoni Pneumonia caused by fuel oil aspiration Aslı Karadeniz / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Maltepe, İstanbul Tülay Örki / Kartal Koşuyolu Yuksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Anestezi ve Reanimasyon Kliniği, Kartal, İstanbul Dr. Nesrin Sarıman / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Maltepe, İstanbul Dr. Mehmet Mahir Atasoy / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul Dr. Alpay Örki / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı Maltepe, İstanbul Aslı Karadeniz / Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Maltepe, İstanbul Tel: 0216 444 06 20 Anahtar sözcükler: lipoid pnömoni, ateş yiyenin pnömonisi, aspirasyon SUMMARY Acute exogeneous lipoid pneumonia is a rare clinical condition occuring after accidentally aspiration of petroleum products. Because of development after the accidental aspiration during “fire eating” performances, it is also known as “fire eater's pneumonia”. Clinical features and the course of the disease can be variable. In this case report, we present a 28 year-old male patient with diagnosis of pneumonia after aspiration of gasoil, who applied with symptoms of dyspnea, cough and hemoptysis. Key words: lipoid pneumonia, fire-eater's pneumonia, aspiration Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 ÖZET Akut eksojen lipoid pnömoni petrol ürünlerinin fazla miktarda aspirasyonunun neden olduğu nadir bir formdur; sıklıkla ateşle gösteri yapanlarda kaza ile aspirasyon sonrası oluşmaktadır; “ateş yiyenin pnömonisi” olarak da tanımlanır. Hastalığın seyri ve klinik özellikleri farklılık gösterebilir. Bu olgu sunumunda mazot aspirasonu sonrası nefes darlığı, öksürük, hemoptizi ile “ateş yiyenin pnömonisi” gelişen 28 yaşındaki erkek hastadaki seyir sunulmuştur. 21 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal GİRİŞ Lipoid pnömoni lipidlerin alveollerde birikmesiyle gelişen bir pnömoni formudur. Lipid kaynağına göre, eksojen veya endojen olabilir (1,2). Klinik tablo genellikle, sinsi başlangıç ile, intertisyel akciğer hastalığına benzeyen kronik respiratuvar hastalık şeklindedir (2). Endojen lipoid pnömoni genellikle bronşiyal obstruksiyonla ilişkiliyken, eksojen lipoid pnömoni petrol ürünleri, vazelin, mineral yağlar, bazı laksatifler gibi yağ içeren maddelerin inhalasyonu veya aspirasyonu sonucu gelişir. Akut veya kronik seyredebilir (1,2). Akut eksojen pnömoni, tipik olarak petrol ürünlerinin fazla miktarda aspirasyonunun neden olduğu nadir bir formdur; sıklıkla sıvıuçucu hidrokarbonları (gaz yağı, benzin, terebentin gibi) kullanarak ateşle gösteri yapanlarda oluşmaktadır (1). Bu nedenle “ateş yiyenin pnömonisi” ya da “ateş yiyenin Karadeniz ve Arkadaşları Resim 1. PA Akciğer grafisnde sağda orta lobda infiltrasyon. 22 Resim 2. Toraks BT parankim kesitinde; orta lob medial ve lateral segment düzeylerinde parankimal konsolisdasyonlar. akciğeri” olarak da isimlendirilir (1, 3-6). İlk tanımlandığı 1971 yılından itibaren sınırlı sayıda vaka bildirimleri bulunmaktadır (4). Vakaların %40-50 si 6 yaş altı çocuklardır, ayrıca ateşle gösteri yapan (“ateş yiyen”) göstericiler, petrokimya işçileri, boyacılar ve tehlikeli atık işçilerinde olduğu gibi mesleki temas sonucu gelişmektedir (5). Öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı ve ateş belirgin klinik özellikleridir (7). Radyolojik olarak unilateral veya bilateral konsolidasyonlar, sınırları belirgin nodüller ve pnömotoseller gözlenebilir (7,8). Destek tedavi yanında, steroid ve/veya antibiyotik tedavisi kullanılır (7). Bu olgu sunumunda, araç yakıt deposundan ağız yoluyla hortum kullanarak mazot çekme sonrası gelişen bir lipoid pnömoni olgusu, nadir görülmesi nedeniyle sunulmaktadır. OLGU 28 yaşında erkek hasta, nefes darlığı, öksürük, kanlı balgam yakınmaları ile başvurdu. Öksürük ve nefes darlığı şikayetinin, 4 gün önce araç deposundan ağız yoluyla yanıcı madde (mazot) çekmeye çalışırken aspire etmesinden 6 saat sonra başladığını belirten hastaya; başvurduğu sağlık kuruluşunda antibiyotik tedavisi düzenlenmiş. Takibinde, yakınmaları gerilemeyen kanlı balgam çıkarma şikayeti başlayan hasta hastanemize başvurduğunda; ateş: 37,7°C ölçüldü, nabız dakika sayısı; 88/ritmik, tansiyon arteryel 120/80 mm/Hg ölçüldü. Takipneik olan hastada solunum sistemi muayanesinde dinlemekle ekspiryum uzundu; sağ akciğer orta alanda inspiratuvar raller duyuldu. Laboratuvar tetkiklerinde; tam kan sayımında lökositoz (11.260 /mm3, nötrofil: 8400 / mm3 monosit: 1290 mm3) dışında patoloji saptanmadı. Böbrek ve karaciğer fonksiyonlarını içeren biyokimyasal parametreler normal sınırlarda saptandı. Creaktif protein;5 mg/dL (normal değeri; 0-0,5 mg/dL), ve eritrosit sedimentasyon hızı: 5 mm/saat idi. Postero-anterior (PA) akciğer grafisinde sağda parakardiyak alanda pnömonik infiltrasyon izlendi (Resim 1). Toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT), sağ akciğer orta lob medial ve lateral segment düzeylerinde yaygın olarak parankimal konsolidasyonlar, buzlu cam dansitesinde yoğunluk artımları ve asinonodüler infiltrasyonlar ve bu düzeyde eşlik eden hava bronkogramları izlendi. Ayrıca sağ akciğer alt lob süperior segment düzeyinde asinonodüler infiltrasyonlar ve bronş lümeni içerisinde sekresyonlara ait olabilecek görünümler rapor edildi. Klinik öyküsünde kimyasal madde aspirasyonu /inhalasyonu bulunan hastada bulgular ilk planda kimyasal kaynaklı pnömoniye ait olarak değerlendirildi (Resim 2,3). Aspirasyon pnömonisi ön tanısıyla interne edilen hastanın 4 gündür almakta olduğu ve düzenli kullanamadığını belirttiği sefuroksim aksetil 500 mg tb 2x1 tedavisi, ampisilinsulbaktam 4x1 gr IV olarak değiştirildi. Metilprednizolon 40 mg/gün, ipratropyum bromür 500 mcg nebül 4x1, flutikazon propiyonat 2 mg/mL nebül, 2x1 sürekli nazal oksijen tedavisi 2L/dk destek tedavisi olarak eklendi. Yatışı sırasında yapılan bronkoskopi ile alınan materyallerin laboratuar incelemesinde özellik saptanmadı. 5 gün sonraki radyolojik incelemesinde Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Resim 3. Toraks BT parankim kesitinde (koronal kesit); orta lob medial ve lateral segment düzeylerinde parankimal konsolisdasyon. Resim 4. Tedavi sonrası kontrol Toraks BT’de tama yakın regresyon, sağ akciğer orta loda buzlu cam dansitesinde silik sınırlı birkaç adet asiner dansite artımı . Resim 5. Tedavi sonrası kontrol Toraks BT'de (koronal kesit )tama yakın regresyon , sağ akciğer orta loda buzlu cam dansitesinde silik sınırlı birkaç adet asiner dansite artımı . TARTIŞMA “Ateş yiyenin pnömonisi”, sıvı hidrokarbon bazlı benzin veya mazotun kaza ile aspire edilmesinden sonra gelişebilen akut eksojen bir lipoid pnömoni tablosudur (3). Mazot aspirasyonu sonrası gelişen lipoid pnömoni olgumuzda aspirasyon sonrası 6 saat içinde nefes darlığı, öksürük yakınmaları başlamıştır. Literatürde bildirilen vakalarda ortalama 8 saat içinde başlayan yakınmalarla benzerdir (4). Başvuru genellikle diğer kronik akciğer hastalıklarına benzer şekilde nefes darlığı ve/veya öksürük ile sinsi başlangıçlıdır. Daha nadir olarak tanımlanan klinik özellikler göğüs ağrısı, hemoptizi ve yağa karşı inflamatuvar reaksiyon ile ilişkili olabilecek veya infeksiyona sekonder gelişen ateştir. Sistemik semptomlar nadirdir. Fizik muayene bulgularında perküsyonda matite, raller, sibilan ronküsler duyulabilir (2). Labarotuvar bulguları spesifik değildir (1, 4). Hastamızda, radyolojik incelemede yaygın parankimal konsolidasyonlar, buzlu cam dansitesinde yoğunluk artımları ve asinonodüler infiltrasyonlar, ve sağ akciğer bronş lümeni içerisinde sekresyonlara ait olabilecek görünümler rapor edilmiştir, bu bulgular literatürdeki olgularla benzerlik göstermektedir. Benzer şekilde, ilk 12 saatte çekilen düz grafilerde unilateral veya bilateral alveolar infiltratlar bildirilmiştir (4). Özellikle alt loblarda konsalide alanlar, nodüler infiltratlar, pnömotoseller diğer geçici radyolojik bulgular arasındadır (6,8). Bulgular sağ akciğerde belirgindir (4). Bu bağlamda, radyolojik bulguları çeşitlilik gösterip, karsinom, akut veya kronik pnömoni, erişkinin sıkıntılı solunum sendromu veya lokalize granülomu taklit edebilir (2). Nonspesifik olsa da, lipid içeren maddelerin kullanımı veya mesleki temas öyküsü varsa, BT'de lipid içeren opositeler tanı koydurucudur (1). Eksojen lipoid pnömoni tanısında lipid aspirasyon veya inhalasyon hikayesi tanıda önemlidir (2). BT tedaviyi izlemek için, komplikasyonları belirleme ve izlemede değerli bir yöntemdir (1,8). Şüpheli olgularda tanı balgam, bronkoalveolar lavaj sıvısı (BAL) veya akciğer dokusundan ince iğne aspirasyon biyopsisi ile gösterilen lipid içeren makrofajların varlığı ile doğrulanabilir (2,9). Destek tedavisine ek olarak steroid tedavisi ve öncesinde başlanan antibiyoterapinin devamı ile hastamızın genel durumu kısa sürede belirgin olarak düzelmiştir. Hastalığın tedavisi yeterince tanımlanmamakla beraber, akut eksojen lipoid pnömoni klinik olarak sıklıkla destekleyici tedavi ile düzelir (1,2,5) Nadiren, özellikle yağlı madde maruziyeti fazla Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 konsolidasyon ve asinonoduler infiltrasyonlarda belirgin gerileme saptandı. Sağ akciğer orta lob lateral segment düzeyinde fibroatelektatik değişiklikler izlendi. Tedavi ve takip sırasında klinik tablosu belirgin düzelen hasta ayaktan izlenmek üzere 5 gün sonra taburcu edildi. 2,5 ay sonraki kontrolünde genel durumu iyi, fizik muayenesinde özellik yok ve radyolojik olarak tam düzelme mevcuttu. Toraks BT kontrolünde; sağ akciğer orta lobda buzlu cam dansitesinde silik sınırlı birkaç adet asiner dansite artımı mevcut olup tama yakın gerileme saptandı (Resim 4, 5). 23 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal ise, akut respiratuvar hastalık şeklinde görülür. Yaklaşım destekleyici tedaviden, tekrarlayan BAL ve kortikosteroidlerden oluşur (2). Tedavide antibiyotiklerin yeri tartışmalı olmakla beraber benzer olgularda sıklıkla kullanılmıştır (4,5). Erken antibiyotik tedavisi ile bakteriyel süperinfeksiyonunun önlenmesinin ağır olgularda dahi seyri olumlu etkilediği görüşü vardır (4,10). Sonuç olarak; hidrokarbon ürünü aspirasyonu sonucu gelişen eksojen lipoid pnömonide tipik bulgular herhangi bir infeksiyöz pnömoni ile benzerdir: göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük, ateş ve hemoptizi görülebilir (3). Toplum kökenli pnömoni ayırıcı tanısında düşünülmezse tanı sıklıkla atlanabilir (2). Olgumuzda olduğu gibi başlangıçta kötüleşme eğiliminde olan klinik ve radyolojik tablonun destek bakım ve uygun tedavi ile hızla iyileşmesi mümkündür. Tedavide antibiyotik ve kortikosteroid kullanımına ilişkin detaylı çalışmalara ihtiyaç vardır. Karadeniz ve Arkadaşları KAYNAKLAR 1. Betancourt SL, Martinez-Jimenez S, Rossi SE, Truong MT, Carrillo J, Erasmus JJ. Lipoid pneumonia: spectrum of clinical and radiologic manifestations. AJR Am J Roentgenol. 2010; 194 (1): 103-109. 2. Khilnani GC, Hadda V. Lipoid pneumonia: an uncommon entity. Indian J Med Sci. 2009; 63 (10): 474-480. 24 3. Yigit O, Bektas F, Sayrac AV, Senay E. Fire-eater's pneumonia: two case reports of accidentally aspirated paraffin oil.J Emerg Med. 2012; 42 (4): 417-419. 4. Gentina T, Tillie-Leblond I, Birolleau S, Saidi F, Saelens T, Boudoux L, et al, Delaval P, Tonnel AB.Fire-eater's lung: seventeen cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 2001; 80 (5): 291-297. 5. Aboudara M, Yun J. A case of fire-eater's pneumonia in an active-duty soldier. MedGenMed. 2006; 6;8 (2): 67. 6. Brander PE, Taskinen E, Stenius-Aarniala B. Fire-eater's lung.Eur Respir J. 1992 Jan; 5 (1):112-114. 7. Kadakal F, Uysal MA, Gülhan NB, Turan NG, Bayramoğlu S, Yilmaz V. Fire-eater's pneumonia characterized by pneumatocele formation and spontaneous resolution. Diagn Interv Radiol. 2010; 16 (3): 201-203. 8. Franquet T, Gómez-Santos D, Giménez A, Torrubia S, Monill JM. Fire eater's pneumonia: radiographic and CT findings. J Comput Assist Tomogr. 2000; 24 (3): 448-450. 9. Karakoç T, Ekici A, Ekici MS, Bulcun E, Altınkaya V, Şentürk E, Tireli G. Hidrokarbon Aspirasyonuna Bağlı Lipoid Pnömoni Olgusu. Solunum Hastalıkları 2008; 19: 37-40. 10. Franzen D, Kohler M. Severe pneumonitis after fire eating. BMJ Case Rep. 2012 Sep 3;2012 doi: 10.1136 / bcr2012-006528 Endobronşial kist hidatik ile karışan akciğer kanseri olgusu Lung cancer misdiagnosed as endobronchial hydatid cyst Dr İlhan Ocakçıoğlu / Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Dr Levent Alpay / Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Dr Hakan Kıral / Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Dr Tülay Örki /Kartal Koşuyolu Kalp Damar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Dr İrfan Yalçınkaya /Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul İletişim Adresi: İlhan Ocakçıoğlu, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Tel: 216 421 42 00 / ilhanocakcioglu@hotmail.com Anahtar sözcükler: akciğer kanseri, kist hidatik, ayırıcı tanı ABSTRACT Lung cancer is the leading cause of cancer deaths. Hydatid disease is one of the major health problems of our country, is a one of the differential diagnosis of lung cancer. Forty years old female patient was admitted to our center with complaints of cough and hemoptysis. Radiological examination revealed left total atelectasis and shrinking in left hemithorax. Endobronchial hydatid disease was considered through bronchoscopic procedures but it was not proved pathologically. We present the case which was diagnosed as lung cancer following explorative thoracotomy. Key words: lung cancer, hydatic cyst, dfferential diagnosis Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 ÖZET Akciğer kanseri, kansere bağlı ölümlerin en önemli sebebidir. Ülkemizde önemli sağlık sorunlarından biri olan kist hidatik hastalığı, akciğer kanserinin ayırıcı tanısında yer almaktadır. Kırk yaşında, kadın hasta, öksürük ve hemoptizi yakınmaları ile merkezimize başvurdu. Radyolojik incelemede akciğerde sol total atelektazi ve sol hemitoraks'ta küçülme saptandı. Bronkoskopik olarak alınan biyopsilerde makroskopik olarak endobronşial kist hidatik düşünüldü, fakat patolojik olarak kanıtlanamadı. Bunun üzerine eksploratris torakotomi ile akciğer kanseri tanısı alan bu olgu sunuldu. 25 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal GİRİŞ Akciğer kanseri erkek ve kadınlarda tüm dünyada kansere bağlı ölümlerin en önde gelen nedenidir ve yılda yaklaşık 1.2 milyon ölüme sebep olmaktadır (1). Büyük hücreli karsinomda akciğer kanserinin diğer tiplerine göre daha nadir görülür ve akciğer kanserlerinin %9'unu oluşturur (2). Sıklıkla periferik yerleşim gösterir. Endobronşial uzanım gösteren akciğer kanserlerinde, aşırı mukus sekresyonuna bağlı bronş içi membranöz yapıların oluşumu, beklenilen bir durum değildir. Tekrarlanan bronkoskopik işlemlerde gözlemlenen membranöz yapılar, öncelikli ön tanımızı kist hidatik olarak düşündürdü. Resim 1: Toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) sol akciğerde total atalektazi ve sol hemitoraks'ta küçülme Ocakçıoğlu ve Arkadaşları Resim 2: Sol ana bronşu tamamen tıkayan ve trakeaya doğru taşan beyaz nekrotik kitle 26 Resim 3: Postero-Anterior akciğer grafisinde trakea hafif sola deviye ve sol hiler alanda kenarları düzgün olmayan ve kalbin kenarlarını silen homojen gölge koyuluğu artışı OLGU SUNUMU Kırk yaşında kadın hasta; 2 ay önce öksürük, hemoptizi ve sıvı ile soğan kabuğu ekspektorasyonu yakınmaları ile başvurduğu hastanede çekilen akciğer bilgisayarlı tomografisinde (BT) sol akciğerde total atelektazi ve sol hemitoraksta küçülme tespit edildi (Resim 1). Yapılan ilk fiber optik bronkoskopisinde sol ana bronşu tamamen tıkayan ve trakeaya doğru taşan beyaz nekrotik kitle görüldü (Resim 2) ve buradan bronşial biyopsi alındı. Patoloji sonucu olağan pulmoner sitoloji geldi. Tekrarlanan ikinci fiberoptik bronkoskopisinde de sol ana bronşu tama yakın tıkayan ve trakeaya uzanan beyaz kist hidatik membranına benzeyen kitle tespit edildi. Kitleden biyopsi alındı. Patoloji sonucu fibrin ağları içinde polimorflar olarak raporlandı. Bronkoskopik ve radyolojik olarak endobronşial kist hidatik düşünülerek hasta kliniğimize yönlendirildi. Solunum sistemi muayenesinde dinlemekle solda solunum sesleri yoktu. Hematolojik ve biyokimyasal tetkikler normal sınırdaydı. Postero-anterior (PA) akciğer grafisinde trakea hafif sola deviye ve sol hiler alanda kenarları düzgün olmayan ve kalbin kenarlarını silen homojen gölge koyuluğu artışı mevcuttu (Resim 3). Yapılan rijid bronkoskopisinde sol ana bronşu dolduran membranöz yapılar gözlendi. Bronş içi lezyondan biyopsi alındı. Patoloji sonucu; fibrin, mukus, eritrosit yığınları polimorflar ve mantar hifaları geldi. Sonuç gelmemesi üzerine rijid bronkoskopi tekrarlandı ve benzer makroskopik görüntüler gözlendi. Lezyondan alınan biyopsinin sonucunda; fibrin ağları içinde inflamatuar hücreler olarak geldi. Çekilen yeni BT'de sol akciğerdeki eski atelektazik görünümünde azalma olduğu gözlendi (Resim 4). Endobronşial kist hidatik ön tanısı ile torakotomi kararı verildi. Torakotomide üst lob konsolide kitle şeklinde gözlenip üst lobektomi planlandı. Ancak eksplorasyonda alt lobda nodül saptanarak buradan gönderilen eksizyonel biyopsi frozen sonucu malign epitelyal tümör geldi. Hastaya sol pnömonektomi yapıldı. Patoloji sonucu, üst lob kitle ve alt lob nodül büyük hücreli karsinom, alınan lenf nodları reaktif lenfoid hiperplazi olarak raporlandı. Patolojik evresi, T4N0M0 (Evre 3a) olan hastaya operasyon sonrası metastaz taraması yapabilmek amacı ile FDG PET-BT incelemesi yapıldı. Lokal ya da uzak metastaz saptanmadı. Hastaya adjuvan onkolojik tedavi önerildi ve 1 yıllık takibi normaldi. TARTIŞMA Kist hidatik hastalığı, etoburların ince barsaklarında yaşayan Echinococcus granulosus'un larva formlarının neden olduğu paraziter bir hastalıktır. Hastalık, hayvancılığın yaygın olduğu toplumlarda, veterinerlik ve koruyucu hekimlik hizmetleri de işlevsel değilse, önemli sağlık sorunu oluşturmaktadır. Kist Hidatik ülkemizde özellikle kırsal kesimlerde yaygınlığını korumaktadır. Ülkemizdeki prevalansı 100 000 'de 50-400, insidansı ise 100 000'de 3.4'tür (3-4). Parazitin en sık yerleştiği organ karaciğerdir. Karaciğerden sonra ikinci sırada akciğer tutulumu izlenmektedir (3-6). Çocuklarda ise en sık yerleşim yeri akciğerlerdir (3). Sol kalpten Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal sistemik dolaşıma geçerek dalak, böbrek, kalp, beyin ve kemik gibi diğer organlara yayılabilir (7). Pulmoner kist hidatiklerin endobronşiyal uzanım göstermesi nadirdir (8). Bizim olgumuzda yapılan bronkoskopik işlemlerde membranöz yapılar görüldü ve ön tanıda endobronşial yerleşimli kist hidatik ya da rüptüre kist hidatik düşünüldü. Tekrarlanan bronkospilerde alınan membranöz yapıların patolojik incelemelerinde, histopatolojik olarak kist hidatik tanısı konulamadı. Ancak anamnezde; kist içeriğinin endobronşiyal ağaca açılması yoluyla oluşan, “kaya tuzu-tuzlu su” olarak tanımlanan sıvının ya da ' yumurta kabuğu- soğan zarı'' olarak tanımlanan kist membranının ekspektorasyonu vardı. Kist hidatik öntanısı ile yapılan operasyonda intraoperatif örnekleme sonucu ve sonrasında çıkan piyesin histopatolojik inceleme sonucu büyük hücreli karsinom olarak geldi. Akciğer kanseri tüm dünyada kansere bağlı ölümlerin en önde gelen nedenidir. Akciğer kanserinin tanı yöntemleri arasında bronkoskopik muayene, en önemli tanı araçlarındandır. Bronkoskopi aracılığı ile tümörün lokalizasyonu, yaygınlığın belirlenmesi, evreleme ve insitu kanserlerinin yanı sıra endobronşial tedavilerde yapılabilir. Büyük hücreli karsinom akciğer kanserlerinin %9 'unu oluşturur (2). Genellikle periferik yerleşim gösterir. Histolojik olarak belirgin pleomorfizm gösteren, belirgin nukleoluslu, iri düzensiz nukleuslu, oval, fuziform ya da poligonal, soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı, 30-50 milimikron büyüklüğündeki hücrelerden oluşur. Bizim olgumuzda tümör santral yerleşimliydi. Tümör hücrelerinden salınan sekretin bronş lümeninin şeklini alması sonucu oluşan membransı yapılar, yaptığımız bronkoskopik işlemlerde endobronşial yerleşimli kist hidatik ya da rüptüre kist hidatik düşünmemize neden KAYNAKLAR 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P: Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005, 55:74. 2. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Haris CC (2004) Tumours of the lung. In: Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Haris CC (eds) Pathology and genetics: tumours of the lung, pleura, thymus and heart. International Agency for Research on Cancer (IARC),Lyon, pp 9 -124. 3. Köktürk O, Gürüz Y, Akay H ve ark. Toraks Derneği Paraziter Akciğer Hastalıkları Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks 2002; 3:1-16. 4. Doğanay A, Kara M. Hayvan sağlığı yönünden ekinokokozun Türkiye'de ve Dünyadaki epidemiyolojisi ve profilaksisi. Türkiye Klinikleri Cerrahi 1998; 139:171-181. 5. Yalav E, Öktem İ. Akciğer Kist Hitadiklerinin Cerrahi Tedavi Yöntemleri. Ankara Üniversitesi Yayınları. Sayı 356. Ankara Üniversitesi Basımevi. Ankara 1977. 6. Stafioleas M, Misiakos Ep, Dosios T, et al. Surgial treatment for lung hydatid disease. World J Surg 1999; 23; 1181-1185. 7. Kammerer WS, Schantz PM. Echinococcal disease. Infect Dis Clin North Am 1993; 7; 605-618. 8. Köksal D, Altınok T. Kocaman Y, et al. Bronchoscopic diagnosis of unruptured pulmonary hydatic cyst presenting as nonresolving pneumonia: report of two cases. Lung 2004; 182: 363-368. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 Resim 4: Toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) sol akciğerdeki eski atelektazik görünümde azalma oldu. Radyolojik değerlendirmede sol postobstrüktif total atelektazi varlığı, sol ana bronşta yerleşim gösteren membranöz yapıların ve dolayısıyla kist hidatiğin obstrüktif etkisi olarak düşünüldü. Santral yerleşimli tümörlerde, salınan sektere bağlı endobronşial membranöz yapıların oluşumu beklenilen bir durum değildir. Bu nedenle, makroskopik değerlendirme ile histopatolojik tanıdaki uyumsuzluğun sebebi de buna bağlandı. Kist hidatik akciğerde birçok hastalıkla birlikte akciğer kanserini taklit edebilir. Ancak akciğer kanserinin kist hidatiği taklit etmesi nadir bir durumdur. Sık karşılaşılmayan bu durum, preoperatif değerlendirmelerde akılda bulundurulmalıdır. 27 DENEYSEL ÇALIŞMALAR Fluoksetin ve Sertralinin mide üzerine olan etkileri: deneysel çalışma Effects of Fluoxetine and Sertraline on the stomach: an experimental study Dr. Esra Sağlam / Üsküdar Üniversitesi, İstanbul Nöropsikiyatri Hastanesi, Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı, İstanbul Dr. Emine Nur Özdamar / Maltepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul Dr. Ersin Yarış / Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Trabzon Dr. Esra Sağlam / Üsküdar Üniversitesi, İstanbul Nöropsikiyatri Hastanesi, Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı İstanbul Sağlam ve Arkadaşları Dr Esra Sağlam, Üsküdar Üniversitesi, İstanbul Nöropsikiyatri Hastanesi, Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı İstanbul. e-posta: esra.k.saglam@gmail.com. 28 ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı, serotonerjik sinir uçlarında serotoninin geri alınmasını engelleyerek serotonerjik etkinliği artıran ajanlar olan selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI)'nin mide üzerine olan etkilerini araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Oluşturulan 7 çalışma grubunda; serotoninin sıçan midesi üzerine olan etkileri, serotoninin mide üzerine olan etkileri üzerine fluoksetin ve sertralinin meydana getirdiği değişiklikler, midede elektriksel alan stimülasyonu (EAS) ile meydana gelen değişiklikler ve bu değişiklikler üzerine fluoksetin ve sertralinin etkileri, asetilkolin (ACh)'in midede meydana getirdiği değişiklikler ve bu değişiklikler üzerine fluoksetin ve sertralinin etkileri araştırılmıştır. Bulgular: Serotonin konsantrasyon-cevap eğrileri midede bifaziktir. Fluoksetin ve sertralin, serotonin konsantrasyon cevap eğrisini, konsantrasyona-bağımlı biçimde sağa kaydırmıştır. Fluoksetin ve sertralinin elektriksel alan stimülasyonu ile midede oluşturulan kasılmalar üzerine etkisi inhibitör yöndedir. Fluoksetin ve sertralin, midede ACh tarafından oluşturulan kasılmalar üzerine kullanıldıkları konsantrasyonlara ve ACh'nin kendi konsantrasyonuna göre değişen farklı etkiler ortaya çıkarmışlardır. Sonuç: Her iki ilacın da midedeki etkilerinin bifazik olması farklı konsantrasyonlarda farklı reseptörleri etkilemesinden kaynaklanabilir. Anahtar sözcükler: fluoksetin,sertralin, serotonin, mide ABSTRACT Objective: The aim of the present study is to investigate the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) on stomach which can block serotonin reuptake in serotonergic nerve endings and increase serotonergic activity. Material and Methods: In 7 groups of the study; the effect of serotonin on rat stomach, the alterations caused by fluoxetine and sertralin on the effect of serotonin in stomach, the effect of electrical field stimulation on stomach in the presence and absence of fluoxetine and sertalin, the effect of acetylcholine on stomach in the presence and absence of fluoxetine and sertralin were investigated. Results: Biphasic concentration-response curves for serotonin were obtained in stomach. Fluoxetine and sertralin shifted serotonin concentration-response curves to right in a concentration-dependent manner. The contractions caused by electrical field stimulation in stomach were inhibited by fluoxetine and sertralin. Fluoxetine and sertralin caused different effects on acetylcholine-induced contractions in stomach depending on their own concentrations and acetylcholine concentration. Conclusion: Biphasic effects of both drugs in the stomach may be caused by affecting different receptors at different concentrations. Key words: fluoxetine, sertraline, serotonin, stomach GİRİŞ Antidepresan ilaç olarak yaygın biçimde kullanılan selektif serotonin re-uptake inhibitörleri (SSRI), serotoninin sinir uçlarına geri alınımını inhibe ederler ve sinir uçlarında serotonin birikmesine neden olarak serotonin etkinliğini artırırlar. Gastrointestinal sistem (GİS)' deki enterokromafin hücrelerde bol miktarda serotonin bulunur; serotonin (5hidroksi triptamin, 5-HT), GİS'in motilite ve salgı fonksiyonlarını düzenleyen monoamin yapısında önemli bir nöromediyatördür (1, 2). GİS'in fonksiyonel bozukluklarının tedavisinde serotoninden bahsedilir. 5-HT reseptör agonist ve antagonistlerinin kullanıldığı majör GİS bozuklukları; irritabl kolon sendromu (3), fonksiyonel dispepsi (4), gastroözefagial reflü (5) ve mide bulantılarıdır (6). Serotonin GİS'de oldukça bol miktarda bulunmasına karşın GİS'de SSRI'lerinin etkisi henüz tam açıklığa kavuşturulamamıştır. GİS'de pek çok serotonerjik reseptör bulunması ve serotonerjik reseptörleri etkileyen pek çok ilacın antiemetik ve prokinetik olarak klinikte kullanılması nedeni ile, sinaps aralığından serotoninin sinir ucuna geri alınmasını engelleyerek serotonerjik etkinliği artıran ajanlar olan selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI)'nin GİS üzerine olan etkilerinin araştırılması planlanmıştır. Elde edilecek verilerin klinikte yaygın olarak kullanılan bu ilaç grubunun GİS ile ilgili yan etkilerinin oluşum mekanizmasının anlaşılmasına katkıda bulunabileceği düşünülmüştür. GEREÇ VE YÖNTEMLER Deney sisteminin özellikleri Deneyler 370C sabit sıcaklıkta bir su tankı içinde bulunan 20cc'lik cam organ banyolarında yapıldı. Banyolardaki besleyici solüsyon %95 O2 ve %5 CO2 karışımı ile gazlandırıldı. Preparatlardan elde edilen yanıtlar izometrik transduserler aracılığı ile Harvard, Universal Oscillograph'da kaydedildi. Kullanılan besleyici solüsyon ve ilaçlar Deneylerde besleyici solüsyon olarak Krebs-Henseleit solüsyonu kulanıldı. Solüsyonun içeriği şu şekildedir: NaCl: 6.9 g/L, KCl: 0.35 g/L, CaCl: 0.28 g/L, MgSO4: 0.14 g/L, NaHCO3: 2.09 g/L, KH2PO4: 0.16 g/L, glukoz: 1.09 g/L Serotonin kreatin sülfat kompleks (Sigma), asetilkolin klorür (Serva), fluoksetin hidroklorür (Lily), sertralin hidroklorür (Pfizer) distile suda çözülüp günlük olarak hazırlandılar. Preparatların hazırlanması Bu çalışmada her iki cinsten, ortalama ağırlıkları 120- 150 gram arasında değişen beyaz sıçanlar kullanıldı. Sıçanlar eter ile anesteziye edildikten sonra boğazları kesilerek öldürüldü. Bunu takiben batın açıldı ve mide çıkarıldı. Çıkarılan örnekler, %5 CO2, %95 O2 ile gazlandırılan ve içinde Krebs-Henseleit solüsyonu bulunan petri kutusuna alındı. Petri kutusunda çevre dokusu temizlendikten sonra hazırlanan strip, 5.0 ipekle bağlanarak ve 0.5 gramlık istirahat gerilimi uygulanarak organ banyosuna asıldı. Preparatlar 2 saat süre ile dengelenmeye bırakılıp canlılıkları 10-3 M asetilkolin (ACh) ile test edildikten sonra deney protokolleri uygulandı. Deney protokolleri Serotoninin midedeki etkileri Bu grupta mideden alınan örnekler üzerinde serotoninin etkisi 6 preparatta incelendi. Serotonin için 10-14- 10-4 M konsantrasyon aralığında kümülatif konsantrasyon - cevap eğrisi elde edildi. Her bir ilaç konsantrasyonu doruk değerine eriştikten sonra, bir diğeri uygulandı. Daha sonra preparatlar iyice yıkanıp bir saat dinlendirilmek kaydıyla aynı işlem iki kez yinelendi. Serotoninin midedeki ekileri üzerine Fluoksetin ve Sertralinin meydana getirdiği değişiklikler Bu deney protokolünde mideden hazırlanan 6 ayrı preparat, asılı oldukları organ banyosu içinde 2 saat dinlendirildikten sonra fluoksetin (10-8 - 10-4 M) ya da sertralin (10-8 - 10-4 M) varlığında kümülatif serotonin (10-10 - 10-4 M) konsantrasyon - cevap eğrileri alındı. Fluoksetin ve sertralin, serotonin uygulamasından 10 dakika önce banyo ortamına konuldu. Her bir preparatta yalnızca bir fluoksetin ya da bir sertralin konsantrasyonu denendi. Fluoksetin ve Sertralin varlığında midede elektriksel alan stimülasyonu ile elde edilen bulgular Yukarıda tarif edildiği şekilde mideden hazırlanan 6 preparat banyo ortamında iki saat dengelenmeye bırakıldıktan sonra elektriksel alan stimülasyonu (EAS) yapıldı. Kullanılan parametreler 30 volt ve 5msn idi. EAS yapılarak frekans (3, 10, 20 Hz) - cevap eğrisi elde edildi. Bipolar bir elektrodun kullanıldığı işlem sırasında her bir stimulus 15 saniye süreyle verildi. İki stimülasyon arasında preparatlar yıkandı; en az beş dakika geçmesi ve preparatların bazal istirahat gerilimi düzeyine dönmesi beklendi. Frekans-cevap eğrilerinin aralarında en az 30 dak süreyle beklendi. Frekans cevap eğrileri aynı parametreler korunarak fluoksetin (10-8 -104 M) veya sertralin (10-8 -10-4 M) varlığında yeniden alındı. Asetilkolinin midede oluşturduğu etkiler üzerine Fluoksetin ve Sertralinin meydana getirdiği değişiklikler Çalışmanın bu bölümünde, mideden hazırlanan 6 adet preparatın dengelenmesi beklenip cevap verirliğin test edilmesinden sonra ACh için 10-9-10-3 M konsantrasyon aralığında non-kümülatif konsantrasyon cevap eğrisi alındı. Daha sonra aynı yöntemle, fluoksetin (10-8-10-4M) ya da sertralinin (10-8-10-4M) varlığında non-kümülatif ACh konsantrasyon-cevap eğrileri elde edildi. ACh verilmeden önce fluoksetinin ya da sertralinin dokuyla 10 dak süreyle temas etmesi sağlandı. BULGULAR Serotoninin midedeki etkileri -14 -4 Serotonin (10 -10 M), midede konsantrasyona-bağımlı kasılmalara yol açtı. Bu kasılmaların maksimumu 10-14M konsantrasyonda elde edildi. Serotonin konsantrasyon cevap eğrileri incelendiğinde cevabın bifazik olduğu gözlendi. 10-14-10-10M konsantrasyon aralığında görülen düşüş 109M konsantrasyonu takiben tersine döndü ve eğrinin çıkıcı Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal 29 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal -4 kısmı maksimuma 10 M konsantrasyonda ulaştı (Şekil 1). Serotonin konsantrasyon-cevap eğrilerinin zaman içerisindeki değişimi incelendiğinde birinci saatteki eğrinin kontroldan önemli bir fark göstermediği belirlendi. Ancak ikinci saatteki eğride cevapların kontrole göre belirgin derecede azaldığı görüldü (Şekil 1). Bu azalma 10-5M konsantrasyonda anlamlıydı (p=0.0431). Serotoninin midedeki etkileri üzerine Fluoksetin ve Sertralinin meydana getirdiği değişiklikler Serotonin konsantrasyon - cevap eğrisi 10-10-10-4M konsantrasyon aralığında çizildi. Bu eğri üzerine fluoksetin (10-8-10-4M) ve sertralin (10-8-10-4M)'in etkisi incelendi. Fluoksetin kullanıldığı en yüksek üç konsantrasyonda anlamlı olmak üzere serotonin konsantrasyon - cevap eğrisini, konsantrasyona bağımlı biçimde sağa kaydırdı (Şekil 2). Eğrinin çıkan kısmı ayrıca değerlendirilerek pD2 değerleri hesaplandığında fluoksetine bağlı inhibisyon açıkça görüldü (Tablo 1). Sertralin kullanıldığı konsantrasyonlarda serotonin cevaplarını konsantrasyona - bağımlı biçimde sağa kaydırdı; 10-4M konsantrasyonda ise tümüyle ortadan kaldırdı (Şekil 3). Eğrinin çıkan kısmı ayrıca ele alınarak pD2 değerleri hesaplandığında sertraline bağlı inhibisyonu destekleyen veriler elde edildi (Tablo 1). Kontrol 10-8M Fluoksetin 7.2 ± 0.4 6.4 ± 0.9 Sertralin 10-7M 10-6M 4.9 ± 0.6∗ 4.7 ± 1∗ 10-5M 10-4M 2.5 ± 1.1∗ 0 ± 0 ∗ 7.2 ± 0.4 4.4 ± 0.5∗ 4.1 ± 0.8∗ 3.3 ± 0.8∗ 2.2 ± 0.8∗ 0 ± 0 ∗ Sağlam ve Arkadaşları Tablo-1: Midede serotonin tarafından oluşturulan konsantrasyon-cevap eğrisinden hesaplanan pD2 değerleri. Veriler ortalama ± OSH olarak sunulmuştur. (n=6) * p<0.05, kontrole göre 30 Fluoksetin ve Sertralin varlığında midede elektriksel-alan-stimülasyonu ile elde edilen bulgular Elektriksel-Alan-Stimülasyonu (EAS) midede frekansabağımlı kasılmalar oluşturdu. Fluoksetin EAS ile oluşturulan kasılmaları 10-8-10-5M konsantrasyon aralığında inhibe etti ve bu inhibisyon 10-6-10-4M konsantrasyonda anlamlı bulundu (Şekil 4). Kasılmalar, sertralin tarafından, kullanıldığı tüm konsantrasyonlarda (10-8-10-5M ) doza bağımlı olarak inhibe edildi (Şekil 5). Bu inhibisyon yüksek frekanslarda daha belirgindi. Asetilkolinin midede oluşturduğu etkiler üzerine Fluoksetin ve Sertralinin meydana getirdiği değişiklikler Asetilkolin (Ach) (10-9-10-3M) midede konsantrasyona bağımlı kasılmalara yol açtı. Fluoksetin midede ACh tarafından oluşturulan kasılmalar üzerine kendi konsantrasyonuna ve ACh konsantrasyonuna göre değişen farklı etkiler ortaya çıkardı. Düşük ACh konsantrasyonlarında elde edilen kasılmaları, düşük konsantrasyonlardaki fluoksetinin (10-8-10-7M) potansiyalize etme eğilimi gözlendi. Buna karşılık ACh konsantrasyonu artıp kasılmalar şiddetlendikçe, yüksek konsantrasyonlarında daha belirgin olmak üzere fluoksetinin inhibitör bir etkinlik oluşturduğu saptandı (Şekil 6). Bununla birlikte bu etkinlik istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmadı ve bir eğilim olarak kendini gösterdi. Sertralinin etkileri incelendiğinde, ACh'nin düşük -9 -6 konsantrasyonları (10 -10 M) için potansiyalizasyon yönünde bir belirgin etkisinin olduğu; ACh'nin daha yüksek konsantrasyonlarındaki kasılmalar üzerine ise anlamlı bir etkisinin olmadığı gözlendi (Şekil 7). TARTIŞMA Serotonin (10-14-10-4M), midede konsantrasyona-bağımlı kasılmalara yol açtı. Bu kasılmaların maksimumu, kullanılan ilk serotonin konsantrasyonu olan 10-14M konsantrasyonda elde edildi. Serotonin konsantrasyon-cevap eğrilerinin midede bifazik olduğu, başlangıçta elde edilen maksimum kasılmadan sonra cevabın azaldığı ve 10 - 9 M konsantrasyondan sonra eğrinin yeniden çıkışa yöneldiği görüldü (Şekil 1). Literatürde, gastrointestinal sistemde serotonin ile yapılan in vitro çalışmalarda bifazik eğrilere sıkça rastlanmaktadır (7,8-13). Muhtemelen bu bifazik cevap serotoninin, farklı konsantrasyonlarında farklı reseptörleri etkilemesinden kaynaklanabilir. Bifazik cevap elde edilmiş birçok in vitro çalışmada, eğrinin inici kısmının 5-HT4 reseptörleri, çıkıcı kısmının ise 5-HT3 reseptörleri aracılığıyla meydana getirildiği bildirilmiştir (7,11,12). 5-HT3 veya 5-HT4 reseptörlerinin agonistleri ayrı ayrı uygulandığında ise monofazik eğriler elde edilmektedir (7,8,9,12). Bu bulgular birlikte değerlendirildiğinde bifazik serotonin cevabında en az iki serotonin reseptörünün rol oynadığı düşünülebilir. Midede serotonin konsantrasyon-cevap eğrilerinin zaman içerisindeki değişimi incelendiğinde birinci saatteki eğrinin kontroldan önemli bir fark göstermediği saptandı. Ancak ikinci saatteki eğride cevapların kontrola göre belirgin derecede azaldığı görüldü (Şekil 1). Bu bulgular, serotoninin sıçan mide preparatlarında zaman içinde bir desensetizasyona yol açabildiğini düşündürmektedir. Literatürdeki bazı çalışmalar serotonin cevaplarına ait bir desensitizasyonu destekler niteliktedir (8). % MA KSİMUM KASILMA 120 100 80 60 40 * 20 0 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 -log [5-HT] Şekil 1- Serotonin (5-HT)'in midedeki konsantrasyon-cevap eğrisinin zaman içerisindeki değişimi: (n=6). ●: Kontrol, ■: 1.Saat, ▲: 2.Saat. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal antidepresanlara bağlı olarak bir inhibisyonun meydana geldiği ve bu durumun SSRI'ların serotonin reseptörlerinde yol açtığı bir desensitizasyona bağlı olduğunun vurgulandığı görülmektedir (8,11,12,14,15,16). Bu olayın ayrıntılı mekanizması için önerilen modele göre, sinir ucundan salıverilmiş olan serotoninin sinir ucuna geri alınması SSRI'ların varlığında bloke edildiğinden kavşak aralığında serotonin düzeyi giderek yükselmektedir (17,18). Sonuçta, çevredeki serotonin reseptörleri giderek artan miktardaki serotoninle % MA KSİMUM KASILMA 120 100 80 60 40 20 % MA KSİMUM KASILMA 0 10 9 8 7 6 5 4 Şekil 2- Serotonin (5-HT)'in midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi ve fluoksetin (F)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). u: Kontrol, o: 10-8 M F, ∆: 10-7 M F, □: 10-6 M F, *: 10-5 M F, x: 10-4 M F. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre Ancak zaman kontrollü yapılan bir diğer çalışmada ise ilk 60 dakika içerisinde desensitizasyona ait bir kanıt elde edilemediği bildirilmiştir(11). Midede serotonin konsantrasyon-cevap eğrisi (10-14-10-4M) konsantrasyon aralığında çizildi. Bu eğri üzerine fluoksetin ve sertralin (10-810-4M)'in etkileri incelendi. Fluoksetin ve sertralin midede, kullanıldıkları konsantrasyonlarda serotonin konsantrasyoncevap eğrisini, konsantrasyona-bağımlı biçimde sağa kaydırdı % MA KSİMUM KASILMA 100 80 60 40 20 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 FREKANS (Hz) Şekil 4- Elektriksel Alan Stimülasyonunun (EAS) midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi ve fluoksetin (F)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). u: EAS., o: 10-8 M F, ∆: 10-7 M F, □: 10-6 M F, *: 10-5 M F. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. 100 60 40 20 0 10 9 8 7 6 5 4 -log [5-HT] Şekil 3- Serotonin (5-HT)'in midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi ve sertralin (S)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). u: Kontrol, o: 10-8 M S, ∆: 107 M S, □: 10-6 M S, *: 10-5 M S, x: 10-4 M S. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre (Şekil 2, 3). Eğrilerin çıkan kısmı ayrıca değerlendirilerek pD2 değerleri hesaplandığında fluoksetin ve sertraline bağlı inhibisyon açıkça görüldü (Tablo 1). Serotonin konsantrasyoncevap eğrileri üzerine fluoksetinin ve sertalinin etkileri grafiksel olarak incelendiğinde, ilk bakışta non-kompetitif bir antagonizmayı çağrıştırdığı söylenebilir. Ancak literatürde şu ana kadar, bu iki SSRI'ın serotonin reseptörlerinin herhangi bir subtipine antagonistik etki yaptığına ilişkin bir çalışmaya rastlanamamıştır. Fluoksetin ve sertralinin, serotonin cevaplarında meydana getirdiği bu inhibisyon desensitizasyon ile açıklanabilir. Nitekim literatürde yer alan bazı çalışmalar incelendiğinde, serotonin cevaplarında SSRI'lara ve bazı başka % MA KSİMUM KASILMA 100 80 60 40 20 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 FREKANS (Hz) Şekil 5- Elektriksel Alan Stimülasyonunun (EAS) midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi ve sertralin (S)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). u: EAS, o: 10-8 M S, ∆: 10-7 M S, □: 10-6 M S, *: 10-5 M S. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 80 temas etmek zorunda kalmaktadır. Yüksek konsantrasyondaki serotonine maruz kalan bu reseptörlerde desensetizasyon gelişmesi beklenmedik bir durum değildir ve çok daha önceleri tanımlanmıştır (11,14). Desensitizasyon dışında bu tabloyu açıklamaya yardımcı olacak bir diğer olasılık ise serotoninin farklı konsantrasyonlarında farklı reseptörleri etkileyebilmesi gerçeğidir. Mide ve ileumda kasıcı etkiden 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 reseptörlerinin sorumlu olduğu bilinmektedir (7-9). Serotonin düsük konsantrasyonlarda bu reseptörleri kolayca etkileyebilmektedir. 31 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal KASILMA (mg) 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 9 8 7 6 5 4 3 -log [ACh] Şekil 6- Asetilkolin (ACh)'in midede oluþturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi ve fluoksetin (F)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). ■: Ach, ■:10-8 M F, ■: 10M F, ■:10-6 M F, ■: 10-5 M F. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. 7 Serotonin ancak ortamdaki konsantrasyonu arttıkça inhibitör etkiden sorumlu olan 5-HT1A reseptörlerini etkiliyor olabilir. Presinaptik bir otoreseptör olan 5-HT1A reseptörü ortama serotonin salınmasını inhibe ederek inhibitör bir etki meydana getirmektedir (19,20). SSRI'lar sayesinde ortamdaki serotonin konsantrasyonu giderek yükselirken, serotonine bağlı etki de giderek eksitasyondan inhibisyona, başka bir deyimle güçlü bir kontraksiyondan daha zayıf bir kontraksiyona doğru kayabilir. Böylesi bir dual etkinin örnekleri, fizyolojik aşırı etkinlikten organizmayı korumak KASILMA (mg) 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 (8,21). Öte yandan ACh salıverilmesiyle serotonin reseptörleri arasında da bir ilişki bulunmaktadır. Kobay ileumunda, serotoninin kasıcı yönde etkisine 5-HT3 ve 5-HT4 reseptörlerinin aracılık ettiği, bu kasılmanın da temel olarak yine bu reseptörlerin kolinerjik sinir uçlarından ACh salıverilmesine yol açması sonucunda meydana geldiği bildirilmektedir (8,21). Ancak SSRI'nin antimuskarinik etkilerinin güçlü olduğunu söylemek (8,11,21) ve bu çalışmada elde edilen inhibitör yöndeki bulguları tek başına SSRI'ların antimuskarinik etkileriyle açıklamak olanaklı değildir. Bu tabloyu açıklamak için kullanılabilecek bir teori yine desensitizasyon teorisi olabilir. Mukozanın enterokromafin hücrelerinden salıverilen serotonin, SSRI'ların varlığında giderek yükselen konsantrasyonuyla 5-HT3 ve 5-HT4 reseptörlerinde bir desensitizasyona neden olabilmektedir (11). EAS ile ACh'nin salıverildiği ve bunun da kasılmalara neden olduğu bilinmektedir. Ortamda SSRI yokken serotonin reseptörlerinin de ACh salıverilmesine bir katkısı olabilmekte, en azından frenleyici bir etkisi görülmemektedir. Fluoksetin ve sertralin, serotonin reseptörleri düzeyinde yol açtıkları desensitizasyon sonucunda ACh salıverilmesinde frenleyici bir etki yapabilirler. Nitekim, fluoksetinin düşük konsantrasyonlarında inhibisyonun pek görülmemesi, konsantrasyon yükseldikçe EAS'na cevabın giderek azalması da olayın serotonin konsantrasyonundaki artışla bir ilişkisinin olduğunu akla getirmektedir. Daha düşük konsantrasyonlarda fluoksetine kıyasla biraz daha güçlü bir inhibitör etki yapan sertralin için de konsantrasyona-bağımlı bir etkinin görülmesi de yine serotonin konsantrasyonundaki artışın bu süreçteki katkısını akla getirmektedir. Midede maksimum etki açısından fluoksetin daha güçlü bir etki ortaya koymaktadır. Ancak sertralinin daha düşük konsantrasyonlardan itibaren anlamlı inhibisyon oluşturmaya başladığını söylemek olanaklıdır. 0 9 8 7 6 5 4 3 -log [ACh] Sağlam ve Arkadaşları Şekil 7- Asetilkolin (ACh)'in midede oluşturduğu konsantrasyon-cevap eğrisi -8 -7 ve sertralin (S)'in bu eğri üzerine etkileri (n=6). ■: Ach, ■:10 M S, ■:10 M S, ■:10-6 M S, ■: 10-5 MS. Veriler ortalama ± O.S.H olarak sunulmuştur. H p<0.05, kontrola göre 32 anlamında bilinmektedir. Fluoksetinin ve sertralinin serotonin cevapları üzerindeki etkileri inhibitör yönde ve niteliksel olarak paraleldir. Ancak bu etkilerin şiddetleri ilaca göre ve ilacın konsantrasyonuna göre bazı farklar sergilemektedir. Midede eşdeğer düşük konsantrasyonlarda sertralin fluoksetine kıyasla daha fazla inhibitör etki yapmakta; eşdeğer olarak kullanıldıkları maksimum konsantrasyonda da bu etkinlik yine sertralinin lehine sürmektedir. Elektriksel Alan Stümülasyonu (EAS) midede frekansa-bağımlı kasılmalar oluşturdu. Fluoksetin ve sertralinin EAS ile oluşturulan kasılmalar üzerine etkisi 10-8 - 10-5 M konsantrasyon aralığında inhibitör etki oluşturduğu gözlendi. Midede EAS'na bağlı olarak ortaya çıkan kasılmaların doğası incelendiğinde, büyük oranda kolinerjik sinir uçlarından salıverilen ACh'nin rol aldığı görülür KAYNAKLAR 1. Ormsbee3 HS, Fondacaro JD. Action of serotonin on the gastrointestinal tract. Proceedings of the society for experimental biology and medicine 1985; 178: 333-338. 2. Sikander A, Rana SV, Prasad KK. Role of serotonin in gastrointestinal motility and irritable bowel syndrome. Clinica Chimica Acta 2009; 403:47-55. 3. Crowell MD. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome.British Journal of Pharmacology 2004; 141:1285–1293. 4. Hiyama T, Yoshihara M, Matsuo K, Kusunoki H, Kamada T, İto M, et al. Treatment of functional dyspepsia with serotonin agonists: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007; 22(10):1566-1570. 5. Ponti FD. Pharmacology of serotonin: what a clinician should know. Gut 2004; 53:1520-1535. 6. Goodin S, Cunningham R. 5-HT3-receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting: a reappraisal Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal 15. Adamson S, Campbell G. The distribution of 5hydroxtryptamine in the gastrointestinal tract of reptiles, birds and a prototherian mammal. An immunohistochemical study.Cell & Tissue Research. 1988; 251(3): 633639. 16. Patil MR, satica MC, Mehta AA, Goyal RK. Evidence for catecholamine -depleting action of fluoxetine. Indian journal of Physiology & Pharmacology. 1994; 38(3): 169173. 17. Thomas DR, Nelson DR, Johnson AM. Biochemical effects of the antidepressant paroksetine, a specific 5hydroksytryptamine uptake inhibitör. Psychopharmacology 1987; 93:193-200. 18. Wong DT, Theelkeld PG, Robertson DW. Affinities of flooksetine, ıts enantiomers, and other inhibitors of serotonin uptake for subtypes of serotonin receptors. Neuropsychoarmacology 1991; 5, no.1:43-47. 19. Burka JF, Blair RMJ, Hogan JE. Characterization of the muscarinic and serotonergic receptors of the intestine of hte rainbow trout. Canadian Journal of Physiology& pharmacology 1989; 67(5): 477-482. 20. Ramirez MJ, Cenarruzabeitia E, Rio DJ, et al. Involvement of neurokinins in the non-cholinergic response to activation of 5-HT3 and 5HT4 receptors in guine-pig ileum. Br. J. Pharmacol 1994; 111: 419-424. 21. Tonini M, Rizzi C.A, Merzo L. Effects at enteric 5-HT receptors subtypes and prokınetic action. Pharmacologial Research 1991; 24(1): 5-14. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 of their side-effect profile. The Oncologist 2002; 7:424436. 7. Butler A, Elswood CJ, Burridge SJ, et al. The pharmacologial characterization of 5-HT3 receptors in three izolated preparations derived from guinea-pig tissues. Br. J. Pharmacol 1990; 101: 591-598. 8. Eglen RM, Swang SR Walsh LKM, et al. Characterization of 5-HT3 and 'atypical' 5-HT receptors mediating guineapig ileal contractions in vitro. Br. J. Pharmacol 1990; 101: 513-520. 9. Fox AJ, Morton IKM. An examination of the 5-HT3 receptor mediating contraction and evoked [3H]acetilcholine release in the guinea-pig ileum. Br. J. Pharmacol 1990; 101: 553-556. 10. Tuladhar BR, Costrall B, Naylor RJ. Pharmacological characterization of 5-HT receptor mediating relaxation in the rat isolated ileum. Br. J. Pharmacol 1996; 119: 303310. 11. Lucchelli A, Santagostino-Barbona, Barbieri A, Candura S. M, Tonini M. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors. Br. J. Pharmacol. 1995; 11:1017-1025. 12. Hill JM, Bunce KT. Investigation of the neuronal 'non-5HT3'receptor mediating contraction of guinea -pig ileum. Br. J. Pharmacol. 1990; 99: 182P. 13. Chetty N, Irving HR, Coupar IM. Activation of 5-HT3 receptors in the rat and mouse intestinal tract: a comparative study. British Journal of Pharmacology 2006;148: 1012–1021. 14. Wade PR, Chen J, Jaffe B, Kassem IS, Blakely RD ve ark. Localization and function of a 5-HT transporter in crypt epitelia of the gastrointestinal tract. Journal of Neuroscience.1996; 16(7): 2352-2364. 33 Serum and tissue nitrate levels in neonatal streptozotocin-induced diabetic rats Streptozotosin ile neonatal diyabet oluşturulan sıçanlarda serum ve doku nitrat düzeyleri Güler Öztürk Ph.D / Maltepe University, Faculty of Medicine, Department of Physiology, Istanbul / Turkey. Nesrin Özsoy Ph.D / Ankara University, Faculty of Science, Department of Biology, Ankara / Turkey. Gülbüz Sezgin MD / Maltepe University, Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine / Istanbul / Turkey. Mustafa Sarıkaya MD / Maltepe University, Faculty of Medicine, Department of Physiology, Istanbul / Turkey. Öztürk ve Arkadaşları Corresponding Author: Güler Öztürk, Feyzullah Cad. No: 39, 81530-Maltepe/ Istanbul / Turkey. gozturk@maltepe.edu.tr 34 ABSTRACT Aim: To determine serum and tissue levels of nitrate in neonatal streptozotocin- induced diabetic rats Material and methods: Male Wistar albino rats total of 18 were divided into two groups as control (n= 9) and experimental (n= 9). In the experimental group rats were injected intraperitonally at 2 days of age with 90 mg/ kg of streptozotocin, the age-matched control rats received injection of citrate buffer vehicle only. Blood and tissue nitrate levels were measured by a nitric oxide analyzer. Results: Serum glucose values of diabetic rats were found significantly higher than control group (p< 0.001). Serum nitrate levels were similar between the groups. Nitrate levels of brain, kidney, liver and pancreatic tissue in diabetic rats were not statistically different from the controls. Conclusion: This study demonstrated that tissue and serum nitrate levels of neonatal non-insulin- dependent diabetic rats did not change. ÖZET Amaç: Streptozotosin ile oluşturulmuş neonatal diyabetik sıçanlarda serum ve doku nitrat seviyelerini araştırmak. Gereç ve Yöntem: Erkek 18 Wistar albino cinsi sıçanlar kontrol(n=9) ve deney(n=9) grubu olarak ikiye ayrıldı. Deney grubundaki sıçanlara 2 günlük iken periton içine 90 mg/kg Streptozotosin, aynı yaştaki kontrol grubuna ise sitrat tampon enjekte edildi. Alınan kan ve doku örneklerinde nitrat seviyeleri nitrik oksit analizörü ile ölçüldü. Bulgular: Serum glükoz seviyeleri diyabetik sıçanlarda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulundu (p<0.001).Serum nitrat seviyeleri gruplar arasında benzer düzeyde idi. Beyin, böbrek, karaciğer ve pankreas dokularında diyabetik sıçanlarda nitrat değerleri kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Sonuç: Çalışmamız, yenidoğan insülin bağımlı olmayan diyabetik sıçanlarda serum ve doku nitrat düzeylerinin değişmediğini gösterdi. Key words: neonatal diabetes mellitus, streptozotocin, nitrate, nitric oxide, serum, tissue. Anahtar sözcükler: yenidoğan diyabeti, streptozotosin, nitrat, nitrik oksit, serum, doku. Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal MATERIAL AND METHODS Animals Male albino rats were injected intraperitonally at 2 days of age with of STZ (streptozotocin) in 0.1 of citrate buffer, pH 4.5. Age-matched controls received citrate buffer only. The STZ-injected animals became progressively glucose intolerant with age. NIDDM was controlled with glucose tolerance test. Rats were fasted for 16 h for glucose tolerance tests. Then, rats were given an intraperitoneal injection of 2 g of glucose per kilogram of body weight. Blood samples were drawn from the tail immediately before the glucose challenge and 15, 30, 60, and 120 min thereafter (5). Body weight of diabetic and control rats were measured before both STZ / citrat buffer administration and sacrification. Animals were used at 5 months after the onset of STZ injection. Rats were sacrificed under ether anesthesia (under ethical consideration). Blood samples Blood samples were drawn from the heart of rats. Blood glucose concentrations were determined by using a glucometer (Boehringer- Mannheim). After blood clotting, it was immediately centrifuged within 30 min. at 1,200 g for 5 min. Serum samples were used for nitrate analyses. Serum and Tissue Nitrat Assays The amount of total nitrate in the test samples was determined by modification of the procedure deScribed by Bramen and Hendrix (6) using the purge system of Sievers ( Model 280 NOA). Tissue samples were homogenized with PBS (pH: 7,5) in an amount 5 fold of tissue weight (1:5, tissue weight: PBS) (7). Serum and tissue samples were deproteinized with 96% cold ethanol (1/2 v/v) and then vortexed for 5 min. The mixture was then centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min and supernatants were used for the assay. A saturated solution of VCl3 in 1 M HCl was prepared and filtered before use. Five milliliters of this reagent was added to a purge vessel and it purged with nitrogen for 5 to 10 min before use. The purge vessel was equipped with a cold-water condenser and a water jacket to permit heating of the reagent to 95 0C using a circulating water bath. The HCl vapors were removed by a gas bubbler containing 15 mL of 1 M NaOH. The gas flow rate into the chemiluminescence detector was controlled using a needle valve. Sample and standards were injected into the purge vessel to react with the VCl3 / HCl reagent, which converted nitrate and nitrite and S-nitroso compounds to NO. The NO produced was detected by ozone-induced chemiluminescence in the chemiluminescence detector. A standard curve was constructed using various concentrations of NaNO3 (1- 100 µM). The millimolar and assay sensitivity was ~1 pM (6). Statictical analyses Data were examined by SPSS 11.5 software. Values were expressed as mean ± SD. Differences between groups were compared by Mann-Whitney U test with two-tailed significance. The p< 0,05 level was considered as statistically significant. RESULTS The intraperitoneal injection of 90 mg/kg STZ 2 days after birth was followed by a severe increase in the blood glucose of the neonates. Blood glucose levels the progressively decreased in the following days. Body weights were not different in NIDDM rats and age – matched control rats when studied at 5 months of age. Glucose levels were 6.94 ± 1.10 and 10.59 ± 1.54 (mM) in control- and diabetic rats, respectively. Blood glucose values in diabetic rats were significantly higher than controls ( p < 0.001 ). Body weights were 241.40 ± 49.89 and 288.75 ± 82.47 g in control and diabetic rats, respectively (Table 1). Serum nitrate levels were 10.97 ± 3. 83 and 11.57± Table 1. Body weights and serum glucose levels of control and neonatal diabetic rats Number Body weights (g) 9 Glucose (mM) 9 ‡ p < 0.001 Control rats Diabetic rats 241.40 ± 49.89 288.75 ± 82.47 6.94 ± 1.10 10.59 ± 1.54‡ Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 INTRODUCTION NO (nitric oxide) is a volatile cell-signaling molecule that is synthesized from the guanidino nitrogen of L-arginine and dioxygen by at least three different isoforms of the enzyme NOS (nitric oxide synthase) (1,2). One is located in vascular endothelium. The NO that it produces acts as a relaxing factor on smooth muscle cells of the blood vessel wall, causing vasodilatation. A second (inducible) NOS is produced in macrophages and many other cell types in response to inflammation or infection. A third isoenzyne (neuronal NOS) is found constitutively in brain, neuronal tissue, neuroblastomas, skeletal muscle, cells of the pancreatic islets. All three isoenzymes are found in kidney (3). NIDDM (non- insulin-dependent diabetes mellitus) is a common metabolic condition with an incidence and associated mortality and morbidity. It is the leading cause of blindness, renal failure and amputation and the most prevalent risk factor for heart disease (4). There are connections between the NO system and several processes in diabetes. NO and cytokines are associated with islet cell death in diabetes and high glucose concentrations induce NOS expression and superoxide anion in human aortic endothelial cell culture. NO mediates increased blood flow to pancreatic islets during hyperglycemia (3). The aim of the present investigations was to determine the effects of neonatal NIDDM on tissue and serum nitrate levels. 35 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal 3.73 (µM) in control and diabetic rats, respectively. Nitrate levels of brain, kidney, liver and pancreatic tissue in control rats were 2.68 ± 1.06, 5.33 ± 2.25, 5.68 ± 2.95, 8.29 ± 3.15 (µM / g tissue), respectively. On the other hand, nitrate levels of brain, kidney, liver and pancreatic tissue in diabetic rats were 3.52 ± 1.48, 6.60 ±1.87 , 4.60 ± 2.56, 7.12 ± 2.96 (µM / g tissue), respectively. There were no significant differences in tissue and serum nitrate levels between control and STZ-induced diabetic rats (Table 2). Table 2. Serum and tissue nitrate levels in neonatal control and diabetic Rats Control rats (n = 9) Diabetic rats (n = 9) Serum Nitrate Levels (µM) 10.97 ± 3.83 11.57 ± 3.73 Öztürk ve Arkadaşları Tissue Nitrate Levels (µM / g tissue) 36 Brain 2.68 ± 1.06 3.52 ± 1.48 Kidney 5.33 ± 2.25 6.60 ± 1.87 Liver 5.68 ± 2.95 4.60 ± 2.56 Pancreas 8.29 ± 3.15 7.12 ± 2.96 DISCUSSION The aim of this study was to examine the effect of neonatal-NIDDM on tissue and serum nitrate levels. NO is metabolized into nitrate, and end breakdown product of NO, which can be used as an index of endogenous NO formation (8). NO mediates diverse function in many organs (9,10) including the cardiovascular, neuromuscular, neurological, genitourinary, gastrointestinal, and renal system; in pancreatic islets, NO regulates islet blood flow (9,11). NO donors have been shown to cause both cell dysfunction and damage. The constitutive forms of NOS, NOS I and III, have been identified in rat islets and in cell lines (9). A number of studies have shown that vascular relaxation in response to agents which release nitric oxide from endothelium is impaired in diabetic animals and it was postulated that diabetes interferes with synthesis or release of NO by endothelial cells (12,13). Decreased production, increased degradation or decreased sesitivity to NO are involved in endothelial dysfunction (14). In NIDDM, increased oxidative stress is recently hypothesized to explain endothelial dysfunction due to impaired release and/or action of NO via several mechanisms initiated by hyperglycemia as the primary causal factor. Antioxidant defences may also be impaired in diabetes mellitus, thereby contributing to net oxidative stress (15). According to the our results, serum and tissue nitrate levels were not different in the STZ –induced diabetic rats, when compared to the control group. Kurioka et al. showed that urine nitric oxide pruducts were lower in the people with NIDDM than healthy control (16). Nitrate and nitrite+nitrate levels were found to be decreased in the patients with NIDDM (17). Bank and Aynedjian showed that plasma and urinary levels of nitrite/nitrate were increased in STZ diabetic rats (18). Plasma nitrite/nitrate levels were not impaired in patients with NIDDM (8). Plasma and urinary NO levels were found to increase in diabetic animals (19). Urine NO excretion reduced both in IDDM and NIDDM patients, serum NO concentrations were significantly lower in IDDM and NIDDM patients comparing to the controls (20). The cause of reduced NO production in diabetes can be consequence of the loss of normal endothelial cells and defective L-arginine utilisation (20, 21). These controversial results are probably due to the differences between experimental protocol, such as type, duration or severity of diabetes. In this study, neonatal rat model of NIDDM was used. Until now, a study examining the effect of neonatal NIDDM on tissue nitrate levels was not performed. In conclusion, tissue and serum nitrate levels were unchanged in neonatal diabetic rats. These findings may suggest type-related of diabetes unknown mechanisms that play an important role in the nitrate levels. Further studies are needed to clarify the role of NO on neonatal diabetic process. REFERENCES 1- Trachtman H, Futterweit S, Crimmins DL. High glucose inhibits nitric oxide production in cultured rat mesangial cells. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1276 – 1282. 2- Nathan C, Xie QW. Regülation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem 1994; 269:13725 – 13728. 3- Graham E, Adatia I, Yazdanpanah M, Makela SK. Nitrite and nitrate analyses: A clinical biochemistry perspective. Clin Biochem 1998; 31(4): 195-220. 4- Dunne F, Kendall MJ, Martin U. – Blockers in the management of hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus: Is there a role ? Drugs 2001; 61 (4): 429 – 435. 5- Gür S. Effects of adenosine and isoprenaline in left atria from both neonatal and middle-aged noninsulindependent diabetic rat models. Gen Pharmac 1997; 29 (4): 517-522. 6- Bramen RS, Hendrix SA. Nanogram nitrite and nitrate determination in enviromental and biological materials by vanadium (III) reduction with chemiluminescense detection. Anal Chem 1989; 61: 2715 – 2718. 7- Taşkıran D, Kutay FZ, Sözmen E, Pöğün S. Sex differences in nitrite/nitrate levels and antioxidant defense in rat brain. Neuroreport 1997; 8: 881 – 884. 8- Catalana M, Carzaniga Gz, Perilli E, Jun T, Scandale G, Andreoni S, et al. Basal nitric oxide production is not reduced in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. Vasc Med 1997; 2 (4): 302-305. 9- Shimabukuro M, Ohneda M, Lee Y, Unger RH. Role of nitric oxide in obesity-induced β cell disease. J Clin Invest 1997; 100 (2): 290-295. 10-Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal 17-Vanizor B, Örem A, Karahan SC, Kiran E, Erem C, Aliyazıcıoğlu R, Uydu HA. Decreased nitric oxide endproducts and its relationship with high density lipoprotein and oxidative stress in people with type 2 diabetes without complications. Diabetes Res Clin Pract 2001;54: 33-39. 18-Bank N, Aynedjian HS. Role of EDRF (nitric oxide) in diabetic renal hyperfiltration. Kidney Int 1993;43 (6): 1306-1312. 19-Maree A , Peer G, Iaina A, Blum M, Wollman Y, Csernihovsky T, Silverberg DS et al. Nitric oxide in streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. Clin Sci (Lond) 1996; 90(5): 379-384. 20-Huszka M, Kaplar M, Rejto L, Tornai I, Palatka K, Laszlo P, Udvardy M. The association of reduced endothelium derived relaxing factor-NO production with endothelial damage and increased in vivo platelet activation in patients with diabetes mellitus. Thormb Res 1997; 86 (2): 173-180. 21-Serizawa K, Yogo K,Aizawa K,Tashiro Y,Ishizuka N.Nicorandil prevents endotelial dysfunction due to antioxidative effects via normalisation of NADPH oxidase and nitric oxide synthase in streptozotocin dibetic rats. Cardiovasc Diabetol 2011; 10:105. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43 (2): 109-142. 11-Svensson AM, Ostenson CG, Sandler S, Efendic S, Jansson L. Inhibition of nitric oxide synthase by NG – nitro-L-arginine causes a preferential decrease in pancreatic islet blood flow in normal rats and spontaneously diabetic GK rats. Endocrinology 1994; 135: 849-853. 12-Durante W, Sen AK, Sunahara FA. Impairment of endothelium-dependent relaxation in aorta from spontaneously diabetic rats. Br J Pharmacol 1988; 94 (2): 463-468. 13-Mayhan WG. Impairment of endothelium-dependent dilatation of cerebral arteries during diabetes mellitus. Am J Physiol 1989; 256: 621-625. 14-Caterina RD. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 9-23. 15-Maejima K, Nakano S, Himeno M, Tsuda S, Makiishi H, Ito T, Nakagawa A et al. Increased basal levels of plasma nitric oxide in Type 2 diabetic subjects: Relationship to microvascular complications. J Diabetes Complicat 2001; 15: 135-143. 16-Kurioka S, Koshimura K, Murakami Y, Nishiki M, Kato Y. Reverse correlation between urine nitric oxide metabolites and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus. Endoc J 2000; 47: 77-81. 37 Cytoplasmic nitric oxide levels during erythroid differentiation in K562 cells K562 hücrelerinin eritroid farklılaşmasında sitoplazmik nitrik oksit düzeyleri Güler Öztürk Ph.D./Department of Physiology, Faculty of Medicine, Maltepe University, Istanbul / Turkey Bahire Küçükkaya Ph.D. /Department of Biophysics, Faculty of Medicine, Maltepe University, Istanbul / Turkey Leman Yalçıntepe Ph.D. /Department of Biophysics, Faculty of Medicine, Istanbul University, Istanbul / Turkey Corresponding Address: Güler Öztürk, Maltepe University, Department of Physiology, Istanbul / Turkey Phone: +90- 216-370 96 15 / 2714. e-mail: gozturk@maltepe.edu.tr ABSTRACT Aim: Nitric oxide (NO), a major signaling molecule, is synthesized from L-arginine by the enzyme NO synthase (NOS). NO plays an important role in the human body. The mechanism of growth and differentiation of erythroid stem cells is a highly regulated complex process. NO has been shown to modulate the growth of erythroid and myeloid colonies. The chronic myelogenous leukemia (K562) cell line can be triggered in culture to differentiate along the erythrocytic pathway in response to a variety of chemical agents. This study was designed to investigate cytoplasmic NOx (nitrate + nitrite) levels during erythroid differentiation of hemin- induced K562 cells. Materials and methods: NOx levels were measured by the Griess reaction. Results: Cytoplasmic NOx levels were found to be decreased in hemin-induced and uninduced cells on fourth and sixth days. However, decreasing of NOx levels in hemininduced cells on sixth days was much more than control cells. Conclusion: Our results indicate that NO contributes to erythroid differentiation. Further studies are needed to better understand the effect of NO on cell differentiation. Öztürk ve Arkadaşları Key words: Nitric oxide, erythroid differentiation, Hemin, K562 cells 38 ÖZET Amaç: Nitrik oksit (NO), önemli bir sinyal molekülüdür, Larjinin'den nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılığı ile sentezlenir. NO vücutta önemli rol oynar. Eritroid kök hücrelerin büyüme ve farklılaşma mekanizması oldukça karmaşık bir süreçtir. NO'in eritroid ve myeloid koloni gelişimini düzenlediği gösterilmiştir. Kronik miyeloid lösemi (K562) hücre serisi çeşitli kimyasal ajanlara yanıt olarak kültür ortamında eritrositik farklılaşmaya yönlendirilebilir. Bu çalışmada hemin ile indüklenen K562 hücrelerinde eritroid farklılaşma sırasında sitoplazmik NOx (nitrit+nitrat) düzeyleri incelenmiştir. Gereç ve yöntem: NOx düzeyleri Griess reaksiyonu ile ölçüldü. Bulgular: Sitoplazmik NO düzeylerinin, dördüncü ve altıncı gün hemin ile indüklenen ve indüklenmeyen hücrelerde azaldığı tespit edildi. Bununla birlikte, altıcı gün hemin ile indüklenen hücrelerde NOx düzeylerindeki azalma kontrol hücrelere göre çok daha fazla olmuştur. Sonuç: Sonuçlarımız, NO'in eritroid farklılaşmaya katıldığını göstermektedir. Hücre farklılaşmasında NO'in etkisinin daha iyi anlaşılabilmesi için daha fazla sayıda çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Sözcükler: Nitrik oksit, eritroid farklılaşma, hemin, K562 hücreleri INTRODUCTION Nitric oxide (NO) is a small, highly reactive, diffusible free radical gas that mediates significant and diverse signaling functions in nearly every organ system in the body (1). It is generated by nitric oxide synthase(NOS), a group of evolutionarily conserved cytosolic or membrane-bound isoenzymes that convert the nonaromatic amino acid Largine, and molecular oxygen, to citrulline and NO in mammalian and nonmammalian animals as well as plants (2). It has short half-life (a few seconds or less) (3). The reaction of NO with deoxyhemoglobin produces nitrosyl hemoglobin (HbFe(II)NO), while that with oxyhemoglobin produced methemoglobin and nitrate. Nitrite can also react with deoxyhemoglobin to produce NO (2). NO has been shown to bind rapidly, and with high affinity, to ferrous iron (Fe 2+). Because of this reason, NO can bind easily to three forms of iron: free, within iron-sulfur centers, and within hemoproteins (2). The erythroleukemia cell line, K562, was first established by Lozzio and Lozzio from cells of a patient in the blastic phase of chronic myelogenous leukemia (4). K562 cells acquire the capability to synthesize Hb, in response to hemin, sodium butyrate, dimethyl sulfoxide (DMSO) etc and these cells have been used as a model for erythroid differentiation (5,6). Human erythroid precursors contain an active eNOS protein (2). RBCs may synthesize their own NO via an active eNOS protein. The eNOS protein is present in the cytoplasm and in the internal side of RBC membranes. The eNOS mRNA and protein levels, as well as their activities, decrease during erythroid differentiation, corresponding with the rise of Hb levels (2). A role of NO in erythroid cell differentiation has been shown that exogenous NO inhibits growth of erythroid primary cells and colony cultures (7). In our previous study, we found that NO levels decreased significantly erythroid differentiation in hemin- induced and control cell lysates (8). There is little information available concerning the role of NO on erythroid differentiation. The major metabolic end products for NO are nitrate (NO3) and nitrite (NO2), which are stable metabolites within tissue, plasma and urine (9). Thus, their values reveal alterations in NO production (9). This study was designed to investigate cytoplasmic NOx (nitrate + nitrite) levels during erythroid differentiation of hemininduced K562 cells. MATERIALS AND METHODS Hemin, RPMI 1640 and penicillin/streptomycin solutions, griess reagents were purchased from Sigma, St Louis, MO, USA. Fetal calf serum (FCS) was from Harlan Sera-Lab, Leicestershire, UK. Cell culture: K562 cells obtained from ATCC (MD, USA) were grown in RPMI 1640 medium supplemented with 10% FCS, penicillinstreptomycin (100 IU/ml), amphotericin B (25 μg/ml) and Lglutamine (2 mM) at 37˚C in humidified air containing 5% CO2. Induction of hemoglobin synthesis: Cells seeded at 1x 105 cells/ml were induced to differentiate with 20 μM hemin (day “0”) and were harvested from 1st to 6th day. At this time, benzidine staining was carried out to assess the extent of differentiation. The viability of K562 cells in the presence of hemin (20 μM), and alone was greater than 95% as assessed by the trypan blue dye exclusion test. Measurement of erythroid differentiation of K562 cells: Erythroid differentiation was scored by staining the cells for Hb synthesis with benzidine reagent. Briefly, a benzidine dihydrochloride stock solution, 0.2% (w/v) was prepared in 0.5 M acetic acid and H2O2 (0.14%) was added immediately before use. The 1 ml of cell suspension was washed, resuspended with phosphate-buffered saline (PBS) and mixed with the benzidine solution in a 1:0.1 (v/v) ratio. After 10 min, the cells were counted in a hemocytometer and blue cells were considered positive for Hb (10). Preparation of K562 cytoplasmic fractions: K562 cells were collected by low speed (400 x g) centrifugation and washed two times with PBS, pH 7.5. The resulting pellets were resuspended in hypotonic buffer (TKM; 25 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM KCl, and 1 mM MgCl2) and resuspended in 1 ml of TKM containing 1% nonidet P-40 with 20 strokes in a Dounce homogenizer and the homogenates were sedimented by centrifugation at 1,000 x g for 10 min, and the supernatant was used as the cytoplasmic fraction. Cytoplasmic fractions were stored at –70 ºC (11). Nitrate and Nitrite Analysis: NO2 and NO3 levels were measured by the Griess reaction (9). Briefly, cell lysates were deproteinized prior to assay. The lysates were added to 96% cold ethanol (1/2 v/v) and then vortexes for 5 min. After incubation for 30 min at 4˚C, the mixture was centrifuged at 14,000 rpm for 5 min and the supernatants were used for assay. Analyses were done in micro titer plate wells. After loading the plate with samples (100 µl), vanadium chloride (VCl3) was added to each well (100 µl) and rapidly followed by addition of the Griess reagents, sulfanilamide (SULF, 50 µl), N-(1-Naphthyl) ethylenediamine dihydrochloride (NEDD, 50 µl). Nitrite was measured in a similar manner, except that nitrite standards were only exposed to Griess reagent. The absorbance was measured at 540 nm using micro plate reader (Bio-Rad Lab, Hercules, CA, USA). NOx levels were expressed as nitrite + nitrate in μM. Statistical analysis: SPSS for Windows 12.0 was used for statistical evaluations. Data were statistically analyzed using one-way ANOVA, followed by Student's t test. A value of p < 0.05 was considered to be statistically significant. Values were expressed as mean ± SD. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal 39 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal RESULTS Table 1 shows the cytoplasmic NOx levels and Hb% in control and hemin-induced K562 cells. Hb synthesis is shown differentiation of K562 cells. Hemoglobin synthesis of cells in hemin-induced group increased depends on the days. Hb levels in hemin-induced group were 25%, 50%, and 63% on 1st, 4th, and 6th days, respectively. Hemoglobin level in control group was 5% in all days. The cytoplasmic NOx levels significantly decreased depends on the days in control and hemin-induced group (p< 0.01, p< 0.0001), respectively. However, no significant differences were observed in the cytoplasmic NOx levels between controls and hemin-induced groups on 1st day and on 4th day. On the other hand, on 6th day, the cytoplasmic NOx levels of hemin-induced group were significantly decreased, as compared to the control (p< 0.005) (Table 1). Table 1. Cytoplasmic NOx levels in control and hemin-induced K562 cells Hemin-induced group Control NOx levels (μM/10 4 a Day 1 264.95 ± 18.89 Day 4 96.02 ± 0.09 Day 6 77.59 ± 6.08 cells) Hb% 4 NOx levels (μM/10 b cells) Hb% 25% 5% 290.92 ± 39.54 c 5% 94.29 ± 55.59 d 50% e 5% 27.42 ± 11.26 f 63% Öztürk ve Arkadaşları Cytoplasmic NOx levels were expressed as the mean SD of two and three independent experiments, each run in duplicate, in control and hemin-induced groups. a-c, a-e b-d, b-f c-e, d-f e-f p < 0.01, p < 0.0001, p < 0.05, p < 0.005 40 DISCUSSION The NO is a signaling molecule of major importance present in various cell types (12). NO has been shown to modulate the growth of erythroid and myeloid colonies (13). The mechanism of growth and differentiation of erythroid stem cells is a highly regulated complex process. Human erythroleukaemic cell line, K562, which is analogous to erythroid stem cells, is often used to investigate these processes (14, 15). These cells produce readily detectable quantities of hemoglobin that can be increased by the presence of agents such as sodium butyrate, heme, and the heme precursor 5-aminolevulinate (16). In the present study, erythroid differentiation of human erythroleukemia (K562) cells was induced with hemin. Treatment of K562 cells with hemin leads to erythroid differentiation and induction of Hb synthesis (8, 14). In our previous study, NO levels decreased significantly erythroid differentiation in hemin – induced and control cell lysates. However, the decrease was more in the hemininduced group (8). It was also shown that exogenous NO inhibits growth of erythroid primary cells and colony cultures (7). When the whole mononuclear fraction of the bone marrow was used as a source of progenitor cells, NO inhibited the growth of both CFU-E and CFU-GM (13). On the other hand NO increased CFU-GM and decreased CFU-E formation derived from CD34+ cells (13). NO had different effects when added to CD34+ cells. It increased intracellular level of cGMP in bone marrow cells (13). The molecular mechanisms involved in erythroid differentiation process are quite different depending on the inducer (17). NO can modulate cellular differentiation and alter gene expression (18). It has been suggested that NO elaborated in the bone marrow may have a role in normal and malignant hematopoietic cell differentiation (18). It suppresses erythroid-specific gene expression (19) or inhibits Hb production at the aminolevulinic acid synthase step (16). It was suggested the role of NO in anemia and lowered blood Hb concentrations that are associated with chronic infections, such as tuberculosis or parasitic disease (16). Hb expression was also inhibited by heterologous production of NO synthase in the K562 erythroleukemic cell line (16). The chemically induced differentiation of murine erythroleukemia (MEL) cells was inhibited by NO donors such as sodium nitroprusside (SNP) and S-nitrosogluthatione (17, 19). However, hemin-induced erythroid differentiation of K562 cells was not affected by the presence of NO donors (17). These results show that NO is able to inhibit cell differentiation induced by some (aclarubicin, doxorubicin and butyric acid), but not all (hemin) agents (17). It was reported that human RBCs contain iNOS and eNOS (20). RBCs have been demonstrated to carry a nonfunctional NO synthase (NOS) and, due to their huge hemoglobin content, have been assumed to metabolize large quantities of NO (12). These researchers also show that RBCs from humans express an active and functional endothelial-type NOS (eNOS), which is localized in the plasma membrane and the cytoplasm of RBCs (12). However, Cokic et.al. reported the continuous decline of eNOS presence and activity throughout erythroid differentiation, they suggested that such activity may be a residual of eNOS production at an earlier stage (20). Our results show that the cytoplasmic NOx levels decreased during erythroid differentiation depends on the days. The decrease at 6th day in hemin-induced K562 cells was much more than control group. NO might possibly be consumed by Hb generated from erythroid differentiation and this may cause decreasing in NOx level during erythroid differentiation. NO may have a multiple physiologic and pathophysiologic role in hematopoietic cell growth and differentiation. Although, it is still unclear what role of NO play in erythroid differentiation. Further studies are needed to better understand the effect of NO on cell differentiation. Conflict of interest: Authors declare no conflict of interest. REFERENCES 1. Dudzinski DM, Igarashi J, Greif D, et al.: The regulation and pharmacology of endothelial nitric oxide synthase. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006, 46: 235-276. 2. Cokic VP, Schechter AN.: Chapter 7 Effects of Nitric oxide on red Blood Cell Development and Phenotype. James J. Bieker, Red Cell Development, Elsevier/Academic Press Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Blood 2006, 107: 2943-2951. 13. Shami PJ, Weinberg JB.: Differential effects of nitric oxide on erythroid and myeloid colony growth from CD34+ human bone marrow cells. Blood 1996, 87: 977-982. 14. Baliga BS, Mankad M, Shah AK, et al.: Mechanism of differentiation of human erythroleukaemic cell line K562 by hemin. Cell Prolif 1993, 26: 519-529. 15. Rutherford T, Clegg JB, Higgs DR, et al.: Embryonic erythroid differentiation in the human leukemic cell line K562. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78: 348-52. 16. Rafferty SP, Domachowske JB, Malech HL.: Inhibition of hemoglobin expression by heterologous production of nitric oxide synthase in the K562 erythroleukemic cell line. Blood 1996, 88: 1070-1078. 17. Chenais B, Molle I, Jeannesson P.: Inhibitory effect of nitric oxide on chemically induced differentiation of human leukemic K562 cells. Biochem Pharmacol 1999, 58: 773778. 18. Magrinat G, Mason SN, Shami PJ, et al.: Nitric oxide modulation of human leukemia cell differentiation and gene expression. Blood 1992, 80: 1880-1884. 19. Suhasini M, Boss GR, Pascual FE, Pilz RB.: Nitric oxidereleasing agents and cGMP analogues inhibit murine erythroleukemia cell differentiation and suppress erythroid-specific gene expression: correlation with decreased DNA binding of NF-E2 and altered c-myb mRNA expression. Cell Growth Differ 1995, 6: 15591566. 20. Cokic VP, Andric SA, Stojilkovic SS, et al.: Hydroxyurea nitrosylates and activates soluble guanylyl cyclase in human erythroid cells. Blood 2008, 111: 1117-1123. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 New York USA, 2008, P. 169 - 215. 3. Allen BW, Liu J, Piantadosi CA.: Electrochemical detection of nitric oxide in biological fluids. Methods Enzymol 2005, 396: 68-77. 4. Lozzio CB, Lozzio BB.: Human chronic myelogenous leukemia cell-line with positive Philadelphia chromosome. Blood 1975, 45: 321-334. 5. Anderson LC, Jokinen M, Gahmberg CG.: Induction of erythroid differentiation in the human leukaemia cell line K562. Nature 1979, 278: 364-365. 6. Rutherford TR, Clegg JB, Weatherall DJ. K562 human leukaemic cells synthesise embryonic haemoglobin in response to haemin. Nature 1979, 280: 164-165. 7. Maciejewski JP, Selleri C, Sato T, et al.: Nitric oxide suppression of human hematopoiesis in vitro. Contribution to inhibitory action of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha. J Clin Invest 1975, 96: 1085-1089. 8. Küçükkaya B, Öztürk G, Yalçıntepe L. Nitric oxide levels during erythroid differentiation in K562 cell line. Indian J Biochem Biophys 2006, 43: 251-253. 9. Miranda KM, Espey MG, Wink DA.: A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite. Nitric Oxide 2001, 5: 62-71. 10. Gopalakrishnan TV, Anderson WF.: Mouse erythroleukemia cells. Methods Enzym 1979, 58:506-511. 11. Meyer GA, Radsak KD.: Identification of a novel signal sequence that targets transmembrane proteins to the nuclear envelope inner membrane. J Biol Chem 2000, 275: 3857-3866. 12. Kleinbongard P, Schulz R, Rassaf T, et al.: Red blood cells express a functional endothelial nitric oxide synthase. 41 DERLEME Akut intermittan porfiria Acute intermittent porphyria Dr. Gülbüz SEZGİN, Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları AD, Maltepe / İstanbul İletişim Adresi: Dr. Gülbüz Sezgin, Tel: 444 0620 / 2115, gulbuzsezgin@gmail.com ÖZET Akut intermittan porfiria (AİP), otozomal dominant geçişli, HEM biosentez yolağındaki üçüncü enzim olan porfobilinojen deaminaz (PBGD) enzimindeki kısmi eksiklik nedeniyle oluşan genetik bir hastalıktır. AİP'li hastalar, genellikle karın ağrısı ve kabızlık yakınmaları ile birlikte olan akut ataklarla acil servislere başvururlar ve tanı yanılmaları sıktır. Hastalık hayatı tehdit edici şekilde seyredebilir. Tanıda, idrarda porfobilinojen ve delta aminolevulinik asidin artmış olduğunun gösterilmesi en önemli adımdır. Glikoz ve hem infüzyon tedavisi hayat kurtarıcıdır. Akut batın tablosunu taklit etmesi nedeni ile ayırıcı tanıda akla getirilmesi ve hastalık ataklarını tetikleyen ilaçların sorgulanması da önem taşır. Yirmi yıldır bu tanı ile takip ettiğimiz bir hastamızın Akut miyokard infaktüsü ile kaybedilmesi nedeniyle bir kez daha hatırladığımız bu hastalık acil servislerde çalışan her branştaki hekimi ilgilendirmektedir. Bu derleme hastalık ile ilgili bilgilerin güncellenmesi amacı ile yapılmıştır. ABSTRACT Acute intermittent porphyria (AIP) is an auotosomal dominant disorder resulting from a partial deficiency of porphobilinogen deaminase (PBGD), the third enzyme in the hem biosynthetic patway. Patients with AIP are usually seen in emergency departments with acute attacks including symptoms of abdominal pain and constipation and misdiagnosis is common. The attacks are sometimes lifethreatening. Increased porphobilinogen and delta aminolevulinic acid in urine is the most important finding in the diagnosis. Glucose and hem infusion treatment is lifesaving. As it mimics acute abdomen keeping the diagnosis in mind and history of medications that induce the attacks is also important. This disease, which we remember once again after the loss of one of our patients due to a myocardial infarction that we have been following for twenty years due to AIP, and this should be an important concern for all physicians working in emergency departments. The aim of this review is to update the knowledge of the disease. Anahtar sözcükler: akut intermittan porfiria Sezgin ve Arkadaşları Key words: acute intermittent porphyria 42 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Tablo-1: Hem biosentez yolağında enzimler ve eksikliğinde görülen hastalıklar: Aminoglutethimide Carbamazepine Clemastine Co-trimoxazole Dapsone Dimenhydrinate Ergot derivatives Etamsylate Etomidate Ketoconazole systemic Mesuximide Methysergide Orphenadrine Oxtriphyl Phenytoin Progestogens Pyrazolone Tolbutamide Barbiturates Chloramphenicol Clonidine Danazol Dihydralazine Dipyrone Erythromycin Ethosuximide Griseofulvin Meprobamate Methyldopa Nalidixic acid Oxcarbazepine Phenylbutazone Primidone Pyrazinamide Sulphonamides Tablo-2: AİP de güvenilir olmayan ilaçlar isimlendirirler:Hepatik Porfiria, Porfiria Kutanea Tarda, Eritropoetik Porfiria, ALA-D Porfiria gibi (Tablo-1). Moleküler patoloji: PBDG geni 11q23-11qter kromozomunda bulunur ve 15 aksondan oluşur. PBGD da 300 den fazla mutasyon AİPli hastalarda tanımlanmıştır. Hastalığın ağırlığını tahmin edebilecek özel bir mutasyon yoktur (3). Hem, bütün organlarda yapılır ama özellikle kemik iliği ve karaciğerde tüm diğerlerinden daha çok üretilir. Günlük hem sentezinin %80 i kemik iliğinde yapılır ve nerdeyse tamamı hemoglobin yapımında kullanılır. Geri kalan hem sentezinin çoğu karaciğerde yapılır ve çeşitli Citokrom P450 enzimlerinin üretiminde kullanılır. Diğer önemli hem taşıyan proteinler myoglobin, solunum sitokromları, katalaz, nitrik oksit sentaze gibi çeşitli dokularda genellikle daha az oranda bulunanlardır. Hem molekülü oluşurken PBGD eksik olunca hem oluşamaz, yerine öncülleri olan porfirinler aşırı üretilir ve bunlar hemin Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 GİRİŞ Akut Porfiria ilk kez 1889 yılın da Hollandalı doktor Stokvis tarafından tanımlandı. Hastalığın barbütüratlarla ilgili olduğunu ve sulfonal ilacı ile tetiklendiğini bildirdi (1). Daha sonra 1957 de Waldenström otosomal dominant geçişli, aşırı miktarda porfobilinjlen atılımılı, kuzey İsveçte bir bölgede prevelansı yüksek olarak Akut İntermitan Porfiriyayı (AIP) tanımladı (2). Akut intermitan porfiria (AİP, İsveç Porfiria'sı, intermittan akut porfiria) hem sentez yolağında üçüncü enzim olan Porfobilinojen Deaminaz enziminin kısmi eksikliğinde ve atağı tetikleyen herhangibir ilaç alımı veya diğer sebeplerle gelişir (Figure 1). Enzim aktivitesinde değişme genellikle bu enzimin genetik bir mutasyonundan kaynaklanır. Akut Porfirialar hem biosentez yolağındaki hangi enzimde eksiklik varsa ona göre Resim-1: AİP li hastanın idrarı güneşe maruz kalınca koyulaşır 43 Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Acetylcysteine Aciclovir Adrenaline Alfentanil Alimemazine Allopurinol Alpha tocopheryl Alteplase Aluminium salts Barium sulphate Beclometasone Bismuth Bendroflumethiazide Beta blockers Bisphosphonates Bezafibrate Bisacodyl Bumetanide Bupivacaine Amantadine Amiloride Aminoglycosides Amphotericin Ascorbic acid Aspirin Atovaquone Atropine Azithromycin Bendroflumethiazide Beta blockers Bezafibrate Bisacodyl Bismuth Bisphosphonates Bumetanide Bupivacaine Buprenorphine Tablo-3: Akut İntermittan Porfiria da güvenle kullanılabilecek ilaçlardan bir bölüm. Sezgin ve Arkadaşları yapıldığı organlarda birikirler. Biriken porfirinler (hem öncülleri) hastalığın semptomlarına sebep olurlar (4). Bütün dünyada akut intermittan porfiria, porfiriaların en sık görülenidir. Tahmin edilen prevelansı her 100.000 kişide 5 oranındadır. Tüm ırklarda görülür fakat kuzey Avrupa ülkelerinde 100.000 de 60 gibi bir sıklığa ulaşmaktadır (5). 44 TANI Acil servise genellikle şiddetli karın ağrısı, bulantı, kabızlık, halsizlikle gelirler. Bu yakınmalarla gelen hastalarda tüm muayene ve rutin testlerde herşey normal gibi görünebilir. Ancak AİP aklımıza gelip hastanın ailesinde AİP'li olup olmadığını sormalıyız. Bu nokta çok önemlidir. Ayrıca hastanın idrarını cam kavanoza koymalı ve ışığa bırakmalıyız rengi koyulaşıyorsa önemlidir (Resim-1). Porfobilinojen (PBG) ve delta amino levulinik asid (ALA). renksizdir Ancak ışığa maruz kalınca koyu renkli porfobilin şeklinde indirgenir. İdrarda porfirinler çok yüksek seviyededir ve renkleri kırmızımsıdır. İdrarda Watson –Shwarts testiyle ALA (alfa levulinik asit, porfobilinojen, protoporfirin varlığı) kesin tanıyı koydurur. Normalde delta-aminolevulinik asitin idrarla günlük atılan miktarı <7mg/24 saat. Atak sırasında bu çok yükselir Bazen nerdeyse 10 katı olur. Porfobilinogenin normalde idrarla atılım miktarı 2-4mg/24 saat. Atak sırasında belirgin yükselir, 5- 10 katını bulabilir. Eğer idrarda ALA ve Porfobilinojen yüksekse geriye hepatik porfiria, variete porfiria ve kutanöz porfiria ayrımı kalır ki bunun için de eritrosit porfobilinojen deaminase, idrar porfirinleri , gaita porfirinleri, plazma porfirinleri ve mutasyon tayinlerine bakılır. ATAKLARI TETİKLEYEN FAKTÖRLER Aralıklı AİP ataklarının sıklığı, hastalığın seyri, aileden aileye çok değişkendir. Karaciğerdeki ALAS1 (delta-amino levulinik asit sintaz1) sentezini indükleyen hormonlar, ilaçlar gibi çevre faktörleri ile de ilişkilidir Özellikle hem içeren karaciğer sitokromlarının sentezi için hem ihtiyacı artınca hepatik ALAS1 artar ve porfirin ürünleri artarak AİP atağına sebep olur (4). Bazı ilaçlar akut intermittan porfiriayı alevlendiren en önemli sebepler arasındadır. Tablo-2'de gösterilen bu ilaçlar AİP’li olduğu bilinen hastada kullanılmamalıdır. Güvenle kullanılabilecek ilaçlardan bir bölümü Tablo-3'te gösterilmiştir. TEDAVİ AİP nin ağır seyirli durumunda hastane tedavisi gerekir. Solunumu sıkı takip etmek, elektrolitler, beslenme durumu, (glikoz ve hemin) ilaçların damar yoluyla verilmesi uygun olur. Hastanın vital kapasitesi bozulmuşsa yoğun bakım ünitesinde takip etmek gerekebilir. Semptomatik tedaviler: Ağrı, bulantı ve kusma genellikle ağırdır ve narkotik analjezikler, klorpromazine, diğer fenotiazinler ve ondansetron gibi AİP de kullanılması güvenli olan ilaçlarla yapılmalıdır. Uykusuzluk ve anxiete için kısa etkili benzodiazepinler kullanılabilir (4). Taşikardi ve hipertansiyonu kontrol etmede beta adrenerjik blokerler faydalı olabilir ancak kalp yetmezliği veya sıvı açığı olan hastalarda zararlı olabilirler. Hiponatremi varsa dikkatli doğrulanarak tedavi edilmelidir. Nöbetlerde kullanılan antikonvulsan ilaçlardan en azından bazıları gelecek porfiriayı tetiklerler. Clonazepam, phenytoin, barbiturat ve valproik aside göre daha az zararlı olabilir (6,7). Bromidler, gabapentin, vigabatrin güvenlidirler. (8,9) Atakların tedavisi, ya karbonhidrat yüklemesi ya da heminle yapılmalıdır. Bunların her ikisi de karaciğerdeki delta aminolevulinik asit sentazı (ALAS1) inhibe etmektedir. Bu tedavi şekli AİP nin spesifik tedavisi olarak kabul edilir (4, 10). Damar içi karbonhidrat yüklemesi porfirin öncüllerini azaltır ancak bu hemin tedavisi ile kıyaslandığında zayıf kalır. Böylece orta derecede ağrılı veya ağır semptomlu olmayan ataklarda hiponatremi ve uyuşma yoksa glukoz infuzyonu genellikle yüzde onluk solüsyonlarından günlük 300-500 ml tavsiye edilir (4). İntravenöz hemin-Hem terimi ferrous protoporfirin IX' a atfedilir ve genellikle klorid olarak izole edilir. Alkalin ortamda bir hidroksil ile yer değiştirerek hematin haline dönüşür. Amerika birleşik devletlerinde liyofilize hematin ve Avrupada heme arginate şeklinde bulunur. Damar yoluyla verilince albumine bağlanarak taşınır, karaciğerde hepatosit tarafından alınarak düzenli oluşturulan heme havuzuna gönderilir. Karaciğer ALAS1 in sentezini baskılar ve bunu takiben dramatik bir şekilde ALA ve PBG in kan ve idrardaki seviyeleri düşer. Günlük standart Heme tedavisi 3-4mg/kg şeklinde ve 4 gün olarak önerilir (4, 5, 9). Hemin tedavisinin yan etkileri: Özellikle Panhematin (ABD deki şekli) verildiğinde infüzyon verilen tarafta flebit çok yaygın görülür. Damar yolunu mutlaka dirsekten üstte kalan yerden vermek uygundur. Hem infüzyonu vermeden ve verdikten sonra ilaç içermeyen isotonik sıvı ile yıkamalıdır (Yani Maltepe Tıp Dergisi / Maltepe Medical Journal Bilgilendirme: Bu yazının hazırlanmasında emeği geçen Prof. Dr. Oya Uygur Bayramiçli, Prof Dr Melih Özel ve Prof. Dr. Selim Nalbant'a teşekkür ederim. 1. 2. 3. 4. KAYNAKLAR Wilson, JP. Stokvis and acute Porphyria. Mol AspectsMed 1990;11:61. Waldenstrom J, The Porphyrias as inborn error of metabolism. Am J of Med 1957; 22:758. Grandshamp B, Picat C, Kaupinnen R, at al. Moleculer Analysis of AIP in a Finish family with normal erytrocyte porphobilinogen deaminase. Eur J Clin Invest 1989; 415-418. Anderson KE, Sassa S, Bishop DF, Desnik RJ. Disorders of Hem biosynthesis:X-linked sideroblastik anemias and the porphyrias. İn:The Metabolic and Molecular Basis of İnherited Disease, 8th ed, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. (Eds)., Mc Graw-Hill, New York 2001. p. 2991. 5. Sood, KG, Anderson KE, Schrier S L, Mahoney D H. Etyology and Patagonesis of Acute Intermittent Porphyria. Official reprint from UpToDate. 2012 6. Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet 2010; 13: 924-937. 7. Bishop DF, Henderson AS, Asthrin KH. Human delta amino levulinate syntase:Assigment of the housekeeping gene to 3p21 and the erytroid-specific gene to the X kromosome. Genomics. 1990 ;7(2):207-214. 8. Anderson KE, Freddara U, Kappas A, Induction of hepatic cytocrome O-450 by natural steroids:Relationship to the induction of delta amino levulinate synthase and porpyrin accumulation in the avian embryo. Arch Biochem Biophys. 1982; 217 (2): 597-608. 9. Mustajoki P, Nordmann Y. Early administration of hem arginate for acute porpyric attacks. Arch Intern Med. 1993; 153(17): 2004-2008. 10. Gagan K Sood, Anderson K, Mahoney D H at al. Management of acute intermittent porohyrias. Official reprint from UpToDate 2011. Cilt: 4 Sayı: 3 / Ekim 2012 uygulamadan önce ve sonra aynı damar yolundan 500 ml önce, 500 ml sonra isotonik NaCI tavsiye edilir. Ateş, kaşıntı, hemoliz, anaflaksi ve kollaps nadir görülen tedavi yan etkileri arasında sayılabilir. Çok nadir olmakla birlikte bir vakada yüksek doz verildikten sonra akut böbrek hasarı bildirilmiştir (10). 45