Cilt: 9 Say›: 3 Y›l: 2004 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği
Transkript
Cilt: 9 Say›: 3 Y›l: 2004 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği
Cilt: 9 Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi Mehmet S. SER‹N Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a + Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar› Bilgehan AYGEN, Orhan YILDIZ, Rahmet ÇAYLAN, ‹ftihar KÖKSAL, Nefle SALTO⁄LU, Yeflim TAfiOVA, Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU, fiaban ESEN Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas› Ahmet A⁄AÇAYAK, Sebahattin YILMAZ, Yasemin BULUT, Aykut ÖZDARENDEL‹, Adnan SEYREK Hepatit C Virüsünün Aile ‹çi Geçifli Fatma HANEDAN, Fatih KÖKSAL, Canan A⁄ALAR, Tuna DEM‹RDAL, Ça¤r› ERG‹N, Yunus GÜRBÜZ, Rüçhan TÜRKYILMAZ Akut Viral Hepatit B Olgular›nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri Taner YILDIRMAK, Ayliz VEL‹O⁄LU Ö⁄ÜNÇ, Gül ÇETMEL‹, Sembol TÜRKMEN, A. Süha YALÇIN HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi Sinem AKÇALI, Tamer fiANLIDA⁄, Beril ÖZBAKKALO⁄LU Say›: 3 Y›l: 2004 Akut Viral Hepatit Olgular›n›n De¤erlendirilmesi Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, M. Faruk GEY‹K, Salih HOfiO⁄LU, Mehmet ULU⁄ Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans› Hayat KUMBASAR, Fehmi TABAK, Reflat ÖZARAS, Bekir KOCAZEYBEK, Ali MERT, Hakan fiENTÜRK K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans› Selda HIZEL, Cihat fiANLI, Semra SAYGI, Meryem TOMBAKO⁄LU, Sedat KAYGUSUZ, Teoman APAN Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans› Serkan ÖNCÜ, Barç›n ÖZTÜRK, Müjgan AYDEM‹R, Selcen ÖNCÜ, Serhan SAKARYA Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi Hakan TEM‹Z, fiebnem NERG‹Z, Erdal ÖZBEK, Murat GED‹K, Sevim MEfiE, Kadri GÜL Hepatit B Hastal›¤›n›n Türkiye’deki Durumu Tahir SOYDAL, Mehmet U⁄URLU, Ebru USTA V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹ Cilt: 9 Say›: 3 Y›l: 2004 ‹Ç‹NDEK‹LER Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi Mehmet S. SER‹N ..........................................................................................................................................................................113-122 Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a + Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar› Bilgehan AYGEN, Orhan YILDIZ, Rahmet ÇAYLAN, ‹ftihar KÖKSAL, Nefle SALTO⁄LU, Yeflim TAfiOVA, Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU, fiaban ESEN ...............................................................................123-129 Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas› Ahmet A⁄AÇAYAK, Sebahattin YILMAZ, Yasemin BULUT, Aykut ÖZDARENDEL‹, Adnan SEYREK......................................130-134 Hepatit C Virüsünün Aile ‹çi Geçifli Fatma HANEDAN, Fatih KÖKSAL, Canan A⁄ALAR, Tuna DEM‹RDAL, Ça¤r› ERG‹N, Yunus GÜRBÜZ, Rüçhan TÜRKYILMAZ ...............................................................................................................135-139 Akut Viral Hepatit B Olgular›nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri Taner YILDIRMAK, Ayliz VEL‹O⁄LU Ö⁄ÜNÇ, Gül ÇETMEL‹, Sembol TÜRKMEN, A. Süha YALÇIN ......................................140-142 HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi Sinem AKÇALI, Tamer fiANLIDA⁄, Beril ÖZBAKKALO⁄LU......................................................................................................143-146 Akut Viral Hepatit Olgular›n›n De¤erlendirilmesi Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, M. Faruk GEY‹K, Salih HOfiO⁄LU, Mehmet ULU⁄........................................................147-151 Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans› Hayat KUMBASAR, Fehmi TABAK, Reflat ÖZARAS, Bekir KOCAZEYBEK, Ali MERT, Hakan fiENTÜRK..............................152-155 K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans› Selda HIZEL, Cihat fiANLI, Semra SAYGI, Meryem TOMBAKO⁄LU, Sedat KAYGUSUZ, Teoman APAN ...............................156-161 Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans› Serkan ÖNCÜ, Barç›n ÖZTÜRK, Müjgan AYDEM‹R, Selcen ÖNCÜ, Serhan SAKARYA ...........................................................162-165 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi Hakan TEM‹Z, fiebnem NERG‹Z, Erdal ÖZBEK, Murat GED‹K, Sevim MEfiE, Kadri GÜL.......................................................166-169 Hepatit B Hastal›¤›n›n Türkiye’deki Durumu Tahir SOYDAL, Mehmet U⁄URLU, Ebru USTA...........................................................................................................................170-176 V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹ Yaz›flma Adresi Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi ‹bn-i Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal› ANKARA Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i Baflkan Hesap Numaras› Türkiye ‹fl Bankas› Samanpazar› fiubesi/ANKARA VHSD - 785627 Emin TEKEL‹ Tasar›m, Dizgi ve Bask› ‹kinci Baflkan Fehmi TABAK Genel Sekreter ‹smail BALIK Muhasip Üye Hürrem BODUR B‹L‹MSEL TIP YAYINEV‹ Bükrefl Sokak No: 3/20 Kavakl›dere - ANKARA Tel: 0 312 426 47 47 • 0 312 466 23 11 Faks: 0 312 426 93 93 e-mail: bilimsel@tr.net Genel Koordinatör: Ecz. ‹brahim ÇEV‹K Üyeler Neriman BALABAN Nefle SALTO⁄LU Necati ÖRMEC‹ Viral Hepatit Dergisi’nde yay›nlanan yaz›lar, resim, flekil ve tablolar editör ve yay›n kurulunun izni olmadan k›smen veya tamamen ço¤alt›lamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak gösterilmek flart› ile özetleme ve al›nt› yap›labilir. Viral Hepatit Dergisi Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i taraf›ndan yay›nlanmakta ve üyelerine ücretsiz olarak da¤›t›lmaktad›r. Bu derginin bas›m› ve da¤›t›m›ndaki katk›lar›ndan dolay› Roche Müstahzarlar› A.fi.’ye teflekkür ederiz. V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹ Cilt: 9 Say›: 3 Y›l: 2004 Editör: Emin TEKEL‹ Yay›n Kurulu: Neriman BALABAN ‹smail BALIK Hürrem BODUR Necati ÖRMEC‹ Nefle SALTO⁄LU Fehmi TABAK Yay›n Sekreteryas›: Hürrem BODUR Arzu ALTINYOLLAR Yaz› ‹nceleme Kurulu Hakan ABACIO⁄LU Canan A⁄ALAR Ulus AKARCA Ayhan AKBULUT Hasan Salih Zeki AKSU Filiz AKfi‹T Firdevs AKTAfi Mustafa ALTIND‹fi Celal AYAZ Bilgehan AYGEN Selim BADUR Sait BA⁄CI Neriman BALABAN ‹smail BALIK Yücel BATUR ‹brahim BAYDAR Bülent BAYSAL Ahmet BEKTAfi Fatih BEfiIfiIK Ali Reflit BEYLER Alt›nay B‹LG‹Ç Hürrem BODUR Vedat BULUT A. Tevfik CENG‹Z Mehmet C‹NDORUK Y›lmaz ÇAKALO⁄LU Nedim ÇAKIR Mustafa Ayd›n ÇEV‹K Hasan ÇOLAK Halil DE⁄ERTEK‹N Ali DEM‹R fiükrü DUMLU Abdülkadir DÖKMEC‹ ‹lyas DÖKMETAfi ‹smail Hakk› DÜNDAR Haluk ERAKSOY Selda ERENSOY Ekin ERTEM Can Polat EY‹GÜN Mustafa GÜLfiEN Murat GÜNAYDIN Ali GÖREN Levent GÖRENEK Salih HOfiO⁄LU Abdurrahman KADAYIFÇI Ayhan Gazi KALAYCI Ali KAYA Sabahattin KAYMAKO⁄LU Hüseyin KILIÇ S›rr› KILIÇ Fatih KÖKSAL ‹ftihar KÖKSAL Halil KURT Semra KUfiT‹MUR Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU Latife MAMIKO⁄LU Faruk MEM‹K Ali MERT Reflit MISTIK Özcan NAZLICAN Nihat OKÇU M. Derya ONUK Metin OTKUN Atilla ÖKTEN Necati ÖRMEC‹ Hatice ÖZENC‹ Yusuf ÖZBAL Serdar ÖZER Hasan ÖZKAN Recep ÖZTÜRK Halit ÖZSÜT Alaattin PAHSA Murat PALABIYIKO⁄LU Mehmet PARLAK Ömer POYRAZ Nefle SALTO⁄LU Macit U. SANDIKÇI Adnan SEYREK Fatma SIRMATEL Ayfle S‹VREL ARISOY Bülent S‹VR‹ Mehmet SOKMAEN Nedim SULTAN Mustafa SÜNBÜL Halis fi‹MfiEK Fehmi TABAK Yeflim TAfiOVA Mehmet TAfiYARAN Emin TEKEL‹ Okan TÖRE Nurdan TÖZÜN Hüseyin TURGUT Necla TÜLEK Emel TÜRK ARIBAfi Salih TÜRKO⁄LU Rüçhan TÜRKYILMAZ Fatma ULUTAN Sercan ULUSOY Gaye USLUER fiemsettin USTAÇELEB‹ Ahmet UYGUN Özden UZUNAL‹MO⁄LU Selahattin ÜNAL Ata Nevzat YALÇIN M. Hadi YAfiA O. fiadi YENEN Necati YEN‹CE Taner YILDIRMAK Arif YILMAZ Ayfle YÜCE Haluk VAHABO⁄LU Ayfle W‹LLKE TOPÇU V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹ YAZIM KURALLARI 1. “Viral Hepatit” dergisi, Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i (VHSD)’nin süreli bilimsel yay›n› olarak dört ayda bir yay›nlanmaktad›r. Bu derginin amac›, viral hepatitler konusunda yap›lan klinik ve deneysel araflt›rmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yaz›lar ile okuyucular aras›nda bilgi al›flveriflini sa¤lamak; özellikle VHSD’nin kurulufl amac› olan konularda ülkemizin bilimsel geliflimine katk›da bulunmakt›r. Dergide bas›lan çal›flmalarla ilgili görüfller ve bunlara yay›n sahibinin verdi¤i cevaplara “Editöre Mektup” bölümünde yer verilir. Kaynak bir dergi ise; 2. Derginin yay›n dili Türkçe’dir. Yaz›lar›n Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlü¤üne ve yeni yaz›m k›lavuzuna uygun olmas› gerekir. Ancak deneysel çal›flmalar, klinik çal›flmalar ve olgu sunumlar› için ‹ngilizce bafll›k, ‹ngilizce özet ve ‹ngilizce anahtar kelimelerin bulunmas› zorunludur. K›saltmalar uluslararas› kabul edilen flekilde olmal›, ilk kullan›ld›klar› yerde aç›k olarak yaz›lmal› ve parantez içinde k›salt›lm›fl flekli gösterilmeli ve metin içinde daha sonra k›saltmalar› kullan›lmal›d›r. Öne¤in; Kuo G, Choo QL, After HJ, et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989; 244: 362-4. 3. Gönderilen yaz›lar önce yay›n yürütme kurulu ve editör taraf›ndan de¤erlendirilir. Yay›n yürütme kurulu ve editörden onay alan yaz›lar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç yay›n inceleme kurulu üyesi taraf›ndan de¤erlendirildikten sonra, en az iki olumlu görüfl almak kayd› ile yay›nlanmaya hak kazan›r. Yaz›lar gelifl tarihi göz önüne al›narak yay›n kurulunun belirledi¤i s›raya göre yay›nlan›r. Yay›n kurulu yay›n koflullar›na uymayan bilimsel yaz›lar› yay›nlamamak, gerekti¤inde düzeltmek üzere yazar›na geri vermek, yazar›n iznini alarak k›saltmak yetkisine sahiptir. 4. Yaz›lar A4 ka¤›d›na yaz›c› ile; solda 3, sa¤da 2 cm boflluk kalacak flekilde çift aral›kl› ve 12 punto ile imla ve yaz›m hatalar› olmayacak flekilde bilgisayarda yaz›lm›fl halde bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir. 5. Antibiyotik ve antivirallerin isimleri dil bütünlü¤ünü sa¤lamak aç›s›ndan okundu¤u gibi yaz›lmal› ve cümle bafl›nda de¤ilse ilk harfi küçük harfle yaz›lmal›d›r. Örne¤in; ribavirin, interferon-alfa 2b, streptomisin gibi. 6. Araflt›rma ve olgu sunumu fleklindeki makaleler mutlaka afla¤›da belirtilen düzene uygun olmal›d›r; 1. Sayfa: Bafll›k (Türkçe), Yazarlar, Kurum, Yaz›flma Adresi, 2. Sayfa: Özet (Türkçe), Anahtar Kelimeler, ‹ngilizce Bafll›k, ‹ngilizce Özet, ‹ngilizce Anahtar Kelimeler, 3. ve sonraki sayfalar s›ras› ile Girifl, Materyal ve Metod, Bulgular, Tart›flma ve Kaynaklar bölümleri olacak flekilde yaz›lmal›d›r 7. Derleme türü makalelerde Türkçe ve ‹ngilizce Özete gerek yoktur. Kaynak say›s› mümkünse 40’›n üzerinde olmamal›d›r 8. Tablo, fiekil ve Resimler (numaralar› ve alt yaz›lar› ile birlikte) gönderilecek olan üç örnekten yaln›zca birinde yaz› içinde yer almas› istenen flekilde haz›rlanmal› (eklenmeli, yap›flt›r›lmal› vs.), di¤er iki örnekte numara, bafll›k veya alt yaz›lar› ile birlikte her biri bir A4 ka¤›d›na haz›rlanarak yaz›ya eklenmelidir. Son iki örnekte yaz› dan›flma kurulu üyelerine isim sakl› olarak gönderilece¤i için, yazar isimleri ve çal›flman›n yap›ld›¤› yer ile ilgili bilgiler bulunmamal›d›r. 9. Kaynak numaralar› metinde parantez içinde ve cümle sonunda belirtilmeli, metin sonunda eserin içindeki geçifl s›ras›na göre numaraland›r›lmal›d›r. Kaynaklar›n yaz›l›m› afla¤›daki örneklere uygun olmal›d›r. Yazar(lar)›n soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i, 6 ve daha az say›daki yazarlar için yazarlar›n tamam›, 6’n›n üzerinde yazar› bulunan makaleler için ilk 3 yazar belirtilmeli Türkçe kaynaklar için “ve ark.” Yabanc› kaynaklar için “et al.” ‹baresi kullan›lmal›d›r. Makalenin bafll›¤›, derginin ‹ndex Medicus’a göre uygun k›salt›lm›fl ismi Y›l; Cilt: ilk ve son sayfa numaralar›. Kaynak bir kitap ise; Yazar(lar)›n soyad› ve ad›n›n bafl harf(ler)i. Kitab›n ad›. Kaç›nc› bask› oldu¤u. Bas›mevi, Bas›m y›l›. Örne¤in; Sykes G. Disinfection and Application. 2th ed. London: FN Spon Co, 1967. Kaynak kitaptan bir bölüm ise; Bölüm yazar(lar)›n›n soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i. Bölüm bafll›¤›. In: Editör(ler)in soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i (ed) veya (eds). Kitab›n ad›. Kaç›nc› bask› oldu¤u. Bas›m yeri: Yay›nevi, Bask› y›l›: Bölümün ilk ve son sayfa numaras›. Örne¤in; Yenen Ofi. Hepatit C virusu molekül özellikleri ve serolojik tan›. K›l›çturgay K (ed). Viral Hepatit 94. 1. Bask›. ‹stanbul: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 1994: 133-7. 10. Olgu sunumlar›n›n girifl ve tart›flma k›s›mlar› k›sa ve öz olmal›, kaynak say›s› s›n›rl› olmal›d›r. 11. Editöre mektup bölümü, dergide daha önce yay›nlanm›fl yaz›lara elefltiri getirmek, katk› sa¤lamak ya da orjinal bir çal›flma olarak haz›rlanmam›fl ve haz›rlanamayacak bilgilerin iletilmesi amac›yla oluflturuldu¤undan k›sa-öz olmal›, özet içermemeli, kaynaklar› s›n›rl› olmal›d›r. 12. Yaz›lar, yaz›n›n daha önce bir dergide yay›nlanmam›fl veya yay›nlanmak üzere gönderilmemifl oldu¤unu bildiren, makaledeki isim s›ras›na uygun biçimde yazarlar taraf›ndan imzalanm›fl bir üst yaz› ile gönderilmelidir. 13. Daha önce sunulmufl bildiriler yer ve tarih belirtmek koflulu ile yay›nlanabilir. Bu durum ilk sayfa alt›nda belirtilmelidir. 14. Yay›nlanan yaz›lar›n hukuki sorumlulu¤u yazarlara aittir. Yazarlara telif ücreti ödenmez. 15. Gönderilen yaz›lar, disket ve resimler yaz› kabul edilsin veya edilmesin hiçbir flekilde iade edilmez. 16. Yaz›lar afla¤›daki adrese YUKARIDAK‹ KURALLARA UYGUN fiEK‹LDE 3.5” disket ile birlikte ve mutlaka üç nüsha olarak gönderilmelidir. V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹ Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹bn-i Sina Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi Mehmet S. SER‹N1 1 Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Moleküler Biyoloji Araflt›rma Laboratuvar›, ADANA Hepatoselüler karsinoma (HSK), dünyada en yayg›n olarak seyreden malignansilerden biri olup, en yayg›n kanserler aras›nda beflinci s›ray›, kanser ile iliflkili ölümlerde ise üçüncü s›ray› almaktad›r (1). Y›lda ortalama 564.000 yeni HSK vakas› bildirilmektedir (2). HSK’n›n majör risk faktörleri; hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonlar›, aflatoksine maruz kalma ve alkolik karaci¤er hastal›¤›d›r. Son y›llarda primer karaci¤er kanserinden ölüm oran›nda art›fl oldu¤u ve bunun da HCV epidemileri ile iliflkili oldu¤u vurgulanmaktad›r. Vakalar›n büyük ço¤unlu¤unda kronik aktif hepatit ve/veya karaci¤er sirozunun arkas›ndan, HSK geliflmektedir (3). HSK’n›n primer risk faktörünü HCV ve HBV infeksiyonunun sebep oldu¤u siroz teflkil etmektedir. Yükselmifl alfa-fetoprotein düzeyine sahip olan sirotik erkekler, en yüksek risk grubunu oluflturmaktad›r. Tek bafl›na interferon (IFN) veya IFN + ribavirin ile uygulanan antiviral tedavi, viral infeksiyonu eradike ederek sirotik progresyonu önleyebilmekle beraber bu ilaçlar›n, siroz ortaya ç›kt›ktan sonra, koruyucu etkilerinin varl›¤›n› destekleyen hiçbir delil bulunmamaktad›r (4). Cerrahi müdahale HSK için tek kürativ tedavi olmakla beraber bu yöntemin uygulanmas› karaci¤er fonksiyonlar› de¤iflmemifl çok az say›daki hasta ile s›n›rl›d›r. Di¤er tedavi flekilleri; karaci¤er transplantasyonu, perkütan intratümöral etanol enjeksiyonu, transarteryel kemoembolizasyon, sistemik kemoterapi veya hormonte- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 rapidir (3). Bu hastal›¤›n kür oran› halen oldukça düflük olup, bu terapilerin hiçbirisi unrezekte HSK’l› hastalar›n zay›f prognozuna önemli bir katk› sa¤lamamaktad›r. Bu düflük kür oran› sadece primer ve metastatik karaci¤er tümörleri ile s›n›rl› olmay›p ayn› zamanda, hepatik siroz, kal›tsal metabolik hastal›klar ve kronik viral hepatitli vakalar›n da büyük bir k›sm› için geçerlidir. Bu sebeple etkinli¤i yüksek alternatif tedavi yaklafl›mlar›na acil ihtiyaç vard›r. Gen tedavisi son y›llarda insan hastal›klar›n›n iyilefltirilmesinde uygulanmak üzere ortaya ç›kan ve oldukça ümit verici olan yeni bir alternatif tedavi yaklafl›m›d›r (5). GEN TEDAV‹S‹ Gen tedavisi, son y›llarda t›bb›n bütün alanlar›nda uygulanabilir, esnek ve oldukça güçlü bir tedavi arac› olarak ortaya ç›km›flt›r. Çal›flmalar›n büyük bir k›sm› henüz deney hayvanlar›nda sürdürülmekle beraber oldukça cesaret verici sonuçlar elde edilmektedir. Bununla beraber bu prosedürün halen iyilefltirilmeye ve ortaya ç›kan toksisitenin minimum düzeylere indirilmesine ihtiyaç vard›r. Prosedürün prensibi; genetik materyalin, kürativ bir biyolojik etki oluflturmak üzere hedef hücrelere aktar›lmas›d›r (6,7). Gen tedavisi sadece kal›tsal hastal›klarla s›n›rl› olmay›p ayn› zamanda infeksiyon hastal›klar›, dejeneratif bozukluklar ve kanser gibi sonradan kazan›lm›fl hastal›klar için de uygulanabilmektedir. Baflar›l› bir gen tedavisi için; 113 Serin MS. 1. Terapötik genin seçimi, 2. Transgenin ekspresyonunu sa¤layacak promoter ve regülatör dizilerin seçimi, 3. Transgeni hücrelere tafl›yacak vektörün seçimi oldukça önemlidir. Promoter, regülatör elementler ve vektör özellikleri hedef hücrelerdeki transdüksiyon etkinli¤ini, spesifisitesini, transgen ekspresyon zaman›n›, vektöre karfl› geliflen konak immün cevab›n› ve istenmeyen yan etkileri belirlemektedir. Günümüzde sürdürülen çal›flmalar daha az toksisiteye sahip olan, daha uzun süreli ve kontrollü transgen ekspresyonu gerçeklefltirebilen vektörler üzerinde yo¤unlaflmaktad›r (5,8). GENET‹K MATERYAL Gen tedavisinde kullan›lan genetik materyal; do¤al veya flimerik genler ve subgenomik DNA ve RNA molekülleridir. Do¤al ve flimerik genler transdüksiyona u¤ram›fl hücrelerdeki terapötik proteinlerin sentezini sa¤larlar. Subgenomik DNA ve RNA molekülleri ise endojen genlerin ekspresyonunu modifiye etmektedir. Do¤al genler genomik diziler olup, enzimler, sitokinler, kostimülatör moleküller, antijenler gibi proteinler ile intihar genleri ve tümör süpresör genleri gibi çeflitli genleri kodlarlar. fiimerik genler genetik konstrüksiyonlar olup do¤ada bulunmazlar (9). Subgenomik DNA ve RNA dizileri ribozimler, antisense moleküller ve RNA tuzaklar› gibi molekülleri kodlayan dizilerdir. Ribozim bir RNA molekülü olup, bir mRNA ile spesifik olarak hibritlenir ve hedef mRNA’y› klevaja u¤ratacak bir katalitik aktif domain tafl›r. Antisense moleküller; DNA veya RNA kontrüksiyonlar› olup komplamenter dizilere hibridizasyon ile ba¤lanarak pre-mRNA ifllenmesini ve mRNA translasyonunu engellerler ve mRNA degredasyonunu h›zland›r›rlar (10). RNA tuzaklar›, transaktivasyon yapan proteinlerin orjinal ba¤lanma domainleri yerine geçerek onlar› ligasyona u¤ratan RNA dizileridir. Bu ifllevleri ile regülatör proteinlerin fonksiyonlar›n› bloke ederler (11). GEN TERAP‹ VEKTÖRLER‹ Hedef hücrelere genetik materyal transferinde viral, bakteriyel ve nonviral vektörler kullan›lmaktad›r. Genel olarak nonviral vektörlerin daha düflük bir transdüksiyon etkinli¤i olup, viral vektörlere göre daha k›sa bir transgen ekspresyon süresi sa¤lamaktad›rlar. ‹deal vektörün daha düflük bir antijenik potansiyele, yüksek kapasiteye, yük- 114 sek transdüksiyon etkinli¤ine, kontrollü ve hedeflenmifl ekspresyon sa¤layabilme kabiliyetine, uygun üretim maliyetine ve hem hasta hem de çevre için emniyetli olmaya ihtiyac› vard›r. Gen tafl›ma araçlar› spesifik terapötik amaca göre seçilmelidir. Uzun süreli ekspresyonun kurulmas›nda s›kl›kla transgenin ekspresyonunu sa¤layan promoter aktivitesinin regülasyonuna ihtiyaç vard›r. Bütün terapötik ve emniyet ihtiyaçlar›n› sa¤layan mükemmel bir vektör henüz yoktur. Bu önemli araflt›rma alan›nda halen birçok çal›flman›n yap›lmas› gerekmektedir (5,12). Nonviral Vektörler Nonviral vektörler, viral vektörlerle k›yasland›¤›nda baz› avantajlar sa¤larlar; bu vektörlerin manipülasyonu kolayd›r, kapsad›¤› DNA dizi kapasitesi çok yüksektir, toksisitesi düflüktür, bir dokuya spesifik olarak yönlendirilebilirler ve immünolojik de¤ildirler. Özellikle bu son karakteristikleri nedeniyle tekrarlayan dozlarda uygulanabilirler. Bu avantajlar›na ra¤men nonviral vektörler düflük transdüksiyon etkinli¤ine sahiptir. Nonviral vektörler lipozomlar, DNA-protein kompleksleri ve ç›plak DNA molekülleridir. Ç›plak DNA, direkt olarak veya DNA ile kaplanm›fl alt›n partikülleri fleklinde gen tabancas› ile dokulara direkt olarak enjekte edilebilir (5). Lipozomlar Bu gen transfer sisteminde, lipozom taraf›ndan kaplanm›fl DNA partikülleri kullan›lmaktad›r. Lipozom, aktar›lacak olan DNA’ya hedef hücre membran›na tutunma ve endositoz yolu ile hücre içerisine penetre olma imkan› sa¤lar. Bu sistemin transdüksiyon etkinli¤i lipozom büyüklü¤üne ve lipid formülasyonuna ba¤l›d›r. Lipozomlar›n hedef hücreye olan afinitesi, lipid kompleksleri ile birleflebilen monoklonal antikorlar ile modifiye edilebilir. Bu vektörler immünolipozomlar olarak bilinmektedir. DNA, lizozomlar taraf›ndan degrade olabildi¤i için, viral proteinleri lizozom patway’lerinden uzak tutmak amac›yla lipozom olarak flekillendirmek mümkündür. Bu konstrüksiyonlar virozomlar olarak isimlendirilmektedir (13). Partikül Arac›l› Bombard›man veya Gen Tabancas› DNA ile kapl› mikropartiküller (tungsten veya alt›n), gaz bas›nc›n›n itici güç olarak kullan›ld›¤› ayg›tlar ile hücrelere iletilirler. Mikro-mermilerin penetrasyonu cildin veya tedavi adilen organ›n yüzeydeki hücre tabakalar› ile s›n›rl›d›r (14). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi DNA Protein Kompleksleri Hepatositler asialoglikoprotein veya transferrin reseptörü gibi spesifik membran reseptörleri eksprese etmektedirler. Bu membran molekülleri reseptörün ligand› ile kompleks oluflturmufl DNA’n›n reseptör arac›l› endositozu için kullan›labilir. Bu sistemin transdüksiyon etkinli¤i lizozomal aktivite sebebiyle oluflan DNA degradasyonundan dolay› k›smen s›n›rl›d›r (5). Ç›plak DNA Plazmid DNA’s›n›n direkt olarak dokulara enjekte edilmesi kas, deri ve karaci¤er hücreleri gibi farkl› hücre tiplerinde yap›lm›fl ve baflar›l› sonuçlar al›nm›flt›r. DNA’n›n birkaç gün içerisinde degrade olmas›na ra¤men bu teknik, enjekte edilen DNA’ya karfl› etkin bir immün cevap oluflturmada oldukça baflar›l›d›r (15). Viral Vektörler Viral vektörler gen transferinde en etkili araçlard›r. Bu amaçla adenovirüs, retrovirüs, adeno associated virüs, herpes virüs, lentivirüs, baculovirüs, SV40 virüs, vaccinia virüs gibi birçok virüs gen transferine hizmet etmektedir. Viral vektör listesi halen genifllemeye devam etmektedir (5). Retrovirüs Murine retrovirüsleri tek zincirli RNA virüsleridir. Bu virüsler bölünen bir hücrenin retrovirüs reseptörü ile interaksiyona girdi¤inde konak hücre genomuna entegre olabilir. Hepatositler fizyolojik flartlarda aktif olarak prolifere olamad›klar› için karaci¤er dokusunun retroviral vektörlerle transdüksiyona u¤rat›lmas› güçtür. Daha da ötesi mevcut prosedürlerle elde edilen virüs titresi düflük oldu¤undan transdüksiyon etkinli¤i s›n›rl›d›r. Bununla beraber hepatositlerin in vitro infeksiyonu yüksek transdüksiyon imkan› sa¤lad›¤› için retrovirüsler eks vivo gen transferinde kullan›labilirler. Son zamanlarda gelifltirilen insan lentiviral (human immunodeficiency virus) virüs tabanl› vektörler bölünmeyen hücrelere gen transferinde cesaret verici perspektifler sunmaktad›r (16). Adenovirüs Bunlar çift zincirli DNA virüsleri olup, karaci¤er dokusuna karfl› do¤al bir tropizm gösterirler. Hem bölünebilen hem de bölünmeyen hücreleri oldukça etkili bir flekilde infekte edebilirler ve kolayl›kla yüksek titrelerde üretilebilirler (17). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 Viral proteinlere karfl› kona¤›n immün cevap oluflturmas› ve konak genomuna DNA entegrasyonu oluflmad›¤› için transgenler geçici bir süre eksprese olabilirler (18). Birinci jenerasyon adenovirüsler ile transgen ekspresyonu yaklafl›k iki haftal›k bir periyod ile s›n›rl› olup, tekrar edilen uygulamalar ise kona¤›n humoral antikorlar› ile virüsün inaktivasyonu sebebiyle etkisiz kalmaktad›r. Birinci jenerasyon adenovirüslerde E1 (ve E3) bölgesi kesilmifl ve bu replikasyon yapamaz hale getirilmifltir. E1 ve E3 bölgesinin kombine delesyonu ile virüsün transgen kapasitesini 8kb’ye kadar ç›karm›flt›r. ‹kinci ve üçüncü jenerasyon adenovirüslerde E2 bölgesinde de¤ifliklikler ve E4 bölgesinde delesyon meydana getirilmifltir. Son zamanlarda “intestinsiz” olarakta bilinen adenovirüsler gelifltirilmifltir. Bu vektörlerde birleflme sinyallerini tafl›yan diziler [inverted terminal repeats (ITR)] haricinde viral diziler bulunmamaktad›r. Bu özelliklerinin bir sonucu olarak daha düflük toksisiteye, yüksek kapasiteye sahiptirler ve kendilerine karfl› immün cevap gelifltirmez. Bu sebeplerle daha uzun süre transgen ekspresyonu sa¤larlar. ‹ntestinsiz adenovirüsler t›bbi gen terapisinin birçok uygulama alan› için oldukça ümit vadeden araçlar olarak de¤erlendirilmektedir, sadece karaci¤er hastal›klar›nda de¤il düflük toksisiteleri sebebiyle santral sinir sistemi rahats›zl›klar›n›n tedavisinde de oldukça önemlidirler. Di¤er bir araflt›rma alan›nda ise birinci jenerasyon adenovirüslerin E1A ve/veya E1B bölgeleri modifiye edilerek tümör spesifik onkolitik virüsler konstrükte edilmektedir. Bu amaçla bulundu¤u duruma spesifik olarak replikasyon yapabilen adenovirüsler gelifltirilmifltir. Bu vektörlerde adenovirüs genomunun E1 geni, AFP gibi bir tümör spesifik promoterin kontrolü alt›nda olacak flekilde konstrükte edilmifltir. Normal olarak fetal karaci¤erde gerçekleflen AFP ekspresyonu HSK hücrelerinde reaktive edilebildi¤i için bu karakteristik adenovirüs replikasyonunu sadece AFP ekspresyonunun gerçekleflti¤i hücrelerle s›n›rl› tutmakta ve sitopatik etki sadece bu tümöral hücrelerde gerçekleflmektedir (19). Adenovirüs Girifline Karfl› Oluflan Selüler Cevap Adenovirüslerin gen aktar›m›nda büyük bir potansiyelleri vard›r. Birçok araflt›r›c› adenovirüs vektörlerini terapötik genler sunan rekombinant vektörler olarak kullanmaktad›rlar. Bu vektörler genel olarak iki tip uygulamada kullan›lmaktad›r; 115 Serin MS. gen düzeltme uygulamalar› ve afl› uygulamalar›. Gen düzeltme uygulamalar›nda vektör, hastada fonksiyonu olmayan bir geni aktarmaktad›r. Bu uygulamada vektörün hedef dokunun tamam›na ulaflmas› ve terapötik geni hiçbir yan etki göstermeden haftalarca veya aylarca eksprese etmesi istenir. Ancak adenovirüs vektörleri ile bafllang›çta yap›lan klinik çal›flmalarda fonksiyonel gen transferi oldukça s›n›rl› olarak gerçekleflmifl ve ciddi boyutlarda inflamatuvar yan etkiler ortaya ç›km›flt›r. Virüsün hücreye girifl proçesinin daha iyi anlafl›labilmesi araflt›r›c›lara daha iyi uygulama sa¤lamak için bu ajanlar›n modifiye edilebilme avantaj› sa¤lamaktad›r. Di¤er taraftan adenovirüs vektörlerinin oluflturdu¤u inflamatuvar yan etkiler afl› uygulamalar›nda immün cevab› provoke etmekte faydal› olmaktad›r. Adenovirüs tabanl› gen aktar›m sistemleri en etkili vektörlerdir. Di¤er hiçbir virüs sistemi kan ak›m›nda veya intratümöral uygulamalarda yeterince hayatta kalamamaktad›r. Adenovirüsün ökaryotik hücrelere girifl proçesi moleküler düzeyde tam olarak bilinmemektedir. Subgrup-C adenovirüslerinin tek bir viral partikülden infeksiyonu bafllatabilmeleri onlar›n hücreye girifl fonksiyonlar›n›n oldukça etkili oldu¤unu göstermektedir. Konak hücre nükleosunda yeni nükleik asit (viral) bulunmas›na ilaveten hücreye yeni adenovirüs girifli inflamatuvar cevapta yer alan NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerini aktive eden ve apopitozisi bafllatan bir dizi önemli konak cevab›n› tetiklemektedir (20). Herpes Simpleks Virüs (HSV) HSV nörotropizm özelli¤i olmas›ndan dolay› özellikle sinir sistemine gen transferi amac› ile kullan›labilen önemli bir vektördür. Buna ilaveten HSV, in vivo flartlarda murine karaci¤erinde de etkin bir transdüksiyon potansiyeline sahiptir (22). Bakteriyel Vektörler Baz› Salmonella sufllar›n›n galE veya aroA genlerinde nonreversibl mutasyonlar meydana getirilerek atenüe afl› haline getirilmifllerdir. Afl› oral olarak kullan›lmakta ve retiküloendotelyal sistemi istila etmektedir. Bakteri, daha sonraki Salmonella istilalar›na karfl› hem humoral hem de selüler koruyucu immün cevap oluflturmak amac›yla yabanc› antijenler eksprese etmek üzere rekombinant hale getirilmifltir. Bu yaklafl›m ile gen transferi, MHC-I ve MHC-II molekülleri taraf›ndan sunulan antijenlerin tafl›nmas› ve ulaflt›r›lmas› için oldukça uygun görülmektir (23). Bu yaklafl›m›n gelecekteki uygulamas› melanoma, meme, pankreatik ve ovaryum tümörleri için tarif edilen peptid tümör antijenleri için büyük ihtimalle oldukça olumlu sonuçlar verecektir (12). GEN TRANSFER‹N‹N TÜMÖR BÖLGES‹NE YÖNLEND‹R‹LMES‹ Tümör bölgesine gen transferi genel olarak; a. Fiziksel metodlar, b. Ligand arac›l› metodlar, c. Genetik metodlar kullan›larak yap›lmaktad›r (Tablo 1). Adeno Associated Virüs (AAV) Patojen olmayan ve ITR haricindeki viral genleri delesyona u¤rat›lm›fl, baflar›l› gen terapi vektörleridir. AAV vektörleri bölünen ve bölünmeyen hücrelerde transformasyon sa¤layabilir, gerek konak genoma integrasyon ile gerekse epizomal formda persistans ile uzun süreli transgen ekspresyonu sa¤layabilir. Sistemik enjeksiyondan sonra AAV ciddi bir karaci¤er tropizmi gösterir. Faktör IX’un fare karaci¤erine AAV arac›l› gen transferi kal›c› kürativ düzeylerde aktif faktör IX oluflumunu indükledi¤i gösterilmifltir. Genotoksik ajanlar (gama iradyasyonu gibi) ile adjuvan muamelesi AAV transgen ekspresyonunu hem in vitro hem de in vivo flartlarda artt›rmaktad›r (21). AAV tabanl› vektörler, intestinsiz adenovirüslerde belirtildi¤i gibi santral sinir sistemi bozukluklar›n›n tedavisinde ciddi bir potansiyele sahiptirler (5). 116 Tablo 1. Tümör bölgesinde hedef gen ekspresyonu sa¤lamak için uygulanan metodlar (12). A. Fiziksel metodlar 1. Direkt enjeksiyon ile teslimat 2. Kateter kullanımı ile teslimat 3. Partikül aracılı teslimat B. Ligand aracılı metodlar 1. Hedeflendirilmiş antikor ile teslimat 2. Reseptör aracılı teslimat 3. T-hücre aracılı teslimat C. Genetik metodlar 1. Tümör-spesifik promoterler 2. Radyasyon ile indüklenebilen promoterler 3. İlaç ile indüklenebilen konstrüksiyonlar Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi Fiziksel Metodlar Tümör bölgesine vektör-gen konstrüksiyonunu yönlendirmede uygulanan en basit metod tümör bölgesine direkt enjeksiyondur. Bu yaklafl›m lipidkompleks arac›l› gen transferinden retroviral üretici hücrelerin enjeksiyonuna kadar çeflitli flekillerde uygulanabilir. Kateter arac›l› vektör aktar›m› enjeksiyonun uygun olmad›¤› durumlarda yayg›n olarak uygulanan bir metoddur. Kateter arac›l› vektör aktar›m› arteryel sirkülasyon ile tümör bölgesinde daha genifl bir alana etki edebildi¤i için baz› durumlarda bir avantaj sa¤lamaktad›r (24,25). Partikül arac›l› gen transferi alternatif bir aktar›m metodu teflkil etmektedir. Günümüzde küçük, tafl›nabilir gen tabancas› ayg›tlar› tümörlere partikül bombard›man› yapmak üzere uygun olarak kullan›lmaktad›r. Bu uygulama muhtemelen gen tedavisinin klinikte uygulanabilirli¤ini h›zland›racakt›r (12). Ligand Arac›l› Metodlar Bu metodda hücre membran› determinantlar› için spesifik olan antikorlar lipozomlar ile birlefltirilmifltir. Bu immünolipozomlar›n tan›mlanan hücre tiplerine karfl› artt›r›lm›fl bir afinitesi vard›r. Bu sebeple transfeksiyon frekans›nda art›fla sebep olurlar. Mizuno ve arkadafllar› in vitro transfeksiyon amac›yla glioma ile iliflkili bir antijen tan›yan bir antikor için hedeflenmifl glial hücrelerin IFN üretiminde yedi katl›k bir art›fl meydana geldi¤ini bildirmifllerdir (26). Benzer bir sistemde Holmberg ve arkadafllar› 1994 y›l›nda immünolipozomlar› antikorsuz lipozomlar ile karfl›laflt›rd›klar›nda glioma hücrelerinin transfeksiyonunda üç katl›k bir art›fl oldu¤unu bildirmifllerdir. Bu in vitro sonuçlar genlerin baflar›l› bir flekilde aktar›m›nda immünolipozom teknolojisinin kullan›m› için cesaret vericidir. Gelecekte muhtemelen antikor moleküllerinin veya di¤er ligandlar›n çeflitli bölgelerini eksprese etmek amac›yla çeflitli viral vektör konstrüksiyonlar› yap›labilecektir (27). Genetik Metodlar Hedefe yönelik gen aktar›m›nda uygulanan di¤er bir strateji; özellefltirilmifl promoter bölgeler tafl›yan vektörlerin kullan›lmas›d›r. Birçok araflt›rmac› bu yaklafl›m› melanoma, glioma ve hepatoma hücrelerinde kullanm›flt›r. Vile ve Hart 1993 y›l›nda melanoma hücreleri için selektif olan tirosinaz ve tirosinaz ile iliflkili protein 1’in promoterleri in vivo ve in vitro flartlarda tan›mlam›fllard›r. Bu Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 araflt›r›c›lar bu yaklafl›m› sitokin konstrüksiyonlar›n›n direkt intratümöral enjeksiyonu ile kombine hale getirerek in vivo flartlarda gen ekspresyonunu göstermifllerdir (27). Miyao ve arkadafllar› glioma hedef hücrelerinde benzer bir yaklafl›m ile miyelin temel protein gen promoterini kullanm›fllard›r (28). Hepatoma hücrelerinin baflar›l› hedeflenmesi hem albumin artt›r›c› element hem de promoter konstrüksiyonu yap›larak gerçeklefltirilmifltir. Kuriyama ve arkadafllar› bu konstrüksiyonun yaln›zca bölünen hepatosit ve hepatoma hücreleri ile s›n›rl› olarak in vitro ve in vivo flartlarda doku spesifisitesi sergilediklerini göstermifllerdir (29). Plazminojen aktivatörü promoterinin X-›fl›n›na cevap veren elementin izolasyonu gen ekspresyonunun selektif aktivasyonu ile hedeflendirilmifl gen tedavisine imkan veren ilave bir yaklafl›m sunmaktad›r (30). X-›fl›n›na cevap veren promoterleri tafl›yan vektörler tümör bölgesine çeflitli genlerin tafl›nmas›nda kullan›labilirler (Tablo 2). Gen transferini takiben hedef doku radyoterapiye tabii tutuldu¤unda vektör ekspresyonu selektif olarak aktive edilir. Bu tedavi yaklafl›m› radyorezistans gösteren birçok malignansi için uygulanabilir. Tablo 2. Tümörlere karfl› etkin bir immün cevap elde edilmesinde uygulanan gen transfer seçenekleri (12). A. Tümörlere gen transferi 1. Sitokinler 2. Antijenler (tümör spesifik, alloantijenler, süperantijenler) 3. T-hücre tanımlanması/aktivasyonu için aksesuar moleküller 4. İntihar genleri 5. İntraselüler tek zincirli antikorlar (sFv) 6. Sitokin reseptörleri B. T-hücrelerine gen transferi 1. Sitokinler 2. Şimerik reseptör genleri 3. Seçilebilir markerler/tamir-genişleme-reinfüzyon C. Antijen sunan hücrelere, fibroblastlara veya kas hücrelerine gen transferi 1. Sitokinler 2. Antijenler (peptidler) 117 Serin MS. Hedefe yönelik radyoterapide uygulanan bir di¤er stratejide ise adenovirüs arac›l› tiroid Na/I2 tafl›y›c› genin (NIS) tümör bölgesine aktar›lmas› ve d›flar›dan (IP yol ile) radyoaktif iyot (123I, 125I veya 131I) verilmesi ile uygulanmaktad›r. HSK hücre kültürlerinde ve “Dietil Nitroz Amin (DEN)” ile oluflturulmufl HSK’l› ratlarda baflar›l› sonuçlar›n elde edildi¤i bu stratejide uygun promoter ve NIS geni adenovirüs vektörüne yerlefltirilmifl ve direkt tümör enjeksiyonu ve kateter arac›l›¤› ile hepatik portal venden rat karaci¤erine verilmektedir. NIS geninin aktar›ld›¤› tümör hücrelerine d›flar›dan radyoaktif iyot verildi¤inde NIS proteininin fonksiyonu ile tümör hücrelerine al›nmakta ve k›sa sürede nekrotik etkiler göstermektedir (3,31,32). Yeni gen ekspresyonunu düzenlemede uygulanan alternatif bir strateji ise Wang ve arkadafllar› taraf›ndan önerilmifltir. Gen dü¤mesi, sitokin olarak isimlendirilen bu teknolojide progesteron antagonisti için selektif olan, mutasyona u¤rat›lm›fl bir steroid reseptörü bir transkripsiyonel aktivatör ile kombine edilmifltir (33). Bu flimerik regülatör ünite spesifik DNA ba¤lanma bölgeleri tafl›yan gen konstrüksiyonlar›n›n ekspresyonunu indüklemekte kullan›lmaktad›r. Progesteron antagonistlerinin konsantrasyonu, ekspresyonu indüklemek için daha düflük, progesteronun etkisini antagonize etmek için ise daha yüksek düzeylerde olmak durumunda oldu¤undan dolay› bu gen anahtar› gen ekspresyonunun regülasyonuna ihtiyaç duyulan birçok amaç için kullan›labilir (12). Proto-onkojen promoterleri de tümör selektif gen ekspresyonlar› için uygun h›zland›r›c›lar olarak kullan›labilirler. Sikora ve arkadafllar› c-erb-2 promoteri ile kontrol edilen ilaç aktivasyonunun kullan›ld›¤› birçok strateji önermifllerdir (34). KARAC‹⁄ER HASTALIKLARINDA GEN TEDAV‹S‹ Fonksiyonel genlerin karaci¤er hücrelerine transfer edilebilmesi, karaci¤er hastal›klar›n›n tedavisinde tamamen yeni bir ufuk oluflturmaktad›r. Viral B ve C Hepatitlerinde Gen Tedavisi Kronik B hepatitli hastalar›n %40’›ndan daha az›, kronik C hepatitli hastalar›n ise %20-30’undan daha az› (sonuçlar viral genotip ve viral yüke göre de¤iflmektedir) IFN-α uygulamas› ile baflar›l› bir flekilde tedavi edilebilmektedir. IFN-α ve ribavirin kombinasyonu genotip 1 ile infekte hastalarda cevap oran›n› artt›rmakla beraber bu oran %40’›n üzerine ç›kmamaktad›r. Son zamanlarda 118 gelifltirilen peg-IFN ile vakalar›n yaklafl›k %40’›nda yüksek bir cevap elde edildi¤i bildiriliyorsa da kronik C hepatitli hastalar›n büyük bir k›sm› mevcut antiviral tedavi protokollerine karfl› dirençlidir (35). Uzun dönemli bir ekspresyon vektörü ile IFN-α geninin hastal›kl› karaci¤ere transferi uzun süreli ve sürekli IFN-α üretimini indükleyebilir. Preliminer deneysel çal›flmalardan birisi, bir fare modeli IFN-α ekspresyonu yapan adenovirüs ile muamele edildi¤inde viral hepatite karfl› bir koruyuculu¤un sa¤land›¤›n› bildirmektedir (36). Antisense DNA/RNA veya ribozimler viral hepatitlerin tedavisinde kullan›labilen terapötik moleküllerdir (37). Bu moleküllerin uzun süreli ekspresyon yapabilme kabiliyetinde olan vektörler ile uygun miktardaki hepatosite tafl›nmas› ve konak genomuna integrasyonu ile viral infeksiyona karfl› mevcut olan direnç k›r›labilir. Bu hücreler muhtemelen infekte hücrelere göre belirgin bir avantaja sahip olacaklar ve ölü hepatositlerle transdüksiyon kabiliyetine sahip olan hücreler tercihan yer de¤ifltirecekleri için sonuçta tüm karaci¤er popülasyonu yenilenecektir. Öngürülen bu strateji gelecekte deney hayvan modellerinde test edilmelidir. Gen terapi ayn› zamanda profilaktik veya terapötik antiviral immüniteyi de indüklemede kullan›labilir. Ç›plak DNA veya viral genler tafl›yan Semliki orman virüsü vektörleri gibi ajanlar›n enjeksiyonu ile etkin bir antiviral immün cevab›n ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir. Viral antijenleri kodlayan genler interlökin (IL)-2, IL-12 veya granülosit makrofaj-koloni stimüle eden faktör (GM-CSF) gibi immünstimülatör moleküllerle kombine olarak kullan›labilir. Son zamanlarda yap›lan bir çal›flma ile HCV’nin core ve E1 dizilerini tafl›yan adenovirüs (AdCE1) vektörü ile kombine olarak IL-12 genlerini tafl›yan bir di¤er adenovirüs (AdIL-12) vektörünün kombine olarak uygulanmas› ile AdCE1’in tek bafl›na uygulanmas› sonucu elde edilen TH1 immün cevab›ndan daha yo¤un bir cevap elde edildi¤i bildirilmifltir (38). Bir di¤er araflt›rmada ise woodchuck hepatit virüsü (WHV) nükleokapsidini tafl›yan DNA’n›n gen tabancas› ile bombard›man› ile oluflturulan TH2 tipi immün cevab›n virüsün daha sonradan yap›lan enjeksiyonuna karfl› koruyuculu¤unun olmad›¤› gösterilmifltir. Bununla beraber WHV core genini tafl›yan bir plazmid ile beraber woodchuck IL-12 sitokinini kodlayan di¤er bir plazmid kombine olarak uyguland›¤›nda or- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi taya ç›kan TH1 tipi hücre immünitesinin viral inokülasyona güçlü bir koruma sa¤lad›¤› gösterilmifltir (39). NEOPLAST‹K KARAC‹⁄ER HASTALIKLARINDA GEN TEDAV‹S‹ HSK tüm dünyada en yayg›n olarak seyreden primer malignansisidir. Primer tümörlere ilaveten, karaci¤er tümör metastazlar›n›n en yayg›n olarak gerçekleflti¤i organd›r (40). Terapötik genlerin tümör kütlesine veya peritümöral dokulara transferi kanser terapisinde yeni bir yaklafl›m sunmaktad›r (41). Deney hayvanlar›nda farkl› antikanser gen terapi stratejileri uygulanmaktad›r. Bunlar; a. Tümör süpresör genlerin transferi (örne¤in; wild-type p53), b. Onkojen ekspresyonunu inhibe etmeyi amaçlayan antisense stratejiler, c. ‹ntihar genleri ile tümörlerin transdüksiyonu [örne¤in; HSV-timidin kinaz (HSV-tk)] ile hücrelerin spesifik bilefliklere karfl› hassasiyetinin artt›r›lmas› (HSV-tk uygulamas›nda gansiklovir), d. ‹mmünstimülatör sitokinler, flemokinler, kostimülatör moleküller, sitokin ve flemokin kombinasyonlar› veya tümöral antijenlerle yap›lan genetik afl›lamalar gibi prosedürlerin kullan›lmas› ile kona¤›n antitümöral immün cevab›n› stimüle etmeye yönelik olarak uygulanan genetik immünoterapi, e. Tümör gelifliminin biyolojik program›n› bozan genlerin transferi (örne¤in; antianjiyojenik maddeler) (12). ‹laca Hassasiyet Oluflturma (‹ntihar Genler) Bu tedavi bir nontoksik öncü ilac›, ölümcül bir ilaç bilefli¤ine çeviren yabanc› bir enzimi kodlayan bir genin transferi temeline dayanmaktad›r. Sitozin deaminaz (CD) geni nontoksik bir ön ilaç olan 5-florosini (5-FC) sitotoksik olan 5-fluorourasile (5-FU) çevirmektedir. Deneysel olarak HSK oluflturulmufl ratlarda ç›plak DNA fleklinde CD genini tafl›yan plazmidin intratümöral enjeksiyonunu takiben yap›lan 5-FC tedavisi ile oldukça önemli düzeyde bir tümör regresyonu olufltu¤u bildirilmifltir (42) . HSV-tk en iyi karakterize edilmifl olan intihar genidir. Transdüksiyona u¤rat›lm›fl tümör hücrelerinde, fonksiyonel HSV-tk enziminin ekspresyonu nontoksik bir öncü ilaç olan gansikloviri, DNA polimeraz› inhibe ederek DNA sentezini terminasyona u¤ratan fosforlanm›fl toksik bir bilefli- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 ¤e dönüfltürmektedir (42). ‹ntihar genlerin önemli bir karakteristi¤i toksik ilaç metabolitlerinin transdüksiyona u¤ram›fl hücrelerden çevre dokuya do¤ru difüze olarak transdüksiyon yapmayan tümör hücrelerinin de toksik etkilerden etkilenmesidir. Bundan dolay› bu tedavi prosedürü k›smi bir transdüksiyon oluflturuldu¤unda bile önemli bir tümör regresyonu sa¤lanmaktad›r (43). Bu etki ayn› zamanda lokal inflamasyonu, dendritik hücre hareketini ve antitümöral immüniteyi de stimüle eder. Bu sebeple intihar geni bazl› tedavi ile immünstimülatör moleküllerin gen transferi aras›nda sinerjik bir antitümöral etki gözlenmektedir (44). Çeflitli çal›flmalar HSV-tk/gansiklovir sisteminin HSK ve metastatik kolorektal kanser tedavisinde oldukça etkin oldu¤unu göstermifltir. Bu tedavinin uygulanmas›n› s›n›rlayan yan etkilerden birisi nontümöral dokular› etkilen toksik etkilerin mevcut olmas›d›r (45). Bu yan etkiler vektörün tümör içerisine lokal olarak enjekte edilmesi veya tümör spesifik promoterler (örne¤in; HSK için pAFP) kullan›lmas› ile azalt›labilir (46). Genetik ‹mmünoterapi ‹mmün sistem malignansilere karfl› potansiyel bir cevap oluflturmakta ve onlar›n üremesini s›n›rlamaktad›r. Baz› durumlarda tümörlerin immün tan›mlanmas› gerçekleflebilmekle beraber s›kl›kla malignansiler bu immün tan›mlanmadan kaçabilmektedirler. ‹mmün cevab›n bu eksikli¤i düflük tümör immünojenitesinden veya immünsüpresif çevre flartlar›ndan kaynaklanmaktad›r. Kanser tedavisi için uygulanan gen transferinin hedeflerinden birisi malignansinin tan›mlanmas› ve eliminasyonu için tümöre karfl› oluflan konak immün cevab›n›n manipüle edilebilmesidir (12). Defektif antitümör immünitesi, tümör hücreleri taraf›ndan MHC moleküllerinin veya immünsüpresif faktörlerin (transforming growth factor β veya vasküler endotelyal growth faktör) eksik ekspresyonu sebebiyle ortaya ç›kmaktad›r (47). ‹mmün sistemin regülasyonda önemli olan sitokin genlerinin transferi tümöral antijenlere karfl› immün tolerans oluflturabilir ve böylece tümör rejeksiyonuna fayda sa¤lanabilir. Tümörlere karfl› daha etkin bir immün cevap oluflturmak amac›yla uygulanan gen transfer seçenekleri Tablo 2’de özetlenmifltir. Farkl› sitokinler (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL12, IFN-γ, TNF-α, G-CSF, GM-CSF) konak immün cevab›n› modüle etmek amac›yla ya eks vivo veya 119 Serin MS. in vivo gen transferlerinde kullan›lmaktad›r (12). IL-12; antitümör immüniteyi stimüle eden en potent sitokinlerden birisidir. Bu sitokin; a. TH1 tipi cevab›n indüksiyonunu sa¤lar. b. NK hücreleri ve CTL’lerin aktivasyonu sa¤lar. c. Endotel hücrelerindeki adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artt›rarak tümöre lenfosit trafi¤inin h›zland›r›lmas›nda rol oynar. d. Potent bir antianjiyogenetik indüksiyon etkisine sahiptir. Ortotropik bir bufalo rat HSK modelinde IL-12’yi kodlayan rekombinant adenovirüsün (AdIL-12) intratümöral muamelesi tam tümör eradikasyonu ve uzun dönem sürvilansta art›fl sa¤lam›flt›r. Ayn› karaci¤ere iki tümör implante edildi¤inde ve tümörlerden birisi tedavi edildi¤inde ilginç olarak tümörlerden her ikisinde de regresyon meydana gelmektedir. Bu etki, neoplastik nodüllere enjekte edilen adenovirüslerin bir k›sm›n›n genel dolafl›ma kar›flt›¤›n› ve adenovirüslerin güçlü hepatotropizm yetene¤ine sahip olduklar› için bütün karaci¤eri infekte etti¤i fleklinde yorumlanmaktad›r. Tümör ve hepatositler taraf›ndan üretilen IL-12 neoplastik nodüllerin etraf›n› çevreler ve güçlü bir flekilde NK hücrelerini aktive ederek spesifik antitümöral immüniteyi indükler, tümöral damarlardaki adezin moleküllerinin ekspresyonunu artt›r›r ve tümör regresyonu ile sonuçlanan güçlü bir antianjiyogenetik etki oluflturur. ‹ntrahepatik artere verilen AdIL-12, ratlarda oldukça agresif multifokal bir HSK modelinde (DENA ile indüklenmifl HSK), tümör yükünde önemli bir azalma ve sürvilansta uzama fleklinde oldukça etkin bir tedavi sergilemifltir. AdIL-12 ayn› zamanda, metastatik kolon kanser modellerinde de potent bir antitümöral etki göstermifltir (48). IL-12; potent bir antitümöral madde olmas›na ra¤men IFN-γ üretimini indükledi¤inden dolay› sistemik toksik etkilere de sahiptir. IL-12’nin antitümöral aktivitesini artt›r›rken, toksisite riskini azaltmak için AdIL-12 ile bir flemokin olan IP10 kombinasyonu suboptimal dozlarda uygulanm›fl ve baflar›l› sonuçlar elde edilmifltir (49). En etkili antijen sunan hücreler olan dendritik hücrelerin aktivasyonu antitümöral immünitenin indüklenmesinde kritik önem tafl›maktad›r. Düflük dozlardaki IL-12’nin antitümöral etkisini artt›rman›n di¤er bir yolu dendritik hücreleri AdIL12 ile eks vivo flartlarda infekte etmek ve bu hücreleri tümöre enjekte etmektir (50). Bir ko- 120 lon kanseri hayvan modelinde bu strateji tümör lezyonlar›n›n eliminasyonunda ve antitümöral cevap oluflumunda oldukça olumlu sonuçlar vermifltir. Dendritik hücrelerin stimülasyonu önemli ölçüde B7 ve CD40 ligand (CD40L) gibi kostimülatör moleküllerin aktivasyonuna ba¤l›d›r. CD40L’nin adenovirüs arac›l› transferinin eks vivo olarak infekte edilmifl rat HSK hücrelerindeki tümörojenezi tamamen bertaraf etti¤i ve AdCD40L’nin intratümöral enjeksiyonunun tümör regresyonu ve uzun süreli sürvilans sa¤lad›¤› bildirilmifltir. Rat HSK’n›n AdCD40L ile tedavisi koruyucu antitümöral immünite gelifltirmekte ve önemli bir toksisite oluflturmamaktad›r (5). Tümör gelifliminin önlenmesinde genetik afl›lama çal›flmalar› da bildirilmektedir. Subkütan HSK’l› bir murin modelinde murin AFP’sini kodlayan cDNA ile yap›lan DNA afl›lamas›n›n tümör regresyonunu indükledi¤i ve uzun süreli sürvilans sa¤lad›¤› gösterilmifltir. Antitümöral etki CTL hücreleri arac›l›¤› ile elde edilmifl ve koruyucu antitümöral etki CD4+ ve CD8+ T-hücrelerinin her ikisine de ba¤›ml›l›k göstermifltir (51). Son zamanlarda Ankara afl›lamas› gibi iyilefltirilmifl immünizasyon protokolleri gelifltirilmifltir. Bu protokoller ile tek bafl›na uygulanan di¤er her çeflit stratejiden daha yüksek bir immün cevap elde edilmektedir (52). Bununla beraber bu konseptler henüz HSK tedavisinde antitümöral immünite indüksiyonunda uygulanmamaktad›r. Yabani tip p53’lü adenovirüs hepatik arteryel muamelesi veya intihar geni HSV/tk veya IL12’yi kodlayan adenoviral vektörlerin intratümöral enjeksiyonu gibi antikanser stratejilerinin baz›lar› günümüzde uygulanmakta veya HSK’l› hastalarda Faz I/II klinik tedavilerde test edilmektedir (5,53). KAYNAKLAR 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: GLOBOCAN 2000. Int J Cancer 2001; 94: 153-6. 2. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35: 519-24. 3. Gerolami R, Uch R, Brechot C, et al. Gene theraphy of hepatocellular carcinoma: A long way from the concept to the therapeutical impact. Cancer gene ther 2003; 10: 649-60. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi 4. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: An evidence-based approach. J Hepatol 2001; 34: 606-9. 20. Chiocca S, Cotten M. Cellular responses to adenovirus entry. In: Kenneth LB (ed). Gene Theraphy for Diseases of the Lung. New York, Basel, Hong Kong: Marcel Dekker Inc., 1997: 83-99. 5. Scmitz V, Qian C, Ruiz J, et al. Gene theraphy for liver diseases: Recent strategies for treatment of viral hepatitis and liver malignancies. Gut 2002; 50: 130-5. 6. Miller AD. Human gene therapy comes of age. Nature 1992; 357: 455-60. 21. Peng D, Qian C, Sun Y, et al. Transduction of hepatocellular carcinoma (HCC) using recombinant adeno-associated virus (rAAV): In vitro and in vivo effects of genototoxic agents. J Hepatol 2000; 32: 975-85. 7. Mulligan RC. The basic science of gene therapy. Science 1993; 260: 926-32. 8. Morris JC. Cancer gene therapy: Lessons learned from experiences with chemotherapy. Molecular Therapy 2003; 7: 717-9. 9. Herskowitz I. Functional inactivation of genes by dominant negative mutations. Nature 1987; 329: 219-22. 10. Eguchi Y. Antisense RNA. Annu Rev Biochem 1991; 60: 631-52. 11. Sullunger BA, Gallardo FH, Ungers GE, et al. Analysis of trans-acting response decoy RNA-mediated inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transactivation. J Virol 1991; 65: 6811-6. 22. Miyanohara A, Johnson PA, Elam RL, et al. Direct gene transfer to the liver with herpes simplex virus type 1 vectors: Transient production of physiologically relevant levels of circulating factor IX. New Biol 1992; 4: 238-46. 23. Brett SJ, Rhodes J, Liew FY, Tite JP. Comparison of antigen presentation of influenza A nucleoprotein expressed in attenuated AroA-Salmonella typhimurium with that of live virus. J Immunol 1993; 150: 2869-84. 24. Nabel GJ, Chang AE, Nabel EG, et al. Immunotheraphy for cancer by direct gene transfer into tumors. Human Gene Theraphy 1994; 5: 57-77. 25. Nabel EG, Plautz G, Nabel GJ. Site-specific gene expression in vivo by direct gene transfer into the arterial wall. Science 1990; 249: 1285-8. 12. Fox BA, Nabel GJ. Potential of gene transfer to alter the immun response to tumors. In: Dalgleish AG, Browning MJ (eds). Tumor Immunology, Immunotheraphy and Cancer Vaccines. 1st ed. Cambridge University Press, 1996: 300-27. 26. Mizuno M, Yoshida J, Sugita K, et al. Growth inhibition of glioma cells transfected with the human beta-interferon gene by liposomes coupled with a monoclonal antibody. Cancer Research 1990; 52: 6020-4. 13. Saeki Y, Matsumoto N, Nakano Y, et al. Development and characterization of cationic liposomes conjugated with HJV (Sendai virus): Reciprocal effect of cationic lipid in vitro and in vivo gene transfer. Human Gene Ther 1997; 8: 2133-41. 27. Vile RG, Hart IR. Targeting of cytokine gene expression to malignant melanoma cells using tissue specific promoter sequences. Ann Oncol 1994; 5 (Suppl 4): 59-65. 14. Yoshida Y, Kabayashi E, Endo H, et al. Introduction of DNA into rat liver with a hand-held gene gun: Distribution of the expressed enzyme [32P] DNA and C2+ flux. Biochem Biophys Res Comm 1997; 234: 695-700. 15. Hickman MA, Malone RW, Lehmann-Bruinsma K, et al. Gene expression following direct injection of DNA into liver. Human Gene Ther 1994; 41: 477-83. 16. Kafri T, Blomer U, Peterson DA, et al. Sustained expression of genes delivered directly into liver and muscle by lentiviral vectors. Nat Genet 1997; 17: 314-7. 17. Zhang WW. Development and application of adenoviral vectors for gene theraphy of cancer. Cancer Gene Ther 1999; 6: 113-8. 18. Kaufman R. Advences toward gene theraphy of hemophilia at the millenium. Hum Gene Ther 1999; 10: 2091-107. 19. Alemany R, Lai S, Lou YC, et al. Complementary adenoviral vectors for oncolysis. Cancer Gene Ther 1999; 6: 21-5. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 28. Miyao Y, Shimizu K, Moriuchi S, et al. Selective expression of foreing genes in glioma cells: Use of the mouse myelin basic protein gene promoter to direct toxic gene expression. J Nouroscience Research 1993; 36: 472-9. 29. Kuriyama S, Yoshikawa M, Ishizaka S, et al. A potential approach for gene theraphy targeting hepatoma using a liver-specific promoter on a retroviral vector. Cell Structure and Function 1991; 16: 503-10. 30. Boothman DA, Lee IW, Sahijdak WM. Isolation of an X-ray-responsive element in the promoter region tissue-type plasminogen activator: Potential uses of X-ray-responsive elements for gene theraphy. Radiation Research 1994; 138 (Suppl 1); 568-71. 31. Gerolami R, Cardoso J, Lewin M, et al. Evaluation of HSV-Tk gene therapy in a rat model of chemically induced hepatocellular carcinoma by intratumoral and intrahepatic artery routes. Cancer Research 2000; 60: 993-1001. 32. Prof. Christian Brechot ile INSERM U-370, Paris’te doğrudan diyalog. 121 Serin MS. 33. Wang Y, O’Malley BW, Tsai SY. A regulatory system for use in gene transfer. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 1994; 91: 8180-4. 34. Sikora K, Harris J, Hurst H, Lemoine N. Therapeutic strategies using c-erbB-2 promoter-controlled drug activation. Annals of the New York Academy of Sciences 1994; 716: 115-24. 35. Malnick SD, Beergabel M, Lurie Y. Treatment of chronic hepatitis C virus infection. Ann Pharmacother 2000; 34: 1156-64. 36. Aurisicchio L, Delmastro P, Salucci V, et al. Liver-specific alpha 2 interferon gene expression results in protection from induced hepatitis. J Virol 2000; 74: 4816-23. 45. Brand K, Arnold W, Bartels T, et al. Liver-associated toxicity of the HSV-tk/GCV approach and adenoviral vectors. Cancer Gene Ther 1997; 4: 9-16. 46. Kaneko S, Hallenback P, Kalani T, et al. Adenovirus mediated gene therapy of hepatocellular carcinoma using cancer-specific gene expression. Cancer Res 1995; 55: 5283-7. 47. Roth C, Rochlitz C, Kourilsky P. Immune response agains tumors. Adv Immunol 1994; 57: 281-351. 48. Brunda MJ, Luistro L, Warrier LL, et al. Antitumor and antimetastatic activity of interleukin 12 against murine tumors. J Exp Med 1993; 178: 1223-30. 37. Weizsacker FV, Wieland S, Lack J, et al. Gene therapy for chronic viral hepatitis: Ribozymes, antisense oligonucleotides, and dominant negative mutants. Hepatology 1997; 26: 251-5. 49. Narvaiza I, Mazzolini G, Barajas M, et al. Intratumoral coinjection of two adenoviruses, one encoding the chemokine IFN-gamma-inducible protein-10 and another encoding IL-12, results in marked antitumoral synergy. J Immunol 2000; 164: 3112-22. 38. Lasarte JJ, Corrales FJ, Cassares N, et al. Different doses of adenoviral vector expressing IL-12 enhance or depress the immune response to a coadministered antigen: The role of nitric oxide. J Immunol 1999; 162: 5270-7. 50. Mazzolini G, Qian C, Narvaiza I, et al. Adenoviral gene transfer of interleukin 12 into tumors synergizes with adoptive T-cell therapy both at the induction and effector level. Hum Gene Therapy 2000; 11: 113-25. 39. Garcia R, Berraonda P, Blanco B, et al. Protection against woodchuck hepatitis virus (WHV) infection by combined genetic immunization with WHV core and IL-12. J Virol 2001; 75: 9068-76. 51. Grimm CF, Ortmann D, Mohr L, et al. Mouse alpha-fetoprotein-specific DNA-based immunotherapy of hepatocellular carcinoma leads to tumor regression in mice. Gastroenterology 2000; 199: 1104-12. 40. McCarter MD, Fong Y. Metastatic liver tumors. Semin Surg Oncol 2000; 19: 177-88. 41. Heidemann DAM, Gerritsen WR, Craanen ME. Gene therapy for gastrointestinal tract cancer: A rewiev. Scand J Gastroenterol 2000; 232 (Suppl): 93-100. 42. Moolten FL. Drug sensitivity (“suicide”) genes for selective cancer chemotherapy. Cancer Gene Ther 1994; 1: 279-87. 43. Bi WL, Parysek LM, Warnick R, et al. In vivo evidence that metabolic cooperation is responsible for the bystander effect observed with HSV-tk retroviral gene therapy. Hum Gene Ther 1993; 4: 725-31. 44. Drozdzik M, Qian C, Xie X, et al. Combined gene therapy with suicide gene and interleukin-12 is more efficient than therapy with one gene alone in a murine model of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2000; 32: 279-86. 122 52. Amara RR, Villinger F, Altman JD, et al. Control of a mucosal challenge and prevention of AIDS by a multiprotein DNA/MVA vaccine. Science 2001; 292: 69-74. 53. Habib NA, Hodgson HJ, Lemoine N, et al. A phase I/II study of hepatic artery infusion with wtp53CMV-Ad in metastatic malignant liver tumours Hum Gene Ther 1999; 10: 2019-34. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Mehmet S. SER‹N Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal› Moleküler Biyoloji Araflt›rma Laboratuvar› 01330, Balcal›, ADANA e-mail: serinmss@cu.edu.tr Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122 Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a + Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar› Bilgehan AYGEN1, Orhan YILDIZ1, Rahmet ÇAYLAN2, ‹ftihar KÖKSAL2, Nefle SALTO⁄LU3, Yeflim TAfiOVA3, Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU4, fiaban ESEN4 1 Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, KAYSER‹ 2 Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, TRABZON 3 Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ADANA 4 Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, SAMSUN ÖZET Tüm dünyada yaklafl›k olarak 200 milyon insan hepatit C virüsü (HCV) ile infektedir. Günümüzde pek çok ülkede pegylated interferon-alfa (IFN-a) kronik C hepatiti (KCH) hastalar›n›n tedavisinde kullan›lmakla birlikte yüksek doz IFN-α2a indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli¤i ve güvenilirli¤i tam olarak de¤erlendirilmemifltir. Bu çal›flman›n amac›, KCH hastalar›nda indüksiyon tedavisinin etkinli¤ini de¤erlendirmektir. Çal›flmaya 22 naiv KCH hastas› al›nd›. Hastalara dört hafta süresince her gün 6 MU IFN-α2a ve takiben 44 hafta süreyle haftada üç gün 3 MU standart tedavi uyguland›. Ribavirin vücut a¤›rl›¤›na göre 1000-1200 mg/gün dozunda 48 hafta süreyle tüm hastalara verildi. ‹ndüksiyon periyodunun sonunda 17 (%77.3) hastada biyolojik ve virolojik yan›t al›nd›. Tedavi sonu tam yan›t oran› %75, kal›c› yan›t oran› %70 olarak bulundu. Hastalar›n %9.1’i yan›ts›z, %10’u relaps olarak kabul edildi. Sonuç olarak; IFN indüksiyon + ribavirin kombinasyonu tedavisi yüksek kal›c› yan›t oranlar› sa¤lamaktad›r. Anahtar Kelimeler: Kronik C hepatiti, interferon, indüksiyon, ribavirin. SUMMARY Combination of Interferon Induction Therapy and Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients: Results of a Multicenter Clinical Trial Nearly 200 million people worldwide are chronically infected with hepatitis C virus (HCV). Although pegylated interferon (IFN) is now used in many countries as a standard therapy for chronic hepatitis C (CHC), the efficacy and safety of combination therapy of high-dose IFN-α2a induction with ribavirin are not fully evaluated. The aim of the present study was to evaluate the efficacy of induction therapy in CHC patients. A total of 22 naive CHC patients were included in the study. The patients received 6 MU IFN-α-2a daily for four weeks, followed by standard therapy of 3 MU three times a week (tiw) for 44 weeks. Ribavirin was administered 1000-1200 mg/day according to the body weight for the entire 48 week treatment period. At the end of the induction period, of patients 17 (77.3%) had response to therapy. End of treatment complete responses and sustained responses were found 75% and 70%, respectively. Nonresponse patients’ and relapse ratios were found 9.1% and 10%, respectively. In conclusion, IFN induction in combination with ribavirin increase the sustained virological response rate among patients infected with HCV. Key Words: Chronic hepatitis C, interferon, induction, ribavirin. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 123-129 123 Aygen B ve ark. G‹R‹fi Hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu yeni olgu say›s›ndaki azalmaya karfl›n dünyada yaklafl›k 200 milyon kifliyi etkileyen önemli bir sa¤l›k sorunudur. Son 10 y›ldaki çarp›c› geliflmelere ra¤men kronik C hepatiti (KCH)’nde antiviral tedavilerin sonuçlar› halen istenilen düzeylerde de¤ildir (1-3). Naiv KCH hastalar›n›n standart tedavisinde interferon-alfa (IFN-α) (haftada üç gün 3 MU) ve ribavirin (1000-1200 mg/gün) kombinasyonu önerilmektedir, ancak IFN-α’n›n yar›lanma ömrünün k›sa olmas›n›n tedavi s›ras›nda plazma ilaç konsantrasyonlar›nda genifl dalgalanmalara yol açt›¤› bilinmektedir (4). Bu nedenle günümüzde pek çok ülkede bu hastalar›n tedavisinde pegylated IFN-α kullan›lmaktad›r. Di¤er yandan standart IFN tedavisinin farmakodinamik olumsuzluklar›n› ortadan kald›ran yüksek doz IFN-α indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli¤i ve güvenilirli¤i özellikle ülkemizde tam olarak de¤erlendirilmemifltir. Yap›lan çal›flmalar, KCH hastalar›n›n tedavisinde IFN-α’n›n günlük verilmesinin haftada üç kez verilmesine göre daha yüksek kal›c› yan›t oranlar› elde edildi¤ini göstermektedir (5-9). Bu çal›flmada, naiv KCH hastalar›nda IFN-α2a indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli¤inin araflt›r›lmas› hedeflenmifltir. MATERYAL ve METOD Çal›flma, Ocak 2002-Aral›k 2003 tarihleri aras›nda dört üniversite hastanesinin kat›l›m› ile yap›lm›flt›r. Prospektif olarak yap›lan çal›flmaya 18-65 yafl grubunda KCH tan›s› konulan, daha önce tedavi almam›fl, IFN-α indüksiyon ve kombinasyon tedavileri için bilinen klasik kriterlere uygun olan hastalar al›nd› (10,11). Hastalar›n demografik özellikleri, infeksiyon etkeninin olas› bulafl yolu ve bulafl zaman› sorguland›. KCH infeksiyonu, semptomatik veya asemptomatik olgularda serum antiHCV ve HCV RNA pozitifli¤i ile beraber, serum aminotransferaz de¤erlerinin tedaviden önce ve en az dört hafta arayla yap›lan iki ölçümde normal üst s›n›r›n 1.5 kat›ndan fazla olmas›, tedavinin bafllamas›ndan en çok alt› ay öncesinde karaci¤er biyopsisinde KCH ile uyumlu patolojik bulgular›n görülmesi olarak tan›mland› (11,12). Tedavi Protokolü Hastalara ilk dört hafta günlük 6 MU IFN-α2a ve takiben haftada üç gün 3 MU IFN-α2a tedavi süresi 12 aya tamamlanacak flekilde subkütan yolla verildi. IFN-α2a ile birlikte ribavirin tedavisi vücut a¤›rl›¤›na göre 1000-1200 mg/gün dozunda ve to- 124 tal doz ikiye bölünmüfl halde oral olarak 48 hafta süreyle uyguland›. Hastalar›n Takibi Hastalar ilaca ba¤l› istenmeyen yan etkiler ve/veya hastal›¤a ba¤l› komplikasyonlar geliflmedi¤i sürece ilk bir ay haftada bir, daha sonra ayda bir, tedavi bitiminden itibaren alt› ayl›k takip döneminde ise iki kez tam bir fizik muayene ve çeflitli laboratuvar testleri ile (periferik kan bulgular›, biyokimyasal parametreler) de¤erlendirildi. Hastalar›n tedavi bafllang›c›ndaki yap›lan tetkiklerine ek olarak, tedavi sonunda ve alt› ayl›k tedavi dönemi sonunda otoimmün antikorlar ve tiroid fonksiyon testleri çal›fl›ld›, ilaçlara ba¤l› erken ve geç yan etkiler titizlikle de¤erlendirildi. Hasta serumlar›nda HCV RNA testi tedavi bafllang›c›nda, dört haftal›k indüksiyon tedavisi sonunda, tedavinin alt›nc› ay›nda, tedavinin onikinci ay›nda ve tedavi bitiminden alt› ay sonra olmak üzere toplam befl kez çal›fl›ld›. Tedavi Sonuçlar›n›n De¤erlendirilmesi Hastalar›n sonuçlar› afla¤›daki tan›mlamalara göre de¤erlendirildi (13). Yan›ts›z: Tedavinin alt›nc› ay› sonunda alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinin normalden yüksek olmas› ve HCV RNA pozitifli¤inin devam etmesi. K›smi yan›t: Tedavinin alt›nc› ay› sonunda ALT seviyelerinin normalleflmesi (biyokimyasal yan›t) veya HCV RNA negatifleflmesi (virolojik yan›t). Tedavi sonu tam yan›t: Oniki ayl›k tedavi bitiminde ALT düzeyinin normale inmesi ve HCV RNA negatifli¤inin gerçekleflmesi. Kal›c› yan›t: Tedavi bitiminde mevcut normal ALT ve HCV RNA negatifli¤inin takip eden alt› ayl›k sürede de¤iflmemesi. Relaps: Tedavinin tamamlanmas›ndan itibaren alt› ayl›k takip döneminde, tedavi sonunda negatifleflen serum HCV RNA’s›n›n pozitifleflmesi ve/veya normal ALT de¤erinin yükselmesi. Hastalar›n tedavi öncesi ve sonras› al›nan karaci¤er biyopsileri piecemeal nekroz, köprüleflme nekrozu, intralobüler dejenerasyon, fokal nekroz, portal inflamasyon ve fibrozise göre ayr› ayr› ve toplam histolojik aktivite indeksi (HA‹)’ne göre de¤erlendirildi. Tedavi sonunda bu parametrelerde bafllang›ç de¤erlerine göre bir azalma (histopatolojik iyileflme) olup olmad›¤› araflt›r›ld›. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 123-129 Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a + Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar› K›smi yan›t veren hastalarda (alt›nc› ay›n sonunda HCV RNA negatif, ALT yüksek veya HCV RNA pozitif, ALT normal) tedavi süresi 12 aya tamamland›. Tedavinin alt›nc› ay›nda ALT seviyeleri normalden yüksek ve HCV RNA’s› pozitif olan hastalar çal›flmadan ç›kar›ld›. Ayr›ca, mevcut karaci¤er hastal›¤›n›n kötüleflmesi, IFN veya ribavirin uygulamas›na ba¤l› tedavinin devam›n› engelleyecek ciddi hematolojik de¤iflimler, a¤›r depresyon, nöbet, kalp ve böbrek bozukluklar›, retinopati, iflitme kayb› ve a¤›r infeksiyon gibi ciddi yan etkilerin gözlendi¤i hastalar veya tedaviye al›nma kriterlerine uymayan herhangi bir hastal›¤›n ortaya ç›kt›¤› olgular veya tedaviyi düzenli kullanmayan ve çal›flma protokolüne uymayan hastalar çal›flma d›fl› b›rak›ld›. ‹statistiksel Analizler Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi ve p< 0.05 anlaml› kabul edildi. Grup içi de¤iflkenlerin analizinde paired t-testi kullan›ld›. Grup içinde tedavi öncesi ALT düzeylerine göre, birinci ay, alt›nc› ay, onikinci ay ve takibin alt›nc› ay›ndaki de¤iflimin karfl›laflt›r›lmas›nda General Linear Model kullan›larak yap›lan Repeated Measures testi ile analiz edildi. BULGULAR Çal›flmaya 13 (%59.1)’ü erkek, 9 (%40.9)’u kad›n olmak üzere toplam 22 naiv KCH hastas› al›nd›. ‹nfeksiyonun bulafl yolu irdelendi¤inde 10 (%45.5) hastada parenteral bulafl, 9 (%40.9) hastada nonparenteral bulafl saptand› ve 3 (%13.6) hastada bulafl yolu belirlenemedi. Hastalar›n demografik, biyokimyasal ve virolojik özellikleri Tablo 1’de gösterilmifltir. IFN indüksiyon periyodunun (birinci ay) sonunda hastalarda gözlenen biyokimyasal ve virolojik yan›t oranlar› ayn›yd› (%77.3). Hastalar›n bu dönemdeki ortalama ALT düzeyleri bafllang›ç de¤erleriyle karfl›laflt›r›ld› ve istatistiksel olarak anlaml› oranlarda düflük bulundu (p= 0.002). Tedavi öncesine göre indüksiyon periyodu sonu, tedavi sonu ve izlem sonu ALT düzeylerindeki azalma oranlar› analiz edildi. ‹ndüksiyon periyodu sonu ile di¤er dönemler aras›nda ALT düzeylerindeki Tablo 1. Kronik C hepatit hastalar›n›n bafllang›ç özellikleri. Minimum Maksimum – X ± SD Yaş (yıl) 33 62 48.8 ± 7.4 İnfeksiyon süresi (yıl) 1 18 8.8 ± 5.9 17 95 52.4 ± 18.6 ALT (U/L) 27 148 76.7 ± 30.2 Protrombin zamanı (saniye) 8.2 15 12.3 ± 1.6 Hemoglobin (g/dL) 12.3 16 14.3 ± 1.1 (/mm3) 2760 9500 6350.6 ± 2022.2 Hastaların özellikleri Karaciğer fonksiyon testleri AST (U/L) Tam kan sayımı Beyaz küre (x1000/mm3) 100 355 218.8 ± 86.3 1.5 3.200.000 506907.2 ± 957453.4 3 16 7.2 ± 3.7 PN ve KN 0 5 1.7 ± 1.3 İD ve FN 1 4 1.6 ± 1.0 Pİ 1 4 2.65 ± 0.9 Fibrozis 0 4 1.1 ± 1.2 Total IFN dozu (MU/hasta) 378 576 559.3 ± 48.4 Total ribavirin dozu (g/hasta) 180 438 368.7 ± 69.5 Trombosit HCV RNA (kopya/mL) HAİ – AST: Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, SD: Standart sapma, X: Aritmetik ortalama, HAİ: Histolojik aktivite indeksi, PN ve KN: Piecemeal nekroz ve köprüleşme nekrozu, İD ve FN: İntralobüler dejenerasyon ve fokal nekroz, Pİ: Portal inflamasyon. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 123-129 125 Aygen B ve ark. azalma aç›s›ndan istatistiksel olarak fark yoktu, ancak tedavi sonu ALT düzeyindeki azalma oran› izlem sonu azalma oran›yla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, tedavi sonu de¤erlerin anlaml› oranlarda daha düflük oldu¤u saptand› (p= 0.015, Tablo 2). Hastalarda tedavi öncesi dönem d›fl›nda HCV RNA düzeyleri kalitatif olarak çal›fl›ld›¤› için ortalama bir de¤er vermek mümkün olmad›. Tedavinin alt›nc› ay› sonunda 2 (%9.1) hastan›n yan›ts›z oldu¤u, 2 (%9.1) hastan›n da k›smi yan›t verdi¤i gözlendi (Tablo 3). Tedaviye yan›t vermeyen iki hasta çal›flma protokolü gere¤i çal›flmadan ç›kar›ld›. K›smi yan›t veren hastalar›n her ikisinde de ALT normalizasyonu sa¤land›, ancak HCV RNA pozitifli¤i devam etti ve bu hastalardan sadece birinde tam ve kal›c› yan›t elde edilebildi. Hastalar›n 15 (%75)’inde tedavi sonu tam yan›t, 14 (%70)’ünde kal›c› yan›t elde edildi. ‹zlem dönemi sonunda ise sadece 2 (%10) hastada relaps geliflti. Tedavi sonu yan›t› olmayan bir hastada izlem dönemi sonunda kal›c› yan›t geliflti¤i gözlendi. Relaps geliflen iki hastan›n birinde yaln›zca HCV RNA pozitifli¤i geliflirken, di¤er hastada HCV RNA pozitifli¤i ile birlikte ALT düzeylerinde yükselme de saptand›. Hastalar›n tedavi ve izlem dönemlerindeki hematolojik ve biyokimyasal parametrelerindeki de¤ifliklikler fiekil 1’de gösterilmifltir. Tedavi sonu ve izlem dönemi sonu ALT düzeyleri bafllang›ç de¤erleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda istatistiksel olarak anlaml› bir gerileme gözlendi (s›ras›yla, p< 0.001 ve p= 0.001). Kontrol karaci¤er biyopsisi üç hastaya yap›labildi ve bu hastalar›n ikisinde HA‹ skorlar›nda iki puan veya daha fazla gerileme gözlendi. Histolojik iyileflme gösteren bu hastalardan birinde kal›c› yan›t elde edildi. Tablo 3. Hastalar›n tedaviye yan›t oranlar›. Tedavi yanıtı Sayı % Yanıtsız 2 9.1 Kısmi yanıt 2 9.1 Tedavi sonu tam yanıt 15 75 Kalıcı yanıt 14 70 Relaps 2 10 Hastalar›n hepsi indüksiyon dönemi de dahil olmak üzere tedaviyi iyi tolere ettiler ve ilaç yan etkileri nedeniyle hiçbir hasta çal›flma d›fl› b›rak›lmad›. Befl hastada ribavirine ba¤l› anemi görüldü ve doz modifikasyonu ile tedaviye devam edildi. IFN’ye ba¤l› uykusuzluk, halsizlik, saç dökülmesi, kas-eklem a¤r›s›, kilo kayb› gibi subjektif flikayetler 14 (%63.6) hastada, lökopeni 9 (%40.9) hastada gözlendi, ancak sadece 3 (%13.6) hastada IFN doz modifikasyonu yap›lmas›na gereksinim duyuldu. TARTIfiMA KCH’de uzun dönemde siroz ve hepatoselüler karsinoma (HSK) geliflme riskinin olmas› ve dolay›s›yla mortalite oran›n›n art›fl› tedavi konusunda yo¤un çal›flmalar›n yap›lmas›na neden olmaktad›r. Pek çok hasta kronik HCV infeksiyonunun standart tedavisi olan IFN-α (haftada üç gün 3 MU) ve ribavirin (1000-1200 mg/gün) kombinasyonuna iyi yan›t vermektedir, ancak genotip 1 hastalar› ve yüksek viral yükü olan hastalarda standart tedavi her zaman yeterli olmamaktad›r. Bu nedenle hastal›¤›n tedavisi için daha etkili antiviral tedavilere gereksinim duyulmaktad›r (4,14). Son y›llarda yap›lan çal›flmalar naiv veya Tablo 2. Hastalar›n tedavi ve izlem dönemlerindeki virolojik ve biyokimyasal yan›t oranlar›. ALT düzeyleri (U/L) – (X ± SD) Biyokimyasal yanıt Virolojik yanıt Sayı/n % Sayı/n % 17/22 77.3 Birinci ay 41.1 ± 26.9 17/22 77.3 Üçüncü ay 31.5 ± 25.9 18/22 81.8 Altıncı ay 25.9 ± 13.5 20/22 90.9 18/22 81.8 Onikinci ay 25.5 ± 12.0 19/20 95 15/20 75 Onsekizinci ay 31.9 ± 11.4 17/20 85 14/20 70 – ALT: Alanin aminotransferaz, SD: Standart sapma, X: Aritmetik ortalama. 126 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 123-129 Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a + Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar› Lökosit Hemoglobin 10.000 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 6000 4000 0 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay 2000 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay g/dL /mm3 8000 AST 120 100 80 60 40 20 0 -20 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay U/mL 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay x1000/mm3 Trombosit 350 300 250 200 150 100 50 0 0 1. hafta 2. hafta 3. hafta 1. ay 2. ay 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay 7. ay 8. ay 9. ay 10. ay 11. ay 12. ay 15. ay 18. ay U/mL ALT 120 100 80 60 40 20 0 fiekil 1. Tedavi ve izlem dönemlerinde hematolojik ve biyokimyasal parametrelerdeki de¤ifliklikler. standart dozda tek bafl›na IFN-α tedavisine yan›ts›z KCH hastalar›nda, IFN-α dozunun ve tedavi süresinin artt›r›lmas› ile olumlu biyokimyasal ve virolojik yan›tlar›n sa¤land›¤›n› göstermifltir (5-9,13,15-17). Bu çal›flmalar›n sonuçlar›, KCH’nin tedavisinde günlük yüksek doz IFN-α uygulanarak HCV RNA’n›n dolafl›mdan erken temizlenmesinin, kal›c› virolojik yan›t› artt›raca¤› görüflünü do¤urmufltur. Günlük IFN tedavisinin gerekçesi sürekli yüksek plazma ilaç konsantrasyonu sa¤lanarak viral replikasyonun engellenmesi ve haftada üç kez uygulama ile ortaya ç›kan mutasyon riskini azaltmakt›r (18,19). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 123-129 Daha önce yapt›¤›m›z bir çal›flmada, 38 naiv KCH hastas› günlük 5 MU IFN-α2b monoterapisine veya haftada üç gün 3 MU IFN-α2b ile birlikte ribavirin kombinasyonuna randomize edildi (20). Kombinasyon grubunda tedavi sonu tam yan›t ve kal›c› yan›t oranlar› indüksiyon grubuna göre daha yüksek bulundu, ancak indüksiyon grubunda gözlenen relaps oran›, kombinasyon grubuna göre daha düflüktü. Bu çal›flman›n sonuçlar› KCH’de yüksek doz indüksiyon tedavisi ile birlikte ribavirin uygulanmas›n›n hem tek bafl›na yüksek doz IFN tedavisinden hem de standart IFN dozlar›yla birlikte uygulanan ribavirin tedavisinden çok da- 127 Aygen B ve ark. ha yüksek kal›c› virolojik, biyokimyasal yan›tlara ve daha iyi histolojik düzelmeye yol açabilece¤i kan›s›n› do¤urmufltur. Bu nedenlerle bu çok merkezli çal›flmada hastalara ribavirinle birlikte ilk dört hafta IFN indüksiyon ve devam›nda 44 hafta standart IFN kombinasyonu uyguland›. Hastalarda yüksek tedavi sonu tam yan›t (%75) ve kal›c› yan›t (%70) oranlar› elde edildi. Alt› ayl›k izlem dönemi sonunda relaps oran› %10 idi. Önceki çal›flmam›zla karfl›laflt›r›ld›¤›nda bu çal›flmada elde edilen kal›c› yan›t oranlar› daha yüksek ve relaps oranlar› daha düflüktü. Bu sonuçlar naiv KCH hastalar›nda IFN-α indüksiyonu ve ribavirin kombinasyonunun IFN-α indüksiyonu monoterapisinden ve standart IFN + ribavirin kombinasyonundan daha etkili oldu¤unu göstermektedir. Perez ve arkadafllar› prospektif, randomize bir çal›flmada önceden tedavi almam›fl KCH’li 304 hastaya günlük 5 MU, 310 hastaya haftada üç kez 3 MU IFN-α2b ve ribavirin kombinasyonu vermifllerdir (21). Günlük 5 MU IFN alan grupta indüksiyon periyodunun sonunda standart tedavi alan gruba oranla istatistiksel olarak anlaml› virolojik yan›tlar al›nm›flt›r. Kal›c› yan›t oranlar› indüksiyon grubunda istatistiksel olarak anlaml› olmamakla birlikte daha yüksek bulunmufltur. Alt grup analizlerinin de yap›ld›¤› çal›flmada genotip ile infekte ve yüksek viral yüke sahip hastalarda indüksiyon tedavisi daha baflar›l› bulunmufltur. Benzer flekilde tasarlanm›fl di¤er bir çal›flmada Tassopoulos ve arkadafllar›, indüksiyon alan grupta daha yüksek kal›c› virolojik yan›t oranlar›n›n oldu¤unu göstermifllerdir (8). IFN-α tedavisi s›ras›nda HCV’nin erken dönem viral klerensi doza ba¤›ml›d›r (10,22,23). Bu nedenle daha yüksek dozlarda IFN indüksiyon ve ribavirin kombinasyon tedavilerinin daha etkili olaca¤› düflünülmektedir. Bu amaçla farkl› dozlarda IFN indüksiyon tedavileri pek çok çal›flmada karfl›laflt›r›lm›flt›r (10,17,24). Rosen ve arkadafllar›n›n yapt›klar› çok merkezli prospektif çal›flmada, genotip 1 ile infekte 28 KCH hastas› ribavirinle birlikte günlük 10 MU veya günde iki kez 5 MU dozlar›nda IFN-α2b tedavilerine randomize edilmifltir (17). Her iki tedavi grubunda da HCV RNA düzeyleri çok h›zl› düflmüfl ve yüksek kal›c› yan›t oranlar› elde edilmifltir. Ferenci ve arkadafllar› yapt›klar› çok merkezli prospektif, randomize, kontrollü çal›flmada, 373 naiv KCH hastas›na, üç gruba ay›rarak farkl› doz ve sürelerde IFN indüksiyonu ve ribavirin tedavileri vermifllerdir (24). Kal›c› yan›t oranlar› aç›s›ndan her üç tedavi kolunda da ben- 128 zer sonuçlar elde edilmifl, ancak genotip 1 hastalar› ayr›ca analiz edildi¤inde yüksek doz (10 MU/gün, 12 hafta) IFN indüksiyon alan grupta kal›c› yan›t oranlar›n›n yaklafl›k iki kat› yüksek oldu¤u görülmüfltür. Çal›flmam›zda tedavinin birinci ay›nda elde edilen virolojik ve biyokimyasal yan›t oranlar›, yap›lan çal›flmalarla uyumlu bulunmufltur. Türkiye’deki KCH’li hastalar›n büyük bir bölümünün genotip 1 ile infekte olmas› çal›flmam›zdaki yüksek kal›c› yan›t oran›n›n önemini daha da öne ç›karmaktad›r (25). IFN tedavisi s›ras›nda görülen en s›k yan etkiler atefl, halsizlik, ifltahs›zl›k, yorgunluk, bafl a¤r›s›, k›rg›nl›k ve kas a¤r›lar›d›r (23). Çal›flmam›zda tedaviler iyi tolere edildi ve ilaç yan etkileri nedeniyle hiçbir hasta çal›flma d›fl› b›rak›lmad›. Önceki çal›flmalarla benzer flekilde ortaya ç›kan hematolojik komplikasyonlar ve klinik yak›nmalar ilaç doz ayarlamalar›yla düzeldi (26,27). Sonuç olarak; KCH hastalar›nda IFN-α2b indüksiyonu ve ribavirin kombinasyonu ile standart tedavilere oranla yüksek kal›c› yan›t oranlar› elde edilmektedir. KAYNAKLAR 1. Davis G, Balart L, Schiff E, et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alpha. A multicenter randomized, controlled trial. N Engl J Med 1989; 321: 1501-6. 2. Di Bisceglie A, Martin P, Kassianides C, et al. Recombinant interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. N Engl J Med 1989; 321: 1506-10. 3. Schvarcz R, Weiland O, Wejstàl R, et al. A randomized controlled open study of interferon alpha2b treatment of chronic non-A, non-B posttranfusion hepatitis. No correlation of outcome to presence of hepatitis C virus antibodies. Scand J Infect Dis 1989; 21: 617-25. 4. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris 26-28 February 1999. J Hepatol 1999; 30: 956-61. 5. Leblebicioğlu H, Sünbül M, Aygen B ve ark. Naiv kronik hepatit C hastalar›nda interferon-alfa 2b ile indüksiyon tedavisi. Viral Hepatit Dergisi 2003; 8: 5-9. 6. Sievert W, Batey R, Mollison L, et al. Induction interferon and ribavirin for re-treatment of chronic hepatitis C patients unresponsive to interferon alone. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1197-204. 7. Mangia A, Santoro R, Piattelli M, et al. High doses of interferon in combination with ribavirin are more effective than the standard regimen in pati- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 123-129 Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a + Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar› ents with HCV genotype 1 chronic hepatitis. J Hepatol 2002; 37: 109-16. 8. 9. Tassopoulos NC, Ketikoglou I, Tsantoulas D, et al. A randomized trial to assess the efficacy of interferon-alpha daily in combination with ribavirin in the treatment of naive patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2003; 10: 383-9. Tsubota A, Arase Y, Suzuki F, et al. High-dose interferon alpha-2b induction therapy in combination with ribavirin for Japanese patients infected with hepatitis C virus genotype 1b with a high baseline viral load. J Gastroenterol 2004; 39: 155-61. 10. Davis GL. New schedules of interferon for chronic hepatitis C. J Hepatol 1999; 31 (Suppl 1): 227-31. 11. Tong MJ, Reddy KR, Lee WM, et al. Treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon: A multicenter, randomized, controlled trial. Hepatology 1997; 26: 747-54. 12. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for accessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 1: 431-5. 13. Craxi A, Camma C, Giunta M. Definition of response. European Association for the Study of the Liver International Consensus Conference on Hepatitis C Kongre Kitab› (2). February 1999 Paris, 1999: 26-7. 14. McHutchison J. Hepatitis C therapy in treatmentnaive patients. Am J Med 1999; 107: 56-61. 15. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Metaanalysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: Effects of dose and duration. Hepatology 1996; 24: 778-9. 16. Lindsay KL, Davis GL, Schiff ER, et al. Response to higher doses of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C: A randomized multicenter trial. Hepatology 1996; 24: 1034-40. 17. Rosen HR, Ribeiro RR, Weinberger L, et al. Early hepatitis C kinetics correlate with long-term outcome in patients receiving high dose induction followed by combination interferon and ribavirin therapy. J Hepatol 2002; 37: 124-30. 18. Lam NP, Neuman AU, Gretch DR, Wiley TE, Perelson AS, Layden TS. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alpha. Hepatology 1997; 26: 226-31. 20. Aygen B, Y›ld›z O, Bostanc› F, Özbak›r Ö, Gökahmetoğlu S, Pat›roğlu TE. Kronik C hepatitinin tedavisinde interferon-alfa-2b indüksiyon tedavisiyle interferon-alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisinin karş›laşt›r›lmas›. Flora Dergisi 2004; 3: 189-99. 21. Perez R, Jimenez M, Crespo J, et al. Comparative study of the efficacy of an induction dose of interferon-α 2b with ribavirin compared with standard combined treatment in naive patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2003; 10: 437-45. 22. Zeuzem S, Lee JH, Franke A, et al. Quantication of the initial decline of serum hepatitis C virus RNA and response to interferon alpha. Hepatology 1998; 27: 1149-56. 23. Shiffman ML. Use of high-dose interferon in the treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19: 25-32. 24. Ferenci P, Brunner H, Nachbaur K, et al. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34: 1006-11. 25. Türkoğlu S. Viroloji ve seroloji: Tedavi. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. İstanbul: Deniz Ofset, 2003: 186-98. 26. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998; 339: 1485-92. 27. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426-32. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Orhan YILDIZ Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› 38039, KAYSER‹ e-mail : oyildiz@erciyes.edu.tr yildizorhan@hotmail.com 19. Zeuzem S, Schmidt JM, Lee JH, von Wagner M, Teuber G, Roth WK. Hepatitis C virus dynamics in vivo: Effect of ribavirin and interferon-alpha on viral turnover. Hepatology 1998; 28: 245-52. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 123-129 129 Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas› Ahmet A⁄AÇAYAK1, Sebahattin YILMAZ2, Yasemin BULUT1, Aykut ÖZDARENDEL‹1, Adnan SEYREK1 1 F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, 2 Elaz›¤ Asker Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Klini¤i, ELAZI⁄ ÖZET Bu çal›flman›n amac›, hepatit B tafl›y›c›lar›ndaki serum ve semen HBV DNA’lar›n›n karfl›laflt›r›lmas›d›r. Bu çal›flmada, alt› aydan uzun bir süredir HBsAg pozitifli¤i belirlenen 50 hepatit B tafl›y›c›s› incelendi. Elli hepatit B tafl›y›c›s›n›n 33 (%66)’ünde serumda HBV DNA pozitifli¤i belirlenirken, 13 (%26)’ünde semen HBV DNA pozitifli¤i gözlendi. Tüm semen HBV DNA pozitifli¤i belirlenen hastalarda ayn› zamanda serum HBV DNA pozitifli¤i de belirlendi. Elli hepatit B tafl›y›c›s›n›n 17 (%34)’sinde ise hem serum hem de semen HBV DNA’lar› negatif bulundu. Hepatit B tafl›y›c›lar›nda, serum ve semen HBV DNA’lar› aras›nda anlaml› bir iliflki oldu¤u gözlendi. Sonuç olarak; askerlerin ve ailelerin HBV infeksiyonu ve cinsel yolla virüsün geçifli konusunda bilgilendirilmesi vurguland›. Anahtar Kelimeler: Hepatit B tafl›y›c›, HBsAg, serum HBV DNA, semen HBV DNA. SUMMARY Investigation of HBV DNA Obtained from Sera and Semen in Hepatitis B Carriers The aim of this study was to compare to HBV DNA obtained from sera and semen in hepatitis B carriers. A total of 50 hepatitis B carriers positive for HBsAg. Longer than 6 months was included in this study. Thirtytree (66%) of the 50 hepatitis B carriers had detectable serum HBV DNA and thirteen (26%) of the 50 hepatitis B carriers had semen HBV DNA. All semen HBV DNA positive patients had detectable serum HBV DNA as well. Seventeen (34%) of the 50 hepatitis B carriers were negative for HBV DNA obtained from both sera anr semen. There was a correlation between serum HBV DNA positivity and semen HBV positivity among the hepatitis B carriers. In conclusion, it was stressed that the soldiers and their family should be informed about hepatitis B virus infection and the transmission of the virus by sexually. Key Words: Hepatitis B carrier, HBsAg, serum HBV DNA, semen HBV DNA. G‹R‹fi Hepatit B virüsü (HBV); uzun kuluçka süreli hepatit, serum hepatiti ve viral hepatit B diye isimlendirilen infeksiyon etkenidir. Akut veya kronik hepatite neden olabilen, ayn› zamanda bir bölümünün siroza dönüfltü¤ü ve sirozlu olgularda da hepatoselüler 130 karsinoma geliflme riskinin yüksek oldu¤u bir hastal›k etkenidir. Bugün dünyada 400-500 milyon kiflinin bu virüsle infekte oldu¤u tahmin edilmektedir. HBV; Hepadnavirus ailesinin Orthohepadnavirus cinsinde yer alan, zarfl› ve k›smen çift sarmall› küçük bir DNA virüsüdür (1-3). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 130-134 Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas› HBV’nin dört ana bulaflma yolu vard›r. Bunlar; infekte kan veya vücut salg›lar› ile parenteral temas, cinsel temas (homoseksüel ve heteroseksüel iliflki), infekte anneden yenido¤ana bulafl (perinatal-vertikal), infekte kiflilerde cinsellik içermeyen yak›n temas (horizontal) ile bulaflt›r. HBV’nin varl›¤›; kan ve kan ürünlerinde, semen, tükürük, idrar, feçes, ter, gözyafl›, vajinal salg›lar, sinovyal s›v›lar, beyin omurilik s›v›s› ve kordon kan›nda HBsAg pozitifli¤i ve HBV DNA varl›¤› ile gösterilmifltir (2). Bu çal›flmada, serumlar›nda alt› aydan fazla süre HBsAg pozitifli¤i bulunan, hepatit B tafl›y›c›s› askerlerden al›nan serum ve semen örneklerinde HBV DNA araflt›r›larak aralar›ndaki iliflki incelenmifltir. MATERYAL ve METOD Elaz›¤ Askeri Hastanesi’nde ELISA yöntemiyle serum HBsAg’leri pozitif olarak belirlenmifl ve hepatit B tafl›y›c›s› olarak tan›mlanm›fl askerlerin serum ve semenleri topland›. F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Viroloji PZR Laboratuvarlar›’nda serum ve semen örneklerinde HBV DNA araflt›r›larak aralar›ndaki iliflki de¤erlendirildi. HBV DNA’n›n eldesi için örneklerin proteinaz K ile sindirimi yap›larak fenol kloroform ekstraksiyon metodu uyguland›. Serum örnekleri do¤rudan kullan›l›rken, semen örnekleri PBS ile suland›r›ld›. Elde edilen DNA pelleti 40 µL dH2O ile süspanse edilerek, PZR aflamas›nda bu süspansiyonun 10 µL’si kullan›ld›. PZR’de HBV DNA’n›n HBsAg gen bölgesini ço¤altan primerler kullan›ld›. Bunlar; HBV primer 1 (sens; 5’-CAA GGT ATG TTG CCC GTT TG-3’) ve HBV primer 2 (antisens; 5’AAA GCC CTG CGA ACC ACT GA-3’) primerleridir. PZR uygulamas› için 50 µL’lik kar›fl›m haz›rland›. Tüplerin her birine 10X’lik reaksiyon buffer [10 mM Tris-HCl (pH 9.0), 50 mM KCL ve %0.1 triton X-100]’den 5 µL, 25 mM MgCl2’den 5 µL, 2 mM deoksinükleotid trifosfattan 4 µL, viral DNA’dan 10 µL, 5 U/mL olan Taq polimerazdan 1 µL, 20 pmol’lük primerlerin her birinden birer µL ve steril dH2O’dan 23 µL b›rak›ld›. Sonra her bir siklusu 95°C’de üç dakika, 52°C’de bir dakika ve 72°C’de iki dakika olmak üzere 36 siklus tamamlanarak 72°C’de 10 dakika bekletmeyle PZR tamamland›. Elde edilen PZR ürünleri etidyum bromid içeren %1.5’lik agaroz jelde yürütüldükten sonra ultraviyole ›fl›k alt›nda görüntülendi (4). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 130-134 BULGULAR Çal›flmaya ald›¤›m›z 50 erkek hasta, serumlar›nda HBsAg pozitifli¤i belirlenmifl hepatit B tafl›y›c›lar›yd›. Ayr›ca, bu hastalar›n di¤er hepatit markerlerinin incelenmesi sonucunda; hepsinde antiHBe pozitifli¤i belirlendi. Viroloji laboratuvarlar›nda yap›lan PZR çal›flmalar›nda 33 (%66) hastan›n serum HBV DNA’lar› pozitif bulunurken, 13 (%26) hastan›n semen HBV DNA’lar› pozitif bulundu. Onyedi (%34) hastan›n hem serum hem de semenlerinde HBV DNA negatif olarak tespit edildi. Semen HBV DNA’lar› pozitif bulunan hastalar›n ayn› zamanda serum HBV DNA’lar› da pozitif bulunurken, 20 (%40) hastan›n ise sadece serum HBV DNA’lar› pozitif bulunmufltur. Serumlar›nda anti-HBe pozitifli¤i belirlenen 13 hastan›n hem serum hem de semenlerinde, 20 hastan›n da sadece serumlar›nda viral replikasyonun halen devam etti¤i gözlenmifltir. Hepatit B tafl›y›c›s› olan, hasta serum ve semen örneklerinden yap›lan PZR sonucunda, beklenildi¤i gibi 259 baz çiftlik (bç) olarak elde edilen pozitif HBV DNA bantlar›, %2’lik agaroz jelde yürütüldükten sonra, UV ›fl›k alt›nda görüntülenmifltir (Resim 1). TARTIfiMA Akut hepatit B infeksiyonu, ülkemizde sporadik olarak her mevsimde ve her bölgede görülebilmektedir. Çocuklarda viral hepatitli olgular›n %1.330’undan, yetiflkinlerdeki olgular›n ise %39-85’inden HBV sorumludur. Toplam seropozitiflik oran› %25-60 olmas› baz› yörelerimizde nüfusun yar›dan fazlas› bu virüs ile karfl›laflm›fl oldu¤unu göstermektedir. Bu kadar önemli ve yayg›n bir hastal›¤›n Türkiye’deki epidemiyolojisini izleyebilmek, morbidite h›z›ndaki art›fl veya azal›fl trendini saptayabilmek, hastal›¤›n toplumumuzdaki kronikleflme oran›n› belirleyebilmek ve HBV’nin ülkemiz için bafll›ca hangi bulafl yollar› ile infeksiyon yapt›¤›n› ve hangi yafl gruplar› için daha riskli oldu¤u tespit etmek ve yorum yapmak, ayr›ca hastal›¤›n eradikasyonu için gerekli önlemler alabilmek için çal›flmalar›n daha ayr›nt›l› ve s›k yap›lmas› gerekmektedir (2). Asker donörlerde HBsAg pozitiflik oran› %5.1-14 aras›ndad›r. Bu oran sivil nüfusa göre oldukça yüksektir. Haznedaro¤lu ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, Askeri T›p Fakültesi ö¤rencileri aras›nda HBsAg pozitiflik oran›n›n her geçen süre artt›¤› ve bu art›fl›n da toplumun di¤er bireylerine gö- 131 A¤açayak A ve ark. (6-8). Anti-HBe pozitif, HBeAg negatif olan hastalardan izole edilen HBV DNA’lar›n sekanslama yöntemi ile incelenmesi sonucu, prekor/kor geni üzerinde mutasyonlar›n oldu¤u tespit edilmifltir. Prekor bölgesinde görülen en önemli mutasyon, HBeAg’nin üretilememesi ile karakterize olan stop kodon oluflumudur. Bu kodon oluflumu ile HBeAg sentezlenememekte ama virüsün replikasyonu hala devam edebilmektedir (6). Resim 1. HBV yönünden seropozitif olan hastalar›n serum ve semen örneklerine ait PZR ürünlerinin (259 bç) %2’lik agaroz jel görüntüsü. Tansu¤ ve arkadafllar› yapt›klar› bir çal›flmada, anti-HBe pozitif hastalarda HBV DNA pozitifli¤ini %15.1-20 olarak tespit etmifllerdir. Yücesoy ve arkadafllar› yapt›klar› bir baflka çal›flmada %12.16 oran›nda HBV DNA’y› pozitif bulmufllard›r. Peksoy ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u bir baflka çal›flmada ise, bu oran› %23.9 olarak tespit edilmifltir. Matsuyama ve arkadafllar› inceledikleri olgular›n %18’inde anti-HBe ve HBV DNA’y› birlikte pozitif bulmufllar ve böyle hastalar›n karaci¤er harabiyetinin daha ciddi oldu¤unu savunmufllard›r. Carloni ve arkadafllar› %15.6, Berris ve arkadafllar› %6.7, Chen ve arkadafllar› %17, Lieberman ve arkadafllar› %50, Hadziyannis ve arkadafllar› %78 oran›nda anti-HBe ve HBV DNA’y› birlikte pozitif bulmufllard›r. Elde edilen bu farkl› bulgular; yöresel sufllar›n çeflitli özelliklerinin yan› s›ra, incelemeye al›nan olgular›n say›s›, klinik farkl›l›klar›, örneklerinin al›nma zamanlamas›ndaki farkl›l›klar ve kullan›lan tekni¤in duyarl›l›¤›ndan da kaynaklanm›fl olabilir (6,8). Bu çal›flmada, anti-HBe pozitif hastalar›m›z›n %66’s›nda serum HBV DNA, %26’s›nda hem serum hem de semen HBV DNA pozitif bulunmufltur. re daha yüksek oranda oldu¤u gözlemlenmifltir. Hazar ve arkadafllar›, HBsAg pozitifli¤ini askerlerde %4.3 olarak bulmufllard›r. Bu oran›n normal popülasyona göre düflük olmas›n›, son y›llarda K›z›lay Kan Merkezi vericilerinin aras›nda askerlerin daha az oranda olmas›yla aç›klam›fllard›r. Sonuç olarak; askerlerde hepatit B infeksiyonu oran›n›n yüksek olmas›n›n sebeplerini ortak eflya kullan›m›, sportif faaliyetler, özel yaflant›, cinsel yaflam ve davran›fllar olarak aç›klam›fllard›r (5). Çal›flmam›zda, HBsAg pozitifli¤inin oldukça yüksek oranda olmas› nedeniyle asker hastalar› tercih etmifl bulunuyoruz. Bugüne kadar yap›lan çal›flmalar sonucunda viryon yükünün serumda en yüksek konsantrasyonda oldu¤u belirlenmifltir. HBeAg pozitif kimselerin serumlar›nda mL’de 108-1010 viryon, anti-HBe pozitif kiflilerin serumlar›nda ise mL’de 101-107 viryon bulundu¤u saptanm›flt›r. Do¤rudan kandan oluflan eksüdalar, plevra ve periton s›v›lar› gibi vücut s›v›lar›ndaki viryon yo¤unlu¤u serumdaki ile benzer düzeydedir. Semen ve tükürükteki viryon yükü, ayn› bireyin serumundakine göre 103 kat daha azd›r. Di¤er salg›larda ise, yo¤unluk çok daha düflük olarak bulundu¤undan bulaflmada tükürük ve semen kadar önemli rol oynamazlar (2). HBV DNA testleri kullan›m›na girmeden önce, HBeAg pozitifli¤inin vireminin göstergesi oldu¤u düflünülmekteydi. Ancak birçok araflt›rma sonucunda, serumlar›nda anti-HBe pozitifli¤i bulunan hastalarda da vireminin varl›¤› tespit edilmifltir Türkiye’nin de içinde bulundu¤u Ortado¤u, Do¤u ve Güney Avrupa, Güney ve Orta Amerika ve Orta Asya ülkelerinde %2-10 aras›nda HBsAg pozitif tafl›y›c›l›k oran› ile orta derecede endemik bölgelerdir. Bu bölgelerde eriflkinlerde %20-60 anti-HBs 132 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 130-134 Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas› pozitif bulunmaktad›r. Her yafl grubunda risk olmaktad›r ama 15-34 yafl genç ve genç eriflkinlerde daha yo¤un bir risk vard›r. Bu bölgelerde daha çok bulafl yolu olarak cinsel aktivite ve davran›fllar›n rol oynad›¤› görülmüfltür. Dünya popülasyonunun %43’ü orta derece endemik bölgelerde yaflamaktad›r. HBV infeksiyon için 15-24 yafllar›n bir risk oluflturmas› ve bu yafllarda art›fl›n gözlenmesi, gençlerde meydana gelen puberteyle iliflkili fiziksel, zihinsel, psikolojik de¤iflimlerin, cinsel olgunlaflman›n, yaflam standartlar›n›n ve arkadafll›klar›n de¤iflmesi gibi cinsel davran›fllara yön veren de¤iflimlerin olmas› ile aç›klanmaktad›r. Çünkü; yukar›da aç›klad›¤›m›z orta derece endemik bölgelerde hepatit B infeksiyonunun en önemli ve en çok bulafl yolu cinsel aktivite ile olmaktad›r. Bu da; cinsel partner say›s›yla, cinsel tercih (homoseksüalite-heteroseksüalite) ile ve cinsel geçiflli hastal›klar›n varl›¤›yla do¤rudan iliflkilidir. Homoseksüeller aras›ndaki cinsel iliflki, hepatit B infeksiyonu için en riskli cinsel bulafl yoludur. Anal yol ile cinsel birleflmede oluflan rektal mukozan›n mikrotravmalar›na ba¤l› olarak, infekte kan veya semen ile virüs bulaflabilmektedir. Genital sekresyonlar ile de, kandan daha az konsantrasyonda virüs içerebilmelerine ra¤men, heteroseksüel iliflki an›nda bulafl olabilmektedir. Heteroseksüel bulaflmada en çok risk alt›nda olanlar, HBV tafl›y›c›lar›n›n eflleri olmaktad›r (2,9-12). Alter ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u bir çal›flmada, hepatit B infeksiyonlu olan hastalar›n %14’ünün birden çok cinsel partnerinin oldu¤u belirtilmifltir (13). Coflkun ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u çal›flmada ise, HBsAg pozitif tafl›y›c› olanlar›n %45.4’ünün 17-20 yafllar› aras›nda oldu¤u tespit edilmifltir (14). Michelle ve arkadafllar›n›n yapt›¤› araflt›rmada ise, kronik hepatit B infeksiyonu olan hastalar›n %45’inin 20-39 yafl aras›nda oldu¤u, %75’inin erkek ve %25’inin de homoseksüel oldu¤u saptanm›flt›r (15). Schreeder ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u araflt›rmada da; 3816 tane homoseksüel bireyin hepatit markerlerine bak›lm›fl ve %6.1 HBsAg pozitif, %52.4 antiHBs pozitif, %3 anti-HBc pozitif sonuçlar› elde edilmifltir. Sonuç olarak; anal-genital iliflki ve oralanal iliflkinin hepatit B infeksiyonu ile ba¤lant›s› oldu¤u ama oral-oral ve oral-genital iliflkinin bir ba¤lant›s› olmad›¤› rapor edilmifltir (16). Gerek bu yap›lan çal›flma sonucu gerekse daha önceki yap›lm›fl olan çal›flmalar›n sonucunda; toplu olarak yaflan›lan yerlerde ortak eflya kullan›m›n›n (trafl makinesi, trafl b›ça¤›, difl f›rças›, t›rViral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 130-134 nak makas›, törpü, ruj, kadeh, sigara vs.) önlenmesi gerekmektedir. Kontrolsüz ve kondomsuz cinsel temasa girilmemeli, çok efllilikten uzak durmal›, kifli tafl›y›c› oldu¤unu biliyorsa cinsel partnerine bunu aç›klamal›, afl›r›, sert ve kanat›c› temas ve öpüflmelerden kaç›n›lmal›d›r. Bununla birlikte; risk gruplar›ndan olan ergenlik ça¤›ndaki gençlerin, cinsel partneri çok olan heteroseksüellerin ve homoseksüellerin immünizasyonuna önem verilmelidir (10,11,15,17). Çal›flma grubumuz olan askerlerin ve ailelerinin yukar›daki belirtilen önlemlerin al›nmas› hususunda bilgilendirilmesi ve yeterli sa¤l›k e¤itimi verilmesi, bunlarla temas halinde olan kimselerin cinsel ve horizontal bulafl riskine karfl› afl›lanmalar› gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. K›yan M. Hepatit B virüsü. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 86-120. 2. Taşyaran MA. Hepatit B virüs infeksiyonu epidemiyolojisi. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 121-8. 3. Xu Z, Yen TSB, Wu L, et al. Enhancement of hepatitis B virus replication by its X protein in transgenic mice. J Virol 2002; 76: 2579-84. 4. Aşç› Z, Akbulut A, Doymaz MZ, Felek S, K›l›ç S. Evalution of DNA of hepatitis B virus in serum by PCR and comparison with serological parameters. Viral Hepatit Dergisi 1996; 4: 96-103. 5. Kaygusuz S, Çuhadar F. Askerlerde HBsAg araşt›r›lmas›. Viral Hepatit Dergisi 2001; 7: 260-2. 6. Badur S. Hepatit B virüs infeksiyonlar›nda PCR tekniğinin önemi. Türkoğlu S, Badur S (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar› Tan›s›nda PCR. İstanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 1995: 11-20. 7. Kurt H. Klinik bulgular. K›l›çturgay K, Bodur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 129-34. 8. Özdemir D, Cesur S, Çiftçi A ve ark. Kronik hepatit B’li hastalarda HBV DNA’n›n önemi. Viral Hepatit Dergisi 2001; 7: 279-80. 9. Meheus A. Risk of hepatitis B in adolescence and young adulthood. Vaccine 1995; 13: 31-5. 10. Meheus A. Teenagers’ lifestyle and the risk of exposure to hepatit B virus.Vaccine 2000; 18: 26-9. 11. Piot P, Goilav C, Kegels E. Hepatitis B transmission by sexual contact and needle-sharing. Vaccine 1990; 8: 37-40. 12. Tanaka J. Hepatitis B epidemiology in Latin America. Vaccine 2000; 18: 17-9. 133 A¤açayak A ve ark. 13. Alter MJ, Coleman PJ, Alexander WJ, et al. Importance of heterosexual activity in the transmission of hepatitis B and non-A, non-B hepatitis. JAMA 1989; 262: 1201-5. 16. Schreeder MT, Thampson SE, Hadler SC, et al. Hepatitis B in homsexual men: Prevalance of infection and factors related to transimission. J Infect Dis 1982; 146: 7-15. 14. Coşkun Ş, Keskin M, Önal O. Normal ve riskli gruplarda hepatit B infeksiyon prevalans›. Viral Hepatit Dergisi 1996; 2: 84-8. 17. M›st›k R. Viral hepatitlerde özgül olmayan korunma. Ankara: V. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu, 2000: 74-8. 15. Michelle SW, Robert AG, Eric EM, et al. Preventing transmission of hepatitis B virus from people with chronic infection. Am J Prevent Med 2001; 20: 272-6. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Ahmet A⁄AÇAYAK F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dal› ELAZI⁄ 134 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 130-134 Hepatit C Virüsünün Aile ‹çi Geçifli Fatma HANEDAN1, Fatih KÖKSAL2, Canan A⁄ALAR1, Tuna DEM‹RDAL3, Ça¤r› ERG‹N4, Yunus GÜRBÜZ1, Rüçhan TÜRKYILMAZ1 1 2 3 4 SSK Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ANKARA Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ADANA Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AFYON Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, DEN‹ZL‹ ÖZET Bu çal›flmada hepatit C virüsü (HCV)’nün aile içi geçiflini araflt›rmak amaçland›. Çal›flmaya anti-HCV pozitifli¤i saptanan, kronik hemodiyaliz hastas› olmayan 50 (grup I), kronik böbrek yetmezli¤i nedeniyle hemodiyaliz tedavisi uygulanan 48 (grup II) indeks olgu al›nd›. Bu kiflilerin serumlar›nda nested-RT PCR yöntemi ile HCV RNA araflt›r›ld›. Grup I’den 10, grup 2’den 17 indeks olgu negatif sonuç al›nd›¤› için çal›flma d›fl› b›rak›ld›. ‹ndeks olgular ile ayn› evde yaflayan yak›nlar› aile içi bulafl yönünden araflt›r›ld›. Ayr›ca, HCV RNA pozitifli¤i saptanan vakalarda genotip tayini yap›ld›. Çal›flma sonunda HCV ile aile içi bulafl›n olabilece¤i ve riskin efllerde daha yüksek oldu¤u sonucuna var›ld›. Anahtar Kelimeler: HCV, aile içi bulafl, HCV RNA, genotip. SUMMARY Intrafamilial Transmission of Hepatitis C Virus The aim of this study was to determine whether hepatitis C virus (HCV) of intrafamilial transmission. The anti-HCV positivity, 50 index cases, no chronic hemodialysis patients and 48 index cases with chronic hemodialysis patients were enrolled. Intrafamilial transmission of the HCV was investigated in index cases and their family members. In addition, genotype of the isolates were also studied, in HCV RNA positivity cases. We concluded that the intrafamilial transmission of HCV is possible and spouses have a high risk. Key Words: HCV, intrafamilial transmission, HCV RNA, genotype. G‹R‹fi Hepatit C virüsü (HCV) hem ülkemiz hem de dünya için önemli bir sa¤l›k sorunudur. Kronik hepatitlerin %70’inin nedeni HCV’dir. Kronik HCV infeksiyonunun, siroz ve hepatoselüler karsinoma yol aç›yor olmas›, bu infeksiyondan korkulmas›n›n en önemli nedenidir. Tüm dünyada 300 milyon insan›n bu virüs ile infekte oldu¤u düflünülmektedir (1). Bu oran “ça¤›n vebas›” diye adland›r›lan insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ile inViral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 135-139 fekte hastalar›n yaklafl›k dört kat›d›r. Türkiye’de yap›lan birçok seroprevalans çal›flmas›nda kan donörlerinde seropozitiflik %0.3-3.2 aras›nda bulunmufltur. Yüksek risk grubunda bulunan hemodiyaliz hastalar›nda ise bu oran %14-82 aras›nda saptanm›flt›r (2). HCV’nin yay›l›m›nda parenteral, seksüel, vertikal ve horizontal bulaflma yollar› de¤iflik oranda rol oynar. ‹ntravenöz (IV) ilaç kullanma al›flkanl›¤› olanlar, hemodiyaliz hastalar›, sa¤l›k çal›flanlar›, 135 Hanedan F ve ark. hepatitli hasta ile cinsel veya aile içi temas öyküsü bulunanlar ve birden fazla cinsel partneri olanlar daha fazla risk alt›ndad›r. Horizontal bulaflta yak›n temas, vücut sekresyonlar› ve ortak kullan›lan eflyalar›n (difl f›rças›, jilet, t›rnak makas› vb.) rol oynayabilece¤i düflünülmektedir. Kronik HCV tafl›y›c›lar› ile uzun süreli s›k› temas, inaparan parenteral HCV transmisyonunu kolaylaflt›rmaktad›r (3). Türkiye’de aile içi bulafl ile ilgili çal›flmalarda sonuçlar çeliflkili olup, bulafl oran› %0.4-2 aras›nda de¤iflmektedir (4). GC-3’, Pri 104: 5’-AGG AAG ACT TCC GAG CGG TC3’, Pri 132: 5’-TGC CTT GGG GAT AGG CTG AC-3’, Pri 133: 5’-CAG CCA TCC TGC CCA CCC CA-3’, Pri 134: 5’-CCA AGA GGG ACG GGA ACC TC-3’, Pri 135: 5’-ACC CTC GTT TCC GTA CAG AG-3’ idi.) yard›m›yla cDNA sentezlendi. Bir sonraki evrede de cDNA’lar nested-RT PCR yöntemiyle amplifiye edildi. HCV RNA sonucu negatif bulunan grup I’de 10, grup II’de de 17 olgu çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Grup II’de ailesinden kan al›nmas›n› istemeyen 11 kifli de çal›flmadan ç›kar›ld›. HCV’nin genotipleri co¤rafi olarak farkl›l›k göstermekle birlikte tüm dünyada en yayg›n olan genotip 1, 2 ve 3’tür. Ülkemizde en s›k saptanan 1b genotipi olmakla birlikte, 1a, 2a, 3a, 4 gösterilmifl di¤er genotiplerdir (5). Son aflamada çal›flmaya grup I’den 40 indeks olgu ve 131 aile bireyi, grup II’den 20 indeks olgu ve 65 aile bireyi al›nd›. Grup I’de bulunan indeks olgular muhtemel risk faktörleri (operasyon, kan transfüzyonu, endoskopi, difl çekimi, HCV ile kontamine i¤ne batmas›, IV uyuflturucu) aç›s›ndan sorguland›. Bu çal›flmada, anti-HCV pozitifli¤i saptanan hemodiyaliz tedavisi uygulanan ve uygulanmayan kifliler indeks vaka olarak al›nd›. ‹ndeks vakalar ile ayn› evde yaflayan yak›nlar› aile içi bulafl yönünden araflt›r›ld›. Ayr›ca, HCV RNA pozitifli¤i saptanan vakalarda genotip tayini yap›ld›. MATERYAL ve METOD Çal›flmaya SSK Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi’ne baflvuran anti-HCV pozitifli¤i üçüncü kuflak ELISA ile tespit edilmifl ve an az alt› ayd›r takip edilen vakalar al›nd›. Anti-HCV kiti olarak üçüncü kuflak ticari ELISA kiti kullan›ld› (AbbottAXSYM system HCV version 3.0 Texas, USA). Vakalar iki gruba ayr›ld›; Grup I: Kronik böbrek yetmezli¤i olmayan, 50 indeks olgu, Grup II: En az iki y›ld›r kronik böbrek yetmezli¤i nedeni ile hemodiyaliz tedavisi gören 48 indeks olgu. ELISA ile anti-HCV pozitif bulunan hastalar›n 4-5 cc kanlar› sitrats›z tüplere al›nd›. 2000 devir/dakikada santrifüj edilerek serumlar› ayr›ld›. Serumlar steril cam tüplere konulup, a¤›zlar› parafinle kapat›ld›. Derin dondurucuda -20°C saklanan serumlar Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar›’na so¤uk zincir bozulmadan iletildi. Grupland›r›lan indeks olgularda nested-RT PCR yöntemiyle HCV RNA araflt›r›ld›. Bu amaçla hasta serum örneklerinden HCV RNA ekstrasyon ifllemi yap›ld›. ‹fllem sonucunda elde edilen RNA’lardan revers transkriptaz enzimi ve antisens primerler (kullan›lan primerler; Pri 256: 5’-CGC GCG ACT/G AGG AAG ACT TC-3, Pri 186: 5’-ATG TAC CCC ATG AGG TCG 136 Nested-RT PCR yöntemi ile HCV RNA pozitif saptanan tüm olgularda genotip araflt›rmas› yap›ld›. Verilerin istatistiksel analizi, ki-kare testi kullan›larak SPSS program›nda gerçeklefltirildi. BULGULAR Çal›flmaya grup I ve grup II’de bulunan 60 indeks olgu ile beraber, aile içi bulafl riski bulunan 196 aile bireyi al›nd›. Aile bireylerinin 131’i grup I’e, 65’i grup II’ye aitti. Her iki grupta çal›flmaya al›nan olgular›n sosyal statülerine göre da¤›l›m› Tablo 1’de gösterilmifltir. Kad›n/erkek oran›, grup I’de 19/21, grup II’de 11/9 olarak bulundu. Grup I’de erkek indeks olgular›n yafl ortalamas› 43.26 ± 10.61, kad›n indeks olgular›n yafl ortalamas› 40.86 ± 12.15; grup II’de erkek indeks olgular›n yafl ortalamas› 45.11 ± 13.84, kad›n indeks olgular›n yafl ortalamas› 43.36 ± 12.23 idi. Grup I’de bulunan olgular›n %45’inde operasyon ve/veya transfüzyon, %25’inde difl tedavisi, %5’inde endoskopi, %5’inde IV uyuflturucu kullan›m›, %2.5’inde kontamine enjektör batma öyküsü mevcutken, %17.5’inde ise HCV bulafl›n› aç›klayabilecek bilgi saptanamad›. Grup II’deki 20 indeks olgunun tamam›nda en az iki y›ld›r diyalize girme ve en az bir kere kan transfüzyonu uygulanma öyküsü saptand›. Grup I’de anti-HCV pozitifli¤i saptanan 50 indeks olgunun 40 (%80)’›nda, grup II’de 40 indeks olgunun 31 (%64.5)’inde nested-RT PCR yöntemiyle HCV RNA pozitifli¤i saptand›. Grup I’de incelenen 40 indeks olgunun 131 yak›n›n›n sadece ikisinde anti-HCV pozitifli¤i (%1.5) saptan›rken, grup II’de 20 indeks olgunun 65 yak›Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 135-139 Hepatit C Virüsünün Aile ‹çi Geçifli Tablo 1. Araflt›r›lan aile bireylerinin sosyal statülerine göre da¤›l›m›. Grup I Sosyal statü n Grup II % n % Eş 39 29.7 16 24.6 Çocuk 72 54.9 30 46.1 Kardeş 9 6.8 11 17 Ebeveyn 5 3.8 8 12.3 Torun 6 4.5 - - 131 100 65 100 Toplam HCV infeksiyonunun bafll›ca parenteral geçifl gösterdi¤i bilinmekle birlikte, birçok hastada bu yolu aç›klayacak öykü saptanamamaktad›r. Yap›lan çal›flmalarda parenteral bulafl› aç›klayacak öykü varl›¤› %40-90 aras›nda de¤iflik oranlarda bulunmufltur (7). Bizim çal›flmam›zda da bu oran benzerlik gösteriyordu; grup I indeks olgularda %82.5 bulundu, %17.5 olguda parenteral bulafla yol açabilecek bir öykü yoktu. Parenteral bulafl öyküsü saptanmayan HCV infeksiyonu olgular›nda seksüel, perinatal ve horizontal bulafl olabilir. n›n›n hiçbirinde anti-HCV pozitifli¤i (%0) saptanmad›. Her iki grupta, indeks olgular›n yak›nlar›nda anti-HCV pozitifli¤i yönünden istatistiksel olarak fark bulunmad› (p= 1.000). Aile içi bulafl tespit edilen iki olgunun da cinsiyeti erkekti ve eflleri indeks olgu olarak çal›flmaya al›nm›flt›. Her iki olguda da HCV infeksiyonuna neden olabilecek hematolojik yolla bulafl öyküsü saptanmad›. Bu verilerle her iki grupta da cinsel iliflki d›fl› aile içi bulafl tespit edilemedi. Nested-RT PCR yöntemi ile HCV RNA pozitif saptanan grup I’de 40, grup II’de 31 indeks olgunun genotip da¤›l›m› Tablo 2’de gösterilmifltir. Her iki grupta da genotip 1b oran› anlaml› olarak yüksek bulundu (p< 0.05). Aile bireylerinden tespit edilen iki olgunun genotipi de 1b olarak belirlendi. ‹ndeks olgular›n her ikisi de erkek, yafllar› 52 ve 44; bulafl saptanan efllerinin yafllar› ise s›ras›yla 50 ve 39 idi. Yap›lan çal›flmalarda hemodiyaliz hastalar›nda, HCV infeksiyonu prevalans›n›n o bölgede yaflayan genel popülasyona ve kan donörlerine göre daha yüksek oldu¤u bildirilmektedir. Bu grup hastalar›n HCV infeksiyonu prevalans› ülkelere göre de¤iflmektedir. Bunun nedeni genel popülasyondaki yükseklik olabilece¤i gibi, diyaliz ekibinin farkl› uygulamalar› ve üniversal korunma kurallar›na uyumdaki farkl›l›k da olabilir (8,9). Çin’de Hou ve arkadafllar› 84 hemodiyaliz hastas›nda anti-HCV prevalans›n› %44 olarak bulmufllard›r. Aile bireylerinde ise bu oran %5.4 olarak saptanm›flt›r. Aile bireyleri aras›nda en yüksek TARTIfiMA HCV infeksiyonunun yüksek oranda kronikleflmesi, kronik karaci¤er hastal›¤› ve hepatoselüler karsinomaya neden olabilmesi ve henüz korunmay› sa¤layacak bir afl›n›n gelifltirilememifl olmas›, bulafl yollar›n›n bilinmesinin önemini artt›rmaktad›r (6). Tablo 2. Gruplarda genotip da¤›l›m›. Grup I Grup II* Genotipler n % n % 1b 34 85 25 80.6 2 3 7.5 3 9.7 3 2 5 - - Tiplendirilemeyen 1 2.5 3 9.7 Toplam 40 100 31 100 * Bu grupta ailesinden kan alınmasını istemeyen 11 olgu, sonraki aşamada çalışma dışı bırakıldı. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 135-139 137 Hanedan F ve ark. oran efllerde bulunmufltur, di¤er bireylerde genel popülasyonla karfl›laflt›r›ld›¤›nda bir farkl›l›k gözlenmemifltir (10). Bizim çal›flmam›zda ise hemodiyaliz hastas› 20 indeks olgunun, 65 yak›n›nda anti-HCV pozitifli¤i saptanmad›. Ancak bir karfl›laflt›rma yaparken yeterli örneklem büyüklü¤üne ulaflma güçlü¤ü mutlaka göz önünde tutulmal›d›r. Ülkemizden Kaymako¤lu ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada, HCV’ye ba¤l› kronik karaci¤er hastal›¤› tan›s›yla izlenmekte olan 43 indeks vakan›n 92 aile üyesinde anti-HCV pozitifli¤i efller aras›nda %7.7, tüm aile bireyleri aras›nda ise %3.3 olarak saptanm›flt›r. Efller d›fl›nda bulafl saptanmam›flt›r (11). Ayn› flekilde Suudi Arabistan’da 20 indeks vaka ve 127 aile bireyi araflt›r›lm›fl ve antiHCV pozitif bulunan iki bireyin de efl olduklar› saptanm›flt›r (12). ‹talya’da ise, 76 indeks vakan›n 220 aile bireyi araflt›r›lm›fl, seksüel partnerlerdeki bulafl oran› di¤er aile bireyleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda belirgin olarak yüksek (s›ras›yla %20 ve %2.2) bulunmufltur (13). Bu sonuçlar, bizim çal›flmam›zdaki sonuçlarla benzerlik göstermektedir. Evlilik süresiyle do¤ru orant›l› olarak indeks olgular›n efllerinde bulafl oran›n›n artt›¤›na dair yay›nlar vard›r. ‹talya’da Caporaso ve arkadafllar› 585 indeks vakan›n, 1379 aile bireyi araflt›r›lm›fl, aile içi HCV bulafl› %7.3 olarak bulunmufltur. Araflt›rmac›lar 20 y›ldan daha uzun süre evli olanlarda, efller aras›ndaki bulafl oran›n› daha yüksek bulmufllar ve fark›n istatistiksel olarak anlaml› oldu¤unu vurgulam›fllard›r (14). ‹spanya’da ise, 161 kronik hepatit C hastas›n›n 401 aile bireyi incelenmifl, anti-HCV pozitif olan seksüel partnerlerin beraberlik süresi 17.3 ± 8.5, buna karfl›l›k antiHCV negatif bulunan seksüel partnerlerin beraberlik süresi 9.2 ± 7.4 olarak bulunmufltur (15). Bizim saptad›¤›m›z grup I’deki indeks iki olgunun efllerinde bulafl saptad›k ve her iki çift de 20 y›l› aflk›n bir süredir evliydiler. Semen, vajinal s›v› ve tükürük gibi s›v›larda HCV titresinin düflük olmas›, muhtemelen efller aras› bulaflta uzun bir süre gerektirmektedir. Kandemir ve arkadafllar› da yapt›klar› benzer çal›flmada, kabul gören bu görüfle vurgu yapm›fllard›r (16). Pakistan’da Akhtar ve arkadafllar› talasemili 86 olgunun 346 aile bireyini araflt›rm›fl, 70 (%205) olguda aile içi bulafl saptam›fllard›r. Bu olgular›n da dokuzunda HCV RNA pozitif bulunmufl, bunlar›n da sekizinde 3a genotipi saptanm›flt›r (17). Meksika’da da Alvarez ve arkadafllar› 44.588 kan donöründe 333 anti-HCV pozitif olgu bulmufllar, 138 içlerinde HCV RNA pozitif bulunan 35 olgunun da 72 aile bireyini araflt›rmaya alm›fllard›r. Alt› aile bireyinde anti-HCV pozitif bulunmufl ve bunlar›n genotip 1 oldu¤u görülmüfltür (18). Japonya’da yap›lan di¤er bir çal›flmada, Nakashima ve arkadafllar› endemik oldu¤u bilinen bir bölgede 1122 kifliyi incelemifllerdir. Bunlar›n 359’u anne ve çocuk, 234’ü efltir. Efller aras›nda 17 çiftte anti-HCV pozitif bulunmufl, 11’inde genotip incelenmifl ve alt› çiftte ayn› genotipin bulundu¤u saptanm›flt›r (19). Yine Japonya’da Takahashi ve arkadafllar› sekiz ailede yapt›klar› araflt›rmada HCV RNA pozitif bireylerde genotip araflt›rmas› yapm›fllar ve sonuçlar›n efller aras›ndaki bulafl› destekler nitelikte oldu¤unu vurgulam›fllard›r (20). Genotip araflt›rmas›n› da içeren çal›flmalar Japonya’da Goto ve arkadafllar›, Honda ve arkadafllar›, Çin’de Kao ve arkadafllar› taraf›ndan da yap›lm›fl, çiftlerin ve di¤er aile bireylerinin genotiplerinin ayn› olmas› aile içi bulafl› destekleyici bulgu olarak de¤erlendirilmifltir (21-23). Biz de çal›flmam›zda grup I indeks olgulardan ikisinin eflinde anti-HCV’yi pozitif bulduk ve genotiplerinin ayn› (genotip 1b) oldu¤unu saptad›k. Sonuç olarak; HCV aile içi temasla bulaflabilmektedir. Efller aras›ndaki bulafl, di¤er aile bireyleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek orandad›r. Efl d›fl›ndaki bireylerin anti-HCV pozitiflik oran›, genel popülasyondan farkl› de¤ildir. Efllerin birarada bulunma süreleri artt›kça, bulafl riskinin de artt›¤› söylenebilir. Her ülkenin HCV’nin aile içi bulafl yönünden prevalans›n›n sa¤l›kl› olarak tespit edilmesi için daha genifl serilere ihtiyac› vard›r. Çok merkezli çal›flmalar›n bu anlamda büyük yarar› olacakt›r ve saptanan sonuçlar bulafl yollar›n› engellemede bize yeni ufuklar açacakt›r. KAYNAKLAR 1. Manns MP, Mc Hatchison JG, Gordon SL, et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared with interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitits C: A randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-65. 2. Bal›k İ, M›st›k R. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojik analizi. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatit Savaş›m Derneği, 2003: 30-9. 3. Thomas DL, Lemon SM. Hepatitis C. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000: 1736-60. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 135-139 Hepatit C Virüsünün Aile ‹çi Geçifli 4. Çakaloğlu Y. HCV epidemiyolojisi. Viral Hepatit 94, 1994: 191-235. 5. Abac›oğlu H. Hepatit C virusunun virolojik ve moleküler özellikleri. Aktüel T›p Derg 1997; 2: 143-50. 6. 7. 8. 9. Iwarson S, Norkrans G, Wejstal R. Hepatitis C natural history of a unique infection. Clin Infect Dis 1995; 2015: 1361-70. Puro V, Petrosilla N, Ippolita G. Risk of hepatitis C seroconversion after occupational exposure in healt care accident. Am J Infect Control 1995; 23: 273-7. Ponz E, Campistol JM, Barrena JM, et al. Hepatitis C virus antibodies in patients on hemodialysis and after kidney transplantastion. Transplant Prac 1991; 23: 1371-2. Akkiz H. Hepatit C infeksiyonunda epidemiyoloji ve korunma. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatit Savaş›m Derneği, 2003: 199-221. 10. Hou CH, Chen WY, Kao JH, et al. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus in hemodialysis patients. J Med Virol 1995; 45: 381-5. 11. Kaymakoğlu S, Ökten A, Çakaloğlu Y ve ark. Hepatit C virusunun aile içi bulaşmas›. Klimik Derg 1992; 5: 180-2. 12. Arif M, al-Swayeh M, al-Faleh FZ, Ramia S. Risk of hepatitis C virus infection among household contacts of Saudi patients with chronic liver disease. J Viral Hepat 1996; 3: 97-101. 13. Demelia L, Vallebona E, Poma R, et al. HCV transmission in family members of subjects with HCV related chronic liver disease. Eur J Epidemiol 1996;12:45-50. 14. Caporaso N, Ascione A, Stroffolini T. Spread of hepatitis C virus infection within families. Investigators of an Italian Multicenter Group. J Viral Hepat 1998; 5: 67-72. 15. Garcia-Bengoechea M, Cortes A, Lopez P, et al. Intrafamilial spread of hepatitis C virus infection. Scand J Infect Dis 1994; 26: 15-8. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 135-139 16. Kandemir Ö, Şahin E, Çamdeviren H, Kaya A. Hepatit C virusu ve aile içi bulaş. Mikrobiyolojiİnfeksiyon Derg 2003; 2: 6-11. 17. Akhtar S, Moatter T, Azam SI, et al. Prevalence and risk factors for intrafamilial transmission of hepatitis C virus in Karachi, Pakistan. J Viral Hepat 2002; 9: 309-14. 18. Alvarez-Munoz MT, Vences-Aviles MA, Damacio L, et al. Hepatitis C virus RNA (HCV-RNA) in blood donors and family members seropositive for anti-HCV antibodies. Arch Med Res 2001; 32: 442-5. 19. Nakashima K, Ikematsu H, Hayashi J, et al. Intrafamilial transmission of hepatitis-C virus among the population of an endemic area of Japan. JAMA 1995; 274: 1459-61. 20. Takahashi M, Yamada G, Doi T, et al. Intrafamilial clustering of genotypes of hepatitis C virus RNA. Acta Med Okayama 1994; 48: 293-7. 21. Goto M, Fujiyama S, Kawano S, et al. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus. J Gastroenterol Hepatol 1994; 9: 13-8. 22. Honda M, Kaneko S, Unoura M, et al. Risk of hepatitis C virus infections through household contact with chronic carriers: Analysis of nucleotide sequences. Hepatology 1993; 17: 971-6. 23. Kao JH, Chen PJ, Yang PM, et al. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus: The important role of infections between spouses. J Infect Dis 1992; 166: 900-3. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Tuna DEM‹RDAL Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Pembe Hastane 03200, AFYON e-mail: tunademirdal@hotmail.com 139 Akut Viral Hepatit B Olgular›nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri Taner YILDIRMAK1, Ayliz VEL‹O⁄LU Ö⁄ÜNÇ2, Gül ÇETMEL‹1, Sembol TÜRKMEN3, A. Süha YALÇIN2 1 ‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Bölümü, 2 Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dal›, 3 ‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Klinik Biyokimya Bölümü, ‹STANBUL ÖZET Viral hepatit B tüm dünyada yayg›n biçimde görülen ve kronik akci¤er hastal›klar›n›n etyolojisinde önemli rolü olan bir hastal›kt›r. Kronik ve akut viral hepatit olgular›nda oluflan karaci¤er hasar›nda serbest radikallerin önemli bir etken oldu¤u, lipid peroksit düzeylerinin artt›¤›n› gösteren çok say›da çal›flma ile kan›tlanm›flt›r. Çal›flmam›zda, akut viral hepatit B hastalar›nda serum nitrik oksit (NO) düzeyleri hakk›nda bilgi edinilmesi amac›yla, 20 hasta ve 10 sa¤l›kl› kiflinin serum örneklerinde NO miktar› saptand›. Ayr›ca, hastalar›n karaci¤er fonksiyonlar› ile ilgili olarak AST, ALT, ALP γ-GT ve total bilirubin ölçümleri yap›ld›. Akut viral hepatitli hastalarda NO miktar›n›n sa¤l›kl› kiflilere göre anlaml› biçimde artt›¤› görüldü. Sonuçlar›m›za dayanarak, serum NO miktar›ndaki de¤iflimin akut viral hepatit patogenezinde dikkate al›nmas› ve bu konuda daha fazla say›da örnekle çal›flma yap›lmas› gerekti¤ini düflünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: Nitrik oksit, akut viral hepatit B. SUMMARY Serum Nitric Oxide Levels in Hepatitis B Viral hepatitis B is a widespread disease effecting the whole world, which has an important role in the etiology of chronic liver diseases. Free radicals are also important in the liver damage observed in chronic and acute viral hepatitis cases, as evidenced by increased level of lipid peroxides in the liver. In this study, we have measured serum nitric oxide (NO) levels of 20 hepatitis B patients and 10 healthy controls. Besides we have measured serum AST, ALT, ALP, γ-GT and total bilirubin levels as liver function tests. Serum NO levels of acute viral hepatitis B patients were increased compared to the healthy group. According to our results, we suggest that changes in serum NO levels should be considered in the pathogenesis of acute viral hepatitis and additional studies should be made on this issue with enlarged group of patients. Key Words: Nitric oxide, acute viral hepatitis B. G‹R‹fi Viral hepatit B, tüm dünyada yayg›n biçimde görülen ve kronik akci¤er hastal›klar›n›n etyolojisinde önemli rolü olan bir hastal›kt›r. Akut viral hepatit B olgular›nda prognozun belirleyicisi al›nan 140 virüsün tipi, miktar› ve kona¤›n immün yan›t›d›r. Akut koflullarda karaci¤erin tam rejenerasyonu için geçen sürenin alt› ay oldu¤u kabul edilir. Karaci¤er hasar›n› s›n›rlay›c› veya rejenerasyonu h›zland›r›c› özgün bir tedavi protokolü yoktur. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 140-142 Akut Viral Hepatit B Olgular›nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri Akut viral hepatitli hastalarda infeksiyonun al›nma yafl›na ba¤l› olarak de¤iflen oranlarda kronikleflme görülür. Perinatal dönemde %95, yaflam›n ilk birkaç y›l›nda %20-30 ve eriflkin yafllarda %5-10 oran›nda kronikleflme görülmektedir (1,2). Kronik ve akut viral hepatit olgular›nda oluflan karaci¤er hasar›nda, serbest radikallerin önemli bir etken oldu¤u lipid peroksit düzeylerinin artt›¤›n› gösteren çok say›da çal›flma ile kan›tlanm›flt›r (3). Karaci¤er hasar›nda nitrik oksit (NO)’in etkisinin hasar artt›r›c› m›? yoksa önleyici mi? oldu¤u önemli bir merak konusudur. NO molekülü k›smen stabil bir serbest radikal olup, NADPH ba¤›ml› NO sentaz›n katalizledi¤i bir reaksiyonla argininden sentezlenmektedir. Yar› ömrü saniyelerle s›n›rl›d›r, hem in vivo hem de in vitro koflullarda nitrit ve nitrata dönüflür (4). NO, sinozoidal kan perfüzyonundaki bozulmalar› azaltan bir vazodilatör olarak aktivite göstermektedir (5). Viral hepatitler s›ras›nda oluflan karaci¤er hasar›n› önleyici mekanizmalar›n ve moleküllerin ayd›nlat›lmas› amac›yla yap›lan çal›flmalarda, NO’nun rolü oldu¤u görülmüfl, hepatobiliyer hastal›klar›n patogenezinde karaci¤er hasar›na karfl› aktif koruyucu oldu¤u bildirilmifltir (6-8). NO aralar›nda infeksiyonlara karfl› konak cevab›n›n bulundu¤u birçok fizyolojik fonksiyona da arac›l›k eder. Ancak kronik viral hepatit B olgular›nda, serum NO düzeyinin azald›¤› bildirilmifltir (4). Araflt›rmam›zda akut viral hepatit B olgular›ndaki serum NO düzeylerinin di¤er biyokimyasal parametrelerle birlikte de¤erlendirilmesi amaçland›. MATERYAL ve METOD Çal›flma grubu ‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi’nde tedavi gören 20 akut viral hepatit B hastas› ile 10 sa¤l›kl› kifliden oluflturuldu. Gruplar aras›nda yafl ve cinsiyet da¤›l›m›n›n uygunlu¤una dikkat edildi. Serum örnekleri hastalarda semptomlar›n ç›k›fl›ndan sonraki ilk 10 gün içinde al›nd›. Bu kiflilerden al›nan serum örneklerinde, Boehringer Mannheim firmas›n›n “Nitric Oxide Colorimetric Assay” kiti kullan›larak NO düzeyleri ölçüldü. Bu yöntem ile biyolojik s›v›lar içerisindeki NO nitrit miktar›na ba¤l› olarak ölçülmektedir. NADPH ile birlikte nitrat redüktaz enziminin de katk›s›yla örneklerde bulunan nitrat indirgenerek nitrit ortaya ç›kar. Daha sonra nitrit, sülfanilamid ve N-(1-naftil) etilendiamindiklorid ile reaksiyona girerek k›rm›z›-mor bir renk oluflturur. Çal›flmam›zda, oluflan k›rm›z›-mor rengin 550 nm’de verdi¤i absorbans ELISA cihaz› arac›l›¤› ile Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 140-142 ölçüldü. Standart kalibrasyon e¤risi ile karfl›laflt›r›larak her örnekteki NO miktar› µM cinsinden ifade edildi. Serum örneklerinde AST, ALT, γ-GT, ALP ve total bilirubin düzeyleri SSK Okmeydan› Hastanesi Klinik Biyokimya Bölümü’nde otoanalizör (Olympus AU 5200) arac›l›¤›yla saptand›. BULGULAR Çal›flmam›z›n sonuçlar› Tablo 1’de gösterilmifltir. Buna göre, hasta grubu serum NO konsantrasyonlar›n›n kontrol grubuna k›yasla 1.5-2 kat artm›fl oldu¤u ve AST, ALT, γ-GT, ALP ve total bilirubin ortalamalar›n›n referans de¤erlerinin 3-20 kat üstünde oldu¤u bulundu. Kontrol grubu AST, ALT γ-GT, ALP ve total bilirubin ortalamalar›n›n ise referans de¤er aral›klar›nda kald›¤› belirlendi. TARTIfiMA Nitrik oksit, nitrik oksit sentaz (NOS) enziminin kataliziyle sentezlenen bir serbest radikaldir. Organizmada çok say›da fizyolojik ve patofizyolojik olayda yer ald›¤› bilinmektedir (9). Ayr›ca, inflamatuvar olaylarda indüklenebilen NOS (iNOS) arac›l›¤›yla oluflturulan NO önemli bir mediatördür. Hepatit infeksiyonlar›nda görülebilen nekroinflamatuvar karaci¤er hastal›¤›, konakta viral antijene karfl› geliflen immün yan›t nedeniyle ortaya ç›kar. NO, bu nonspesifik immün yan›t›n bir mediatörü olarak artan miktarlarda salg›lan›r. Woodchuck hepatit, kronik B hepatiti ve hepatit C’de NO art›fl› bildirilmifltir (10). Öte yandan, karaci¤er hasar›nda oksidatif stresin önemli rolü vard›r. Viral hepatitler gibi a¤›r fuminan seyirli ve kronik infeksiyonlar›n komplikasyonlar›nda, afl›r› inflamatuvar cevaptan do¤acak Tablo 1. Kontrol ve hasta grubu serum NO, AST, ALT, ALP, γ-GT ve total bilirubin de¤erleri. Kontrol (n= 10) Hasta (n= 20) Referans aralığı NO (µM) 8.5 ± 1.5 15.5 ± 7.9 - AST (U/L) 23.0 ± 6.7 465 ± 305 10-37 ALT (U/L) 26.3 ± 7.5 740 ± 443 10-40 ALP (U/L) 162.7 ± 59.9 288 ± 118 0-270 γ-GT (U/L) 29.8 ± 15.4 125 ± 73 5-60 Total bilirubin (mg/dL) 0.66 ± 0.25 10.9 ± 8.8 0.2-1 Sonuçlar, ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir. 141 Y›ld›rmak T ve ark. oksidan stresin hastaya zarar veren olaylar›n merkezinde yer ald›¤› düflünülmektedir (11). Hepatit B olgular›nda, artm›fl serbest radikal düzeylerinin (örne¤in; lipid peroksitleri) karaci¤er hasar›na yol açt›¤› flüphe götürmezken, artm›fl NO düzeyinin bu hasar mekanizmas›ndaki yeri henüz kesinlik kazanmam›flt›r (3,5). Kronik hepatit B ve C olgular›nda artm›fl peroksinitrit düzeylerinin saptand›¤› bir çal›flmada, NO ve süperoksit düzeylerinin artt›¤› ve bu art›fl›n beli bir noktadan sonra peroksinitrit radikali oluflumuna yol açt›¤› belirtilmifltir (10). Çok say›da hücre tipinde, toksik bir oksidan bileflik olan peroksinitritin hücresel hasar ve DNA hasar›na yol açt›¤› gösterilmifltir (10,12). Ayr›ca, peroksinitritin proteinlerin yap›s›ndaki tirozin kal›nt›lar›na bir nitro grubu ekleyerek, nitrotirozin oluflumuna yol açt›¤› ve bu ürünün akci¤er dokusunda, idrarda ve aterosklerotik lezyonlarda bulundu¤u bildirilmifltir (10). NO’nun viral infeksiyonlara karfl› organizman›n verdi¤i yan›ttaki yerini araflt›ran çal›flmalar aras›nda antiviral etkisi öne ç›kmaktad›r. Örne¤in; Mannick ve arkadafllar›, insan B-lenfosit kültüründe Epstein-Barr virüs reaktivasyonunu ve apopitozis inhibe etti¤ini göstermifltir (13). Croen taraf›ndan yap›lan bir baflka çal›flmada, NO ve di¤er reaktif azot bilefliklerinin mikrobistatik ve mikrobisidal etkilerinin varl›¤› önü sürülürken, in vitro olarak herpes simpleks virüs tip 1’in replikasyonunu da inhibe etti¤i gözlenmifltir (14). Viral hepatitli olgularda NO düzeyindeki art›fllar› yorumlamaya çal›flan araflt›r›c›lar›n ço¤unlu¤u, NO art›fl›n›n karaci¤er hasar›ndan korunmada olumlu etkileri oldu¤u görüflünde birleflmektedir. Ancak kronik hepatitli hastalarda NO düzeyinin azald›¤›n› gösteren bir araflt›rma da vard›r (4). Hepatit B olgular›nda NO düzeyinin de¤erlendirilmesinde, veriler kronik hepatitli olgular üzerinde yo¤unlafl›rken, akut olgular dikkate al›nmam›flt›r. Oysa, akut viral hepatit B’li olgularda NO düzeylerinin infeksiyonun alevlenme döneminde ve tedavi süresince takibi, hastal›¤›n patogenezindeki yerinin aç›klanmas›nda ayd›nlat›c› olacakt›r. Sonuç olarak; akut olgularda kontrollere göre anlaml› düzeyde art›fl gösteren serum NO de¤erleri, hepatit B’nin takibinde belirleyici olan di¤er laboratuvar parametrelerinin yan›nda yer alabilir. Ön araflt›rma niteli¤indeki kesitsel çal›flmam›z›n olgu say›s› artt›r›larak, hastal›¤›n farkl› evrelerini de içerecek flekilde geniflletilmesi amaçlanmaktad›r. 142 KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Y›ld›rmak T, Demirağ F. Akut ve viral hepatitlerde total antioksidan kapasite ve lipid peroksit düzeyleri. Viral Hepatit 1998; 1: 51-5. Yenen ŞO. Viral hepatitler. Topçu WA, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›. İstanbul: Nobel T›p Kitabevi, 1996: 641-700. Poli G. Liver damage due to free radicals. Brit Med Bull 1993; 49: 604-20. Amaro JM, Bartolome J, Pardo M, Cotonat T, Farre LA, Carreno V. Decreased nitric oxide production in chronic viral hepatitis B and C. J Med Virol 1997; 51: 326-31. Shiomi M, Wakabayashi Y, Sano T, et al. Nitric oxide suppression reversibly attenuates mitochondrial dysfunction and cholestasis in endotoxemic rat liver 1998; 27: 108-15. Saavedra EJ, Billiar RT, Williams LD, Kim MY, Watkins CS, Keefer KL. Targeting nicric oxide (NO) delivery in vivo. Desing of a liver selective NO donor prodrug that blocks tumor necrosis factor-α-induced apoptosis and toxicity in liver. J Med Chem 1997; 40: 1947-54. Kim MY, Vera EM, Watkins CS, Billiar RT. Nitric oxide protects cultured rat hepatocytes from tumour necrosis factor-α-induced apoptosis by inducing heat shock protein 70 expression. The J Biol Chem 1997; 272: 1402-11. Rai MR, Lee JYF, Rosen A, et al. Impaired liver regeneration in inducible nitrci oxide synthase deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13829-34. Koppenol HW. The basic chemistry of nitrogen monoxide and peroxynitrite. Free Rad Biol Med 1998; 25: 385-91. Cuzzocrea S, Zingarelli B, Villari D, Caputi PA, Longo G. Evidence for in vivo peroxynitrite production in human chronic hepatitis. Life Sci 1998; 63: 25-30. Y›ld›rmak T. İnfeksiyon hastal›klar›nda oksidatif stress ve antioksidan tedavi. Flora 1998; 3: 224-34. D’Ambrosio SM, Oberzyn TM, Brady T, Ross MS. Sensitivity of human hepatocytes in cultere to reactive nitrogen intermediates. Biochem Biophys Res Commun 1997; 233: 545-9. Mannick BJ, Asano K, Izumi K, Kieff E, Stamler SJ. Nitric oxide produced by human B lymphocytes inhibits apoptosis and Epstein-Barr virus reactivation. Cell 1994; 79: 1137-46. Croen K. Evidence for an antiviral effect of nitric oxide. J Clin Invest 1993; 91: 2446-52. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Taner YILDIRMAK ‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Bölümü ‹STANBUL Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 140-142 HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi# Sinem AKÇALI1, Tamer fiANLIDA⁄1, Beril ÖZBAKKALO⁄LU1 1 Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, MAN‹SA ÖZET Bu çal›flmada, HBsAg ve anti-HBc total pozitif, anti-HBc IgM negatif olan 500 serum örne¤inde HBV DNA varl›¤› araflt›r›lm›fl ve bunun hepatit B’nin di¤er serolojik belirleyicileriyle korelasyonu saptanm›flt›r. HBsAg, HBeAg ve anti-HBc total pozitif olan 35 serum örne¤inin 28 (%80)’inde, HBsAg, anti-HBe ve anti-HBc total pozitif olan 426 serum örne¤inin 64 (%15)’ünde, HBsAg pozitif, HBeAg ve anti-HBe negatif 39 serum örne¤inin 8 (%20)’inde HBV DNA düzeyleri ≥ 5 pg/mL bulunmufltur. Bu sonuçlar, HBV DNA’n›n replikasyon kriteri olarak di¤er serolojik markerlerden daha önemli oldu¤unu göstermektedir. Anahtar Kelimeler: HBV DNA, hibridizasyon, serolojik belirleyiciler. SUMMARY Hepatitis B Virus DNA in the Serum of HBsAg Positive Patients and Its Correlation with Other Serological Markers In this study, HBV DNA was investigated in HBsAg and anti-HBc positive, anti-HBc IgM negative serum samples from 500 patients and was determined the correlations between serological markers. The HBV DNA ≥ 5 pg/mL has been detected in 100 of samples at all, in 28 of 100 HBeAg positive samples, in 64 of 100 anti-HBe positive samples, in 8 of 100 HBeAg ve anti-HBe negative samples. The results indicate that HBV DNA more important than serological markers as replication criteria. Key Words: HBV DNA, hibridization, serological marker. # Bu çal›flma, 13-15 Haziran 2003 tarihlerinde Sofya’da yap›lan “Bacterial, Viral and Parasitic Infections in Human and Veterinary Medicine” isimli toplant›da bildiri olarak sunulmufltur. G‹R‹fi ‹lk olarak “serum hepatiti” etkeni olarak tan›mlanan hepatit B virüsü (HBV), parenteral yolla bulaflan viral hepatitlerin önemli nedenidir. HBV kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinomaya neden olabilir; bu nedenle hepatit B’ye ba¤l› kronik infeksiyonlular›n tafl›y›c›lardan ayr›lmas› ve mümkünse tedavi edilmesi önemlidir (1). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 143-146 Akut ve kronik HBV infeksiyonlar›n›n özgül tan›s›, virüsün antijenleri ve onlara karfl› geliflen antikorlar›n gösterilmesi yan›nda, replikasyonun ya da replikatif formdaki viryonlar›n varl›¤›na iflaret eden göstergelerin araflt›r›lmas› ile konulmaktad›r (2). Kronik infeksiyonlar›n de¤erlendirilmesinde serum HBV DNA pozitifli¤i ve viral yük miktar›n›n 143 Akçal› S ve ark. de¤erlendirilmesi çok önemlidir. Viral replikasyonu göstermede ço¤u kez serolojik testler yetersiz kalmakta, bu nedenle çeflitli moleküler yöntemler ile HBV DNA araflt›r›lmaktad›r. HBV DNA’n›n saptanmas›nda birçok yöntem gelifltirilmesine ra¤men, günümüzde rutin olarak en s›k prob hibridizasyon ve hedef ço¤altma yöntemleri kullan›lmaktad›r (3-5). Bu çal›flmada, HBsAg ve anti-HBc total pozitifli¤i saptanan hastalar›n HBV DNA düzeylerinin hibridizasyon yöntemiyle araflt›r›lmas› ve HBV serolojik belirleyicileriyle iliflkisinin ortaya konmas› amaçlanm›flt›r. Tablo 2. Serolojik göstergelerle HBV DNA aras›ndaki korelasyon. HBV DNA pozitif HBV DNA negatif n % n % HBeAg pozitif (n= 35) 28 80 7 20 Anti-HBe pozitif (n= 426) 64 15 362 85 HBeAg ve anti-HBe negatif (n= 39) 8 20 31 80 MATERYAL ve METOD Ocak 2001-Ocak 2003 tarihleri aras›nda Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Seroloji Laboratuvar›’na gönderilen ve hepatit B serolojik belirleyicilerinden HBsAg ve anti-HBc total pozitif, anti-HBc IgM negatif olarak saptanan 500 serum örne¤i çal›flmaya al›nd›. Di¤er serolojik göstergelerden HBeAg ve anti-HBe mikro EIA (Organon Technica) yöntemi ile, viral yük tayini ise s›v› hibridizasyon yöntemi kullan›larak araflt›r›ld›. Hibridizasyon yönteminde serum örnekleri, Digene Hybrid Capture System ile, kit prosedürüne uygun olarak çal›fl›ld› ve sonuçlar luminometre ile okutuldu. Nükleik asit miktarlar› ölçülerek, 5 pg/mL ve üzerindeki de¤erler pozitif olarak de¤erlendirildi. BULGULAR ‹ncelenen 500 serum örne¤inin 100 (%20)’ünde HBV DNA ≥ 5 pg/mL olarak saptand› (Tablo 1). HBsAg, HBeAg ve anti-HBc total pozitif olan 35 serum örne¤inin 28 (%80)’inde, HBsAg, anti-HBe ve anti-HBc total pozitif olan 426 serum örne¤inin 64 (%15)’ünde, HBsAg pozitif, HBeAg ve anti-HBe negatif 39 serum örne¤inin 8 (%20)’inde HBV DNA düzeyleri ≥ 5 pg/mL olarak bulundu (Tablo 2). Tablo 1. HBV DNA pozitiflik oranlar›. HBV DNA pozitif n HBsAg pozitif (n= 500) 100 144 HBV DNA negatif % n % 20 400 80 TARTIfiMA Serolojik belirleyicilerin saptanmas›, günümüzde HBV infeksiyonunun laboratuvar tan›s›nda en s›k kullan›lan yöntemdir. Ancak hepatit belirleyicilerinin çok say›da oluflu, kona¤›n immünite özelli¤i ve testlerin duyarl›l›k ve özgüllü¤üne ba¤l› olarak ola¤an d›fl› tablolar ortaya ç›kmaktad›r (6,7). Günümüzde serolojik yöntemlerin HBV infeksiyonu tan›s›nda yetersiz kald›¤› benimsenmektedir. HBV antijenlerinin yoklu¤u veya HBV’ye karfl› oluflan antikorlar›n varl›¤› infeksiyonun olmad›¤›n› kan›tlamak için yeterli de¤ildir. HBV tan›s›n›n kesin olarak konulabilmesi için daha duyarl› yöntemlere gereksinim duyulmaktad›r. Bu nedenle günümüzde en duyarl› yöntemlerden birisi olan HBV DNA’n›n incelenmesi önerilmektedir. HBV DNA’n›n araflt›r›lmas› akut veya kronik hepatit olgular›nda vireminin belirlenebilmesi ve tedavinin yönlendirilmesinde en önemli belirleyicidir (8). HBV DNA’n›n serumda gösterilmesi amac›yla moleküler hibridizasyon (slot blot, dot blot, likid hibridizasyon kolonu) yöntemleri, dallanm›fl DNA yöntemi (bDNA), polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve DNA enzim immünassay (DEIA) gibi yöntemler tan›mlanm›flt›r (2). Bizim çal›flmam›zda s›v› hibridizasyon yöntemi (Digene Hybrid Capture System) kullan›larak HBV infeksiyonu olan hastalarda HBV DNA varl›¤› araflt›r›lm›flt›r. ‹ncelenen 500 serum örne¤inin 100 (%20)’ünde HBV DNA ≥ 5 pg/mL olarak saptanm›flt›r. Ülkemizde farkl› yöntemler kullan›larak yap›lan de¤iflik çal›flmalarda Yetiflkul ve arkadafllar› bu oran› %56.8, M›st›k ve arkadafllar› %34, Pekbay ve arkadafllar› %31.5, Kufltimur ve arkadafllar› %26, Yücesoy ve arkadafllar› %16.5, Tan- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 143-146 HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi su¤ ve arkadafllar› %13.6, fiahin ve arkadafllar› ise %11.3 olarak bulmufllard›r (8-14). HBV DNA pozitiflik oranlar›n›n %56.8 ile %11.3 gibi genifl bir aral›kta olmas›, seçilen yöntemlerin duyarl›l›klar›ndaki farkl›l›klara ba¤lanabilir. Önceleri, HBeAg pozitifli¤inin viral partiküllerin, DNA polimeraz›n ve HBV DNA’n›n serumda bulundu¤una, k›sacas› aktif replikasyon ve infeksiyözitenin varl›¤›na iflaret etti¤i kabul edilmekte idi. HBeAg’nin kaybolmas› ve özellikle spesifik antikoru olan anti-HBe’nin belirlenmesinin; iyileflmeye do¤ru gidiflin kan›t› oldu¤u kabul edilmekteydi. Ancak son y›llarda özellikle PCR ile HBV DNA çal›flmalar›n›n yayg›nlaflmas› HBeAg/anti-HBe sisteminin güvenilir replikasyon göstergeleri olarak ele al›nmalar›nda baz› kuflkular›n do¤mas›na yol açm›flt›r. Özellikle HBV’de prekor mutasyonu oldu¤u zaman HBeAg sentezlenemez; böylece virüsün kona¤›n HBeAg arac›l›¤›yla oluflturdu¤u sitotoksik cevaptan kurtulup yaflam›n› sürdürebildi¤i ve replikasyonun devam etti¤i düflünülmektedir (11). Biz de çal›flmam›zda, anti-HBe pozitif hastalarda saptad›¤›m›z %15’lik HBV DNA pozitifli¤inin ayn› nedene ba¤l› olabilece¤ini düflünmekteyiz. fiahin ve arkadafllar› çal›flmalar›nda bu oran› %7, Pekbay ve arkadafllar› ise %23.9 olarak bildirmifllerdir (11,14). Genel olarak HBeAg ve HBV DNA pozitifli¤i paralellik gösterse de, bazen HBeAg pozitif olgularda HBV DNA saptanamad›¤› bildirilmektedir (15). Bizim çal›flmam›zda da HBeAg pozitifli¤i saptanan 35 olgunun sadece 28 (%80)’inde HBV DNA pozitif olarak bulunmufltur. Ülkemizde yap›lan çal›flmalara bakt›¤›m›zda bu oran %55.3-81.6 aras›nda de¤iflmektedir (11-14). Özellikle uzun süredir tafl›y›c› olanlarda gözlenmifl olan bu tablodan, konak hücre genomuna integre olan prekor sekans›n›n sorumlu oldu¤u san›lmakta ve tüm HBeAg pozitif olgular›n infeksiyöz kabul edilmemeleri sonucu ç›kmaktad›r (15). HBsAg ve anti-HBc pozitifken, HBeAg ve antiHBe’nin negatif olmas›, HBeAg ekspresyonunun saptanabilecek düzeyin alt›nda olan olgular› gösterebildi¤i gibi, bu tabloya HBV yoksun prekor mutantlar›n infeksiyonlar›nda da rastlanabilmektedir (8). Yine çal›flmam›zda, 39 hastada HBsAg ve anti-HBc pozitifken HBeAg ve anti-HBe negatif olarak saptanm›fl olup, bunlar›n da 8 (%20)’inde HBV DNA pozitif olarak saptanm›flt›r. Bu durum ülkemizde benzer serolojik profil gösteren olgularda bildirilen sonuçlarla benzerlik göstermektedir (8,16,17). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 143-146 Sonuç olarak; HBV infeksiyonunun tan›s›nda tek bafl›na serolojik göstergeler yetersiz kalmaktad›r. Anti-HBe pozitif olgularda %20, HBeAg pozitif olgularda %80 oran›nda HBV DNA’n›n gösterilmesi, HBsAg pozitif vakalarda viral replikasyonun varl›¤›n› göstermesi bak›m›ndan, özellikle kronik hepatitlerde HBV DNA bak›lmas›n› zorunlu hale getirmifltir. KAYNAKLAR 1. Leblebicioğlu H. Hepatit B virusu mikrobiyolojisi, patogenez, epidemiyoloji, klinik, tedavi ve korunma. A’dan Z’ye Akut Viral Hepatitler. Ankara: Güneş Kitabevi, 2002: 16. 2. Yenen OŞ. Hepatit B. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›. 2. Bask›. İstanbul: Nobel T›p Kitabevleri, 1996: 641. 3. Kaneko S, Feinstone SM, Miller RH. Rapid and sensitive method for the detection of serum hepatitis B virus DNA using the polymerase chain reaction technique. J Clin Microbiol 1989; 27: 1930-3. 4. Thon EV. Evaluation of SHARP signal system for enzymatic detection of amplyfied hepatitis B virus DNA. J Clin Microbiol 1995; 33: 477-80. 5. Ho SKN, Chan TM, Cheng IKP, Lai KN. Comprison of the Second-generation Digene Hybrid Capture assay with the branched-DNA assay for the measurement of hepatitis B virus DNA in serum. J Clin Microbiol 1999; 37: 2461-4. 6. K›l›ç H, İdris Ş, Ar›nç H, Y›ld›r›m MS, Koç NA. 1 Ocak 1994-31 Aral›k 1995 tarihleri aras›nda 4427 hasta serumunda HBV markerlerinin serolojik profili. Viral Hepatit Dergisi 1997; 2: 121-4. 7. Bilgiç A, Erensoy S. Viral hepatitlerde al›ş›lagelmişin d›ş›nda serolojik profiller. III. Viral Hepatit Simpozyumu (7-9 Kas›m 1996, Ankara)’nda atölye çal›şmas›. Viral Hepatit Dergisi 1998; 1: 63-79. 8. Yücesoy M, Taşl› H, Bahar İH, Yuluğ N. Değişik serolojik belirleyicilerin değerlendirilmesinde HBV DNA saptanmas›n›n önemi. Viral Hepatit Dergisi 2000; 2: 109-112. 9. Yetişkul ST, Ayd›n F, Çubukçu K, Özgümüş OB, Yaz›c› Y, K›l›ç AO. Hepatit B virus (HBV) DNA’s›n›n polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve hibridizasyon yöntemleri ile araşt›r›lmas›. Viral Hepatit Dergisi 2002; 1: 441-3. 10. M›st›k R, Akal›n H, Heper Y, Özak›n C, Helvac› S, Töre O. HBV DNA’s›n›n PCR ve hibridizasyon yöntemleri ile karş›laşt›r›lmal› olarak gösterilmesi. IV. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre Kitab›. Ankara, 1998: 145. 11. Pekbay A, Günayd›n M, Eroğlu C, Bedir A, Esen Ş, Leblebicioğlu H. Hepatit B virusu (HBV) serolojik göstergeleri ile HBV DNA aras›ndaki korelasyon. Viral Hepatit Dergisi 2001; 2: 302-4. 145 Akçal› S ve ark. 12. Kuştimur S, Ç›rak M, Fidan İ, Mansuroğlu H, Rota S, Türet S. Serumda hepatit B virus DNA (HBV DNA) saptanmas›n›n PCR ve hibridizasyon yöntemleri ile karş›laşt›r›lmas›. I. Ulusal Moleküler ve Tan›sal Mikrobiyoloji Kongresi Kongre Kitab›. Kapadokya, 2000: 26. 13. Tansuğ Ş, Ünal E, Düzgüns›vac› E, Güvel H. HBsAg pozitif olgular›n ve bu olgularda HBV DNA düzeylerinin değerlendirilmesi. Viral Hepatit Dergisi 1999; 2: 129-36. 14. Şahin K, Tekerekoğlu MS, Köroğlu M, Durmaz R, Özerol İH. Hepatit B infeksiyonu olan kişilerde HBV DNA pozitifliği. Viral Hepatit Dergisi 2001; 2: 305-7. 15. Badur S. Hepatit B virusu (HBV) moleküler viroloji ve serolojik tan›. Viral Hepatit 94. İstanbul: Nobel T›p Kitabevleri, 1994: 77. 146 16. Erensoy S, Özacar T, Zeytinoğlu A, Arda B, Bilgiç A. Serumda hepatit B virus DNA’s›n›n HBV serolojik göstergeleriyle karş›laşt›r›lmas›. İnfeksiyon Dergisi 1995: 157-60. 17. Aşç› Z, Akbulut A, Doymaz MZ ve ark. Serumda Hepatit B Virus (HBV) DNA’s›n›n PCR yöntemiyle taranmas› ve HBV serolojik göstergeleriyle karş›laşt›r›lmas›. Viral Hepatit Dergisi 1996: 6-9. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Sinem AKÇALI Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› MAN‹SA Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 143-146 Akut Viral Hepatit Olgular›n›n De¤erlendirilmesi Mustafa Kemal ÇELEN1, Celal AYAZ1, M. Faruk GEY‹K1, Salih HOfiO⁄LU1, Mehmet ULU⁄1 1 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, D‹YARBAKIR ÖZET Klini¤imizde May›s 2000-Mart 2004 tarihleri aras›nda akut viral hepatit (AVH) tan›s›yla yatan 154 hasta prospektif olarak incelendi. Etyolojik olarak %42.2’sinde B hepatiti, %29.9’unda A hepatiti, %2.6’s›nda D hepatiti, %0.6’s›nda C hepatiti tespit edilirken, %24.7’sinde etyoloji saptanamad›. Etyolojisi saptanamayan olgular›n önemli bir k›sm›n› hepatit E virüsü (HEV) oluflturmaktad›r. Ancak çal›flman›n yap›ld›¤› tarihte hastanemizde anti-HEV kiti olmad›¤› için çal›fl›lamad›. Hastalar›m›z›n en s›k rastlanan semptom ve bulgular› %94.8 koyu renkli idrar, %89 halsizlik ve %89 sar›l›k idi. Çal›flmaya dahil edilen 154 olgunun 86 (%55.8)’s› kad›n, 68 (%44.2)’i erkek olup, yafl ortalamalar› 25.6 ± 12.6 y›l idi. Hepatit A olgular›n›n yafl ortalamas› 19.5 ± 6.5 y›l, hepatit B olgular›n›n yafl ortalamas› ise 28.5 ± 10.2 y›l idi. AVH’li vakalar›n hastaneye yat›fl ortalama alanin aminotransferaz (ALT) de¤eri 1478.3 ± 1216.8 iken, ortalama aspartat aminotransferaz (AST) de¤eri 1271.6 ± 1002.4 olarak saptand›. AVH hastalar›nda ortalama total bilirubin 9.02 ± 8.38, direkt bilirubin ise 7.34 ± 6.12 olarak bulundu. AVH’de mevsimsel da¤›l›m incelendi¤inde infeksiyonlar›n özellikle May›s ve Eylül aylar›nda di¤er aylara göre daha fazla görüldü¤ü saptand›. Toplam dokuz hastada fulminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY) geliflti. FKY geliflen hastalar›n yedisi kaybedildi. Hastalar›n hastanede yat›fl süresi 12.41 ± 8.78 olarak bulundu. Anahtar Kelimeler: Akut viral hepatit, etyoloji, klinik, atipik seyir. SUMMARY The Evaluation of Acute Viral Hepatitis Cases 154 patients which were hospitalized in our clinic with acute viral hepatitis (AVH) between May 2000 and March 2004, are investigated prospectively. While cases of 42.2% hepatitis B, 29.9% hepatitis A, 2.6% hepatitis D, 0.6% hepatitis C are determined and of cases 24.7% determined no etiology. The most frequent determined complaints were dark color urine 94.8%, weakness 89% and icterus 89%. Of patients 86 (55.8%) were female and, 68 (44.2%) were male which are entered into this study. Mean age of patients was 25.6 ± 12.6 year. Mean age of cases with hepatitis A and hepatitis B was 19.5 ± 6.5 year, 28.5 ± 10.2 year respectively. Of cases with AVH mean value of ALT and AST was determined 1478.3 ± 1216.8, 1271.6 ± 1002.4 respectively. When they entered into the hospital. Mean value of total billirubin and direct billirubin was determined 9.02 ± 8.38 and 7.34 ± 6.12, respectivaly. When seasonal distrubition of AVH was investigated, it has seen especially in May and September accorting to the other months. Totaly fulminan liver failure developed in nine patients, and seven of patients has died. Hospitalization time of patients 12.41 ± 8.78 days was found. Key Words: Acute viral hepatitis, etiology, clinic, atypical progress. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 147-151 147 Çelen MK ve ark. G‹R‹fi Akut viral hepatitler (AVH) günümüzde önemini korumaktad›r ve tüm dünyan›n ilgilendi¤i hastal›klardan biridir (1). Viral hepatit karaci¤erin, nekro-inflamatuvar yan›t›yla karakterize kendini s›n›rlayan bir hastal›¤›d›r. Bilinen A, B, C, D, E tipi viral hepatit etkenlerinin yan›nda son y›llarda G ve TTV gibi viral hepatit etkenlerinin varl›¤›ndan da söz edilmektedir. A ve E hepatiti geliflmekte olan ülkelerde epidemilere neden olur. B, C ve D tipi hepatitler ise kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma riski nedeniyle ciddi bir sa¤l›k problemi oluflturmaktad›r (2). Hepatit A olgular›n›n %20-25’inde kolestatik hepatit, uzam›fl sar›l›k ve fulminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY) gibi atipik klinik seyirler gözlenebilmektedir (3,4). Ülkemizde hastaneye yat›r›l›p izlenen AVH tan›l› olgular›n etyolojik da¤›l›m› yafla göre farkl›l›k göstermektedir. Verilere göre çocukluk yafl›nda A tipi, eriflkinlerde ise B tipinin daha fazla oldu¤u kabul edilebilir. Fekal-oral yolla bulaflan A hepatitinin ülkemizde görülme s›kl›¤› oldukça yüksektir ve 25 yafl grubunda %90 oran›nda bu virüse karfl› antikor varl›¤› bildirilmektedir (5). Akut viral hepatit A s›kl›¤› bölgeye ve yafla göre farkl›l›k göstererek %7.8 ile %88 gibi de¤iflik oranlarda görülmektedir. Buna karfl›n parenteral yolla bulaflan hepatit B virüsü (HBV)’nün ülkemizdeki seroprevalans› %25-60 aras›nda de¤iflmektedir (6,7). Türkiye nüfusunun üçte biri, Güneydo¤u Anadolu Bölgesi’nin yar›ya yak›n› HBV ile temas etmifl durumdad›r. C hepatiti seroprevalans› Türkiye’de %0.3-1.8 olup, B hepatiti ile benzer yollarla bulaflmas› ve çok yüksek oranda kronikleflmesi nedeniyle önemli bir sorundur (8). Bu çal›flmada, klini¤imizde izlenen AVH’li 154 olgunun epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar sonuçlar› irdelenmifltir. MATERYAL ve METOD May›s 2000-Mart 2004 tarihleri aras›nda AVH tan›s›yla klini¤imizde takip etti¤imiz 154 hasta; yafl, cinsiyet, risk faktörleri, mevsimsel da¤›l›m, bulafl yolu, semptom, geldi¤i yöre, klinik, laboratuvar bulgular› ve prognoz aç›s›ndan prospektif olarak incelendi. AVH tan›s› klinik semptom ve bulgular›n varl›¤›, serum aminotransferaz seviyelerinin normale göre 10 katl›k art›fl› ve pozitif serolojik parametrelerle kondu. AVH ön tan›s› ile yat›r›lan hastalarda; anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM ve anti-HCV ELISA (Elecys 2010, Cobascore) yöntemiyle çal›fl›ld›. Çal›flman›n yap›ld›¤› dönemde 148 hastanemizde hepatit E virüsü (HEV) ile ilgili serolojik kit olmad›¤› için HEV çal›fl›lamad›. AntiHAV IgM pozitif olgular akut hepatit A, anti-HBc IgM pozitif olgular akut hepatit B, anti-HCV ve HCV RNA pozitif olgular akut hepatit C ve HBsAg, antiHDV pozitif olgular akut hepatit delta süperinfeksiyonu veya koinfeksiyonu olarak kabul edildi. Hastalar yatt›¤› sürece ve taburcu edildikten üç ay sonras›na kadar izlendi. ‹statistiksel analiz SPSS 10.0 program› ile lojistik regresyon, Student’s ttesti ve ki-kare yöntemleri kullan›larak yap›ld›. BULGULAR Çal›flmaya dahil edilen 154 olgunun 86 (%55.8)’s› kad›n, 68 (%44.2)’i erkek olup, yafl ortalamalar› 25.6 ± 12.6 y›l idi. Hepatit A olgular›n›n yafl ortalamas› 19.5 ± 6.5 y›l, hepatit B olgular›n›n yafl ortalamas› ise 28.5 ± 10.2 y›l idi. Her iki grubun yafllara göre da¤›l›m›nda anlaml› fark saptand› (p= 0.013). Olgular›n etkenlere göre da¤›l›m› Tablo 1’de, belirti ve bulgular› Tablo 2’de gösterildi. Hastalar›n %94.8’inde idrarda koyulaflma en s›k görülen belirti olarak dikkati çekerken, hastalar›n %89’unda sar›l›k ve halsizlik flikayetleri geliflmifltir. Yap›lan serolojik incelemelerde vakalar›n %42.2’sini HBV, %29.9’unu HAV, %0.6’s›n› HCV ve %24.7’sini etkeni belirlenemeyen grup oluflturdu. Toplam dokuz hastada FKY geliflti. FKY geliflen hastalar›n yedisi kaybedildi. Ölen hastalar›n üçü HBV iken, dördünü HAV oluflturdu. FKY geliflen hastalarda protrombin zaman› (21.8 saniye), geliflmeyen gruba göre (16.2 saniye) anlaml› derecede uzun bulundu (p= 0.034). Olgularda saptanan bulafl için risk faktörlerinde ilk s›ray› difl çekimi al›rken, bunu s›ras›yla ameliyat, intravenöz (IV) ilaç kullan›m› ve kan nakli izledi. Tablo 3’te bulaflta muhtemel risk faktörleri Tablo 1. Vakalar›n hepatit tiplerine göre da¤›l›m›. Hepatit tipi Sayı % HAV 46 29.9 HBV 65 42.2 HCV 1 0.6 HDV + HBV 2 1.3 HDV 2 1.3 Etyolojisi saptanamayan 38 24.7 Toplam 154 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 147-151 Akut Viral Hepatit Olgular›n›n De¤erlendirilmesi Tablo 2. Akut viral hepatitlerde saptanan belirti ve bulgular. HBV HAV HCV HDV EB Toplam (%) Ateş 21 14 1 1 9 46 (%29.9) Bulantı 56 34 1 1 11 103 (%66.8) Kusma 52 27 1 1 10 91 (%59.1) Sarılık 62 45 1 1 28 137 (%89) Diyare 1 6 0 0 1 8 (%5.2) Miyalji 11 44 1 1 11 68 (%44.2) Koyu idrar 64 41 1 2 38 146 (%94.8) Akolik dışkı 19 11 0 0 4 34 (%21.8) Halsizlik 65 44 1 1 36 137 (%89) İştahsızlık 61 41 1 1 15 119 (%77.3) HMG 43 33 0 0 13 89 (%57.8) SMG 12 11 0 0 6 29 (%18.8) Tablo 3. Bulaflta muhtemel risk faktörleri. Bulaş yolu Vaka sayısı % Bulaş yolu saptanamayan 85 55.2 Diş tedavisi 29 18.8 Operasyon 12 7.8 Kan ürünü transfüzyonu 11 7.2 IV ilaç kullanımı 9 5.8 Aile içi taşıyıcı varlığı 6 3.9 Perkütan yaralanma 2 1.3 IV: İntravenöz. belirtildi. AVH’li vakalar›n hastaneye yat›fl ortalama alanin aminotransferaz (ALT) de¤eri 1478.3 ± 1216.8 iken, ortalama aspartat aminotransferaz (AST) de¤eri 1271.6 ± 1002.4 olarak saptand›. A ve B hepatitli hastalarda ortalama ALT düzeyleri aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir farka rastlanmad›. AVH hastalar›nda ortalama total bilirubin 9.02 ± 8.38, direkt bilirubin ise 7.34 ± 6.12 olarak bulundu. AVH’de mevsimsel da¤›l›m incelendi¤inde infeksiyonlar›n özellikle May›s ve Eylül aylar›nda di¤er aylara göre daha s›k görüldü¤ü saptand› (fiekil 1). Özellikle mevsim geçifllerinin ve ya¤›fllar›n oldu¤u aylarda AVH olgular› daha fazla görüldü. AVH hastalar›n›n hastanede yat›fl süreleri 12.41 ± 8.78 olarak bulundu. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 147-151 Vaka sayısı EB: Etyolojisi bilinmeyen, HMG: Hepatomegali, SMG: Splenomegali. 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 Ay 8 9 10 11 12 fiekil 1. AVH’nin aylara göre da¤›l›m›. TARTIfiMA Amerika Birleflik Devletleri’nde yap›lan bir çal›flmada, AVH’li olgular›n %32’sinde HBV, %25’inde HAV, %20’sinde HCV’nin etken oldu¤u bildirilmifltir. Bu çal›flmada, etken olarak HEV saptanamamas›na karfl›n HGV RNA pozitifli¤i %9 oran›nda bildirilmifltir (9). Fekal-oral yolla bulaflan A hepatitinin ülkemizde görülme s›kl›¤› oldukça yüksektir ve 25 yafl grubunda %90 oran›nda bu virüse karfl› antikor varl›¤› bildirilmektedir (5). Akut viral hepatit A s›kl›¤› bölgeye ve yafla göre farkl›l›k göstererek %7.8 ile %88 gibi de¤iflik oranlarda görülmektedir. Buna karfl›n parenteral yolla bulaflan HBV’nin ülkemizdeki seroprevalans› %25-60 aras›nda de¤iflmektedir (6,7). AVH’ler tüm dünyada yayg›n olan, karaci¤erin en s›k rastlanan hastal›¤›d›r. Ülkelerin sosyoekonomik ve co¤rafi konumuna göre prevalanslar› de¤ifliklik göstermekte- 149 Çelen MK ve ark. dir. Akut hepatit A infeksiyonu geliflmekte olan ülkelerde s›kl›kla çocukluk ça¤›nda görülürken, geliflmifl ülkelerde daha ileri yafllarda geçirilmektedir. ‹leri yafl grubunda hepatit A infeksiyonunu geçiren bireylerde atipik seyir daha s›k görülmektedir (1). Bizim çal›flmam›zda, hepatit A vakalar› genelde 20 yafl alt›nda saptand›. ‹leri yaflta saptanan vakalarda atipik seyir görüldü. Bu vakalar›n sekizinde kolestatik tip hepatit, dördünde uzam›fl hepatit, alt›s›nda da fulminan seyir görüldü. Bu hastalardan dördü FKY sonucu kaybedildi. AVH’li hastalar›n prodrom döneminde görülen semptomlar›n ço¤u, birçok hastal›¤›n seyri s›ras›nda görülebildi¤inden hastalar ço¤unlukla sar›l›k ortaya ç›kt›ktan sonra hekime baflvurmaktad›r. Prodrom dönemde en s›k rastlanan flikayetler halsizlik ve yorgunlukla birlikte gastrointestinal flikayetlerdir (16,17). Akut hepatitli olgularda en s›k karfl›lafl›lan yak›nmalar, halsizlik (%96), sar›l›k (%90) ve bulant›-kusma (%84) olarak belirlenmifltir. Geyik en s›k karfl›lafl›lan yak›nmay› halsizlik olarak bildirirken, Taflova ve arkadafllar› ise halsizlik, ifltahs›zl›k ve bulant›kusmay› en s›k karfl›lafl›lan yak›nmalar olarak bildirmifltir (13,18,22). Olgular›m›zda halsizlik ve koyu renkli idrar ç›karma hastay› hekime getiren en s›k flikayetler olarak belirlendi. Esen ve arkadafllar›n›n izledi¤i 86 AVH’li hastan›n %52.3’ünde halsizlik, %84.9’unda koyu renkli idrar ç›karma flikayeti gözlenmifltir. Bizim çal›flmam›zda ise koyu renkli idrar ç›karma flikayeti hastalar›n %94.8’inde, halsizlik ise %89’unda saptand›. De¤iflik çal›flmalarda akut hepatitli olgularda halsizlik oranlar›n›n %59-100 aras›nda de¤iflti¤i görülmektedir (17,18). Dumankar ve arkadafllar› ‹stanbul’da eriflkinlerde 163 AVH’li hastada yapt›klar› araflt›rmada, olgular›n %63.8’inde B, %31.2’sinde A, %5’inde ise C hepatiti tespit etmifllerdir (10). Hoflo¤lu ve arkadafllar›n›n daha önce hastanemizde retrospektif olarak 172 hastada yapt›¤› bir çal›flman›n sonuçlar›, %26.7 HAV, %50 HBV, %1.8 HCV, %8.7 HDV ve %12.8 oran›nda da etkeni belli olmayan grup olarak bulunmufltur (11). De¤ertekin ve arkadafllar› ayn› hastaneden 150 eriflkin AVH olgusunda %32.5 HBV, %30 HAV ve %30 non-A, non-B hepatiti bildirmifllerdir (12). Geyik ve arkadafllar›n›n yine ayn› hastanede yapm›fl olduklar› prospektif bir çal›flmada, 152 AVH olgusu incelenmifltir. Olgular›n %58.2’sinde B hepatiti, %22.5’inde A hepatiti, %14.5’inde E hepatiti ve %1.9’unda C hepatiti 150 tespit edilmifltir (13,15,16). Prospektif olarak yap›lan bu çal›flmadaki serolojik profil daha önce Geyik ve arkadafllar›n›n yapm›fl olduklar› çal›flmalardaki sonuçlar ile uyumlu bulundu. Akut hepatitli olgular yafl gruplar› ve temel bulafl yollar› aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde, A hepatitli olgular›m›z›n genel epidemiyolojik bilgilere uygun olarak s›kl›kla 20 yafl›n alt›nda oldu¤u saptand›. Ülkemizde akut viral hepatit A’l› hastalar›n bulafl yollar›n›n incelendi¤i bir yay›nda, %53’ünde bulafl yolu saptanmazken, yaklafl›k %22’sinde sa¤l›ks›z yaflam koflullar›n›n bulundu¤u ortamlarda yaflamaya ba¤l› bulafl oldu¤u belirlenmifltir (21). Bizim çal›flmam›zda da hepatit A nedeniyle AVH geçiren hastalar›n %20’sinde riskli bulafl yolu saptan›rken, vakalar›n %63’ünün hijyenik olmayan ortamlarda veya toplu yaflam yerlerinde kald›¤› belirlendi. HCV infeksiyonu endüstri toplumu olan geliflmifl bat› ülkelerinde daha s›k görülmektedir (9). Ülkemizdeki oranlar bat› ülkelerine göre daha düflük bulunmufltur. Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda akut hepatit C oran› %1.9-7.5 aras›nda bulunmufltur (13,14-18). Çal›flmam›zda akut hepatit C tan›s› akut hepatit semptomlar›n›n varl›¤›, karaci¤er enzimlerinde en az 10 katl›k art›fl›n olmas›, flüpheli temas öyküsü ve anti-HCV pozitifli¤inin olmas› ile konuldu. Bizim çal›flmam›zda akut hepatit C infeksiyonu oran› %0.6 seviyesinde bulundu. Bu oran Türkiye ortalamas›n›n alt›nda bulundu. Bölgemizin kapal› bir toplum yap›s›na sahip olmas›n›n da bunda etken oldu¤u düflünülebilir. Daha önce Geyik ve arkadafllar›n›n yapm›fl olduklar› çal›flmada akut hepatit C infeksiyonu oran› da %1.9 olarak bulunmufltur. Ülkemizde yap›lm›fl çal›flmalarda HDV prevalans› akut HBV infeksiyonlar›nda %2.5-21.8 oranlar›nda bildirilmektedir (23). Çolpan ve arkadafllar› inceledikleri 73 AVH hastas›nda HDV oran›n› %1.3 olarak bulmufllard›r (24). Bizim çal›flmam›zda akut delta oran› %2.6 olarak bulundu. Sonuç olarak; bölgemizde HBV ve HAV infeksiyonu oran› önceki çal›flmalara göre düflük bulundu. HBV’ye karfl› yürütülen afl›lanma program›n›n ve özellikle HAV için alt yap› aksakl›klar›n›n nispeten giderilmesi bunda etkili olmufltur. Sa¤l›kl› epidemiyolojik araflt›rmalar ve özgül serolojik testlerle etkenlerin tan›mlanmas› toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan önem arz etmektedir. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 147-151 Akut Viral Hepatit Olgular›n›n De¤erlendirilmesi 1. Zuckermann AJ, Harrison TJ. Hepatitis B virus chronic liver disease and hepatocelluler carcinoma. Postgraduate Med J 1987; 63: 13. 15. Ayaz C, Merdan S, Çümen B, Ar›türk S. Diyarbak›r ili iki ayr› semtinde 7-17 yaş grubu çocuklarda anti-HEV seropozitifliğinin karş›laşt›r›lmas›. Viral Hepatit Derg 1996; 2: 35-7. 2. Kawai H, Feinstone SM. Acute viral hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: 1279-97. 16. Ayaz C, Çümen B, Merdan S, Ar›türk S. Diyarbak›r ili Bağlar semti, 5 Nisan Mahallesindeki 15-44 yaş doğurganl›k çağ›ndaki kad›nlarda anti-HEV pozitifliği. Viral Hepatit Derg 1996; 2: 127-30. 3. Forbes A, Williams R. Changing epidemiology and clinical aspects of hepatitis A. Br Med Bull 1990; 46: 303-18. 17. Yenen OŞ. Viral hepatitler. Topçu AŞ, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›. İstanbul: Nobel T›p Kitabevi, 1996: 641-700. 4. Glikson M, Galun E, Oren R, Tur-Kapsa R, Shouval D. Relapsing hepatitis A: Review of 14 cases and literature survey. Medicine (Baltimore) 1992; 7: 4-23. 18. Taşova Y, Saltoğlu N, İnal AS, Y›lmaz G, Dündar İH. Akut viral hepatit: 66 olgunun değerlendirilmesi. III. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu Program ve Kongre Kitab›. Ankara, 1996: 5. 5. K›l›çturgay K. Türkiyede viral hepatitler. K›l›çturgay K (editör). Viral Hepatit 92. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 1992: 1-15. 6. Akbulut A. HAV enfeksiyonu. K›l›çturgay K (editör). Viral Hepatit 98. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 1998: 42-64. 19. Stapleton JT, Lemon SM, Hepatitis A and E. In: Hoeprich PD, Jordan MC, Ronald AR (eds). Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: JB Lippincot Company, 1994: 790-800. 7. Sünbül M, Saniç A, Eroğlu C, Akçam Z, Hökelek M, Leblebicioğlu H. Sağl›k personelinde hepatit B göstergelerinin seroprevalans›. Viral Hepatit Derg 1998; 1: 22-4. 8. Değertekin H. Viral hepatitlerin dünyada ve ülkemizdeki epidemiyolojisi. Aktüel T›p Derg 1997; 3: 119-22. 9. Alter MJ, Gallagher M, Morkis T, et al. Acute non-A-E hepatitis in the United States and the role the role of hepatitis G virus. N Engl J Med 1997; 336: 741-6. KAYNAKLAR 10. Dumankar A, Tabak ÖF, Mert A ve ark. Akut viral hepatitli olgular›n değerlendirilmesi. Cerrahpaşa T›p Fak Derg 1993; 24: 319-26. 11. Hoşoğlu S, Elevli M, Çümen B, Ayaz C, Geyik MF. Farkl› yaş gruplar›nda hospitalize akut viral hepatitli hastalarda etyoloji araşt›rmas›. Dicle T›p Derg 1995; 22: 41-5. 12. Değertekin H, Yenice N, Kank›l›ç H. Akut viral hepatitis vakalar›nda etyolojik ay›r›m. Gastroenteroloji 1991; 2: 5-8. 13. Geyik MF, Demirel M, Kökoğlu ÖF, Ayaz C, Hoşoğlu S. Akut viral hepatit olgular›nda etyoloji ve klinik: Prospektif bir çal›şma. Viral Hepatit Derg 2000; 1: 39-42. 20. Financ› M, Mutlu AG, Beş›ş›k SY, Gülten H, Mutlu B, Nazl›can Ö. Epidemiyolojik, klinik ve biyokimyasal özellikleri ile akut viral hepatit. 7. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Kongresi 11-15 Eylül 1994, Ürgüp. Program ve Kongre Tutunaklar›, 1994: 294-5. 21. Turgut H, Turhanoğlu M, Ayd›n K ve ark. Akut viral hepatit olgular›n›n etyolojik ve epidemiyolojik özellikleri. Enfeksiyon Derg 1992; 6: 13-7. 22. Mert A, Dumankar F, Tabak A. Akut viral hepatitli olgular›n değerlendirilmesi. 3. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu 7-9 Kas›m 1996 Ankara P2. 23. Eroğlu C. Hepatit D epidemiyolojisi. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 237-9. 24. Çolpan A, Bodur H, Erbay A, Ak›nc› E, Öngürü P, Eren S. Akut viral hepatit olgular›n›n değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg 2003; 1: 20-4. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Mustafa Kemal ÇELEN Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› D‹YARBAKIR 14. Badur S. Ülkemizde viral hepatitlerin durumu. K›l›çturgay K (editör). Viral Hepatit’94. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 1994: 15-37. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 147-151 151 Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans› Hayat KUMBASAR1, Fehmi TABAK1, Reflat ÖZARAS1, Bekir KOCAZEYBEK2, Ali MERT1, Hakan fiENTÜRK3 1 ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, 2 ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, 3 ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL ÖZET Kronik hepatit hastalar›nda akut hepatit A virüsü (HAV) infeksiyonu daha a¤›r seyredebilmekte, fulminan hepatit ve ölüm bu hasta grubunda daha s›k görülmektedir. A tipi viral hepatit infeksiyonunun giderek ileri yafllara kaymas› ile bu risk daha da artmaktad›r. Risk alt›ndaki bu hastalar›n afl›lanmas› önerilmektedir. Bu çal›flmada kronik hepatit hastalar›nda anti-HAV seroprevalans› araflt›r›ld› ve duyarl› bireyler belirlendi. Olgular›n ortanca yafl› 38 (6-72) idi. Yüzk›rküç kronik hepatit hastas›n›n 122 (%85.3)’sinde anti-HAV IgG pozitif, 21 (%14.7)’inde anti-HAV IgG negatif olarak saptand›. Anahtar Kelimeler: Hepatit A virüsü, seroprevalans, kronik hepatit. SUMMARY The Seroprevalence of Hepatitis A Virus in Patients with Chronic Hepatitis Hepatitis A virus (HAV) infection progresses more severely in patients with chronic hepatitis; fulminant hepatitis and death are more frequently seen in this patient group. As the patients with advanced age present with acute HAV infection in last years, the risk can be predicted to increase. Vaccination of these patients is recommended. In this study, anti-HAV seroprevalence was examined in patients with chronic hepatitis and vulnerable cases were determined. The mean age of these cases was 38 (6-72) years. 122 (85.3%) of 143 patients with chronic hepatitis had had anti-HAV IgG positive and 21 (14.7%) had anti-HAV IgG negative. Key Words: Hepatitis A virus, seroprevalence, chronic hepatitis. G‹R‹fi Hepatit A virüsü (HAV) infeksiyonu özellikle geliflmemifl ve geliflmekte olan ülkelerde fazla olmak üzere tüm dünyada yayg›n ve genellikle çocukluk ça¤›nda görülen bir infeksiyon hastal›¤›d›r. A tipi viral hepatit epidemiyolojik paterni y›llar içinde de¤iflmektedir. Geliflmifl ülkelerde, epidemiyolojik çal›flmalar özellikle genç popülas- 152 yonda A tipi viral hepatit prevalans›n›n önemli ölçüde azald›¤›n› göstermektedir. Böylece daha büyük bir toplum infeksiyona duyarl› hale gelmektedir. 1979 y›l›nda yap›lan çok merkezli bir çal›flmada anti-HAV IgG pozitifli¤i Norveç’te %17, ‹sveç’te %13, Hollanda’da %52, Fransa’da %75 ve Yunanistan’da %82 olarak saptanm›flt›r (1). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 152-155 Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans› 2000 y›l›nda yap›lan iki ayr› çal›flmada anti-HAV IgG seroprevalans›, geliflmekte olan bir ülke olan Suriye’de %89 saptan›rken, ‹spanya’da bu oran %36 olarak bulunmufltur (2,3). (ELISA) yöntemi ile çal›fl›ld›. ‹statistiksel de¤erlendirmelerde ki-kare testi kullan›ld› ve p< 0.05 anlaml› kabul edildi. Ülkemizde ise yafla ve yöreye göre farkl›l›k göstermekle beraber 1981-1996 y›llar› aras›nda yap›lan 13 farkl› çal›flmada bu oran %67-100 aras›nda de¤iflmektedir (4). Poliklini¤imizde izlenen 641 kronik hepatit hastas›n›n 143 (%22.3)’ünün anti-HAV IgG serolojisi incelendi. Olgular›n 122 (%85.3)’sinde anti-HAV IgG pozitif bulundu. Hepatit A serolojisi araflt›r›lan bu 143 olgunun, 98 (%68.5)’i erkek, 45 (%31.5)’i kad›n idi. Yüzüç (%72.2)’ü kronik B tipi hepatit, 35 (%24.4)’i kronik C tipi hepatit ve 5 (%3.4)’i kronik delta infeksiyonu tan›s› alm›flt›. Kronik B tipi hepatitlilerin 88 (%85.4)’inde, kronik C tipi hepatitlilerin 31 (%88.5)’inde, kronik delta infeksiyonu olan olgular›n ise 3 (%60)’ünde anti-HAV IgG pozitif olarak bulundu (Tablo 1). Çal›flmaya al›nan olgular›n ortanca yafl› 38 (s›n›rlar 6-72) idi ve 66 (%46.1)’s› 40 yafl›n üzerindeydi. Seropozitiflik oran› 40 yafl›n üzerinde %90.5, 40 yafl›n alt›nda ise %80.5 olarak saptand›. Yirmi yafl›n alt›nda olan 11 hastan›n ise yaln›zca 5 (%44)’inde anti-HAV IgG pozitifli¤i saptand› (Tablo 2). BULGULAR B, C ve D tipi kronik hepatitli hastalarda HAV ile süperinfeksiyon, akut hepatitin seyrinin a¤›rlaflmas›na neden olmakta, fulminan hepatit ve ölüm riskini artt›rmaktad›r (5-7). Ülkemizde geliflmenin h›zlanmas› ile A tipi viral hepatit insidans›n›n giderek azalmas›, risk alt›ndaki bu hastalarda HAV’a karfl› afl›laman›n önemini artt›rmaktad›r. Bu çal›flmada, kronik hepatit hastalar›nda hepatit A antikorlar›n›n saptanmas› ve böylece afl›lanmas› gereken bu hasta grubundaki duyarl› bireylerin belirlenmesi amaçlanm›flt›r. MATERYAL ve METOD Cerrahpafla T›p Fakültesi Kronik Hepatit Poliklini¤i’nde 1993-2004 y›llar› aras›nda izlenen 6-76 yafl aras› 143 kronik hepatit olgusu çal›flmaya al›nm›flt›r. De¤iflik etyolojilere ba¤l› kronik hepatitli olgularda anti-HAV IgG seropozitiflik oran› ve seropozitifli¤in yafla göre da¤›l›m› belirlenmifltir. Anti-HAV IgG tetkikleri Cerrahpafla T›p Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›’nda Bio-Rad (Pasteur) Fransa kitleri kullan›larak enzim immünassay TARTIfiMA Birçok çal›flma, kronik karaci¤er hastalar›nda akut hepatit A infeksiyonunun daha a¤›r seyretti¤ini, fulminan hepatit ve ölüm riskini artt›rd›¤›n› göstermektedir (5-7,9,10). Pramoolsinsap ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada, HBsAg tafl›y›c›lar›n›n %55’inde, B ve C tipi kronik hepatit hastalar›n›n %33’ünde fulminan ve Tablo 1. Kronik hepatit olgular›nda anti-HAV prevalans› ve yafla göre da¤›l›m›. Hastalık Sayı HBV 103 88 85.4 HCV 35 31 88.5 HDV 5 3 60 143 122 85 Toplam Anti-HAV IgG pozitif % Tablo 2. HAV seropozitifli¤inin yaflla iliflkisi. Yaş Sayı Anti-HAV IgG pozitif % p > 40 yaş 65 59 90.5 0.09 ≤ 40 yaş 78 63 80.5 0.09 ≤ 20 yaş 11 5 45 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 152-155 153 Kumbasar H ve ark. submasif hepatit geliflti¤i, a¤›r hepatitli 15 olgunun dokuzu kaybedildi¤i ve bu olgular›n tümünün 50 yafl›n üzerinde oldu¤u bildirilmifltir (5). Vento ve arkadafllar› ise yapt›klar› çal›flmada, C tipi kronik hepatiti olan olgular›n akut hepatit A infeksiyonunun fulminan seyir gösterdi¤ini bildirmifller. Ayn› çal›flmada B tipi kronik hepatit hastalar›n›n C tipi kronik hepatitlilere göre HAV süperinfeksiyonunun daha selim seyretti¤ini vurgulam›fllard›r (6). Japonya’da yap›lan bir araflt›rmada B tipi kronik hepatit olgular› ve HBsAg tafl›y›c›lar›nda HAV süperinfeksiyonu ile ölüm oran› %6.7 olarak saptanm›flt›r (8). Locarnini Sue ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada, süperinfeksiyonun özellikle T-lenfositlerin ço¤almas› baflta olmak üzere gama interferon, interferon alfa (TNF-α) gibi sitokinlerin sal›n›m›na neden oldu¤u, bunun da altta yatan karaci¤er hastal›¤›n› alevlendirdi¤i bulunmufltur (9). Akut hepatit A infeksiyonunun ciddi risk oluflturdu¤u bu hasta grubunda HAV’a karfl› afl›laman›n mutlaka gerekli oldu¤u vurgulanmaktad›r. Özellikle geliflmifl ülkelerde giderek azalan A tipi viral hepatit insidans› ile afl›lama kaç›n›lmaz hale gelmektedir. Hijyen koflullar›n›n ve sanitasyonun düzelmesi anti-HAV prevalans›n› azalt›rken, infeksiyon yafl›n›n daha ileri yafllara kaymas›na neden olmaktad›r (12-14). Ülkemizde ise hijyen koflullar›n›n halen kötü olmas› nedeniyle anti-HAV prevalans› geliflmifl ülkelere oranla daha yüksektir. Yafla ve yöreye göre de¤iflmekle beraber bu oran %67-100 aras›nda de¤iflmektedir. Ancak son y›llarda geliflimin h›zlanmas› ile ülkemizde de antiHAV prevalans›n›n özellikle küçük yafllarda azald›¤› bilinmektedir. Poyraz ve arkadafllar›n›n Sivas’ta yapt›¤› çal›flmada anti-HAV seropozitiflik oran› 3-10 yafl aras›nda %54.5 tespit edilirken, 20 yafl›ndan sonra %95-100 oranlar›nda bulunmufltur (15). Trabzon’da yap›lan bir çal›flmada, antiHAV IgG pozitifli¤i 0-5 yafl grubunda %13.4, 8-12 yafl grubunda %68.4 olarak, ‹stanbul’da yap›lan bir çal›flmada ise bu oranlar 0-5 yafl grubunda %39.7, 16-25 yafl grubunda ise %57.1 olarak bulunmufltur. Kronik hepatit hastalar›nda da anti-HAV seropozitiflik oranlar› toplum taramalar› ile benzerlik göstermektedir. 2000 y›l›nda ‹spanya’da yap›lan bir çal›flmada kronik hepatit hastalar›nda anti-HAV seropozitiflik oran› 30 yafl alt›nda %41.2, 45 yafl üzerinde ise %93.6 olarak bulunmufltur (14). ‹talya’da 2002 y›l›nda yap›lan bir çal›flmada ise anti- 154 HAV seropozitiflik oran› 20 yafl alt›nda %23.8 iken, 40-50 yafl aras›nda %95.3 olarak saptanm›flt›r. Özellikle 40 yafl ve alt›ndakiler baflta olmak üzere kronik hepatit hastalar›nda mutlaka anti-HAV IgG taranmas› ve duyarl› bireylerin afl›lama program›na al›nmas› gereklidir. Kronik karaci¤er hastal›¤›n›n antikor yan›t›n› azaltt›¤› bilinmekte ve bu nedenle yüksek doz afl› önerilmektedir (7,16,17). Bu çal›flmada, risk alt›ndaki kronik hepatit hastalar›nda anti-HAV prevalans› ve yafla göre da¤›l›m› belirlenmifl ve afl›lanmas› gereken hastalar saptanm›flt›r. Kronik karaci¤er hastalar›nda, akut hepatit A infeksiyonunun daha a¤›r seyretti¤inin bilinmesi ile bu hastalarda HAV’a karfl› afl›lanmas› gereken risk grubu içine girmifltir. Özellikle hijyen koflullar›n›n düzelmesi ile hepatit A infeksiyon yafl›n›n ileri kaymas› ile daha büyük bir toplum tehdit alt›nda oldu¤undan, baflta 20 yafl alt› kronik hepatitliler olmak üzere tüm kronik hepatitli olgular HAV aç›s›ndan taranmal› ve seronegatif bulunanlar mutlaka afl›lanmal›d›r. KAYNAKLAR 1. Fosner GG, Papavengelou G, Butler R. Antibody against hepatitis A in seven European countries. Am J Epidemiol 1979; 110: 63-9. 2. Antaki N, Kebbewar MK. Hepatitis A seroprevalance rate in Syria. Trop Doct 2000; 30: 99-101. 3. Santana OE, Rivero LE, Liminana JM, Hernandez LA, Santana M, Martin AM. Seroepidemiological study of hepatitis A in Gran Canaria, Spain. Enferm Infect Microbiol Clin 2000; 18: 170-3. 4. Akbulut A. HAV infeksiyonu. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 3. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2003: 53-84. 5. Pramoolsinsap C, Poovorawan Y, Hirsch P, Busagorn N, Attamisirikul K. Acute hepatitis A superinfection in HBV carriers, chronic liver disease related to HBV or HCV. Ann Trop Med Parasitol 1999; 93: 745-51. 6. Vento S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2000;7 (Suppl 1): 7-8. 7. Keefe EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? Am J Gastroenterol 1995; 90: 201-5. 8. Fukumato Y, Okita K, Konishi T, Takemoto T. Hepatitis A infection in chronic carriers of hepatitis B virus. In: Sung JL, Chen DS (eds). Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma. Amsterdam: Excerpta Medica, 1990: 43-8. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 152-155 Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans› 9. Locarnini S. A virological perspective on the need for vaccination. J Viral Hepat 2000; 7: 5-6. 10. Lefilliatre P, Villeneuve JP. Fulminant hepatitis A in patients with chronic liver disease. Can J Public Health 2000; 91: 168-70. 11. Erkan T, Çullu F, Kutlu T, Çerçiözkan H, K›nay E, Tümay GT. Is hepatitis A vaccination necessary for patients with chronic liver disease? Cerrahpasa J Med 2003; 34: 7-9. 12. Diago M, Lujan M, Garcia V, et al. Prevalence of antihepatitis A in patients with chronic liver disease. Gastroenterol Hepatol 1998; 21: 324-6. 13. Stroffolini T, Almosio PL, Di Stefano R, et al. Anti-HAV seroprevalence and seroconversion in a cohort of patients with chronic viral hepatitis. Dig Liv Dis 2002; 34: 656-9. 14. Lopez Serrano A, Anton Conejero MD, Alcaraz Soriano MJ, Garcia del Castillo G, Gomez Pajares F, Moreno-Osset E. Prevalence of hepatitis A virus antibodies in patients with chronic liver diseases. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 508-17. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 152-155 15. Poyraz Ö, Sümer H, Öztop Y, Sayg› G, Sümer Z. Sivas yöresinde genel toplumda hepatit A, B, C virüs belirleyicilerinin araşt›r›lmas›. Enfeksiyon Dergisi 1995; 9: 175-8. 16. Lee S. Hepatitis A vaccination in patients with chronic liver disease in Taiwan. J Viral Hepat 2000; 1: 19-21. 17. Daly P. Hepatitis C and the British Columbia experience with hepatitis A vaccination. J Viral Hepat 2000; 7: 23-5. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Hayat KUMBASAR ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› 34303, Cerrahpafla, ‹STANBUL e-mail: drhayat1@hotmail.com 155 K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans› Selda HIZEL1, Cihat fiANLI1, Semra SAYGI1, Meryem TOMBAKO⁄LU1, Sedat KAYGUSUZ2, Teoman APAN3 1 K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, 2 K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, 3 K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, KIRIKKALE ÖZET Çal›flmam›z›n amac›, ilimizde çocuklarda hepatit A virüsü (HAV), hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) seroprevalans›n› araflt›rmakt›r. Bu çal›flmada, Nisan 2001-Temmuz 2002 tarihleri aras›nda yafl ortalamas› 90.1 ± 51.7 ay olan, çeflitli nedenlerle K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi’ne baflvuran 603 hastan›n serum örneklerinde hepatit virüs antikorlar›, infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji anabilim dal›nda “Microparticule Enzyme Immunoassay” yöntemi ile çal›fl›ld›. HAV, HBV ve HCV serolojik göstergeleri retrospektif olarak de¤erlendirildi. Hastalar 0-5 yafl (grup I), 6-11 yafl (grup II) ve 12-15 yafl (grup III) olarak grupland›r›ld›. HAV IgG seropozitifli¤i s›ras›yla grup I’de %13.8, grup II’de %33.8, grup III’te %60.7; HBsAg pozitifli¤i %1.2, %2.8, %1.4; anti-HBs pozitifli¤i %63.4, %34.2, %34.1; anti-HBc seropozitifli¤i %7.3, %5.9, %11.1 olarak bulundu. Çal›flmam›zda anti-HCV seropozitifli¤ine rastlanmad›. K›r›kkale ili hepatit A infeksiyonu için endemik bölge olup, kiflisel hijyen anlay›fl›n›n bozuk olmas› infeksiyonun yay›l›m›nda en önemli nedendir. HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc seroprevalans› Türkiye’nin di¤er bölgelerinden farkl› de¤ildir. K›r›kkale ilinde yüksek hepatit B immünizasyonuna ba¤l› olarak seropozitifli¤in düflük oldu¤u düflünülmektedir. Anahtar Kelimeler: HAV, HBV, HCV seroprevalans›. SUMMARY Seroprevalence of Hepatitis A, B and C Virus Among Children in the K›r›kkale Region The aim of this study is to investigate the seroprevalence of hepatitis A virus (HAV), hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) among children in the K›r›kkale region. Children admitted to the outpatient clinics of K›r›kkale University Medical School Hospital, pediatric department between April 2001 and July 2002 were included in this study. HAV, HBV and HCV seromarkers of 603 patients were analysed by using microparticule enzyme immunoassay method in the infectious diseases department laboratories. Mean age of the study group was 90.1 ± 51.7 months (min 0 and max 180 months). HAV IgG seropositivity rates in groups I, II and III are respectively 13.8%, 33.8%, 60.7%; HBsAg seropositivity are 1.2%, 2.8%, 1.4%; anti-HBs seropositivity are 63.4%, 34.2%, 34.1%; anti-HBc seropositivity are 7.3%, 5.9%, 11.1%. None of the children in our study group showed seropositivity to HCV infection. According to the results of our study, K›r›kkale can be considered as endemic region for hepatitis A infection. Inappropriate hygienic behaviours may be the main underlying reason for the fast transmission of the infection. Prevalence of HBsAg and anti-HBs and anti-HBc are not very different than the other regions of Turkey. We can considere the high hepatitis B immunisation rates in K›r›kkale as the reason for low seropositivity rates. Key Words: HAV, HBV, HCV seroprevalence. 156 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 156-161 K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans› G‹R‹fi ‹nsan nüfusu artt›kça, kalabal›k insan gruplar›n›n birarada yaflad›¤› kentlerin oluflumuyla salg›n hastal›klar›n görülme s›kl›¤› da artm›flt›r. Hipokrat, insanl›k tarihi kadar eski bir hastal›k olarak bilinen viral hepatitleri ilk olarak milattan önce beflinci yüzy›lda tan›mlam›fl, hava, su ve yer ad›n› verdi¤i çevre güçlerinin herhangi birindeki de¤iflikli¤in salg›nlara yol açt›¤›na dikkat çekmifltir. Tarihte toplum nüfus dinamiklerinde de¤iflikliklere neden olmufl en büyük salg›nlar veba ve kolera olmufltur. Ancak tarih boyunca özellikle savafllar s›ras›nda birçok sar›l›k salg›n› da görülmüfltür. Bu salg›nlar›n ço¤u olas›l›kla hepatit A virüsü (HAV)’ne ba¤l› oldu¤u halde hepatit B virüsü (HBV)’nün epidemik salg›nlar› kan ve kan ürünleri kullan›m›n›n yayg›nlaflmas› ile birlikte olmufltur (1,2). Geliflen dünyan›n mikroorganizma profili de¤iflmifltir. Günümüz epidemileri daha çok insan immünyetmezlik virüsü (HIV), hepatit ve SARS gibi virüsler nedeniyle ortaya ç›kmaktad›r (3-5). 1923 y›l›nda Blumer, Amerika Birleflik Devletleri (ABD)’nde 110 y›l boyunca görülen 63 hepatit epidemisini gözden geçirmifl ve bugün viral hepatit A olarak bilinen viral hepatitlerin epidemiyolojik özelliklerini tan›mlayarak hastal›k insidans›n›n genç yetiflkin ve çocuklarda yüksek oldu¤una ve hastal›¤›n sar›l›kl› hasta ile yak›n temas sonucu bulaflt›¤›na dikkati çekmifltir (1). 1940’l› y›llarda gönüllüler üzerinde yap›lan denemelerin sonucunda; epidemiler yapan veya sporadik olarak görülen hepatit A ve sadece tafl›y›c›l›k fleklinde de seyredebilen hepatit B olmak üzere iki tip hepatit tan›mlanm›flt›r. Blumberg ve arkadafllar›, 1963 y›l›nda bir Avustralya yerlisinin kan›nda tespit ettikleri ve Avustralya antijeni olarak isimlendirdikleri oluflumun hepatit B ile iliflkisini ortaya koymufllard›r (6). ‹lk kez 1975 y›l›nda non-A non-B olarak tan›mlanan hepatit C virüsü (HCV)’ne ait genom ise 1989 y›l›nda klonlanm›flt›r (7). Hepatit C, bulaflma yollar› ve kronik hepatit, karaci¤er sirozu, hepatoselüler karsinomaya yol açma riski nedeniyle HBV’ye benzemektedir. Hepatit C infeksiyonu yavafl ilerleyen bir hastal›kt›r. Çocuk yafl grubunda genellikle asemptomatiktir, bundan dolay› epidemiyolojisi çok iyi bilinmemektedir (5). Co¤rafi farkl›l›klar gösteren kronik karaci¤er hastal›¤›n›n geliflmifl ülkelerde en önde gelen nedeni alkol iken, az geliflmifl ülkelerde viral hepatitlerdir. Viral hepatitlerin de s›kl›¤› co¤rafi farkl›l›klar göstermektedir. HCV bat› dünyas›nda fazla iken, HBV Akdeniz ülkelerinde, Orta Do¤u ve Asya’da daha s›kt›r (9-12). Su, hava kirlili¤i, afl›r› nüfus art›fl›n›n yol açt›¤› kötü beslenme, uyuflturucu, böcek ilaçlar›, radyasyon, anne sütünden vazgeçilmesi, gereksiz antibiyotik kullan›m› ba¤›fl›kl›k sistemini olumsuz etkilemekte ve salg›n hastal›klara zemin haz›rlamaktad›r. Biz de de¤iflen dünyada insanl›¤› tehdit eden yeni nedenlerden biri olan hepatit virüsünün bölgemizdeki durumunu göstermek amac›yla bu araflt›rmay› planlad›k. MATERYAL ve METOD Bu çal›flma; Nisan 2001-Temmuz 2002 tarihleri aras›nda de¤iflik kliniklerden çeflitli nedenlerle baflvuran yafl ortalamas› 90.1 ± 51.7 ay olan 603 hastada retrospektif olarak yap›ld›. Tüm hastalar›n 155 (100’ü erkek, 55’i k›z)’inde anti-HAV IgG, 423 (311’i erkek, 112’si k›z)’ünde HBsAg, 218 (144’ü erkek, 74’ü k›z)’inde anti-HBs, 226 (147’si erkek, 79’u k›z)’s›nda anti-HBc IgG, 603 (420’si erkek, 183’ü k›z)’ünde anti-HCV seromarkerleri araflt›r›ld›. Hastalar 0-5 yafl (grup I), 6-11 yafl (grup II) ve 12-15 yafl (grup III) olarak grupland›r›ld›. Anti-HAV IgG, HBsAg, anti-HBc IgG, anti-HBs ve anti-HCV de¤erlendirilmesinde “Microparticle Enzyme Immunoassay (Abbot, AXSYM System, USA)” yöntemi kullan›ld›. ‹statistiksel incelemelerde ki-kare yöntemi uyguland›. BULGULAR Hepatit A tüm dünyada yayg›n olup, çocukluk ça¤›n›n tipik hastal›¤›d›r. HAV infeksiyonunun endemisitesi hijyenik koflullar ile do¤rudan iliflkili olup, sosyoekonomik durum ile ters orant›l›d›r. Hepatit A de¤iflik klinik flekiller gösterse de genellikle iyi gidifllidir. Çal›flmaya al›nan 603 hastan›n HAV IgG, HBsAg, anti-HBs, anti-HBc seropozitiflikleri Tablo 1’de gösterilmifltir. Çal›flmam›zda çocuk yafl grubunda HAV IgG seropozitifli¤i 12-15 yafl grubunda (%60.7), HBsAg seropozitifli¤i 6-11 yafl grubunda (%2.8), anti-HBs seropozitifli¤i ise 0-5 yafl grubunda (%64.2) en yüksek olarak bulundu. HBV dünyada her üç kifliden birisinin karfl›laflt›¤› bir hepadna virüstür (8). HBV, HBsAg pozitif olan kiflilerin kan ya da vücut s›v›lar›yla bulafl›r. Tablo 2, 3, 4 ve 5’te anti-HAV IgG, HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc seroprevalanslar›n›n yafl ve cinsiyete göre da¤›l›mlar› verilmifltir. Anti-HAV IgG d›fl›nda Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 156-161 157 H›zel S ve ark. Tablo 1. Yafl gruplar›na göre HAV IgG, HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc seropozitifli¤i. HAV IgG seroprevalansı Yaş Sayı 0-5 6-11 12-15 Toplam HBsAg seroprevalansı % Sayı 9 13.8 21 33.9 17 60.7 47 30.3 p< 0.05 2 5 1 8 Anti-HBs seroprevalansı % Sayı 1.2 2.8 1.4 1.9 p> 0.05 Anti-HBc seroprevalansı % Sayı 61 64.2 27 34.2 15 34.1 103 47.2 p> 0.05 % 7 7.3 5 5.9 5 11.1 17 7.5 p> 0.05 Tablo 2. Anti-HAV IgG seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›. Yaş 0-5 6-11 12-15 Toplam Pozitif Erkek Sayı % Pozitif Kız Sayı % Pozitif Toplam Sayı % 3 15 9 27 43 40 17 100 6.97 37.5 52.9 27 6 6 8 20 22 22 11 55 27.3 27.3 72.7 36.4 9 21 17 47 65 62 28 155 13.8 33.9 60.7 30.3 Tablo 3. HBsAg seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›. Yaş 0-5 6-11 12-15 Toplam Pozitif Erkek Sayı % Pozitif Kız Sayı % Pozitif Toplam Sayı % 2 3 0 5 134 134 43 311 1.5 2.2 0 1.6 0 2 1 3 39 43 30 112 0 4.65 3.3 2.7 2 5 1 8 173 177 73 423 1.2 2.8 1.4 1.9 Tablo 4. Anti-HBs seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›. Yaş 0-5 6-11 12-15 Toplam Pozitif Erkek Sayı % Pozitif Kız Sayı % Pozitif Toplam Sayı % 43 16 6 65 67 54 23 144 64.2 29.6 26.1 45.1 18 11 9 38 28 25 21 74 64.3 44 42.9 51.4 61 27 15 103 95 79 44 218 64.2 34.2 34.1 47.2 di¤erlerinde istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k saptanmam›fl olup, anti-HAV IgG seroprevalans›nda yafl›n artmas› ile birlikte anlaml› bir yükselme gözlenmifltir (p< 0.05). Çal›flmam›zda anti-HCV seropozitifli¤ine rastlanmam›flt›r. 158 TARTIfiMA HAV tüm dünyada yayg›n olmakla birlikte, geliflmekte olan ülkelerde s›kl›¤› daha fazlad›r. ‹skandinav ülkelerinde en düflük oranda görülmekle birlikte, Akdeniz k›y›s›, Güney Afrika ve baz› geliflmekte olan ülkelerde insidans› daha yüksektir (13). Yap›- Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 156-161 K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans› Tablo 5. Anti-HBc seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›. Yaş Pozitif Erkek Sayı % Pozitif 0-5 5 66 7.6 2 Kız Sayı % Pozitif Toplam Sayı % 7.3 30 6.7 7 96 6-11 4 56 7.1 1 29 3.4 5 85 5.9 12-15 3 25 12 2 20 10 5 45 11.1 Toplam 12 147 8.2 5 79 6.3 17 226 7.5 minde artmas› nedeniyle bu oranlar özellikle erkeklerde olmak üzere yaflla birlikte yükselmektedir (Tablo 2). Sosyoekonomik düzey düflüklü¤ü, kalabal›k ortamlarda yaflama, anne-baban›n e¤itim düzeyinin düflüklü¤ü ve k›rsal kesimde bulunmayla paralel olarak HAV seroprevalans› artmaktad›r. Baflta e¤itim olmak üzere uzun dönemde alt yap›n›n düzeltilmesi ve e¤itim ile kiflisel hijyen anlay›fl›n›n kazand›r›lmas› HAV ile mücadelede en önemli unsuru oluflturur. lan çal›flmalarda anti-HAV seropozitifli¤i ‹sviçre’de %28.7, Meksika’da %81, Brezilya’da %87, fiili’de %58.1, Arjantin’de %55, %64.7, ABD’de %44.7, Senegal’de %76.2, Hindistan’da %65.9, Tayvan’da %88.7 ve ‹srail’de %95.3 olarak bildirilmifltir (3,14,15). Ülkemizde yafla ve bölgelere göre de¤iflmek üzere hepatit A infeksiyonu seroprevalans› 0-10 yafl aras›nda %40’›n alt›nda iken, 15 yafl›ndan sonra bu oran %90’› geçmektedir (6,16). Tablo 6’da Türkiye’de farkl› yafl gruplar›nda anti-HAV, HBsAg ve anti-HBs seroprevalanslar› verilmifltir. Çal›flmam›zda da di¤er araflt›rmalara benzer flekilde antiHAV IgG pozitifli¤i; 0-6 yafl grubunda %13.8, 6-12 yafl grubunda %33.8, 12 yafl üzerinde %60.7 bulunmufl olup, yaflla birlikte art›fl oldu¤u gözlenmifltir (p< 0.05). Toprakla ve kötü hijyen ortamlar›yla karfl›laflma s›kl›¤›n›n okul çocuklu¤u döne- Dünyadaki çal›flmalarda HBV için düflük (< %2), orta (%2-10) ve yüksek (> %10) endemik bölgeler tespit edilmifl olup, en yüksek oranlar Afrika, Güneydo¤u Asya ve Çin’de, en düflük oranlar ise Kuzey ve Bat› Avrupa, Kuzey Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda’da rapor edilmifltir. Tablo 6. Türkiye’de farkl› yafl gruplar›nda anti-HAV, HBsAg ve anti-HBs seroprevalanslar›. Araştırıcı Şahin Yıl Şehir Yaş Anti-HAV (%) HBsAg (%) 1998 Adana 1-3 yıl 4-7 yıl 8-11 yıl 12-15 yıl 35.7 54.5 73.7 76.1 5.4 11.4 11.9 Anti-HBs (%) Erdoğan 2000 Edirne 0-1 yıl 2-5 yıl 6-10 yıl 11-15 yıl 15-19 yıl 25.6 4 25 37.3 43.2 Hacımustafa 2000 Bursa 6 ay 18 ay - 0 2.4 2.4 Pahsa 1999 İstanbul 0-4 yıl 5-9 yıl 10-14 yıl - 1.4 1.7 4.3 6.9 3.4 13 Emiroğlu 2000 Şırnak 0-5 yıl - 1.8 6.5 Ceylan 2000 Van 2 ay-15 yıl - 9.8 7.5 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 156-161 159 H›zel S ve ark. Tablo 7. Anti-HBs seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre afl›lanm›fl ve geçirilmifl HBV infeksiyonlar›ndaki da¤›l›m›. Anti-HBs (%) Aşı (%) Geçirilmiş HBV infeksiyonu (%) Seronegatif (%) Seropozitif (%) Yaş Erkek Kız Erkek Kız Erkek Kız Erkek Kız Erkek Kız 0-5 64.2 64 54 64 10 0 36 36 6.7 0 6-11 30 44 24 36 6 8 70 56 4 9 12-15 26 43 13 33 13 10 74 57 7 10 Ülkemizdeki çal›flmalarda ise HBsAg pozitiflik oran› %1.7-21 aras›nda rapor edilmifltir (6,17-20). Çal›flmam›zda HBsAg pozitifli¤i 0-5 yafl, 6-11 yafl ve 12-15 yafl grubunda s›ras›yla; %1.2, %2.8, %1.4 olarak saptanm›fl olup, yafl ve cinsiyete göre istatistiksel olarak anlaml› bir fark görülmemifltir (Tablo 3). Anti-HBs seropozitifli¤i %64.2 ile en yüksek 0-5 yafl grubunda bulunmufltur. Bunun, erkeklerde ve k›zlarda s›ras›yla %54 ve %64’ü afl›ya ba¤l› iken, %10 ve %0’› geçirilmifl HBV infeksiyonuna ikincildir (Tablo 7). Sonuç olarak, anti-HBs yüksekli¤inin bu yafl grubunda 1995 y›l›nda bafllat›lan ulusal afl›lama program›na hepatit B afl›s›n›n eklenmesine ba¤l› oldu¤u düflünüldü. Araflt›rma grubumuzda hiçbir çocukta anti-HCV seropozitifli¤ine rastlanmad›. Ülkemizde antiHCV pozitifli¤i ortalama %1 (%0-2.1) civar›nda olup, normal popülasyon ve de¤iflik yafl gruplar›nda Ankara, ‹stanbul ve Trabzon’da yap›lan çal›flmalarda bizde oldu¤u gibi anti-HCV seropozitifli¤ine hiç rastlanmam›flt›r (20,22,23). Yafl gruplar›na göre bak›ld›¤›nda, 20 yafl alt›nda oran›n neredeyse s›f›ra yak›n oldu¤u, yaflla birlikte art›fllar oldu¤u gözlemlenmifltir (20-23). Küçük yafllarda infeksiyonun risk oluflturmad›¤› ve genel olarak sa¤l›kl› bireylerden daha yüksek olmad›¤› görüldü. Ancak yaflla beraber art›fl olmas›, hastal›¤a daha dikkatli bir flekilde yaklaflmak gereklili¤ini ortaya koymaktad›r. Araflt›rmam›z›n sonuçlar› ülkemiz sonuçlar›yla benzerlik göstermektedir. Viral hepatitlerin toplumdaki yayg›nl›¤›n› önlemede iki önemli nokta göze çarpmaktad›r. Bunlardan biri genel önlemler olup, temizli¤e dikkat edilmesi, özellikle sa¤l›k personelinin bulafla yol açabilecek riskli temaslardan kaç›nmas›, kan ve kan ürünlerinin kontrolü, invaziv ve cerrahi giriflimlerde özen gösterilmesi, di¤er önemli konu da immünprofilaksidir. Hepatit C infeksiyonunun özellikle kan transfüzyonlar› sonras› geliflti¤i dü- 160 flünüldü¤ünde, kan donörlerinin anti-HCV aç›s›ndan taranmas› da büyük önem tafl›maktad›r (24). Toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan bak›ld›¤›nda; viral hepatitlerin özellikle hepatit B ve C’nin neden oldu¤u kronik infeksiyon, siroz ve hepatoselüler karsinoma gibi komplikasyonlar›n tedavisi için gerekecek sa¤l›k harcamalar›n›n, risk faktörlerinin saptan›p ortadan kald›r›lmas› için gerekenden çok daha fazla oldu¤u görülmüfltür. Araflt›rmam›z sonuçlar› hem bireyin sa¤l›¤› hem toplum sa¤l›¤› hem de ülke ekonomisi için viral hepatitlerin görülme s›kl›¤›n› azaltmak ad›na toplumun e¤itimi ve bilinçlendirilmesiyle birlikte immünprofilaksiye gereken önemin verilmesi gereklili¤ini bir kez daha vurgulamak aç›s›ndan önemlidir. KAYNAKLAR 1. Akbulut A. HAV enfeksiyonu. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği Yay›n›, 2003: 57-84. 2. Akgün Y, Bolatl› T, Doğan N ve ark. Viral hepatit ön tan›l› hastalarda hepatit B virus seromarkerlerinin dağ›l›m›. İnfeks Derg 1994; 8: 167-70. 3. DC, Souto FJ, Santos DR, Vitral CL, Gaspar AM. Seroepidemiological markers of enterically transmitted viral hepatitis A and E in individuals living in a community located in the North Area of Rio de Janerio, RJ, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 2002; 97: 637-40. 4. Drosten C, Günther S, Preiser W. Identification of a novel coranovirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1967-76. 5. Cohen J. The scientific challance of hepatitis C. Science 1999; 285: 26-31. 6. M›st›k R, Bal›k İ. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojik analizi. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. Ankara: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği Yay›n›, 2003: 9-55. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 156-161 K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans› 7. Purcell R. The hepatitis C virus: Overview. Hepatology 1997; 29 (Suppl 1): 9-14. 8. Feinstone SM, Gust ID. Hepatitis A virus. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000: 1920-40. 9. Schjlmerich J, Holstege A. Etiology and pathophysiology of chronic liver disorders. Drug 1990; 40 (Suppl 3): 3-22. 10. Amirudin R, Akil H, Akahane Y, Suzuki H. Hepatitis B and C virus infection in Ujung Pandang, Indonesia. Gastroenterol Jpn 1991; 26 (Suppl 3): 184-8. 11. Lionis C, Koulentaki M, Biziagos E, Kouroumalis E. Current prevalance of hepatitis A, B and C in a well-defined area in rural Crete, Greece. J Viral Hepatit 1997; 4: 55-61. 12. Farzadegan H, Shamszad M, Noori-Arya K. Epidemiology of viral hepatitis among iranian population-a viral marker study. Ann Acad Med Singapore 1980; 9: 144-8. 13. Feinstone SM, Gust ID. Hepatitis A virus. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000: 1920-40. 14. Tapia-Conyer R, Santos JI, Cavalcanti AM, et al. Hepatitis A in Latin America: A changing epidemiologic pattern. Am J Trop Med Hyg 1999; 61: 825-9. 15. Mall ML, Rai RR, Philip M, et al. Seroepidemiology of hepatitis A infection in india: Changing pattern. Indian J Gastroenterol 2001; 20: 132-5. 16. Uzunalimoğlu Ö, Özden A, Kesim E ve ark. A hepatitinin Türkiye’de epidemiyolojisi. 10. Ulusal Türk Gastroenteroloji Kongresi Kongre Kitab›. 3-7 Ekim 1993 Bursa, 1993: 330. 18. Uçar B, Akgün Y, Akgün N ve ark. Eskişehir ilinde yaşayan okul çocuklar›nda hepatit B seroepidemiyolojisi. Viral Hepatit Dergisi 1997; 1: 60-5. 19. S›rmatel F, Güleç N, Baydar I, Karaoğlu I. Gaziantep bölgesinde HBV antijen ve antikor taş›y›c›l›ğ›n›n yaş gruplar›na göre dağ›l›m›. Viral Hepatitle Savaş›m Derneği III. Viral Hepatit Simpozyumu Program ve Kongre Kitab›. Ankara, 1996: 17. 20. Pahsa A, Üzsoy MF, Altunay H, Koçak N, Ekrem Y, Çavuşlu Ş. İstanbulda hepatit B ve C seroprevalans›. Gülhane T›p Derg 1999; 41: 325-30. 21. Bör Ö, Us T, Akgün N, Akgün Y. Çocuklarda hepatit A, hepatit B ve hepatit C virusu seromarker sonuçlar›. Viral Hepatit Dergisi 2000; 2: 102-4. 22. Yousefi AR, Arslantürk A, Bingöl N, Akdenizli MA, Ommety R. Non donör popülasyonda antiHCV prevalans›. IX. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Kongresi Kongre Kitab›. Antalya, 1999: 186. 23. Atabek ME, Ural O, Çoban H, Karaeren Z, Ayd›n K, Erkul I. Bölgemizde çocukluk ve erişkin yaş gruplar›nda hepatit A, B ve C belirleyicilerinin araşt›r›lmas›. 1. Pediatrik Enfeksiyon Hastal›klar› Kongresi Kongre Kitapç›ğ›. Bursa, 1999: 272. 24. Koçak Ü, Gürsel T, Öztürk G, Aral Y. Akut lösemili çocuklarda hepatitis virüs enfeksiyonlar›. Güncel Gastroenteroloji Haziran 2001: 158-62. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Selda HIZEL Konrad Adenour Caddesi No: 48/9 Y›ld›z, Çankaya, ANKARA e-mail: sfbulbul@yahoo.com 17. Tansuğ Ş, Düzgüns›vac› E, Ünal Z, Güvel H. Hepatit B virus enfeksiyonunun seroepidemiyolojik araşt›r›lmas›-İzmir. Viral Hepatit Dergisi 1999; 2: 96-109. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 156-161 161 Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans› Serkan ÖNCÜ1, Barç›n ÖZTÜRK1, Müjgan AYDEM‹R2, Selcen ÖNCÜ3, Serhan SAKARYA1 1 Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, 2 Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Kontrol Hemfliresi, 3 Adnan Menderes Üniversitesi, Sa¤l›k Bilimleri Enstitüsü, Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AYDIN ÖZET Hepatit A virüsü (HAV) infeksiyonu ço¤unlukla kendini s›n›rlayan bir hastal›k olmakla birlikte, ilerleyen yafllarda hastal›¤a ba¤l› morbidite ve mortalite de art›fl görülmektedir. Sa¤l›k çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencileri HAV infeksiyonu aç›s›ndan risk alt›nda bulunan gruplardand›r. Çal›flmam›z kliniklerde çal›flan hemflirelerde ve hemflirelik ö¤rencilerinde HAV infeksiyonu prevalans›n› saptamak amac›yla yap›lm›flt›r. Çal›flmaya hastanemiz kliniklerinde çal›flan gönüllü tüm hemflireler (n= 103) ve hemflirelik yüksek okulundan randomize olarak seçilen hemflirelik ö¤rencileri (n= 73) kat›ld›. Hemflire ve ö¤rencilerden al›nan serum örneklerinde ticari kitler kullan›larak ELISA yöntemiyle anti-HAV IgG çal›fl›ld›. Anti-HAV IgG hemflirelerin %92.2 (n= 95)’sinde pozitif bulunurken, hemflirelik ö¤rencilerinde bu oran %57.5 (n= 42) olarak saptand› (p< 0.001). Anti-HAV IgG pozitif saptanan hemflire ve ö¤rencilerde yafl ortalamas› 26.22 ± 6.33 iken, anti-HAV IgG negatif saptananlarda yafl ortalamas› 19.37 ± 3.08 idi (p= 0.002). Hemflirelerde çal›flma süresi artt›kça anti-HAV IgG pozitiflik oran›n›n artt›¤› gözlendi (p< 0.001). Çal›flmam›z›n sonucuna göre, sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinin önemli bir bölümü HAV infeksiyonuna karfl› duyarl› bulunmaktad›r. Anahtar Kelimeler: Hepatit A, hemflire, ö¤renci. SUMMARY Anti-HAV IgG Prevalence of Health Care Workers and Students Hepatitis A virus (HAV) infection is a self-limited disease but increased morbidity and mortality is seen with increasing age. Health care workers and health science students are among risky groups regarding hepatitis A infection. This study was conducted to evaluate the prevalence of HAV infection in nurses and students. All volunteer nurses working in clinics (n= 103) and randomly selected nursery students (n= 73) were included in the study. Anti-HAV IgG was analyzed in serum samples by commercially available ELISA kits. Anti-HAV IgG prevalence was detected as 92.2% (n= 95) and 57.5% (n= 42) in nurses and students respectively (p< 0.001). The mean age of anti-HAV IgG positive subjects (26.22 ± 6.33) was significantly higher than anti-HAV IgG negative subjects (p= 0.002). It was detected that anti-HAV IgG positivity increased with duration of occupation. According to our study it seems that significant numbers of students are susceptible to HAV infection. Key Words: Hepatitis A, nurse, student. 162 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 162-165 Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans› G‹R‹fi Picornaviridae ailesi üyesi olan hepatit A virüsü (HAV), akut viral hepatiti (AVH)’nin s›k rastlanan etkenidir (1). HAV infeksiyonu ço¤unlukla kendini s›n›rlayan bir hastal›k olmakla birlikte, ilerleyen yafllarda hastal›¤a ba¤l› morbidite ve mortalitede art›fl görülmektedir (2). Ülkemiz gibi geliflmekte olan ülkelerde hastal›k ço¤unlukla çoçukluk ça¤›nda sessiz olarak geçirilmektedir. Buna karfl›n geliflmifl ülkelerde virüsle karfl›laflma yafl› eriflkin yafllara kaymaktad›r (3). Son y›llarda ülkemizdeki sosyoekonomik geliflmeyle birlikte, bat› bölgelerinde daha belirgin olmak üzere, virüs ile karfl›laflma yafl›n›n eriflkin yafllara kayd›¤› gözlenmektedir (4). Bu nedenle eriflkin yafllarda gözlenen AVH vakalar›n›n önemli bir bölümünde etken HAV olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Fekal-oral yol ile bulaflan HAV infeksiyonu için birçok risk grubu tan›mlanm›flt›r (5). Sa¤l›k çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencileri, son y›llarda yap›lan çal›flmalar›n ›fl›¤›nda HAV infeksiyonu aç›s›ndan risk alt›nda say›labilecek gruplardand›r (6). Bu yafl grubunda infeksiyonun a¤›r seyirli olabilece¤i dikkate al›nd›¤›nda, sa¤l›k çal›flanlar› ve ö¤rencilerinde HAV infeksiyonu prevalans›n›n belirlenmesi ve gerekli koruyucu önlemlerin al›nmas› önemlidir. Çal›flmam›z kliniklerde çal›flan hemflirelerde ve hemflirelik ö¤rencilerinde HAV infeksiyonu prevalans›n› saptamak amac›yla yap›lm›flt›r. BULGULAR Çal›flmaya kat›lan hemflirelerin (n= 103) ve hemflirelik ö¤rencilerinin (n= 73) yafl ortalamas› s›ras›yla 29.34 ± 4.27 ve 18.48 ± 6.32 idi. Anti-HAV IgG hemflirelerin %92.2 (n= 95)’sinde pozitif bulunurken, hemflirelik ö¤rencilerinde bu oran %57.5 (n= 42) olarak saptand› (p< 0.001). Hemflirelerin kliniklere göre da¤›l›m› ve anti-HAV IgG pozitiflik oranlar› Tablo 1’de görülmektedir. AntiHAV IgG pozitif saptanan hemflire ve ö¤rencilerin yafl ortalamas› 26.22 ± 6.33 iken, anti-HAV IgG negatif saptananlarda yafl ortalamas› 19.37 ± 3.08 idi (p= 0.002). Hemflirelerin çal›flma süreleri ile anti-HAV IgG pozitifli¤i aras›ndaki iliflki Tablo 2’de gösterilmifltir. Çal›flma süresi artt›kça anti-HAV IgG pozitiflik oran›n›n artt›¤› gözlendi (p< 0.001). TARTIfiMA ‹nfeksiyon hastal›klar› aç›s›ndan risk gruplar›n›n ve risk faktörlerinin belirlenmesi al›nacak etkili koruyucu önlemler bak›m›ndan önemlidir. Sa¤l›k çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencileri, yüksek morbidite ve mortalite ile seyredebilen baz› infeksiyon hastal›klar› aç›s›ndan riskli grubu oluflturur (7,8). Ayr›ca, sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinde, Tablo 1. Hemflirelerin kliniklere göre da¤›l›m› ve anti-HAV IgG pozitifli¤i. Toplam Sayı % MATERYAL ve METOD Çal›flma Ocak 2004-Mart 2004 tarihleri aras›nda, hemflirelerde ve hemflirelik ö¤rencilerinde HAV IgG prevalans›n› belirlemek amac›yla, Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi’nde gerçeklefltirildi. Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi 200 yatakl› olup, cerrahi, dahiliye, pediatri, acil ve yo¤un bak›m servislerinden oluflmaktad›r. Çal›flma gönüllülük esas›na dayal› olup, çal›flman›n amac› kat›l›mc›lara anlat›l›p olurlar› al›nd›. Çal›flmaya fakültemiz kliniklerinde çal›flan gönüllü tüm hemflireler (n= 103) dahil edildi. Ayr›ca, Adnan Menderes Üniversitesi Sa¤l›k Meslek Yüksek Okulu Hemflirelik Bölümü’nde ö¤renim gören ö¤rencilerden randomize olarak seçilen 73 ö¤renci çal›flmaya kat›ld›. Her kat›l›mc›dan yaklafl›k 10 cc kan EDTA’l› tüplere al›nd›. Santrifüj iflleminden sonra ayr›flan serum örnekleri -20°C’de çal›flma gününe kadar sakland›. Serum örneklerinde antiHAV IgG antikorlar› HEPAVASE A-96 (General Biologicals Corp., Taiwan) ticari kitleri kullan›larak ELISA yöntemi ile çal›fl›ld›. ‹statistiksel analiz Fisher Exact ve ki-kare testleri ile yap›ld›. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 162-165 Klinik Anti-HAV IgG pozitif Sayı % Dahiliye 19 10.8 17 89.5 Cerrahi 22 12.5 20 90.9 Pediatri 17 9.7 17 100 Yoğun bakım 24 13.6 21 87.5 Ameliyathane 14 8 13 92.9 Acil 4 7 100 7 Tablo 2. Hemflirelerin çal›flma sürelerine göre anti-HAV IgG pozitifli¤i. Süre Anti-HAV IgG pozitif Sayı % Anti-HAV IgG negatif Sayı % 1-5 yıl 15 78.9 4 21.1 6-10 yıl 56 93.3 4 6.7 > 10 yıl 24 100 - - 163 Öncü S ve ark. deneyim eksikli¤inden dolay›, kan ve di¤er vücut s›v›lar› ile temasta bir art›fl söz konusudur (9-13). Bu nedenle ö¤rencilerde hastane ortam›nda bulaflabilen infeksiyonlara karfl› artm›fl bir risk söz konusudur. Fekal-oral yol ile bulaflan HAV infeksiyonu bu tip infeksiyonlardan biridir (2). Sa¤l›k çal›flanlar› ve ö¤renciler taraf›ndan al›nan önlemler maalesef HAV bulafl riskini tamamen ortadan kald›rmamaktad›r. Yak›n hasta temas› ve optimum düzeyde olmayan çal›flma flartlar› nedeniyle HAV infeksiyonu için bir risk söz konusudur (14). Birçok hastane kaynakl› HAV infeksiyonu salg›n› ve son y›llarda sa¤l›k çal›flanlar› aras›nda artan say›da mesleki temas sonras› geliflen HAV infeksiyonu bildirilmifltir (2,6,15,16). Bu infeksiyonlar›n ço¤unlu¤u pediatrik veya yenido¤an yo¤un bak›m ünitelerinden bildirilmifl olmakla birlikte di¤er servislerde de saptanm›fl salg›nlar söz konusudur (17). Bu salg›nlar genellikle ellerin y›kanmamas› ve hastan›n vücut s›v›lar› ile temas olabilecek durumlarda eldiven kullan›lmamas› gibi infeksiyon kontrol yöntemlerine yeterince uyulmamas›ndan kaynaklanmaktad›r (18-20). Türkiye’nin çeflitli bölgelerinde yap›lan epidemiyolojik çal›flmalarda anti-HAV IgG prevalans› %7.8 ile %100 aras›nda de¤iflen oranlarda bildirilmifltir (21-23). Fakat bu çal›flmalar›n büyük bir k›sm› çocuklarda gerçeklefltirilmifltir. Eriflkin yafllarda yap›lan çal›flmalar dikkate al›nd›¤›nda bu oran›n %80 ile %100 aras›nda de¤iflti¤i gözlenmektedir (21). Ülkemizde sa¤l›k çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinde yap›lan önceki çal›flmalarda da benzer sonuçlar bildirilmifltir (24-26). Çal›flmam›zda hemflireler aras›nda saptanan %92.2 oran›ndaki anti-HAV IgG pozitifli¤i önceki çal›flmalar ile uyumlu bulunmufltur. Fakat hemflirelik ö¤rencilerinde saptanan anti-HAV IgG prevalans› (%57.5) çal›flmam›zdaki hemflilerde ve eriflkin yafllar› kapsayan di¤er çal›flmalarda saptanan oranlardan anlaml› olarak düflük düzeylerde bulunmufltur. Ö¤rencilerde saptanan bu düflük düzeydeki prevalans›n demografik özelliklerle iliflkili oldu¤unu düflünmekteyiz. Üniversitemiz hemflirelik ö¤rencilerinin ço¤unlu¤u ülkenin bat› bölgelerinden gelmektedir. Ülkenin bat› bölgelerindeki flehirlerin alt yap›lar›n›n daha geliflmifl ve bu bölgelerde yaflayan kiflilerin sosyoekonomik düzeylerinin daha yüksek olmas›n›n düflük düzeyde saptanan anti-HAV IgG prevalans›n›n önemli nedeni oldu¤unu düflünmekteyiz. Çal›flmam›zda, di¤er çal›flmalara benzer flekilde, anti-HAV IgG prevalans›n›n yafl ve çal›flma y›l› ile 164 paralel olarak artt›¤› saptanm›flt›r (6,14,27). Hemflirelik ö¤rencilerinin mezun olduktan sonra HAV infeksiyonu aç›s›ndan endemik bölgeler dahil ülkenin çeflitli bölgelerinde farkl› kliniklerde çal›flacaklar› düflünülecek olursa, HAV infeksiyonu aç›s›ndan bir risk söz konusudur. HAV infeksiyonunun bu yafllarda artm›fl morbidite ve mortalite ile seyredebildi¤i düflünülecek olursa risk alt›nda bulunan ve bulunacak olan ö¤rencilerin HAV aç›s›ndan taranmas› ve afl›lanmas› gereklili¤i ortaya ç›kmaktad›r. Çal›flmam›z›n sonucuna göre, bölgemizdeki sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinin önemli bir bölümü HAV infeksiyonuna karfl› duyarl› bulunmaktad›r. HAV infeksiyonu aç›s›ndan risk alt›nda bulunan sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinin e¤itimlerinin bafllang›c›nda bu aç›dan taranmas› ve gerekti¤inde afl›lanmalar› fakültelerin sa¤l›k politikas› haline getirilmelidir. KAYNAKLAR 1. Badur S. Hepatitler: Tan› ve takibinde kullan›lan yöntemler. Uzun Ö, Ünal S (editörler). Güncel Bilgiler Iş›ğ›nda İnfeksiyon Hastal›klar›. 2. Cilt. 1. Bask›. Ankara: Bilimsel T›p Yay›nevi, 2002: 581-92. 2. Cuthbert JA. Hepatitis A: Old and new. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 38-58. 3. Akbulut A. HAV infeksiyonu. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 58-84. 4. Öncü S, Ertuğrul B, Çağatay A, Eraksoy H, Özsüt H, Çalangu S. Erişkin hastalarda akut viral hepatit epidemiyolojisi değişiyor mu? Viral Hepatit Derg 2002; 8: 20-4. 5. Franco E, Giambi C, Ialacci R, Coppola RC, Zanetti AR. Risk groups for hepatitis A virus infection. Vaccine 2003; 21: 2224-33. 6. Hofmann F, Wehrle G, Berthold H, Koster D. Hepatitis A as an occupational hazard. Vaccine 1992; 10 (Suppl 1): 82-4. 7. Lerman Y, Chodik G, Aloni H, Ribak J, Ashkenazi S. Occupations at increased risk of hepatitis A: A 2-year nationwide historical prospective study. Am J Epidemiol 1999; 150: 312-20. 8. Sepkowitz KA. Occupationally acquired infections in health care workers. Part II. Ann Intern Med 1996; 125: 917-28. 9. Shen C, Jagger J, Pearson RD. Risk of needle stick and sharp object injuries among medical students. Am J Infect Control 1999; 27: 435-7. 10. Varma M, Mehta G. Needle stick injuries among medical students. J Indian Med Assoc 2000; 98: 436-8. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 162-165 Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans› 11. Wiwanitkit V. Needle stick injuries during medical training among Thai pre-clinical year medical students of the Faculty of Medicine, Chulalongkorn University. J Med Assoc Thai 2001; 84:120-4. 21. M›st›k R, Bal›k İ. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojik analizi. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 10-55. 12. Rosenthal E, Pradier C, Keita-Perse O, Altare J, Dellamonica P, Cassuto JP. Needlestick injuries among French medical students. JAMA 1999; 281: 1660. 22. Erdogan MS, Otkun M, Tatman-Otkun M, Akata F, Ture M. The epidemiology of hepatitis a virus infection in children, in Edirne, Turkey. Eur J Epidemiol 2004; 19: 267-73. 13. Osborn EH, Papadakis MA, Gerberding JL. Occupational exposures to body fluids among medical students. A seven-year longitudinal study. Ann Intern Med 1999; 130: 45-51. 23. Atabek ME, F›nd›k D, Gulyuz A, Erkul I. Prevalence of anti-HAV and anti-HEV antibodies in Konya, Turkey. Health Policy 2004; 67: 265-9. 14. Chodick G, Ashkenazi S, Aloni H, Peled T, Lerman Y. Hepatitis A virus seropositivity among hospital and community healthcare workers in Israel-the role of occupation, demography and socioeconomic background. J Hosp Infect 2003; 54: 135-40. 15. Goodman RA. Nosocomial hepatitis A. Ann Intern Med 1985; 103: 452-4. 16. Banker DD. Viral hepatitis (Part-I). Indian Journal of Medical Sciences 2003; 57: 363-8. 17. Skidmore SJ, Gully PR, Middleton JD, Hassam ZA, Singal GM. An outbreak of hepatitis A on a hospital ward. J Med Virol 1985; 17: 175-7. 18. Drusin LM, Sohmer M, Groshen SL, Spiritos MD, Senterfit LB, Christenson WN. Nosocomial hepatitis A infection in a paediatric intensive care unit. Arch Dis Child 1987; 62: 690-5. 19. Rosenblum LS, Villarino ME, Nainan OV, et al. Hepatitis A outbreak in a neonatal intensive care unit: Risk factors for transmission and evidence of prolonged viral excretion among preterm infants. J Infect Dis 1991; 164: 476-82. 20. Watson JC, Fleming DW, Borella AJ, Olcott ES, Conrad RE, Baron RC. Vertical transmission of hepatitis A resulting in an outbreak in a neonatal intensive care unit. J Infect Dis 1993; 167: 567-71. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 162-165 24. Başaran G, Büyükbeşe MA, Öztürk R. Hepatitis A risk factors in nurses and office workers. Cerrahpaşa J Med 1998; 29: 180-3. 25. Aktaş AE, Yiğit N, Ayy›ld›z A, Uslu H, Babacan M. T›p Fakültesi 3. s›n›f öğrencilerinin HAV, HBV, HCV enfeksiyonu ile karş›laşma oranlar›. Viral Hepatit Derg 2001; 7: 335-6. 26. Kurt H, Türçapar N, Battal İ, Tekeli E, Meço O. Yüksek risk grubunda olan sağl›k çal›şanlar›nda viral hepatit (A, B, C, D) infeksiyon s›kl›ğ›. Viral Hepatit Derg 1997; 3: 56-9. 27. Grzeszczuk A, Sokolewicz-Bobrowska E, Chlabicz S. Occupational risk of hepatitis A infection among health care providers in northeastern Poland. Med Sci Monit 2003; 9: 11-4. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Serkan ÖNCÜ Gülhane Askeri T›p Akademisi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Etlik, ANKARA e-mail: serkanoncu@hotmail.com 165 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi Hakan TEM‹Z1, fiebnem NERG‹Z1, Erdal ÖZBEK1, Murat GED‹K1, Sevim MEfiE1, Kadri GÜL1 1 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, D‹YARBAKIR ÖZET Bu çal›flmada, Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne son dört y›lda baflvuran donörlerin kanlar› HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve sifiliz seropozitifli¤i aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir. Toplam 79.245 donör kan›nda %3.6 HBsAg, %0.59 anti-HCV, %0.14 sifiliz seropozitifli¤i saptanm›fl olup, anti-HIV 1/2 pozitifli¤i saptanmam›flt›r. Anahtar Kelimeler: Kan donörleri, HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, sifiliz. SUMMARY The Evaluation of HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV and Syphilis in Blood Donors Who Applied to Dicle University Medical Faculty Blood Bank In this study, we evaluated the seropositivity of HBsAg, anti-HCV, anti-HIV and syphilis in blood donors who applied to Dicle University Medical Faculty Blood Bank during 2000-2003 period. Total 79.245 blood donors were examined and 3.6% of them were positive for HBsAg, 0.59% of them were positive for anti-HCV, 0.14% of them were positive for syphilis. None of them were positive for anti-HIV. Key Words: Blood donors, HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, syphilis. G‹R‹fi Günümüzde kan transfüzyon tedavisinin kullan›m alan›ndaki art›fl; transfüzyon reaksiyonlar›ndaki art›fl› da gündeme getirmifltir. Kan transfüzyonu sonras› geliflebilecek infeksiyöz komplikasyonlar›n, tarama testleri yap›larak önlenmesi güvenli bir transfüzyon için mutlak gereklidir. Ülkemizde kan merkezlerinde donörlerin infeksiyöz etkenler aç›s›ndan taranmas›nda; he- 166 patit B virüs yüzey antijeni (HBsAg), hepatit C virüsü (HCV), ‹nsan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve Treponema pallidum’a karfl› antikor varl›¤›n›n araflt›r›lmas› ile ilgili testler kullan›lmaktad›r (1,2). Bu çal›flmada, Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Araflt›rma Hastanesi Kan Merkezi’nin son dört y›ll›k tarama testi sonuçlar› gözden geçirilmifl ve y›llara göre da¤›l›m› de¤erlendirilmifltir. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 166-169 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi MATERYAL ve METOD rüsü (HBV) gelmektedir. Günümüzde dünyada 400-500 milyon, ülkemizde 3 milyon dolay›nda HBV tafl›y›c›s› oldu¤u tahmin edilmektedir. HBV’nin kan nakliyle bulaflt›¤› belirlendikten sonra; kan vericilerinde HBsAg taramalar›na bafllanm›flt›r. Kan donörlerinde yap›lan çal›flmalarda; Pat›ro¤lu ve arkadafllar› %10.8, Hazar ve arkadafllar› %1.5, Dündar ve arkadafllar› %6.6, K›l›ç ve arkadafllar› %7.9, Turunç ve arkadafllar› %0.8, Sümer ve arkadafllar› %2.6, Köko¤lu ve arkadafllar› %4.9, Ota¤ ve arkadafllar› %3.7, Erol ve arkadafllar› %4, Kuzucu ve arkadafllar› %3.4 oran›nda HBsAg pozitifli¤i saptam›fllard›r (3-12). Genel olarak de¤erlendirildi¤inde HBsAg pozitifli¤i %0.8-10.8 aras›nda de¤iflmektedir. Çal›flmam›zda buldu¤umuz %3.6 pozitiflik oran› bu s›n›rlar içerisindedir. De¤iflik çal›flmalarda elde edilen farkl› sonuçlar›n nedeni; farkl› yöntemlerin kullan›lmas›ndan kaynaklanm›fl olabilir. Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Araflt›rma Hastanesi Kan Merkezi’ne 2000-2003 y›llar› aras›nda baflvuran 18-60 yafl grubundaki donörlere ait kanlar HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve nontreponemal sifiliz antikorlar› aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir. Al›nan kanlar›n tamam› kan merkezimizde çal›fl›lm›flt›r. Bu süre içinde toplam 79.245 donör taranm›flt›r. HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 testleri mikropartikül enzim immünassay (MPEIA) yöntemiyle incelenmifltir. Anti-HCV ve anti-HIV 1/2 pozitif ç›kan testler ikinci kez ayn› sistemle tekrarlanm›flt›r. Tekrarlanan testlerde anti-HIV pozitif bulunan serumlar do¤rulama amac›yla Refik Saydam H›fz›ss›hha Merkezi Baflkanl›¤›’na gönderilmifl, burada Western Blot ile do¤rulamas› yap›lm›flt›r. Sifiliz için; “Venereal Disease Research Laboratory (VDRL)” flokülasyon testi yap›lm›flt›r. Dünyada 500 milyondan fazla kiflinin HCV ile karfl›laflt›¤› kabul edilmektedir. HBV taramalar›ndan sonra posttransfüzyon hepatitlerinin %90’›ndan sorumlu tutulmufltur (13). Günümüzde anti-HCV pozitifli¤i kan merkezlerinde üçüncü kuflak EIA testlerinin kullan›m›ndan sonra azalm›fl ve her ünite kan için risk %0.19’dan %0.03’e düflmüfltür (14). BULGULAR Toplam 79.245 kan donörünün 2872 (%3.62)’sinde HBsAg pozitifli¤i, 469 (%0.59)’unda anti-HCV pozitifli¤i, 118 (%0.14)’inde VDRL pozitifli¤i saptanm›flt›r. Y›llara göre pozitiflik oran› Tablo 1’de görülmektedir. 2000-2003 y›llar›nda toplam 65 donörde anti-HIV 1/2 pozitifli¤i saptanm›fl olup; bu serum örnekleri do¤rulama amac›yla Refik Saydam H›fz›ss›hha Merkezi Baflkanl›¤›’na gönderilmifl; do¤rulama amac›yla yap›lan Western Blot sonuçlar› negatif olarak bildirilmifltir. Ülkemizde donörlerde EIA yöntemi kullan›larak yap›lan çeflitli çal›flmalar bulunmaktad›r ve bu çal›flmalardan al›nan sonuçlar flunlard›r: Turunç ve arkadafllar› %0.16, Erol ve arkadafllar› %1.06, Kuzucu ve arkadafllar› %0.50, Köko¤lu ve arkadafllar› %0.62, Ota¤ ve arkadafllar› %0.70, Yenice ve arkadafllar› %1.3, Elçi ve arkadafllar› %3.2, K›l›ç ve arkadafllar› %1.4, Kap›c› ve arkadafllar› %0.9 anti-HCV pozitifli¤i bildirilmifltir (6,7,9-12,15-17). Çal›flmam›zda anti-HCV pozitifli¤i %0.59 olarak saptanm›flt›r. Sonucumuz ülke genelinde yap›lan di¤er çal›flmalar›n sonuçlar›yla benzerlik göstermektedir. Bu konuda karfl›lafl›lan en büyük sorun yanl›fl pozitiflik ve negatiflik sorunudur. TARTIfiMA Kan hastal›klar›n›n tedavisinde kan ürünlerinin kullan›m›n›n artmas›yla birlikte transfüzyon sonras› infeksiyonlar; tedavi edilen hastalar aç›s›ndan ciddi bir risk olarak ortaya ç›kmaktad›r. Transfüzyon sonras› bulaflabilen ve öldürücü olabilen hepatit virüslerinin bafl›nda hepatit B vi- Tablo 1. HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2, VDRL sonuçlar›n›n y›llara göre da¤›l›m›. Yıl Test edilen örnek sayısı HBsAg Sayı % 2000 18.753 498 2.65 2001 20.652 762 2002 20.107 916 2003 19.733 Toplam 79.245 Anti-HCV Sayı % Anti-HIV Sayı % VDRL Sayı % 75 0.39 - - 37 0.19 3.68 119 0.57 - - 22 0.10 4.55 155 0.77 - - 27 0.13 696 3.52 120 0.60 - - 32 0.16 2872 3.62 469 0.59 - - 118 0.14 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 166-169 167 Temiz H ve ark. Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ)’nün 2003 tahminlerine göre dünyada HIV/AIDS’li yetiflkin ve çocuk say›s› 40 milyon kadard›r. Sa¤l›k Bakanl›¤› kay›tlar›na göre (01 Ekim 1985-30 Haziran 2003) HIV/AIDS’li say›s› 1600’dür. Bunlar›n 41’i transfüzyon olgusu olarak bildirilmifltir. Avrupa AIDS Epidemiyolojisi Merkezi’nin, Nisan 1998 tarihli raporunda Türkiye’den bildirilen 253 AIDS olgusunun 16 (%6.9)’s›nda transfüzyon risk faktörü olarak bildirilmifltir. Bu oran Avrupa için %1.7’dir (18). Kan merkezimizde MPEIA yöntemiyle taranm›fl olan 79.245 donörün 65’inde anti-HIV 1/2 pozitifli¤i saptanm›fl olup, do¤rulama amac›yla Refik Saydam H›fz›ss›hha Merkezi Baflkanl›¤›’na gönderilmifl ve Western Blot sonuçlar› negatif olarak bildirilmifltir. Ota¤ ve arkadafllar› 31.394 donörde Kuzucu ve arkadafllar› 14.372 donörde, Arseven ve arkadafllar› 10.098 donörde, Pat›ro¤lu ve arkadafllar› 30.155 donörde anti-HIV pozitifli¤ine rastlamad›klar›n›, Erol ve arkadafllar› 49.152 donörde Western Blot ile do¤rulanm›fl bir pozitif serum saptad›klar›n› bildirmifllerdir (3,10-12,19). Kocazeybek ve arkadafllar› yapt›klar› çal›flmada, 26.240 donörün ilk ELISA çal›flmas›nda %0.6, ikinci ELISA çal›flmas›nda %0.22’lik bir pozitiflik bildirmifller, fakat Western Blot ile yapt›klar› do¤rulama testinde pozitif serumlar›n tümü negatif sonuç vermifltir (20). Son y›llarda duyarl›l›¤› ve özgüllü¤ü yüksek ELISA testlerinin kullan›ma girmesiyle HIV’›n kan transfüzyonu ile bulaflma riski giderek azalmaktad›r. Transfüzyonda kullan›lan kan örnekleri; sifiliz için nontreponemal antijenle test edilmelidir. Bu antijenlere karfl› oluflan antikorlar normal olarak aktif hastal›kta bulunur ve tedaviden sonra seviyesi düfler. Nontreponemal antijenlerle pozitif sonuç veren serumlar treponemal antijenlerle do¤rulanmal› çünkü nontreponemal antijenler s›kl›kla yan›lt›c› sonuç vermektedir. Gerek uygulanan test vas›tas›yla gerekse de T. pallidum’un +4°C’de üç gün içerisinde canl›l›¤›n› yitirmesinden dolay› sifilizin kan transfüzyonu ile bulaflma riski en alt seviyeye indirilmifltir (2). Çal›flmam›zda; kan donörlerinde sifiliz seropozitifli¤i %0.14 olarak saptanm›flt›r. Ota¤ ve arkadafllar› %0.19, Sümer ve arkadafllar› %0.05, Kuzucu ve arkadafllar› %0.91, Erol ve arkadafllar› %0.66, Arseven ve arkadafllar› %0.06, Pat›ro¤lu ve arkadafllar› %0.49 seropozitiflik bildirilmifllerdir (1,3,8,11,12,19). 168 Sonuç olarak; transfüzyonla geçen infeksiyonlar› önlemek için tüm donör kanlar›n›n HBsAg, antiHCV, anti-HIV 1/2 ve sifiliz aç›s›ndan taranmas›, donör sorgulanmas›na önem verilmesi, kan merkezlerindeki kanlar›n etkin denetimi ve gereksiz transfüzyonlardan kaç›n›lmas› etkili olacakt›r. KAYNAKLAR 1. Otağ F. Donör tarama testlerinin uygulan›ş› ve sorunlar. Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bbi Kursu (III) Kurs Kitab› (31 Ekim-5 Kas›m 1999). Antalya, 1999: 221-7. 2. Yenen Ş. Yeni testler gerekli mi? Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bbi Kursu (III) Kurs Kitab› (31 Ekim-5 Kas›m 1999). Antalya, 1999: 119-23. 3. Pat›roğlu T, Kumendaş S. Kan vericilerinde antiHIV, sifiliz ve HBsAg taramas›. İnfek Derg 1991; 3: 155. 4. Hazar S, İlkit M, Akan E, Girmen A. Gönüllü ve asker kan vericilerinde HbsAg, anti-HCV ve antiHIV 1/2 antikorlar›n›n araşt›r›lmas›. İnfek Derg 1998; 12: 19-22. 5. Dündar İH, Yaman A, Çetiner S, K›l›ç NB, Apan TZ. Kan donörlerinde ve random seçilmiş hasta örneklerinde muhtelif hepatit markerlerinin s›kl›ğ›. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1994; 24: 236-9. 6. K›l›ç NB, Dündar İH. Çukurova bölgesindeki kan donörlerinde HbsAg ve anti-HCV testlerinin sonuçlar›. Viral Hepatit Derg 1996; 2: 119-22. 7. Turunç T, Sezgin N, Uncu H, Demiroğlu YZ, Arslan H. Kan donörlerinde hepatit B ve hepatit C seroprevalans›. Viral Hepatit Derg 2003; 3: 171-3. 8. Sümer Z, Sümer H, Bak›c› MZ, Koç S. Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi donör kanlar›n›n HbsAg, anti-HCV, anti-HIV ve sifiliz seropozitifliği yönünden değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg 2001: 330-2. 9. Kökoğlu ÖF, Geyik MF, Uçmak H, Aslan S, Ayaz C, Hoşoğlu S. Diyarbak›r ilinde kan donörlerinde HbsAg ve anti-HCV prevalans›. Viral Hepatit Derg 2003; 8: 56-9. 10. Otağ F, Erdoğan E. Cerrahpaşa T›p Fakültesi Kan Merkezi donörlerinin 3 y›ll›k tarama testleri sonuçlar›. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1998; 28: 85-90. 11. Erol S, Şahin ÜA, Özkurt Z, Yer AR, Bozhalil S. Erzurum yöresindeki kan donörlerinde HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve nontreponemal sifiliz antikorlar›n›n seroprevalans›. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2001; 31: 245-9. 12. Kuzucu Ç, Yücel M, Karakoç E, Acar N. S.B. Ankara Eğitim ve Araşt›rma Hastanesi Kan Merkezi’ne başvuran donörlerin HBV, HIV, HCV ve Sifiliz tarama testlerinin beş y›ll›k değerlendirilmesi. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2001; 31: 250-4. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 166-169 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi 13. Yenen Ş. Transfüzyon öncesi yap›lmas› gereken infeksiyöz tarama testleri. Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bbi Kursu (I) Kurs Kitab› (1721 Mart 1997). Adana-Mersin, 1997: 191-206. 19. Arseven G, Taşk›n R, Dilli N, Ayy›ld›z A. Erzurum’da donör kanlar›n›n HBV, anti-HIV ve sifiliz yönünden değerlendirilmesi. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1996; 26: 120. 14. Bilgiç A. Transfüzyonla bulaşan viral hepatitler. Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bbi Kursu (II) Kurs Kitab› (15-20 Mart 1998). Bursa, 1998: 76-80. 20. Kocazeybek B, Tufan YÜ, Ünsal S, Demircioğlu C. Bir Kalp cerrahisi merkezinin kan bankas›na başvuran vericilerde ve kuşkulu kişilerde antiHIV taramas›n›n retrospektif olarak gözden geçirilmesi. İnfek Derg 1995; 9: 189. 15. Yenice N, Çolakoğlu E, Gül K, Canoruç F. Diyarbak›r’da kan donörlerinde hepatit C virus antikor prevalans›. Gastroenteroloji 1993; 4: 41. 16. Elçi S, Gül K, Akpolat NÖ, An›k H, Değertekin H. Diyarbak›r’da hastane personeli, öğrenci ve donörlerde anti-HCV pozitifliği. Viral Hepatit Derg 1996; 1: 50. 17. Kap›c› A, Sürücüoğlu S, Türker M, Baran N. Kan vericilerinde hepatit C antikorlar›n›n prevalans›. İnfek Derg 1997; 11: 13. 18. Badur S. Kan bankac›l›ğ› aç›s›ndan AIDS/HIV sorunu: Güncel durum. Kan Merkezleri ve Transfüzyon Derneği Bülteni No: 24. İstanbul: Kan Merkezleri ve Transfüzyon Derneği, 1998. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 166-169 YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Hakan TEM‹Z Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› D‹YARBAKIR e-mail: drhakantemiz@dicle.edu.tr 169 Hepatit B Hastal›¤›n›n Türkiye’deki Durumu Tahir SOYDAL1, Mehmet U⁄URLU1, Ebru USTA1 1 Sa¤l›k Bakanl›¤› Temel Sa¤l›k Hizmetleri Genel Müdürlü¤ü, ANKARA Hepatit; metabolik hastal›klar, ilaçlar, alkol, toksinler ve virüsler (günümüzde hepatitlerin yayg›n etkenidir) gibi de¤iflik nedenlerle oluflan karaci¤er inflamasyonunun genel ad›d›r. Hepatit B, karaci¤erin yayg›n, ciddi bir inflamatuvar hastal›¤›d›r ve dünyadaki en yayg›n kronik infeksiyon hastal›¤›d›r. Hepatit B, dünyada oldu¤u gibi ülkemizde de önemli bir halk sa¤l›¤› sorunudur. Çünkü s›k görülmekte, akut ve kronik dönemde ölümlere neden olmakta ve tedavi amac›yla yap›lan harcamalar önemli boyutta ekonomik kay›plara neden olmaktad›r. Hepatit B virüsü (HBV), dünyadaki hepatoselüler karsinomalar (HSK)’›n %80’inden fazlas›n›n nedenidir ve bilinen insan karsinojenleri içinde sigaradan sonra ikinci s›radad›r. HBV’nin do¤al konakç›lar› insanlard›r, baflka rezervuar› yoktur. HBV infeksiyonunun, hasta yafl›na ve immün durumuna göre de¤iflik belirtileri vard›r. Çocuklarda nadiren akut form görülür. Bebeklik ve erken çocukluk döneminde infeksiyon genellikle asemptomatik seyreder ve s›kl›kla kronik tafl›y›c›l›k geliflir (fiekil 1). TAR‹HÇE • ‹kinci Dünya Savafl›’n›n yafland›¤› y›llarda viral hepatit B tan›mlanarak, bulafl yollar› ortaya konmufltur. • 1976 y›l›nda Greenberg ve arkadafllar› HBV’ye karfl› interferon tedavisi ile olumlu sonuçlar ald›. • 1979 y›l›nda Dane taraf›ndan HBV gösterildi. • 1981 y›l›nda plazma kökenli HBV afl›s› gelifltirildi. • 1986 y›l›nda rekombinant HBV afl›s› gelifltirildi. 170 Taşıyıcılık riski (%) 100 80 60 40 20 0 Doğumda 1-6 ay 7-12 ay 1-4 yaş 5+ yaş İnfeksiyon yaşı fiekil 1. ‹nfeksiyonla karfl›laflma yafl›na göre tafl›y›c›l›k riski. EP‹DEM‹YOLOJ‹ Bugün dünyada yaklafl›k 2 milyar kiflinin hepatit B ile infekte oldu¤u tahmin edilmektedir. Bunlar›n yaklafl›k 350 milyonu kronik infekte olarak kalmakta ve tafl›y›c› olmaktad›r. Her y›l 4 milyonun üzerinde akut klinik HBV infeksiyonu geliflmektedir. HBV infeksiyonu kronik hepatit, siroz ve HSK’ya yol açarak y›lda 1 milyon kiflinin ölümüne neden olmaktad›r. Dünya nüfusunun 1/3’ü hepatit B infeksiyonunun yüksek s›kl›kta oldu¤u bölgelerde yaflamaktad›r. Kronik HBV prevalans›na göre ülkeler üç bölgeye ayr›lm›flt›r (fiekil 2): • HBV infeksiyonu, prevalans›n›n yüksek oldu¤u ülke ve bölgelerde, anneden bebe¤e perinatal dönemde bulaflma veya küçük çocuklar›n horizontal yolla infekte olmas› nedeniyle ço¤unlukla süt çocuklar› veya befl yafl›ndan küçük çocuklarda görülür. Eriflkin nüfusun %70-90’› yaflamlar›n›n Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 170-176 Hepatit B Hastal›¤›n›n Türkiye’deki Durumu HBsAg prevalansı ≥8 Yüksek %2-7 Orta < 2 Düşük fiekil 2. Kronik HBV infeksiyonunun co¤rafi da¤›l›m›. bir döneminde HBV ile infekte olmufltur ve popülasyonun %8’inden fazlas› HBV’yi kronik olarak tafl›maktad›r. %30’dan fazla vakan›n infeksiyon kayna¤› bilinmemektedir. • HBV infeksiyonu endemisinin düflük oldu¤u ülkeler ve bölgelerde popülasyonun küçük bir oran› HBV ile karfl›laflmakta ve horizontal bulaflma primer olarak adölesanlar ve genç eriflkinlerde olmaktad›r. Toplumun %5-8’i HBV ile infekte olmufltur. Kronik HBV infeksiyonu %0.2-0.9’dur. Ülkemizde hastaneye yat›r›larak izlenen akut viral hepatit (AVH)’li olgular›n tipi eriflkin ve çocuk yaflta farkl›l›klar göstermektedir. Beklendi¤i gibi AVH’lerin çocuk yafl grubunda 2/3’ü A tipi, eriflkin grupta ise %60’› B tipidir. • Dünyan›n geri kalan bölgelerinde ve ülkemizde HBV infeksiyonu orta derecede endemiktir. HBV tafl›y›c›l›¤› %2-7 aras›ndad›r. Yaflam boyu hepatit B infeksiyon riski %20-60’t›r. BULAfi YOLLARI HBV, HIV’dan 50-100 kat daha bulafl›c›d›r. • Cinsel iliflki, • Parenteral bulaflma (kan nakli, ortak kullan›lan kan ve vücut salg›lar›yla bulafl›k kesici-delici aletlerle), • Vertikal bulaflma (HBV ile infekte anneden bebe¤ine-transplasental, perinatal, postnatal), • Horizontal bulaflma (yak›n iliflkiye dayal› yaflam koflullar›nda bulaflma). Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 170-176 TÜRK‹YE’DE HEPAT‹T B Ülkemizde çeflitli risk gruplar›nda, hastalarda ve normal popülasyonda HBsAg seroprevalans›n›n araflt›r›ld›¤› birçok araflt›rma mevcuttur. Bu araflt›rmalardan elde edilen verilere göre Türkiye’deki HBsAg seroprevalans›, ELISA yöntemiyle bölgeden bölgeye de¤iflmekle birlikte %3.9-12.5 olarak belirlenmifltir. Ülkemizde 3-5 milyon kiflinin bu virüsün tafl›y›c›s› oldu¤u tahmin edilmektedir. Türkiye’de erkeklerde hepatit B insidans› kad›nlardan biraz daha yüksektir. Yine, yeterli veri olmamakla birlikte, sosyoekonomik durumu düflük olan bölgelerde ve k›rsal kesimde, kentlere göre HBsAg s›kl›¤› genellikle biraz daha yüksek bulunmufltur. HBV infeksiyonu prevalans›n› saptamak için HBsAg ile birlikte anti-HBs’nin taranmas› gerekir. Anti-HBs fazla çal›fl›lmam›flt›r. Toplam sero- 171 Soydal T ve ark. pozitivite oran› (HBsAg + anti-HBs) %26.2-68.8’dir. Yani ülkemizde en az›ndan üç kifliden biri HBV ile infekte olmufltur. Asemptomatik infeksiyonlar›n bildirilememesi, semptomatik vakalar›n her zaman doktora baflvurmamas›, semptomatik vakalar›n doktorlar taraf›ndan bildiriminin yap›lmamas› nedeniyle hepatit B infeksiyonlar› oldu¤undan az bildirilmektedir (fiekil 3). Araflt›rmalara göre Türkiye’de HBsAg seropozitifli¤i; • Asker donörlerde %7.4, Tüm dünyada oldu¤u gibi hastal›¤›n klinik tablosundan kaynaklanan belirti vermeyen vakalar›n da oluflu ve de bildirim eksiklikleri nedeniyle vaka say›lar›n›n çok daha yüksek oldu¤u tahmin edilmektedir. • Kan merkezlerinde %5.1, • Sa¤l›k kurumlar›nda %0.7-1.3, • Sivil donörlerde %5.2, Hastal›k kontrol program›n›n hedef gruplar› ve stratejiler hakk›nda bilgi fiekil 4’te verilmektedir. Görüldü¤ü üzere hepatit B vakalar› 15-44 yafl aras›nda y›¤›lma göstermektedir. Bu yafl gruplar›; korunmas›z cinsel iliflki, damar içi uyuflturucu kullan›m›, mesleki kazalar gibi risklerin oldu¤u yafl gruplar›n› ifade etmektedir. • Normal popülasyonda %6.8, • Sa¤l›k personelinde %4.8, • Hemodiyaliz hastalar›nda %10.1, • Genelev kad›nlar›nda %9.6, • Berber ve kuaförlerde %12.26’d›r. 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 fiekil 3. Y›llara göre bildirimi yap›lan hepatit B vakalar›n›n da¤›l›m›. 2500 1998 2000 1999 1500 2000 2001 1000 2002 500 2003 0 0 yaş 1-4 yaş 5-9 yaş 10-14 yaş 15-24 yaş 25-44 yaş 45-64 yaş 65+ yaş fiekil 4. Yafl gruplar›na göre hepatit B vakalar›n›n da¤›l›m›. 172 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 170-176 Hepatit B Hastal›¤›n›n Türkiye’deki Durumu HEPAT‹T B HASTALI⁄I KONTROL PROGRAMI Stratejiler • Ba¤›fl›klama, • Kan ve kan ürünlerinin taranmas›, • Etkin bir sürveyans sistemi, • Cinsel iliflki s›ras›nda kondom kullan›m›, • Tek kullan›ml›k aletlerin kullan›m›, kanla temas› olan malzemelerin yeterli dezenfeksiyonu, • Yüksek risk gruplar›n›n hastal›k hakk›nda genel e¤itimi, sa¤l›k personelinin riskinin azalt›lmas›, bulaflman›n azalt›lmas› ve afl› takvimi hakk›nda e¤itimi. Ba¤›fl›klama Hepatit B önemli bir sa¤l›k problemidir ve afl›lama önemli bir tasarruf sa¤lar. 1982 y›l›nda ticari hepatit B afl›lar›n›n kullan›ma girmesi hastal›k kontrolünde önemli geliflmeler sa¤lam›flt›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü 1997 y›l›na kadar hepatit B afl›s›n›n bütün ülkelerin ulusal ba¤›fl›klama programlar›na dahil edilmesi karar›n› alm›flt›r. Hepatit B, de¤iflik bölgelerde epidemiyolojik paternleri ve genifl klinik bulgular› olan bir hastal›k oldu¤undan afl›lama önerileri epidemiyolojik duruma uygun olmal›d›r (fiekil 5). Hepatit B afl›s› ülkemizde 1998 y›l›nda 04.06.1998 tarih ve 6856 say›l› genelge ile bebeklere ve risk grubundaki kiflilere uygulanmaya bafllam›flt›r. He- patit B afl›s›n›n tüm dünyadaki önerilen uygulamalar do¤rultusunda öncelikle s›f›r yafl grubuna uygulanaca¤› belirtilmifltir. ‹lgili genelge ile hepatit B afl› takvimi Tablo 1’de belirtilmifltir. Ancak gebe kad›nlara gebelikleri döneminde HBsAg yönünden yayg›n olarak taraman›n yap›lamad›¤› ülkemizde, bebe¤e erken dönemde ulafl›lmas›n›n tafl›y›c›lar aras›na yeni bireylerin kat›lmas›n› önleme aç›s›ndan önemli oldu¤u vurgulanm›flt›r. Ancak buna ra¤men birinci basamak sa¤l›k kurulufllar›m›zda hepatit B afl›s›n›n ço¤unlukla 3, 4, 9. aylarda uyguland›¤› tespit edilmifltir. Bunun üzerine 13 Ocak 2003 tarihinde Hepatit B Çal›flma Grubu toplant›s› yap›lm›flt›r. Gebelerin hepatit B tafl›y›c›l›¤› taramas›n›n yayg›n olarak yap›lamad›¤› ülkemizde, tafl›y›c› annelerden do¤an bebeklerin kronik hepatit B infeksiyonu olma olas›l›klar›n›n yüksekli¤i ve mevcut afl› takvimindeki ziyaretler de dikkate al›narak hepatit B afl›s›n›n 0, 2, 9. aylarda uygulanmas›n›n daha etkili olaca¤› benimsenmifltir. 15 Nisan 2003 tarihinde toplanan Ba¤›fl›klama Dan›flma Kurulu Teknik Komitesi’nde; hepatit B kontrol program›n›n amac›na ulaflabilmesi ve ülkemizde %6 dolay›nda oldu¤u tahmin edilen hepatit B tafl›y›c›l›¤›na yeni tafl›y›c›lar›n eklenmesini önlemede hepatit B’ye karfl› rutin afl›laman›n do¤umda bafllat›lmas›n›n önemini vurgulanm›fl ve bu do¤rultuda rutin afl› takviminde de¤ifliklik yap›larak, do¤umda saptanamayan bebeklere ilk Uygulayan 127 ülke Uygulamayan 87 ülke fiekil 5. Hepatit B afl›s› uygulayan ülkeler, 2001. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 170-176 173 Soydal T ve ark. Tablo 1. 1998 y›l›nda yay›nlanan genelgeye göre hepatit B afl› takvimi. Hepatit B aşısı Birinci seçenek Birinci doz İkinci doz Üçüncü doz İkinci seçenek Birinci doz İkinci doz Üçüncü doz Uygulama yaşı • Diyaliz hastalar›, • S›k kan ve kan ürünü almak durumunda olan hastalar, • Damar içi uyuflturucu kullananlar, • Aile içi temasl› fertlerden afl›s›z olanlar, Doğumda Üçüncü ay Dokuzuncu ay • Fahifleler, • Homoseksüeller, • Çok eflli cinsel yaflam› olanlar, Üçüncü ay Dördüncü ay Dokuzuncu ay Üçüncü seçenek (bebek üç aylıktan büyükse) Birinci doz Bebek geldiğinde İkinci doz Birinci dozdan bir ay sonra Üçüncü doz İkinci dozdan beş ay sonra • Hepatit B d›fl›nda kronik karaci¤er hastal›¤› olanlar, • Cezaevleri ve ›slahevlerinde yaflayanlar, • Endemik bölgelere seyahat edenler, • Berberler-kuaförler, manikürcüler-pedikürcüler. ‹kinci öncelikliler: • Zihinsel özürlülerin bulundu¤u bak›m evleri, • Yetifltirme yurtlar›, karfl›laflmada birinci doz, en az bir ay sonra ikinci doz, ikinci dozdan befl ay sonra üçüncü doz hepatit B afl›s› uygulanmas›na karar verilmifltir. Bu karar 29 Eylül 2003 tarih ve 14508 say›l› genelge ile yürürlü¤e girmifltir ve Tablo 2’de görüldü¤ü flekli ile sa¤l›k kurumlar›m›za duyurulmufltur. Do¤umda hepatit B afl›s› uygulamas›n›n yayg›nlaflt›r›labilmesi amac›yla öncelikle do¤umlar›n yo¤un olarak meydana geldi¤i hastanelerde afl› istasyonlar›n›n oluflturulmas› uygulamas› bafllat›lm›flt›r. 04.06.1998 tarih ve 6856 say›l› genelgeyle belirtildi¤i üzere; HBV Risk Gruplar› Birinci öncelikliler: • Hasta ve hasta ç›kart›lar› ile temas› bulunan tüm sa¤l›k personeli (idari personel hariç), • Sa¤l›k çal›flanlar›n›n yetifltirildi¤i; t›p fakülteleri, difl hekimli¤i fakülteleri, sa¤l›k meslek yüksek okullar› ö¤rencileri, • ‹tfaiye personeli, • Askeri birlikler, • Polis memurlar›, • Kazalarda ilk yard›m yapanlar. Riskli gruplarda afl›lama, hastal›k kontrolü aç›s›ndan önem arz etti¤inden 1993 y›l›ndan beri Maliye Bakanl›¤› taraf›ndan her y›l ç›kar›lan Bütçe Uygulama Talimatlar›’nda ilaç bedellerinin ödenmesini düzenleyen k›s›mda “hayati öneme haiz kuduz, hepatit B ve tetanoz afl›lar›n›n sa¤l›k kurulu raporu aranmaks›z›n hekim taraf›ndan hastan›n reçetesine yaz›ld›¤›nda hasta kat›l›m pay› al›nmadan afl› ücretinin tamam›, hastan›n kurumunca ödenecektir” talimat› yer alm›flt›r. Bu do¤rultuda 2000 y›l›na kadar risk grubundakilerden sosyal güvencesi olanlara ithal izni verilmifl ürünler reçete edilerek uygulama yap›lmakta ve afl›n›n maliyeti bütçe uygulama talimat›nda yer ald›¤› flekliyle kiflilerin kurumlar›nca ödenmekteydi. Risk grubunda olup, sosyal güvencesiz olanlara ise Tablo 2. Yeni hepatit B afl› takvimi. Birinci doz İkinci doz Üçüncü doz Rutin immünizasyon Doğumda (ilk 72 saat içinde) İkinci ayın sonu Dokuzuncu ayın sonu Doğumda tespit edilememiş bebek veya riskli grupta yer alan kişiler Tespit edildiğinde Birinci dozdan bir ay sonra İkinci dozdan beş ay sonra 174 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 170-176 Hepatit B Hastal›¤›n›n Türkiye’deki Durumu sa¤l›k müdürlüklerimize da¤›t›lmakta olan afl›lardan uygulama yap›lmaktayd›. Hepatit B afl›s› 2000 y›l›ndan itibaren bütçe uygulama talimat›ndan ç›kar›lm›flt›r. Üç ayl›k gönderimlerle illere yollanan afl›lar›n öncelikle tüm 0-11 ayl›k çocuklara ve genelgede yüksek risk alt›nda oldu¤u belirtilen flah›slara uygulanaca¤› 21.06.2000 tarih ve 8942 say›l› genelge ile tüm sa¤l›k kurumlar›m›za duyurulmufltur. Afl›lama sonunda sa¤l›kl› eriflkinlerde %80-100, sa¤l›kl› bebeklerde %95-100 aras›nda immün yan›t geliflmektedir. ‹mmünyetmezli¤i olan hastalarda, hemodiyaliz hastalar›nda daha yüksek afl› dozlar› verilir (40 µg). Ba¤›fl›kl›k sistemleri normal olan çocuklarda ve eriflkinlerde, rutin uygulamada rapel dozu gerekli de¤ildir. Hepatit B afl›s› en etkili ve güvenli afl›lardan biridir. Dünyada yüz milyonlarca kifliye hepatit B afl›s› yap›lm›flt›r, afl›ya ba¤l› büyük bir yan etki geliflmemifltir. Afl› iyi tolere edilmektedir. En s›k görülen yan etki afl› uygulama yeri ile ilgilidir. Yayg›n olarak orta düzeyde duyarl›l›k, lokal irritasyona ba¤l› k›zar›kl›k, flifllik ve sertlik geliflir. Genel yan etkiler, yorgunluk, bafl a¤r›s›, atefl, mide-ba¤›rsak rahats›zl›klar› nadir olarak görülür. Nadiren hepatit B afl›lamas›n› takiben nörolojik yak›nmalar›n oldu¤u vakalar›n bildirilmesine karfl›n, bunlar›n afl›lama ile ba¤lant›l› olmad›¤› tahmin edilmektedir. Afl›lama hamile veya emziren kad›nlarda kontrendike de¤ildir. ‹lgili tüm kurumlara genelgelerle duyuruldu¤u üzere hepatit B afl›s›, tüm Türkiye genelinde s›f›r yafl grubu bebeklere ve risk grubu olarak tan›mlanm›fl kiflilere yönelik olarak bakanl›¤›m›z taraf›ndan temin edilerek ücretsiz olarak tüm sa¤l›k ocaklar›m›zda uygulanmaktad›r. Pasif Ba¤›fl›klama Pasif ba¤›fl›kl›k, yüksek dozda anti-HBs içeren bir preparat olan HBIG ile elde edilir. HBIG, infeksiyona karfl› hemen koruma oluflturur, ancak bu koruma üç-alt› ay sürer, sonra antikorlar h›zla kaybolur. HBIG’nin bulaflma öncesi profilakside kullan›lmas› önerilmemektedir. Çünkü maliyeti yüksek, bulunmas› güç ve etkinli¤i s›n›rl›d›r. Kan ve Kan Ürünlerinin Kontrolü Kan merkezleri ve istasyonlar›nda HBsAg bak›lmas›, 1996 y›l›ndan itibaren yap›lmas› gereken zorunlu testler aras›na girmifltir. Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 170-176 Sürveyans Sistemi Ülkemizde akut hepatit B infeksiyonu bildirimi zorunlu hastal›klardand›r. 1990 y›l›na kadar genel hepatitler aras›nda yap›lan bildirimler bu y›ldan itibaren ayr›lm›flt›r. Bakanl›¤›m›z taraf›ndan sürveyans›n iyilefltirilebilmesi için bulafl›c› hastal›klar›n standart tan› kriterleri ve bildirim sistemleri revize edilmifl ve bir rehber haz›rlanm›flt›r. Bu rehberde hepatit B tan›s›; Klinik tan›mlama: Bir kiflide ani bafllayan sar›l›k, koyu renkli idrar, ifltahs›zl›k, halsizlik, bulant›, sa¤ üst kadran hassasiyeti, idrarda bilirubin art›fl› ve serum ALT düzeyinin yükselmesi ile karakterizedir. Tan› için laboratuvar kriterleri: HBsAg ve/veya anti-HBc IgM pozitifli¤i. Olas› vaka: Tan› için gerekli laboratuvar kriterlerinin araflt›r›lamad›¤› veya tamamlanamad›¤› durumlarda karaci¤er fonksiyon testlerinde anormal de¤iflikliklerle birlikte ve bu de¤iflikliklerin baflka nedenlerle aç›klanamad›¤› durumlarda klinik ve geçifl uyumlu tüm vakalar olas› AVH olarak bildirilir. Kesin vaka: Klinik tan›mlama ile uyumlu anti-HBc IgM ve/veya HBsAg pozitif bulunan vaka. Hepatit B bildirimi ülke genelinde hizmet veren bütün sa¤l›k kurulufllar›ndan yap›lacakt›r. Hepatit B bildirimi yaln›zca akut dönemde tespit edilen vakalar için yap›lacak, kronik vakalar›n bildirimi yap›lmayacakt›r. ÖNER‹LER Toplumdan seçilmifl, normal ya da yüksek riskli alt gruplarda HBV marker seroprevalans›n› saptayacak çal›flmalara gerek duyulmaktad›r. Serolojik markerler infeksiyondan sonra y›llarca pozitif kald›¤›ndan, bu markerlerin prevalans›ndan kümülatif insidans›n tahmini sa¤lanabilir. HBV marker prevalans›n›n bilinmesi, uygun kontrol stratejilerinin seçilmesinde önemlidir. Etkin korunma için, hepatit B hastal›¤›n›n bulaflma yollar› ve sonuçlar›n› bilmek gereklidir. Bilgi eksikli¤i, infeksiyonun risk gruplar›nda s›n›rlanmas›na engel olmaktad›r. Enjeksiyon güvenli¤i, kondom kullan›lmas› konular›nda yap›lan e¤itim kampanyalar›na ilaveten afl›lama uygulamalar›n›n güçlendirilmesi de hastal›k oluflmas›n› (insidans›n›) azaltmaktad›r. 175 Soydal T ve ark. Riskli ifllerde çal›flanlar›n (sa¤l›k çal›flanlar› gibi) afl›lama ile korunmalar› sa¤lanmal›d›r. Hizmete yönelik uygun önlemler (plastik eldivenler, gömlek, göz koruyucusu vb. giysiler kullanma, at›klar›n güvenli yok edilmesi) al›nmal›d›r. Kan ve di¤er materyal ile kontamine olmufl, tekrar kullan›lacak t›bbi malzeme ve difl hekimli¤i aletleri, kurallar›na uygun olarak dezenfekte edilmelidir. Tek kullan›ml›k aletlerin kullan›lmas› riski azalt›r. Bütün kan ve kan ürünleri, doku ve organ vericileri HBsAg yönünden taranmal› HBsAg pozitif ise bu ürünler kullan›lmamal›d›r. KAYNAKLAR 1. TSHGM’nin 04.06.1998 tarih ve 6856 say›l› genelgesi. 2. TSHGM’nin 21.06.2000 tarih ve 8942 say›l› genelgesi. 3. TSHGM’nin bulaş›c› hastal›klar›n standart tan› ve sürveyans rehberi yönergesi. 4. TSHGM’nin 29.09.2003 tarih ve 14508 say›l› genelgesi. 5. Ustaçelebi Ş. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji, 1999. 6. WHO. Introduction of hepatitis B vaccine intochildhood immunization services, 2001. 7. WHO. Hepatitis B, 2002. 8. Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, Viral Hepatit 2002. YAZIfiMA ADRES‹ Dr. Tahir SOYDAL Sa¤l›k Bakanl›¤› Temel Sa¤l›k Hizmetleri Genel Müdürlü¤ü ANKARA 176 Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 170-176