Uzun ve Kısa QT Sendromu - Prof. Dr. Sabri Demircan
Transkript
Uzun ve Kısa QT Sendromu - Prof. Dr. Sabri Demircan
Uzun ve Kısa QT Sendromu Dr. Sabri DEMİRCAN Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji ABD, Samsun Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Tanım Seyrek genetik hastalık (1:3.000) EKG bulgusu: QTc intervali uzun (erkeklerde > 440 ms, kadınlarda > 460 ms) Aritmi; Torsade de pointes VT Primer semptom: Senkop Çocuklar ve genç erişkinlerde AKÖ riski peak yapar Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 2 Tarihçe 1957: İlk UQTS ailesi tanımlandı (Lange – Nielsen) 1963 (Romano) ve 1964 (Ward): İşitme kaybı olmayan UQTS ailesi 1971: İlk UQTS tedavisi (sol stellat ganglionektomi) 1958-1970: 25 UQTS olgusu bildirildi 1979-2007: Uluslararası UQTS Kaydı 1995-2010: 12 UQTS ve yüzlerce mutasyon tanımlandı Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 3 İlk EKG Willem Einthoven 1902 Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 4 Jervill Lange - Nielsen Sendromu Chapter 16 Am Heart J 1957;54:59-68 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 5 Uzun QT Sendromları Fizyopatoloji EKG Özellikleri Klinik Özellikler Risk Belirleme Tedavi Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 6 Fizyopatoloji ü QT intervali, transmembran iyon akımlarının neden olduğu ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonun gerçekleştiği süreyi yansıtır. ü Bu süreçte; ü İçeri doğru depolarize edici akımlar büyük oranda Na+ ve Ca+2 kanalları ü Dışa doğru repolarize edici akımlar ise büyük oranda K+ kanalları vasıtasıyla oluşur. ü Bahsedilen bu hücresel aktivite ise aksiyon potansiyeli olarak isimlendirilir. Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 7 Fizyopatoloji ü 1990’lı yılların başına kadar QT uzamasının asıl nedeninin sol kardiyak sempatik aktivitenin baskın aktivitesine bağlı olduğu düşünülürdü. ü Ancak, K+ kanal blokerleriyle oluşan anormal repolarizasyonun QT uzaması, erken afterdepolarizasyon ve sık TdP ile ilişkili edinilmiş uzun QT sendromuna (UQTS) neden olduğunun gösterilmesi, azalmış net repolarizan akımın konjenital UQTS için olası bir mekanizma olabileceğini göstermiştir. Chapter 16 Zipes DP. Circulation 1991;84:1414-19 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 8 Aksiyon Potansiyeli QT İntervali Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 9 Fizyopatoloji ü Uzun QT Sendromu (UQTS) yaygın olmayan genetik bir hastalıktır. (1/3000) ü Na+ ve K+ kanallarını oluşturan proteinlerde oluşan mutasyonlar UQTS’ye neden olur. ü Sonuçta oluşan anormallik repolarizasyonda gecikme ve ve UQTS’dir. ü Bu zamana dek kardiyak iyon kanalları ve membran proteinlerinde çok sayıda mutasyon tanımlanmış olup, 12 UQTS tanımlanmıştır. ü Ancak aynı kardiyak iyon kanalındaki mutasyon fenotipik olarak her zaman aynı hastalık olarak yansımaz. Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 10 Fizyopatoloji ü Na+ kanal mutasyonu ü ü ü ü Tip 3 UQTS İdiopatik VF Brugada Sendromu İlerleyici ileti bozukluğu ü K+ kanal mutasyonu ü Repolarizasyonu geciktirebilir (UQTS 7/ Andersen-Tawil Sendromu) ü Repolarizasyonu hızlandırabilir (Kısa QTS) ü AF’yi tetikleyebilir ü Hücre içi Ca2+ handling anormalliği ü ü ü ü ü Tip 8 UQTS Brugada Sendromu Kısa QTS Katekolaminerjik polimorfik VT ARVD Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 11 QT intervalini uzatan genetik geçişli kanalopatiler Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 12 Fizyopatoloji ü Bazı UQTS ile ilişkili genetik mutasyonu olan hastalar (gecikmiş rektifiyer K+ kanallarının yavaş komponentinde) normal QT’ye sahip olabilir, ancak aynı zamanda azalmış repolarizasyon rezervi nedeniyle taşiaritmi ve ani ölüm riski oluştururlar. ü Fenotipik olarak UQTS olan bazı hastalarda ilişkili gen mutasyonları tanınamayabilir. (Edinilmiş UQTS) ü Mutasyonlar aynı zamanda ani infant ölüm sendromuna yol açabilir. ü 201 olguluk bir seride 26 olguda aynı iyon kanalı mutasyonu bulunmuş (SCN5A (%50), KCNH2 (%19), KCNQ1 (%15), CAV3 (%11) ve KCNE2 (%4)) Chapter 16 ArnestadCopyright M ve ark.©Circulation 2007;115:361-67 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 13 Fizyopatoloji ü Genetik anormallik primer sorun olmakla birlikte, sempatik aktivite hastalığın önemli bir modülatörüdür; ü Repolarizasyonu daha da geciktirebilir ü Erken afterdepolarizasyonu indükleyebilir ü UQTS’li hastadaki ani aritmik ölümü tetikleyebilir Chapter 16 Schwartz PJ ve ark. Circulation 2001;103:89-95 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 14 Fizyopatoloji ü Genetik anormallik primer sorun olmakla birlikte, sempatik aktivite hastalığın önemli bir modülatörüdür; ü Repolarizasyonu daha da geciktirebilir ü Erken afterdepolarizasyonu indükleyebilir ü UQTS’li hastadaki ani aritmik ölümü tetikleyebilir Chapter 16 Schwartz PJ ve ark. Circulation 2001;103:89-95 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 15 Uzun QT Sendromları Fizyopatoloji EKG Özellikleri Klinik Özellikler Risk Belirleme Tedavi Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 16 QT İntervali ü Hem iyon kanalının disfonksiyonunun ciddiyeti hem de mutasyonun yeri QT intervalini etkiler ü UQTS 1 ve 2’de iyon kanallarının transmembran potansiyelleri ve kanal disfonksiyonuna neden olan mutasyonlar malign fenotip ve aşırı uzamış QT ile en sık ilişkili durumlardır. ü UQTS 3’deki prognozu ise QT intervali net olarak predikte edemez. Chapter 16 Priori SGCopyright ve ark. N © Engl J Med 2003;348:1966-74. 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 17 QT İntervali ü Ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonu yansıtır ü Normal QTc üst limiti: 440 ms. ü Bazett formülü: QTc = QT/ √RR ü Klinik bir çalışma; ü ü ü ü Chapter 16 6693 hastanın EKG analizi Hastaların % 99.5’inde 2.5 yıl takip Son nokta QTc ile ilişkili AKÖ (104 hasta) QTc ≥ 440 ms à 2.3 RR (AKÖ) QTc < 400 ms à 2.4 RR (AKÖ) Algra ve ark. © Br2001 HeartHarcourt J 1993;70:43-48 Copyright Canada Ltd. Slide 18 QT İntervali Chapter 16 Moss AJCopyright ve ark. Heart DisHarcourt Stroke 1992;1:309-14 © 2001 Canada Ltd. Slide 19 T Dalga Morfolojisi Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 20 T Dalga Morfolojisi Geniş tabanlı T dalgası, QT uzaması Chapter 16 Düşük amplitüdlü T dalgasının inen kolunda çentik QT uzaması, geç T ile biten düz ST segmenti Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Hafif QT uzaması ile birlikte belirgin U dalgası Slide 21 T Dalga Morfolojisi AP süresinde transmural farklılığın yol açtığı geniş tabanlı T dalgası Chapter 16 Transmural gradyent az fakat faz 3’deki uzama T’de çentiğe neden olur Plato fazında uzama ve hızlı faz 3’ün yol açtığı geç T ile biten uzun ST segment Copyright © 2001 2008;372:750-63 Harcourt Canada Ltd. Morita H ve ark. Lancet Gecikmiş endokardiyal faz3 repolarizasyonun neden olduğu U dalgası Slide 22 Aritmi Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 23 Uzun QT Sendromları Fizyopatoloji EKG Özellikleri Klinik Özellikler Risk Belirleme Tedavi Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 24 Klinik Semptomlar Çarpıntı Senkop Nöbet Ani ölüm Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 25 Uzun QT Sendromunda Tanı Chapter 16 Copyright 2001 Harcourt Canada Ltd. Etheridge SP ve © ark. JACC 2007;50:1335-40 Slide 26 Klinik Özellikler Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 27 Üç Farklı Genotipte Letal Aritmilerin Tetikleyicileri Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt2001;10389-95 Canada Ltd. Schwartz PJ ve ark. Circulation Slide 28 Uzun QTS 1 ü En sık UQTS (%42 - 54) ü Klinik özellik; ü Senkop ü Adrenerjik induced aritmi (TdP) ü Beta blokerler etkili. İstirahatteki QT’yi kısaltmaz ancak olayları baskılar. Chapter 16 Copyright © 2001 2008;372:750-63 Harcourt Canada Ltd. Morita H ve ark. Lancet Slide 29 Uzun QTS 2 ü İkinci sık genotip (%35-45) ü Klinik özellik; ü Emosyonel stres (akustik) ani sempatik deşarjla kardiyak olayı tetikler ü T dalgası sık olarak düz veya bifazik ü Beta blokerler kardiyak olayları azaltmakla birlikte bradikardiyi ağırlaştırabilir (%23) ü Potasyum tedavisi QT’yi kısaltır, QT dispersiyonunu azaltır, T dalgasını normale döndürür, TdP’yi baskılar Chapter 16 Copyright © 2001 2008;372:750-63 Harcourt Canada Ltd. Morita H ve ark. Lancet Slide 30 Uzun QTS 3 ü Sıklığı % 1.7-8 ü Ani ölümle sonuçlanan kardiyak olaylar genellikle sempatik stimülasyonun olmadığı gece ve istirahatte ü EKG tipik: uzun ST, dar T (SCN5A mutasyonu – Sürekli geç sodyum akımı platoyu uzatır) ü Beta blokerin etkinliği az (zararlı olabilir) ü Pacemaker tedavisi etkili olabilir (geç Na kanalı hız bağımlı) ü Mexiletine QT’yi kısaltır, TdP için kısa dönemde etkili ü Flecainide EKG’yi normalleştirebilir, ancak hastaların yarısında Brugada benzeri EKG’ye yol açar Chapter 16 Copyright © 2001 2008;372:750-63 Harcourt Canada Ltd. Morita H ve ark. Lancet Slide 31 Uzun QT Sendromu Tanı Bulgular EKG bulguları QTc (msn) ≥ 480 460-470 450 (erkeklerde) Torsade de Pointes T dalga alternansı 3 derivasyonda çentikli T dalgası Yaşa göre düşük kalp hızı Klinik öykü Senkop Stresle Stres olmadan Konjenital sağırlık Aile öyküsü Kesin UQTS olan aile bireyi Ailede 30 yaş altın açıklanamayan ani ölüm Skor 3 2 1 2 1 1 0.5 2 1 0.5 1 0.5 Schwartz PJ (Am Heart J 1985;2:399-411 ve Circulation 1993;88:782–784) Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 32 Uzun QT Sendromları Fizyopatoloji EKG Özellikleri Klinik Özellikler Risk Belirleme Tedavi Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 33 Risk Faktörleri QT intervali Senkop öyküsü Kardiyak arrest öyküsü Cinsiyet Yaş Aile öyküsü Genotip Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 34 Risk Belirleme Chapter 16 Copyright 2001Coll Harcourt Canada Ltd. Sauer AJ ve ark. © J Am Cardiol 2007;49:329-337 Slide 35 Risk Belirleme Chapter 16 Canada Ltd. ZarebaCopyright W ve ark.©N2001 Eng Harcourt J Med 1998;339:960-65 Slide 36 Risk Belirleme Chapter 16 Harcourt Ltd. ZarebaCopyright W ve ark.©J 2001 Am Coll Card Canada 2003;42:103-109. Slide 37 Risk Belirleme Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada 2008;33:929-96 Ltd. Goldenberg I ve ark. Curr Probl Cardiol Slide 38 Genetik Test • Şu ana dek UQTS ile ilişkili 12 gen tanımlandı. • Genetik taramanın spesifik tanıya katkısı % 70 • Bunların çoğunluğu 1-2-3 UQTS • UQTS 1 kardiyak olay açısından en riskli grup • UQTS 3’de olay olma riski düşük ancak olursa fatal. Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 39 Genetik Test Rutin genetik test sınırda olgularda ve aile bireylerinin erken tanısında değerli EKG paternlerinin doğru tanıyı garanti etmemesi nedeniyle tüm hastalar incelemeden faydalanabilir Beta blokerin etkinliğine ışık tutabilir (1 ve 2 UQTS) Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 40 Risk Belirleme Düzelmiş kardiyak arrest Ailede açıklanamayan senkop veya 50 yaş altı ani ölüm Nöbet veya konjenital sağırlık öyküsü EKG’de QT uzaması Pozitif genetik test Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 41 Uzun QT Sendromlu Hastalarda Düzelmiş Kardiyak Arrest veya AKÖ için Risk Tablosu % 14 % 3 % 0.5 Chapter 16 Çok Yüksek Risk (Sekonder koruma) Post – KPR veya spontan TdP Yüksek Risk (Primer koruma) QTc > 500 msn Senkop Düşük Risk QTc ≤ 500 msn ve Senkop yok Copyright © 2001 Harcourt 2000;101:616-23. Canada Ltd. Moss AJ ve ark. Circulation Slide 42 Uzun QT Sendromları Fizyopatoloji EKG Özellikleri Klinik Özellikler Risk Belirleme Tedavi Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 43 Tedavi Hedefleri Aritmik olay riskini azaltmak Adrenerjik cevabı minimize etmek QTc’yı kısaltmak Refrakterlik dispersiyonunu azaltmak İyon kanalının fonksiyonunu düzeltmek Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 44 Koruyucu Önlemler Kardiyak olayı tetikleyebilecek stres ve faktörleri azaltma (saat alarmı, telefon zili, egzersiz, su aktiviteleri vs) Yarışmalı ve su sporlarından kaçınma QT uzamasına neden olan ilaçlardan sakınma Farmakolojik tedaviyi uyumu (BB) Otomatik eksternal DF (AED) Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 45 Beta blokerler Beta blokerler UQTS olan hastalarda tedavinin ana parçasını oluşturmaktadır International LQTS Registry BB’nin etkinliğini ortaya koymuştur. Uzun QTS olup, senkop öyküsü nedeniyle yüksek riskli adolesanlarda verilen BB tedavisinin % 64 risk azalması sağladığı gösterilmiştir. Uzun QTS 3’de olduğu gibi bazı hasta grupları BB tedavisine rağmen kardiyak olay yaşayabilir. Chapter 16 Zareba W ve ark. Prog Cardiovasc Dis 2008;51:264-78. Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Hobbs ve ark. JAMA 2006;296:1249-54. Slide 46 Beta blokerler Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Hobbs ve ark. JAMA 2006;296:1249-54. Slide 47 Sol Kardiyak Sempatik Denervasyon Beta blokerlerin etkili olmadığı durumlarda antiadrenerjik tedavinin bir parçası olarak sol kardiyak sempatik denervasyon düşünülebilir. Sık olay yaşayan yüksek riskli hastalarda sempatik denervasyonun etkili olduğu gösterilmiştir. Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 48 Uzun QT Sendromu Tedavisinde Unilateral Sempatik Ganglionektomi A: Senkop sonrası istirahat EKG kaydı (QT=0.64 sn) B: Lokal sol stellat ganglion blokajı sonrası (QT=0.46 sn) Chapter 16 C: Lokal sol stellat ganglion blokajı sonrası (QT=0.72 sn) D: Sol servikotorasik sempatik ganglionektomiden 6 ay sonra (QT=0.44 sn) Moss AJ ve ark. N Engl J MedCanada 1971;285:903-904 Copyright © 2001 Harcourt Ltd. Slide 49 Sol Kardiyak Sempatik Denervasyon Chapter 16 Schwartz PJ ve ark. Circulation 2004;109:1826-33 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 50 ICD ü ICD implantasyonu yüksek riskli UQTS hastalarında yaygın olarak yapılmaktadır. ü Düzelmiş arrest hastalarında endikasyon tartışmasızdır. ü ICD şoku gerektiren 4 yıllık VT ve VF riski % 16 olup, %4’ü potansiyel olarak letaldir. ü Yüksek riskli 2 ve 3 UQTS ICD tedavisinden özellikle fayda görür. Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 51 ICD Chapter 16 © 2001 Harcourt Canada Ltd. Zareba W veCopyright ark. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:337-41 Slide 52 ACC/AHA/ESC 2006 Sınıf I ü UQTS tanısı konan hastalarda yaşam değişikliği modifikasyonu (B) ü UQTS tanısı konan hastalarda beta blokerler (öz. QT uzaması varlığında) (B) ü Kardiyak arrest geçirmiş hastalarda beta blokerle birlikte ICD implantasyonu Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 53 ACC/AHA/ESC 2006 Sınıf IIa ü Normal QT ve UQTS genotipe sahip hastalarda AKÖ’yü azaltmada beta blokerler etkili olabilir (B) ü Beta bloker alırken VT ve /veya senkop olan UQTS hastalarında AKÖ’yü azaltmada ICD implantasyonu (B) Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 54 ACC/AHA/ESC 2006 Sınıf IIb ü Beta bloker alırken arrest, senkop ve TdP olan hastalarda sempatik denervasyon (B) ü UQTS 2 ve UQTS 3 olup yüksek risk taşıyan hastalarda AKÖ profilaksisi için BB ile birlikte ICD implantasyonu (B) Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 55 Kısa QT Sendromu Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 56 Ailevi Kısa QT Sendromu ü Gussak ve ark (2000) ü Aynı ailede 3 bireyde: çarpıntı, PAF, senkop, AKÖ ü Tümünde yapısal olarak normal kalp ü Tümünde kısa QT (260-280 msn) ü Gaita ve ark (2003) ü Tüm hastaların QTc<300 msn olduğu iki aile rapor etmiş ü 2004 yılında Brugada ve ark. KCNH2 gen mutasyonunu tanımlamışlar Chapter 16 Gussak ve ark. Cardiology 2000;94:99-102 Gaita ve ark. Circulation 2003; 103:965-70 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Brugada ve ar. Circulation 2004:109:30-35 Slide 57 Ailevi Kısa QT Sendromu Chapter 16 © 2001 Harcourt Canada Ltd. Gaita Copyright ve ark. Circulation 2003;103:965-70 Slide 58 QT’yi Kısaltan Faktörler Artmış kalp hızı Hipertermi Hiperkalsemi Hiperkalemi Asidoz Otonomik tonus değişiklikleri Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 59 Kısa QT Sendromu Kısa QT intervali Atriyal fibrilasyon Senkop epizodları Yapısal kalp hastalığı olmayan hastalarda ani kardiyak ölüm Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 60 Kısa QT Sendromu Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 61 Kısa QT Sendromu Chapter 16 Copyright 2001 Harcourt Canada Ltd.2004;4:46-49 Antzelevitch ve Francis.©Indian Pac Electrophysiol Slide 62 Kısa QT Sendromu Genetik heterojenite KCNQ1 gen mutasyonu (UQTS1) KCNJ2 (içeri doğru rektifiyer K kanalı) Hızlı repolarizasyon Kısa QT3 UQTS7 (Anderson Hastalığı Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 63 Kısa QT Sendromu • Fonksiyon kaybı • Fonksiyon olması – SCN5A à Brugada – IKs à UQT1 – IKr à UQT2 1 – SCN5A à UQT3 – IKs à Ailevi AF, Kısa QT – IKr à Kısa QT 2 Ca > Na Na Chapter 16 0 3 IKr & IKs Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 64 Tedavi 2 farklı aileden 6 birey Flecainide (IV veya oral), Sotalol, Ibutilide ve Hydroquinidine. Flecainide: QRS uzaması nedeniyle QT’de hafif artma Ibutilide & Sotalol: QT’de değişme yok Hydroquinidine: 5/6 hasta - QTc normalleşmasi (290à405ms) EPS 5/5 hasta – VERP artışı, VF/VT yok 11 aylık takip – 4 hastada ICD ile tespit edilen aritmi Chapter 16 2001 Harcourt Canada Ltd. GaitaCopyright ve ark.©JACC 2004;43:1494-9 Slide 65 Tedavi Chapter 16 2001 Harcourt Canada Ltd. GaitaCopyright ve ark.©JACC 2004;43:1494-9 Slide 66 ICD • Birinci basamak tedavi • Uygunsuz şok riski (T oversensing) Chapter 16 Copyright © 2001 Harcourt Schimpf ve ark. JCE 2003Canada Ltd. Slide 67 Özet • • • • • • • Chapter 16 QTc’de önemli kısalma (<300 msn) Uzun – sivri T dalgaları Klinik; çarpıntı, senkop, ani ölüm Aile hikayesi önemli Atriyal ve ventriküler aritmiler Normal kalp Tedavi: ICD ve / veya Quinidine. Copyright © 2001 Harcourt Canada Ltd. Slide 68 T Dalga Morfolojisi UQT3 Chapter 16 UQT2 © Circulation 2001 Harcourt Canada Ltd. MossCopyright AJ ve ark. 1995;92:2929-34 UQT1 Slide 69