Kistik Fibrozis - Türkiye Milli Pediatri Derneği
Transkript
Kistik Fibrozis - Türkiye Milli Pediatri Derneği
Kistik Fibrozis Dr. Uğur Özçelik Hacettepe Üniversitesi T.F Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı Kistik Fibrozis Solunum, gastrointestinal ve üreme sistemi mukus bezlerini Ter bezlerini Pankreası etkileyen metabolik hastalık Otozomal resesif Beyaz ırkta 3.000-3.500’de bir görülüyor. Kistik Fibrozis Dünyada 80.000 olgu var. Türkiye’de bilinen 1.500 kadar olgu var. Kayıt sisteminin yaygın kullanımı Yenidoğan tarama programları Erişkin olgular giderek artıyor. 81 yaşında tanı alan olgu var ABD’de her yıl tanı alanların %9’u erişkin ve olguların (30.000) %40’ı erişkin yaşta HÜTF’deki erişkin hastalar tüm hastaların (640) yaklaşık 1/5’i Kistik Fibrozis Geni 7. kromozomun uzun kolunda yerleşmiş 1480 aminoasitlik “KF Transmembran Regülatör” (KFTR) proteinini kodlar Günümüzde 1.977 mutasyon bildirilmiş En sık mutasyon 508. aminoasitteki fenilalaninde delesyon (Delta F508). Türkiye’de %20, kuzey Avrupa, kuzey Amerika %70) KFTR cAMP ile regüle olan klor kanalı Diğer iyon kanallarının regülasyonu Diğer Cl kanallarının stimülasyonu (ORCC) Epitelyal Na kanalının inhibisyonu K iyon kanalları KFTR İntrasellüler fonksiyon (organellerin asidifikasyonu) Ca regülasyonu Kemokin yapımı Lizozomal enzim aktivasyonu Epitelyal inflamatuar mediatörlerin ekspresyonu Pseudomonas bağlanması KFTR mutasyonları Kistik Fibrozis KFTR birçok organda eksprese olur (solunum yolu epiteli, pankreas, tükürük bezi, ter bezi, barsak, üreme sistemi). Klinik bulgular sıklıkla akciğerler, gastrointestinal sistemde görülür. Akciğer tutulumu morbidite ve mortalite nedeni KF’de solunum yollarında en sık yerleşen bakteriler Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Acromobacter xylooxidans Nontüberküloz mikobakteriler Anaeroplar Funguslar Viruslar KF ve bakteriler KFTR defekti Havayolu yüzey sıvısında anormallik Enfeksiyon Kemoattraktanlar Proinflamatuar sitokin artışı PMN birikmesi PMN kaynaklı mediatörler Epitelyal IL8 artışı Artmış proteaz Siliyer fonksiyonda bozulma Fagositozda bozulma Anormal inflamatuar cevap DNA birikmesi Hava yollarının tıkanması Reaktif oksijen ürünleri Doku hasarı Bronşektazi Özet KFTR disfonksiyonu Enfeksiyon İnflamasyon Bronşektazi Tekrarlayan akut eksazerbasyonlar Progressif akciğer hasarı OLGU 1 1 yaş, kız Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu Ter testi:95 mEq CL Balgam kültürü: S. aureus KFGA: 2789+5G-A/ - Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu OLGU 2 11 yaş, kız Nazal polip nedeniyle KBB den yönlendirildi Pnömoni öyküsü+ Akrabalık+ Orta dereceli çomak parmak+ Ter testi: 100 mEq CL Balgam kültürü: P. aeruginosa KFGA: ΔF508+/+ Nazal polip OLGU 3 • 19 yaş, E • KF tanısıyla izlenen hasta • MSSA kolonizasyonu-bronşektazi • Bilateral tekrarlayan pnömotorakslar • Bilateral plevral yapıştırma işlemi • FEV1: %25-28 Pnömotoraks OLGU 4 •12 yaş, E, KF tanısıyla izlenen hasta • Ab tedavisi ile düzelmeyen solunum sistemi yakınmaları, AC grafi: İnfiltrasyonlarda artış ve FEV1’de %15’lik düşme var • Balgam kt: Bakteri ve Mikobakterium türleri üremedi • Serum IgE: 1200 IU/ml • Aspergillus sp IgE: (+) • Aspergillus cilt testi: (+) • Balgam mantar kt: A fumigatus • Tedavi: Sistemik steroid tedavisi + itracanazole Alerjik Bronkopulmoner Asperjillozis 8 OLGU 5 .27 yaşında kadın KF (N1303K/-) . 2 aydır öksürük ve balgamda artış . FEV1: %47 %31 . Balgam k: Pa ve Sa . Ab tedavisi ile düzelme yok . IgE: 120 IU/ml . Balgam dARB: (+) . Balgam Tb PCR: (-) . Balgam k: M. abscessus . BAL k: M. abscessus . Atipik mikobakteri enfeksiyonu KF’li hastada görülen üst ve alt solunum sistemi bulguları Nazal polipozis Tedaviye yanıt vermeyen pansinüzit Tekrarlayan bronşiolit Tekrarlayan pnömoni Bronşektazi (yaygın, özellikle üst loblarda) Pnömotoraks Solunum yetmezliği ve kor pulmonale ABPA OLGU 6 2 aylık, kız İshal+kilo alamama Akrabalık var Ter testi: 82-96 Hipoalbuminemi Anemi Balgam kültürü: H. influenza KFGA: ΔF508+/+ GİS tutulumu 2 Ödem OLGU 7 11 aylık, kız 6 aylıktan itibaren vücutta yaygın ekimozlar APTT ve PT uzunluğu nedeniyle TDP desteği almış VA ve Boy 3 p altı Ter testi: 71 KFGA: ΔF508+/+ K vitamini eksikliği OLGU 8 . 10.5 yaş, E . KF (F508/-) . Mekonyum ileusu öyküsü . Pankreatik yetmezlik . Karın ağrısı, kusma, gaita çıkaramama Distal intestinal obstrüksiyon sendromu (DİOS) DİOS- Risk faktörleri; - Pankreatik yetmezlik - Yetersiz pankreas enzim kullanımı - İntestinal epitelden yetersiz su, Cl sekresyonu - Anormal intestinal motilite KF’li hastada görülen GİS bulguları Malabsorbsiyon (çok miktarda kokulu ve yağlı gaita, karında distansiyon ve gaz) Büyüme geriliği Mekonyum ileus ve distal intestinal obstruksiyon sendromu Rektal prolapsus Kolelithiasis Hepatik siroz Pankreatit A,D,E,K vitamin eksiklikleri Hipoproteinemi, anazarka ödem OLGU 9 1 • 4 aylık, E • Yaygın eritematöz, ülsere lezyonlar, desquame plaklar •Acrodermatitis enterepathica ? • Büyüme gelişme geriliği, hipoalbüminemi, ödem • Vit A ve E ↓ KFGA: (2183AA-G/-) Esansiyel yağ asidi eksikliği OLGU 10 32 yaş, erkek İnfertilite nedeniyle başvuru Astım öyküsü+ Testis biyopsisi: Bilateral vaz deferens agenezisi Ter testi: 53 KFGA: ΔF508+/L997F İnfertilite-CVDA OLGU 11 •4.5 yaş, erkek • 1 yaşından itibaren toplam 7 kez hipokloremik, hiponatremik metabolik alkaloz tablosuna girmiş • Dış merkezde Bartter sendromu ? Indometacin tedavisi • Ter testi: 53 mmol/l • KFGA: 2789+5G-A/ 2789+5G-A • Tedavi: Oral tuz, izlemde hiç atak olmadı Psödo Bartter sendromu KF’de diğer sistemlere ait bulgular Tuz kaybı, sıcak çarpması, hipokloremik metabolik alkaloz Diabetes mellitus Osteoporoz İnfertilite (Vas Deferens agenezisi): %98 Cilt bulguları (Akrodermatitise benzer bulgular) TANI KF’de tanı Öykü, semptomlar ve FM bulguları Aile öyküsü (akrabalık, benzer bulguları olan kardeş) Terde klor yüksekliği (60 mEq/L’den yüksek) Balgam kültürü (psödomonas, stafilokok..) Radyoloji (üst loblarda en sık bronşektazi) Ekzokrin pankreas yetmezliği testleri Abdominal ultrasonografi Nazal epiteliyal potansiyel farkı ölçümleri Mutasyon analizi KF’de tanı kriterleri KF hastalığına özgü bir veya daha fazla fenotipik özellik VEYA KF’li kardeş öyküsü VEYA Pozitif yenidoğan tarama testi sonucu VE Terde yüksek klor konsantrasyonu VEYA İki KF mutasyonunun saptanması VEYA Anormal nazal epitelyal iyon transportunun gösterilmesi Ter testi Ter ön koldaki ter bezlerinin “pilocarpine iontopheresis” yöntemi ile uyarılması sonucu toplanır. Klor düzeyleri 60 mEq/L üzerinde ise pozitif 30-60 mEq/L ise sınırda değerler Nazal potansiyel farkı ölçümleri Nazal epitel hücrelerinde artmış potansiyel farkı. Topikal amilorid sonucu farkın kaybı. Beta adrenarjik uygulaması sonrası voltaj yanıtındaki değişiklikler J Pediatr 2001;139:353 Thorax 2006;61:627 Atipik olguların tanısında önemli Pankreas fonksiyon testleri 3 günlük toplanan gaitada yağ ölçümleri Duodenal entübasyon ve “pankreozimin-sekretin” uyarısı ile pankreas enzimlerinin ölçümü Fekal kemotripsin veya “pankreas spesifik elastaz” ölçümleri (KF’de düşük). Yenidoğan taramaları Yenidoğan bebeklerden alınan topuk kanlarında immünreaktif tripsinojen (IRT) bakılması. IRT/IRT IRT/PAP IRT/DNA Tarama testleri ile tanı alan bebeklerin kilo, boy ölçüleri daha iyi. Akciğer ve solunum fonksiyon testlerinin de daha iyi olduğu konusunda çalışmalar var. 2015’de ülkemizde de KF yenidoğan tarama programı başlayacak. Prenatal tanı Amnion sıvısında genetik analiz *Amnion sıvısı hücreleri *Koriyonik villus örnekleri Daha önce KF’li çocuğu olan ailelerde prenatal tanı imkanı sağlar. OLGU 12 •6.5 yaşında kız hasta •BT: Her 2 akciğerde bronşektazi ve mukus tıkaçları • Balgam kültürü: B cepacia • Abd US: Safra kesesinde taşlar • Ter testi: 18/ 38 mmol/l • DNA mutasyonu: 3849+10kbC-T/ 3849+10kbC-T Atipik kistik fibrozis Atipik kistik fibrozis Hastalığın tüm klasik özelliklerini göstermeyen çocuk ve erişkin hastalar (Non-klasik KF). Tüm KF’li hastaların %2’sini oluşturuyorlar. J Pediatr 2005:172:1246 Atipik kistik fibrozis Erkek infertilititesi Tekrarlayan pankreatit Sinopulmoner enfeksiyon Primer sklerozan kolanjit Alerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) bulguları Curr Opin Pulm Med 2003:9:498 J Pediatr 2007;151:255 TEDAVİ Kistik Fibrozisde akciğerlere yönelik tedavi 1. Semptomatik tedavi; . . . . . . Antibiyotikler Göğüs fizyoterapisi Mukolitik-mukoaktif tdv Antiinflamatuar tdv Noninvaziv mekanik ventilasyon Transplantasyon 2. KFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi 3. Altta yatan temel defektin düzeltilmesi . Gen Tdv . Kök hücre Tdv KF’de antibiyotik tedavilerinin kullanıldığı durumlar Profilaktik antibiyotik tedavileri (S.aureus) Erken eradikasyon tedavisi Kronik kolonizasyon tedavisi Erken eradikasyon tedavisi PA ilk saptandığında etkin bir tedavi ile yok edilmesidir. Bu kronik kolonizasyonun engellenmesi için önemli bir yaklaşımdır. PA ilk saptandığında yapılan etkin ab tedavisi ile kronik PA gelişimi %78 oranda 3.5 yıl geciktiriyor. PA’nın ilk saptanması ile etkin tedavi sonrası %80, 7 yıl sonra kr. kolonizasyon yok. JCF 2006;5:9-15 PA erken tedavisinde kullanılan rejimler İnhale tobramisin (1-3 ay) İnhale kolistin (1-3 ay) Oral siprofloksasin (30-40 mg/kg, 2 dozda) İnhale kolistin (1-3 milyon ünite, 2-3dozda) (3 hf-3ay) 2 hafta süre ile İV Seftazidim+tobramisin Bundan sonra 3 hf-3ay süre ile inhale Kolistin/Tobramisin Am J Respir Crit Care Med 2003:167:841 Eur Respir J 2005:26-1-4 The Cochrane Library 2009; Issue 4 PA’da kronik kolonizasyon Kronik kolonizasyon: PA’nın birbirini izleyen aylarda en az 6 ay boyunca olması veya 2 anti-psödomonas presipitan antikorunun var olması. İntermitant kolonizasyon: PA’nın 6 aydan daha az süre solunum yollarında saptanması ve antikorların normal düzeyde olması. (JCF 2005;4:49-54). PA kronik kolonizasyonda tedavi 3 ayda bir iv 2’li antibiyotik tedavisi İnhale Kolistin İnhale Tobramisin İnhale antibiyotik tedavileri Tobramisin inhale solüsyonu (Tobi®) Kolistimethate sodyum (Kolistin ) Yeni inhale antibiyotikler Aztreonam lizin Kuru toz inhaler tobramisin Kuru toz inhaler kolistin Pediatr Pulmonol 2007;42:307 Am J Respir Crit Care Med 2008;178:921 Pediatr Pulmonol 2008;43:331 Çalışmaları sürdürülen yeni inhale antibiyotikler Nebulize lipozomal amikasin İnhale lipozomal siprofloksasin Kuru toz siprofiloksasin Levofloksasin inhalasyon solüsyonu Fosfomisin ve tobramisin kombine inhale solüsyonu Exp Opin Pharmaco Ther 2009;10:1191 Am J Respir Crit Care Med 2012;185:171; Clin Ther 2013:35:1571 Makrolitler ile tedavi İmmünmodülatör etki: Belirgin immün süpresyon yapmadan aşırı immünite ve inflamasyonun engellenmesi Bakteriyel virülans, biofilm yapımının ve mukus aşırı sekresyonunun azaltılması Dornaz-alfa (rhDNAse) Ekstraselüler DNA’yı parçalar ve balgam viskoelastisitesini azaltır. KF’li hastalarda kısa ve uzun süre Dornaz alfa kullanımı ile akciğer fonksiyonlarında bozulmanın azaldığı, akciğer enfeksiyon atak sayılarının azaldığına dair çok sayıda çalışma var. 5 yaş altında da kullanım bilgileri artmaktadır. Cochrane Databas Syst Rev 2003 J Pediatr 2001;:139 J Cyst Fibros 2003;2:183 Hipertonik salin (%6-7 konsantrasyonda) İnhalasyon yolu ile bronşiyal lümende tuz konsantrasyonunu artırır, sıvı geçişini artırarak balgam hidrasyonunu artırır. Kısa dönem çalışmaları %7’lik hipertonik salinin mukosiliyer aktiviteyi artırdığı, SFT’de iyileşme sağladığı gösterilmiştir. N Engl J Med 2006:354:229;241 Cochrane Database Syst Rev 2005 Anti-inflamatuar tedaviler Steroidler İbuprofen Alfa 1-antitripsin inhalasyonu Lökotrien reseptör antogonistleri Myriocin (sfingolipit-ceramid sentezini inh. ediyor) Biochim Biophys Acta 2013 Akciğer-kalp transplantasyonu Son dönem akciğer hastalığı olanlarda (FEV1 %30) önerilen bir tedavidir. Transplantasyon sonrası 1 yıllık yaşam %70; 5 yıllık yaşam %30-50. . N Engl J Med 2007:357:2143 Pediatr Transplant 2008:12:125 Curr Opin Pulm Med 2011;17:467 OLGU 13 • 16 yaşında, kız •4 aylıktan itibaren KF tanısı ile izlemde • Mart 2007 (10 yaş); - MSSA kolonizasyonu Sık hastaneye yatış ihtiyacı BMI: 15 Pulmoner hipertansiyon Hipoksi (sO2: %85) FEV1: %24 • AKCİĞER TRANSPLANTASYON ENDİKASYONU • Kasım’2009 ABD’de AKCİĞER TRANSPLANTASYONU 13 Transplantasyon sonrası • FEV1: %110 FVC: %113 FEV1/FVC: 97 FEF25-75: %112 • CFRD KF’de GİS’e yönelik tedavi Diyet: Kalori %150-200, Protein %150, Yağ kalori gereksinimin %45’ini karşılayacak şekilde Vitaminler: (A,D,E,K) Tuz Pankreas enzimleri Enteral beslenme:(gastrostomi, jejunostomi) Ursodeoksikolik asit Karaciğer transplantasyonu YENİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ Mukosiliyer klerensi düzeltmeye yönelik tedaviler Mannitol: Kuru toz inhaler *Solunum yollarına su çekerek mukusun akışkanlığını artırır. *Kuru toz inhaler (Bronchitol®) Antioksidan tedaviler Glutatyon *KF’li hastaların solunum yollarında düşük bulunmuş *İnhalasyon yolu ile verilerek antioksidan etkisinden faydalanılması amaçlanmış İyon kanalları üzerine etkili ilaçlar KF’li hastalarda; cAMP’ye bağlı klor kanalı bozuk: azalmış klor sekresyonu; artmış sodyum absorpsiyonu var. Alternatif non-KF klor kanallarının aktivasyonu sağlanmalı (Denefusol, Moli 1901). Sodyum absorpsiyonu azaltılmalı. (Amilorid, PS552) Pulm Pharmocol Ther 2008;21:6; Chest 2004;125:143; Chest 2007:131:1461 00; Pediatr Pulmonol 2008;31 (Suppl):191A Mutasyon spesifik protein tamiri “Correctors”: KFTR fonksiyonunu düzeltenler “Potentiators”: Kanal geçişini düzeltenler VX770 (Ivacaftor) G551D mutasyonu olanlarda etkin. Oral kullanılıyor. NPD ölçümleri ile etkinliği gösterilmiş. Şu anda FDA onaylı olarak piyasada bulunuyor. (Kalydeco®) Gen tedavisi İnsanlarda 1993’den beri çalışılıyor. Adeno viruslar Lipozomlar Genin kalıcılığı sağlanamıyor. Lentivirus İntrauterin gen tedavisi Tekrarlayan lipit bazlı vektör kompleksi-KFTR içeren plasmid Biochem J 2005;387:1-15 JCF 2011; suppl2: S114 Thorax , 2013 KF’te kök hücre tedavisi KF’li Erişkin Hastalardan; - Kemik iliği stromal (mezenşimal) “stem cell” hücreleri toplandı - İn-vitro ortamda havayolu epiteline farklılaştırıldı - İn-vitro ortamda bu hücrelere gen transferi yapıldı - Cl sekrete edebilen hücreler haline getirildi *Kişinin gen transferi yapılan kendi hücrelerinin otolog KIT ile yine kendisine verilmesi. * İnsan amniotik mezengial kök hücrelerin solunum yolu epiteline dönmesi. J Biomed Biotechnol 2012;575471 KF’li hastaların yaşam süreleri 35 30 age 25 20 15 10 5 0 1940 1950 1969 year 1998 2000