D - Prof. Dr. Mesut Çetin
Transkript
D - Prof. Dr. Mesut Çetin
Dopamin, Dopaminerjik Sistem, İşlevleri ve Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi Prof. Dr. Mesut ÇETİN GATA Haydarpaşa - İstanbul 1 Bildirim Aşağıdaki İlaç Şirketleri ile Konsültan / Konuşmacı olarak çalıştım: Abdi İbrahim, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen Pharmceutica, Sanofi Aventis, Wyeth 2 Dopaminle ilgili tarihçe 1. 2. 3. 4. Arvid Carlsson 1959’da DA’inin striatumda fazla miktarda olduğunu buldu. Bu bulgu ile DA’in motor işlevden ve Parkinson’a benzer yan etkilerden sorumlu olduğunu gösterdi. Dahlstrom ve Fuxe (1964)’de DA nöronlarının floresan histokimyasal haritasını çıkardılar ve yayınladılar. Carlsson Parkinson-benzeri belirtileri DA prekürsörü Ldopa ile düzeltti. Carlsson bu çalışmalarının sonucunu 2000 yılı Nobel Tıp ödülünü alarak gördü. Arvid Carlsson 3 Dopaminin Lokalizasyonu DA beyin katekolamin içeriğinin %80’nini kapsar. 10 milyar beyin hücresinden 1 milyarı DA içeren nöronlardan oluşur. DA içeren nöronlar ortabeyin ve frontal bölgede yerleşmişlerdir. DA-erjik yolaklar A8’den A15’e kadar yer alırlar. Dahlstrom ve Fuxe (1964) BASAL GANGLIA Caudate Putamen Globus Pallidus NİGROSTRİATAL (a) MEZOLİMBİK (b) REWARD PATHWAY SN (A9) Nucleus Accumbens Septum Amygdala Hippocampus Frontal Cortex MEZOKORTİKAL ( C ) VTA (A10) 4 Dopamin Taşıyıcıları (DAT ve VMAT2) DA Sinir Terminali Diffüzyon Dopamin transportundan iki gen ailesi sorumlu : Na+ / Cl- -bağımlı plazma membran dopamin H+ -bağımlı transporter (DAT) veziküler monoamin transporter 2 (VMAT2) 5 Dopaminin İşlevleri: Dopamin ve Öğrenme, Ödüllenme ve Bağımlılık Davranışlarının Nörobiyolojisi 6 Motivasyonel Teori Ödüller: lateral hipotalamik elektrik uyarımı, amfetamin, kokain, yiyecek, su ile ödüllenme davranışı pekişir. Ödüllendirmenin lateral hipotalamik lezyon ve nöroleptiklerle blokajı mümkündür. 7 Pekiştirmenin Dopamin Hipotezi DA işlevi kaybında: Başlangıçta, etki yok Uzun dönem , sönme/öğrenmeme Pavlovian koşullanma bloke olur Dopamin : öğrenme ve çağrışımları pekiştirir. Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı motivasyon ve harekete geçmeyi bloke eder. Dopamin İşlevi Yok Öğrenme 8 Anhedoni Hipotezi Dopamin salımı haz ile korele midir? Nöroleptikler normal hayattaki haz alma duygusunu engellerler. Antipsikotik tedavi yeterince DA blokajı (%80) yapılmalı! ASLA FAZLA DEĞİL!!!! 9 Bağımlılığın Dopamin Hipotezi Delil: 6-OH-DA ile beyinde DA lezyonları yapılır NAc tahrip edilen ratlar kendiliğinen kokain ve amfetamin almaya başlar. Çoğu ilacın çekilmesi (psikostimulantlar, alkol, nikotin ve opiatlar) DA düzeyi azalması ile karakterizedir. 10 Kokain ve Amfetaminlerin Bağımlılık Yapıcı Etkilerinin Mekanizması •DAT Inhibisyonu Amfetamin ve Kokain Bağımlılığının DAT Hipotezi Amfetamin ve Kokain : DA uptake inhibitörü DAT’ın amfetamin ve kokain tarafından blokajı kokainin ve amfetaminin ekstrasellüler düzeyini artırır, bu da normalden fazla ve uzun süreli olarak DA’i uyarır. 11 Bağımlılığın Dopamin Hipotezi Hipotez: Çoğu bağımlılıktan DA sistemi sorumludur. Deliller: DA etkileyen ilaçlar Direkt olarak - Psikostimulantlar (s.g. Amfetamin , kokain ) İndirekt - Nikotin, morfin / Eroin, alkol, barbituratlar Örnekler: Adiktif İlaçlar Bağımlılıkta Moleküler Hedefler Kokain DAT ve diğer plazma monoamine transporterleri Amfetamin Opioidler DAT-aracılı DA salımı Nikotin Etil alkol nikotinik acetylcholine reseptörlerini aktive eder Barbituratlar,/BZs µ- ve δ- opioid reseptörlerini aktive eder Multipl hedefler ( GABAA salımı ve NMDA inhibisyonu) GABAA artımı ve (Cl--kanal) uyarılması Kannabinoidler CB1 cannabinoid reseptörlerini aktive eder Fensiklidin NMDA reseptör kanallarını bloke eder 12 Ach-erjik ve DA-erjik Nöronların Etkileşimi:SİGARA İÇİMİ 13 Dopaminin Motor Etkileri Parkinson Hastalığı (EPS) 14 Şizofreninin Dopamin Hipotezi Arvid Carlsson Nobel Tıp Ödülü 2000 sahibi Mesokortikal yol Hipoaktivite: Negatif semptomlar Kognitif yetersizlik Tuberoinfundibular yol (PRL) Inoue A, Nakata Y. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376-380. Nigrostriatal yol (EPS) Mezolimbik yol Hiperaktivite: Pozitif semptomlar `REWARD PATHWAY` 15 ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ Carlsson ve Lindquist (1963) nöroleptik verilen laboratuar hayvanlarında DA turnoverindeki artmayı bildirmişlerdir. Turnover: bir biyokimyasal maddenin yıkım ve sentez hızı ve oranı olarak bilinir. Metabolitlerin ana maddeye oranı o maddenin turnoverini verir. DA söz konusu olduğunda HVA/DA oranı, DA’in turnoverini verir. Postsinaptik D2 reseptör blokajına paralel olarak, organizmanın kompansatuvar bir çaba içinde DA sentezini ve yıkımını artırmasına bağlanmıştır. Ceylan ME,Çetin M.Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni, 367-418 16 ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ-2 Hipotez temel olarak şizofrenide dopaminerjik(DA-erjik) hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan kaldırılması için de postsinaptik DA reseptörlerinin bloke edilmesi gerektiğini öngörür. Deliller: a) Amfetamin’in normal kişilerde psikoz benzeri bir tablo ortaya çıkarması, b) Amfetaminin psikotik hastalarda klinik tabloyu ağırlaştırması, c) Rezerpin gibi DA aktivasyonunu azaltan ilaçların psikotik tabloyu hafifletmesi ve postsinaptik DA reseptör blokajına neden olan nöroleptiklerin hastaları remisyona sokması, Ceylan ME,Çetin M. Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni 17 Hipofrontalite Hipotezi Weinberger DR ve ark (1988) tarafından ortaya atıldı. Bu hipoteze göre: 1. 2. Prefrontal Korteks (PFK) de hasar sonucu DA ↓; buna cevap olarak mezensefalonda GLU ↑, GLU ↑ mezokortikal yolda( MKY) hücresel hasar nedeniyle DA ↑ olmazken; mezolimbik yolda (MLY) özellikle neostriatumda ( NAc başta olmak üzere) DA ↑ ↑ ↑ => Pozitif Belirtiler + Hostilite’ye yol açar. 3. GABA-erjik nöronlar ara nöronlar olup; MLY de DA’i inhibe ederler. Zamanla onlarda da hasar oluyor. Hastalık seyrine katkıları oluyor. 4. HİPOFRONTALİTE : negatif, kognitif ve depresif belirtileri oluşturduğu sanılsa bile aslında Pozitif Belirtiler + Hostilite’nin temelinde yer alır. Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a monoaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry 1988;45:609-615 18 Şizofreninin Dopamin Hipotezinde Sonraki Revizyonlar: (Pycock ve ark 1981, Weinberger ve ark 1987, Davis ve ark 1991) Normal Durum Prefrontal Korteks Prefrontal Korteks Limbik Bölgeler (-) (+) Prefrontal DA Terminal Lezyonu Limbik Bölgeler (-) GABA Glutamin Beyin Sapı DA Nöronları Weinberger Arch Gen Psychiatry 1987;44:660 (+) Beyin Sapı DA Nöronları GABA Glutamin 19 Kortikal (Prefontal) DA’i NASIL ARTIRABiLiRiZ? DA-jik akson terminallerinde DA’i ↑ : SDA’lerin ASIL ETKiSi: MLY’da DA blokajıdır. Kısmen presinaptik otoreseptörlerden 5-HT2A blokajıyla SDA’leri DA’i ↑ . (Ancak biten diş macunu tüpünü SIKMAK gibidir!) 20 SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda Dopamin ve Serotonin Nöronlarının Karşılıklı Etkileşimi ve EPS ↓ Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda Dopamin Salımı ↑ (Stahl SM2000) 22 Nigrostriatal Dopamin Nöronlarının Serotonin Nöronları Tarafından Düzenlenmesi (Stahl SM2000) 23 Kortikal (Prefontal) DA’i NASIL ARTIRABiLiRiZ? Halbuki PDA’leri ise: hipofrantalite bölgesinde AGONiST ETKi ile kendileri DOPAMiN GiBi davranırlar. HiPOFRONTALiTEYi DOĞRUDAN DÜZELTEREK DA’i ↑ => negatif, kognitif ve depresif belirtileri azaltırlar. PDA’leri aynı zamanda MLY de DA’e ANTAGONiSTiK etki ile D2 reseptörlerini %75-80 bloke ederek => Pozitif Belirtiler + Hostilite’yi düzeltirler. 24 D2 Reseptör İşgal Aralıkları 100% 90% D2 Reseptör İşgal Oranı % % 78 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 95 % 90 % 89 % 89 % 79 % 81 % 70 % 76 % 74 % 68 % 68 % 58 % 50 % % 74 % 73 % 57 43 % 38 % 20 % 22 % 10% 0% 25 Antipsikotik İlaç Etkileri Blokaj = İşgal - 0 % 78- 80 üzeri Blokaj EPS ile ilişkilidir D2 Reseptör Blokajı (%) 100 80 60 EPS eşiği Antipsikotik etki eşiği 40 20 0 antipsikotik plazma konsantrasyonu 26 Hızlı Ayrılma Fenomeni ( Hızlı Koff - Koff < Kon ) Geleneksel Antipsikotikler Atipik Antipsikotikler HIZLI AYRILMA YAVAŞ ORTA Klozapin Ketiapin Amisülprid Remoksiprid Olanzapin Sertindol Haloperidol Klorpromazin Rakloprid 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 D2 Reseptörlerinin % 50’sinden Ayrılma Süresi (dakika) Seeman P ve ark, W Can J Psychiatry, Vol 47, No 1, February 2002 27 Doz-Yanıt Eğrisi: EPS’ye oranla Antipsikotik Etki % 100 Etki % 75 Farklı Ayrılma Dereceleri Farklı İlaçlar için EPS etkisi % 50 % 25 %0 Doz (mg/kg) Jibson MD, Tveon R. J Psychiatr Res. 1998(May-Aug);32(3-4):215-228 (Gözden geçirme) 28 SDA: Blokaj = İşgal - 0 PDA: Blokaj = İşgal - İntrensek Faaliyet D2 Reseptör Reseptör İşgali Blokajı (%) 100 İntrensek Agonist Faaliyet EPS Hiperprolaktinemi Antipsikotik Etki 80 60 40 20 0 1 2 5 10 15 30 mg PDA SDA dozu dozu 29 Afinite, İntrensek Aktivite, Parsiyel Dopamin Agonizması ve ve Parsiyel Dopamin Agonist (PDA)leri 30 Afinite ve intrensek aktivite Afinite belirli bir anda bir ilaç molekülünün serbest bir ilaç reseptörüne bağlanma gücünü temsil eder. Bir ilacın intrensek aktivitesi ise, ilaç reseptörüne biyolojik cevapla sonuçlanan sinyal gönderme özelliğidir. Yani, afinite ilacı reseptöre götürür ve intrensek aktivite ilaç oraya gittiğinde onun orada ne yapacağını belirler. 31 Intrensek Aktivite İntrensek Aktivite % 25 32 PDA’leri ve değişken intrensek aktivite düzeyleri Parsiyel agonistlerin yüksek bir intrensek aktivite düzeyi olabilir (doğal agonist aktivitesinin %100’üne yaklaşan) ve daha ziyade tam bir agonist gibi davranabilirler. Veya düşük bir intrensek aktivite düzeyine sahip olabilirler (belki onun %10-%20’si kadar) ve neredeyse bir antagonist gibi davranabilirler. Bu iki düzey arasında, parsiyel agonistlerin çok değişken bir intrensek aktivite düzeyleri ve farklı davranışsal etkileri vardır. 33 Dopamin Antagonistleri ve Agonistleri PDA’lar otoreseptörlerde agonisttirler ve postsinaptik reseptörlerde dopamini bloke eden antagonistler olarak davranabilirler. Antagonistler olarak davranmalarına rağmen, PDA’lar yine de reseptörde bir ölçüde agonist aktivitelerini korumaktadırlar ve bu reseptörler üzerinde antagonistlerin yaptığının aksine upregülasyona yol açma eğilimleri çok düşüktür. 34 D2 Reseptörlerinde İntrensek Aktivite İntrensek Faliyet Bir İlacın Reseptörlerini Etkinleştirme Kabiliyetini Açıklar D2 Reseptörü Tam Etkinleşme Tam agonist (Dopamin) Etkinleşme yok Antagonist (haloperidol, vb.) Parsiyel Etkinleşme Parsiyel agonist (Aripiprazol) 35 DSD: Blokaj = İşgal - İntrensek Faliyet D22 Reseptör Reseptör İşgali Blokajı (%) 100 İntrensek Agonist Faliyet 80 60 40 20 0 Aripiprazol konsantrasyonu 36 Şizofreni : Dopamin Kuramı Prefrontal DA ARİPİPRAZOL: DOPAMİN SİSTEMİ DENGELEYİCİSİ eksikliği DOPAMİN PARSİYEL AGONİSTİ D1 reseptörlerinin hipostimulasyonu Negatif belirtiler Bilişsel bozulma Dopamin yolakları Subkortikal DA artışı D2 reseptörlerinin aşırı uyarılması Pozitif belirtiler 37 Aripiprazol’un Özet Farmakolojisi D2 reseptörlerinin yüksek afiniteli parsiyel agonisti Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite durumunda işlevsel antagonist dopaminerjik hipoaktivite durumunda işlevsel parsiyel agonisttir 5-HT1A reseptörlerinin parsiyel agonisti 5-HT2A reseptörlerinin antagonisti ⇓ Dopaminin Parsiyel Agonisti 38 Aripiprazol’ün Klinik Uygulamaları KISA DÖNEM 39 Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Kısa Dönemde Alınan Sonuçlar Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar Ölçek Süre Sonuç Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: 763771, 2002 n=414 Akut alevlenme Sch Hospitalize Aripiprazol 15mg Haloperidol 10mg Plasebo RCT Plasebo kontrollü PANSS total skor 4 hafta Aripiprazol 15mg P<0.001 plasebo; Lieberman ve ark. Intl J Neuropsychophar macol . 2002;5 (suppl 1):S186 n=1279 Akut alevlenme Sch Hospitalize Aripiprazol 10,15,20,30 mg Plasebo PANSS total skor 4-6 hafta p < 0.05 plaseboya göre Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:681-690. n=404 Aripiprazol 20,30 mg PANSS total skor 4 hafta P≤0.01 plaseboya göre risperidon 6 mg Akut alevlenme Sch Hospitalize Plasebo kontrollü RCT Çift-kör haloperidol P<0.01 plasebo 40 Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Uzun Dönemde Alınan Sonuçlar Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar Ölçek Süre Sonuç Kasper ve ark. Int J Neuropsychoph armacol. 2003;6(4):325337. n=1294 Akut alevlenme Sch Hospitalize Aripiprazol 30mg Haloperidol 10mg RCT Plasebo kontrollü PANSS MADRS CGI-i; CGI-s 52hafta Aripiprazol haloperidole göre daha PANSS total,negatif,dep resif bulgularda Pigott ve ark. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048. n=3410 Akut alevlenme Sch Hospitalize Aripiprazol 10,15,20,30 mg RCT Plasebo kontrollü P<0.05 PANSS CGI-i; CGI-s 200 gün P<0.001 plaseboya göre 41 Araştırmaların Güvenirlik Düzeyleri Level A. İyi düzenlenmiş klinik araştırmalar 3< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar (RCTs). Bunlardan 1< plasebo-konrollü olmalı. Level B. Tatminkar olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar . 2< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar Bunlardan 2< karşılaştırma veya biri karşılaştırma biri plasebokonrollü veya 1< prospektif orta büyüklükte (50 < ) açık ve naturalistik çalışma olabilir. Level C. Minimal araştırmaya dayalı olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar 1< randomize kontrollü (çift-kör) çalışma, Bunlardan 1< çift-kör karşılaştırma veya 1< prospektif etkinliiği gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ ) veya 2< prospektif açık çalışma / olgu serisi (10 ≥) Level D. En az bir prospektif ve etkinliiği gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ≤ ) uzman fikri No level of evidence or Good Clinical Practice (GCP). Sadece uzman fikri Shekelle PG et al Developing guidelines Br Med J 1999 42 Aripiprazol Kısmi Antipsikotik Etkiye Değil, Tam Antipsikotik Etkiye Sahiptir Aripiprazol şizofreni tedavisinde (LEVEL A) düzeyinde güvenirliğe sahiptir. Kane 2002, Pigott 2003,Potkin 2003, Kasper 2003. 43 Farmakokinetik Karşılaştırma Farmakokinetik parametreler İlaç Aripiprazol tmaks(saat) t½(saat) Mevcut tabletler (mg) 3-5 75* 10, 15, 30 2 doruk: 1; 3-4 12 50, 100, 200, 400 2.1 12 25, 100 6 21-54 2.5, 5, 7.5, 10, 15 Ketiapin 1.5 7 25, 100, 150, 200, 300 Risperidon 1-2 24** 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 Ziprasidon 6-8 6.6 20, 40, 60, 80 Zotepin 2-3 14 25, 50, 100 Amisulprid Klozapin Olanzapin * Sadece orijinal molekülün etkinliği (aktif metabolit dehidro-aripiprazol için 94 saat) ** Aktif antipsikotik etkinliğin t½ si (risperidon ve 9-OH-risperidon). Aripiprazole in Schizophrenia: Consensus Guidelines. M. J. Travis. Int J Clin Pract. 2005;59(4):485-495 44 Antipsikotiklerin Reseptör Bağlanma Profilleri Aripiprazol ____ Olanzapin (Zyprexa) Risperidon (Risperdal) Ketiapin (Seroquel) Ziprasidon (Zeldox) D1 265* 31 430 455 525 85 210 D2 0.45* 11 4 160 5 126 0.7 D3 0.8* 49 10 7 473 2 D4 44* 27 9 32 35 3 4.4* 3.4* >10,000 4 210 0.5 3 0.4 875 16 1100 45 5-HT2c 15* 23 25 1 16 >10,000 α1 47 19 0.7 7 11 7 6 H1 61* 7 20 11 50 6 440 M1 >10,000 1.9 >10,000 120 >1000 1.9 >1500 Reseptör 5-HT1A 5-HT2A 2800 295 *Data with cloned human Reseptörs; Bymaster ve ark, 1996; Seeger ve ark, 1995; Daniel ve ark, 1999; Arnt ve Skarsfeld, 1998. Klozapin Haloperidol (Leponex) (Norodol) 45 Aripiprazol: Farmakokinetik Metabolizma Renal ve Hepatik yetmezlik CYP 450 2D6, 3A4* Doz ayarı gerekmez Yaşlılar (>65) minimal farklılıklar İlaç Etkileşimleri İlaç-ilaç etkileşimleri: -Lityum, valproat, warfarin, omeprazol…….. Etkileşim yok. -Karbamazepin……………………aripiprazol düzeyi ↓ = aripiprazol dozu 2 kat ↑ -Fluoksetin ve paroksetin ……….aripiprazol düzeyi ↑ = aripiprazol dozu ↓ Sağlıklı gönüllülerde yapılmış çalışmalar ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi 46 Aripirazol: Güvenilirlik profili 5 kısa dönemli plasebo kontrollü çalışmanın analizi; Aripiprazol ile insidansı >%10 ve > plasebo olan istenmeyen olaylar gösterilmiştir. Baş ağrısı Anksiyete İnsomnia Bulantı plasebo Aripiprazol Kusma Sersemlik hissi Somnolans Konstipasyon Akatizi 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tedaviye bağlı istenmeyen olayların insidansı (%) 90 100 n:1648 •istenmeyen olayların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında ortaya çıkmış ve genellikle süresi 1 haftayı geçmemiştir. •istenmeyen olaylar, somnolans dışında doz değişimiyle ilişkili bir değişiklik göstermemiştir. Marder ve ark. Schizophr. Res. 2003; 61:123-136; Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: 763-771, 2002; Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:681-690. 47 Aripiprazol Yan Etkilerinin Süresi ARİPİPRAZOL İlaç Değişim Çalışması, etkilerin süresi 1-8 haftalarda oluşan istenmeyen 16 14 İnsidans (%) 12 10 Bulantı Akatizi İnsomnia Kusma 8 6 4 2 0 1.hafta 2.hafta 4.hafta 6.hafta 8.hafta 48 Casey DE, 2002-2003 Aripiprazol & İlaç Değiştirme Stratejileri 49 Aripiprazol’e Geçiş Gerekçeleri: Pozitif ve negatif bulguların kontrolünde tutarlı ve artarak süren iyileşmeler Olumlu tolerabilite 1. 2. EPS’de iyileşmeler Prolaktin seviyesinin normalleşmesi Kilo alımında azalma *8 hafta süreli, açık etiketli çalışmada ayaktan hastaların tedavisi yeterli klinik gerekçelerle Aripiprazol ile değiştirilmiştir. Aripiprazol tedavisine hastaların : %56’sı olanzapinden, %36’sı risperidondan, %5’i haloperidolden geçmiştir. Daniel E. Casey ve ark. Psychopharmacology. 2003;166:391-399. 50 Diğer ilaçlarından aripiprazol’a geçiş stratejisi Doz Etkin doz 10 - 30 mg/gün 10 mg/g Aripiprazol önceki ilaç ≥ 2 hafta 1. 2. 3. 4. Süre Aripiprazol Prospektüs Bilgisi Casey DE ve ark. Diğer antipsikotikleri kullanan hastalarda aripiprazole geçiş: çok merkezli randomize bir çalışma. Psychopharmacology. 2003;166:391-399. Kane JM ve ark. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Expert consensus guidelines. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl12):5-97 51 & Schöpf J ve ark. Medikationsumstellung bei modernen Antipsychotika: Empfehlungen am Beispiel von Aripiprazole. Leading Opinions Neurologie Psychiatrie 13.06.2004;3 - http://www.universimed.com/stage/networkcenter.php?nw=8&cat=&table=article&view=article&id=8981 0 Risperidone D 5- 1 H T1 5- a H T 5- 1b H T 5- 1d H T 5- 2a H T2 5- c H T 5- 6 H A T7 lp h A a1 lp h A a2 C h M 1 H 1 D 4 D 3 Receptor Occupancy (%) Ziprasidone D 5- 1 H T1 5- a H T 5- 1b H T 5- 1d H T 5- 2a H T2 5- c H T 5- 6 H A T7 lp h A a1 lp h A a2 C h M 1 H 1 100 D 4 100 D 2 0 D 3 50 Receptor Occupancy (%) Receptor Occupancy (%) D 5- 1 H T1 5- a H T 5- 1b H T 5- 1d H T 5- 2a H T2 5- c H T 5- 6 H A T7 lp h A a1 lp h A a2 C h M 1 H 1 D 4 D 3 D 2 Receptor Occupancy (%) 50 D 2 D 5- 1 H T1 5- a H T 5- 1b H T 5- 1d H T 5- 2a H T2 5- c H T 5- 6 H A T7 lp h A a1 lp h A a2 C h M 1 H 1 D 4 D 3 D 2 Receptor Occupancy (%) 100 100 Quetiapine 50 0 Aripiprazol D2 50 5HT1A 0 100 Olanzapine 50 0 Bymaster et al, 1996; Seeger et al, 1995; Daniel et al, 1999; Arnt and Skarsfeldt, 1998. ABILIFYTM Prospektüs Bilgisi 52 Aripiprazol, herhangi bir atipikle karşılaştırıldığında D2 reseptörlerine en yüksek afinite Aripiprazol Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Klozapin Haloperidol D1 265* 31 75 455 9,5 85 25 D2 0,34* 11 3 160 4,8 125 1 D3 0,8* 49 14 340 7,2 280 7,8 D4 44* 27 7 1.600 32 40 5 5-HT1A 1,7* >1.000 490 2.450 3,4 770 7.930 5-HT2A 3,4* 4 0,6 220 0,4 12 78 5-HT2C 15* 11 26 615 1,3 8 3.085 α1 57 19 2 7 10 7 46 H1 61* 7 155 11 47 6 3.630 M1 IC50>10.000 1,9 >5.000 120 >10.000 1,9 1.475 *Klonlanmış insan reseptörlerinden elde edilen veriler. Aripiprazol [prospektüs bilgisi] Arnt ve ark. Neuropsychopharmacology. 1998;18:63; Bymaster ve ark. Neuropsychopharmacology. 1996;14:87; Kayıtlı veriler, Bristol-Myers Squibb Inc. 2003; Ziprasidon [prospektüs bilgisi]. Schotte ve ark. Psychopharmacology. 1996;124:57; Olanzapin [prospektüs bilgisi]. 53 Atipiklerde Tolerabilite EPS +++ ++ QTc + Prolaktin 0 Aripiprazol Ziprasidon Ketiapin Olanzapin Risperidon Klozapin Vücut Ağırlığı Lipid Tandon R: Antipsychotic agents, in Current Psychotherapeutic Drugs, 2nd Ed. Philadelphia, Current Medicine, 1998, pp 120–154 Glukoz 0 Risk yok / ++ Bazen nadiren +++ Sıklıkla Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, Second Edition 2004 APA + Hafif / arasıra 54 Aripiprazolün Üstünlükleri: SADECE DAHA AZ YAN ETKİ MİDİR? Negatif Belirtiler Tardif Diskinezi Ek İlaç Kognisyon TEDAViYE UYUM EPSve PRL Disfori Jibson MD, Tandon R. J Psychiatr Res. 1999 55 Aripiprazol ile Deneyimlerimiz 56 Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastaları ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet Hastalı k süresi Önceki tedavi ve neden Aripiprazol’e geçildiği Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi Sonuç Yan etki 44 K 22 yıl OLANZAPİN 10mg/gün Kilo 10 mg/gün 85 gündür Kilo verdi ve depresif durum düzeldi. Yok 31 E 2 yıl RİSPERİDON 4 mg/gün EPS,kilo,empotans, anhedoni 10 mg/gün 80 gündür Zayıfladı, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi Yok 28 K 2 yıl OLANZAPİN 5mg/gün Kilo, 5 mg/gün 75 gündür Kilo verdi Yok 41 K 20 yıl AMİSULPRİD 600 mg/gün+ Biperiden Amenore,galaktore, 10 mg/gün+ Amenore,galaktore düzeldi. Yok Biperiden 65 gündür 57 Aripiprazol’ün Şizofreni Dışında Olası Kullanım Alanları Bipolar Bozukluklar? Alzheimer Demans + Psikoz ? Bağımlılıklar (kokain ve amfetamin, alkol) ? OKB? Tourette Boz.??? 58 SONUÇLAR Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç: Biraz ütopik gelse de şizofreninin tüm belirtilerinin tedavisini yapabilecek bunun için gerekli bölgelerde yeterli ve dengeli bir şekilde DA blokajı yapan bir antipsikotiktir. Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaçla: DA’nin fizyolojik işlevleri (bellek, öğrenme, motivasyon, hedoni v.b.) bozulmayacak; hastaların yaşam kalitelerini, tedaviye uyumlarını, sosyal ve mesleki işlevsellik düzeyleri olumlu yönde etkileyecektir. Aripiprazol gibi “DSD antipsikotikler” de “Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç” ütopyası yolunda atılmış önemli bir adımdır. 59 Primum non nocere Hippocrates MÖ 4.yy 60 Aripiprazol Kullanan Bipolar Hastalar ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet Hastalı k süresi Önceki tedavi ve neden Aripiprazol’e geçildiği Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi Sonuç Yan etki 34 K 22 yıl OLANZAPİN10mg/gün , Valproat 100 mg/gün Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo, amenore,galaktore, anhedoni 10 mg/gün 85 gündür Kilo verdi,amenore, galaktore ve depresif durum düzeldi. Yok Lityum 900mg/g;Biperi den 33 E 12 yıl RİSPERİDON 4 mg/gün + OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo,empotans, disfori 20 mg/gün 70 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi yok 28 K 2 yıl AMİSULPRİD 600mg/gün+ Lityum 10 mg/gün+ Amenore,galaktore düzeldi. Yok Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi yok 900mg/g;Biperiden Amenore,galaktore, 36 E 10 yıl OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g; Valproat 100 mg/gün kilo,empotans, disfori Lityum 900mg/g; Biperiden 65 gündür 10 mg/gün 40 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden 61