Myoinositol D-Chiro
Transkript
Myoinositol D-Chiro
Doç. Dr. Gamze Sinem Çağlar Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum AD. Sunum planı: İnositolfosfoglikanlar PCOS-IR, myoinositol PCOS’da metabolik/hormonal parametreler-myoinostol PCOS-OI myoinositol PCOS-IVF myoinostiol Inositol Vitamin B kompleksine dahil 6 halkalı polioldur. Myoinositol ve D-Chiro-inositol steroizomerden ikisidir. MYOİNOSİTOL epimeraz D-Chiro-inositol Berridge MJ. 1987 Downes CP, 1989 9 MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol prekürsörü dür. Myoinozitol 81 farklı metabolik süreçte rol oynar. Hücre morfogenez ve sitogenezinde, lipid sentezinde, hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde rol oynar. Berridge MJ. 1987 Downes CP, 1989 Myoinositol Myoinositol ikincil haberci olan fosfatidilinositolün çekirdeğidir. HÜCRE PROTEİNLERİNİN FOSFORİLASYONU Fosfolipaz C aktive olur Fosfotidilinosi tol 4,5 bifosfat İnositol1,4,5 trifosfat İntracellüler kalsiyum artışı Myoinositol D-Chiro-inositol Chiu et al., Hum Reprod, 2002 D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı : insulin bağımlıdır Tip 2 DM ‘de D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı Kennington AS, et al., 1990 Asplin I, et al., 1993 Sun TH, et al., 2002 Larner J. 2002 Bu çalışmalar insülin sensitive dokularda kas ve karaciğerde yapılmış. resistansı yok . Ancak overlerde insulin Harwood K., et al., 2007 Matalliotakis I, et al., 2006 Rice S, et al., 2005 IR ve inositolfosfoglikanlar İnsülin etkilerinde inositolfosfoglikanlar habercidir. ikincil LarnerJ, Am J Med, 1983 LarnerJ, Diabetes, 1988 Saltiel AR, Diabetes Care, 1990 In vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu düşer. Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 PCOS-IR ve Myoinositol PCOS’daki IR : post reseptör defekt anovulasyon ve hiperandrogenismde anahtar İnsülin LH ile sinerjik etki ile teka hücrelerinden androjen üretimini artırır. Baillargeon & Carpenter , Fertil Steril, 2007 İnsülin SHBG seviyelerini düşürür, serbest testosteron artar Baptiste CG, et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010 PCOS, IR ve Myoinositol İnsulin pathwayde inositolfosfoglikan ikincil habercilerde defekt olabilir. PCOS’da D-Chiro-inositol veya inositol fosfoglikan mediatörlerinde = IR Baillargeon JP, et al., Diabetes Care, 2006 Baillargeon JP, et al., Human Reprod, 2008 PCOS, IR ve inositol PCOS IR patofizyolojisinde: insülin etkilerinde mediatör olan D-Chiro-inositol defekti mevcuttur. Obez PCOS kadınlarda insülin etkisinde rol oynayan D-Chiroinositol salınımı bozuktur. Baillargeon et al., Metab Syndr Relat Disord, 2010 Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006 İdrarda D-Chiro-inositol sensitivitesi atılımı insülin Sonuçlar BMI’den bağımsız. D-Chiro-inositol atılımı fazla olan hastalarda insülin rezistansı testesteron seviyeleri ile ilişkilidir. Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006 PCOS, IR ve inositol PCOS ‘da D-Chiro-inositol defekti mevcuttur. 2 teori var Primer defekt: D-Chiro-inositol renal klirensi İnsülin resistansı veya hiperinsülinemi D-Chiroinositol renal klirensini artırır Baillergeon et al., Hum Reprod, 2011 PCOS’da BMI ‘den bağımsız insülin ile ilişkili DCI-inositol salınımında bozukluk var. Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı Fizyolojik oranlar her doku için farklı Epimeraz aktivitesi insülin rezistansından etkilenir. Overdeki Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı ???? Sun et al, Biochem Biophys Res Commun 2002 Larner & Craig . Diabetes Care,1996 PCOS metabolik/hormonal parametreler Myoinostol İlk olarak 1999’da D-Chiro-inositol obez PCOS kadınlarda kullanılmış: androgenlerde düşüş %50 ovulasyon, Larner J.N Engl J Med, 1999 2002’de zayıf bulunmuş. PCOS’lularda benzer etkiler Iuorno MJ, et al., Endoc Pract , 2002 D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı ve insulin izlenmiştir. sensitivitesinde düzelme Cheang KI, et al., Metabolism, 2008 PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol Baillargeon JP, et al., J Clin Endoc Met, 2004 PCOS Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012 BMI>25 kg/ m2 8 hafta tedavi MYO 2 g/gün, folik asit 200 mg/gün N=42 Grup A n=15 (insülin <12 µU/ml) Grup B n=27 (insülin >12 µU/ml) IR BMI insülin, LH LH/FSH oranı Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012 Randomize kontrollü çalışmalar: Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008 Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003 Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008 Randomize kontrollü çalışma N=20, BMI=29 kg/m2 MYO (n=10) vs folik asit (n=10) 12 hafta takip süresi MYO 2 g, Folik asit 200 mg/gün LH, PRL, test. LH/FSH Oligoamenore tüm hastalarda düzelmiş. Anlamlı azalma Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 Çift-kör randomize kontrollü çalışma MYO vs folik asit 12-16 hafta takip MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=42 Tedavi grubu n=23 Plasebo grubu n=19 Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserit ve kolesterolde anlamlı düşüş. Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009 ** ** ** ** ** MYO ile insülin sens. Glukoz toleransında düzelme Serum total ve serbest Test. **p<0.05 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007 Çift-kör randomize kontrollü Gruplar benzer ort yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m çalışma PCOS (oligoamenore) MYO vs folik asit 16 hafta takip MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=92 Tedavi grubu n=45 Plasebo grubu n=47 2 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007 Ovulasyonda anlamlı artış Sonuç olarak, MYO Over fonksiyonları Antropometrik ölçümler Lipid profili üzerinde olumlu etkili BMI : 14 haftanın sonunda BMI ort. 35 kg/ m2 WHR fark yok LDL- kolesteroldeki düşüş anlamlı HDL- kolesteroldeki artış anlamlı Androgen ve glisemik indekslerde fark yok Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial. Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003 Çift kör randomize kontrollü çalışma PCOS (oligomenore) <35 yaş Inositol 200 mg/gün N=283 Takip süresi 16 hafta Sonuçlar: Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05) Kg kaybı anlamlı inositol grubunda HDL – kolesterol artışı inositol grubunda anlamlı Glisemik indekslerde 14 hafta sonunda anlamlı fark yok. PCOS’da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL ETKİSİ İNOSİTOLFOSFOGLİKANLAR İNSÜLİN BMI HDL KLİNİK VE BİOKİMYASAL HİPERANDROGENİSMDE DÜZELME Nestler et al., 1998, J Clin Endoc Met İnsülin inositoglikanlar ile over teka hücrelerinden testosteron biosentezi indükler. Zacche et al, Gynecol Endocrinol, 2009 PCOS Hirsutismus/akne BMI<30 kg/m2 6 ay takip süresi MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=50 3. ay Hirsutismus skorlarında düzelme 3. ay 6.ay Aknede düzelme 3.ay 6.ay Unfer et al., RBM Online, 2008 N=46 Hirsutismus, PCOS 6 ay Myo tedavisi MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Ort . Yaş 24 Unfer et al., RBM Online, 2008 Serum androgenlerinde düşüş IR HDL artışı LDL azalması P<0.05 OC vs MYOİNOSİTOL+ OC Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011 Prospektif çalışma PCOS (Rotterdam ) <35 yaş OC vs OC+MYO N=155 OC: EE 30µg +gestoden 75 µg/gün MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Süre: 12 ay Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011 OC+MYO alan grupta androgenlerdeki düşme anlamlı fazla ancak her iki gruptada androgenler düşmüş SadeceOC+MYO alan grupta IR ve lipid profilinde anlamlı iyileşme var. MYOİNOSİTOL vs MYOİNOSİTOL+ DCHİRO-İNOSİTOL BMI: 27 kg/m2 Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 3. ay 6. ay MI group: 2 g/gün myoinositol MI+DCI group: 550 mg/gün myoinositol+13.8 mg/gün D-Chiro-inositol 3. ay 6. ay Fizyolojik plazma oranı BMI: 27 kg/m2 Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 3. ay 6. ay 3. ay 6. ay PCOS –OI myoinositol OOGENEZDE İNOSİTOL GVBD ve mayotik progresyonda intrasellüler kalsiyum ossilasyonu önemli Oosit maturasyonunda fertilizasyona hazırlıkta kalsiyum salınımında primer rol oynayan: İnositol 1,4,5 trifosfat Papaleo et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009 OOGENEZDE İNOSİTOL Folikül sıvısında myoinositol oranı ise oosit kalitesi daha iyi Chiu et al., Hum Reprod, 2002 Sıçan oositlerinde myoinositol artışı ile intracellüler kalsiyum artışı ile mayotik progresyon gelişmiştir. Burghen GA, et al., J Clin Endoc Met , 1980 Chiu TT, et al., Hum Reprod 2003 Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007 PCOS (oligoamenore) YAŞ 28-38 arası MYO 2 gram/gün, folik asit 200 mg/gün N=25 Ort tedavi süresi 6 ay. Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007 Ovulasyon %72 10 hastada positif βhCG 9 klinik gebelik Hasta başına gebelik oranı: %40 Ovulasyonu olan hasta başına gebelik oranı %55 Abort oranı %20 Morgante et al., Fertil Steril, 2011 Prospektif çalışma İnsülin ve CC resistant PCOS (n=30) Gonadotropin OI (Low dose step-down) İnositol (1500 mg/gün) Morgante et al., Fertil Steril, 2011 MYOİNOSİTOL vs METFORMİN Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010 Randomize kontrollü çalışma PCOS (Rotterdam ) Anovulatuar <35 yaş MYO vs metformin N=120 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Metformin 1500 mg/gün Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010 METFORMİN grubu *p>0.05 MYO grubu 6 ay 6 ay Gebelik oranı: %48.3* Gebelik oranı: %36.6* 3 siklus 3 siklus ANOVULATUAR PCO KLOMİFEN SİTRAT (CC) vs MYOİNOİSTOL 75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS Tubal faktör yok Spermiogram normal. MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=36 MYO resistant N=11 (%30) CC 50 mg/gün N=39 50 mg CC resistant N=14 (%35) 100 MG CC resistant N=8 75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=36 vs CC 50 mg/gün N=39 6 AY SONUNDA MYO CC P OVULASYON ORANI %69, 4 (25/36) %79,5(31/39) 0,31 GEBELİK ORANI %33.3(12/36) %28,2(11/39) 0,13 ÇOĞUL GEBELİK ORANI %0(0/12) %18,1(2/11) - ESHRE 2009 Papaleo et al. Addition of myo-inositol to CC in PCOS patients CC-resistant for ovulation induction Gözlemsel çalışma Anovulatuar CC resistant N=12 ÖNCE (min. 30 gün) MYO 4 gr/gün+ folik asit SONRA MYO 4 gr/gün+ folik asit, CC 50mg/gün Sonuç: -4/12 CC resistant -8/12 ovulasyon var (%66) -3 gebelik ESHRE 2009 Vincenzo et al. Preventive BMI reduction increase ovarian response and pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of anovulatory obese women Prospektif randomize çalışma Anovulatuar , obez PCOS N=50 Tubal patoloji yok. Spermiogram normal Grup A (n=25): MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rFSH Grup B (n=25): Diet (1350 kcal/gün) ile BMI ≤28 olunca MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rFSH ESHRE 2009 Vincenzo et al. Preventive BMI reduction increase ovarian response and pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of anovulatory obese women OI: 150 IU/GÜN rFSH >18 mm folikül Pik E2 Gebelik oranı MYO+FOLİK ASİT N=25 DİET SONRASI MYO+FOLİK ASİT N=25 p 1±0.2 2±0.4 - 135±46 341±61 p<0.05* %4(1/25) %28(7/25) p=0.04* IVF -MYOİNOSİTOL Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF: relationship with oocyte quality Chui et al., Human Reprod, 2002 MYOİNOSİTOL GRUP A GRUP B P FOLİKÜL SIVISI N=38 35 µmol/l N=22 30 µmol/l <0.005 SERUM N=32 38µmol/l N=21 39µmol/l NS GRUP A: fertilize oosit olan grup Grup B: fertilizasyon yok veya immatür oosit olan grup Randomize kontrollü çalışmalar Lisi et al, 2012 Ciotta et al., 2011 Unfer et al., 2011 Papaleo et al., 2009 Rosalbino & Raffone et al., 2012 Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012 Prospektif randomize çalışma Non-PCOS MYO vs folik asit MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün 3 ay tedavi takiben long protokol N=100 Yaş<40 BMI<30 kg/m2 Başlangıç dozu 150 IU/gün Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012 Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012 Alınan oosit MII oosit MYO grubunda anlamlı düşük 2PN Embryo/hasta Klivaj oranı ve klinik gebelik benzer (%25 vs %29). Papaleo et al., 2009 Fertil Steril Prospektif, randomize PCOS Long protokol GnRH başlandığında MYO başlanmış Myo vs folik asit MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün MYO FOLİK ASİT Toplam oosit Papaleo et al., 2009 Fertil Steril MII oosit Fertilizasyon oranı Transfer edilen embryo Gebelik oranı P>0.05 İmplantasyon oranı Klinik gebelik oranı Abort oranı MYO grubunda: GV oranı anlamlı az hCG günü E2 anlamlı düşük Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 Prospektif randomize çift kör çalışma PCOS MYO vs folik asit MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün (3 ay önce) N=34 <40 yaş 3 ay tedavi sonrası IVF Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 Toplam oosit >15 mm folikül MYO grubunda daha fazla, p<0.05 GV, dejenere oosit Total kullanılan FSH dozu MYO grubunda daha az, p<0.05 Fertilizasyon ve gebelik (+hCG) oranı benzer Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 PCOS(Rotterdam) Long protokol N=84 Başlangıç dozu 150 IU <40 yaş Tedavi süresi 8 hafta IVF MYO vs D-Chiro-inositol MYO 4 g/gün D-Chiro-inositol 1200 mg/gün öncesi Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011 MYO vs D-CHİRO İNOSİTOL: MII oosit Grade 1 embryo sayısı MYO grubunda fazla p<0.05 İmmatür oosit oranı : MYO grubunda az, p<0.05 Biokimyasal ve klinik gebelikler benzer Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012 Prospektif randomize çalışma PCOS (Rotterdam) <40 yaş BMI<30 kg/m2 HOMA <3.2 5 grup , plasebo vs D- Chiroinositol (300,600,1200,2400 mg/gün) 8 hafta sonra IVF Long protokol Başlangıç dozu 150IU/gün Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012 DCI dozu arttıkça kullanılan rFSH ve immatür oosit artıyor. P<0.05 Plasebo grubunda MII oosit ve grade1 embryo sayısı fazla. P<0.05 Carlomango et al., Fertil Steril , 2011 PCOS tedavisinde IR azaltmak için D-Chiroinositol yararlı olsada overde etkisi yoktur. D-Chiro-inositol paradoks teorisi PCOS’da overlerde MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol artmış konversiyonu ile dokuda myoinositol tükenir . PCOS oosit kalitesinde bozulma Carlomagno G, et al, Fertil Steril 2011 Myoinositol Ovaryan dokuda önemli Yüksek Myoinositol seviyeleri iyi kalitede ve matür oositler ile korele. Ekzogen FSH’a verilen cevabı artırır. D-Chiro-inositol Glikojen sentezini indükler. Yüksek D-Chiroinositol seviyeleri sadece glikojen depolayan organlarda Ekzogen FSH’a verilen cevabı değiştirmez. DCI-IPG azalması ile insülin resistansı oluşur. Prekürsör olan MYO-IPG artar. Ovaryan hiperandrogenism artar. DCI-IPG verilmesi insülin resistansı düzelir. MYO-IPG azalır. Hiperandrogenism azalır. PCOS’da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL ile , LH seviyeleri LH/FSH oranı Test. PCOS’da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL ile, Glukoz yüklemesi sonrası AUCinsülin İnsülin Glukoz/insülin oranı HOMA index Çalışma BMI (kg/m2) MYO dozu (g/gün) Süre (hafta) Genazzani, 2012 (n=42) >25 2 8 Nordio, 2012 (n=24) 27 2 24 Minozzi, 2011 (n=80) 26 4(+OC) 48 Costantino, 2009 (n=42) 22 4 16 Zacche, 2009 (n=50) <30 4 24 Unfer, 2008 (n=46) 27 4 24 Genazzani, 2008 (n=20) >25 2 12 Gerli, 2007(n=92) 34 4 16 Papaleo , 2007(n=25) 28 2 24 Androgenler IR Lipidler HDL LDL KOLES. HDL LDL P<0.05 Sonuç: PCOS -MYOİNOSİTOL : İNSÜLİN SENSİTİVİTESİ DÜZELİR. HİRSUTİSMUS /AKNE DÜZELİR. OI-MYOİNOSİTOL Çalışma MYO (g/gün) Süre (ay) Ovulasyon % Gebelik % Raffone, 2010 (n=56) 4 6 %69 %32 Papaleo, 2009 (n=12) 4 1 %66 %25 Papaleo, 2007 (n=25) 2 6 %72 %40 Papaleo, 2008 (n=36) 4 6 %69 %33 Sonuç: Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile ovulasyon, düzenli sikluslar ve hormonal parametrelerde düzelme sağlanabilir. Lisi, 2012 N=100 Ciotta, 2011 N=34 Unfer, 2011 N=84 Papaleo, 2009 N=60 Yaş 33 <40 <40 35 BMI <30 - 24 26 Süre 3 ay 3 ay 2 ay Siklusta Doz(g/gün) 4 4 4 4 Oosit # * * * NS MII # * GVoosit # - * * * 2PN # * NS NS NS Embryo # * FSH dozu * * * NS hCG günü E2 NS * * Gebelik % NS NS NS NS NS *P<0.05 NS: p>0.05 IVF’de MYOİNOSİTOL OOSİT KALİTESİ DAHA AZ GONADOTROPİN DAHA DÜŞÜK E2 PCOS’da metabolik ve hormonal problemlerde: MYOİNOSİTOL 2-4 g/günde yan etki bildirilmemiş. 4 g/gün ile tüm semptomlarda düzelme görülmüş. Teşekkür ederim.........