Uyumlulukta Güven
Transkript
Uyumlulukta Güven
THORNTON Uyumlulukta Güven Leading Pure Water Analytics İlaç Proses Suyu Uyumluluğu Global Farmakope Gereklilikleri için İçindekiler Sayfa 1. Su Kalitesi Standartları 3 2. USP nedir? 3 2.1 S uSaflığınıİzlemekiçinİletkenlikve Toplam Organik Karbon (TOC) 3 USP <645> Hedefleri 4 3.1 USP<645>İletkenlik 4 3.1.1 On-lineölçümAvantajları 4 3.2 SıcaklıkveUSP<645> 5 3. 3.3 <645>İletkenlikProsedürü 5 3.3.1 Aşama1 5 3.3.2Aşama2&3 6 3.4 6 USPiçinKalibrasyonGereklilikleriÖzeti<645> 3.5 ÖnerilenKalibrasyonİşlemi 7 3.5.1 TransmitterveyaÖlçümElektronikleriKalibrasyonu 7 3.5.2 SensörKalibrasyonu 8 3.5.3 SensörHücreSabitiniDoğrulamak/ KalibreEtmekiçinKullanılanTipikYöntemler 8 3.5.4 SensörSıcaklığınıDoğrulamak/ KalibreEtmekiçinKullanılanTipikYöntemler(RTD) 9 3.5.5 DijitalİletkenlikSensörleriKullanılarakHücre SabitininKalibrasyonu 9 3.5.6 KalibrasyonSıklığı 9 4. Sıcaklık ve USP <1644> 4.1 N edenSıcaklıkDengelemeliİletkenlikÖlçümü YapmanızGerekiyor? 5. USP <643> Toplam Organik Karbon 10 AkıllıSensörYönetimi(ISM) birsensöredahiledilmiş,kanıtlanmışbir teknolojidir,güvenilirdijitalsinyalverir, veözelfabrikavegeçerlikalibrasyon verilerisensördesaklar.Birsensörün bakıma,kalibrasyonaveyadeğişikliğe ihtiyacıolduğunutahmineder. 11 5.1.1 SistemUygunluktesti(SST)Prosedürü 11 Yerinde Temizleme için Son Durulama Validasyonu (CIP) 12 7. EP, JP, ChP, IP ve Diğer Farmakope Gereklilikleri 14 8. FDA 21 CFR Bölüm 11 ve EC GMP Ek 11 ile Uyumluluk 17 8.1 21CFRBölüm11NeZamanGeçerlidir? 17 8.2 SistemErişimiveVeriKoruması 17 2 METTLER TOLEDO Thornton’un Standart Geliştirmeye Olan Katkıları METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu •UltraSafSuİletkenliği •YüksekSıcaklıkUPW •TOCveOzon(O3) •ÇözünmüşOksijenveCO2 •KalibrasyonveSıcaklıkDengelemesi ISM® Bir Ölçümden Çok Daha Fazlasını Sağlar 11 9. METTLERTOLEDOThorntonpersoneli,ASTM, ISPE,PDA,AIChE,SEMIveUSPgibiçeşitlibilimsel organizasyonlardaaktiftir.Aşağıdakialanlarda kapsamlıaraştırmagerçekleştirilmiştir: 10 5.1 SistemUygunlukTesti(SST) 6. T hornton1964yılındaDr.RichardThornton (MassachusettsTeknolojiEnstitüsündeprofesördür, MIT)tarafındankurulmuşturve2001yılındanberi METTLERTOLEDOProsesÖlçüveKontrolEkipmanları Bölümününbirparçasıdır.Şirketinpazarlamaliderliği, YüksekSaflıkveUltraSafSuuygulamalarıalanında uzmanlaşmışyenilikçianalitikcihazlarvesensörlerle gösterilmiştir;bunaşunlardadahildir:İlaçProsesleri, Biyoteknoloji,MikroelektronikveGüçÜretimi. 18 SuSaflığıStandartlarıveUSP 1. Su Kalitesi Standartları SaflaştırılmışSu(PW),YüksekDerecede SaflaştırılmışSu(HPW),EnjeksiyonlukSu (WFI)veSafBuhardünyaçapındaFarmasötik üretimişlemlerindekullanılmaktadır.Ulusalve uluslararasıyetkililerSafSuvediğersudereceleri içinsukalitestandartlarıtesisetmişlerdir. Temelyetkililerşunlardır: ABDFarmakope(USP) AvrupaFarmakope(EP) Japon Farmakope (FP) Çin Farmakope (ChP) HindistanFarmakope(IP) 2. USP nedir? A merikaBirleşikDevletleriFarmakope(USP),devletleilişkiliolmayan,ABD’deüretilenveyasatılan reçetelivereçetesizilaçlar,kozmetikürünlerivediğersağlıkbakımürünleriiçinresmikamusalstandart belirleyenbirkurumdur.USPayrıcagıdamaddelerivediyetdestekürünleriiçindeyaygınolarakkabul edilenstandartlarbelirler.Ayrıca,kamusalsağlıkiçinkritikolanbuürünlerinkalitesi,saflığı,kuvvetive tutarlılığıiçindestandartlarbelirler.USPstandartlarıdünyaçapında130’danfazlaülkedebilinmekteve kullanılmaktadır.Bustandartlar,yaklaşık200yıldanberidünyaçapındakamusalsağlıksağlanmasına yardımcıolmaktadır. 2.1 S uSaflığınıİzlemekiçinİletkenlikve Toplam Organik Karbon (TOC) İletkenlikveToplamOrganikKarbon(TOC)SaflaştırılmışSuda,EnjeksiyonlukSudaveSafBuhar çökeltisindeiyonikveorganiksaflıkkontrolüiçinölçümdür.Bölüm<645>Suİletkenliğive<643> ToplamOrganikKarbon,ABDFarmakopeekipmandoğrulaması,çevrimiçiişlemkontrolüveüretim içinsusalımıiçinönceliklitestyöntemlerinisağlamaktadır.USPspesifikasyonlarıkullanılmaktaolan alternatifteknolojilerisınırlandırmazyadaengelolmaz,buanalitiksistemlerinnasılnitelendirileceğine, cihazsonuçlarınınnasılyorumlanacağınaveSistemUygunluğuTesti(SST),algılamasınırı,cihaz çözünürlüğüvesensörveileticiveyaölçümelektronikleriiçinkalibrasyongereklilikleriniTOCiçin kullanılanölçümcihazlarındastandartlarınnasılbelirleneceğineyönelikkılavuzsağlar. İlaçProsesSuyuUyumluluğuMETTLER TOLEDO 3 USP<645>Hedefleri 3. USP <645> Hedefleri 1.Mevcutsukalitesininbütünlüğünüsağlama 2.Tarihigeçmişyaşkimyasaltestlerideğiştirme 3.Testsonuçlarınınitelendirme 4.Çevrimiçitesteteşviketme 5.Gereklitestmiktarınıhafifletme 6.Testgüvenilirliğiniarttırma 3.1 USP<645>İletkenlik İlaçProsesiamaçlıyığınsular;EnjeksiyonlukSuyu,YüksekÖlçüdeSafSuyu,SaflaştırılmışSuyuveSaf Buharıiçerir.Çoğuglobalfarmakopelerbusularıüretmekiçingereklilikleribelirler.ABD’de,iletkenlik yönetmelikleriABD’yiişareteder.Diğerfarmakopelerleuyumlulaştırılmıştestbölümü<645>kısmındaki farmakope.İletkenliktestiUSPSafSu,EnjeksiyonlukSuveSafBuharÇökeltisiiçinbirgerekliliktir.USP <645>,Hatüstündeveyahatdışındaölçümüiçeren3aşamalıbirtestyöntemidir.Aşama2ve3hatdışı ölçümütemsilederken,on-lineiletkenlikölçümüAşama1tarafındankapsanır.Aralık2008’de, USP<645>on-lineölçümkullanımınateşfiketmekiçineklenmiştir: “On-line iletkenlik ölçümü gerçek zamanlı ölçümler ve gerçek zamanlı proses kontrolü ile, karar ve müdahale için fırsatlar sağlar. On-line iletkenlik ölçümleri için su örnekleri toplarken önlem alınmalıdır. Örnek, örnek alma yönteminden, örnek alma kabından ve ortam karbon dioksit konsantrasyonu ve organik buharlar gibi çevresel faktörlerden etkilenebilir.” 3.1.1 Online ölçüm Avantajları n-lineölçümünpekçokavantajıvardır.Enönemliavantajlardanbirisideon-lineölçümün,numune O alınmasıyla,kullanımıylavetaşınmasıylailişkilihatalarıhafifletmesiveyaortadankaldırmasıdır.Ayrıca, susürekliolaraküretildiğindevetüketildiğinde,on-lineölçümgerçekzamanlıişlembilgilerivetamsu geçmişisağlayankaydedilebilenveanalizedilebilengerçekzamanlıverilerintoplanmasınısağlar. On-lineölçüm,hatdışıölçümealternatifolarakbasit,maliyettasarrufusağlayanbirölçümdür. Basitleştirilmiş Uyumluluk ISMsensörkalibrasyonverilerinidahili olarakyükleyerekveyazılıkayıttutmayı azaltarakyönetmelikuyumluluğunu basitleştirir. 4 METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu USP<645>Hedefleri 3.2 SıcaklıkveUSP<645> S ıcaklıksukalitesindekideğişikliklerigözlemlemekiçintemelbirparametredir,çünküsuörneklerindeki iletkenlikölçümlerininüzerindeönemlibiretkiyesahipolabilir.USP<645>buşekildesıcaklığın öneminiaçıklayabilir: “Sıcaklığın, yüksek ve düşük değerlerde su numunelerinin iletkenlik değerleri üzerinde önemli bir etkisi olduğundan, pek çok cihaz teorik olarak 25°C’de gözlemlenecek değeri görüntülemek için gerçek değeri otomatik olarak düzeltir. Bu tipik olarak iletkenlik sensörüne yerleştirilmiş bir sıcaklık sensörü ve cihaz devresindeki algoritma ile yapılır. Bu sıcaklık dengeleme algoritması doğru olmayabilir. Bu yöntemdeki iletkenlik değerleri sıcaklık dışı dengelenmiş ölçümlerdir.” aşkabirdeyişle,üreticilerarasındakisıcaklıkdengelemealgoritmalarındayenidenüretilebilirlik B olmadığından,USP<645>sıcaklıkladengelenmemişiletkenlikölçümlerigerektirir.METTLERTOLEDO ThorntonCihazlarıaynıileticiyivesensörlerikullanarakdengelenmemişvedengelenmişölçümlerin raporedilmesinisağlar. 3.3 <645>İletkenlikProsedürü 3.3.1 Aşama 1 Aşama1hatdışıölçümiçintasarlanmıştır. atüstündesıcaklıkvesıcaklıkdışıdengelenmemişiletkenlikölçülür.Ölçülensıcaklıkdeğeribirsonraki H endüşük5°C’yeyuvarlanırveayarlanansıcaklıkdeğeriaşağıdakitabloyayerleştirilir.Ölçüleniletkenlik butablodakideğerdendahayüksekdeğilse,su<645>gerekliliklerinikarşılar. Aşama 1: Sıcaklık ve İletkenlik Gereklilikleri Sıcaklık (°C) Maksimum İletkenlik (µS/cm) Sıcaklık (°C) Maksimum İletkenlik (µS/cm) 0 0.6 55 2.1 5 0.8 60 2.2 10 0.9 65 2.4 15 1.0 70 2.5 20 1.1 75 2.7 25 1.3 80 2.7 30 1.4 85 2.7 35 1.5 90 2.7 40 1.7 95 2.9 45 1.8 100 3.1 50 1.9 İlaçProsesSuyuUyumluluğuMETTLER TOLEDO 5 USP<645>Hedefleri 3.3.2 Aşama 2 & 3 Hatdışıtestlerfarklıgereklilikleresahiptirvesonuçlarıneldeedilmesidahazorolabilir.Aşama2 ve3’te,numunekarıştırılır(sunumunesiniatmosferikCO2iledengelemekiçin)vesıcaklık25° ±1°C’yeayarlanır.İletkenlik2,1μS/cm’ninaltındaysa,su<645>gerekliliklerinikarşılar. A ncak,suörneği2,1μS/cm’ninüzerindeyse,kullanıcıAşama3’egeçer.Aşama3’te,örneksıcaklığı 25°C±1°C’detutulur.SuörneğinedoygunlaştırılmışpotasyumkloridçözeltisieklenirvepHenyakın 0,1pHbiriminegetirilir.Aşama2’dekiiletkenlikdeğeriverilenbirpHdeğeriiçin(bkz.Tablo2, USP<645>)rreferansalınaniletkenliktendahayüksekdeğilse,<645>gerekliliklerinikarşılar.Ölçülen iletkenlikbudeğerdendahafazlaysaveyapH5.0-7.0aralığınındışındaysa,suiletkenlikiçin<645> gerekliliklerinikarşılamaz. 3.4USPiçinKalibrasyonGereklilikleriÖzeti<645> S uiletkenliğikalibreedilmişcihazkullanılarakdoğrubirşekildeölçülmelidir.USP<645> hem iletici hemdeölçümelektroniklerivesensöriçinkalibrasyongerekliliklerinesahiptir.İleticilerveyaölçüm elektronikleri(dijitalsensörler)içingerekliliklerşunlardır: • Doğrulanmışsıcaklıkölçümdevresi. •Dengelenmemişiletkenliğivedirenciraporeder. •0,1μS/cm.1.0μS/cmgörüntülemeçözünürlüğü kabuledilemez. •Sensörüizlenebilirhassasiyet(%0,1)rezistörüyle değiştirerekperformansı±0,1μS/cm’dedoğrulayın. Örneğin:0,1cm-1hücresabitli50kΩrezistör2,0 ±0,1μS/cmgörüntülemelidir. Transmitter Gereklilikleri ve METTLER TOLEDO Thornton Transmitterleri USP Spesifikasyonu Rezistörlerbelirtilendoğruluğun %0,1’ikadardoğrudur,NIST’aveya eşdeğerulusalotoriteyeizlenebilir 1.3μS/cm’desensörsüzcihaz doğruluğu±0,1μS/cm’^dir Cihazekranı0,1μS/cm’ye çözünürlük Sıcaklıkdışıdengelenmişiletkenlik veya direnç rapor edilmelidir 6 METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu M800 (ISM®) M300 (ISM) M300 (Analog) %0,05-%0,1NISTizlenebilir ±0.004μS/cm(±%0,3’lükdeğer) 0.001μS/cm Sıcaklıkdışıdengelenmişvesıcaklığıdengelenmiş iletkenlikveyadirençraporedilmiştir. USP<645>Hedefleri İletkenliksensörleriiçinUSP<645>kalibrasyongerekliliklerişunlarıiçerir: •Sıcaklıkdoğruluğu±2°C. •Hücresabitidoğruluğuvebilinen±%2. • Sensörübelirtileniletkenliklebirçözeltidekalibreedin(NIST’tan,kimyasaltedarikçiden,vb.). • Sensörübelirlibiriletkenliktehazırlananbirçözeltidekalibreedin(ASTMD1125standartveya ultrasafsu). • Sensörüvediğerkalibreedilmişsensörügenellikleaynıüreticidenkalibreedin. 3.5ÖnerilenKalibrasyonİşlemi enelolarak,tambirölçümsistemişunlardanoluşur:ölçümelektronikleriveyailetici,tipikolarakölçüm G devresiiçerir,sensörvekablosensöreveileticiyebağlanır.Aşağıdakiparametrelerkalibreedilmişsistem oluşturmakiçintamamenkalibreedilmişolmalıdır: 1.Ölçümelektronikleriveyasıcaklıkdevresi 2.Ölçümelektroniklerinindirençdevresi 3.Sensörsıcaklıköğesi 4.Sensörhücresabiti UniCond® Kalibratör Sensör Gereklilikleri ve METTLER TOLEDO Thornton Sensörleri USP Spesifikasyonu Hücresabitidoğruluğu:±%2’lik referansçözeltisikullanır(örn.ASTM D1125veyadiğerreferansçözeltisi) UniCond® Sensörleri Hücresabitidoğruluğu±%1 ASTMD1125,D5391’ekalibrasyonizlenebilirliği veUltraSaflıkSuyu Sıcaklıkdoğruluğu:±2°C 3.5.1 Analog Sensörler 25°C’de±0.1°C NIST’asıcaklıkizlenebilirliği Transmitter veya Ölçüm Elektronikleri Kalibrasyonu İleticilerveölçümelektroniklerikalibreedildiğinde,tümaralıkrezistörlerinive dahilidevreyidoğrulamakvekalibreetmekönemlidir.Buonlukdevrekutusuyla veyaüreticininkalibrasyoncihazıylagelenekselolarakyapılır.Bucihazlarda, izlenebilirrezistörlersıcaklığıveiletkenliğisimüleetmekiçinkullanılır.Ölçülen sıcaklıkveiletkenlikdahasonraizlenebilirsıcaklıkvedirençlekarşılaştırılır. Ayarlarelektronikdevresinikalibreetmekgerektiğindeyapılır. Transmitter İzlenebilirliği İlaçProsesSuyuUyumluluğuMETTLER TOLEDO 7 USP<645>Hedefleri 3.5.2 Sensör Kalibrasyonu ücreSabiti:Birsensörhücresabitiörneğin0.1cm-1’likbirnominal H değeresahipolduğunda,kesinhücresabitidahayüksekdoğrulukelde etmekiçinayrıolarakkalibreedilir.Bubaşkabirkalibreedilmişölçüm sistemiylekarşılaştırmalıbilinenbirçözeltikullanılarakyapılır.Hücre sabitininfabrikakalibrasyonlarıonaylıveizlenebilirASTstandardına uygundur,sıcaklıkiseizlenebilirNIST’auygundur. Sensör İzlenebilirliği Thornton 0.1 cm-1 İletkenlik Sensörü HücreSabitininKavramsalÇizimi 1 cm 1 cm 3.5.3 d 0.1 cm Alan = 0.1 cm 1 cm2 = 0.1 cm-1 Uzunluk–elektrotlararasındakimesafe Alan–elektrotlararasındaetkiliçaprazkesitselsıvıalanı A Birsensörünhücresabitininkalibreedilmesiçeşitliyöntemlerkullanılarakeldeedilir. 1 cm d 0.01 cm 1.Sensörlerindoğrulanmasıveyakalibrasyonuvebaşkabirkalibreedilmişsensör. 2.Bilinenbiriletkenliğesahipbirçözeltidekisensöründoğrulanmasıveyakalibrasyonu.Buamaçiçin iletkenlikçözeltilerisatınalınabilirveyaASTMstandartyöntemleriveyaUltraSafSukullanılarakbelirli biriletkenlikdeğerindesatınalınabilirveyahazırlanabilir. Sensörhücresabitikalibreedilirken,kalibreedilenileticivebenzerkablouzunluğukullanılmalıdır. Kolay Sensör Kullanımı ISMsensörleriöncedenkalibre edilmiştir,AnındaÖlçümözelliğiyle hatasızişlemsağlar. 8 Dahaküçükiçelektrot 0.1cm-1 Uzunluk Sensör Hücre Sabitini Doğrulamak/Kalibre Etmek için Kullanılan Tipik Yöntemler 1 cm İletkenlik Hücre Sabiti = A METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu USP<645>Hedefleri 3.5.4 Sensör Sıcaklığını Doğrulamak/Kalibre Etmek için Kullanılan Tipik Yöntemler (RTD) S ıcaklığınkalibreedilmesitipikolarakölçülensıcaklığınreferanssıcaklıklakarşılaştırılmasınıiçerir. Sıcaklığıdoğrularkenvekalibreederken,kalibreedilmişbirileticiveyaölçümelektroniklerivebenzer uzunluktabirkablokullanılmalıdırvesıcaklıkreferanssistemiaynısıvıyavekabadahiledilmelidir. 3.5.5 Dijital İletkenlik Sensörleri Kullanılarak Hücre Sabitinin Kalibrasyonu UniCond®İletkenlik/DirençSensörügeliştirmesiölçümdevresinivefizikselsensörütekbirünitede birleştirir.Sensörveölçümdevresiayrılamazveaynıandabirsistemolarakfabrikadakalibre edilmişlerdir,ortayatekbirhatasınırıolan,gelenekselanalogbirsensörçıkmıştır.Budurumda, dijitalileticiölçümdevresindeyeralmazvebunedenlesıfırhataortayaçıkarır. SP<645> ile uyumluluk hem sensör hücre sabiti kalibrasyonu hem de ölçüm devresi gerektirir. U ÖlçümdevresiNIST’tavehücresabitiASTM’deizlenebilirdir.UniCondsensörlerininölçümdevresi kurulumdan önce kalibre edilir. niCondSensörü,ölçümdevresiileticinindeğilsensörüniçinedahiledilirveUniCondKalibrasyon U Modülüölçümdevresininkalibrasyonunusağlamakveişlemedahiletmekiçinbenzersizşekildetakılır. 3.5.6 Kalibrasyon Sıklığı SPtestkılavuzlarınaveiyiölçübirimiuygulamalarınauyumluolmasıiçin,kalibrasyonperiyodik U olarakyapılmalıdır.USPdedahilolmaküzereçoğufarmakopebirkalibrasyonsıklığıbelirtmez;bu ayrıayrıüreticilerinkendiönerilerinebırakılır.Endüstrinormlarıtipikolarakkalibrasyonunyıllık olarakgerçekleştirilmesiniönerir. UniCondHijyenSensörü İlaçProsesSuyuUyumluluğuMETTLER TOLEDO 9 SıcaklıkveUSP<1644> 4. Sıcaklık ve USP <1644> lçümbölümü<1644>mevcutdurumdaUSPtarafındanserbestbırakılmıştır.Bubölüm,teoride, Ö çalışmada,kalibrasyondaveiletkenlikölçümüsistemlerininbakımındateknikkılavuzluksağlar. Dikkatgerektirenbirhususdailaçprosessuyusistemlerinikontroletmekiçinsıcaklıkdengeleme kullanımıaçısındantartışmadır. SP<1644>,USP<645>tarafındangerekligörülenhariçtümölçümnoktalarıiçinsıcaklıkdengeleme U kullanımıönermektedir.USP<645>EnjeksiyonlukSu(WFI)veSaflaştırılmışSu(PW)içinsıcaklıkdışı dengelenmişölçümgerektirir,ancakbuyalnızcaölçüm/rapornoktasıiçingeçerlidir.Buençokson kullanımnoktasındansonratanktakigeridönüşdöngüsündebulunur.AvrupaFarmakope(EP)de USP<645>ileaynıgereklilikleresahiptir,ancakuygunbirvalidasyondansonratümölçüm noktalarındasıcaklıkdengelemesineizinverir. 4.1 N edenSıcaklıkDengelemeliİletkenlikÖlçümü YapmanızGerekiyor? evapproseskontrolüiçindir.İletkenlikölçümüsusıcaklığındanetkilenir.Sıcaklıkdengelemeiletkenlik C ölçümlerindekibuetkiyiortadankaldırırvekontrollervealarmlariçinsabitbireşiksağlar.25°Cstandart referanssıcaklıkolarakdünyaçapındailaçendüstrisitarafındankabuledilmiştir.Safveultrasafsuların iletkenlikölçümleribureferanssıcaklığadengelendiğinde,tümsusistemitamproseskontrolüaltında olur. ETTLERTOLEDOThorntonileticileriesnektir,sıcaklıkdengelemeliiletkenliği,sıcaklıkdışıdengelenmiş M iletkenliğiveaynıiletkenlikdöngüsündekisıcaklıkdeğerlerinintümünügörüntülemepotansiyeline sahiptir.Bugeridönüşdöngüsündekiölçüm/rapornoktasınınhemsıcaklıkdışıdengelenmişiletkenlik değerinihemdeenjeksiyonluksuvesafsuiçinsıcaklığıraporedebilir,aynızamandasıcaklıkdengeli ölçümlerkullanılaraksistemikontroleder.İleticilerimizbenzersizbirUSPalarmnoktasıözelliği sunarakUSP<645>veUSP<644>ilekolaycauyumluluksağlar. M800İleticiveUniCond HijyenSensörü 10 METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu USP<643> Toplam Organik Karbon 5. USP <643> Toplam Organik Karbon T oplamOrganikKarbon,karbonolarakölçülenilaçprosessularındakimevcutorganiksafsızlıkların birölçümüdür.Organikmoleküllerkaynaksudan,saflaştırmavedağıtımsistemimalzemelerinden vesistemindekibiyofilmbüyümesindensuyaaktarılır. T OCanaliziiçinpekçokuygunyöntemmevcuttur.USPBölüm<643>biryöntemidiğerindenüstün tutmazyadasınırlandırmaz,ancakbuteknolojilerinnasılnitelendirileceğinevedahaiyibirsınırtesti içinnasılyorumlanacağınadairkılavuzsağlar.Tümyöntemlerorganikkarbonarasındabelirlenmelidir, çözünmüşCO2veorganikmoleküllerinoksidasyonundanoluşturulanbirkarbonatveCO2 gibi kaynaklardakisudamevcutolmalıdır. USP<643>,TOCcihazınınuygunluğunusaptamakiçinaşağıdakikriterlerikullanır: 1.<0,05mgcarbon/Lveya50ppbTOC’lukbirAlgılamaSınırınasahipolmalıdır 2.Üreticiönerilerinegörekalibreedilmelidir. 3. CO2,HCO3 gibiorganikkarbonuorganikmoleküllerinoksidasyonundanoluşturulanCO2’den ayırtetmelidir 4.PeriyodikolarakSistemUygunlukTestini(SST)geçmelidir 5.1SistemUygunlukTesti(SST) rganikkarbondoğadavesuarıtımişlemlerindeçeşitlibiçimlerdeçıktığından,çokçeşitlioksidasyon O hallerivekimyasalformlarörneksulardabulunmuştur.SistemUygunlukTestininamacıkendiölçüm kapasitesinemeydanokuyanorganikkimyasallarınikitürüneeşityanıtverenbirTOCcihazınameydan okumaktır.USP<643>Sukrozve1,4-Benzokuinonolarakikikimyasalbelirtir.Farklıkimyasal yapılarındanötürü,Sukrozve1,4-BenzokuinonTOCölçümteknolojisininbağkırmaveoksidasyon kapasitesinekarşıkoyar.USP<643>SST’ninkalibreedilmişbircihazüzerindeperiyodikolarak gerçekleştirilmesinigerektirir. 5.2SistemUygunluktesti(SST)Prosedürü 1.BuçözeltilerihazırlamakiçinkullanılansuTOC’unuölçün,Rw (Rw0,1mgC/L’yiaşmamalıdır(100ppb)) 2.0,50mgC/L’likTOC’uölçün (sukrozolarak500ppbC),Rs 3.0,50mgC/L’likTOC’uölçün (p-benzokuinonolarak500ppbC),Rss 4.Yanıt%85ve%115arasındaolmalıdır. Yanıt=100x ( Rss-Rw Rs-Rw ) 5000TOCiAnalizör İlaçProsesSuyuUyumluluğuMETTLER TOLEDO 11 NihaiDurulamaDoğrulaması 6. Yerinde Temizleme için Nihai Durulama Validasyonu (CIP) Z orluk:nihaidurulamaiçinsukalitesiüretimdekullanılansukalitesineeşitolmalıdırvekullanıcınihai durulamayıvalideetmelivesistemiüretimiçinhızlıcageriyüklemelidir.Nihaidurulamanınekipman, kaplar,kapaklarvetabaklariçinkullanılannihaidurulamasıiçintemizlikvedurulamakılavuzuilaç prosesiiçeriğindekibirmaddeninüretimindekinihaiaşamadaveyatıbbibirürününiçeriğinde kullanılansukalitesiyleaynıolmalıdır. IPiçinnihaidurulamavalidasyonuhatdışıölçümkullananilaçşirketleriyleaynıolmalıdır.Nihai C durulamanınbirlaboratuvardaveyatesistedoğrulanmasıgerektiğinde,buüretimdöngüsündebir gecikmemeydanagetirebilir.Pekçokilaçşirketiiçin,durulamagereklilikleriaçıkdeğildirveyatest edilmemişlerdiryadaçokludöngüiçindurulanmamışlardırvepahalı,yüksekkalitedeilaçproses suyunuisrafetmektedir.AşağıdanihaiCIPdurulamaveEnjeksiyonlukSu(WFI)veSaflaştırılmış Su(PW)içinfarmakopegerekliliklerigösterilmektedir.Temizlemekılavuzlarımevcuttemizleme adımlarınadeğilnihaidurulamayaodaklanmaktadır,bunedenleCIPişlemideğilnihaidurulamanın sukalitesionaylıolmalıdır. ETTLERTOLEDOThornton’s450TOCanalizör,nihaidurulamanınenjeksiyonsuyuvesafsuyun M farmakopegerekliliklerinikarşılamakiçinTOC’uveiletkenliğiaynıandaizleyebilenportatifbirünitedir. CIP için Kullanıcı Amaçları: •Kaliteyidoğrulamakiçinnihaidurulamasırasında sukalitesiniizlemek •Üretimekoymadanöncetemizlemeyidoğrulamak •Sistemiolabildiğincehızlıbirşekildeüretimegeriyüklemek Neden Portatif TOC Ölçümü? •TOC’uveiletkenliğiaynıandakontroletmek •Saatlerdeğil,saniyeleriçindesonuçlar •Parçaörnektenörnekalmahatalarınıortadankaldırmak •Anındadoğrulamayaparakarızasüresinikısaltmak 12 METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu TOC C CIPNihaiDurulamaTestKapları NihaiDurulamaDoğrulaması CIP Nihai Durulama Kılavuzu Ekipmanın, Kapların, Kapakların Temizliği/Durulaması Ürün Tipi Minimum Kabul Edilebilir Su Kalitesi API APIÜretimindekullanılansu kalitesininaynısınıkullanın İlaçProsesi ürünleri-sterildeğil Saflaştırılmışsuveyatıbbiürünlerin üretimindekullanılanileaynıkalitedeki su,SaflaştırılmışSudandahayüksek kalitedeyse SterilÜrünler SaflaştırılmışSu Ekipman,kapvekapakCIP’ı da dahil nihai durulama Sterilparentalolmayan ürünler Saflaştırılmışsuveyatıbbiürünlerin üretimindekullanılanileaynıkalitedeki su,SaflaştırılmışSudandaha yüksek kalitedeyse Ekipman,kapvekapakCIP’ı da dahil nihai durulama Sterilparental ürünler EnjeksiyonlukSu(WFI) Nihai durulama Ekipman,kapvekapakCIP’ı da dahil nihai durulama Ekipman,kapveyakapakCIP’ı dadahilbaşlangıçdurulama, geçerliyse. Enjeksiyonluk su (WFI) ve Saf Su (PW) için Farmakope Gereklilikleri Üretim Yöntemi Enjeksiyonluk Su (WFI) Saflaştırılmış Su (PW) ÜretimYöntemi Distilasyon Uygunişlem US,EU,Japonya, WHOiçmesuyu US,EU,Japonya, WHOiçmesuyu 10 NA KaynakSu ToplamAerobik(cfu/100mL)2 ToplamAerobik(cfu/mL) NA 100 İletkenlik(25°C’deμS/cm) 25°C’de1.3 (3aşama) 25°C’de1.3(3aşama) EP5.1(1aşama) TOC(mg/L) 0.5 0.5 BakteriyelEndotoksinler(EU/mL) 0.25 NA Nitratlar(ppm)–EPyalnızca 0.2 0.2 BakteriyelEndotoksinler(EU/mL) NA <0.1mL 0.02KMnO4 2 4 Taşınabilir450TOCAnalizörü İlaçProsesSuyuUyumluluğuMETTLER TOLEDO 13 Global Farmakope Gereklilikleri 14 7. EP, JP, ChP, IP ve diğer Farmakope Gereklilikleri erhangibirülkeninfarmakopesiamacıürünkimliği,saflıkvekuvvetörn.,kaliteiçinzorunlustandartH larınyasalyaptırımınısağlamaktır.Ürünleribelirlibirülkedepazarlamakiçin,oülkeninkısaltmasının karşılanmasıgerekir.Dünyaçapında40üzerindekısaltmavardır,pekçokkısaltmapekçokülkeiçin zorunludur.Sonuçolarak,birdenfazlaülkedesatılmasıplanlananürünlerüretiyorsanız,birdenfazla ülkeninkısaltmasınıkarşılamanızgerekir. S onyirmiyıldır,USPAvrupaFarmakopeyle(EP)veJaponFarmakopeyle(JP)FarmakopeTartışma Grubunun(PDG)birparçasıolarakbirlikteçalışmaktadır.Bugrupmonograflarınvegenelbölümlerin “Uyumlulaştırılmasını”sağlar.Uyumlulaştırmatanımı“belgeninuyumlulaştırılmışprosedürütarafından testedilenbirfarmasötikmaddeveyaürünaynısonuçlarıortayakoyuyorsaveaynıkabul/retkararına varılıyorsa,farmakopegenelbölümüveyadiğerfarmakopebelgesiuyumlulaştırılmıştır.”şeklindedir. Uyumlulaştırmaamacıfarmasötikmaddelerveilaçlariçintutarlıspesifikasyonlar,testler/prosedürler vekabulkriterlerigeliştirmektir.İlaçendüstrisinefaydasıtutarlıtestsetlerininoluşturulmasıdır,birtest setiherbirülkenintanıma,saflıkvekuvvetgerekliliklerinikarşılıyorsa,testeazaltmavebasitleştirme eklenmez. yumlulaştırma,devamedenbirsüreçtirveilaçprosessularınauygulaması2000’denberidevam U etmektedir.İlaçprosessularınıuyumlulaştırmakiçinbirincilçabalarSaflaştırılmışSuveEnjeksiyonluk Suyayöneliktir,builaçüretimindeenyaygınkullanılansuformudur.Busularherilaçüreticisitarafındanüretildiğivekullanıldığıiçin,SaflaştırılmışSuveEnjeksiyonlukSuiçinuyumluhalegetirilmişbir testlersetinidestekleyenbüyükbirendüstriinisiyatifivardır.1996’danberi,SUPiletkenlikledaha öncekiyaşkimyasaltestlerideğiştirmekiçinçabaharcamıştırveTOCuyguncihazspesifikasyonlarına uygunolaraktestlerisınırlandırmıştır.2000’de,EPbenzeriletkenlikveTOCtestleriniuyarlamaya başlamıştır,ancakbuUSPileaynıdeğildirve2000’lerinsonunda,JPbuanalitiktestlerinbenzerini uyarlamayabaşlamıştır. A yrıayrıfarmakopelerinbelirliayrıntılarıdeğişir,ancak“Büyük3”farmakopeoldukçayüksekdüzeyde Uyumlulaştırmagerçekleştirdiğiiçin1990’lardaherhangibirUyumlulaştırmayatabitutulmamıştır. Örneğin,kimyasal(iletkenlikveTOC)veenjeksiyonluksu(WFI)içinmikrobiyalsaflıktestleritamamen uyumlulaştırılmıştır,ancakizinverilenüretimyöntemideğişebilir.Diğeryandan,SaflaştırılmışSuiçin izinverilenüretimyöntemleriüçbölgedetutarlıdır,ancakEPiçiniletkenliksınırlarıUSP’dekiveJP’deki iletkenliksınırlarınınüzerindedir. METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu Global Farmakope Gereklilikleri ünya küçüldükçe ve endüstiyel üretim daha küresel bir hale geldikçe, Hindistan (IP) ve Çin farmakopeleri D daha ilgili bir hale gelmiştir. Bu ülkelerin farmakopeleri PDG’nin resmi üyeleri olmadığından, diğer farmakopeleri takip etmektedirler. Bunlar ve diğer farmakopeler, USP tarafından yönlendirilen aynı kimyasal saflık standartlarını benimsemektedir. Bazı kimyasal testler aynı kalsa da, iletkenlik ve TOC kimyasal saflık ve su sistemi işlem kontrolü için birincil indikatörlerdir. *Yukarıda açıklanan testler ve spesifikasyonlar değişikliğe tabidir. Geçerli spesifikasyonları belirlemek için, ilgili ve geçerli farmakopeleri kullanın. Yığınsal Saflaştırılmış Su ve Enjeksiyonluk Su Özellik Saf Su (PW) ve Enjeksiyonluk Su (WFI) için Kaynak Su USP EP JP ChP IP US, EU, Japonya, WHO içme suyu İnsan tüketimi JP su spesifikasyonu Portatif su ve Saflaştırılmış Su Portatif su ve Saflaştırılmış Su Uygun işlem Uygun işlem Damıtma, iyon değişimi, UF veya kombinasyon Damıtma, iyon değişimi veya uygun işlem Damıtma, iyon değişimi veya uygun işlem 100 100 100 100 100 SAFLAŞTIRILMIŞ SU Üretim Yöntemi Toplam Aerobik (cfu/mL) İletkenlik (25°C’de μS/cm) 1.3 (3 aşama) 5.1 (1 aşama) TOC (mg/L) 0.5 Nitratlar (ppm) 0.5 (isteğe bağlı) 1.3 çevrimiçi veya 2.1 çevrimdışı 0.5 (kontrol için 0.3) 0.2 5.1 (1 aşama) 1.3 (3 aşama) 0.5 0.5 0.2 Gerekli 0.2 Gerekli Asidite/Alkalinite Gerekli Amonyum (ppm) Oksitlenebilir Maddeler Gerekli ENJEKSIYONLUK SU Üretim Yöntemi Arıtma veya uygun işlem Distilasyon Arıtma veya UF ile RO, Saflaştırılmış Sudan Distilasyon Distilasyon Toplam Aerobik (cfu/100 mL) 10 10 10 10 10 İletkenlik (25°C’de μS/cm) 1.3 (3 aşama) 1.3 (3 aşama) 1.3 çevrimiçi veya 2.1 çevrimdışı 1.3 (3 aşama) 1.3 (3 aşama) TOC (mg/L) 0.5 0.5 0.5 (kontrol için 0.3) 0.5 0.5 Bakteriyel Endotoksinler (EU/mL) 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.2 Gerekli Nitratlar (ppm) 0.2 Ağır Metaller Gerekli Asidite/Alkalinite Gerekli Amonyum (ppm) 0.2 * Gölgeli kutular – test gerekmez İlaç Proses Suyu Uyumluluğu METTLER TOLEDO 15 Global Farmakope Gereklilikleri FarmakopeKalibrasyonuveİletkenlikiçinTestGereklilikleri İLETKENLİK ELEKTRONİKLERİ (DİRENÇÖLÇÜMÜ) •Gereklikalibrasyon,frekansbelirtilmemiş,üreticitarafındanbelirlenmiş,yıllıkkabuledilenkalibrasyon. •Doğrulanacaksıcaklıkölçümüdevresi. •Cihazdengelenmemişiletkenlikvedirençraporeder. •Minimum0.1μS/cmekrançözünürlüğü.1.0μS/cmçözünürlükkabuledilemez. •Sensörüizlenebilirhassasiyet(%0,1)rezistörledeğiştirerekperformansı±0.1μS/cm’dedoğrulayın. Örneğin:0,1cm-1hücresabitli50kΩrezistör2,0±0,1μS/cmgörüntülemelidir. İLETKENLİK SENSÖRÜ •Hücresabiti±%2olarakbilinir. •Sensörübilineniletkenliktebirçözeltidekalibreedin(NIST’tanveyaonaylıçözeltiden). •Sensörübelirlibiriletkenliktehazırlananbirçözeltidekalibreedin(ASTMD1125standartveyaultrasafsu) • Sensörübaşkabirkalibreedilmişizlenebilirsensörlekalibreedin-çevrimiçiveyalaboratuariçi gerçekleştirilirveyaüreticiyeiadeedilir. •Sıcaklıkdoğruluğu±2°C. TOC için Farmakope Kalibrasyonu ve Gereklilikleri TOC GEREKLİLİKLERİ •Cihaz0,050mgC/L’likbirAlgılamaSınırınasahipolmalıdır(50ppbTOC). •Üreticiönerilerinegörekalibreedin. •İnorganikkarbonuayrıştırmalıdır,örn.,CO2,HCO3 ,organikkarbondan. •SistemUygunlukTestini(SST)periyodikolarakkarşılamalıdır. SİSTEM UYGUNLUK TESTİ (SST) •BuçözeltilerihazırlamakiçinkullanılansuTOC’unuölçün,Rw.100ppb’yiaşmaz. •0,50mgkarbon/L’likkonsantrasyondahazırlananTOCçözeltisiniölçün(sukrozolarak),RS. •0,50mgkarbon/L’likkonsantrasyondahazırlananTOCçözeltisiniölçün(p-benzokuinonolarak),RSS. •TestiçinkabuledilenfrekansUVlambadeğişimikadardır. •Yanıt%85ve115arasındaolmalıdır. Yanıt=100x 16 ( Rss-Rw Rs-Rw METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu ) 21 CFR Bölüm 11 ve EC GMP Ek 11 8. FDA 21 CFR Bölüm 11 ve EC GMP Ek 11 ile Uyumluluk 997’de, FDA gerekliliklerini karşılarken elektronik teknoloji kullanımınına mümkün olduğunca izin 1 vermek için kağıt kaynaklar yerine elektronik kayıtların kabulu için kriterler sağlamak amacıyla 21 CFR Bölüm 11 yönetmeliklerini yayınlamıştır. Bölüm 11 yürürlüğe girdikten sonra, Ajans dahilinde pek çok tartışma olmuştur ve ilaç endüstrisi yönetmeliğin olası yanlış anlamaları üzerine düşünmüştür. Karmaşıklıktan dolayı, FDA 21 CFR Bölüm 11 yönetmeliklerinin incelenmesi ve netleştirilmesi gerektiğine karar vermiştir. 2003 yılında, FDA ‘Endüstri Kılavuzu’ yayınlamıştır: “FDA’ya gönderilen kurallar kapsamında korunması gereken kayıtlar açısından, bölüm 11’in dar kapsam yorumu altında, kişiler kağıt format yerine kayıtları elektronik formatta kullanmayı tercih ederse, bölüm 11 uygulanacaktır. Diğer yandan, kişiler elektronik kopyaların kağıt çıktılarını kullandığında ve bu kağıt kayıtlar geçerli kuralların tümünü karşıladığında ve kişiler kendi düzenlenen etkinliklerini gerçekleştirmek için kağıt kayıtlara güvendiğinde, FDA kişilerin “elektronik kayıtları kağıt kayıtlar yerine” kullandığını genellikle kabul etmez”…” 8.1 21 CFR Bölüm 11 Ne Zaman Geçerlidir? Y önetmelikler yalnızca ölçüm verilerini saklayan cihazlar için geçerlidir. Bu nedenle, METTLER TOLEDO Thornton ileticileri için geçerli değildir, çünkü yalnızca ölçüm verilerini PLC, SCADA, vb. dönüştürür. Üretici cihazı veya sistem kayıt olarak kullanılan verileri saklamazsa ve yetkisiz erişimden, modifikasyondan veya silmeden şüpheleniliyorsa, 21 CFR Bölüm 11 geçerlidir ve validasyon, güvenlik ve bu kayıtların nitelendirilmesi gibi çeşitli kriterlere işaret edilmelidir. Lütfen 21 CFR Bölüm 11’in tüm ölçümler için geçerli olmayacağını, yalnızca kalite kaydının tutulacağını unutmayın. Ek olarak, elektronik kayıtlar kullanan bir cihaz veya sistemin bakımı için sahiplik maliyeti doğrulama maliyetinden kaynaklanandan daha yüksektir, güvenlik ve kayıt özelliklerinin 21 CFR Bölüm 11’i karşılaması gerekir. 8.2 Sistem Erişimi ve Veri Koruması F DA 21 CFR Bölüm 11 ve EC GMP Ek 11’in yetkisiz erişim ve veri değişikliğinden korunması gerekir. METTLER TOLEDO Thornton ileticileri, ölçüm girişlerine yetkisiz erişimi önlemek için çoklu parola seviyelerine (sensör kalibrasyon faktörleri) verici çıkışlarına (ayar noktaları, röleler, analog çıkışlar ve dijital çıkışlar) sahiptir ve bu nedenle 21 CFR Bölüm 11 gereklilikleri dahilinde istenen erişim korumalarına uyumludur. lçüm ileticileri ve cihazları, yanlışlıkla değiştirilebilen ya da silinebilen herhangi bir elektronik kayıt Ö veya ölçüm verisi saklamaz ve bu nedenle ileticiler 21 CFR Bölüm 11’in veri koruma gerekliliklerini karşılar. İleticiler ve cihazlar basitçe, son kullanıcıya ölçüm parametrelerini önceden seçilmiş bir zaman diliminde grafiksel olarak görüntülemek için bir özellik sağlar. A ncak, çeşitli iletişim protokollerinden birisi ile vericiler ve cihazlar tarafından kağıt kayıtlar yerine elektronik kayıt için kullanılan PLC, SCADA veya Veri Toplama Sistemine (DCS) iletilen herhangi bir veri için, 21 CFR Bölüm 11 gereklilikleri su sistemindeki kayıt cihazı (PLC, SCADA veya DCS) için geçerli olur, iletici/cihazın kendisi için geçerli olmaz. İlaç Proses Suyu Uyumluluğu METTLER TOLEDO 17 METTLERTOLEDOThorntonKatkıları 9. METTLER TOLEDO Thornton’un Standart Geliştirmeye Olan Katkıları İletkenlikveTOC1991’deyaşkimyasaltestyöntemleriiledeğiştirilmesiönerildiğinde,METTLERTOLEDO Thorntonzatenöndegelenendüstriliderivestandartgeliştiricisiydi.İletkenlikiçinASTMyöntemleri, 1989yılındakurucumuzDr.Thorntontarafındangerçekleştirilençalışmadageliştirilmiştir.Şirketinteknik liderliğiDrs.tarafından1994yılındakağıtlarladevametmiştir.MorashveBevilacquave2004’teDrs tarafından.Licht,Light,BevilacquaveMorashhakemlibilimdergisiElectrochemicalandSolid-State Letters’ıyayınlamıştır. uteknikmakaleler,mikroelektronikendüstrisindeiletkenlik/dirençölçümsistemlerindeThornton’un B liderliğiylebirlikteUSP’yekatkısağlamıştır.Bumakalelerultrayükseksafsulariçinmikroelektronik endüstrisininiletkenlikölçümüneodaklanmıştır.Buendüstrininyüksekmiktarlardadoğrulanabilen iyonsuzsuiyibirşekildetesisedilmiştir,çünküultrasafsukimyasıbilimindeThorntonliderdir. Sonra,ThorntonbilimselliteratürincelemesiilaçendüstrisininveUSP’ninanalitikcihazvesusaflık uzmanlığınıThornton’danalmasınısağlamıştır. METTLER TOLEDO Thornton Akıllı Sensör Yönetimi Sistem Güvenilirliği ISMistenenürün kalitesi ve verimlilik tutarlılığıiçinüretim proses kontrolü sağlanmasına yardımcıolur. M800İletici M300İletici •Çokparametreliölçümesnekliğiileçokkanallı (2 veya 4) iletici •AkıllıSensörYönetimi(ISM) •TakveÖlçBasitliği •iMonitor–önleyicibakım •DinamikKullanımÖmrüGöstergesi •Tümsensörleriçintrendgrafikleri •Farmakopeyönetmelikleriilesağlanangüvence •Çokparametreliölçümesnekliğinesahip çokkanallıverici •AkıllıSensörYönetimi(ISM) •TakveÖlçBasitliği •Bağlandıktansaniyelersonraölçümleralınabilir •Kalibrasyoniçintümfarmakopegerekliliklerinikarşılar Paralelolmayanperformansvedoğrulukilebasit menüçalışması. 18 METTLER TOLEDOİlaçProsesSuyuUyumluluğu AnındaÖlçümsensörözelliklerisayesindehızlı ve kolay kurulum METTLERTOLEDOThorntonKatkıları 994yılında,kimyasaltestlerinilgiliiletkenliksınırtestinedönüştürmeçabamız(örn.,iletkenliktestini 1 geçerseniz,mevcutaltıkimyasaltestintümünükesinliklegeçersiniz)olmuştur.Builetkenliktestinin benimsenmesialtıkimyasaltestintümünüdeğiştirmiştir.Benzerşekilde,sıcaklıkdengelemeile sağlananteknikgüçlüklernedeniyle,Thorntonbirdiziçevrimiçi,sıcaklığabağlı,iletkenliksınırlarına sahipbirmetodolojigeliştirmiştir,böyleceiletkenlikölçümlerininsıcaklıkdengeliolmaksızınişlem sıcaklığındagerçekleştirmesinisağlamıştır. 000’de,USPFarmasötikSularUzmanKomitesioluşturmuştur,buyenikurulanuzmankomitesine 2 sumonograflarıveilgilitestbölümleriiçinyasaltanımlargeliştirmevebunlarıuygulamasorumluluğu verilmiştir.USPmevcutbirMETTLERTOLEDOThorntonpersonelini5yıllıkbirsüreylebaşkanolarak atamıştır,ardından2005-2010arasındabaşkabiri5yılsüreyleyenidenseçilmiştir.Buuzman komitesi,tekbaşınagrupolarakartıksonaermiştir,ancak“sugözetim”sorumluluğuUSPKimyasal AnalizUzmanKomitesindehalaaynıMETTLERTOLEDOThorntonuzmanındadır. ETTLERTOLEDOThorntonveUSPlideritarafındanyapılançalışmaUSPiletkenlikveTOCtestlerinin M genişlemesinisağlamıştır.<643> Toplam Organik Karbon ve <645>Suİletkenliğiolarakbilinenbu testlerEP,JPvedünyaçapındakidiğerfarmakopelerdeaynıanalitiksınırtestlerininbenimsenmesini sağlamıştır.Bugün,dünyadakifarmakopelerdeyapılanbuspesifiktestlerDr.Thorntonvetakipçilerinin 50yıldanberiçalışmalarındaöncülüketmektedir. (ISM®) sayesinde uyumluluk kolaydır ISMile5000TOCi ISMileUniCond® •Tamişlemkontrolüvekesinveritrendi •AnındaÖlçümişlevi •Anlıksapmabildirimi •SSTveCALiçinbasitleştirilmişkayıttutma •Sorunsuzbakım •Dayanıklı,güvenilirsanalolarakhareketli parçaiçermez •Tümfarmakopelerleuyumlu •Sensördedahiliolaraksaklananİletkenlik Fabrika Kalibrasyon verileri •AnındaÖlçümişlevi •Dahiliyüksekperformanslıölçümdevresi •Dayanıklıdijitalçıkışsinyali • Farmasötik uyumluluk için tam kalibrasyon Birsensöruyumluluğuylaanalizör gücüsağlama. UyumluluksağlamakiçiniMonitor(M800) tarafındanizlenenkalibrasyon ISMileOzon •Hızlı,doğruyanıt •Yerleşikmembranilekolaybakım •AnındaÖlçümişlevi •Pozitifsıfıralgılama •“Eklimaddeyok”kuralıile sağlananuyumluluk Tamsanitizasyonugüvenlibirşekilde izleyinveozonimhasınıonaylayın. İlaçProsesSuyuUyumluluğuMETTLER TOLEDO 19 İlaç proses suyu sorunuz mu var? EndüstriuzmanımızJimCannon’asorun. Yönetmelikler,uygulamalarvekalibrasyoniçinsıkçasorulan sorularbölümümüzüçevrimiçiziyaretedin. www.mt.com/jim-knows-best www.mt.com/ism-pharma Dahafazlabilgiiçin Mettler-Toledo Thornton, Inc. 900MiddlesexTurnpike,Bldg.8 BillericaMA,01821ABD Telefon+17813018600 Faks+17813018701 Ücretsiz+1800510PURE(YalnızcaABDveKanada) thornton.info@mt.com Teknikdeğişiklikleretabidir © 03/14Mettler-ToledoThornton,Inc. 58087004RevC03/14