Venlafaksin XR`ın Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve
Transkript
Venlafaksin XR`ın Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve
Venlafaksin XR' ı n Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirli ğine ilişkin Açık Bir Araşt ırma M. Emin CEYLAN*, E. ABAY**, A. AKKÖK************, S. B İRSÖZ***, A. ÇELİKKOL****, N. DİLBAZ*****, H. ERKMEN*, Y.E. EVL İCE******, S. KIRLI*******, İ. İÇELLİ**********, M. ÖZMEN***********, R. TÜKEL********, S. ÜNAL********* ÖZET pe cy a Amaç: Depresyonun ilaçla tedavisindeki ilerlemeler, venlafaksin gibi etki ba şlangıcı daha hızl ı ve etkinli ği daha yüksek olan yeni ilaçların geliş tirilmesi üzerinde yo ğunlaşmaktadır. Bu araştırmanın amacı , venlafaksin XR' ın hafif-orta dereceli depresyonu olan hastalardaki etkinlik ve güvenilirli ğinin değerlendirilrnesidir. Yöntemler: Ara ştı rma popülasyonu, 13 merkezde ayaktan tedavi edilen hafif-orta derece depresif bozukluk kriterlerini karşı layan 18-65 yaşları arasındaki 183 hastay ı kapsamaktadır. Hastalara 1-56 gün süreyle günde bir kez 75 mg venlafaksin XR uygulanm ıştır. Yirmi be ş hastada, ikinci haftadan itibaren doz 150 mg' a çıkarılm ıştır. Yan ı t, HAM-D total skorunda ba şlangıca kıyasla en azından % 50 düşüş olarak tanımlanm ıştır. Sonuçlar: Elli altıncı günde başlangıca kıyasla (medyan, 26; sınır değerler, 18-44) belirgin bir düşüş (medyan, 4; sını r değ erler, 0-30) saptanmıştı r. HAM-D skoru ikinci vizite kat ılan hastaların yaln ızca % 6.6' sında % 50 oranında düşmü ş , buna karşılık bu dü şüşün oranı beş inci vizitte % 90.8 olmu ştur. Düşüşlerin tümü istatistiksel olarak anlamlıdı r (p<0.0001). Bulantı , anoreksi, başağrısı , terleme ve ağız kurulu ğu, tedavi boyunca en s ık gözlenen advers olaylardı r. Yüz elli iki hasta (% 83) ara ştırmayı tamamlamıştır. Değ erlendirme: Elde ettiğ imiz sonuçlar, venlafaksin XR' ın hafif-orta derece depresyonu olan ayaktan tedavi edilen hastalarda son derece etkili bir antidepresan ilaç olduğunu göstermektedir. Anahtar kelimeler: Düş ünen Adam; 2003, 16(4): 196-202 SUMMARY The advances in drug therapy of depression focused on the development of new drugs like venlafaxine that have a faster onset of ation and a higher efficacy. The objective of this study was to assess the efficacy and safety profile of venlafaxine XR in patients with mild to moderate depression. The study population consisted of 183 outpatints aged 18-65 years from 13 centers who met the criteria for mild to moderate depressive disorder. Patients were administered venlafaxine XR 75 mg once daily through days 1-56. The dose was increased to 150 mg from the second week for 25 patients. A response was defined as a decrease in the HAM-D total score of at least 50 % from baseline. The was a marked decrease from baseline (median, 26; range, 18 to 44) to day 56 (median, 4; range, 0-30). HAM-D score of only 6.6% of the patients that attend the second visit reduce 50 % while this ratio increased to 90.3 % in the fifth visit. All reductions were statistically significant (p<0.0001). Nausea, anorexia, headache, sweating and dry mouth were the most frequently observed adverse events during the treatments. 152 patients (83 %) completed the study. Our results indicate that venlafaxine XR seems to be a very efficious antidepressant drug in mild to moderate depressive outpatients. Key words: * Bakı rköy Ruh ve Sinir Hastanesi, ** Edirne T ıp Fak., *** Akdeniz Univ. T ıp Fak., **** Ege Univ. T ıp Fak., ***** Ankara Numune Hastanesi, ****** Çukurova Clniv. T ıp Fak., ******* Uludağ Üniv. Tıp Fak., ******** Çapa Tıp Fak., ********* İnönü Univ. T ıp Fak., ********** Celal Bayar Univ. Tıp Fak., *********** İ. U. Cerrahpaşa Tıp Fak., ************ SSK Erenköy Hastanesi Psikiyatri Anabilim Dalları 196 Venlafaksin XR' in Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma GİRİŞ Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice, Kırlı , içelli, Özmen, Tükel, Ünal Uzun salımmlı lanma ömrü yakla şık 11 saattir formülasyon için karakteristik olan bu farmakokinetik özellikler, venlafaksinin günde tek doz halinde uygulanması için bir gerekçe olu şturmaktadır; oysa hızlı sallı-mil formülasyonun günde iki ya da üç kez uygulanması önerilmektedir (7). ( 6 ). Depresyon, sosyal fonksiyon ve hastan ın yaşam kalitesi üzerinde geni ş kapsamlı etkilere sahip, yayg ın, bazen fatal olabilen bir hastal ıktır. Depresyona s ıklıkla tanı konmaz ve tan ı konması durumunda dahi tedavideki güçlük devam edebilir. Tedavi uygulanan hastalar için, ilaç tedavisi rahats ız edici yan etkilerle bağıntılı olabilir ve hastal ığın yeterli biçimde tedavi edilmesini engelleyebilir (I). Depresyonun ilaçla tedavisindeki ilerlemeler, potansiyel olarak kan ıtlamış tedavilere (TCA'lar) kıyasla üstün olan yeni ilaçlar ve selektif serotonin (5-HT) geri al ım inhibitörleri (SSRI) üzerinde yoğunlaşmaktadır. Yeni antidepresan ajanlar aynı zamanda daha h ızlı bir etki başlangıcına sahip olmalı ve hastaların daha büyük bir kısmının tedaviye yanıt vermesini sağlamalıdır ( 2). ( 841) . Plasebo kontrollü klinik çal ışmalarda, venlafaksin kullanımıyla bağıntılı en yaygın advers olayların bulantı, başağrısı , somnolans, ağız kuruluğu, sersemlik, uykusuzluk, konstipasyon, sinirlilik, anormal ejakülasyon/orgazm, asteni, terleme ve anoreksi oldu ğu saptanmıştı r. Venlafaksin ile tedavi edilen baz ı hastalarda nöbetler ortaya ç ı ktığı bildirilmi ştir. Nöbetlerin ço ğ u 150 mg/gün dozunda venlafaksin uygulanan hastalarda ortaya ç ıkmaktadır ( 3,12 ). pe cy a Venlafaksin hidroklorür ( 1 42-dimetilaminok 1 4(4metoksifenil) etil] siklohekzanol-HCI) merkezi sinir sisteminde nöronal serotonin (5-HT), noradrenalin (NA) ve daha dü şük bir oranda dopamin geri al ımını bloke etmektedir. Venlafaksin monoamin oksidaz üzerinde inhibe edici etkiye sahip de ğildir ve muskarinik, histaminik ya da al -adrenerjik reseptörlere affinitesi çok dü şüktür ya da hiç affinite göstermez. Venlafaksin ayn ı zamanda, temel olarak daha sonraki NA geri al ım inhibisyonuna ba ğlı olan hızlı bir etki başlangıcı sağlayabilir Venlafaksinin hem ayaktan, hem de yatarak tedavi edilen hastalardaki majör depresyon tedavisinde etkili olduğu daha önce gösterilmi ştir. Fluoksetin, paroksetin, sertralin ve trisiklik antidepresanlarla yap ılan karşılaştırmal ı araştı rmalarda, venlafaksinin bu ajanlara e şdeğ er ya da onlardan daha yüksek bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir Bu araştırmanın amacı , venlafaksin XR' ın hafif-orta derece depresyonu olan hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin değ erlendirilmesidir. ( 3 ). GEREÇ ve YÖNTEM Bunun yanı sıra, venlafaksin CYP2D6 için SSRI'lara kıyasla 17-300 kat daha zay ıf bir inhibitör etkiye sahiptir ve CYP3A4, CYP1A2 ya da CYP2C9 için Bu spesifik bir inhibe edici kapasitesi yoktur nedenle, taşıdığı ilaç-ilaç etkile şimi riski düşüktür ve bu da çeşitli farklı ilaçlar aras ında venlafaksini hastalar için iyi bir seçenek haline getirmektedir. ( 4,5 ). Venlafaksin XR, bir antidepresan olan venlafaksinin (Effexor®) uzun sal ınımlı bir formülasyonudur. Oral uygulamayı takiben, venlafaksin XR, gastrointestinal sistemden hızlı salınımlı venlafaksin formülasyonuna kıyasla çok daha yavaş bir şekilde emilir; ancak bu iki formülasyon e ğri altında kalan alan plazma düzeyi aç ısından biyoeşdeğ erdir. Venlafaksinin plazma yarılanma ömrü yaldaşık olarak 5 saattir; buna karşılı k XR formülasyonunun uygulanmasını takiben venlafaksin ile görülen plazma yar ı- Bu, Türkiye'de ayaktan tedavi yap ılan 13 psikiyatri kliniğinde yürütülen aç ık, karşılaştırmas ız ve çok merkezli bir ara ştırmadır. Araştı rma protokolü için uygun etik komite onaylar ı alınmış ve araştırma Helsinki Deklarasyonu ilkeleri, yerel düzenlemeler ve İ yi Klinik Uygulamalan'na (GCP) uygun olarak yapılmıştır. Araştı rmaya kaydedilmeden önce, tüm hastalardan yaz ılı bilgilendirilmiş onay alınmışt ır. Hasta seçimi Araştı rma popülasyonu, hafif-orta derece depresif bozukluk için DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kriterlerini kar şılayan 18-65 yaşlar ı arası ndaki ayaktan tedavi edilen hastaları kapsamaktadı r. Depresif bozukluk tan ısı , hasta ile yapı lan klinik görüş meye dayanarak konmu ştur. 197 Venlafaksin XR' ı n Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma Tablo 1. Her , bir merkezde takip edilen hastalar ın sayısı ve yüzdesi. Merkez Hasta sayısı % 8 20 14 18 19 17 20 12 19 14 19 3 4.4 10.9 7.7 9.8 10.4 9.3 10.9 6.6 10.4 7.7 10.4 1.6 Toplam 183 100.0 Tablo 3. HAM-D skorunda zaman içinde görülen e ğilim. Sayı Medyan S ını r istatistiksel analizi* değer değerler 18-44 z=-9.933, p<0.0001a 4-42 2=-10.402 p<0.0001b 0-33 z=- -10.190 p<0.0001c 0-32 z=-9.33, p<0.0001d 0-30 z=-10.692, p<0.0001e % Sayı % 6 11 1 2 3 1 1 1 3 1 1 1 3 3.3 6.0 0.5 1.1 1.6 0.5 0.5 0.5 1.6 0.5 0.5 0.5 1.6 4 14 4 2 - 2.4 8.3 2.4 1.2 0.6 0.6 0.6 1.2 1 10 2 3 2 1 1 - 0.6 - 1.2 2 1 1 I 2 1 2 Sayı % 0.6 6.3 1.3 1.9 1.3 0.6 0.6 - 1.3 Sayı % 1 5 5 1 - 0.7 3.3 3.3 0.7 - 5 1 3.3 0.7 - 2 1.3 Tablo 4. HAM-D skorunda % 50 azalma görülen hastalar ın sayısı. HAM-D skorunda % 50 azalma Sayı İkinci vizit Üçüncü vizit Dördüncü vizit Beşinci vizit 12 66 123 138 a 26 22 15 8 4 Sedatif hipnotik Anksiyolitik Antidepresan Antibiyotik Analjezik Antianjinal Antihipertansif Antidiyabetik Antiromatizmal Antihistaminik Antitiroid Antianemik Antiülser Hormon Sayı 6.6 39.1 76.9 90.8 pe cy Birinci vizit 183 İkinci vizit 182 Üçüncü vizit 169 Dördüncü vizit 160 Beşinci vizit 152 Tablo '2. Venlafaksin XR tedavisi ile birlikte uygulanan ilaç tedavileri. ilaç Akdeniz Üniversitesi T ıp Fakültesi Ankara Numune Hastanesi Bakı rköy Ruh ve Sinir Hastal ıkları Hastanesi Celal Bayar Üniversitesi Çukurova Üniversitesi Ege Üniversitesi Erenköy Ruh ve Sinir Hastal ıkları Hastanesi İstanbul Üniversitesi İnönü Üniversitesi Trakya Üniversitesi Uludağ Üniversitesi Tanımlanmam ış HAM-D ölçeği total skoru Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice, Kirli, İçelli, Özmen, Tükel, Unal *Wilcoxon signed rank test a. birinci ve ikinci vizit; b. ikinci ve üçüncü vizit; c. üçüncü ve dördüncü vizit, d. dördüncü ve beşinci vizit; e. birinci ve beşinci vizit Buna ek olarak, hastalar 21 maddelik Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçe ğ i'nde (HAM-D) en az 18 puanl ık başlangı ç skoruna sahip olmal ı (13 ), tarama ve baş langı ç vizitleri aras ı nda % 20'den fazla azalma olmamal ı ve depresyon semptomlar! çal ışmaya dahil edilmeden önce en az 14 gün süre ile devam ediyor olmal ıdır. araştırmaya dahil edilmemi ştir. Herhangi bir ara ştırma ilacı , antipsikotik ilaç, lityum ya da venlafaksin dışı ndaki bir antidepresan ilaç kullanmalar ı durumunda hastalar ara ştırmaya kabul edilmemi ştir. Hastanın araştı rmadan önce en az bir ay süreyle stabil dozda alıyor olması halinde psikofarmakolojik olmayan ilaçların kullanımına izin verilmi ştir. Çocuk doğ urma potansiyeline sahip kad ınlarda, gebelik için yap ı lan idrar testinin negatif olmas ı ve araştı rma boyunca tı bbi açı dan kabul edilebilir bir doğ um kontrol yöntemi uygulamalar ı koşulu aranmıştı r. Venlafaksine kar şı bilinen duyarl ılığı olan ve klinik olarak anlaml ı herhangi bir karaci ğer ya da böbrek hastal ığı öyküsü veya tarama muayenesinde saptanan klinik olarak anlaml ı bir anomalisi olan hastalar araştı rma dışı bırakılmış tır. Aynı zamanda, akut intihar eğ ilimi bulunan, depresyonla ba ğıntılı olmayan önceden geçirilmi ş ya da mevcut herhangi bir psikotik bozuklu ğ u olan veya son bir y ıl içinde ilaç ya da alkol ba ğımlı lığı öyküsü olan hastalar da Araştı rma prosedürü 198 Başlangı çtan sonraki 7 gün içinde yap ılan bir tarama vizitinde, ara ştırma için uygun olduğu kabul edilen hastalar, HAM-D ölçe ği, fizik muayene ve çocuk doğurma çağındaki kadınlar için gebelik testi uygulanarak tı bbi ve psikiyatrik öyküyü içeren bir araştırma öncesi de ğerlendirmeye tabi tutulmu ştur. Seçim kriterlerini kar şı layan hastalara 1-56 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozunda venlafaksin XR uygulanmıştır. Yirmi beş hastada, iki haftal ık tedaviden sonra doz 150 mg'a ç ıkarılmıştır. Hastalar, Venlafaksin XR' ın Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma Tablo 5. Venlafaksin XR' ın etkinliği üzerinde cinsiyetin etkisi. HAM-D skorunda % 50 azalma Toplam Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice, Kırlı , Içelli, Özmen, Tükel, Ünal Tablo 6. Araştı rmacılara göre hastalar ın verdi ği klinik yanıtların oranı. Klinik yanıt Sayı % Sayı % Sayı % Kadın Erkek 6 8 5.0 24.2 6 8 5.0 24.2 6 8 5.0 24.2 Çok iyi İyi Orta Yetersiz Tanımlanmamış Toplam 14 9.2 14 9.2 14 9.2 Toplam Cinsiyet Sayı 90 45 7 5 5 59.2 29.6 4.6 3.3 3.3 152 100.0 Ki-kare testi; X2=11.3899, p<0.001 ilaçlarını sabah ya da ak şam olmak üzere günde tek doz halinde almıştır. Çalışma ilacı dozunun azaltılması öncesindeki toplam tedavi süresi 8 hafta idi. Araştırma değerlendirmeleri HAM-D skorlannda başlang ıca göre görülen azalma, friedman testi ve Wilcoxon signed rank testi kullanı larak analiz edilmi ştir. Hastaların kan basıncı ve kalp atım hızı değ erleri de Friedman testi ile değerlendirilmi ştir. Oranlardaki farkl ılıkları n anlamlılık düzeyini değerlendir-mek için X 2 testi kulla- pe cy a Hastaların beş vizit sırasında de ğerlendirilmesi planlanmıştır. Çalışmaya dahil edilme sırası nda fizik muayene yapılmış ve 21 maddelik HAM-D ölçe ği uygulanmıştır. HAM-D ölçeğ i, hasta ve hekimin ilacın etkinlik ve güvenilirli ğine ilişkin değerlendirmelerini elde etmek üzere tedavinin 7, 14, 28 ve 56. günlerinde yap ılması planlanmış olan her bir vizitte de doldurulmuştur. Tüm hastalar, ilaç uygulamas ıyla ilgili herhangi bir sorun gözlenmesi halinde tedavilerini yürüten hekimle ileti şim kurmalan konusunda uyarılmıştır. tal skorunda başlang ı ca göre en az % 50 oran ında düşüş olarak tanımlanmıştır. Remisyon, <8 HAM-D skoru olarak tanımlanmıştır. Kalıcı yanıt, gözlendiğinde araştırmanı n sonuna kadar sabit kalan ve en az 2 hafta boyunca devam eden bir yan ıttır. Araştırmanın tamamlanması ndan önce ayrı lan hastaların etkinlik değ erlendirmeleri, ara ştırma ilacını n kullanıldığı son gün yapılmıştır. Güvenilirlik değerlendirmesi, bildirilen çal ışma vakalanna dayanarak yap ılmıştır. Çalışma vakas ı, hastanın araştırma sırası nda herhangi bir zamanda ara ştırmacıya bildirdi ği venlafaksin XR kullanım ıyla ilgili herhangi bir olumsuz klinik deneyim olarak tanımlanmıştır. Araştırmacı lar, her bir şikayeti, istenmeyen olayları kendi klinik deneyimlerine göre hafif, orta dereceli ve ciddi olarak s ınıflandıran özel bir form kullanarak bildirmiş tir. Ciddi istenmeyen olaylar 24 saat içinde ara ştırmacı ve sponsora bildirilmiştir. istatistiksel analiz İ statistiksel analiz, her bir klinikten elde edilen toplu verilere dapanarak yap ılmıştır. Hasta grubu başlangıçtaki demografik veriler, önemli t ıbbi öykü ve fizik muayeneye dayanarak tan ımlanmıştır. Araştırmanın primer etkinlik değiş keni 21 maddelik HAMD ölçe ği üzerinde puanlanmış tır. Yanıt, HAM-D to- nılmıştır. Advers olaylar, şiddeti, araştırma ilacıyla ilişkisi ve ortaya çıkışını n başlangıcına iliş kin bilgileri kapsayacak şekilde sıralanm ıştır. Tüm hipotez testleri çift yönlü olarak yap ı lmıştır. İ statistiksel analizlerin sonuçlar ı , p değ eri .0.05 olduğunda anlamlı kabul edilmi ş tir. Tüm istatistiksel analizler SAS ( İ statistiksel Analiz Sistemi-Statistical Analysis System) ile yap ılmıştır. SONUÇLAR Bu araştı rmaya, 13 merkezde görev yapan ara ştırmacılar tarafı ndan toplam 183 hasta kaydedilmi ştir (Tablo 1). Değerlendirilen hasta say ısını n 2, 3, 4 ve 5. vizitlerde s ırası yla 182, 169, 160 ve 152 oldu ğu saptanmıştır. Tüm hastaları n demografik verilen al ınmıştır. Kadınların sayısı (% 78.7) erkeklere (% 21.3) k ıyasla daha fazladır ve yaşları 18-65 aras ında değişmekte- 199 Venlafaksin XR' ı n Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Araştırma Tablo 7. Zamana göre hastalar ı n remisyon oranlar ı. HAM-D skoru <8 Vizit 2 3 4 5 n % 4 22 81 122 2.2 13.0 50.6 80.3 HAM-D skoru >8 n Ceylan,-Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice, Kırlı , Içel'i, Özmen, Tükel, Ünal Tablo 9. Ş iddetine göre s ı nıflandı rılan advers olaylar. Toplam % 178 97.8 147 87.0 79 49.4 30 19.7 n % 182 169 160 152 100.0 100.0 100.0 100.0 2. vizit Ş iddet 3. vizit 4. vizit 5. vizit Sayı % Sayı % Sayı % Sayı % Hafif Orta dereceli Ciddi 37 31 9 48.1 40.3 11.7 26 10 2 68.4 26.3 5.3 10 7 - 58.8 41.2 - 10 4 - 71.4 28.6 - Toplam 77 100.0 38 100.0 17 100.0 14 100.0 Tablo 8. Araştı rma boyunca gözlenen advers olaylar. Bulantı Anoreksi İştah artışı Güçsüzlük İnsomnia Başağrısı Sersemlik Tremor Palpitasyon Terleme Konstipasyon Diyare Kilo kaybı Kilo alma Ağuz kuruluğu Ürinasyon sırasında ağn Seksüel disfonksiyon Senkop Kas sertliği Hipertansiyon Anksiyete Dispne Bulanık görme Gastrik iritasyon Tanımlanmam ış Sayı % 38 16 15 9 15 9 3 5 6 5 2 - 20.9 8.8 8.2 4.9 8.2 4.9 1.6 2.7 3.3 2.7 1.1 - 10 1 5.5 0.5 4. vizit Sayı % Sayı % 11 6 3 1 6 1 1 7 7 1 8 6.5 3.6 1.8 0.6 3.6 0.6 0.6 4.1 4.1 0.6 4.7 2 2 1 1 2 1 1 2 1 2 5. vizit Say ı % 1.3 1.3 0.6 0.6 1.3 0.6 0.6 1.3 1 1.3 1.3 0.7 1 0.7 2 2 başlangı ca (medyan, 26; s ınır değ erler, 18-44) göre belirgin bir düşüş mevcuttur. HAM-D skoru ikinci vizite katı lan hastaların yalnızca % 6.6'sı nda % 50 oranında dü şmüş , buna karşılık bu düşüşün oranı beşinci vizitte % 90.8 olmu ştur. Düşüşlerin tümü istatistiksel olarak anlaml ıdı r (p<0.0001). HAM-D skorunda 50 düşü ş gösteren hasta oran ı kadınlar için % 95, erkekler için ise % 75.8 olarak saptanm ış ve istatistiksel olarak anlaml ı bulunmuştur (Tablo 5). 0.6 1.3 - Araştırmacı lara göre hastaların verdiği klinik yanıtlarm oranı Tablo 6'da gösterilmi ştir. Araştırmacıların % 59.2'si ilac ı "çok iyi olarak değ erlendirmi ş, buna karşılı k % 3'ü yanıtı n "yetersiz" oldu ğunu saptamıştır. pe cy Advers olay 3. vizit a 2. vizit 3 1.6 1 1 8 1 3 2 6 0.5 6 3.6 5 3.1 3.9 1 0.7 1 - 0.7 - - - 0.5 4.3 0.5 1.6 1.1 3.3 6 - 3 1 3 1.8 0.6 1.8 2 1 1.3 0.6 HAM-D skoru <8 olan hastalar ın oranı, 2., 3., 4. ve 5. vizitlerde sırası yla % 2.2, % 13.0, % 50.6 ve % 80.3 olarak saptanm ıştır. Bulantı , anoreksi, başağrısı , terleme ve ağız kuruluğu, en sı k gözlenen advers olaylard ır (Tablo 8). dir. Araştı rma boyunca, venlafaxin XR tedavisinin yanı sıra en sı k birlikte kullanı lan ilaç grubunun anksiyolitikler oldu ğu saptanmıştı r (Tablo 2). Hafif advers olaylar ın, orta dereceli ve ciddi advers olaylara kıyasla anlaml ı ölçüde daha fazla oldu ğu saptanmıştır (Tablo 9). Hastalar aras ı nda sistolik ve diyastolik kan bas ıncı değerleri ve kalp at ım hızları açısı ndan anlamlı bir farklılı k saptanmam ıştır (p>0.05). Advers olayları n % 49.9'u 2. vizitte de devam etmiştir (Tablo 10). Hastaların başlangıçtaki HAM-D skorlar ında medyan değer 26, s ınır değerler 18-44 olmu ştur. HAM-D skorunda zaman içinde görülen e ğilim ve HAM-D skorunda 50 azalma görülen hastalar ın sayısı sırası yla Tablo 3 ve Tablo 4'de sunulmu ştur. Elli altıncı günde (medyan, 4; s ınır değerler, 0-30), 200 Hastaların % 75.7'si ilacın güvenilirliğini "çok iyi" olarak değerlendirmiş tir (Tablo 11). Tedaviyi 152 hasta tamamlamıştı r (Tablo 12). Araştırmayı bırakma nedenleri şunlardan oluşmaktadır. Bir hastada hipotansiyon, bir hastada hipertansiyon ve takip sırasında kayıp, yetersiz yan ıt, hastan ın talebi ve protokolün ihlali. Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice, Kırlı , İçelli, Özmen, Tükel, Ünal Venlafaksin XR'm Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirliğine ilişkin Aç ık Bir Ara ştırma Tablo 10. Advers olaylar ın sonuçları. 3. vizit 2. vizit 5. vizit 4. vizit Sayı % Sayı % Sayı % Sayı Ortadan kalkan advers olaylar Devam eden advers olaylar Takip edilen hastalar Tanımlanmamış 24 38 2 13 31.2 49.4 2.6 16.9 6 15.8 60.5 5.3 18.4 1 7.1 23 2 7 16 1 94.1 5.9 11 78.6 2 14.3 Toplam 77 100.0 38 100.0 17 14 100.0 Advers olaylar ın sonuçları Tablo 11. Hastaların ilacın güvenilirlik de ğerlendirmesine göre dağılımı . Çok iyi İyi Orta Yetersiz Tanımlanmamış 115 27 2 4 7 75.7 17.8 1.3 0.7 4.6 Toplam 152 100.0 Toplam Sayı 152 31 83.1 16.9 183 100.0 Günde bir kez uygulanan venlafaksin XR' ın antidepresan etkisi, daha önce iki plasebo kontrollü çalışmada ortaya konmu ştur ( 16,17). Bu çalışmalardan birinde, venlafaksinin etkinlik ve tolerabilitesi ayr ıca hızlı salınımlı venlafaksin formülasyonuyla da karşılaştınlmıştı r ve sonuçlar, venlafaksin XR' ın hızlı salınımlı venlafaksin formülasyonuna k ıyasla daha iyi bir tolerabiliteye sahip olabilece ğini düşündürmektedir ( 17). Bir başka araştırmada, venlafaksin bir SSRI olan fluoksetin ile kar şılaştınlmış ve iki ajanın tolerabilitelerinin e şdeğer olduğu saptanmıştır; buna karşılı k venlafaksin etkinlik aç ısından fluoksetine kıyasla bazı avantajlara sahiptir. Genel tolerabilite için bir gösterge olarak göz önüne al ınabilen advers olaylar nedeniyle ara ştırmadan aynlma benzer biçimde her iki grupta da dü şük sıkl ıkta ortaya çıkmıştır; venlafaksin XR ve fluoksetin için s ırasıyla % 6 ve 9'dir (7) . pe cy a Sayı Ayaktan tedavi edilen hastalarla yap ılan bu büyük ölçekli klinik çal ışmada, venlafaksin XR' ın son derece etkili bir antidepresan ilaç oldu ğu gözlenmiştir. Zaman içinde ortalama HAM-D skorlannda belirgin bir düşüş sağlanmıştır (başlangıç skoru 26 olmas ına karşın, 56 günlük tedaviden sonraki skor 4). Ortalama azalman ın, zaman içindeki tüm ara noktalarda istatistiksel olarak anlaml ı olduğu saptanmıştır. Bu açık ve karşılaştırmasız çalışmada, araştırmacılar hastalardan gelen tüm şikayetleri ve olayın şiddetini kendi klinik kriterlerine dayanarak bildirmi ştir. Otuz bir hasta araştırmadan erken dönemde ayr ılmıştır. Herhangi bir fatal ya da ciddi advers olay bildirilmemiştir. Ayaktan tedavi edilen depresif hastalarla yap ılan çeşitli plasebo kontrollü çal ışmalarda, venlafaksinin olağan etkili dozunun 75 mg/gün oldu ğu kanıtlanmıştır (12,14,15) . Tüm araştırmalar, venlafaksinin en azından bir etkinlik ölçütü aç ısından plaseboya kıyasla üstün olduğunu göstermektedir. Bunun yan ı sıra, fluoksetin, paroksetin, sertralin ve trisiklik antidepresanlarla yap ılan karşılaştırmalı araştı rmalarda, venlafaksinin bu ajanlara e şdeğer ya da onlardan daha yüksek bir etkiye sahip oldu ğu gösterilmi ştir (811) . Tablo 12. Araştırma boyunca kaydedilen ayrı lma oranları. Araştırmayı tamamlayan hastalar Güvenilirlik TARTIŞMA 100.0 % Venlafaksin XR' ın, depresyon tedavisi için tercih edilen ilk seçenek olarak yayg ın biçimde kullanılan diğer SSRI'lara kı yasla daha büyük bir etkinli ğe sahip olmasının nedenine ili şkin bazı açıklamalar bulunmaktadır ( 18). İlk açı klama, venlafaksinin hem 5-HT, hem de NA geri al ımını inhibe etmesidir. Stahl, ilgili olan iki ya da daha fazla etki mekanizmasına sahip antidepresanlar ın, tek etki mekanizması yoluyla iş lev yapan antidepresanlara k ıyasla daha yüksek bir etkinlik gösterebilece ği varsayımını ileri 201 Venlafaksin XR' In Hafif-Orta Dereceli Depresyondaki Etkinlik ve Güvenilirliğine ilişkin Açık Bir Araştırma sürmüştür ( 19). çift etkili bir antidepresan olan klomipraminin SSRI'lara kı yasla daha yüksek remisyon oranları sağladığını göstererek bu hipotezi destekleyen yayınlanmış klinik çalış ma bildirileri mevcuttur (20,21). Venlafaksinin di ğer SSRI'lara k ıyasla daha hızlı baş layan bir antidepresan etkiye sahip olması , venlafaksin tedavisini takiben elde edilen daha yüksek remisyon oranlar ı için bir başka açıklama olabilir ( 7). Yukarı da belirtilen avantajlarm tümü göz önünde bulunduruldu ğ unda, depresyon tedavisinde venlafaksin trisiklik antidepresanlar ve SSRI'lara yararl ı bir alternatif olabilir. DEĞERLENDİRME daily extended release (XR) venlafaxine compared with the immediate release formulation in healthy adult volunteers. Curr Ther Res 8:492-503, 1997. 7. Rudolph LR, Feiger AD: A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Aff Disorders 5:171-181, 1999. 8. Mehtonen OP, Sogaard J, Roponen P, et al: Randomized, double-blind comparison of venlafaxine and sertraline in outpatients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 61(2):95-100, 2000. 9. Clerc GE, Ruimy P: A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetin in patients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 9:139-143, 1994. 10. Poirier MF, Boyer P: Venlafaxine and paroxetine in treatmenT,resistant depression: double-blind, randomized comparison. Br J Psychiatry 175:12-16, 1999. 11.Smeraldi E, Rizzo F: Double-blind, randomized study of venlafaxine, clomipramine and trazodone in geriatric patients with major depression. Prim Care Psychiatry 4:189-195, 1998. 12. Burnett FE, Dinan TG: Venlafaxine. Pharmacology and Therapeutic potential in the treatment of depression. Human Psychopharmacology 13:153-162, 1998. 13. Hamilton M: Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 6:278-296, 1967. 14.Mendels J, Johnston R, Mattes J, et al: Efficacy and safety of b.i.d. doses of venlafaxine in a dose response study. Psychopharmacology Bulletin 29:169-174, 1993. 15.Shrivastava R, Cohn C, Crowder J, et al: Long term safety and clinical acceptibility of venlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol 14:322-329, 1994. 16.Thase ME: Efficacy and tolerability of once daily venlafaxine extended release (XR) in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 58:393-398, 1997. 17. Cunningham LA: Once daily venlafaxine extended, release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry 9:157-164, 1997. 18.Olfson M, Marcus SC, Pincus HA, et al: Antidepressant prescribing practises of outpatient psychiatrsts. Arch Gen Psychiatry 55:310-316, 1998. 19.Stahl SM: Are two antidepressant mechanisms better that one? J Clin Psychiatry 58:339-340. 20.Danish University Antidepressant Group: Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology 90:131-138, 1986. 21.Danish University Antidepressant Group0 Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 18:289-299, 1990. pe cy a 8 hafta süreli bu aç ık ve kontrolsüz çalış mada, venlafaksinin etkili ve iyi tolere edilen bir antidepresan olduğu gösterilmiştir. Ceylan, Abay, Akkök, Birsöz, Çelikkol, Dilbaz, Erkmen, Evlice, Kırlı , İçelli, Özmen, Tükel, Ünal. KAYNAKLAR 1. Lepine JP, Gastpar M, Mendlewicz J, et al: Depression in the community: the first pan-European study DEPRES (Depression Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol 12:1930, 1997. 2. Montgomery SA: New developments in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 60(Suppl 14):10-15, 1999. 3. Ruelas EG, Martinez AD, Ruiz RN, et al: An open assesment of the acceptability, efficacy and tolerance of venlafaxine in usual care settings. Curr Ther Res 58(9):609-630, 1997. 4. Otton SV, Ball SE, Cheung SW, et al: Venlafaxine oxidation in vitro is catalysed by CYP2D6. Br J Clin Pharmacol 41:149-156, 1996. 5. Ball SE, Ahern D, Kao J, et al: Venlafaxine effects on CYP2D6 dependent imipramine and desipramine 2-hydroxylation; comparative studies with fluoxetine and effects on CYPIA2, CYP3A4 and CYP2C9 (abstract). Clin Pharmacol Ther 59:170, 1996. 6. Troy SM, Dilea C, Martin PT, et al: Bioavailability of once- 202