6- Atopik Dermatitte Yeni Görüşler IPAC
Transkript
6- Atopik Dermatitte Yeni Görüşler IPAC
Atopik dermatitte yeni görüşler iPAC Ped All Immonoloji 2008 Kasıntı, cilt kuruluğu, remisyon ve alevlenme ile seyreden kronik inflamatuvar cilt hastalığıdır Doğuştan gelen, yaygın olan Allerjen ve mikrobial ajanlara artmış ımm yanıt Cilt bariyeri bozulmuş Genetik yatkınlık Şiddetli bir biçimde kaşıntı İnflamatuvar cilt hastalığı Sıklık infantlarda yüksek Erken çocuklukta remisyon Tanım: AEDS Hastanın atopik durumuna göre IgE ilişkili non IgE ilişkili Ancak son dönemde bu iki mekanizmanın aslında birbiri ile ilişkili olduğunu gösteren kanıtların sayısı artmaktadır. Klinik yaşla değişmektedir. İnfantlarda tipik olarak yüz, kafa derisi kaşıntılı eritematöz papül ve veziküller 2 yaştan puberteye kadar ellerde ayaklarda, el-ayak bileklerinde, antekübital ve popliteal bölgede kr hastalığı yansıtan likenifiye papüller ve plaklar Erişkin fazı puberteden başlar ve fleksural kıvrımlar, yüz ve boyun, üst kol ve sırt, ve el ve ayak sırtı ve parmaklar etkilenir. Kuru eritematöz papül ve plaklar ve geniş likenifiye plaklar gözlenir. Epidemiyoloji: AD’ in çocukluk yaş gr da prevelansı tüm dünyada %15-20 dir. Bu olguların ~1/2 ne ilk 1 yılda tanı konur Hastaların 1/3 hastalık erişkin çağa uzanır AD’li erişkinlerin ancak % 16.8’i adolesan dönemden sonra başlamıştır ISAAC çalışmasında prevelansın giderek arttığı gösterilmiştir. AD’ de gıda allerjisinin(GA) epidemiyoloji: Ç larda GA nin AD olan ilişkisi daha fazladır. AD infantlarda GA prevelansı %40 larda (%33-%63) Gıdalar; IgE ilişkili, non IgE ilişkili,direkt olarak Saatler veya günler sonra alevlenmeler, ürtiker, GIS semp, Solsist bulguları, anaflaksi Besin allerjisinin varlığı persistansı da göstermektedir AD ve inhalan allerjenler: > 3 yaş besin allerjisi genelde kaybolmakta, inhalan allerjen duyarlanması görülmektedir. AD li hastalarda aeroallerjenlerle intranazal veya bronşiyal inhalasyon ile kaşıntı,deri lezyonları gelişebilmektedir. Aeroallerjenler(akar, ot, kedi epiteli,küf) sağlam deriye epikutanöz uygulanması(APT) ile ekzematöz reaksiyonlar ortaya çıkabilmektedir. AD önemli hücreler T hücresi AD de aktive T hleri yüksek düzeyde INF exprese ederek, dolaşımda apoptozisi artırarak imm cevabı Th2 yönüne kaydırmaktadır. Etkilenmiş ciltte, bu T hücreler sitokinleri salgılar ve keratinositleri aktivasyonu ve apoptozisini indükler. Treg hler Th1 veTh2 cevabı inhibe ederler. Ek olarak, stafilokokal süperantigen Treg fonk bozarak deri inflamasyonunu artırır. AD önemli hücreler Dendritik hücreler İki tip DC var: LC ve IDEC (inflamatuvar dentritik epidermal cell) LC; allerjik immün cevabın başlamasında belirgin role sahipler, Th’nin Th2 (IL4 salgılar) dönüşmesini sağlarlar LC üzerinde FcεRI nin allerjenle stimülasyonu kemotaktik sinyalleri indükler, IDEC ve T hücreler birikir. IDEC hücrelerin üzerinde FcγRI stimülasyonu yüksek oranda proinflamtvar sinyaller salarak allerjik immün cevabın artışına katkıda bulunur. AD önemli hücreler Keratinositler Toll-like reseptör exprese ederler ve antimirobiyal peptid üretirler. Yüksek oranda RANTES salgılarlar. T h tarafından indüklenen keratinosit apopitozisi, AD ekzema oluşumunda çok önemlidir. Epidermisdeki spongiyoform morfoloji AD hallmarktır. Keratinosit aktivasyonunun ve apopitozisin baskılanması AD tedavisinde potansiyel hedeflerdir AD önemli hücreler Eosinofiller AD de majör rolleri vardır İlginç olarak, psikososyal stres, periferik kanda eosinofil sayısını arttırmaktadır. AD de eosinofil apoptozisinin inhibisyonu, muhtemelen otokrin olarak salınan IL5 ve GM-CSF tarafından olmaktadır. Ayrıca T hücre sitokinleri IL5,13 ek olarak eotaxin ve RANTES gibi kemokinler eosinofillerin artışı ve aktivasyonundan sorumludur. ADde eosinofiller Th1 cevabı değiştirmektedirler. Bir kez aktive olunca eosinofiller, potent sitotoksik granül proteinler ve mediatörler salarak doku inflamasyonuna katkıda bulunurlar. Histopatoloji: AD de klinik olarak etkilenmemiş cilt de anormaldir(kuru, normal sağlıklı ciltten daha fazla irritan deri cevabı). Mikroskopide geniş perivasküler Thücre infiltrasyonu vardır. Akut lezyonlar yoğun kaşıntılı, eritematöz papüller, ekskoriyasyon ve seröz eksudasyon içerir. Ag sunan hücreler ( Langerhans h,IDEC ve makrofajlar ) lezyonlu, lezyonsuz bölgede IgE taşır. Mast h degranülasyonu görülebilir. Kronik lezyonlarda: kronik inflamasyonla remodelling vardır. Bu lezyonlarda likenifikasyon, dermisde kollajen depolanmasında artış, kuru fibrotik papüller vardır. Dermal infiltrasyonda makrofajlar ön plandadır. Akut lezyonlara göre eosinofiller ve T hücreler daha azdır Akut AD başlangıcı Th2 sitokinlerin(IL4,13) üretilmesiyle başlıyor. IL4,13; IgE sentezi, endotelden adezyon moleküllerinin salınımı, doku inflamasyonunun başlangıcından sorumludur. Th2 sitokin IL5; eosinofil üretiminde ve hastalığın kronikleşmesinden sorumludur. AD hastalarda artmış GM-CSF, monositlerin apopitozisini inhibe ederek kronikleşmeye katkıda bulunur. IgE ve IgE reseptörleri: Erişkin AD % 80, ↑IgE(>150 kU/L), inhalan ve besin allerjen duyarlılığı, AR ve astım ile birlikte %20 ise IgE: normal. AD’in bu subtipi genelde geç başlangıçlıdır ve inhal, besin allerjen duyarlılığı yoktur. Ancak bu hastalarda bazı mikrobiyal ajanlara karşı IgE duyarlılığı olabilir(S.aureus toksinleri, C.albicans, Malassezia-Pityrosporum) APT pozitif olabilir. Çocuklar, IgEnin normal ve herhangi bir duyarlanmanın olmadığı transient form AD, daha sonraki yıllarda IgEnin arttığı, inhalan ve besin duyarlılığının geliştiği ekstrinsik forma dönüşür. FcεRI, AD’ de epidermal cilt lezyonlarında bulunur. AD de kan ve ciltte DClerin yüksek IgE bağlama kapasitesinin nedeni, FcεRI nin belirgin bir biçimde DC de regulasyonudur. Kaşıntının mekanizması AD hastalarda kutanöz hiperreaktivite vardır, yani kaşıntı eşiği düşüktür. Kaşıntı gün içinde olabilir, sıklıkla gecedir, uyku ve yaşam kalitesini bozar. AD de kaşıntının mekanizması tam anlaşılamamıştır. Deride mast hücrelerinden allerjen-induced histamin salınımı kaşıntının tümüyle sebebi değildir çünkü antihistaminikler kaşıntının kontrolünde tam etkili değildir. TCI ve steroidlerin kaşıntıda etkili olmaları sebebiyle inflamatuvar hücrelerin önemli rolleri olduğu düşünülmektedir Patogenez ve Ety yeni kavrananlar: Güçlü bir ailesel geçiş Mültiple genleri içeren kompleks bir hstalık AD patogenezinde en önemli faktör: Epidermal bariyer proteinin (FİLAGRİN) mutasyonu ile fonksiyon kaybı Filagrin, normal cilt bariyeri için temel olan epidermal proteindir. Filagrin geni 1q21 kromozomu üzerinde bulunur: bu bölgede “Epidermal differentiation complex” geni vardır Loricrin ve S100 Ca-bağlayan protein genleride bu bölgede bulunur. AD de S100 Ca-bağlayan protein upregule, Loricrin ve filagrin için downregulasyon Aday genler: *SPINK 5 geni değişiklikler(epidermisin en üstünde) *LEKT1 inhibitörü (desquamasyon, str corneum inflamasyon) *SCTE, SCCE (str corneum inflamasyon) Cilt bariyer fonksiyonu anormalliği: Seramid seviyesinde azalma(majör su tutucu molekül) Endogenöz proteolitik enzim seviyesi ↑ Transepidermal su kaybında ↑ Filagrin, normal cilt bariyeri için temel olan epidermal proteindir. Filagrin protein geninde farklı mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar AD’li hastaların kiminde erken başlangıç, kiminde persiste, kiminde ciddi seyirli olmasını açıklayabilir Cilt bariyer fonksiyonu anormalliği: Lezyonlu ve lezyonsuz bölgede kornifiye tabakada seramide miktarında azalma vardır. Stratum korneum PHsında değişiklik ve lipid metobolizmasında bozukluk vardır. Stratum korneum kimotriptik enzimde overexpresyon , epidermal bariyerde bozulmaya katkıda bulunur. Böylece irritan ve allerjenlerin girişi kolaylaşır, bu inflamatuvar cevabı tetikler, kutanöz hiperreaktivite ortaya çıkar. Filagrin gen mutasyonu, AD olan hastada artmış astım riski ile ilişkilidir. AD hastalarda IL4 ve 13(Th 2) filagrin protein ekspresyonunu baskılar. St. korneumda kimotriptik enzim anomalileride gösterilmiş. Sabun ve deterjanlar cilt PH artırır. Akar ve stf. Aereus proteaz aktivitesini arttırır. Bozulmuş epidermal bariyer, allerjik duyarlanmayı artırabilir. Bu durumda allerjenin penetrasyonu↑, mikrobial kolonizasyon ↑, ımmun yanıt ↑ AD li çocuklaların büyük çoğunluğunda bu anormallikler All R, astım gelişimine ön ayak olabilir. “Atopik marş” <2 yaş AD olan çocukların ½ si ilerde astım olmaktadır. AD ağırlığı ve besin allerjenler ile erken duyarlanma astım+AR riskini artırmaktadır. Atopik aile öyküsü olan, erken AD olan ve duyarlanması olan çocuklar tümüyle astım olmaktadır. ADli fare çalışmalarında, insanlarda olduğu gibi, epikutanöz duyarlanma, sistemik allerjik cevaba, IgE düzeyinde artışa, havayolu eosinofilisine, havayolu duyarlanmasına ve havayolu hiperreaktivitesine yol açmaktadır. Mikroorganizmalar, antimikrozomal peptidler: ADli hastalar stf.aereus ile kolonizedir. S Aereusun toksinleri superag niteliğindedir. Bu toksinler T hücrelerini, ınflamatuvar yanıtı artıran diğer ımm hücreleri aktive eder. AD hastalar Stf toksinlerine karşı sp IgE yaparlar ve bu da hastalık şiddeti ile koreledir. Superantijenler, TRH aktivitesini altüst ederler, steroid dirençine neden olurlar AD hastaların cildinde antimikrobial peptidler (LL37) eksik bulunmuştur. Keratinositler bu peptidlerin kaynağıdır. Th2sitokinlerin upregulasyonu bu peptidlerin üretimini suprese ettiği bilinmektedir. AD li hastalarda HSV ve vaccinia virus ile dissemine enf olabilir AD ve ev halkına canlı virus aşısı yapılmamalıdır. Girişimsel önlemler: *İlk önlem erken davranmaktır (pre ve post natal). *GİNİ(Alman) Yatkın olan çocukların ilk 4 ay İS kaçınmak ve hidrolize mama kullanmanın AD koruyabildiği bildirilmş • anne+baba AD, ilk1 yıl hidrolize mama kullanılması çocuğu erken AD den koruyabilir. • Tam hidrolize mama kullanmak AD prevelansını azaltırken astım üzerinde etkisi yok Gebeliğin son 4 hf da bitkisel yağ kullanılması ve balığın az tüketilmesi ilk 1 yaşta AD gelişimi ile ilişkilidir Akarlardan sakınmak AD prevelansını etkilemiyor Probiyotik kullanımı ile ilgili farklı farklı sonuçlar mevcut Tanı: AD önerilen bir diyet yoktur. Diet kısıtlamasının önerilebilmesi için GA tanısı net olmalıdır. AD olan hastanın ayrıca kusma, persiste diare, irritabilite, uyku bzk mevcut ise GA sorgulanmalı. Bu hastada ilk olarak şüphe duyulan gıda ile ilgili öykü derinleştirilmeli, CPT, sp IgE bakılmalı AD+GA olan hastaların %10nunda tüm testler negatif olabilir, bu durumda atopy patch testi uygulanır APT rutin değildir. şu durumlarda önerilir: *CPT ve spIgE nin negatif olduğu durumlarda * ciddi ve/ veya persiste ancak tetikleyici bilinmiyor *AD+multıple IgE duyarlılığı ancak ispatlanmış klinik ilişki yok Tanısal eliminasyon dieti 4-6 hf sürer. Eğer AD tanısı bu diet aracılığı ile kondu ise bu ilişki hekimin yapacağı OFC ile ıspatlanmalıdır. DBPCFC ile hem sorumlu gıda saptanır hem de gereksiz dietlereden çocuk KORUNUR Doğru tanı ve Tam bir diet hastayı iyileştirebilir. AD+GA nin erken saptanması atopik yürüyüşün gelişimini engellenemk için faydalı olabilir. Tetikleyici faktörler: Gıda İnhalan allerjenler Kontakt allerjenler Cildin bakteriel kolonizasyonu Sabun Krem Sıcak banyo Soğuk hava Psikolojik fkt İnfeksiyonlar Yünlü kıyafetler Terleme Nemdeki değişiklikler Doğal seyir: AD genelde ilk 1 yılda ortaya çıkar, İlk 3 yılda hastaların 2/3 geçer Parental atopi, erken AD gelişimi için önemli İlk 1 yılda duyarlanma gelişen hastaların yaklaşık ½ de AD gelişir iken 2 yaşında duyarlanma gelişenlerin yaklaşık ¼ de AD gelişir Erken dönem AD prognozu: Hastaların %55 de ilk yılda semptom + Erken AD olan hastaların %43de 2 y da tam remisyon+ Hastaların 1/5 de 7 y kadar her yıl semptomlar ortaya çıkar(=persistan) Hastaların %38 de 7 y kadar sürer ancak sorun intermitanttır. Erken dönem AD kötü prognoz için en güçlü risk faktörü: hastalığın ciddiyetidir. Erken atopik duyarlanma prognozda büyük rol oynar. Gıda allerjenlerine duyarlılık (özellikle buğday ve soya) daha güçlü ilişki bulunmaktadır. Sp IgE konsantrasyonu Güçlü atopik aile öyküsü kötü prognoz. AD+erken wheeze kötü prognoz Evde kedi olması, AD in persiste olmasını sağlayabilir. Tedavi: Hastaya ayrıntılı yaklaşım Cilt bariyer onarımı Cilt hidrasyonu Pruritis tedavisi, antiinflamatuvar tdv Alevlenmeye neden olan ırrıtanlar, mikroorganizmalar, allerjenler, emosyonel faktörleri saptamak Topikal steroid, Topikal kalsinörin inhibitörleri Wet-wrap terapi Topikal antimikrobiyal ajanlar UV ışık tdv siklosporinA Omalizumab Aşı tedavileri