Melatonin
Transkript
Melatonin
Metabolik hastalıkların tedavisinde sirkadiyen bozukluğun tedavisi önemli midir? Neler yapılmalı, neler yapılmamalıdır? Dr. Hikmet YILMAZ CBÜ Nöroloji AD, Manisa Neden böyle bir panel konusu seçildi? Metabolik Sendrom • Abdominal obezite • Hiperglisemi • Dislipidemi • Hipertansiyon Metabolik Sendrom Aşağıdaki kriterlerden en az üçü sağlanmalı: Bel çevresi erkeklerde >102 cm kadınlarda >88 cm Trigliserid ≥ 150 mg/dl Kan basıncı ≥ 130/85 mmHg AKŞ ≥ 110 mg/dl HDL-kolesterol erkeklerde < 40 mg/dl, kadınlarda <50 mg/dl Metabolik sendrom • Ülkemizde de ciddi bir sorun • Sıklığı erkeklerde %27, kadınlarda %39 – Onat A, Atherosclerosis 2007; 193(2):380-8. • Bir başka çalışmada, genel populasyonda %33.4; erkeklerde %23.7; kadınlarda %39.1 – Ozsahin AK, Diabetes Nutr Metab. 2004; 17(4): 230-4. • Kozan ve ark çalışmasında, erkeklerde %28, kadınlarda %40 – Kozan O, Eur J Clin Nutr 2007; 61(4): 548-53. Metabolik sendrom tedavisi* • LDL – <100 mg/dl, egsersiz • HDL – ≥50, kilo kaybı, egsersiz • Kan basıncı – <140/90, diyabetik ise 130/80 • Kan şekeri yüksekliği – Kilo verme, egsersiz, HbA1C <7 • Protrombotik durum – Düşük doz antiagregan tedavi • Proinflamatuar durum – Yaşam tarzı değişikliği *Circulation 2005; 112:2735. Metabolik sendrom tedavisi* • Yaşam tarzı değişikliği • Ana hedef obezitenin önlenmesi ve azaltılması (bir yılda %7-10) – Diyet » Glisemik indeksi düşük gıdalar ile beslenme » Akdeniz diyeti-Sebze-meyve, tam tahıl, zeytinyağı içerikli karbonhidrat %50-%60, protein %15-%20, total yağ, %<30 – Egsersiz » Günde minimum 30 dk tempolu yürüyüş – Farmakoterapi – Lipid absorbsiyonunu azaltan (Orlistat, sibutramin, metformin vs.) yada lipid düşürücü (Statinler, fibratlar, nikotinik asid vs.) ilaçlar, antihipertansifler – Cerrahi *Circulation 2005; 112:2735. Metabolik sendrom tedavisi • Evet • Metabolik sendromun tedavisinde yaşam tarzı değişikliğinden cerrahiye kadar uzanan yelpaze görüyoruz..... • Peki bu yelpazede sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının da tedavisine yer olmalı mı? Metabolizmayı etkileyen faktörler • Fiziksel aktivite • Çevresel ısı • Beslenme düzeni/alışkanlığı • Vücut büyüklüğü • Yaş • Cinsiyet • Endokrin aktivite • Sirkadiyen ritmler • Osmoregülasyon Metabolik sendrom & sirkadiyen ritm ilişkisi • Sirkadiyen ritm & metabolizma & hormonlar – Metabolizmayı kontrol eden SIRT1 geni – SIRT1-BMAL1 saat gen kompleksi – Metabolik sendrom, obezite, DM, hipertansiyon ilişkileri • Bu kadar kompleks ve güçlü bir ilişki söz konusu olduğuna göre, metabolik sendrom yada metabolik klinik tabloların tedavisinde sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının tedavi edilmesi önemli bir yer tutmalıdır. Sirkadiyen ritm uyku bozukluğu & metabolik sendrom • Kardiyo-vasküler morbidite ve mortalite – Hipertansiyon ve kroner arter hastalığı riski artmış • GİS yakınmalar – Dispepsi ve ülser oranları artmış • Endokrin patolojiler – Glukoz toleransı bozulmuş, insülin ve leptin düzeyleri azalmış, lipid düzeyleri artmış Vardiyalı Çalışma/Gündüz vardiyası Vardiyalı Çalışma/Gece vardiyası Memelilerde santal ve periferik saatlerin organizasyon şeması Santral osilatör: Periferik osilatörler : davranış ritminin kontrolu sanral saat emrinde çevresel ışık uyaranı ile resetlenir lokal ritimleri düzenlerler beslenme ile resetlenirler Circadian Rhythm Uyku-uyanıklık döngüsü • SCN’un yönettiği sirkadiyen ritimden 2 tip gen sorumludur. 1. Period’dan sorumlu gen olan Per 2. Zaman ile ilgili olan gen olan Tim • • SCN’de lokalize olan bu Per ve Tim proteinlerinin aktiviteleri ile SCN uyku-uyanıklık döngüsünü düzenler. Per geni mutasyonlarında sirkadiyen ritm bozuklukları meydana gelir. Memelilerde sirkadiyen saatin genetik ürünleri ve feed back mekanizmaları Periferik saat ürünleri Enerji metabolizmasının sirkadiyen kontrolu SCN (Biyolojik saat) Uyku Metabolizma Özetle, SCN’un kontrolunda beslenme ritmi, enerji metabolizması ve hormon salınımı düzenlenir. Fizyolojik fonksiyonların sirkadiyen özellikleri Fizyolojik fonksiyonlar Değişiklikler Vücut ısısı uyku ↓ uyanıklık ↑ Solunum uyku ↓ uyanıklık ↑ Kan basıncı uyku ↓ uyanıklık ↑ Growth hormon 23:00 sekresyon ↑ Adrenalin 23:00 sekresyon ↑ Kalp ritmi uyku ↓ uyanıklık ↑ Katekolaminler Pıhtılaşma Fibrinolitik aktivite Gastrik a. salınımı Gastrik boşalma Sabah artar Sabah artar Sabah artar Gece en yüksek Sabah daha hızlı Vücut ısısı Kortizol Sirkadiyen ritmler İdrar volümü TSH GH Prolaktin Paratiroid Hormon Motor activite Zaman Melatonin Salgılanımı • Akşam 20:00 civarında artmaya başlar • Sabaha karşı 03:00 civarında en yüksek düzeydedir • Uyanmadan önce en düşük düzeyde. Melatonin ve uyku İnsanda biyolojik saat Kan basıncının sirkadiyen ritmi CIRCADIAN RHYTHMS OF DISEASES Peak Time of Event/Variable Sirkadiyen ritmin hastalıkların klinik seyrine etkisi İlaçların ve nöromediyatörlerin sirkadiyen özellikleri • Kortikosteroidler – Sabah tek doz KS ile adrenal süpresyonu minimal. – Yatma zamanı verilen KS ile kortizol salınımı kontrol edilir. • • • • Sabahın erken saatlerinde katekolamin salınımı yüksek, kortizol pik yapar, trombosit agregasyonu artmıştır, damar tonusu artmıştır – bu saatlerde MI, akut kardiyak arrest yada angina pektoris daha sık, daha kolay ortaya çıkar İlaçların ve nöromediyatörlerin sirkadiyen özellikleri • Kolesterol alımı ve hepatik kolesterologenez akşam üzeri en yüksek – Antilipidemik/antikolesterol ajanların akşam saatlerinde yada gece verilmesi onları daha etkin kılar • Maksimum asid sekresyonu, peptik ülser ağrısı, gastrik perforasyon yada duodenal perforasyon gece daha sık görülür. – Mide koruyucu ajanların yatma zamanı verilmesi daha efektif olur. » Mide asit sekresyonu daha çok azaltılmış olur » Ülser yaraları yada nüksler daha etkin önlenir. • Haloperidol’ün gece verilmesi bu ilacın sedatif ve antipsikotik etkisini artırır Bu bilgiler bize gösteriyor ki..... • Metabolik sendrom ve metabolizmayı ilgilendiren diğer hastalıklarda sirkadfiyen ritm çok önemli • Sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının tedavisi mutlaka gerekli Sirkadiyen ritm uyku bozuklukları (SRUB) • SRUB – Primer (Intrinsic) SRUB » Gecikmiş uyku fazı, Erken uyku fazı, Düzensiz uyku-uyanıklık paterni – Sekonder (Extrinsic) SRUB » Vardiyalı çalışma, Jet-lag • Temel sorun: – Biyolojik saat yada uyku/uyanıklık ritmi ile arzu edilen (yada gereken) zamanda uyku uyuyamama.. – ve bu sorunun getirdiği… » Uyku ve/veya uyanıklık periyodlarında (yada arzu edilen uyku ve uyanıklık) bozulma SRUB- genel karakteristikler Olguların günlük yaşamlarını olumsuz etkileyen 1. yakınmaları – uykusuzluk – aşırı uyuma isteği – yada her ikisi birlikte olabilir 2. Dirençli ve paroksismal (tekrarlayan) tablolardır. 3. Bu klinik tablolar, endojen ve eksojen pek çok faktörün etkisi ile sirkadiyen ritmin aksamasına bağlıdır. SRUB- genel karakteristikler Olguların günlük yaşamlarını olumsuz etkileyen 1. yakınmaları – uykusuzluk – aşırı uyuma isteği – yada her ikisi birlikte olabilir 2. Dirençli ve paroksismal (tekrarlayan) tablolardır. 3. Bu klinik tablolar, endojen ve eksojen pek çok faktörün etkisi ile sirkadiyen ritmin aksamasına bağlıdır. SRUB-tedavide temel yaklaşım Uyku hijeninin sağlanması Kroterapi Işık tedavileri Melatonin ve diğer farmakoterapiler Komorbid hastalıkların tedavisi Tedavide amaç – Uyku-uyanıklık döngüsünü arzu edilen zaman dilimine uygun, düzenli ve kararlı bir duruma getirmek Kronoterapi • Uyku başlangıç zamanının arzu edilen zamana ayarlanması – Sosyal ve iş yaşamı bu tedaviyi uygulamada kısıtlayıcı faktörler – Kısıtlılıklarına rağmen çocuk ve gençlerde oldukça etkin olabilir. Işık tedavisi Işık tedavisi (fototerapi) – Uyanılması gereken zamandan 1-2 saat önce – Göze 30-60 cm mesafede, 1-2 saat süre ile – 2 000-2 500 lux – Daha kısa süreli ama daha güçlü ışık da önerilebilir – 10 000 lux, 35-45 dakika – Mavi ışık daha etkin • Mavi ışık – Melanopsin tarafından algılanır – Uyanıklığı artırır, melatonin üretimini supresse eder • Yeşil ışık – Koni reseptörleri tarafından algılanır, mavi ışık kadar etkin olmasa da melatonin üretimini bloke eder. Vardiya süresince ışık uygulanması ve vardiya bitiminde melatonin uykuya dalma ve sürdürmede yardımcı olur “Larks” 16:00-8:00 vardiyası Melatonin Uyku zamanı “Night Owls” Işık (2000-2500 lux) Uyku yoğunluğu ve uykuya dalma hızını öteletir Melatonin – Bir çok çalışma, melatoninin etkili olduğunu gösteriyor. – Doz değişken – 0.3-3 mg arası, akşamüstü saat 17:00-19:00 alınması önerilmiş*. – Ama henüz kullanım dozu, zamanı ve süresi ile ilgili bir rehber (guideline) yok. – Henüz FDA onayı da yok. – Baş ağrısı, bulantı, kardiyak hastalığı olanların semptomlarında artış gibi yan etkileri var. *Mundey K, Sleep 2005. Genel önlemler • Uyku hijeni konusunda eğitim vermek – Uyku için homeostatik yükün devamlılığını sağlamak – Uyanıklık için sirkadiyen faktörleri minimize etmek – İlaç/madde etkilerini en aza indirmek – Arousalları (uyanıklık reaksiyonlarını) en aza indirmek • Komorbid durumları tedavi etmek Genel önlemler Uyku için homeostatik yükün devamlılığını sağlamak – Nap’lerden kaçınmak » Uyandıktan 8 saat sonra 10-15 dk kısa uyku hariç – Uyku saatlerini sınırlamak – Egsersiz yapmak » En az 40 dk süreli ve yatmadan en az 6 saat önce – Sıcak banyo yapmak » Son 2 saat içinde en az 30 dk süreli Genel önlemler İlaç/madde etkilerini en aza indirmek – Tütün kullanmamak – Kafeinli/teofilinli içecekleri sınırlamak » Saat 10:00’dan sonra 3 fincandan fazla kahve tüketmemek – Alkol tüketimini kısıtlamak Genel önblemler Uyanıklık için sirkadiyen faktörleri minimize etmek – Yatış kalkış saatlerini düzene sokmak – Gece parlak ışığa maruz kalmamak – Yataktan çıktıktan sonraki 30 dk içerisinde en az yarım saat süre ile güneşli ortamda bulunmak yilmazhikmet@hotmail.com