Bölüm 3 - Istanbul Retina

Neovasküler Yafla Ba¤l›
3 Makula Dejeneresans› Tedavisi
BÖLÜM
Yafla ba¤l› makula dejeneresans› (YBMD) bat› ülkelerinde
50 yafl üzerindeki kiflilerde santral körlü¤ün baflta gelen
nedenidir. neovasküler ("yafl") form tüm olgular›n ancak
%10'unu oluflturmakla birlikte legal körlüklerin % 80'inden
sorumludur. Nonneovasküler ("kuru") YBMD hastalar›n›n
tedavisi ile ilgili olarak AREDS grubunun 2001 y›l›nda ç›kan
raporunda ise günlük al›nan A, E ve C vitaminleri ile çinkonun
bu olgulardaki ilerleme riskini azaltt›¤› gözlenmifltir.
Neovasküler YBMD aç›s›ndan standart tedavi yöntemleri
olarak uygun olgularda laser fotokoagulasyon ve verteporfin
ile fotodinamik tedavi say›labilir.1
Makuler Fotokoagulasyon Çal›flma (MPS) Grubu ekstrafoveal
ve jukstafoveal koroidal neovaskülarizasyonlarda (KNV)
termal laser ile baflar›l› sonuçlar bildirmesine ra¤men, KNV
olgular›n›n yaklafl›k dörtte üçü ilk tan› kondu¤unda MPS
tedavi kriterlerine uymamaktad›r ve ço¤unlu¤u subfovealdir.
neovasküler YBMD olgular› içerisinde termal laser tedavisine
için uygun olanlar›n say›s›n›n az olmas›n›n yan› s›ra bu
tedavi ile subfoveal yerleflimli olgularda santral skotoma
yol açan kal›c› fotoreseptör hasar› söz konusudur.2,3
Bu kitapta daha genifl olarak inceleyece¤imiz fotodinamik
tedavinin ise klasik a¤›rl›kl› kombine lezyonlarda ve saf gizli
subfoveal koroidal neovaskülarizasyonlarda görme kayb›n›n
s›n›rland›r›lmas›nda etkili oldu¤u gösterilmifltir. Termal
lasere ba¤l› tedavi sonras› ani santral görme kayb› bu
tedavide ortadan kalkmaktad›r, ancak aylar boyunca çok
say›da uygulama gerektiren bir yöntemdir ve birçok hastada
görme stabilize olmadan önce önemli derece görme kay›plar›
gerçekleflebilmektedir.4,5
periferik retinotomi yap›larak retina optik diske kadar
serbestlefltirilir. Subfoveal KNV retina yerinden ayr›ld›ktan
sonra cerrahi olarak ç›kart›labilece¤i gibi yerinde b›rak›larak
termal lazer ile tahrip de edilebilir. Mobilize edilen retina
sa¤l›kl› subretinal dokular›n bulundu¤u bir bölgeye yeniden
yerlefltirilmekte ve daha sonra silikon ya¤› tamponad ile
yerine tutunmas› sa¤lanmaktad›r.6
Bu amaçla kullan›lan di¤er teknik ise s›n›rl› makula
translokasyonudur. Tam makuler translokasyonda 360°
retinotomi yap›lmaktad›r. S›n›rl› makuler translokasyonda
ise retina dekole edilerek sklera üst ya da alt temporal
kadranda katlama teknikleri ile k›salt›lmaktad›r. Bundan sonra
retina yeniden yat›flt›r›lmakta ve fovea, skleral k›sal›k nedeniyle
as›l foveadan uzakta (sa¤lam oldu¤u kabul edilen) bir alana
oturtulmaktad›r. S›n›rl› translokasyonda fovea ancak 1500
mikron yer de¤ifltirebilirken tam makula translokasyonunda
bu mesafe üç misline kadar ç›kabilmektedir.6,7
Bugüne kadar birçok grup hem 360º retinotomi hem de
skleral k›saltma teknikleri ile tedavi edilen hastalarda baflar›l›
sonuçlar bildirmifltir, ancak bunlar›n hepsi randomize
olmayan, kontrolsuz çal›flmalard›r. Ayr›ca cerrahi prosedür
sonuçlar›n›n önceden tam olarak tahmin edilememesi ve
potansiyel komplikasyonlar nedeniyle tekni¤in mükemmel
oldu¤u söylenemez. En önemli sorunlardan biri de bu
cerrahiler sonras›nda membran nükslerinin çok s›k
görülmesidir.
Bu iki tedavi yöntemi d›fl›nda neovasküler yafla ba¤l› makula
dejeneresans›n›n tedavisine yönelik çal›flmalar› biten ve
halen araflt›r›lmakta olan giriflimler mevcuttur.
Fotodinamik tedavi uygulamalar›ndan sonra cerrahi
yöntemler a¤›r supretinal hemorajilerin geliflti¤i olgularla
s›n›rl› kalmaya bafllam›flt›r. Hemorajik retina dekolman›n›n
geliflti¤i bu olgularda ameliyat s›ras›nda e¤er membran çok
büyük de¤il ve RPE hasar› da fazla genifl de¤ilse makula
translokasyonuna karar verilebilir.
MAKULA TRANSLOKASYONU
SUBMAKULER CERRAH‹
Makula translokasyonu santral nörosensöriyel retinaya yeni
bir yerleflim sa¤lamaktad›r. Bu teknikte pars plana vitrektomi
uygulan›r, arka hyaloid yap›fl›k ise tamamen ayr›l›r, retina
alt›na s›v› enjekte edilerek tamamen dekole edilir ve 360°
De Juan ve Machemer yafla ba¤l› makula dejeneresans› olan
hastalarda submakuler membranektomiyi 1988 y›l›nda
uygulam›fllard›r. Ancak KNV lezyonlar›na 180° retinotomi
ile ulaflmalar› nedeniyle nüks retina dekolman› gibi ciddi
BÖLÜM
3
NEOVASKÜLER YAfiA BA⁄LI MAKULA DEJENERANSI TEDAV‹S‹
komplikasyonlar›n oran› yüksek olmufltur. 1991 y›l›nda
Thomas ve Kaplan submakuler mesafeye küçük bir
retinotomi ile ulaflmay› tarif etmifllerdir. Bu küçük retinotomi
tekni¤i daha sonra gelifltirilmifl ve YBMD d›fl›ndaki KNV'lerin
(oküler histoplazmozis, patolojik miyopi gibi) ç›kart›lmas›nda
genifl çapta kullan›lmaya bafllanm›flt›r.8,9
1993 y›l›nda çok merkezli prospektif bir çal›flma (Submakuler
Surgery Trials, SST) bafllat›lm›flt›r. Termal laser ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda submakuler cerrahinin yafla ba¤l› makula dejeneresans›na sekonder subfoveal nüks KNV'lerde herhangi bir
üstünlü¤ünün bulunmad›¤› görülmüfl ve bu grupta
kullan›lmamas› önerilerek çal›flman›n bu kolu b›rak›lm›flt›r.
Di¤er üç kolda veriler uygulaman›n devam etmesi yönünde
elde edilmifltir, bunlar okuler hitoplazmozis veya idyopatik
KNV'ler, lezyonun yar›s›ndan fazlas› hemoraji ile kapl› ve
3.5 disk alan›ndan büyük YBMD olgular› fleklindedir.10
Okuler histoplazmoziste submakuler cerrahinin YBMD'na
göre daha baflar›l› olmas› KNV'nin büyüme paternlerinin
iki hastal›kta farkl› olmas›na ba¤lanmaktad›r. YBMD'da KNV
olgular›n ço¤unda retina pigment epitelinin hem önünde
hem de arkas›nda yer almaktad›r. Halbuki histoplazmoziste
RPE'nin önünde bulunmakta ve bu nedenle KNV'nin cerrahi
olarak ç›kart›lmas› s›ras›nda alttaki RPE ve koriokapillarise
hasar verilmemekte ve postoperatif fotoreseptör fonksiyonu
muhafaza edilebilmektedir.
Submakuler cerrahiyi s›n›rland›ran en önemli komplikasyon
nüks veya persistan KNV insidand›n›n yüksek olufludur.
Nüksler olgular›n yar›s›nda ve genellikle ilk y›lda olmaktad›r.
Bir di¤er komplikasyon ise nörosensöriyel retina, RPE ve
koriokapillarisin mekanik hasar›d›r.10
PNÖMOT‹K YER DE⁄‹fiT‹RME
Yafla ba¤l› makula dejeneresans› olgular›nda görülen
submakuler hemoraji tedavisinde kullan›lan bu metod ilk
olarak Heriot taraf›ndan tan›mlanm›flt›r. Intravitreal tPA
intravitreal gaz enjeksiyonundan hemen önce veya hemen
sonra yap›lmakta ve hasta 24-48 saat süresince yüzüstü
yat›r›lmaktad›r. 1999 y›l›nda yay›nlanan bir çal›flmada 15
gözün hepsinde hemorajinin uzaklaflt›r›ld›¤› ve olgular›n %
67'sinde görme keskinli¤inde artma elde edildi¤i
bildirilmektedir.11
RADYASYON TEDAV‹S‹
Anjiogenezisi ve fibroblast proliferasyonunu inhibe eden
düflük doz radyasyon tedavisinin YBMD'daki KNV'lerin
geliflmesi ve ilerlemesini engelleyece¤i hipotezi ile çeflitli
radyasyon teknikleri önerilmifltir. Literatürde tan›mlanan
ve birçok klinik çal›flmada kullan›lan iki teknik eksternal ›fl›n
teleterapi ve plak brakiterapidir. Ne yaz›k ki radyasyon
tedavisinde KNV regresyonu ve görsel sonuçlar üzerine olan
etkisi ile ilgili birçok çal›flmada yararl› bir etki gösterilememifl
ve hatta baz›lar›nda tedavi grubundaki sonuçlar›n daha kötü
oldu¤u ortaya ç›km›flt›r. Bugün için radyasyon tedavisinin
neovasküler YBMD'da anlaml› bir klinik rolü olup olmad›¤›
tam olarak bilinmemektedir. RAD (The Radiation Therapy
for Age-Related Maculer Degeneration) çal›flmas›nda
eksternal ›fl›n radyasyon tedavisinin klasik veya gizli
KNV'lerde istatistiksel anlaml› bir etkisinin olmad›¤›
bildirilmektedir.12
TRANSPUP‹LLER TERMOTERAP‹
Transpupiller termoterapide (TTT) biomikroskoba monte
edilmifl 810 nm bir diod laser ile retina pigment epiteli ve
koroid ›s›s› vücut ›s›s›n›n yaklafl›k 10º kadar üzerine
ç›kar›lmaktad›r. Bu tekni¤in etki mekanizmas› olarak
neovasküler damarlar›n oklüzyonu, apoptozis, anjiogenezisin
hipertermik inhibisyonu veya bunlar›n kombinasyonu
fleklinde teoriler ileri sürülmüfltür. Bu uzun dalga boyunun
avantaji yüksek doku penetrasyonu ve oküler ortamlar
taraf›ndan minimal abzorpsiyonudur. Teorik olarak
hemoglobin ve ksantofil pigmenti taraf›ndan çok az abzorbe
edildi¤inden hemorajilerden kolayca geçer ve sinir liflerine
minimal hasar verir.13
TTT uygulan›rken enerji abzorpsiyonunun büyük k›sm›n›n
retina pigment epiteli ve koroidde gerçeklefltirildi¤i ve bu
nedenle pigmentasyonun uygun güç seçiminde çok önemli
bir rol oynad›¤› unutulmamal›d›r. Göziçi bas›nc›, yüksek
miyopi, tedavi uygularken kullan›lan lensin bast›r›lmas› ve
spot çap›n›n büyüklü¤üne göre laser gücü de¤iflmektedir.
Bu nedenle makula d›fl›ndaki bir alana test spotlar›n›n
uygulanmas› ve gözle görülür renk de¤iflikli¤i oluflturmayan
spot çap› ve laser gücünün belirlenmesi önerilmektedir.
Eflik doza ulafl›ld›¤›n›n anlafl›lmas› zordur. Pigment da¤›l›m›,
glob aksiyal uzunlu¤u, düzensiz lezyon topografisi gibi çok
say›da faktör kullan›lan laser eflik dozunun etkilemektedir.
Önceden eflik doz belirlemeden yap›lan uygulamalarda
görünür lezyon olufltuktan sonra tedavinin kesilmesi fibrozisi
artt›rmaktad›r. Komplikasyon oran› yüksektir.13
Çal›flmalarda daha çok gizli koroid neovaskularizasyonlar›nda
baflar›l› sonuçlar bildirilmesine ra¤men uygulama bugün
hemen tamamen b›rak›lm›flt›r.13
ANT‹ANJIOGENET‹K TEDAV‹
Eksüdatif yafla ba¤l› makula dejeneresans› ile ilgili
histopatolojik çal›flmalarda makrofajlar›n ve di¤er antiinflamatuar hücrelerin gösterilmesi koroid neovaskularizasyonlar›n›n geliflmesinde inflamatuar teoriyi desteklemekte
ve anitiinflamatuar ajanlar bir tedavi seçene¤i olarak ortaya
ç›kmaktad›r.
‹ntravitreal steroid enjeksiyonlar› yafla ba¤l› makula
dejeneresans›ndaki koroid neovaskülarizasyonlar›n›n
tedavisinde randomize çal›flmalar ile ispatlanm›fl olmamas›na ra¤men kullan›lmaktad›r. Triamsinolon asetonid uzun
etkisi nedeniyle bu amaçla en çok kullan›land›r; glokom,
katarakt, retina dekolman› ve endoftalmi gibi olas›
komplikasyonlar› söz konusudur.
Anekortav asetat eksüdatif yafla ba¤l› makula dejeneresans›ndaki koroid neovaskularizasyonlar›n›n tedavisinde
yararl› olabilecek anjiostatik bir steroiddir. Triamsinolon ve
fluosinolon asetonid gibi kortikosteriodler ile baz› ortak
kimyasal elemanlara sahiptir. Ancak iki pozisyonda kimyasal
olarak de¤ifltirilmifl ve böylece glukokortikoid aktivitesi
uzaklaflt›r›larak bir anjiostatik ajan oluflturulmufltur. Vaskuler
endotel hücrelerinin bazal membrandan geçer ve yeni kan
damarlar›n›n oluflmas›n› inhibe eder ve bu etki anjiojenik
uyar›dan ba¤›ms›zd›r.
Anekortav asetat çal›flma grubunun bir y›ll›k sonuçlar›nda
alt› ay ara ile posterior jukstaskleral uygulanan 15 mg
anekortav asetat ile plaseboya göre görme keskinli¤inin
korunmas›nda istatistiksel olarak anlaml› baflar›l› sonuç
al›nd›¤› bildirilmifltir. Bu uygulamada ortaya ç›kan reflünün
engellendi¤i alt grupta ise anekortav asetat FDT ile
karfl›laflt›r›lm›fl ve baflar›s› buna yak›n bulunmufltur.14,15
ANT‹-VASKULER ENDOTELYAL
BÜYÜME FAKTÖRÜ (VEGF) TEDAV‹S‹
Proliferatif diabetik retinopatide iskemik retinadan
kaynaklanan en önemli anjiojenik büyüme faktörü olan
VEGF’in eksüdatif yafla ba¤l› makula dejeneresans›ndaki
neovaskularizasyonlar aç›s›ndan da anahtar bir faktör oldu¤u
düflüncesiyle birçok çal›flma yap›lm›flt›r.
Eyetech Çal›flma Grubu bir anti-VEGF aptameri olan
pegaptanib ile prospektif randomize faz II/III çal›flmalarda
alt› haftal›k aralar ile farkl› dozlarda intravitreal enjeksiyonlar›
araflt›rm›fllard›r. Aral›k 2004'te Amerikada onay alan
pegaptanib (Macugen) ile tedavi gören gözlerde görme
kayb› ilk y›lda devam etmesine ra¤men kontrol grubuna
göre daha iyi sonuçlar elde edilmifltir. Pegaptanib sodyum
yafla ba¤l› makula dejeneresans›n›n tüm anjiografik
kompozisyonlar›nda kullan›labilmekte ve ikinci y›l sonunda
orta derece görme kayb›n›n tedavinin b›rak›ld›¤› gruba veya
standart tedavi grubuna göre yar› yar›ya az oldu¤u
bildirilmektedir.16,17
Baflka bir anti-VEGF ajan› olan ranibizumab ile ilgili
araflt›rmalar Genentech firmas› taraf›ndan prospektif
çal›flmalar fleklinde yap›lm›flt›r. Olgular›n % 34-40'da görme
keskinli¤inde artma ve bunun 1-2 y›l boyunca korunmas›
söz konusudur. Y›lda genellikle 5-7 intravitreal enjeksiyon
gerekmektedir. Yafla ba¤l› makula dejeneresans›nda
intravitreal ranibizumab (Lucentis) enjeksiyonlar› 2006
y›l›n›n ikinci yar›s›ndan itibaren Amerika'da onay alm›flt›r.18
Lucentis onay almadan önce yayg›n olarak kullan›lmaya
bafllanan bevacizumab (Avastin) ise tüm VEGF izoformlar›n›
inhibe eden ve esas olarak metastatik kolorektal kanserlerin
tedavisinde kullan›lan bir ilaçt›r.
FDT ‹LE KOMB‹NE TEDAV‹LER
Fotodinamik tedavinin s›k tekrarlanma gereksinimi ve bir
yan etki olarak anjiojenik uyar›ya ve damar geçirgenli¤inde
art›fla yol açmas› nedeniyle bu etkileri ortadan kald›racak
ilaçlar›n kombine edilmesi düflünülmüfltür. Kortikosteroidlerin antipermeabilite ve antianjiojenik etkileri bilinmektedir. Bu amaçla fotodinamik tedaviyi triamsinolon ile
kombine eden ve tedavi oran›n›n azald›¤›n› bildiren baz›
çal›flmalar yay›nlanm›flt›r.19,20
Fotodinamik tedavi ile ranibizumab›n kombine edildi¤i
randomize çal›flmalar (PROTECT çal›flmas›) devam
etmektedir.
BÖLÜM
3
NEOVASKÜLER YAfiA BA⁄LI MAKULA DEJENERANSI TEDAV‹S‹
KAYNAKLAR
1. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized
placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation
with vitamin C and E, beta carotene, and zinc for age-related
macular degeneration and vision loss: AREDS Report Number
8. Arch Ophthalmol. 119:1417-1436, 2001.
2. Macular Photocoagulation Study Group: Argon laser
photocoagulation for neovascular maculopathy after five
years:Results from randomized clinical trials. Arch Ophtalmol
109:1109-1114, 1991.
3. Macular Photocoagulation Study Group: Laser photocoagulation
of subfoveal neovascular lesions of age-related macular
degeneration:Updated findings from two clinical trials. Arch
Ophthalmol 111:1200-1209, 1993.
4. Treatment of age-related macular degeneration with
photodynamic therapy (TAP)study group:Verteprofin therapy for
subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular
degeneration. Three-year results of an open-label extension of
2 randomized clinical trials. TAP Report No.5. Arch Ophthalmol
120:1307-1314, 2002.
5. Treatment of age-related macular degeneration with
photodynamic therapy (TAP)study group: Photodynamic therapy
of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular
degeneration with verteporfin. Arch Ophthalmol 117:1329-1345, 1999.
6. Eckardt C, Eckardt U, Conrad HG : Macular translocation with
and without counter-rotation of the globe in patients with age
related maculer degeneration. Am J Ophthalmol 105:25-29, 1999.
7. Lewis H, Kaiser P, Lewis S, Estafanous M : Macluar translocation
for subfoveal choroidal noevaskularization in age-related macular
degeneration: A prospective study. Am J Ophthalmol 128: 135
146, 1999.
8. De Juan Jr. E, Machemer R : Vitreus surgery for hemorrhagic and
fibrous complications of age-related macular dejeneration. Am
J Ophthalmol 105:25-29, 1988.
9. Thomas MA, Kaplan HJ : Surgical removal of subfoveal
neovascularization in the presumed ocular histoplasmosis
syndrome. Am J Ophthalmol 111:1-7, 1991.
10. Submacular surgery trials randomized pilot trial of laser
photocoagulation versus surgery for recurrent choroidal
neovascularization secondary to age-related macular
degeneration. I: Ophthalmic outcomes submacular surgery trials
pilot study report number 1. Am J Ophthalmol 130: 387-407, 2000.
11. Hassan AS, Johnson MW, Schneiderman TE, Regillo CD,
TornambePE, Poliner LS, Blodi BA, Elner SG: Management of
submacular hemorrhage with intravitreous tissue plasminogen
activator injection and pneumatic displacement. Arch Ophthalmol
106: 1900-1907, 1999.
12. The Radiation Therapy for age-Related Macular Degeneration
(RAD) Study Group: A prospective, randomized, double-masked
trial on radiation therapy for neovascular age-related macular
degeneration. Ophthalmology 106: 2239-2247, 1999.
13. Reichel E, Berrocal AM, Ip M, Kroll AJ, Desai V, Duker JS, Puliafito
CA: Transpupillary thermotherapy of occult subfoveal choroidal
neovascularization in patients with age-related macular
degeneration. Ophthalmology 106: 1908-1914, 1999.
14. D’Amico DJ, Goldberg MF, Hudson H, Jerdan JA, Krueger DS,
Luna SP, Robertson SM, Russel S, Singerman L, Slakter JS;
Anecortave Acetate Clinical Study Group: Anecortave acetate as
monotherapy for treatment of subfoveal neovascularization in
age-related macular degeneration: Twelve-month clinical outcomes.
Ophthalmology 110: 2372-2383, 2003.
15. Slakter JS, Bochow TW, D’Amico DJ, Marks B, Jerdan S, Sullivan
EK, Robertson SM, Sullins G, Zilliox P. Anecortave Acetate Clinical
Study Group: Anecortave acetate (15 milligrams) versus
photodynamic therapy for treatment of subfoveal
neovascularization in age-related macular degeneration.
Ophthalmology 113: 3-13, 2006.
16. Eyetech Study Group: Antivascular endothelial growth factor
therapy for subfoveal choroidal neovascularization secondary to
age-related macular degeneration: Phase I study result.
Ophthalmology 110: 976-986, 2003.
17. Gragoudas E, Adamis Ai Cunningham E, Feinsod M, Guyer D:
Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration.
N Engl J Med 351:2805-2816, 2004.
18. Genentech press release. Phase III study shows Lucentis improved
vision in patients with wet age-related macular degeneration.
Available at http://www.gene.com/gene/news/press-releases
/display.do?method=detail&id=8727. Accessed: March 12, 2006.
19. Spaide RF, Sorenson J, Maranan L: Photodynamic therapy with
verteporfin combined with intravitreal injection of triamcinolone
acetonide for choroidal neovascularization. Ophthalmology
112:301-304, 2005.
20. Ergun E, Maar N, Ansari-Shahrezai S, Wimpissinger B, Krepler
K, Wedrich A, Stur, M: Photodynamic therapy with verteporfin
and intravitreal triamcinolone acetonide in the treatment of
neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol
142:10-16, 2006.