P9. Lipozomların Tıpta Kullanımı
Transkript
P9. Lipozomların Tıpta Kullanımı
Lipozomların Tıpta Kullanımı Orhan Ayata, Kadem Cem Haberal, Gönül Or, Ceren Polat, Algan Turgut Danışman: Doç. Dr. Neslihan Toyran Al Otaibi ÖZET Lipozomlar temel olarak fosfolipitten oluşmuş mikroskopik veziküllerdir. Lipozom; yapı ve içerik açısından hücre zarına benzerlik göstermesi, toksik olmaması ve kimyasal içeriğinin araştırmacı tarafından belirlenebilmesi gibi nedenler ile bilim adamları tarafından uzun yıllar boyunca model membran olarak kullanılmıştır. Deneysel koşullarda sentetik fosfolipitlerin değişik yöntemlerle sulu bir ortama yayılması sonucu oluşabilen lipozomlar, hazırlama aşamasında dışardan eklenen diğer maddeleri de enkapsüle edebilmektedirler. Lipozomlar, hem hidrofilik hem de hidrofobik bölgeleri olması nedeni ile aynı anda yağda ve suda eriyen molekülleri taşıyabilme özelliğine sahiptirler. Bu veziküller, yapısal özelliklerinden dolayı ilaç taşıma araçları olarak kullanılmaktadırlar. Bununla birlikte, belirli hedef hücreye yönelebilen akıllı lipozomlar üretebilmek için çeşitli lipozom formulasyonları geliştirilmiştir. Bu çalışmada, lipozomların ilaç taşıyıcı sistemler olarak temel özellikleri incelenmiş ve lipozomların tıpta kullanımı konusunda yapılan bilimsel çalışmalar derlenmiştir. Anahtar kelimeler: Lipozom, ilaç taşıma sistemleri, tıbbi uygulamalar GİRİŞ Lipozom kelimesi, köken olarak Yunanca lipos (yağ) ve soma (vücut) kelimelerinin bir araya gelmesiyle oluşmuştur. Lipozomlar, katman sayılarına (tek katmanlı, çok katmanlı gibi), büyüklüklerine (küçük, büyük gibi), hazırlanma yöntemine (ters faz evaporasyon vezikülleri gibi) göre sınıflandırılmaktadır. Tek katmanlı lipozomların çapı 50-250 nm’dir. Bu tip lipozomlar büyük ve sulu bir merkeze sahip oldukları için daha çok suda çözünen ilaçları enkapsüle etmek için kullanılır. Çapı 1-5 µm olan çok katmalı lipozomlar ise iç içe konsantrik yerleşim gösteren bir çok lipid katmanından oluşur ve daha çok yağda çözünen ilaçları enkapsüle etmek için kullanılır (11). Doğal olarak kendiliğinden oluşabilme kapasitesi olan lipozomların yapay olarak da elde edilebileceği, 1690’lı yılların ortalarında Bangham ve öğrencileri tarafından gösterilmiştir. Önceleri biyolojik membran olarak kullanılmaya başlayan lipozomların ilaç taşıyıcı sistemler olarak kullanılmaları 1970’lerde başlamıştır (14). Günümüzde teknolojideki gelişmelere paralel olarak lipozomların kullanım alanı hızla genişlemiş, özellikle tıpta kullanımı dikkat çekmeye başlamıştır. İlaç taşıma aracı olarak lipozom kullanımının başlıca avantajları: Daha az yan etki, hedefe yönelik taşıma, yavaş ve uzun süreli ilaç salınımıdır (9). 1970’li yıllarda ilaç taşıma aracı olarak kullanılan lipozomlarla yapılan ilk çalışmaların sonuçları, bilim dünyasında hayal kırıklığı yaratmıştır. Bunun en önemli sebepleri arasında, ilaçların yeteri kadar stabil olmayışı ve ilaçların lipozom içerisine enkapsüle edilişindeki verimin düşük oluşu gelmektedir. Bu 1 problemlerin zamanla yapılan çalışmalar sayesinde çözülmesi ile, 1980’lerde ve 1990’ların başında, lipozom formülasyonu haline getirilen bir çok ilaç günümüzde ticari ürün haline getirilerek piyasadaki yerini almıştır. Bunların arasında en başarılı olanları ise antifungal ve antikanser preparatlarıdır (14). Bu derlemede, lipozomların genel özelliklerinin kavranması, tıpta kullanım alanlarının incelenmesi amaçlanmıştır. İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER OLARAK LİPOZOMLAR Lipozomlar, yapı ve içerik açısından hücre membranlarına benzerlik gösterirler. Lipozomun ilaç taşıyıcı sistemler olarak kullanımındaki etkinliği belirleyen en önemli faktörler, içeriği, büyüklüğü, ilaç yükleme verimliliği, taşınım sırasındaki stabilitesi ve hücrelerle olan biyolojik etkileşimidir. Bu etkileşim şekillerinden en sık gerçekleşeni ya adsorpsiyon ya da bunun sonrasında oluşan endositozdur. Diğer bir etkileşim şekli ise lipozom ve hücre membranı arasında gerçekleşen füzyon olayıdır. Dördüncü ve son etkileşim şekli ise, lipozomu oluşturan lipid ve kolesterol gibi bileşenlerin, hücre zarı bileşenleri ile yer değiştirmesidir (28). İlaç taşıyıcı sistemler olarak kullanılan liposomlar kullanım şekline ve amacına bağlı olarak; süspansiyon, aeresol, jel, krem ya da kuru toz formunda hazırlanabilmektedir. Lipozom yüzeylerinin farklı özellikteki molekülleri taşıyabilecek şekilde hazırlanabilmesi, lipozomların farklı doku ve hücrelere etki etmelerini sağlamıştır. Lipozomların tıp alanında kullanımında karşılaşılan en önemli problem, lipozomların fagositik sistem tarafından temizlenmesi olmuştur. Bilim adamları bu sorunu çözmek için, lipozom yüzeyini, bağışıklık sistemini aktive etmeyen moleküller ile kaplama girişiminde bulunmuşlardır. Bu gelişmeye rağmen tedavi amaçlı olarak kan dolaşımına verilen lipozomlar ile katı tümör uygulamalarında istenilen sonuç alınamamıştır. Bu sorunun nedeni ise katı tümörlerdeki kan dolaşımının yetersiz oluşuna bağlanmıştır (19). LİPOZOM STABİLİTESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Lipozomun keşfinden sonra, ilaç enkapsüle edilmiş lipozomlar ile yapılan ilk tıbbi çalışmalar başarısızlıkla sonuçlanmıştır. İlk nesil lipozomlar (geleneksel lipozomlar) olarak bilinen bu lipozomların başarısız olmasının temel nedeni, biyolojik sıvılarda stabil olmamaları sonucunda lipozoma enkapsüle edilmiş olan ilacın ortama hızla salınmasıdır. İlk nesil lipozomlar vücuda verildikten sonra vücut tarafından yabancı madde olarak algılanmış ve bunun sonucu olarak Mononükleer Fagositik Sistem (MFS) tarafından kan dolaşımından temizlemeye çalışılmıştır. MFS’nin major organları karaciğer (Kupfer hücreleri) ve dalak (makrofajlar)’tır. MFS hücrelerinin geleneksel lipozomları yok etme konusundaki belirgin eğilimi, lipozom içindeki ilacın makrofajlara iletiminde kolaylık sağlarken ilaçların diğer bölümlere özel iletiminde sorun yaratmıştır. İlk nesil lipozomların dolaşımdan bu şekilde yok edilmesi nedeni ile lipozom aracılı ilaç taşıma sistemlerinin gelişimi 20 yıllık bir gecikmeye uğramıştır. Bu problemi çözmek için daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda, bir çok yeni 2 formülasyon geliştirilmiştir. Bunların başında, polietilen glikol (PEG) türevleri içeren lipozomlar (PEG kaplamalı lipozomlar) gelmektedir (11, 30). PEG polimerlerinin, serum proteinleri ile lipozom yüzeyi arasındaki etkileşimi sterik olarak engellediği düşünülmektedir (30). Ayrıca, MFS’ye karşı koyabilen küçük, rijit yapıda ve kolesterol bakımından zengin lipozom veziküllerinin geliştirilmesinin, lipozomların plazmadaki dayanıklılığını arttırdığı gözlenmiştir (13). Lipozomun kanda dolaşım süresini arttırmak için geliştirilen diğer yöntemler ise lipozom formülasyonlarında, polivinil-pirrolidon poliakrilamid (PPP) lipidleri (27), glukuronik asit lipidleri (18) ve faz geçiş sıcaklığı yüksek olan fosfolipidleri kullanmaktır (8). Protein, glikolipit ve polisakkarit ekleme yöntemi ile kırmızı kan hücrelerinin yapısına benzetilen lipozomların kullanılması, lipozomların kanda dolaşım sürelerini artırmaktadır. Gangliosid GM1 ve hidrojene fosfatidil inositol ile kaplanmış lipozomlar ile fare üzerinde yapılan çalışmalarda başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Dolaşım süresinin arttığı bu tip lipozom formülasyonları, Stealth lipozomlar olarak da bilinirler. Yapılan bazı çalışmalarda lipid yapılarında yapılan özel değişiklikler sayesinde (partikül çapını 100 nm’de tutarak) damardan enjeksiyonu takip eden 24 saat sonrasında kanda kalan lipozom miktarında 60 kat artış olduğu gözlenmiştir. Yine aynı çalışmada, lipozomların karaciğer ve dalaktaki lokalizasyonunda 4 katlık bir azalma olduğu görülmüştür. Tümör oluşturulmuş fareler üzerinde yapılan paralel deneylerde, lipozomun kanda kalma zamanı incelenmiştir. Sonuç olarak tömürdeki lipozom konsantrasyonunun 25 kat arttığı gözlenmiştir. Lipozomlara gangliosid eklenmesi, negativiteyi ve hidrofiliteyi arttırmaktadır. Böylece lipozomların stabilitesi artar, yarı ömrü uzar ve aynı zamanda karaciğer ve dalak tarafından yakalanma riski azalır. Ayrıca lipozomlardaki fosfatidil inozitol içeriği veya polimerik glikol partikül içeren hidrofilik polisistren manto içeriği, lipozomların özellikle kandaki yarı ömrünü uzatmaktadır. Küçük tek katlı lipozomların dolaşımdan temizlenmesi, aynı içeriğe sahip çok katmanlı lipozomlardan daha yavaştır. Daha önce yapılan bir çalışmada GM1 (gangliosid) sülfatid ve fosfotidil inozitol eklenmiş, fosfatidil kolinden oluşan lipozomların, fosfatidil gliserol gibi asetik fosfolipidden yapılmış lipozomlara göre, dolaşım süresinin daha fazla olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmalar, lipozomların kanda kalma süreleri ile farelerde oluşturulan tümörler tarafından alınımı arasında güçlü bir ilişkinin olduğunu göstermiştir. HEDEFE YÖNELMİŞ LİPOZOMLARIN GENEL ÖZELLİKLERİ Lipozomları belirli bir hedefe yönlendirebilmek için, spesifik molekülleri tanıyabilen ligandlar bu veziküler yapıların uygun bölgelerine bağlanabilmektedir. Antikorlar ve hedef hücre yüzeyine bağlanabilen moleküller (folat (16), transferin (29), aniyonize albumin (12), dekstran (5) gibi) değişik bağlanma yöntemleriyle lipozomlara bağlanırlar. Lipozomların yüzeyine kovalent olarak bağlanan antikorlar, spesifik yüzey antijenlerine güvenli bir şekilde ilaç taşımak üzere hedeflendirilmişlerdir. In vivo ve in vitro hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalarda umut vadeden sonuçlar elde edilmiştir. 3 Lizozomal yıkımını önleyebilmek için pH’a duyarlı lipozomlar geliştirilmiştir. ~pH 6 da destabil olarak füzojenik hale gelebilen lipozomlar tasarlanmıştır. Bu tür lipozomlar fosfatidil etanolamin (PE) ve asidik bir fosfolipit karışımından hazırlanmaktadır. pH 6.5’in altında PE’nin çift katmanın proton vermesi ile birlikte lipozomlar destabil hale gelir, füzojenik özellik kazanır ve lipozomal içerik sitozole ulaşır. Böylece lizozomal degredasyon engellenmiş olur. Sıcaklığa duyarlı olan lipozomlarda (faz geçiş sıcaklığı ~ 40oC olan) izlenen yol, ısı ile birlikte lipozom içeriğinin ortama salınmasıdır. In vitro ve hayvan çalışmalarında denemeler yapılmıştır. Kanserli dokularda sıcaklık 40oC’nin üzerine rahatlıkla çıkabildiği için bu tip lipozomlar kullanılmıştır, fakat klinikte kullanıma henüz geçilmemiştir (20). LİPOZOMLARIN TIPTAKİ UYGULAMALARI 1. Lipozomların Kanser Tedavisindeki Uygulamaları Kanser hastalığının tedavisinde daha etkili bir alternatif tedavi yöntemi oluşturmak için farklı lipozom formülasyonları geliştirilmiştir. Bu formülasyonlardan başlıcaları şu şekilde özetlenebilir: PEG kaplamalı lipozomal doxorubicin (PLD), PEG kaplaması olmayan lipozomal doxorubicin (NPLD), lipozomal daunorubicin (DNX), lipozom ile kapsüllenmiş platin bileşimleri, immunolipozomlar (antikor aracılı taşıma) (9). a) PLD Geçtiğimiz 10 yılda, PLD’nin başlıca 3 endikasyonu belirlenmiştir: Yumurtalık kanseri, meme kanseri ve AIDS’e bağlı Kaposi’s Sarkoma. 2002 yılında, yumurtalık kanseri üzerine yapılan faz 3 çalışmalarında mortalite’de %18’lik bir azalma, ayrıca kardiyotoksisite ve alopeside azalma olduğu gözlenmiştir. Diğer taraftan, mukositiste ve stomatitiste artma olduğu da yine elde edilen sonuçlar arasındadır (24). 2004 yılında, meme kanseri üzerine yapılan faz 3 çalışmalarında, % 31’lik iyileşme, tümörde % 31’lik stabilizasyon, daha az kardiyotoksisite ve alopesi görülürken, mukositiste ve stomatitiste artma olduğu kaydedilmiştir (10). Aynı yıl, AIDS’e bağlı Kaposi’s Sarkoma üzerine yapılan faz 3 çalışmalarında, % 36’lık iyileşme, daha az kardiyotoksisite ve alopesi görülürken, mukositiste ve stomatitiste artış olduğu gözlenmiştir (10). b) NPLD 2001 yılında, meme kanseri üzerine yapılan faz 1 ve faz 2 çalışmalarında, kardiotoksisitede ve nötropenide azalma, antitümör etkinliğinde artma olduğu saptanmıştır. Bu çalışmadan elde edilen diğer önemli bir sonuç da NPLD ile tedavi edilmiş hastaların hiçbirinde kalp bozukluklarına ait klinik semptomların gözlenmemiş olmasıdır (4). Bu formulasyonun Avrupa’da kullanımı onaylanmıştır. 4 c) DNX DNX, Yumuşak dokuda sarkoma, Rhabdomyosarkoma, Hodgkin’s lenfoma, AIDS’e bağlı Kaposi’s Sarkoma tedavisinde uygulanmış bir formülasyondur. 1997 yılında yapılan çalışmada elde edilen sonuçlar aşağıda özetlenmiştir: - Yumuşak dokuda sarkoma: Yapılan faz 3 çalışmalarında iyileştirici etkisi görülmüştür. - Rhabdomyosarkoma: Kardiyotoksisitede azalma olduğu gözlenmiştir. - Hodgkin’s lenfoma: Kardiyotoksisitede azalma olduğu gözlenmiştir. - AIDS’e bağlı Kaposi’s Sarkoma: Kardiyotoksisitede azalma olduğu gözlenmiştir. Elde edilen olumlu sonuçlar nedeni ile Avrupa’da kullanımı onaylanmış bir formülasyondur (7). d) Lipozom ile kapsüllenmiş platin bileşimleri Sisplatin sitotoksitesi, DNA çapraz bağlarının konformasyonunu değiştirerek hücre apoptosisine neden olmaktadır. Bu bileşen beyin, akciğer, boyun, yumurtalık, ösofagus, mide, testis ve mesane kanseri gibi hastalıkların tedavisinde büyük önem taşımaktadır. Terapatik içeriğini daha da iyileştirmek için karboplatin ve oksaplatin gibi daha iyi toksisite profiline sahip olan platin analogları geliştirilmiştir. 3 farklı lipozom formülasyonu aşağıda özetlenmiştir: i) PEG kaplamalı lipozomal Sisplatin (SPI-077) 1999 yılında yapılan bir çalışmada kullanılan bu formülasyon, hidrojene soya fosfatidilkolin ve kolesterol içerir. SPI-077 kullanılarak yapılan başlıca çalışmalar aşağıda özetlenmiştir: - Kolon Kanseri: kolon kanseri üzerine yapılan faz 1 çalışmalarında genel olarak sisplatin ile karşılaştırılmış ve sisplatinin anti-tümör etkinliğinin daha yüksek olduğu gözlenmiştir. - Akciğer Kanseri: akciğer kanseri üzerine yapılan çalışmalar faz 1 ve faz 2 aşamasındadır. Newman ve arkadaşları tarafından, her iki kanser (kolon ve akciğer) tipinde yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, bu formülasyonun toksik profilinin umut verici olduğunu, fakat terapatik etkinliğinin lipozomlardan sisplatinin erken salınımı nedeni ile sınırlı olduğunu göstermiştir (22). ii) Lipoplatin Lipoplatin de PEG kaplamalı, küçük, tek lamelli veziküllerin içindeki bir diğer lipozomal sisplatin formulasyonudur. 2004 yılında, lipoplatin ile sıçan ve fareler üzerine yapılan faz 1 çalışmalarında, lipoplatinin sisplatine göre daha az renal toksisite gösterdiği; meme, prostat ve pankreas kanseri xenograflarında anti-tümör etkilerinin olduğu gözlenmiştir (6). Yapılan faz 1 çalışmalarda yan etki olarak hafif miyelosupresyon, gastrointestinal toksisite ve bulantı gözlenmiştir. 5 iii) Aroplatin Aroplatin, hidrofobik yapılı oksaliplatin analoğu ve siklohekzan platini içeren çok lamelli veziküller içine kapsüllenmiş lipozomal bir formülasyondur. Test edilen lipofilik platin analogları içerisinde en umut verici olanıdır. 2005 yılında yapılan faz 1 çalışmalarında aroplatinin lösemi, retikulosarkoma ve melanoma gibi tümör modellerinde etkinliği araştırılmıştır. Bu çalışmalarda, aroplatin, nefrotoksisiteyi önemli oranda düşürmesi nedeni ile sisplatine oranla daha fazla anti-tümör etkinliği göstermiştir. Başlıca yan etkileri, hepatik aminotransferazların aktivitesinde artış, miyelosupresyon, bulantı, kusma ve ishaldir. Günümüze kadar yaklaşık olarak 200 hasta aroplatinle tedavi edilmiştir ve elde edilen ilk sonuçlar bu lipozomal formülasyonun umut verici olduğunu göstermiştir (9). e) İmmünolipozomlar (antikor aracılı taşıma) Antikor aracılı taşımada esas, lipozomların spesifik tipteki antikorlara bağlanarak tümörün olduğu bölgeye hedeflendirilmesidir. Akciğer kanseri üzerine yapılan çalışmaların sonucu, immünolipozomların iyileştirici etkisinin olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda beyin tümörü üzerine yapılan çalışmalarda kanserli hücrelerin spesifik olarak tanınması açısından olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Solid tümörlerde bu tip lipozomların perifere çok güçlü bağlanması nedeni ile ilacın tümörün derin katmanlarına ulaşamaması, bu tip lipozomların kullanımını sınırlayan önemli bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır (2). 2. Lipozomların Gen Terapisindeki Uygulamaları Son yıllarda birçok genin tanımlanması ve gen teknolojilerinin ilerlemesi sayesinde kalıtsal hastalıkların ve çeşitli kanserlerin tedavisinde önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Gen tedavisindeki amaç, hastalığa neden olan kusurlu genin yerine sağlıklı kopyalarının yerleştirilmesi ve böylece genetik yapının düzeltilmesidir (23). Katyonik lipozomlar, geni hedef bölgeye taşımak için en uygun vektörlerdir. Lipozom sayesinde, DNA hem hedef bölgeye taşınmış olmakta, hem de sistemik dolaşımda yıkıma uğramaktan korunmuş olmaktadır. Taşıyıcı vektör olarak kullanılan lipozomların 3 önemli özelliği, DNA’nın taşınım verimini etkilemektedir: Negatif yüklü DNA ile etkileşen pozitif yüklü kafa grubu, bağlayıcı bir grup (lipidin kimyasal stabilitesini belirleyen) ve katyonik lipidi lipozomun çift katmanına bağlayacak hidrofobik bir bölge (11). Katyonik lipozomlar da birinci nesil lipozomlar gibi stabil olmadıkları için klinikte kullanımı çok uygun değildir. Ancak PEG eklenmiş katyonik lipozomlar kullanılarak, lipozomların stabilitesi artırılabilmekte, ve böylece ilacın hastalık olan bölgede istenilen miktarda birikmesi sağlanabilmektedir (11). 3. Lipozomların Enfeksiyon Hastalıklarının Tedavisindeki Uygulamaları Vücuda intravenoz yolla verilen birinci nesil lipozomların vücuttaki fagositik hücreler tarafından sindirildiğinin anlaşılması üzerine bu tip lipozomlar, ilaç moleküllerinin makrofajlara yönlendirilmesinde en uygun 6 ilaç taşıyıcı sistemler haline gelmiştir. MFS hücrelerinde yerleşim gösteren parazitlerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde bu tip lipozomların kullanımı araştırmacılar arasında popüler bir konu olmuştur. Bu parazitlerin neden olduğu hastalıklardan en sık rastlanılanları leishmaniniasis ve mantar enfeksiyonlarıdır. Leishmaniniasis genellikle tropikal bölgelerde görülen 100 milyondan fazla insanda bulunan öldürücü bir makrofaj içi parazitik hastalıktır. Bu hastalığı tedavi etmek için kullanılan ilaçlar son derece zehirlidir. Bu tip ilaçların lipozomlara enkapsüle edilip sadece hedef bölgede birikmeleri sayesinde, vücut zehirli etkilerinden korunmuş olmaktadır (1,3,21). Bu tip formülasyonların kullanımı şimdilik hayvanlar üzerine yapılan çalışmalarla sınırlı olmakta birlikte, son yıllarda antiparazitik lipozom formülasyonlarının kullanıldığı insan üzerine yapılan çalışmalar da başlatılmıştır. Bu tip çalışmalar içerisinde en başarılı olanı, Amfoterasin B taşıyan lipozom formülasyonlarının insanda antifungal terapide kullanılanı olmuştur (28). Bağışıklık sisteminde sorun olan hastalarda kullanılan ilaçlar nörotoksik ve nefrotoksiktir. Bu toksik maddeler ya başka ilaçlarla bağ yaptırılarak temizlenir ya da bu ilaçlar lipozomlarla enkapsüle edilerek toksik etkileri büyük ölçüde azaltılır (17). Benzer yaklaşımlar, antiviral ve antibakteriyel tedavilerde de uygulanmıştır (26). 4. Lipozomların Dermatolojik Hastalıkların Tedavisindeki Uygulamaları Lipozom formülasyonları dermatoloji alanında uygulanmaya başlanmıştır. Deri sağlığı için gerekli olan değişik tipte yağlar, vitaminler ve iyonlar, lipozomların içerisine enkapsüle edilerek deriye doğrudan uygulanabilmektedir. Dermatoloji alanında lipozom kullanımın sağladığı en büyük avantaj, uzun süreli ve kontrollü madde salınımıdır. Lipozomların taşıdıkları bu maddeler deri hücreleri tarafından kabul edilebilir özelliktedir. Ancak koruyucu katkı maddeleri içeren ürünler, organizma tarafından yabancı madde olarak algılanabilmekte ve bu durum vücut savunma mekanizmasının alerji tetikleyici reaksiyon göstermesine neden olabilmektedir (15). 5. Lipozomların Teşhise Yönelik Uygulamaları Teşhis koyma amaçlı kullanılan görüntüleme tekniklerinde (manyetik rezonans görüntüleme, tomografi, sintigrafi, sonografi gibi) görüntü elde edebilmek için kontrast ajanları kullanılmaktadır. Bu ajanların hedef bölgeye yönlendirilmesinde lipozomlar kullanılabilmektedir. Kullanılmakta olan diğer geleneksel yöntemlere göre lipozom kullanımının avantajı, birden fazla kontrast ajanının aynı anda hedef bölgeye taşınabilmesidir (11). Bu lipozomların dolaşım sırasında stabilitesini artırabilmek için PEG molekülünden faydalanılmaktadır (25). SONUÇ İlk defa 1960’lı yılların ortalarında tanımlanmış ve 1970’lerde ilaç taşıyıcı sistemler olarak kullanılmaya başlanmış olan lipozomlar, yapılarının ve 7 içeriklerini hücre zarına olan benzerliği, toksik olmayışı, içeriğinin ve yapısının amaca yönelik olarak düzenlenebilmesi ve hedefe yönelik kontrollü madde salınımı yapabilmesi gibi özellikleri sayesinde tıp alanında kullanımı araştırmacıların dikkatini çeken bir konu olmuştur. Son yıllarda bilim ve teknolojide meydana gelen gelişmelere paralel olarak, lipozomların, başta kanser olmak üzere birçok hastalığın tedavisinde kullanımının hızla artacağı düşünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Agrawal AK, Gupta CM. Tuftsin-bearing liposomes in treatment of macrophage-based infections. Adv Drug Deliv Rev. 2000; 41:135–46 2. Allen TM. Long-circulating (sterically stabilized) liposomes for targeted drug delivery. TIPS. 1994; 15:215-20 3. Basu MK, Lala S. Macrophage specific drug delivery in experimental leishmaniasis. Curr Mol Med. 2004; 4:681–9 4. Batist G, Ramakrishnan G, Rao CS, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2001; 19:1444-54 5. Cansell M, Parisel C, Jozefonvicz J, et al. Liposomes coated with chemically modified dextran interact with human endothelial cells. J Biomed Mater Res. 1999; 44:140-8 6. Devarajan P, Tarabishi R, Mishra J, et al. Low renal toxicity of lipoplatin compared to cisplatin in animals. Anticancer Res. 2004; 24:2193-200 7. Forssen EA. The desing and development of DaunoXome for solid tumor targeting in vivo. Adv Drug Deliv Rev. 1997; 24:133-50 8. Forssen EA, Coulter DM, Proffitt RT. Selective in vivo localization of daunorubicin small unilamellar vesicles in solid tumors. Cancer Res. 1992; 52:3255-61 9. Hofheinz RD, Gnad-Vogt SU, Beyer U, et al. Liposomal encapsulated anticancer drugs, Anticancer Drugs. 2005; 16:691-707 10. Hussein MA, Anderson KC. Role of liposomal anthracyclines in the treatment of multiple myeloma. Semin Oncol. 2004; 31:147-60 11. Immordino ML, Dosio F, Cattel L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential. Int J Nanomedicine. 2006; 1:297-315 12. Kamps JA, Morselt HW, Swart PJ, et al. Massive targeting of liposomes, surface-modified with anionized albumins, to hepatic endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94:11681-5 13. Kirby C, Gregoriadis G. The effect of lipid composition of small unilamellar liposomes containing melphalan and vincristine on drug clearance after injection into mice. Biochem Pharmacol. 1983; 32:609-15 14. Lasic DD. Novel applications of liposomes. Trends Biotechnol. 1998; 16:307-21 15. Lasic DD. Liposomes. Am Sci. 1992; 80:513-14 16. Lee RJ, Low PS. Folate-mediated tumor cell targeting of liposomeentrapped doxorubicin in vitro. Biochim Biophys Acta. 1995; 1233:134-44 17. Lopez-Berestein G, Fainstein V, Hopter R, et al. Liposomal Amphotericin B for the treatment of systemic fungal infections in patients with cancer. J Infect Diseases. 1985; 151:704–10 8 18. Namba Y, Sakakibara T, Masada M, et al. Glucuronate-modified liposomes with prolonged circulation time. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1990; 38:1663-6 19. Nassander UK, Steerenberg PA, Storm G, et al. In vivo targetting of OVTL3 immunoliposomes to ascitic ovarian carcinoma cells (OVCAR-3) in athymic nude mice. Cancer Res.1995; 52: 646–53 20. Needham D, Anyarambhatla G, Kong G, et al. A new temperaturesensitive liposome for use with mild hyperthermia: characterization and testing in a human tumor xenograft model. Cancer Res. 2000; 60:1197-201 21. New RRC, Chance SM, Thomas SC, et al. Nature antileshmanial activity of antimonials entrapped in liposomes. Nature. 1978; 272:55–8 22. Newman MS, Colbern GT, Working PK, et al. Comparative pharmacokinetics, tissue distribution, and therapeutic effectiveness of cisplatin encapsulated in long-circulating, pegylated liposomes (SPI-077) in tumor-bearing mice. Cancer Chemother Pharmacol. 1999; 43:1-7 23. Nicolau C, Cudd A. Liposomes as carriers of DNA. Crit Rev Therapy Drug Carr Systems. 1989; 6:239–71 24. O’Byrne KJ, Bliss P, Graham JD, et al. A Phase III study of Doxil/Caelyx versus paclitaxel in platinum treated, taxane-naive relapsed ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21:808 25. Strijkers GJ, Mulder WJM, van Heeswijk RB, et al. Relaxivity of liposomal paramagnetic MRI contrast agents. MAGMA. 2005; 18:186–92 26. Svenson CE, Popescu MC, Ginsberg RC. Liposome treatments of viral, bacterial and protozoal infections. Crit Rev Microbiol. 1988; 15:1–31 27. Torchilin VP, Shtilman MI, Trubetskoy VS, et al. Amphiphilic vinyl polymers effectively prolong liposome circulation time in vivo. Biochim Biophys Acta. 1994; 1195:181-4 28. Umalkar DG, Rajesh KS, Bangale GS, et al. Applications of liposomes in medicine. Pharm Sci Monitor: An Int J Pharm Sci. 2011; 2:24-39 29. Vidal M, Sainte-Marie J, Philippot JR, et al. The influence of coupling transferrin to liposomes or minibeads on its uptake and fate in leukemic L2C cells. FEBS Lett. 1987; 216:159-63 30. Voinea M, Simionescu M. Designing of 'intelligent' liposomes for efficient delivery of drugs. J Cell Mol Med. 2002; 6:465-74 9