001 hpb giri. 13.qxp
Transkript
001 hpb giri. 13.qxp
Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr ©Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi “Türk HPB” Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý 2008 Cilt 4 Sayý 2 ISSN 1305 - 4708 www.hpb.org.tr “TÜRK HPB DERGÝSÝ”NÝN YAYIN HAKLARI TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ’NE AÝTTÝR. Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlý izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz. Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Ereðli Mah., Turgut Özal Cad., Börekçi Veli Sok., No. 4/A, 34104, Çapa - ÝSTANBUL • Tel: (0212) 584 20 58 (3 hat) • • Faks: (0212) 584 20 61 • www.istanbultip.com info@istanbultip.com Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Ýlgin Özden Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) 584 20 60/18 - 0532 410 77 19 Kapak / Özlem Arabacý (0212) 584 20 60/13 Baský ve Cilt / Ekspres Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) 671 61 51 Türk HPB Dergisi’nin basýmýnda asitsiz kaðýt kullanýlmaktadýr Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI “Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-PankreatoBilier Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Yazým dili Türkçe’dir. Derlemeler, özgün makaleler, klinik ve deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez (Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Daha önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr ve hakem deðerlendirmesine sunulur. Haberleþme Yazýnýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir: Prof. Dr. Ali Emre Türk HPB Dergisi Editörü Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Karaciðer Safra Yollarý Cerrahisi Birimi, Monoblok, K:7 Çapa 34390 ÝSTANBUL. Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki telefon, faks, e-postalara baþvurulabilir: Telefon: 0212 6312113 / 0212 4142000/31259 Faks: 0212 6353082 hpbcer@superonline.com aemre@tnn.net ytekant@istanbul.edu.tr yegen@superonline.com rtosun@istanbul.edu.tr Yazým kurallarý Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar”dan yararlanmalýdýrlar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA 1997;277:927-34). Bu belge www.icmje.org adresinde de bulunabilir. Yabancý kökenli sözcüklerin Türk Dil Kurumu tarafýndan önerilen karþýlýklarý esas alýnmalýdýr. www.tdk.org.tr Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir mektup eklenmelidir. Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý (copyright) dergiye geçmiþ olur. Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Dergi bu bilgiyi yayýnlayýp yayýnlamama hakkýna sahiptir. Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983’te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþ onam alýnmalýdýr. Metin kategorisi Derleme Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile tanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu geniþ literatür taramasý ile birlikte detaylý bir biçimde ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir. Özgün makaleler Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngilizce, en fazla 200 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntem- Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi raf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde mümkündür. ler-bulgular-sonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý bulunmalýdýr. Klinik veya deneysel notlar Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir. Baþlýk sayfasý 500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Hýzlý yayýnlar Özet Vaka sunumu Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularý 600-1200 kelimelik ön raporlar halinde bu bölümde deðerlendirebilirler. Kýsa bir özet verilmeli, bu kategorinin seçilme nedeni açýklanmalýdýr. Makalenin baþlýðý (Türkçe ve Ýngilizce) Yazarlarýn isim ve soyisimleri Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta) Mali destek kaynaklarý Metin kategorisi Anahtar sözcük (3-10 kelime) Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren Türkçe ve Ýngilizce özet olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr: amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar. Kaynaklar Editöre mektuplar Yayýnlanan herhangi bir yazý hakkýnda görüþler bu bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu yazýlar toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adet resim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr. Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr. Örnek Tablo, resim ve þekiller Kullanýlan gereç özgün olmalýdýr. Alýntý yapýldýðýnda ilgili yayýnevinin yazýlý izni gereklidir. Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir. Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir: 1. Üst taraf okla gösterilmelidir. 2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr. 3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir. 4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým, mas- Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How to improve the present TNM staging system. Cancer 1999;86:2189-91. Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special entity. Chronic pancreatitis (Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds). 2nd-ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-7. Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Editör Ali Emre, Ýstanbul Yardýmcý editörler Yaman Tekant, Ýstanbul Ýlgin Özden, Ýstanbul Onursal üye OrhanArýoðul, Ýstanbul Bilimsel danýþma kurulu Osman Abbasoðlu, Ankara Koray Acarlý, Ýstanbul Bülent Acunaþ, Ýstanbul Ethem Alhan, Trabzon Aydýn Alper, Ýstanbul Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir Fuat Atalay, Ankara Sema Aydoðdu, Ýzmir Orhan Bilge, Ýstanbul Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul Saadettin Çetiner, Ankara Ahmet Çoker, Ýzmir Aydýn Dalgýç, Ankara Alper Demirbaþ, Antalya Haluk Demiryürek, Adana Þükrü Emre, New Haven Sadýk Ersöz, Ankara Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul Haldun Gündoðdu, Ankara Alihan Gürkan, Antalya Sedat Karademir, Ýzmir Hamdi Karakaya, Ankara Zeki Karasu, Ýzmir Kaan Karayalçýn, Ankara Selim Karayalçýn, Ankara Cüneyt Kayaalp, Malatya Sabahattin Kaymakoðlu, Ýstanbul Murat Kýlýç, Ýzmir Sadýk Kýlýçturgay, Bursa Vedat Kýrýmlýoðlu, Malatya Atilla Ökten, Ýstanbul Durkaya Ören, Erzurum Yýlmaz Özen, Bursa Yalçýn Polat, Erzurum Ýzzet Rozanes, Ýstanbul Ýskender Sayek, Ankara Özlem Süoðlu, Ýstanbul Ýbrahim Taçyýldýz, Diyarbakýr Hasan Taþçý, Ýstanbul Yaman Tokat, Ýstanbul Nurdan Tözün, Ýstanbul Özgür Yaðmur, Adana Cumhur Yeðen, Ýstanbul Hasan Yersiz, Los Angeles Sezai Yýlmaz, Malatya Zeki Yýlmaz, Kayseri Cihan Yurtaydýn, Ankara Yýldýray Yüzer, Ýstanbul Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Deðerli meslektaþlarým, Bu sayýda sýk karþýlaþýlan bir patoloji olmasý itibarýyla “akut pankreatit” konusunu 2 senelik bir aradan sonra tekrar ele almayý uygun bulduk Pankreas cerrahisi konusunda deneyimlerini hepimizin bildiði Dr. Bassi ve Dr. Dervenis bu sayýya konuk oldular. Atlanta sýnýflamasýnýn yeniden gözden geçirilmesi ve antibiyotiklerin akut pankreatitteki yeri hakkýndaki makaleleri ilgiyle okuyacaðýnýzý sanýyorum. Deðerli katkýlarý için camiamýz adýna kendilerine ve çeviri konusundaki katkýlarý nedeniyle Dr. Sarp K. Görür’e sonsuz teþekkürler sunar, baþarýlý çalýþmalar dilerim. Ali Emre Editör Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Ýçindekiler 67 Akut Pankreatitte Aðýrlýk Derecesinin Tayini- Atlanta Sýnýflandýrmasýnýn Yeniden Deðerlendirilmesi Christos Dervenis 70 Akut Pankreatitte Patogenez Taner Oruð 81 Aðýr Akut Pankreatitlerin Tedavisinde Antibiyotiklerin Rolü Giovanni Butturini, Paolo Regi, Claudio Bassi 87 Akut Pankreatitte Cerrahi Tedavi Ali Emre VI Türk HPB 2008 Cilt 4 Sayý 2 Akut Pankreatitte Cerrahi Tedavi Türk HPB Ali Emre Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Karaciðer-Safra Yollarý Pankreas Cerrahisi Birimi, ÝSTANBUL Özet Akut pankreatitin aðýr formunun mortalitesi tüm geliþmelere karþýn hala yüksektir. Akut aðýr pankreatit, pankreas ve peripankreatik dokuda nekrozla karakterlidir. Nekrozun çýkarýlmasý þeklindeki cerrahi giriþimlerin, nekrozun enfekte olduðu ve septik komplikasyonlarýn hastanýn yaþamýný tehdit ettiði üçüncü haftadan sonra yapýlmasý tercih edilir. Erken dönemdeki ölümlerin çoðu mültiorgan yetmezliðine baðlý olarak geliþir. Steril nekrozlu hastalarda da 72 saatlik yoðun bakým tedavisi baþarýsýz kalýrsa cerrahi giriþim endikasyonu doðabilir. Son yýllarda abdominal kompartman sendromu da erken organ yetmezliði ile iliþkilendirilmiþ, erken dönemdeki ölümlerin abdominal kompartman sendromuna baðlý olduðu ileri sürülmüþtür. Nekrozun enfekte olmasý ciddi bir komplikasyondur ve önde gelen bir cerrahi giriþim nedenidir. Aðýr akut pankreatitte cerrahi giriþimler, nekrozektomi ile sepsis kaynaðýný ortadan kaldýrmak esasýna dayanýr. Cerrahi tedavide son zamanlarda minimal invazif stratejiler giderek taraftar kazanmaya baþlamýþtýr. Perkütan kateter drenajý, endoskopik transgastrik giriþimler ve minimal invazif nekrozektomi gelecek vadeden giriþimlerdir. Önemli bir komplikasyon olan pankreas psödokistlerinin tedavisinde de minimal invazif giriþimler gittikçe önem kazanmaktadýr. Buna karþýlýk açýk cerrahi ile içe drenaj yöntemleri hala en fazla taraftar bulan yöntemlerdir. Akut pankreatitin prognozu enfeksiyonun varlýðýna, organ yetmezliðine ve nekrozun geniþliðine baðlýdýr. Minimal invazif ya da klasik cerrahi giriþimler tedavi þemasýndaki önemli yerini korumaktadýr. Anahtar kelimeler: akut pankratit, steril nekroz, nekrozektomi, abdominal kompartman sendromu Surgical Treatment in Acute Pancreatitis Summary The mortality of acute severe pancreatitis is still high despite recent developments in the management. Acute severe pancreatitis is characterized by necrosis of the pancreas and peripancreatic tissues. Necrosectomy is the main treatment modality if necrosis is infected and, in sterile necrosis, if the patient does not respond to the treatment in the intensive care unit. In recent years, abdominal compartment syndrome is accused for the development of multiorgan failure in some cases with acute severe pancreatitis. Infected necrosis is a serious complication and should be treated surgically. Mainstay of surgical intervention is to eliminate the source of sepsis. Although the classical necrosectomy with open surgery is still the most preferred method, minimal invasive strategies are more frequently used in recent years. Percutaneous catheter drainage, endoscopic transgastric approach and minimal invasive necrosectomy are promising treatment methods. Other important complications are pancreatic pseudocyst and abscess. Minimally invasive methods are also preferred in the treatment of these lesions. Prognosis of acute pancreatitis is related to the existence of infection, organ failure and the size of necrosis. Surgical interventions, minimally invasive or classical, have an important place in the management of patients with severe acute pancreatitis. Key words: acute pancreatitis, sterile necrosis, necrosectomy, abdominal compartment syndrome da tedavi etkisiz kalýrsa, septik komplikasyonlar geliþir. Nekrotizan pankreatitte septik komplikasyonlarýn sýklýðý %20-40 olup hastalýðýn geç dönemi nekrozun enfekte olmasý, pankreas absesi ve psödokistlerin oluþumu ile karakterlidir. Kritik hasta bakýmýndaki geliþmelere karþýn aðýr akut pankreatitin mortalitesi hala %10-25 arasýndadýr1,2. Giriþ Akut pankreatitli hastalarýn %20'sinde "aðýr" form oluþur. Aðýr formun ilk safhasýnda pankreas ve çevresindeki nekrotik dokulardan kaynaklanan proinflamatuar mediyatörler çoðul organ yetmezliðine neden olabilirler. Eðer ilk 72 saati kapsayan bu dönem vücut tarafýndan sýnýrlandýrýlamazsa ya Ali Emre, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Ýstanbul aemre@tnn.net 87 Emre A. Hastalýðýn hafif formunda etyolojiye yönelik tedavi dýþýnda sývý resusitasyonu, aðrý kesiciler, antiemetikler, destek tedavisi olarak uygulanýr. Aðýr form, pankreas ve çevresinde nekrozla karakterli olup organ yetersizliði varsa yoðun bakým tedavisi gerektirir. Hastalýðýn seyrine baðlý olarak cerrahi giriþimler gerekli olabilir. Cerrahi yöntem genellikle steril veya enfekte nekrozun çýkarýlmasý tarzýndadýr (nekrozektomi). Steril nekrozda cerrahi tedavi: Yoðun bakýmdaki geliþmeler sayesinde steril nekrozlu hastalar baþlangýçtaki kritik dönemi atlatabilirler. Bu ilk dönemde bazý vakalarda cerrahi giriþim gerekebilir. Ancak bu hastalarýn sayýsý azdýr. Her ne kadar geniþ nekrozlu hastalarýn önemli bir bölümüne sonunda cerrahi giriþim gerekmekte ise de, erken cerrahi giriþimin morbidite ve mortalitesi yüksek olduðundan cerrahi giriþim mümkünse ertelenmeli, üç-dört haftalýk yoðun bakým tedavisinden sonra genel durumu bozulan hastalara yapýlmalýdýr. Steril nekrozda cerrahi giriþimin koþullarý Beger tarafýndan tanýmlanmýþtýr: • Yüksek CRP (>100) • Yüksek APACHE II skoru • Dinamik BT de nekroz >%30 • Yetmiþiki saat yoðun bakým tedavisine rað men cevap alýnamamasý3. Nekroz geniþliði ile organ yetmezliði arasýnda bir iliþki olmakla beraber bazý yazarlar en azýndan erken dönemde yaygýn nekrozun bile konservatif olarak tedavi edilebileceðini ileri sürmektedirler4,5. Erken dönemde giriþimin sakýncasý kanama, yatrojenik yaralanmalar, steril pankreas nekrozunun enfekte olmasý ve karnýn açýk býrakýlmasýdýr. Nekrotik dokunun demarke olmamasý, bir baþka deyiþle canlý pankreas dokusundan kolay ayrýlmamasý önemli bir kanama nedenidir. Son yýllarda bildirilen bir erken dönem cerrahi giriþim nedeni de, erken organ fonksiyon bozukluðuna neden olan "abdominal kompartman sendromu"dur. (AKS) Akut nekrotizan pankreatitte akut inflamatuar reaksiyon sonucu geliþtiði düþünülen erken multipl organ yetmezliðine baðlý ölümlerin teþhis veya tedavi edilememiþ "abdominal kompartman sendromu"na baðlý olduðu ileri sürülmüþtür2,6. Akut pankreatitte yaygýn pankreatik-peripankreatik inflamasyon, organlarda ve yakýn dokularda ödem, ileus nedenli barsak dila- tasyonu intraabdominal basýncýn artmasýna sebep olan durumlardýr. Ýntraabdominal hipertansiyon (ÝAH) bir manometreye baðlanan mesane kateteri yardýmý ile ölçülür. Oniki mm Hg'nýn üzerindeki ölçümler intraabdominal hipertansiyon olarak kabul edilir; AKS, 20 mm Hg'ýn üzerinde, organ yetmezliði/fonksiyon bozukluðu ile beraber olan ÝAH'u ifade eder7. Karýn içi basýncý 25 mg'ýn üstünde olan AKS'li akut pankreatitli hastalarla, düþük karýn içi basýnçlý akut pankreatit hastalarýnýn karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada AKS'li hastalarda mortalite %50, AKS'li olmayanlarda %15 bulunmuþtur. Ýlk 2 haftadaki maksimum ÝAP deðeri ile mortalite arasýnda kesin bir korelasyon vardýr. Ayný bulgu baþka çalýþmalarda da doðrulanmýþtýr. AKS en sýk aðýr akut pankreatitin erken döneminde görülmektedir. Muhtemelen agresif sývý perfüzyonu ve retroperitoneal inflamatuar prosesin yol açtýðý viseral ödem ve pankreatik assitin birlikte etkisi AKS'nin nedenidir. AKS venöz dönüþün azalmasýna, kardiyak outputun düþmesine, ve inotropik destek gerektiren hemodinamik instabiliteye, akut renal yetmezliðe, hipoksiye, hiperkapniye asidoza, ventilatör gereksiniminin artýþýna neden olur Aðýr akut pankreatitli hastalarda ÝAH'nýn prevalansý %40 civarýndadýr. Cerrahi dekompresyon gerektiren AKS'nin sýklýðý ise %10'dur. Erken dönemde tavsiye edilen agresif sývý tedavisinin bunun en önemli sebebi olduðu zannedilmektedir. ÝAH ile aðýr akut pankreatitte organ fonksiyon bozukluðunun geliþimi arasýnda iliþki olduðu bir çok çalýþmada gösterilmiþtir8,9. Dekompressif laparotomi ve "Bogota bag" ile karný geçici olarak kapatmak ve AKS'li akut nekrotizan pankreatit vakalarýnda kabul gören bir yöntemdir10. Laparotomi vertikal veya bilateral subkostal olarak yapýlabilir. Peripankreatik dokularýn enfekte olmasý olasýlýðý gözönünde tutularak bilateral subkütan fasiyotomi tarif edilmiþtir2. Bazý vakalarda eðer aþýrý pankreatik assit oluþmuþsa bu sývýnýn perkütan drenajý ÝAH'nin düþmesini saðlayabilir. Bu iþlem sýrasýnda ameliyatýn sadece dekompresyonla ve assitin boþaltýlmasý ile sýnýrlandýrýlmasý, enfeksiyon riskine karþý önlem olarak ileri sürülmüþtür2. AKS konusunda daha geniþ çalýþmalara gereksinim vardýr. 88 Akut Pankreatitte Cerrahi Tedavi Enfekte Nekrozun Taný ve Tedavisi Bu komplikasyon hastalarýn %40-70'inde ikinci veya üçüncü haftada ortaya çýkar11. Akut nekrotizan pankreatitte cerrahi giriþim, lokal komplikasyonlar ortaya çýktýðýnda gerekir. Komplikasyon oluþmamýþ vakalarda özel bir tedavi gerekmez, hatta aþýrý nekrozun bile rezorbe olabildiði gözlenmiþtir4. Ancak nekrozun geniþliði ile sekonder enfeksiyonun geliþimi arasýnda bir iliþki olduðu bazý yazarlar tarafýndan savunulmuþtur12,13. Enfeksiyonun yerleþmesi ciddi sorunlara yol açar; MOF ile hasta kaybedilebilir. Enfeksiyon, organ yetmezliði skorlarýnda bozulma ile kendini belli eder. Bu durumda tanýnýn kesinleþtirilmesi için yapýlmasý gereken iþlemin ince iðne aspirasyon biyopsisi (ÝÝAB) olduðu kabul edilmektedir. Ancak eðer retroperitoneal gaz gölgeleri gibi aþikâr enfeksiyon bulgularý mevcutsa, ÝÝAB'ye gerek kalmadan cerrahi giriþim yapýlabilir. Enfekte pankreas nekrozu cerrahi giriþim için kesin endikasyondur. Ancak sepsis ve organ fonksiyon bozukluðu göstermeyen fakat ÝÝAB'si pozitif olan hastalar cerrahiye ihtiyaç göstermezler14,15. Enfekte nekrozlu klinik sepsisi olan hastalarda cerrahi (açýk ya da minimal invazif) debridmanýn kesin endikasyonu vardýr5. Cerrahi giriþim nedeni sadece enfekte nekroz deðil, bazý vakalarda karýn içine kanama, barsak perforasyonu ve AKS'dir. Bu hastalarda giriþimin amacý sepsis sendromunu ortadan kaldýrmaktýr. Debridman sonrasý sepsis bulgularý birkaç hafta içinde geriler. Enfekte materyal yeterince temizlenemezse reoperasyon vakalarýn önemli bir kýsmýnda gerekir. Burada formal pankreas rezeksiyonunun mortalitesi yüksektir ve yapýlmasý tavsiye edilmez. Debridman için önce orta hat veya bilateral subkostal kesi ile karýna girilir . Her iki fleksura serbestleþtirilerek sað ve sol parakolik oluklara ulaþýlýr. Bu iþlem, özellikle nekrozun mezentere yayýldýðý "at nalý nekroz" da geçerlidir. Sonra bursa omentalise girilip tabandaki periton açýlýr. Debridman künt olarak, nekrotik dokular parmakla ezilip çýkarýlarak yapýlýr (Resim 1). Önemli bir sorun, canlý pankreas dokusu ile enfekte dokularýn birbirinden güç ayrýlmasýdýr. Debridmanýn kolaylýðý hastalýðýn baþlangýcýndan itibaren geçen süreye baðlýdýr. Erken dönemde nekrotik dokular normal pankreas dokusundan kolaylýkla ayrýlamazlar ve debridman önemli miktarda kanamaya sebep olabilir. Tüm nekrotik dokularý çýkarmaya çalýþmak da aþýrý kanamayla sonuçlanabilir. Bu nedenle, giriþim geciktirildiði oranda iþlem kolaylaþýr. Eðer kolon nekrozu veya perforasyonu varsa rezeksiyon ve ileostomi gerekir. Debridman sonrasý geride kalan kaviteye ya da pankreatik "yataða" multipl drenler yerleþtirilir ve karýn kapatýlýr. Eðer biliyer etyoloji biliniyorsa kolesistektomi de yapýlýr. Bu teknikle daha sonra tekrar giriþim çoðunlukla gerekir16. Peripankreatik sývý toplanýrsa perkütan yöntemle drene edilebilir Açýk tamponlama Debridmandan sonra açýlmýþ olan gastrokolik omentum yara kenarlarýna dikilir ve yara açýk býrakýlýr. Pankreatik yatak gaz tamponlarla doldurulur. Ýki-üç günde bir pansuman deðiþtirilir. Bu iþlemler granülasyon dokusu oluþuncaya kadar sürdürülür. Sakýncasý fazla sayýda reoperasyon gerektirmesi, bu iþlemler sýrasýnda enterik fistül, kanama, intestinal obstrüksiyon gibi komplikasyonlarýn geliþebilmesidir17. Ayrýca morbidite ve mortalite yüksektir18. Günümüzde çok baþvurulan bir yöntem deðildir. Kapalý lavaj Resim 1. Nekrotik dokularýn parmakla ezilip cýkarýlmasý. Bu yöntem Beger tarafýndan tarif edilmiþ olup, bir 89 Emre A. çok merkez bu yöntemi tercih etmektedir. Bu teknikte bursa omentalis açýlýr; debridmandan sonra geniþ lavaj kanülleri pankreas yataðýna yerleþtirilir ve karýn kapatýlýr. Periton diyaliz solüsyonu ile lavaj yapýlarak geride kalan nekrotik doku ve birikintiler ortadan kaldýrýlmaya çalýþýlýr. Periton diyaliz solüsyonunun hafif hiperozmolar olmasý, sistemik fazla sývýnýn elimine edilmesi açýsýndan böbrek iþlevlerine yardýmcý olur19. Lavaj için 24 saatte en az 20 L periton diyaliz solüsyonu kullanýlýr. Lavaj 2-3 hafta kadar sürdürülür, hastanýn durumuna göre giderek azaltýlýr. Organ iþlevleri düzelme gösterince (ekstübe edilmesi, hemofiltrasyonun azaltýlmasý, katekolamin gereksinimi azalmasý, ateþin düþmesi) haftalýk azaltma yoluna gidilip 3-4 hafta sonunda kesilir. Lavaj sývýsý nekrotik materyal, bakteri kontaminasyonu ve amilaz-lipaz içeriði açýsýndan izlenmelidir. Bu teknikle nekrotizan pankreatitin mortalitesi %10-20'ye kadar düþürüldüðü bildirilmiþtir19,20. Nekrozektomi ile birlikte hangi tekniðin kullanýlabileceði hastanýn durumuna, oluþan komplikasyonlara baðlýdýr. Ayrýca, kapalý lavaj tekniði uygulanabilir ama süreçte reeksplorasyon gerekebilir20. Nekrozektomiden sonra önemli bir problem pankreas fistülüdür. Fistül oluþumu yerleþtirilmiþ olan drenlerden, amilaz ve lipazdan zengin sývý gelmesi ile anlaþýlýr; pankreas kanalýnýn olasýlýkla ya nekrotik prosesin kendisi ya da debridman iþlemi sýrasýnda yaralanmasý sonucu oluþur. Haftalarca devam edebilir; çoðunlukla kendiliðinden kapanýr. Günde 3 kez 50-200 µg sandostatin verilmesi yardýmcý olabilir. Cerrahi giriþimin mortalitesi organ yetmezliðinin varlýðý ile ilgilidir. Bildirilmiþ genel mortalite %20-30 olduðu halde üçten fazla organ yetmezliði olan hastalarda mortalite %70-80'i bulabilir. Organ yetmezlikli hastalar cerrahi giriþimi tolere etmeyebilirler. Minimal invazif cerrahi yöntemler bu durumda önem kazanmaktadýr. olup vaka seçim kusurlarý nedeniyle saðlýklý bir karþýlaþtýrma yapmak zordur. Retroperitoneal yaklaþýmla minimal invazif nekrozektomi Bu tekniði tanýmlayan yazarlara göre giriþim öncesi BT eþliðinde yerleþtirilen bir perkütan kateter kýlavuzluðunda küçük bir lomber insizyondan retroperitoneal olarak nekrotik bölgeye varýlmakta, direkt görüþ altýnda bir miktar nekrotik doku boþaltýldýktan sonra videoskopla insizyondan girilerek, forseps ve aspiratörle geri kalan nekrotik doku ve birikintiler dýþarý alýnmaktadýr. Loja çok delikli drenler konup cilt kapatýlmakta ve 10L/gün sývý ile irrigasyon yapýlmaktadýr. Ýrrigasyon, sývýlarýn rengi açýlýp amilaz-lipaz içeriði azalana dek sürdürülmektedir21. Minimal invazif yöntemler yukarýda açýklanan nedenlerden ötürü giderek önem kazanmaktadýr. Bu yöntemlerle mortalitenin daha düþük olduðu ileri sürülmüþtür22. Ameliyat sonrasý organ yetmezliði daha az orandadýr. Tekrar giriþim oraný farklý deðildir. Mortalite ve morbidite açýk cerrahiden farklýlýk göstermemiþtir (mortalite %18morbidite %53). Yazarlar teknik açýdan daha kolay olduðunu ifade etmektedirler23. Perkütan giriþimler Pankreas nekrozunda perkütan aspirasyon ve drenaj nekrotik materyelin semi-solid ya da solid oluþu nedeniyle nadiren yararlý olur ve ancak geçici olarak yarar saðlanabilir. Freeny ve ark. bilgisayarlý tomografi kýlavuzluðunda girip traktusun dilatasyonu ve konan kateterlerle devamlý lavaj ve drenaj yöntemini bildirdiler. Bu yöntemin uygulandýðý bir dizide, sepsis gerilemekle beraber hastalarýn ¾'ünde cerrahi giriþim gerekmiþtir24. Carter ve ark. perkütan olarak nekrotik dokulara ulaþarak traktusu geniþlettikten sonra, ince bir endoskopla sol lomber veya sað subkostal bölgeden girip nekrozektomi yaparak lavaj kateterleri yerleþtirdiler. Saatte 500 mL sývý ile devamlý lavaj uyguladýlar. Bu yöntemin major avantajý, hastanýn genel durumunun bozulmamasý ve her seferinde yoðun bakým ünitinde tedaviye gerek göstermemesi olarak bildirilmiþtir25. Minimal Ýnvazif Stratejiler 1. Perkütan kateter drenajý 2. Endoskopik transgastrik giriþimler 3. Minimal invazif nekrozektomi Minimal invazif yöntemlerin sonuçlarýnýn iyi olduðu bildirilmiþtir, ancak vaka dizileri küçük 90 Akut Pankreatitte Cerrahi Tedavi Bu yöntem daha çok pankreas absesi ve enfekte psödokistte tavsiye edilmektedir. Ameliyat sýrasýnda yapýlan gastroskopi ile nekroza en yakýn yer bulunur. Ýntraperitoneal olarak karýna girildikten sonra özel trokarlar yardýmý ile mide arka duvarýndan mide ve nekrotik doku veya abse içine girilip debridman yapýlýr. Bu yöntemlerle kýsýtlý sayýda vakaya dayanan deneyim mevcuttur. Deneyim arttýkça açýk cerrahi için iyi birer alternatif olacaðý savunulabilir. Endoskopik tedavi Son yýllarda pankreas nekrozlarýnýn ve pankreas abselerinin tedavisinde endoskopik yaklaþýmý konu alan çalýþmalar yayýnlanmýþtýr. Az sayýdaki seride baþarýlý sonuçlar bildirilmiþ olmasýna raðmen, komplikasyon oraný ve cerrahi giriþim gereksinimi düþük deðildir. Baron ve ark. serilerinde %90 civarýnda baþarýlý olunmasýna raðmen komplikasyonlar ve cerrahi giriþim gereði %37 gibi yüksek düzeylerde kalmýþtýr26-28. Endoskopik ultrasonografi (EUS) bu konuda yararlý sonuçlar verebilir. Teknik olarak makul görünmekte ise de deneyim sýnýrlý olduðundan kesin bir karara varmak için henüz erkendir. Endoskopik tekniklerle nekrozektomi az sayýda hasta materyelinde bir kaç çalýþmada deðerlendirilmiþtir Teknik kýsaca þöyle özetlenebilir: Terapötik gastroskopla bir Dormia basket mideden kavitenin içine sokulur. Bir pediatrik endoskopla kavite içine girilir. Nekrotik materyel Dormia kullanýlarak boþaltýlýr. Nekrotik kavite ile mide arasýndaki açýklýk geniþletilip daha büyük, geniþ kanallý bir gastroskop kavite içine sokularak nekrotik materyel aspire edilir. Günlük lavaj ve aspirasyonla iþlem sürdürülür. EUS, kavitenin bulunmasý ve doðru yere ponksiyon yapýlmasý açýsýndan yararlý olmaktadýr. Tekniðin deðiþik tipleri olmakla beraber %72-92 hastada nekrozektomi baþarýlý olmuþ, ancak hastalarýn %20-40'ýnda cerrahi debridman gerekmiþtir. Bu yöntemle deneyim kýsýtlý olup daha geniþ çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Psödokistler Atlanta Uluslararasý Sempozyumu’na göre pankreas psödokisti, bir akut pankreatit ataðýndan 46 hafta sonra oluþan, fibröz bir psödokapsülle çevrili, amilaz içeriði yüksek sývý birikintisidir. Daha erken dönemde ortaya çýkan ve kapsülü olmayan kolleksiyonlar "akut sývý kolleksiyonu" olarak adlandýrýlýrlar. Enfekte olmuþ psödokistler pankreas absesi olarak kabul edilirler30. Pankreas psödokistleri hiçbir þikâyet ve bulgu oluþturmayacaðý gibi aðrý, kusma, kanama, enfeksiyon, safra yoluna basý yaparak sarýlýk gibi komplikasyonlara neden olurlar. Semptom ve bulgu oluþturmayan pankreas psödokistlerinin %50'si boyutlarýna bakýlmaksýzýn konservatif olarak izlenebilir; bunlarýn yarýsý spontan olarak rezorbe olurlar31. Semptom oluþturanlarda (aðrý, safra yolu obstrüksiyonu, enfeksiyon, kanama, büyüme) tedavi gerekir. Pankreas psödokistlerinde tedavi yöntemleri aþaðýdaki gibi özetlenebilir32: • Açýk cerrahi giriþimler - Kistogastrostomi - Kistoduodenostomi - Kistojejunostomi • Laparoskopik giriþimler - Transgastrik kistogastrostomi - Posterior kistogastrostomi - Kistojejunostomi • Perkütan giriþimler - Eksternal-internal giriþimler • Endoskopik giriþimler - Transgastrik - Transduodenal - Transpapiller Laparoskopik yöntemler Bu konuda da yeterli deneyim geliþmemiþ olup literatürde az sayýda çalýþma mevcuttur29. Laparoskopik teknik intraperitoneal, retroperitoneal ve transgastrik olmak üzere üç þekilde yapýlýr. Ýntraperitoneal yol ile gastrokolik ligaman açýlarak bursa omentalise girilir. Baþka bir yaklaþýmda sað kolonu mobilize edip Kocher manevrasý yaparak retroperitoneal pankreas lojuna ulaþýlýr. Nekrotik doku debride edilir. Ýrrigasyon ve aspirasyon için geniþ drenler konur ve ameliyat sonrasý dönemde devamlý lavaj yapýlýr. Sað veya sol karýn kadranlarýndan retroperitoneuma girilir; retroperitoneumun þiþirilmesi ile mesafe geniþletilir ve nekrotik doku debride edilir. 91 Emre A. Tedavide öncelikle düþünülmesi gereken, psödokist olarak kabul edilen lezyonun neoplazik bir kist olma ihtimalidir. Hastanýn öyküsünde akut pankreatit olmamasý, biyokimyasal ve radyolojik bulgular bu konuda ayýrýma yardýmcý olur. Açýk cerrahi ile içe drenaj iþlemleri günümüzde hâla en fazla taraftar bulan yöntemlerdir. Mortalite %5.8, komplikasyon oraný %19-40 arasýdýr33,34. Eðer enfekte psödokist veya pankreas absesi ve buna baðlý sepsis bahis konusu ise açýk cerrahi ile drenaj ve debridman yoluna gidilmelidir. "Olgun", bir baþka deyiþle duvarý yeterli kalýnlýkta ve dikiþ tutabilecek kistlerde içe drenaj giriþimleri en uygun giriþimlerdir. Mide arka duvarýna sýkýca yapýþýk kistlerde kistogastrostomi, baþ ve unsinat proseste yerleþmiþ kistlerde kistoduodenostomi tercih edilir. Büyük kistlerde kistojejunostomi daha uygun gözükmektedir. Ýnternal drenaj giriþimlerinin mortalitesi %3 (en fazla kistogastrostomide) komplikasyon oraný %24 olarak bildirilmiþtir35. Ýçe drenaj teknikleri laparoskopik olarak da yapýlabilmektedir. Ancak henüz yeterli vaka birikimi ve deneyim oluþmamýþtýr. Laparoskopik kistogastrostomide mide ön duvarý açýlýp kistin mide lumenine olan çýkýntýsý görüldükten sonra buraya ponksiyon yapýlýr. Bu iþlem sýrasýnda EUS den yararlanýlabilir. Sonra psödokistin içine girilip drene edilir ve stapler kullanýlarak ya da sütüre edilerek kistogastrostomi oluþturulur36. Psödokiste laparoskopik olarak anlatýldýðý biçimde önden yaklaþýlabileceði gibi ayný iþlem bursa omentalise girilerek (posterior yaklaþým) de yapýlabilir36. psödokist ve absenin tedavisinde minimal invazif yöntemlere doðru bir eðilimin ortaya çýktýðý görülmektedir. Ancak bu yöntemlerin etkinliðini savunabilmek için geniþ çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Sonuç Akut pankreatitin prognozu, enfeksiyonun varlýðýna, organ yetmezliðine, nekrozun geniþliðine baðlýdýr. Enfekte nekroz kesin bir cerrahi endikasyon oluþturur. Steril nekrozda tutum ise tartýþmalý olup yoðun bakým tedavisine cevap vermeyen hastalarda nekrozektomi endikasyonu doðabilir. Son zamanlarda abdominal kompartman sendromunun, pankreatitin özellikle erken dönemindeki ölümlerden sorumlu olabileceði ileri sürülmüþ, karýn içi basýncýn düþürülmesi ile mortalitenin azaltýlabileceði savunulmuþtur. Literatür incelendiðinde enfekte nekrozun, 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 92 Haney JC, Pappas T. Necrotizing pancreatitis: diagnosis and management. Surg Clin North Am 2007;87:1431-46. Leppäniemi A, Kemppainen E. Recent advances in the surgical management of necrotizing pancreatitis. Curr Opin Crit Care 2005;11:349-52. Rau B, Pralle U, Uhl W, Schoenberg MH, Beger HG. Managament of sterile necrosis in instances of severe acute pancreatitis. J Am Coll Surg 1995;181:363-4. Bradley EL, III. Operative vs. nonoperative therapy in necrotizing pancreatitis. Digestion 1999;60:19-21. Büchler M, Gloor B, Muller CA, et al. Acute necrotizing pancreatitis: Treatment strategy according to status of infection. Ann Surg 2000;232:619-26. Gecelter G, Fahoum B, Gardezi S, Schein M. Abdominal compartment in severe acute pancreatiti: an indication for a decompressing laparotomy? Dig Surg 2002;19:402-5. Malbrain MLNG, Cheatham ML, Kirckpatrick AA, et al. Results from international conference of experts on intraabdominal hypertension and abdominal compartment syndrome. I. Definitions. Intensive Care Med 2006;32:1722-32. Uomo G, Miraglia S. Indications for surgery in severe acute pancreatitis. Could also be a manometric question? JOP. J Pancreas 2008;9:240-3. Al-Barhani AZ, Abid GH, Holt, A et al. Clinical relevance of intraabdominal hypertension in patients with severe acute pancreatitis. Pancreas 2008;36:39-43. Tao H-O, Zhang J-X, Zou SC. Clinical characteristics and management of patients with early acute severe pancreatitis: experience from a medical centre in China. World J Gastroenterol 2004;10:919-21. Frossar JL, Steer ML, Pastor CM. Acute pancreatitis.Lancet; 2008;371:143-52. Isenmann R, Rau B, Beger H. Bacterial infection and extent of necrosis are determinants of organ failure in patients with ANP. Br J Surg 1999;86:1020-4. Tenner S, Sica G, Hughes M, et al. Relationship of necrosis to organ failure in severe acute pancreatitis. Gastroenterology 1998;120:899-903. Rünzi M, Niebel W, Goebell H, et al. Severe acute pancreatitis: nonsurgical treatment of infected necrosis. Pancreas 2005;30:195-9. Ramesh H, Prakash K, Lekha V, et al. Are some cases of infected pancreatic necrosis treatable without intervention? Dig Surg 2003;20:296-9. Warshaw AL, Jin G. Improved survival in 45 patients with pancreatic abscess. Ann Surg 1985;202:408-17. Bradley EL III. Open packing in infected pancreatic necrosis. Dig Surg 1997;14:77-81. Heinrich S, Schafer M, Rousson V, et al. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann Surg 2006;243:154-68. Büchler M, Uhl W, Malfertheiner P, Sarr M. Disease of the pancreas. Karger, Basel 2004:68. Carter RC, Management of infected pancreatic necrosis. In Pancreatic Disease, Johnson CD, Imrie CW (ed.). Springer, Singapore 2004:391-9. van Staatvort HC, Berselink MG, Horvath KD, et al. Videosco- Akut Pankreatitte Cerrahi Tedavi 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 2005;62:92-100. 29. Pamoukian VN, Gagner M. Laparoscopic necrosectomy for acute necrotizing pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2001:8:221-3. 30. Bradley III, EL. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the international symposium on acute pancreatitis, Atlanta, sept. 11-13, 1992. Arch Surg 1993:128:586-90. 31. Cheruvu CV, Clarke MG, Prentice M, et al. Conservative treatment as an option in the management of pancreatic pseudocyst. Ann R Coll Surg Engl 2003;85:313-6. 32. Bergman S, Melvin S. Operative and nonoperative management of pancreatic pseudocysts. Surg Clin North Am 2007;87:1447-60. 33. Morton JM, Brown A, Galanko J, et al. A national comparison of surgical vs percutaneous drainage of pancreatic pseudocysts: 1997-2001, J Gastrointest Surg 2005;9:15-20. 34. Soliani P, Franzini C, Zieglgr S, et al. Pancreatic pseudocysts following acute pancreatitis. J Pancreas 2004;5:338-47. 35 Pitchumoni CS, Agarwal N. Pancreatic pseudocysts. When and how should drainage be performed? Gastroenterol Clin North Am 1999;28:615-39. 36. Park AE, Heniford BT. Therapeutic laparoscopy of the pancreas. Ann Surg 2002;23:149-58. pic assisted retroperitoneal debridement in infected necrotizing pancreatitis. HPB 2007;9:156-9. Werner J, Feuerbach S, Uhl W, Büchler M. Management of acute pancreatitis GUT 2005;54:426-36. Besselink MG, van Santvoort HC, Schaapherder AF, et al. Feasibility of minimally invasive approach in patients with infected necrotizing pancreatitis. Br J Surg 2007;94:604-8. Freeny PC, Hauptmann E, Althaus SJ, et al. Percutaneous CTguided catheter drainage of infected acute necrotizing pancreatiti: techniques and results. Am j Roentgenol 1998;170:969-75. Carter CR, McKay CL, Imrie CW. Percutaneous necrosectomy and sinus tract endoscopy in the management of infected pancreatic necrosis. An initial experience. Ann Surg 2000;232:174-80. Baron TH, Thaggard Wg, Morgan DE, et al. Outcome differences after endoscopic drainage of pancreatic necrosis, acute pancreatic and chronic pancreatic pseudocysts. Gastrointest Endosc 2002;56:7-17. Raczynski S, Teich N, Borte G, Witenburg H, Mössner J, Caca K. Percutaneous transgastric irrigation drainage in combination with endoscopic necrosectomy in necrotizing pancreatitis Gastrointest Endosc 2006;64:420-4. Seewald S, Groth S, Omar S et al. Aggressive endoscopic therapy for pancreatic necrosis and pancreatic abscess: a new safe and effective treatment algorithm. Gastrointest endosc 93 Türk HPB 2008 Cilt 4 Sayý 2 Aðýr Akut Pankreatitlerin Tedavisinde Antibiyotiklerin Rolü Türk HPB Giovanni Butturini, Paolo Regi, Claudio Bassi Verona Üniversitesi, Cerrahi ve Gastroenteroloji bölümü, Verona, ÝTALYA Özet Akut nekrotizan pankreatit, yüksek mortalite ve morbiditesi nedeniyle prognozu kötü olan bir hastalýktýr. Prognozun kötüleþmesini saðlayan en ciddi komplikasyon, nekrozun enfekte olmasýdýr. Enfekte nekroz tek baþýna mortalitede %300 oranýnda bir artýþa neden olmaktadýr. Bu durumda bu komplikasyonun erken dönemde saptanmasý son derece önemlidir. Bu amaçla, laboratuar parametreleri, klinik bulgularý ve görüntülü inceleme araçlarýndan faydalanýlýr. Örneðin, serum C-reaktif proteinin >150mg/dL olmasý ve belirtilerin görülmesini takiben 48-72 saatler içinde yapýlacak olan bir kontrastlý bilgisayarlý tomografi (BT) nekrozun tespitini destekleyen iki iyi yöntemdir. Birçok çalýþmada, pankreas nekrozu geliþen hastalarda, profilaktik antibiyotik tedavisi ve total enteral beslemenin, özellikle enfeksiyon için yüksek riskli olan, pankreasýn %30'dan fazlasýnýn nekrotik olduðu durumlarda, süperenfeksiyon olasýlýðýný azaltarak mortaliteyi anlamlý derecede düþürdüðü gösterilmiþtir. Günümüzde, pankreatik nekrozu saptanan hastalarda kullanýlmasý önerilen antibiyotik tedavisi, intravenöz imipenem-silastatin 3x500 mg/gün'dür. Anahtar kelimeler: aðýr akut pankreatit, týbbi yaklaþým, erken antibiyotik tedavisi The Role of Antibiotics in the Management of Severe Pancreatitis Summary Necrotizing pancreatitis still represents a serious clinical problem, associated with high mortality and morbidity. The most severe complication that causes an important worsening in prognosis is infection which alone may induce an increase of mortality of about 300%. So it is very important to prevent this complication starting with early detection of necrosis. For this purpose we can utilize laboratory parameters, clinical signs and instrumental examinations. For example serum-level of C-reactive protein > 150 mg/dL and contrast enhanced CT-scan at 48-72 hours after the onset of symptoms are useful in the detection of necrosis. Many studies shomed that prophylactic broad-spectrum antibiotic treatment and total enteral nutrition in patients who develop necrosis during sewere pancreatitis can significantly reduce mortality by reducing the possibility of superinfection, particularly in higher risk conditions, that is to say when more than 30% of pancreatic gland is involved in the necrotic process. Nowadays the recommended antibiotic in patients affected by well documented pancreatic necrosis is i.v. imipenem-cilastatin at dosage of 500 mg three times daily. Key words: severe pancreatitis; medical management; early antibiotic treatment temleridir2-4. Aðýr bir pankreatiti ayýrt ettiren diðer faktörler ise: 1. Belirtilerin baþlamasýndan 48 saat sonra CRP >150mg/L olmasý. 2. Baþvuru anýnda ve takip eden 24 saat boyunca hematokritin >%44 olmasý. 3. Çoklu organ yetmezliðinin bir veya daha fazla ölçütünün bulunmasý. 4. Baþvurudan sonraki 24 saat içinde serum kreatinin düzeyinin >2mg/dL olmasý (eþlik eden Giriþ Akut pankreatit (AP), iki farklý formda görülür: hafif (olgularýn %87-93'ü) ve aðýr (%7-13)1. Aðýrlýðý sýnýflamak için bilinen en iyi ve temel iki sistem, üç veya daha fazla kriterin pozitif olmasý ile aðýr akut pankreatiti tanýmlayan Ranson kriterleri ve 8'den büyük bir skorun aðýr akut pankreatiti gösterdiði Akut Fizyoloji ve Kronik Saðlýk Deðerlendirmesi (APACHE II) skorlama sisProf. Claudio Bassi MD Address: Policlinico Borgo Roma Piazzale LA Scuro, 10 37134 VERONA ITALY claudio.bassi@univr.it 81 Bassi C ve ark. AP’nin baþlamasýndan sonra geçen zamanla doðru orantýlý olarak artýyor ve üçüncü haftada zirve yapýyorsa da22,23; yeni yayýnlanmýþ iki çalýþmanýn verileri olgularýn büyük bir kýsmýnda enfeksiyonun ilk 7 günde geliþtiðini bildirmektedir. Bu bilgi dikkate alýndýðýnda, nekrozun erken tespiti ve profilaktik antibiyotik tedavisine erken baþlanmasýnýn ne kadar önemli olduðu anlaþýlmaktadýr16,24,25. NP olan hastalarýn %30 ila %70'inde, nekrozun enfekte olmasýnýn kaçýnýlmaz olduðu belirlenmiþtir. Eðer tek baþýna nekrozun bulunmasýnýn aðýr akut pankreatitte morbidite ve mortaliteyi %6'dan %82'ye ve %0'dan %23'e yükselttiði ve nekrozun enfekte olmasýnýn mortalite oranýný üçe katladýðý (NP ye baðlý ölümlerin %80'inden sorumlu olan faktör13,22,26-27) göz önünde bulundurulursa; bu durum oldukça yüksek bir riske iþaret etmektedir. plevral effüzyon veya parankimal kalýnlaþma olmasý halinde tahmin gücü daha da yüksek)8-9 Histolojik özellikler açýsýndan, AP iki þekilde görülebilir: a) Pankreas parankiminde ödem b) Bir veya daha fazla alanda nekroz. Hastalýðýn patolojik olarak nekrotizan pankreatit (NP) formuna ilerlediðinin göstergesi olup birçok olguda ciddi bir AP formunu ifade eder10. Görüntüleme yöntemleri, olasý nekrotizan pankreatitin erken tanýsýna, fokal nekroz alanlarýný tanýmlayarak önemli bir katkýda bulunur. Karýn ultrasonografisi ve akciðer grafisinin baþvuru sýrasýnda, özellikle etiyolojiyi aydýnlatmak açýsýndan (safra taþlarý gibi) endikasyonu vardýr; ancak bu tetkikler parankimal nekrozu veya peripankreatik yoðunluk artýþlarýný nadiren gösterebilirler11. Günümüzde altýn standart, kontrast ile desteklenmiþ BT incelemesidir. BT, belirtilerin baþlamasýndan sonraki ilk 72 saat içinde, nekrozun varlýðýný ve derecesini %90'a varan bir kesinlikle söyleyebilmektedir ve anaerobik süperenfeksiyonun bir iþareti olan parankimal hava habbelerini göstermesi nedeni ile nekrozun ilerleyiþini takip de edebilmektedir. Eðer nekrotik alan parankimin %30'undan büyükse ve CRP seviyesi de artmýþ ise, NP tanýsýnda hassasiyet %100 düzeyine ulaþmaktadýr12,13. Nekrotik alanýn yaygýnlýðý ile süperenfeksiyon geliþimi ve septik komplikasyonlar arasýnda doðrudan bir korelasyon olduðu için 14,15, BT’nin saðladýðý bilgilerin sadece tanýsal açýdan deðil, doðru bir prognostik deðerlendirme yapabilmek için de ne kadar önemli olduðunu anlamak mümkündür. Pankreas nekrozunun enfeksiyonu aðýr akut pankreatitte komplikasyonlarý ve mortaliteyi nasýl etkiler? Nekrozun enfeksiyonu muhtemelen simbiyotik olarak iþleyen 2 temel mekanizma ile geliþir: 1. Bakterilerin barsaklardan doðrudan migrasyonu: bunu destekleyen kanýtlar arasýnda nekrozdan yapýlan kültürlerde barsak florasýnýn üremesi ve total enteral beslemenin (TEN) bakteriyal kolonizasyon riskini anlamlý þekilde azaltmasý gösterilebilir. 2. NP sýrasýnda sistemik dolaþýma salýnan tüm proinflamatuar ajanlarýn sebep olduðu konak bakteriyel defans mekanizmalarýnýn zayýflamasý16-20. Her ne kadar enfeksiyon riski, nekroz alaný ve Nekroz Enfeksiyonunu Önlemenin Önemi Tedaviyi üstlenen klinisyenin, NP’deki asýl mortalite nedeni olan nekroz enfeksiyonunu önlemek için hýzla uygulamasý gereken iki temel tedavi seçeneði bulunmaktadýr: 1. Total enteral nutrisyon (TEN) 2. Antibiyotik profilaksisi TEN'in pankreatik nekroz varlýðýnda barsak duvarýndan olan bakteriyel translokasyonu önleyebilmesinin mekanizmasý, mukoza bütünlüðünü ve mevcut bakteriyel florayý korumasý ile açýklanabilir. Ek olarak, olasý komplikasyonlarýn az ve daha ucuz olmasý nedeni ile de total parenteral nutrisyona tercih edilebilecek bir seçenektir28-33. NP’de antibiyotik profilaksisine yönelik tüm çalýþmalarý incelerken iki temel grubu ayýrt etmek önemlidir: 70'lerde yapýlan çalýþmalar ve 90'larda yapýlan çalýþmalar (Tablo 1). Ýlk gruba ait çalýþmalar, nekroz enfeksiyonunu önlemek, mortalite ve morbiditede anlamlý bir iyileþme saðlamak açýsýndan, antibiyotik proflaksisinin yetersiz olduðu yönünde bir vurguya sahiptirler34-36. Bu çalýþmalarýn dayandýðý temel elemanlar incelendiðinde hepsinde benzer sýnýrlamalar olduðu gözlenebilir: a) Bu çalýþmalarda kullanýlan antibiyotik ampisilindir. Ampisilinin pankreas dokusuna geçiþinin yetersiz olduðuna dair birçok çalýþma var82 Aðýr Akut Pankreatitlerin Tedavisinde Antibiyotiklerin Rolü Tablo 1. Prospektif randomize çalýþmalarýn özeti Çalýþma Dahil edilme kriteri Antibiyotik dozu Antibiyotik süresi Finch ve ark.36 Klinik pankreatitte ve amilaz >160 Somogyi U/100 ml Ampisilin 4x500 mg &1 gr/gün 7 gün Howes ve ark.34 Klinik pankreatit ve amilaz >160 caraway U/100 m Ampisilin 4x1 gm/gün 5 gün Craig ve ark.35 Klinik pankreatit Ampisilin 4x1 gr/gün 7 gün Delcenserie ve ark.41 Akut pankreatit ve > BT’de 2 alanda sývý birikimi Seftazidim 3x2 gr/gün Amikasin 2x7,5 mg/kg/gün Flajil 3x500 mg/gün i.v 10 gün Pederzoli ve ark.42 Klinik pankreatit ve BT veya US’de nekroz Ýmipenem 3x500 mg/gün i.v 14 gün Sainio ve ark.44 C-reaktif protein >120 mg/L BT’de kontrast tutuluþu Sefuroksim 1x1.5 gm/gün i.v 14 gün veya CRP normale inene kadar Schwarz ve ark.43 Klinik pankreatit ve BT’de nekroz Ofloksasin 2x200 gr/gün Metronidazol 2x500 mg/gün 10 gün Luiten ve ark.22 Imrie skor56 >3 ve/veya Balthazar CTR grade57. D ve E Kolistin sulfat 200 mg Amfoterisin 500 mg Norfloksasin 50 mg oral 6 saatte 1 ve günlük enema Sefotaksim 500 mg 3x1 i.v Hasta ekstübe edilip normal diyete geçene kadar Sefotaksim (aðýz boþluðu ve rektumdan gram negatif bakteriler temizlenene kadar) ce doku nekrozu gösterilmiþ olan þiddetli pankreatit vakalarý üzerinde ve hem pankreas parankiminde, hem de pankreatik sývýlarda terapötik dozlara ulaþabilen, seftazidim, ofloksasin ve imipenem gibi antibiyotikler ile yapýlmýþlardýr (Tablo 2). Ek olarak Luiten çalýþmasýnda antibiyotikler ve pankreatik trofizm ile barsak dekontaminasyonu arasýnda bir baðlantý kurmuþtur17,37,39-47. Sainino ve Luiten'in yönettiði çalýþmalar, antibiyotik profilaksisinin kontrol grubuna göre mortaliteyi anlamlý miktarda azaltma kapasitesi oldu- dýr. Ayrýca, ampisilinin yelpazesi hastalýða katýlan barsak florasýnýn patojenleri karþýsýnda yetersiz kalmaktadýr37,38. b) Bu çalýþmalar hiçbir ayýrým yapmadan hafif ve aðýr AP vakalarýný çalýþmalarýna dahil etmiþlerdir. Bu çalýþmalardaki gerçekten antibiyotik profilaksisi gerektiren aðýr AP ya da NP vakalarý, sayýca çalýþma grubunun çok küçük bir kýsmýný oluþturmaktadýr ve antibiyotik profilaksisine baðlý bir faydayý ortaya koymaya yetecek bir temsil gücüne sahip deðillerdir. Öte yandan, 90'lý yýllara ait beþ çalýþma, sade83 Bassi C ve ark. Tablo 2. Antibiyotiðin pankreas dokusuna penetrasyonu Penetrasyon Zayýf Aminoglikosit Ampisilin Sefalosporin Moksolaktam Tetrasiklin Deðiþken Sefoksitin Seftazidim Kloramfenikol Kotrimoksazol Streptomisin Ýyi Klindamisin Fluorokinolon Ýmipenem Metronidazol Mezlosilin ðunu göstermiþlerdir17,44. Pederzoli'nin çalýþmasý ise farklý olarak imipenem 3x500 mg. i.v ile 14 gün tedavinin, NP sýrasýnda sepsis sýklýðýný anlamlý olarak azalttýðýný (%12,2 'ye %30,3: P<0,01) ancak sepsise baðlý mortalitede ve genel mortalitede herhangi bir fark yaratmadýðýný bildirmiþtir42-44. Son zamanlarda yapýlan 2 meta-analiz tüm bu 5 çalýþmanýn verilerinin de antibiyotik profilaksisinin NP'de genel mortaliteyi azalttýðýný gösterdiðini ileri sürmüþtür46,48. Bu sonuçlar ile çeliþen ilk rapor 2004 yýlýnda, Beger ve ark. tarafýndan yapýlan, antibiyotik profilaksisi hakkýndaki ilk çift-kör, çok-merkezli çalýþmanýn sonuçlarýndan gelmiþtir. Bu çalýþma, üst karýn aðrýsý baþladýktan 72 saat sonra BT ile pankreas nekrozu gösterilen ve/veya serum CRP düzeyi >150mg/dL olan 114 þiddetli AP olgusu üzerinde yapýlmýþtýr49. Bu çalýþmada araþtýrmacýlar, antibiyotik profilaksisi için siprofloksasin 400 mg x 2/gün iv. ve metronidazol 500 mg x 2/gün iv. kullanmýþlardýr. Yayýnlanan sonuçlar bu tarz bir antibiyotik profilaksisinin ne mortaliteyi azaltmak ne de pankreas nekrozunun enfekte olmasýný (%12 tedavi grubunda ve %9 plasebo grubunda; P=0,585) engellemek yönünde olumlu bir fayda saðlayamayacaðýný belirtmiþtir. Ancak bu çalýþmanýn dikkatli bir analizi yapýldýðýnda en azýndan 4 önemli hususta tartýþmaya açýk noktalar olduðu görülmektedir: 1. Yüz ondört hastanýn 45'i sadece CRP düzeyleri yüksek olduðu için tedavi grubuna dahil edilmiþler, bunlardan sadece 6 tanesinde BT ile nekroz gösterilebilmiþtir. Bu 70'li yýllara ait bir hatanýn tekrarýdýr. 2. Plasebo grubuna ait olan hastalar çeþitli komplikasyonlar görülmesi nedeni ile serbestçe antibiyotik tedavisi almýþlardýr. Sonunda plasebo grubunun %9'u, "tedavi grubunun" %12'si pankreas nekrozu enfeksiyonu geliþtirmiþtir. 3. Siprofloksasin/metronidazol olasýlýkla yanlýþ bir kombinasyon seçimidir. Bu iki antibiyotik, hem etkin bir kombine yelpazeye sahiptir, hem de pankreas dokusuna geçiþleri yeterlidir. Ancak, Bassi ve ark. 1998'te yaptýklarý prospektif randomize bir çalýþma ile imipenemin florokinolonlara göre gerek pankreatik nekrozda enfeksiyon geliþimini (%10'a %34) gerekse genel mortaliteyi azaltmakta (%10'a %24) daha üstün olduðunu ortaya koymuþlardýr50. 4. Ýnce iðne aspirasyonu kullanýlarak yapýlan, pankreatik nekroz alanýndan bakteriyel izolasyon listesindeki mikroorganizmalara baktýðýmýzda listenin en üstünde koagülaz negatif Staphylococcus Epidermidis gelmektedir. Bilinen bir deri flora elemaný olan bu organizmanýn nekroz sahasýndaki enfeksiyondan ziyade bir deri kontaminasyonunu temsil etme olasýlýðý vardýr51. Pankreas Nekrozunun Antibiyoterapisinde Güncel Sorunlar ve Geleceðe Yönelik Açýlýmlar Günümüzde yapýlan birçok çalýþma, pankreas nekrozu enfeksiyonu için yapýlan geniþ spektrumlu antibiyotik profilaksisinin, gerçekten de NP sýrasýnda izlenen ciddi komplikasyonlarý ve genel mortaliteyi azalttýðýný göstermektedir. Ancak, nekroz alanlarýndan izole edilen dirençli mikroorganizmalarý da göz ardý edemeyiz. Bizim deneyimimizde, 15 olgu içeren ilk çalýþmada genelde gram-negatif bakteriler izole edilmiþtir 42, oysa ki 134 olgu içeren son çalýþmamýzda, metisiline dirençli Staphylococcus Aureus (MRSA) ve Candida Glabrata prevalansý yüksek bulun84 Aðýr Akut Pankreatitlerin Tedavisinde Antibiyotiklerin Rolü muþtur50. Bir çok baþka çalýþma ile de ortaya konan bu yeni eðilim, özellikle fungal kontaminasyonu da vurguladýðý (olgularýn %37 ila 74'ünde) için endiþe vericidir. Fungal kontaminasyon, uygun tedavi edilmiþ NP olgularýndaki yüksek mortaliteden sorumludur52-59. Bu yeni görüþ ile, standart antibiyotik profilaksisine, Candida Albicans’a etkili flukanazol gibi bir antifungal profilaksisi eklenmesi önerilmiþtir. Ancak, Candida Glabrata direncinin bu þekilde artabileceði ve dirençli nesillerin profilaksi ile seçilerek prognozu daha da kötüleþtirebileceði de öne sürülmüþtür52-59. Özetlemek gerekirse, enfeksiyonun önlenmesi hala NP için prognostik bir role sahip olduðundan; biz, hastanýn baþvurusunu takiben "saat-saat" izlenmesini öneriyoruz. Hastalýðýn baþlangýcýndan 48 saat sonra CRP düzeyinin yükselmesi ve ilk 72-96 saatler arasýnda BT ile nekrozun araþtýrýlmasýnýn önemini vurgulamak isteriz. NP'nin açýkça ortaya konduðu durumlarda, özellikle parankimin %30'dan fazlasý tutulmuþsa, imipenem-silastatin 3x500 mg i.v tedavisinin 2 hafta boyunca uygulanmasý önerilir30,50,61-63. Nekroz tespit edilir edilmez erken total enteral besleme baþlanmasý klinisyene, özellikle nekrozun %30'dan az olduðu olgularda, antibiyoterapinin süresini 14 günden 7-10 güne azaltma imkaný verebilir. Bir yandan fungal enfeksiyonlarýn yüksek mortaliteye olan katkýsý, bir yandan antifungal bir profilaksinin daha dirençli nesiller oluþturma riski bir yandan da imipenem-silastatin profilaksisine raðmen, nekrozun enfekte olabileceði gerçeði gözönünde bulundurulursa, nekrozun erken yapýlacak bir ince iðne aspirasyon ile kültürünü yapmak iyi bir klinik uygulama olabilir. Böylece klinisyenlerin tanýmlanan mikroorganizmalarýn duyarlýlýðýna uygun olan doðru antibakteryel/antifungal tedaviyi hastalarýna daha rahat olarak vermeleri mümkün olacaktýr. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 23. Allardyce DB. Incidence of necrotizing pancreatitis and factor related to mortality. Am J Surg1987;154:295-9. Banks PA. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 1997;92:377-86. Larvin M, McMahon MJ. APACHE-II score for assessment and monitoring of acute pancreatitis. Lancet 1989;2:201-5. Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, Fink SD, Eng K, Spencer FC. Prognostic signs and the role of operative management in 24. 25. 26. 27. 85 acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1974;139:69-81. Pezzilli R, Billi P, Miniero R, et al. Serum interleukin-6, interleukin-8, and beta 2-microglobulin in early assessment of severity of acute pancreatitis. Comparison with serum C-reactive protein. Dig Dis Sci 1995;40:2341-8. Gross V, Scholmerich J, Leser HG et al. Granulocyte elastase in assessment of severity of acute pancreatitis. Comparison with acute-phase proteins C-reactive protein, alpha 1-antitrypsin, and protease inhibitor alpha 2-macroglobulin. Dig Dis Sci 1990;35:97-105. Brown A, Orav J, Banks PA. Hemoconcentration is an early marker for organ failure and necrotizing pancreatitis. Pancreas 2000;20:367-72. Talamini G, Bassi C, Falconi M, et al. Risk of death from acute pancreatitis. Role of early, simple "routine" data. Int J Pancreatol 1996;19:15-24. Talamini G, Uomo G, Pezzilli R, et al. Serum creatinine and chest radiographs in the early assessment of acute pancreatitis. Am J Surg 1999;177:7-14. Bradley EL 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 tstough 13, 1992. Arch Surg 1993;128:586-90. Sakorafas GH, Tsiotos GG, Sarr MG. Extrapancreatic necrotizing pancreatitis with viable pancreas: a previously under-appreciated entity. J Am Coll Surg 1999;188:643-8. Balthazar EJ, Freeny PC, vanSonnenberg E. Imaging and intervention in acute pancreatitis. Radiology 1994;193:297-306. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, Ranson JH. Acute pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology 1990;174:331-6. Vesentini S, Bassi C, Talamini G, Cavallini G, Campedelli A, Pederzoli P. Prospective comparison of C-reactive protein level, Ranson score and contrast-enhanced computed tomography in the prediction of septic complications of acute pancreatitis. Br J Surg 1993;80:755-7. Isenmann R, Rau B, Beger HG. Bacterial infection and extent of necrosis are determinants of organ failure in patients with acute necrotizing pancreatitis. Br J Surg 1999;86:1020-4. Bassi C, Falconi M, Girelli R. Microbiological findings in severe pancreatitis. Surgical Research Communications 1989;5:1-4. Luiten EJ, Hop WC, Lange JF, Bruining HA. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis. Ann Surg 1995;222:57-65. Foitzik T, Fernandez-del Castillo C, Ferraro MJ, Mithofer K, Rattner DW, Warshaw AL. Pathogenesis and prevention of early pancreatic infection in experimental acute necrotizing pancreatitis. Ann Surg 1995;222:179-85. Wang X, Andersson R, Soltesz V, Leveau P, Ihse I. Gut origin sepsis, macrophage function, and oxygen extraction associated with acute pancreatitis in the rat. World J Surg 1996;20:299-307. Bradley EL. Invited commentary. World J Surg 1996;20:307-8. Marotta F, Geng TC, Wu CC, Barbi G. Bacterial translocation in the course of acute pancreatitis: beneficial role of nonabsorbable antibiotics and lactitol enemas. Digestion 1996;57:446-52. Beger HG, Rau B, Mayer J, Pralle U. Natural course of acute pancreatitis. World J Surg 1997;21:130-5. Rau B, Uhl W, Buchler MW, Beger HG. Surgical treatment of infected necrosis. World J Surg 1997;21:155-61. Ho HS, Frey CF. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch Surg 1997;132:487-92. Bassi C. Infected pancreatic necrosis. Int J Pancreatol 1994;16:1-10. Imrie CW. Underdiagnosis of acute pancreatitis. Adv Acute Pancreatitis 1997;1:3-5. Banks PA. Infected necrosis: morbidity and therapeutic conse- atitis: A meta-analysis. J Gastrointest Surg 1998;2:496-503. 47. Butturini G, Salvia R, Bettini R, Falconi M, Pederzoli P, Bassi C. Infection prevention in necrotizing pancreatitis: an old challenge with new perspectives. J Hosp Infect 2001;49:4-8. 48. Sharma VK, Howden CW. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas 2001;22:28-31. 49. Isenmann R, Runzi M, Kron M, et al. German Antibiotics in Severe Acute Pancreatitis Study Group. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial. Gastroenterology 2004;126:997-1004. 50. Bassi C, Falconi M, Talamini G, et al. Controlled clinical trial of pefloxacin versus imipenem in severe acute pancreatitis. Gastroenterology 1998;115:1513-7. 51. Bassi C, Falconi M. Discussion on Prophylactic antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo-Controlled, Double-Blind Trial. Gastroenterology 2004;127:1015-6. 52. Robbins EG 2nd, Stollman NH, Bierman P, Grauer L, Barkin JS. Pancreatic fungal infections: a case report and review of the literature. Pancreas 1996;12:308-12. 53. Tsiotos GG, Luque-de Leon E, Soreide JA, et al. Management of necrotizing pancreatitis by repeated operative necrosectomy using a zipper technique. Am J Surg 1998;175:91-8. 54. Grewe M, Tsiotos GG, Luque de-Leon E, Sarr MG. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg 1999;188:408-14. 55. Monkemuller KE, Morgan DE, Baron TH. Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia infection in necrotizing pancreatitis. Int J Pancreatol 1999;25:59-63. 56. Buchler MW, Gloor B, Muller CA, Friess H, Seiler CA, Uhl W. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection. Ann Surg 2000;232:619-26. 57. Gotzinger P, Wamser P, Barlan M, Sautner T, Jakesz R, Fugger R. Candida infection of local necrosis in severe acute pancreatitis is associated with increased mortality. Shock 2000;14:320-3. 58. De Waele JJ, Vogelaers D, Blot S, Colardyn F. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy. Clin Infect Dis 2003;37:208-13. 59. Aloia T, Solomkin J, Fink AS, et al. Candida in pancreatic infection: a clinical experience. Am Surg 1994;60:793-6. 60. Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999;27:1066-72. 61. Mithofer K, Fernandez-del Castillo C, Ferraro MJ, Lewandrowski K, Rattner DW, Warshaw AL. Antibiotic treatment improves survival in experimental acute necrotizing pancreatitis. Gastroenterology 1996;110:232-40. 62. Pezzilli R. Antibiotic prophylaxis in acute necrotizing pancreatitis: yes or not? JOP 2004;5:161-4. 63.Baron TH, Morgan DE. Acute necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 1999;340:1412-7. quences. Hepatogastroenterology 1991;38:116-9. 28. Kalfarentzos F, Kehagias J, Mead N, Kokkinis K, Gogos CA. Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br J Surg 1997;84:1665-9. 29. McClave SA, Greene LM, Snider HL, et al. Comparison of the safety of early enteral vs parenteral nutrition in mild acute pancreatitis. J Parenter Enteral Nutr 1997;21:14-20. 30. Windsor AC, Kanwar S, Li AG, et al. Compared with parenteral nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis. Gut 1998;42:431-5. 31. Pupelis G, Austrums E, Jansone A, Sprucs R, Wehbi H. Randomised trial of safety and efficacy of postoperative enteral feeding in patients with severe pancreatitis: preliminary report. Eur J Surg 2000;166:383-7. 32. Hamvas J, Schwab R, Pap A. Jejunal feeding in cstonic pancreatitis with severe necrosis. JOP 2001;2:112-6. 33. Dervenis C. Enteral nutrition in severe acute pancreatitis: future development. JOP 2004;5:60-3. 34. Howes R, Zuidema GD, Cameron JL. Evaluation of prophylactic antibiotics in acute pancreatitis. J Surg Res 1975;18:197-200. 35. Craig RM, Dordal E, Myles L. Letter: The use of ampicillin in acute pancreatitis. Ann Intern Med 1975;83:831-2. 36. Finch WT, Sawyers JL, Schenker S. A prospective study to determine the efficacy of antibiotics in acute pancreatitis. Ann Surg 1976;183:667-71. 37. Bradley EL 3rd. Antibiotics in acute pancreatitis. Current status and future directions. Am J Surg 1989;158:472-7. 38. Trudel JL, Wittnich C, Brown RA. Antibiotics bioavailability in acute experimental pancreatitis. J Am Coll Surg 1994;178:475-9. 39. Buchler M, Malfertheiner P, Friess H, et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology 1992;103:1902-8. 40. Brattstrom C, Malmborg AS, Tyden G. Penetration of ciprofloxacin and ofloxacin into human allograft pancreatic juice. J Antimicrob Chemother 1988;22:213-9. 41. Delcenserie R, Yzet T, Ducroix JP. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996;13:198-201. 42. Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, Campedelli A. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993;176:480-3. 43. Schwarz M, Isenmann R, Meyer H, Beger HG. Antibiotic use in necrotizing pancreatitis. Results of a controlled study. Dtsch Med Wochenscst 1997;122:356-61 44. Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P, et al. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis. Lancet 1995;346:663-7. 45. Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S, et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:830-6. 46. Golub R, Siddiqi F, Pohl D. Role of antibiotics in acute pancre- 86 Türk HPB 2008 Cilt 4 Sayý 2 Akut Pankreatitte Patogenez Türk HPB Taner Oruð Türkiye Yüksek Ýhtisas Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Gastroenteroloji Cerrahisi Kliniði, ANKARA Özet Akut pankreatit patogenezini aydýnlatabilmek için yapýlan çalýþmalar tüm yoðunluðuyla sürdürülmektedir. Nedenleri tam olarak ortaya konamamýþ olmakla birlikte proteolitik enzimlerin asiner hücrede prematür aktivasyonu ve retansiyonu hücre hasarýna yol açmakta ve inflamatuar yanýt tetiklenmektedir. Aðýr vakalarda bunu pankreas nekrozu, sepsis, çoklu organ yetmezliði izlemektedir. Makalede akut pankreatitte hücresel düzeyde biokimyasal etkileþimler ve bunlarýn klinik yansýmalarý irdelenmiþtir. Anahtar kelimeler: akut pankreatit, asiner hasar, inflamatuar yanýt, sitokinler Pathogenesis of Acute Pancreatitis Summary Studies are continuing to be conducted to identify the pathogenetic mechanisms in the development of acute pancreatitis Although not totally proven, premature activation and retention of the proteolytic enzymes in the aciner cells causes celluler damage and the induction of an inflammatory response which may lead to pancreatic necrosis, sepsis and multiorgan failure in severe cases. This article details the biochemical mechanisms occurring at the cellular level and its clinical implementations. Key words: acute pancreatitis, aciner cell damage, inflammatory response, cytokines komplikasyonlarý her olguda farklý seyreder1,3. AP'nin patogenezinde rol alan hücresel mekanizmalarý anlamak için çok yoðun araþtýrmalar yüzyýldan daha uzun bir süredir yapýlýyor olsa da bu mekanizmalar henüz tam olarak ortaya konamamýþtýr. AP'nin ciddiyetini belirleyen olaylarýn büyük kýsmý bilinmemektedir. AP'deki ilk olay asiner hücrede ortaya çýkar ve bunu asiner hücre hasarý-harabiyeti izler. Ýnflamatuar hücresel yanýt, inflamatuar mediatörler-sitokinler asiner hücre hasarý yanýt olarak ortaya çýkar. Asiner hücrenin hasara karþý verdiði yanýt hastalýðýn ciddiyetini belirler4,5. AP'nin ilerlemesi lokal pankreas inflamasyonu, jeneralize inflamatuar yanýt ve sepsis-çoðul organ yetmezliði þeklinde üç faz olarak görülebilir. Bu makalede aberan zimojen aktivasyonu, kolokalizasyon hipotezi, asiner hücrede oluþan aktivasyon, zimojen aktivasyonunun düzenlenmesi Akut Pankreatit Patogenezi Akut pankreatit (AP) karýn aðrýsý, serum ve idrarda amilaz ve lipaz yükselmesi ile karakterize pankreasýn bakteriyel olmayan inflamasyonudur1. AP'nin temel özelliði inflamatuar reaksiyonlar sonrasýnda pankreasta ödem, nekroz, apse, psödokist geliþimi gibi lokal, solunum yetmezliði, renal yetmezlik gibi sistemik etkilerle çoðul organ disfonksiyonu ve sonrasýnda yetmezliðine yol açmasýdýr2. Safra taþlarý ve alkol kullanýmý AP'lerin %80'ini oluþturmaktadýr3. Ýlaçlar, viral ve fungal enfeksiyonlar, travma, iskemi, giriþimsel iþlemler- endoskopik retrograt kolanjio pankreatografi (ERCP), metabolik hastalýklar, herediter hastalýklar ve genetik mutasyonlar daha az görülen ancak diðer önemli nedenlerdir. Tüm bu nedenler kaskad sistemini çalýþtýrarak AP'ye yol açsa da hastalýðýn ciddiyeti ve Taner Oruð Türkiye Yüksek Ýhtisas Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Gastroenteroloji Cerrahisi Kliniði, ANKARA Email: orugt@yahoo.com 70 Akut Pankreatitte Patogenez ve mekanizmalar, koruyucu mekanizmalar, etanol aktivasyonu, doku ve hücre hasarý, sitokin ve inflamatuar yanýt, moleküler biyolojideki yenilikler, lokal renin anjiotensin sistemi, apoptoz/nekroz, nötrofil apoptozu ve deðiþmiþ kaspaz ekspresyonu, pankreatit “associated” protein I (PAP I), mikrosirkülasyon deðiþiklikleri incelenecektir. lerin ince barsaða ulaþmadan aktiflenmesi AP'de temel noktayý oluþturur2,6,7. Patolojik durumlarda zimojenler pankreasýn asiner hücresinde prematür aktivasyona giderler. Yüksek düzeydeki aktivasyon koruyucu mekanizmalarý etkisiz hale getirerek hücre hasarý ve AP'ye yol açar. Pankreasýn asiner hücresindeki zimojen aktivasyonu zimojen granüllerinde ve diðer veziküler kompartmanlarda geliþir. Son çalýþmalarda ilk zimojen aktivasyonunun veziküler nonzimojen granül kompartmanýnda olduðu gösterilmiþtir8,9. Daha sonraki çalýþmalarda serulein ile hiperstimulasyon sonucu oluþturulan AP'de tripsinojen aktivasyonunun yerini tespit etmek için tripsinojen aktivatör peptid, antikor ile iþaretlenmiþ ve tripsinojen aktivasyonu konfokal immunoelektron mikroskobunda incelenmiþtir. Tripsinojen aktivatör peptidin asiner hücrenin supranuklear bölgesindeki küçük veziküllerde geri dönüþümlü endozomlarda, lizozomlarda yerleþmiþ olduðu bulunmuþtur. Zimojen aktivasyonu için sitozol ve hücresel organeller gereklidir. Zimojen aktivasyonu zimojen granülünden zengin ve mikrozomal fraksiyonlarýn varlýðýnda ATP baðýmlý ve baðýmsýz olarak ortaya çýkar4,8,9. Klasik Bakýþ Açýsý Alkol veya safra taþý gibi uyarýcý faktörler patolojik olaylar zincirini baþlatarak AP'ye yol açarlar. Bu olaylar erken ve geç dönem olarak ikiye ayrýlabilirler. Erken dönem primer olarak asiner hücre ile ilgilidir. Asiner hücredeki sindirim enzimlerinin aktivasyonu ve retansiyonu erken dönemde kritik bir öneme sahiptir. Bu dönemdeki diðer önemli bir olay ise asiner hücreden inflamatuar mediatörlerin salgýlanmasýdýr. Vasküler geçirgenliði etkileyen mediatörler ödem oluþumuna yol açarlar. Ýnflamatuar mediatörlerin acilen salgýlanmasý diðer kemokin salgýlayan hücrelerin uyarýlmasý ve onlarýnda devreye girmesine yol açar. Bu durumda inflamatuar reaksiyon þiddetlenir. Bu olaylar pankreas ödemi ve iskemisini bunu takiben de pankreas hasarýný artýrýr. Bu erken dönem olaylarý uyarýcý faktöre maruz kaldýktan hemen dakikalar sonra baþlar ve geç dönem olaylarýnýn geliþmesini uyarýr. Geç dönem olaylar zinciri baþlangýç uyarýsýndan bir-iki saat sonra baþlar. Pankreas ve çevre dokularýn inflamasyonu yangýsýdýr. Ýnflamatuar moleküllerin salýnýmý kapiller kaçak sendromu, ateþ ve hipotansiyon gibi sistemik etkilere yol açar. Tüm bu etkiler birleþerek pankreas nekrozuna yol açar ve apoptozu uyarýr. Her bir olayýn ve bir sonraki basamaðýn nasýl ortaya çýktýðý, erken ve geç dönemin sýnýrlarý çok iyi anlaþýlamamýþ ve ortaya konamamýþtýr6. Asiner Hücrede Oluþan Aktivasyon Tüm bulgular patolojik olarak aktive olmuþ enzimlerin pankreas kanalý ve interstisyel alanda bulunduðunu gösterse de bir çok araþtýrmada asiner hücre ilk aktivasyonun olduðu yerdir. Kolesistokinin veya analoðu serulein ile invivo koþullarda oluþturulmuþ hiperstimulasyonda pankreasdaki zimojen granüllerindeki triptik aktivite artar6,10,11. Ýzole pankreatik asiner hücrelerde de hiperstimulasyon benzer þekilde zimojen aktivasyonuna yol açar. Aktive olan enzimler hücre organelleri içinde ve hücre içinde bulunur, ekstrasellüler bölüme geçmezler. Hiperstimulasyonla oluþturulmuþ pankreatitlerde tripsinojen aktivasyon peptid (TAP) asiner hücredeki belli bir kompartmandan salgýlanýr. Erken zimojen aktivasyonu erken intrasellüler olaydýr9,12,13. Son dönemdeki çalýþmalarda sadece zimojen aktivasyonunun tek baþýna hücresel hasarý ve pankreatiti baþlatmada yeterli olamayacaðý gösteril- Aberan Zimojen Aktivasyonu Chiari yüzyýl önce intrapankreatik zimojen aktivasyonunun pankreasýn kendi kendisini sindirmesine yol açtýðýný ve bu durumun pankretit patogenezinde anahtar rol oynadýðýný öne sürmüþtür2. Bu modeli genel olarak kabul etmek çok kolaydýr; zira pankreatik asiner hücre potent sindirim zimojenlerini gýda alýnýmýna yanýt olarak salgýlar ve sadece ince barsaða ulaþýnca aktiflenirler. Bu enzim71 Oruð T devam ettiðini ancak yeni sentez edilmiþ sindirim enzimlerinin sekresyonunun asiner hücrede bloke edildiði gösterilmiþtir. Asiner hücre hasarý ortaya çýkmadan sindirim enzimi olan zimojenlerin lizozomal hidrolazlardan ayrýmý karýþýr. Her iki tip enzimde asiner hücrenin sitoplazmik vakuolünde bir arada ko-lokalize olarak bulunur. Ko-lokalizasyon fenomeni immünolokalizasyon teknikleri ile ve subselüler ayrýþtýrma teknikleri ile gösterilmiþtir. Lizozomal hidrolaz olan Katepsin B sindirim zimojeni olan tripsinojeni aktifler. Tripsin ise diðer sindirim zimojenlerini aktive eder. Ýntraselüler aktive olmuþ zimojenleri içeren organeller kýrýlgan hale gelerek parçalanýrlar ve içerdikleri aktive enzimleri hücre içine salarlar, bu enzimlerde hücre hasarý ve hücre ölümüne yol açan mekanizmalarýn tetiðini çeker5. Bu teorinin çeliþkili noktalarý bulunmaktadýr. Bunlardan ilki bir çok lizozomal hidrolazýn optimal pH'sý 5.0'dir. Pankreatitin erken evresinde ko-lokalizasyonda nötral pH vardýr. Ancak Katepsin B pH 7.0'de de aktivite göstermektedir. Diðer tartýþma konusuda sindirim enzimlerinin lizozomal hidrolazlar ile ko-lokalizasyonu hasara yol açmak yerine hasara karþý oluþmuþ bir reaksiyon olabilir düþüncesidir. Ko-lokalizasyon sonucu ortaya çýkan hücre hasarý lizozomal hidrolazlarýn prematür olarak aktive olan sindirim zimojenlerinin inaktivasyonu ve yýkýmýndan sorumlu olarak ortaya çýkan bir savunma, korunma yanýtýdýr. Sonuç olarak asiner hücrede Katepsin B aktivasyonu, Ca+2 sinyalizasyonunda bozulma, tripsinojenin otoaktivasyonu, uygun olmayan tripsinojen aktivasyonu, organel rüptürü, hücresel hasar ve hücre ölümü þeklinde seyreder5,6. miþtir. Kolesistokinin veya muskarinik reseptör agonisti olan karbakol ile oluþturulan hiperstimülasyonda ortaya çýkan zimojenlerin prematür aktivasyonu ve hücre hasarý, hücre hasarý belirleyicileri LDH salýnýmý ve “trypan blue” eksklüzyonu ile ölçülmüþtür14. Bombesin zimojen aktivasyonuna yol açsa da pankreatite yol açmamaktadýr. Bu çeliþkili durum aktive olan enzimlerin farklý hedeflere yönelmesi ile açýklanýr. Tüm uyarýlarda zimojen üretimi hücrenin ayný kompartmanýnda ayný morfolojik görünüm içinde yapýlýr. Kolesistokinin ve karbakol hiperstimulasyonunda enzimler asiner hücre içinde kalýrken, bombesin stimülasyonunda dýþarý salgýlanýr. Bunun sebebi apikal sitoskeletona olan farklý etkilerdir. Pankreatik asiner hücrenin sekresyonu için düzgün ve saðlam bir sitoskeleton gereklidir15. Yüksek miktarlardaki kolesistokinin ve karbakol asiner hücrenin apikal aktin sitoskeletonuna zarar verirken bombesin apikal aktin sitoskletonunda hasara neden olmaz16,17. Sekretuar pankreatit modellerinde hücre hasarý ve pankreatit için asiner hücrede zimojen aktivasyonu ve aktive olan zimojenin hücre içinde retansiyonu þarttýr. Zimojen Aktivasyonunun Mekanizmasý- Regülasyonu ve Ko-lokalizasyon Hipotezi Zimojen aktivasyonu için birkaç farklý mekanizmanýn varlýðý öne sürülmüþtür. Bu mekanizmalardan ko-lokalizasyon hipotezi çok kabul görmektedir. Bu teoriye göre akut pankreatitin erken evresinde pankreasdan köken alan zimojenler lizozomal hidrolazlar ile asiner hücrenin sitoplazmik vakuolünde ko-lokalize olurlar. Bu ko-lokalizasyon sonrasýnda lizozomal hidrolazlar örneðin katepsin B tripsinojeni aktive eder. Tripsin diðer sindirim zimojenlerini aktive eder, aktive olmuþ sindirim enzimleri organel rüptürü yaparak hücre içine akar, hücre hasarý ve sonrasýnda da hücre ölümüne yol açar. Ko-lokalizasyon hipotezi son iki dekattaki çalýþmalar sonucunda geliþmiþtir. Diyet ile oluþturulan veya hiperstimülasyon ile deneysel oluþturulmuþ pankreatit modelleri bu hipotezin geliþiminde temeli oluþturur. Bu çalýþmalarda sindirim enzimlerinin sentezinin ve intraselüler transportun erken evre pankreatitte Asiner Hücrenin Koruyucu Mekanizmalarý Tripsinojen kendiliðinden otoaktivasyona giderken, asiner hücrede savunma mekanizmalarýný çalýþtýrarak aktive zimojenin yaratacaðý hasarý sýnýrlamaya çalýþýr. Zimojen aktivasyonunun önlenmesi amacýyla proteinler yüksek yoðunluktadýr. Enzim aktivitesi için düþük pH kompartmaný çok uygun deðildir. Aktif enzimin etkisi bloke edilmeye çalýþýlýr. Granül membranlarý enzim aktivitesine dirençlidir. Aktif enzimler yýkýma uð72 Akut Pankreatitte Patogenez Dolaþýmdaki potent inhibitörler α1antitripsin, C1 esteraz inhibitörleri ve antikimotripsin dolaþýmdaki serbest zimojenleri bloke eder6,21. AP'in ciddiyetini belirleyen, düzenleyen olaylarýn bir çok basamaðý bilinmemektedir; ancak hastalýk baþladýktan sonra ortak inflamatuar yanýt ve onarým yollarý ortaya çýkmakta, harekete geçmektedir. Hasarýn olduðu bölgede lokal inflamatuar reaksiyon vardýr. Eðer bu durum çok daha belirgin ise sistemik enflamatuar yanýt sendromu ortaya çýkar. Bu sistemik yanýt morbidite ve mortaliteden büyük oranda sorumludur. Son çalýþmalarda asiner hücrenin hasara karþý verdiði yanýt hastalýðýn ciddiyetini belirleyen en önemli faktör olduðu gösterilmiþtir. Pankreatik asiner hücre ölümünün apoptoz veya nekroz ile olmasý akut pankreatititin ciddiyetini belirler22-24. Klinik ve deneysel akut pankreatitlerde karþýmýza çýkan durum progresif hücre ölümüdür ve bunun mekanizmasý ortaya konamamýþ ve anlaþýlamamýþtýr. AP'lerde hücre ölümünün majör formu nekroz olarak kabul edilirken apoptoz pankreasta atrofi þeklinde yorumlanmaktadýr. Ancak deneysel pankreatit modellerinin biyokimyasal ve morfolojik olarak çok dikkatli deðerlendirilmesi sonucunda ciddi-aðýr pankreatitlerde temelde nekrozun olduðu çok az apoptozun görüldüðü saptanmýþtýr. Hafif-ýlýmlý pankreatitlerde ise temelde apoptotik hücre ölümü görüldüðü, çok az oranda nekroz görüldüðü saptanmýþtýr. Serulein ile oluþturulmuþ hiperstimülasyona baðlý deneysel pankreatit modellerinde seruleinin pankreas dokusunda “platelet activating factor” (PAF) üretimini stimüle ettiði saptanmýþtýr. PAF pankreasta nötrofil kemotaksisi ve apoptoza aracýlýk eder. Nötrofiller apoptoza giden asiner hücreyi nekrotik hücreye dönüþtürür25. Ölüm reseptörü olarak da tanýmlanan TNF-α reseptörü asiner hücrede gösterilmiþtir. Asiner hücre TNF-α üretir, salgýlar ve apoptoz esnasýnda TNF-α'ya yanýt verir26. TNF-α transkripsiyonunun aktivasyonu ile NF-κB'nin hücre ölümünde potansiyel etkisi vardýr27. Deneysel modellerden kanal baðlanmasýyla oluþturulan pankreatitlerde oluþan asiner hücre apoptozu p53 baðýmlýdýr28. Sýçan pankreas asiner hücrelerinde kolesistokinin ölüm sinyal yollarýný uyarmaktadýr ki bunlarda apoptoza yol açan kaspaz aktivasyonu, si- rarlar ve salgýlanýrlar. Potansiyel olarak aktif enzimler sekretuar granüller içine paketlenir ve bu granüller proteine karþý geçirgen deðildir. Aktive olan enzimler salgýlanýr böylece asiner hücre proteolitik enzimlerin potansiyel hasar verici etkisinden kendini korur. Aktif enzimler yýkýma uðrayabilir. Buna ilave olarak sekretuar granülün içine tripsin inhibitörüde girer ve asiner hücredeki tripsin aktivitesini sýnýrlar. Ancak bu inhibitör etki son derece sýnýrlýdýr sadece tripsinin % 10'u baskýlanabilmektedir. AP tripsin düzeyi tripsin inhibitörlerinin düzeyini aþtýðý zaman baþlar ve serbest tripsin proteolotik kaskadýn tetiðini çeker6. Etil Alkolün Etkisi Etanolün in vivo etkisi karmaþýkdýr. Etanol pankreasý kolesistokinin hasar verici etkisine karþý daha hassas hale getirir. Nonoksidatif etanol metabolitleride pankreasý hasara daha açýk hale getirirler. Spesifik kolesistokinin antagonistleri diyet, safra tuzlarý ve iskemi ile ortaya çýkan pankreas hasarýný azaltýr, önlemeye çalýþýr. Etanol kolesistokinin ile aktive olan zimojenlere karþý pankreas asiner hücresini duyarlý hale getirir. Zimojen aktivasyonunda ve üretiminde etanolün doðrudan etkisi yoktur. Asiner hücrede kolesistokinin ile uyarýlma sonucu oluþan zimojen üretimini etanol artýrýr. Etanol kolesistokinin salýnýmýný artýrýr asiner hücreyi kolesistokinine karþý daha açýk hale getirir. Etanolün kolesistokinine olan etkisi spesifiktir. Karbakol ile uyarýlmýþ zimojen aktivasyonuna etanolün bir etkisi yokdur. Etanol asiner hücre zarý akýþkanlýðýný bozarak, sinyal ileti sisteminde karýþýklýða yol açarak veya hücre sitoskeletonunuda etkileyerek asiner hücreye zarar verir6,18-20. Asiner Hücre ve Doku Hasarý Prematür zimojen aktivasyonunun sonucu asiner hücre içinde retansiyona uðrayan aktive bileþikler önce organel hasarýný, arkadan da hücre hasarýný baþlatýr. Asiner hücreden açýða çýkan potent kimyasal mediatörler nötrofil, lenfosit ve makrofajlarý buraya çaðýrýr. Serbest radikaller açýða çýkar, trombositler ve kompleman sistemi aktive olur. Asiner hücre hasarý ile dolaþýma geçen zimojenler normal dokularda da hasara yol açabilir. 73 Oruð T kreatik asiner hücrenin hasarýndan sonra inflamatuar hücreler endotele yapýþýr ve çeþitli adezyon molekülleri VCAM-1, P selektin, E selektin salgýlanýr. Ýnflamatuar medyatörlerin salgýlanmasýnda ana hücreler pankreasýn asiner hücreleri, endotel hücreleri, nötrofiller, lenfositler, makrofajlar ve monositlerdir. Farklý kimyasal ve fonksiyonel sýnýflardan araþidonik asit metabolitleri, nitrik oksit, sitokinler, serbest oksijen radikalleri gibi çok çeþitli mediatörler inflamatuar yanýtta rol alýr. Bu olaylarýn sonucunda damar geçirgenliði artar, lökosit hareketleri yeniden düzenlenir, lokalize doku hasarý olur, böbrek, akciðer ve diðer organ hasarý ile birlikte yaygýn jeneralize inflamasyon geliþir. Pankreatite karþý baþlangýçtaki klinik yanýt sistemik inflamatuar yanýt sendromu (SIRS)'dur. Anormallik devam ederse, doku hasarý aðýrlaþýrsa sepsis ve çoðul organ disfonksiyonu sendromu (MODS) ortaya çýkar. Tüm bunlara yanýt olarak kompansatuar antiinflamatuar yanýt sendromu (CARS) ortaya çýkabilir. SIRS proinflamatuar yanýt iken CARS antiinflamatuar yanýttýr. CARS'da uzamýþ deprese immun fonksiyonlar vardýr ve infeksiyonlara karþý açýk hale gelme olasýlýðý çok yüksekdir. Baþlangýçdaki SIRS kaskadý hastalýðýn ilk haftasý içinde ortaya çýkar. Daha sonra MODS veya CARS geliþir. Bu olaylarda rol alan temel sitokinler interlökin-1 (IL-1), tümör nekrotizan faktör (TNF), interlökin8 (IL-8)'dir7,31-33 tokrom c salýnýmý ve mitokondrial depolarizasyondur. Mitokondrial disfonksiyona kaspazlar aracýlýk eder. Kolesistokinin mitokondrial deðiþikliklere membran geçirgenliðini deðiþtirerek sitokrom c salýnýmýný artýrarak veya mitokondrial depolarizasyon ile yol açar29. Kaspazlar apoptoz dýþýnda pankreas asiner hücresinde pankreatite yol açan iþlemleri de düzenler. Nekroza karþý kaspaz korumasý vardýr. Tripsin aktivasyonu ile apoptoz arasýndada ters orantý vardýr21. Kolesistokinine ilave olarak pankreatik asiner hücrede apoptozu baþlatan hücre ölümüne yol açan kimyasal ajanlar menadione ve crambene dir. Menadione sitozolik Ca+2 konsantrasyonunda artýþa yol açar. Menadione in vitro koþullarda tekrarlayýcý sitozolik Ca+2 dalgalarý oluþumuna, parsiyel mitokondrial depolarizasyona, sitokrom c salýnýmýna ve pankreas asiner hücre apoptozuna yol açar30. Crambene faz II detoksifikasyon enzimlerinin indükleyicisi olup reaktif kimyasal ara ürünler ve karsinojenlerin konjügasyonu ve atýlýmýný saðlar, pankreasýn asiner hücresinde de apoptozu indükler ancak etki mekanizmasý henüz ortaya konamamýþtýr. Kolesistokinin pankreatik asiner hücredeki etkisinde bir deðiþikliðe yol açmaz. Crambene'in connexin geni Cx 32 üzerinden etkili olduðunu gösteren çalýþmalar vardýr21. Pankreatik asiner hücredeki apoptozun yaygýnlýðý hastalýðýn ciddiyeti ile ters orantýlýdýr. Apoptoz akut pankreatitte faydalý bir hücre ölüm þeklidir. Deneysel hayvan modellerinde ise apoptozun baþlamasý pankreatite karþý koruyucudur. Endoskopik retrograt kolanjio pankreatografi giriþimi gibi pankreatit geliþim riski yüksek olan olgularda proflaktik amaçlý apoptoz indüklenmesi gündeme gelecektir21. TNF-a Temelde makrofaj ve monositlerden köken alan bir sitokin olan TNF-α pankreatik asiner hücreler tarafýndanda üretilirler. IL-1, IL-6 ve PAF ile etkileþimi vardýr ve inflamatuar yanýtta pivot görevi görür7,34. Plazma yarý ömrü çok kýsa olup 14-18 dakika arasýndadýr. Karaciðer, gastrointestinal sistem ve böbrekler TNF-α'yý kýsa sürede temizlerler. Periferik kanda TNF-α'yý ölçmek çok zordur. AP'li olgularýn %30-40'ýnda TNF-α düzeyi yüksektir. Deneysel AP'de TNF gen ekspresyonu indüklenir. Ýlk uyarýdan 1 saat sonra baþlayan TNF gen ekspresyonu 6. saatte zirveye çýkar. Bölgeye gelen infiltran makrofajlar anti-TNF antikorlarýna karþý artmýþ bir reaksiyon gösterirler26. Genetik çalýþmalarda kronik pankreatitli olgularda TNF-α6 alleli varlýðý gösterilmiþtir35. AP'lerde TNF gen polimorfizmi gösterilememiþtir36. Akut pankreatitte Sitokin Fýrtýnasý ve Ýnflamatuar Yanýt Pankreasýn asiner hücresinde tetiði çeken mekanizma ne olursa olsun baþlangýçtaki hasardan sonra tüm olgularda ayný geliþim gözlenir. Hastalýðýn ilerlemesi 3 fazlýdýr. Bunlar pankreasýn lokal enflamasyonu, yaygýn inflamatuar yanýt, çoðul organ yetmezliði ile birlikte sepsistir. Hastalýðýn seyri bu üç fazdan birinde çoðunlukla lokal inflamasyonda, klinik olarak da hafif-ýlýmlý pankreatitte kalýr. Pan74 Akut Pankreatitte Patogenez makta, hafifletilebilmektedir. Kaspaz-I blokajý yapan VE-13045 kimyasal maddesi histolojik hasarý ve mortaliteyi azaltmaktadýr. Bu esnada IL-1 mRNA düzeyleri 120 kat artmaktadýr. Asiner hücre kültüründe kaspaz-I'in hücre nekrozu yaptýðý ancak apoptozu etkilemediði gösterilmiþtir43-45. Ýnsanlardaki akut pankreatitlerde IL-1 düzeylerinin ölçümü çok zordur. IL-1ra düzeyi in vivo IL-1 aktivitesini yansýtýr. Organ yetmezliði geliþen olgularda IL-1Ra düzeyleri yüksek bulunmuþtur. Ciddi pankreatitlerde ýlýmlý pankreatitlere göre IL-1ra /IL-1β oranýnda çok belirgin azalma saptanmýþtýr. Bu dengesizliðin temel sebebi IL-1ra üretiminden kaynaklanýr. Rekombinant insan IL-1Ra'nin 72 saat süre ile infüze edildiði 893 sepsisli olguda mortalite açýsýndan bir yarar saðlanmamýþtýr7,32,36. Gelecekteki tedavinin temel noktasýný kaspazI ve IL-1R-II oluþturacakdýr. Deneysel çalýþmalarda anti-TNF terapisi ile bazý baþarýlý sonuçlar bildirilmiþtir. Ratlarda rekombinant eriyebilir TNFR-I kompetitif inhibitör etki göstererek, sitokin düzeylerini, pankreas ödemini ve inflamatuar belirleyicilerin düzeyini çok belirgin þekilde azaltmýþtýr. Bu tedavi pankreatit ortaya çýktýktan tablo oturduktan sonra uygulandýðýnda, erken dönemdeki pankreatit baþlangýcýndaki uygulamalara göre çok daha baþarýlý sonuç vermiþtir. Sýçanlarda poliklonal anti-TNF antikorlarýnýn kullanýmýyla mortalitede belirgin bir azalma saptanmýþtýr. Anti- TNF tedavisinin gelecekteki rolünün ne olacaðý henüz bilinmemektedir. FDA onayýyla Crohn hastalýðýnda kullanýlan IgG-1 yapýsýnda olan anti-TNF monoklonal antikor Infliximab'ýn pankreatitte kullanýmýnýn etkili olabileceði düþünülmektedir. Bu konuyla ilgili geniþ çalýþmalara gereksinim vardýr7. IL-1 IL-10 Proinflamatuar bir sitokin olan IL-1 pankreatitteki inflamatuar deðiþikliklerde rol alan en önemli mediatördür. Ýnflamatuar kaskadý baþlatýr ve endoteli aktive eder. Nötrofil migrasyonunu saðlar ve granül içeriðinin boþaltýlmasýna yardýmcý olur. Sonuç olarak nötrofil degranülasyonu, adezyon moleküllerinin ekspresyonu ve kemokin aktivitesi ortaya çýkar. TNF-α ile sinerjistik etkiye sahiptir. TNFα'dan farký doðrudan apoptoza sebep olmamasýdýr. Etkisini IL-1 R-I ve IL-1 R-II reseptörleri ve IL-1 related accessory protein (IL-1R-Ac P) üzerinden gösterir. IL-1R-II reseptörü IL-1 için tuzak olarak hareket eder, IL-1 bu reseptöre sýkýca baðlanýnca sinyal iletimi bloke olur7,37-39. Deneysel çalýþmalarda IL-1'in akut pankreatitin erken fazýnda artmýþ üretimi ve önemli rolleri vardýr40,41. IL-1 reseptör geni olmayan knock out kobaylarda yapýlan çalýþmalarda IL-1R-I 'ü pankreatitin yayýlmasý için gerekli olduðu gösterilmiþtir42. Kolin’den yoksun diyet ve ethionin’den zengin diyetle oluþturulan pankreatitlerde intraperitoneal IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra) uygulamasý ile mortalite ve histolojik hasar oraný, inflamatuar belirleyici miktarlarý azalmýþtýr. Bu etki diyet uygulamasýyla ayný zamanda veya en geç 1,5 gün içinde tedavi baþlarsa görülebilmektedir. Deneysel pankreatitler Interlökin aktivatör enzim (ICE) güncel adýyla kaspaz I blokajý ile yavaþlatýl- T-helper hücrelerinin diferansiyasyonunda rol alan Th-2 geliþimini saðlayan, Th-2 hücreleri, monositler ve B hücrelerince salgýlanan bir sitokindir. Proinflamatuar Th-1 sitokinlerinin salgýsýný azaltýr, lipopolisakkarit stimulasyonu sonrasýnda Nukleer faktör kappa β (NFκB) nin DNA baðlamasýný azaltýr. IL-10 sitokin düzeylerini düþürürken koagülasyon ve fibrinolitik yollara etkisi yoktur46,47. Deneysel çalýþmalarda inflamatuar belirleyicilerin düzeyini düþüren IL-10 pankreatitin ciddiyetini de azaltýr. Bu durum knock out farelerde gösterilmiþtir48,49. Deneysel olarak oluþturulmuþ pankreatitlerde IL-10 düzeyi TNF-α düzeyi ile paralel seyreder, anti-IL-10 tedavisi akciðer hasarýný, pankreas asiner hücre nekrozunu azaltýr, mortaliteyi %42'den % 0'a düþürür50-52. Ýnsanda doku hasarý ve pankreatitin ciddiyetine göre IL-10 düzeyi deðiþkenlik gösterir. Saðlýklý bireyde IL-10 düzeyi ölçülemezken, akut pankreatitte ilk gün IL-10 düzeyi yükselir ve sonra tedrici olarak azalýr. Ilýmlý pankreatitli olgularda, aðýr pankreatitli olgulara göre IL-10 düzeyi belirgin olarak daha yüksekdir. IL-10 hastalýðýn ciddiyetini azaltmada olayýn baþlangýcýnda daha etkili bir anti inflamatuar etki göstermektedir53. Ancak diðer bazý çalýþmalarda plazma IL-10 düzeyi hastalýðýn ciddiyeti ile paralel seyrettiði gös75 Oruð T klinik kullanýma girmiþtir. Organ yetmezliði geliþme olasýlýðýnda leksipafant kullanýmý ile azalma olduðu gösterilmiþtir. Organ yetmezliði geliþmeden, anýnda leksipafant kullanýmý ile etkili sonuçlar alýnabilmektedir7,62-64. terilmiþtir ve hastalýðýn ciddiyetini gösteren prognostik belirleyici olarak tanýmlanmýþtýr32,54,55. ERCP öncesi ve sonrasýnda rekombinant IL-10 veya plasebo verilen olgularýn karþýlaþtýrýlmasýnda klinik sonuçlarýnda anlamlý bir fark bulunmamýþtýr, ancak bu gruplarda aðýr pankreatitli olgu yoktur56. Baþka bir çalýþmada plasebo, 4µg/kg, 20µg/kg dozda rekombinant IL-10 kullanýlmýþ ve yüksek doz rekombinant IL-10 kullanýlan olgularda pankreatitin ciddiyetinde belirgin bir azalma gösterilmiþtir57. IL-10 sekresyonunun genetik kontrolü pankreatitin ciddiyetini belirlemede önemli rol oynayabilir. IL-10 geninde polimorfik alanlar bulunabilir. Ancak henüz yayýnlanmamýþ bazý çalýþmalarda hastalýðýn ciddiyeti ile IL-10 mikrosatellit lokusu arasýnda bir iliþki gösterilememiþtir7. Kemokinler Küçük moleküller olup lökosit aktivasyonunda rol alýr ve inflamasyon ve enfeksiyon bölgesine hareketlenir. Yapýsal olarak 2 ana alt gruba ayrýlýrlar. CXC ve CC alt gruplarýdýr. MCP-1 ve RANTES etanol etkisi ile pankreasýn asiner hücresinden salgýlanýrlar ve immun yanýtýn modülasyonunda rol alýrlar65,66. IL-8 Monositler, endoteliyal hücreler ve nötrofiller tarafýndan sentezlenir. IL-8 nötrofillerin kemoatraksiyonu, degranülasyonu ve elastaz salýnýmýný saðlar. Akut pankreatitli olgularda IL-8 düzeyi nötrofil elastaz düzeyi ile paralellik gösterir. IL-8 düzeyi ile pankreatitin ciddiyeti arasýnda iliþki vardýr ve prognostik belirleyici olarak kullanýlýr. Akut pankreatitli olgularda mononükleer hücrelerde IL8 üretimi çok artmýþtýr. IL-10'un IL-8'e oraný aðýr pankreatitlerde ýlýmlý pankreatitlere göre belirgin azalmýþtýr. Bu durum anti-inflamatuar proinflamatuar sitokinler arasýndaki dengesizliðin yansýmasýdýr. Bu durumda pankreatitin ciddiyetini belirler. IL-6'nýn IL-8 oraný pankreatitin sonucunu gösteren çok deðerli bir belirleyicidir. Ancak bu laboratuar analizlerinin klinikte kullanýmý etkili ucuz pratik ve kolay uygulanabilir deðildir7,54,55,67,68. IL-6 Ýmmunolojik olarak aktif hücrelerden monositlerden makrofajlardan endotel hücrelerinden ve fibroblastlardan salgýlanan bir sitokindir. Deneysel pankreatitlerde de pankreas dokusundan periasiner myofibroblastlar tarafýndan TNF-α ve IL-1β ya karþý yanýt olarak salgýlanýr. Pankreatitlerde IL-6 düzeyi artar, hastalýðýn ciddiyetini belirlemede prognostik öneme sahip bir kriterdir. IL-6 düzeyi ayrýca pulmoner komplikasyon geliþme olasýlýðýný da belirlemede yardýmcýdýr. Bu açýdan bakýldýðýnda C-reaktif protein (CRP) veya β-2 mikroglobuline göre daha duyarlýdýr ve diðer inflamatuar belirleyicilerden 12-24 saat önce deðeri yükselir. Komplikasyon geliþen olgularda geliþmeyenlere göre IL-6 düzeyi daha yüksekdir. ERCP sonrasý geliþen pankreatitlerde IL-6 düzeyi 6 saat içinde artmaya baþlar. IL-6'nýn temel rolü taný koymaya ve pankreatitin ciddiyetini belirlemeye yarar7,41,58-61. IL-2 Th-1 hücrelerinden salgýlanýr, normal immun yanýtýn temel parçasýdýr. Deneysel pankreatitlerde IL-2 düzeyi azalmýþtýr. Mortal olgularda bu düzey çok daha düþüktür. Rekombinant IL-2 ile yüksek mortalite oraný azaltýlabilmektedir. Çözünebilir IL-2 reseptör (sIL-2R) düzeyleri akut pankreatitte yükselir. Aðýr pankreatitlerde bu düzey artýþý çok daha fazladýr. Çok yüksek sIL-2R düzeyleri mortalite göstergesidir. ERCP sonrasý pankreatitlerde soluble IL-2R düzeyi 6 gün sonra zirveye çýkar. Bu durum da akut pankreatitteki inflamatuar olaylarda IL-2'nin önemli rolünü açýklar69-71. Platelet aktivatör faktör (PAF) Proinflamatuar bir sitokin olan PAF endotel hücresi, makrofajlar ve nötrofiller gibi inflamatuar hücrelerce salgýlanýr. Damar geçirgenliðini artýrýr, lökosit trafiðini hareketlendirir ve doku hasarýna yol açar. PAF uygulamasý pankreatite yol açar. PAF uygulamasý pankreatite yol açar. PAF antagonizmasý pankreatik hasarý ve akciðer hasarýný yavaþlatýr. En kuvvetli PAF antagonisti lexipafant 76 Akut Pankreatitte Patogenez Diðer sitokinler Akut Pankreatitte Mikrosirkülasyon ve Ortaya Çýkan Bozukluklar IL-4 Th hücresinin Th-2'ye dönüþümünde rol alýr. Anti inflamatuar rolü vardýr. IL-10 gibi proinflamatuar sitokin üretimini azaltýr, pankreatitteki doku hasarýný iyileþtirir, azaltýr72. IL-11 Th-1 tarafýndan üretilir ve antiinflamatuar etkisi vardýr. Deneysel çalýþmalarda akut pankreatitin erken evresinde doku hasarýný ve pankreas dokusundaki TNF-mRNA düzeyini azalttýðý gösterilmiþtir54. IL-18 ise kaspaz -1 öncüsüdür, proinflamatuar Th-1 yanýtýnda önemli rol oynar73. Akut pankreatitte mikrosirkülatuar hasarý baþlatan faktör iskemidir. Mikrosirkülasyondaki yetersizlik çeþitli lokal faktörleri etkiler. Vazokonstrüksiyon, serbest radikaller, intravasküler koagülasyon, vazoaktif mediatörlerin salgýsý akut pankreatitin tüm evrelerinde rol alýrlar. Ýskemi reperfüzyon hasarý pankreas transplantasyonu sonrasý akut pankreatit geliþiminde en önemli nedendir. Ýskemi sonrasý reperfüzyon hasarýnda temel hedef mikrovasküler yapýdýr. Kompüterize görüntü analizi ve ayrý ayrý iþaretlenmiþ hücre deðerlendirme tekniði kullanýlarak gerçekleþtirilen intravital floresan mikroskopisinde akut pankreatitteki mikrosirkülasyon deðerlendirilmiþ ve vasküler permeabilite deðiþiklikleri, vasokonstrüksiyon, kapiller kan akýmý, fonksiyonel kapiller dansite, lökosit endotel etkileþimleri ortaya konmuþtur. Mirkosirkülatuar deðiþikliklerin hastalýðýn patofizyolojisinde çok önemli olduðu ortaya konmuþtur76-78. Pancreatitis associated protein I (PAP I) Pankreatitin akut fazýnda salgýlanan C-tipi lektindir. Ýnflamasyonun akut döneminde salgýlanan proteinin yaklaþýk %5'ini oluþturur. Pankreas iyileþtiðinde ise kan düzeyi ölçülemez. Benzer yapýda PAP II ve PAP III proteinleride izole edilmiþtir. Doku rejenerasyonu ve hücre proliferasyonunda rol alýr. PAP I ekspresyonu pankreas asiner hücresinin oksidatif stres ve TNF-α ile indüklenen apoptoza karþý direncini artýrýr. PAP I ve IL-10'un antiinflamatuar yanýt özellikleri birbirine çok benzer. PAP I epitel hücresinden salgýlanýrken IL-10 makrofajlardan salgýlanýr. IL-6 ve TNF-α sentezini inhibe eder, NFκB'nin translokasyonunu bloke eder. Ýnflamasyona karþý epitel hücresini korur74. Vazokonstrjüksiyon Akut pankreatitte mikrosirkülatuar olaylarýn ilk basamaðýnda ortaya çýkan durum interlobüler damarlarda özellikle interlobüler arteriol ve venüllerin proksimal kýsmýndaki vazokonstrjüksiyondur. Ýskemi ve mikrosirkülasyonda staz ortaya çýkar. Bu durum taurokolat ile oluþturulmuþ deneysel pankreatitlerde superoksitdismutaz ve N-2 merkaptopropionil glisin kullanýmý ile ortadan kaldýrýlabilmektedir. Burada vazokonstrjüksiyon nedeni serbest radikallerdir77. Pankreastaki Lokal Renin-Angiotensin Sistemi-(RAS) Dolaþýmdaki renin anjiotensin sistemi dýþýnda beyin, kalp, böbrek ve gonadlarda da bu sistem bulunur. Pankreastaki lokal renin anjiotensin sistemi pankreasýn ekzokrin ve endokrin fonksiyonunda önemli rol oynar. Sýçanlarda deneysel olarak oluþturulmuþ kronik hipoksi ve akut pankreatit modellerinde pankreatik RAS çok belirgin olarak aktive olur. Pankreatik RAS pankreatik mikro dolaþým ve duktal anyon sekresyonunda parakrin ve otokrin kontrolda rol alýr. Akut pankreatitte pankreatik RAS ekspresyonu çok belirgin bir þekilde artar. RAS reseptörlerinden AT2 apoptotik hücre ölümünde rol alýr. Anjiotensin II serbest oksijen radikal üretimini stimule eder. Pankreatik RAS 'nin fizyolojik ve patofizyolojik etkileri konusunda daha çok çalýþmaya ihtiyaç vardýr75. Permeabilitede oluþan deðiþiklikler Ýntravital mikroskopide FITC-Dekstran 70 mikrovasküler alandan interstisyel dokuya sýzmaktadýr. Kapiller membranda kaçak vardýr ve geçirgenlik artmaktadýr. Bu durum staza, staz da lökosit aderensine yol açmaktadýr76,77. Deneysel ciddi pankreatit modellerinde kapiller kaçaðý önlemek için çeþitli vazoaktif mediatörlerin antagonistleri kullanýlmýþtýr. Endotelin reseptör antagonisti (ET-RA), platelet aktivatör faktör reseptör antagonisti (PAF-RA), interselüler adezyon molekülü-1 antikoru (ICAM-1 AB) arasýnda en etkilisi ve umut vereni ET-RA olarak bulunmuþtur78. 77 Oruð T nallerinin uyarýsý ile biyoaktif transmitterler Substans P, Nörokinin A, Nörokinin B, CGRP, Glutamat, Adenozin salgýlanarak aksonal refleks veya lokal depolarizasyona yol açarlar. Duysal nöronlar C lifleri olarak da bilinirler biyoaktif peptitler ile lokal inflamasyona yol açarlar. Serulein ile oluþturulmuþ nekrotizan pankreatitlerde pankreas dokusunda artmýþ Substans P ve asiner hücrede artmýþ nörokinin 1 reseptör (NK-1) ekspresyonu gösterilmiþtir. NK-1 reseptörünün genetik delesyonu sonrasýnda deneysel oluþturulmuþ pankreatitlerde pankreatitin ciddiyetinde azalma tespit edilmiþtir. Pankreastaki capsaicin reseptörü TRPV-1 aktivasyonu primer duysal nöron depolarizasyonundan ve substans P salgýsýndan sorumludur. Bunun sonucunda da NK-1 reseptör aktivasyonu ve parankim hasarý ve pankreatit ortaya çýkar79. Doku beslenmesindeki deðiþiklikler Kapiller kan akýmýnýn ve fonksiyonel kapiller dansitenin azalmasýyla birlikte doku ihtiyaçlarý karþýlanamaz. Bu durum intravital mikroskopi ve lazer doppler flowmetre ile gösterilmiþtir. Akut inflamasyon ve vasodilatasyon ile ani olarak artan kan akýmý çok keskin bir biçimde aniden azalýr. Akut pankreatitte total kan akýmý azalýr. Akut pankreatitte pankreasýn farklý bölgelerinde ayný anda hiperemi ve iskemi bulunur76. Yeterli sývý replasmaný ringer solüsyonu kullanýlarak yapýlsa dahi, kardiovasküler fonksiyonlar normale dönse bile pankreatik perfüzyon kýsa dönemde normale dönmez78. Ýskemi/reperfüzyon ve lökosit aderensi Ýskemi ve reperfüzyon sonrasý lökositler vasküler endotele aderens gösterirler. Ýskeminin mikrosirkülatuar karakteristiði "akým yok fenomeni" ile açýklanýr. Bundan sonraki dönemde ortaya çýkan lökosit endotel iliþkisi iskemi-reperfüzyon, serbest oksijen radikalleri varlýðý lökositlerin yuvarlanmasý ve yapýþmasýný gündeme getirir ve bu durumda “yeniden akým çeliþkisi” olarak adlandýrýlýr. Endotel bütünlüðü bozulur ve makromoleküler kaçak ortaya çýkar. Endotel hücre disfonksiyonu ve lökosit aderensinin ciddiyeti iskemi ve reperfüzyonun süresine baðlýdýr76,77. Sonuç Akut pankreatitin patofizyolojisinin tam olarak anlaþýlmasýndan hala çok uzaktayýz. Bir çok neden asiner hücreyi harekete geçirmekte, prematür aktivasyonu takiben potent proteolitik enzimlerin retansiyonu önce mitokondrial membran hasarý sonrasýnda asiner hücre hasarý ortaya çýkmaktadýr. Bu durumu sitokin salýnýmý ve kompleman sisteminin aktivasyonu izler. Ýnflamatuar yanýt ortaya çýkar. Mikrosirkülasyon bozulur. Jeneralize inflamatuar yanýtý sepsis ve çoðul organ yetmezliði izler. Kan akýþkanlýðýndaki deðiþiklikler Kan vizkositesi artar, eritrositlerde agregasyon ortaya çýkar. Eritrosit esnekliði azalýr. Ödematöz pankreatitten nekroza geçiþte bu durum önemlidir. Artmýþ lokal interstisyel basýnç, venöz “outflow” yetersizliði, týkanmýþ lenfatik drenaj mikrodolaþýmý daha fazla bozar76-78. Kaynaklar 1. 2. 3. Nörojenik Ýnflamasyon ve Pankreatit 4. Taþikininler Substans P, kalsitonin gen related peptit salgýsý (CGRP) ile primer duysal nöronlarýn stimülasyonu sonucu lokal vazodilatasyon, plazma ekstravazasyonu ve aðrý ortaya çýkar. Duysal nöronlarýn patolojik aktivasyonu ve inflamatuar sonuç nörojenik inflamasyon olarak tanýmlanýr. Primer duysal nöronlarý ise hidrojen iyonlarý, ýsý, lökotrienler, araþidonik asit metabolitleri, bradikinin, proteazlar uyarýr. Sinir termi- 5. 6. 7. 8. 78 Leach SD, Gorelick FS, Modlin IM. Acute pancreatitis at its centenary: The contribution of Reginald Fitz. Ann Surg 1990;212:109-13. Norman J. The role of cytokines in pathogenesis of acute pancreatitis. Am J Surg 1998;175:76-83. Lankish PG, Banks PA. Acute pancreatitis: etiology Ýn pancreatitis (Lankish P.G, Banks P.A, eds) Springer-Verlag, Heilderberg 1998:37-57. Thrower EC, Diaz de Villalvilla PE, Koledecik TR, Gorelick FS. Zymogen activation in a reconstituted pancreatic aciner cell system. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;290:894-902. Acker GJDV, Perides G, Ster ML. Co-localization hypothesis: A mechanism for the intrapancreatic activation of digestive enzymes during the early phases of acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2006;12:1985-90. Karne S, Gorelick FS. Etiopathogenesis of acute pancreatitis. Surg Clin North Am. 1999;79:699-710. Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:401-10. Hofbauer B, Saluja AK, Lerch MM, et al. Intra-aciner cell activation of trypsinogen during caerulein-induced pancreatitis in Akut Pankreatitte Patogenez 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. Gerasimenko JV, Gerasimenko OV, Palejwala A, Tepikin AV, Petersen OH, Watson AJ. Menadione-induced apoptosis: roles of cytosolic Ca+2 elevations and the mitochondrial permeability transition pore. J Cell Sci 2002;115:485-97. 31. Davies MG, Hagen PO. Systemic inflammatory response syndrome. Br J Surg 1997;84:920-35. 32. Brivet FG, Emilie D, Galanaud P, et al. Pro and anti-inflammatory cytokines during acute severe pancreatitis: an early and sustained response, although unpredictable of death. Parisian Study Group on Acute Pancreatitis. Crit Care Med 1999;27:749-55. 33. Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS. Crit Care Med 1996;24:1125-8. 34. Lane JS, Todd KE, Gloor B, et al. Platelet activating factor antagonism reduces the systemic inflammatory response in a murine model of acute pancreatitis. J Surg Res 2001;99:365-70. 35. O'Reilly DA, Sargen KD, Dunlop S, et al. Association of tumour necrosis factor microsatellite haplotypes with chronic pancreatitis. Br J Surg 2000;87:362-73. 36. Powell JJ, Fearon KC, Siriwardena AK, Ross JA. Evidence against a role for polymorphisms at tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist gene loci in the regulation of disease severity in acute pancreatitis. Surgery 2001;129:633-40. 37. Greenfeder SA, Nunes P, Kwee L, et al. Molecular cloning and characterization of a second subunit of the interleukin-1 receptor complex. J Biol Chem 1995;270:13757-65. 38. Kuno K, Matsushima K. The IL-1 receptor signaling pathway. J Leukoc Biol 1994;56:542-7. 39. Rossi B. IL-1 transduction signals. Eur Cytokine Netw 1993;4:181-7. 40. Fink GW, Norman JG. Spesific changes inthe pancreatic expression of the interleukin 1 family of genes during experimental acute pancreatitis. Cytokine 1997;9:1023-7. 41. Norman JG, Fink GW, Denham W, et al. Tissue- spesific cytokine production during experimental acute pancreatitis. A probable mechanism for distant organ dysfunction. Dig Dis Sci 1997;42:1783-8. 42. Norman JG, Fink GW, Sexton C, Carter G. Transgenic animals demonstrate a role for the IL-1 receptor in regulating IL-1beta gene expression at steady-state and during the systemic stres induced by acute pancreatitis. J Surg Res 1996;63:231-6. 43. Norman JG, Frans MG, Fink GW, et al. Decreased mortality of severe acute pancreatitis after proximal cytokine blockade. Ann Surg 1995;221:625-31. 44. Norman JG, Yang J, Fink GW, et al. Severity and mortality of experimental pancreatitis are dependent on interleukin-1 converting enzyme (ICE). J Interferon Cytokine Res 1997;17:113-8. 45. Paszkowski AS, Rau B, Mayer JM, et al. Therapeutic application of caspase 1/interleukin-1 beta converting enzyme inhibitior decreases the death rate in severe acute experimental pancreatitits. Ann Surg 2002;235:68-76. 46. Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosmann TR, et al. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J Immunol 1991;147:3815-22. 47. Vander Poll T, Jansen PM, Montegut WJ, et al. Effects of IL-10 on systemic inflammatory responses during sublethal primate endotoxemia. J Immunol 1997;158:1971-5. 48. Rongione AJ, Kusske AM, Reber HA, et al. Interleukin-10 reduces circulating levels of serum cytokines in experimental pancreatitis. J Gastrointest Surg 1997;1:159-66. 49. Kusske AM, Rongione AJ, Ashley SW, et al. IL-10 prevents death in lethal necrotizing pancreatitis in mice. Surgery 1996;120:284-8. 50. Gloor B, Todd KE, Lane JS, et al. Mechanism of increased lung injury after acute pancreatitis in IL-10 knockout mice. J Surg Res 1998;80:110-4. 51. Van Laethem JL, Marchant A, Delvaux A, et al. Interleukin-10 rats. Am J Physiol 1998;275:352-62. Otani T, Chepilko SM, Grendell JH, et al. Codistrubution of TAP and the granule membrane protein GRAMP-92 in rat caerulein-induced pancreatitis. Am J Physiol 1998;275:999-1009. Mithöfer K, Fernández-del Castillo C, Rattner D, Warshaw AL. Subcellular kinetics of early tripsinogen activation in acute rodent pancreatitis. Am J Physiol 1998;274:71-9. Leach SD, Modlin IM, Scheele GA, Gorelick FS. Intracellular activation of digestive zymogens in rat pancreatic acini: Stimulation by high doses of cholecystokinin. J Clin Invest 1991;87:362-6. Saluja AK, Donovan EA, Yamanaka K, et al. Cerulein-induced in vivo activation of trypsinogen in rat pancreatic acini is mediated by cathepsin B. Gastroenterology 1997;113:304-11. Otani T, Lerch MM, Gorelick FS. Acinar cell cytoplasmic vacuole generation in vivo and in vitro under secretagogue hyperstimulation. Gastroenterology 1998;114:489-98. Grady T, Mah'Moud M, Otani T, Rhee S, Lerch MM, Gorelick FS. Zymogen proteolysis within the pancreatic aciner cell is associated with celluler injury. Am J Physiol 1998;275:1010-7. Muallem S, Kwiatlowska K, Xu X, et al. Actin filament disassembly is a sufficient final trigger for exocytosis in nonexcitable cells. J Cell Biol 1995;128:589-98. O'Konski MS, Pandol SJ. Effects of caerulein on the apical cytoskeleton of the pancreatic aciner cell. J Clin Invest 1990;86:1649-57. O'Konski MS, Pandol SJ. Cholecystokinin JMV-180 and caerulein effects on the pancreatic aciner cell cytoskeleton. Pancreas 1993;8:638-46. Quon MG, Kugelmas M, Wisner JR, et al. Chronic alcohol consumption intensifies caerulein-induced acute pancreatitis in the rat. Int J Pancreatol 1992;12:31-9. Katz M, Carangelo R, Miller LJ, et al. Effect of ethanol on cholecystokinin-stimulated zymogen conversion in pancreatic aciner cells. Am J Physiol 1996;270:171-5. Mah'moud M, Karne S, Gorelick FS, et al. Alcohol potentiates the cell injury response induced by cholecystokinin in rat pancreatic acini. Gastroenterology 1999;116:1146-53. Bhatia M. Apoptosis versus necrosis in acute pancreatitis. Am J Physiol 2004;286:189-96. Bhatia M. Novel therapeutic targets for acute pancreatitis and associated multiple organ dysfunction syndrome. Curr Drug Targets Infl Allergy 2002;1:343-51. Bhatia M, Brady M, Shokuhi S, Christmas S, Neoptolemos JP. Inflammatory mediators in acute pancreatitis. J Pathol 2000;190:117-25. Bhatia M, Neoptolemos JP, Salvin J. Inflammatory mediators as therapeutic targets in acute pancreatitis. Curr Opin Investig Drugs 2001;2:496-501. Sandoval D, Gukovskaya A, Reavey P, et al. The role of neutrophils and platelet-activating factor in mediating experimental pancreatitis. Gastroenterology 1996;111:1081-91. Gukovskaya AS, Gukovsky I, Zaninovic V, et al. Pancreatic acinar cells produce, release and respond to tumor necrosis factor?. Role in regulating cell death and pancreatitis. J Clin Invest 1997;100:1853-62 Gukovsky I, Gukovskaya AS, Blinman TA, Zaninovic V, Pandol SJ. Early NF-κB activation is associated with hormone induced pancreatitis. Am J Physiol 1998;275:1402-14. Scoggins CR, Meszoely IM, Wada M, et al. P53-Dependent acinar cell apoptosis triggers epithelial proliferation in duct-ligated murine pancreas. Am J Physiol 2000;279:827-36. Gukovskaya AS, Gukovsky I, Jung Y, Mouria M, Pandol SJ. Cholecystokinin induces caspase activation and mitochondrial dysfunction in pancreatic aciner cells. Roles in cell injury processes of pancreatitis. J Biol Chem 2002;277:22595-604. 79 Oruð T 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. prevents necrosis in murine experimental acute pancreatitis. Gastroenterology 1995;108:1917-22. Van Laethem JL, Eskinazi R, Louis H, et al. Multisystemic production of interleukin 10 limits the severity of acute pancreatitis in mice. Gut 1998;43:408-13. Pezzilli R, Bili P, Miniero R, et al. Serum interleukin-10 in human acute pancreatitis. Dig Dis Sci 1997;42:1469-72. Chen CC, Wang SS, Lu RH, et al. Serum interleukin-10 and interleukin-11 in patients with acute pancreatitis. Gut 1999;45:895-9. Berney T, Gasche Y, Robert J, et al. Serum profiles of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-10 in patients with severe and mild acute pancreatitis. Pancreas 1999;18:371-7. Dumot JA, Conwell DL, Zuccaro GJr, et al. A randomized, double blind study of interleukin 10 for the prevention of ERCPinduced pancreatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2098-102. Deviere J, Le Moine O, Van Laethem JL, et al. Interleukin 10 reduces the incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gastroenterology 2001;120:498-505. Shimida M, Andoh A, Hata K, et al. IL-6 secretion by human pancreatic periacinar myofibroblasts in response to inflammatory mediators. J Immunol 2002;168:861-8. Geiger T, Andus T, Klapproth J, et al. Induction of rat acute phase proteins by interleukin 6 in vivo. Eur J Immunol 1988;18:717-21. Oezcueruemez PM, Kunz D, Hardt P, et al. Diagnostic relevance of interleukin pattern, acute phase proteins, and procalcitonin in early phase of post-ERCP pancreatitis. Dig Dis Sci 1998;43:1763-9. Kaw M, Singh S. Serum lipase, C-reactive protein, and interleukin-6 levels in ERCP-induced pancreatitis. Gastrointest Endosc 2001;54:435-40. Zhou W, Levine BA, Olson MS. Platelet -activating factor: a mediator of pancreatic inflammation during cerulein hyperstimulation. Am J Pathol 1993;142:1504-12. Dabrowski A, Gabryelewicz A, Chyczewski L. The effect of platelet activating factor antagonist (BN52021) on cerulein induced acute pancreatitis with reference to oxygen radicals. Int J Pancreatol 1991;8:1-11. Johnson CD, Kingsnorth AN, Imrie CW, et al. Double blind, randomised, placebo controlled study of a platelet activating factor antagonist, lexipafant, in the treatment and prevention of organ failure in predicted severe acute pancreatitis. Gut 2001;48:62-9. Murphy PM. The molecular biology of leukocyte chemoattrac- tant receptors. Annu Rev Immunol 1994;12:593-633. 66. Yang BM, Demaine AG, Kingsnorth A. Chemokines MCP-1 and RANTES in isolated rat pancreatic acinar cells treated with CCK and ethanol in vitro. Pancreas 2000;21:22-31. 67. Gross V, Andreesen R, Leser HG, et al. Interleukin-8 and neutrophil activation in acute pancreatitis. Eur J Clin Invest 1992;22:200-3. 68. Simovic MO, Bonham MJ, Abu-Zidan FM, Windsor JA. Antiinflammatory cytokine response and clinical outcome in acute pancreatitis. Crit Care Med 1999;27:2662-5. 69. Pezzilli R, Billi P, Gullo L, et al. Behavior of serum soluble interleukin-2 receptor, soluble CD8 and soluble CD4 in the early phases of acute pancreatitis. Digestion 1994;55:268-73. 70. Mayer J. Rau B, Gansauge F, Beger HG. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications. Gut 2000;47:546-52. 71. Messmann H, Vogt W, Falk W, et al. Interleukins and their antagonists but not TNF and its receptors are released in post -ERP pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:611-617. 72. Klein W, Tromm A, Griga T, et al. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor gene polymorphisms in inflammatory bowel diseases. Genes Immun 2001;2:287-9. 73. Rau B, Baumgart K, Paszkowski AS, et al. Clinical relevance of caspase-1 activated cytokines in acute pancreatitis: high correlation of serum interleukin-18 with pancreatic necrosis and systemic complications. Crit Care Med 2001;29:1556-62. 74. Folch-Puy E, Granell S, Dagorn JC, et al. Pancreatitis-associated protein-I suppresses NF κB activation through a JAK/STAT -mediated mechanism in epithelial cells. J Immunol 2006;176:3774-9. 75. Leung PS. Local renin-angiotensin system in the pancreas: The significance of changes by chronic hypoxia and acute pancreatitis. J Pancreas 2001;2:3-8. 76. Menger MD, Plusczyk T, Vollmar B. Microcirculatory derangementsin acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2001;8:187-94. 77. Zhou ZG, Chen YD. Influencing factors of pancreatic microcirculatory impairment in acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2002;8:406-12. 78. Eibl G, Buhr HJ, Foitzik T. Theraphy of microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: what mediators should we block? Intensive Care Med 2002;28:139-46. 79. Liddle RA, Nathan JD. Neurogenic inflammation and pancreatitis. Pancreatology 2004;4:551-60. 80 Türk HPB 2008 Cilt 4 Sayý 2 Akut Pankreatitte Aðýrlýk Derecesinin Tayini- Atlanta Sýnýflandýrmasýnýn Yeniden Deðerlendirilmesi Türk HPB Christos Dervenis Agia Olga Hastanesi, Cerrahi Kliniði, Atina, Yunanistan Özet Akut pankreatit tedavisini geliþtirecek çalýþmalar yapýlmasý ve özgün tedavi yöntemlerinin geliþtirilmesi için etkin bir klinik sýnýflandýrma sistemine gereksinim vardýr. Atlanta’da 1992 yýlýnda gerçekleþtirilen uluslararasý bir sempozyum sonucunda oluþturulan ölçütlerin, geliþen deneyimin ýþýðýnda gözden geçirilmesi gerekmiþtir. Aþaðýdaki makalede bu gereksinimin nedenleri ve akut pankreatitin aðýrlýðýnýn öngörülmesinde daha etkin bir sýnýflandýrma sistemi geliþtirmek için yapýlan çalýþmalar özetlenmiþtir. Anahtar kelimeler: akut pankreatit, organ yetmezliði, nekroz, sýnýflandýrma Prediction of the Severity of Acute Pancreatitis - Atlanta Classification Revised Summary An effective scoring system is needed to conduct studies and develop more spesific treatment modalities in the treatment of acute pancreatitis. It has recently become necessary the critically evaluate the criteria developped at the international symposium organized in Atlanta in 1992. The article below summarises the reasons for this necessity and the efforts made to develop a more accurate scoring system for the prediction of the clinical severity of acute pancreatitis. Key words: acute panceatitis, necrosis, organ failure, classification amacýyla çok çaba sarfedildi. Bir çok ölçüt, klinik çalýþmalarla denenmesine raðmen hiç bir zaman "ideal" bir belirteç oluþturulamadý. Bu belirteçlerin güvenilir olmalarý, yüksek özgüllük ve duyarlýlýk göstermeleri, her klinik durumda ayný sonucu vermeleri ve nispeten ucuz olmalarý gerektiði anlamýna gelmektedir. Bir öngörü sistemi neden gereklidir? Son yýllardaki randomize çalýþmalarda gösterildiði gibi erken antibiyotik kullanýmý, enteral besleme ve endoskopik sfinkterotominin klinik yarar saðladýðý anlaþýlmýþtýr. Bu nedenle özgün bir tedavi yöntemi olmamasýna raðmen, bu klinik yararýn saðlanmasý için pankreatitin aðýrlýðýna göre sýnýflandýrýlmasý gerekli olmaktadýr. Son yýllarda deðiþik skorlama sistemlerini ve biyokimyasal belirteçleri deðerlendiren önemli sayýda makale yayýnlanmýþtýr. Bu skorlama sistemleri içinde þim- Giriþ Akut pankreatit pankreasýn, çoðunlukla tedavi yapýlmaksýzýn kendiliðinden gerileyen, düþük morbidite ve sýfýra yakýn mortalite ile seyreden hafif bir hastalýðýdýr. Ancak hastalýðýn yüksek morbidite ve mortalite ile birlikte olan ve nonspesifik de olsa agresif tedavi ve monitörizasyon gerektiren ve yaklaþýk %20 oranýnda rastlanan bir formu vardýr. Atlanta'da 1992’de biraraya gelen uzmanlar yeni bir sýnýflama oluþturdular ve "aðýr akut pankreatit" bir veya çoklu organ yetmezliði ve/veya nekroz, apse, psödokist gibi lokal komplikasyonlarýn oluþumu ile birlikte olan bir pankreas hastalýðý olarak tanýmlandý. J. Ranson'un 1974'te ilk skorlama sistemini bildirmesinden bu yana, pankreatitin aðýrlýðýnýn derecesinin tayininde en iyi yolun bulunmasý Christos Dervenis Department of Surgery Agia Olga Hospital Athens, Greece chrisder@otenet.gr 67 Dervenis C. cak doðruluk derecesinin, zirve yaptýðý 48. saatte en yüksek noktasýnda olduðu akýlda tutulmalýdýr. Dinamik kontrastlý bilgisayarlý tomografi (dinamik BT) pankreastaki nekrozu görüntülemede altýn standarttýr. Ancak nekrozun görünür olmasý için bir kaç günlük süre gerekebilir. diye kadar en sýk Ranson ve Glasgow grubu tarafýndan bildirilen sistemler kullanýlmýþtýr. Bu skorlama sistemleri akut pankreatit için özgün olarak ileri sürülmüþ, ancak modifiye edilmelerine raðmen klinik uygulamada kesinlik kazanmamýþtýr. Ayrýca, hesaplama için 48 saate gereksinim vardýr, hastalarýn takibine ve seyrin monitörize edilmesine olanak vermez. APACHE II skorlama sistemi çeþitli hastalýklarda ölüm olasýlýðýný saptamak amacýyla geliþtirilmiþtir5. Baþvuru sýrasýnda hesaplanabildiði gibi, takipte de kullanýlabilir. Özellikle cut-off deðeri olarak >8 kullanýlýrsa makul bir doðruluk derecesi taþýr. Her ne kadar, özel olarak tasarlanmýþ bir hesaplama yönteminin kullanýlmasýyla skorlamanýn kolaylaþtýðý bildirilmiþse de dezavantajý hesaplamanýn karmaþýk oluþudur. Southhampton grubu APACHE II skoru ve obeziteyi kombine etmiþler (APACHE-O) ve sadece APACHE II kullanýmýna göre doðruluk derecesini daha yüksek bulmuþlardýr. Biyokimyasal belirteçler gözönüne alýndýðýnda, önemli sayýda çalýþmada bir çok proteaz aktivasyonu belirtecinin denendiði görülür. Bunun mantýðý proteaz aktivasyonu ile pankreas hasarýnýn geniþliði arasýndaki doðru iliþkidir. Bu gruptaki belirteçler tripsinojen aktivasyon peptidi, karboksipeptidaz ve fosfolipaz A2 dir. Bu belirteçlerin taþýdýðý dezavantajlar, duyarlýlýk ve özgüllüklerinin devamlýlýk arzetmemeleri olduðu kadar günlük uygulamayý engelleyecek derecede karmaþýk ve pahalý immünoassay yöntemlerine gereksinim göstermeleridir. Etiyolojiden baðýmsýz olarak, baþlangýçta pankreas hücrelerinde oluþan hasar, interlökin 6 ve 8, granülosit (PNM) elastaz, tümör nekroz faktörü (TNF) ve C-reaktif protein (CRP) gibi çeþitli enflamatuar mediyatörün açýða çýkmasý ile sonuçlanýr. Bu belirteçler, akut pankreatit için özgün olmamalarýna raðmen, erken prognoz deðerlendirmesinde ve hastanýn yakýn takibinde kullanýlabilirler. Hastalýðýn aðýrlýðý ile iyi korrelasyon göstermelerine raðmen proteaz aktivasyon belirteçleri ile ayný sorunlarý taþýrlar. Bunlarýn içinde yaygýn olarak kullanýlan sadece CRP’dir. CRP ölçümü basit, hýzlý ve ucuz bir yöntemle yapýlabilir ve hemen her hastanede tayini mümkündür. An- Atlanta Sýnýflandýrmasýnýn Gözden Geçirilmesi Atlanta'da 1992’de gerçekleþtirilen uluslararasý sempozyum akut pankreatit için klinik temelli bir sýnýflandýrma sistemi oluþturmuþtur1. Bu sistem uzun yýllar çok yarar saðlamýþ, tanýmlamalarýn hem klinisyen hem de araþtýrýcýlar için hasta seçimi, aðýrlýðýn karþýlaþtýrýlmasý tedavi yöntemlerinin uygulanmasý açýsýndan standart olmasýna olanak vermiþtir. Tanýmlamalar klinik, morfolojik ve prognostik sistemleri içerdiðinden deðiþik kategorilerdeki hastalarýn daha güvenilir biçimde sýnýflandýrýlmasýný mümkün kýlmýþtýr. Ancak klinik çalýþmalarda daha fazla veri toplandýkça Atlanta ölçütlerinin gözden geçirilmesi gerekmiþtir. Örneðin "peripankreatik sývý koleksiyonu" tanýmlamasýnýn açýklýða kavuþmasý için 1996'da Santorini Konsensus Konferansý'nda giriþimde bulunulmuþtur4. Atlanta Sempozyumu'ndan sonraki yýllarda yayýnlanan bir çok makalede o zaman ileri sürülen tanýmlama bir çok yönleriyle tartýþýldý. "Lokal komplikasyonlar ve/veya organ yetmezliði" Atlanta'da açýklanandan daha baþka bir rol ifade etmektedir. Örneðin, pankreas nekrozunun prognozu pankreas psödokistleri veya apselerinden daha ciddidir. Bu, Atlanta sýnýflandýrmasýna göre ciddi tip tedaviyi ve merkezler arasý karþýlaþtýrmayý zorlaþtýran heterojen bir hasta grubu içerdiði anlamýna gelmektedir. Ek olarak, Glasgow grubu ve diðer çalýþma gruplarýndan bildiðimiz üzere, pankreatitin aðýrlýðýnýn ölçütü organ yetmezliði olup nekrozun geniþliði deðildir2,3. Özellikle, inatçý erken organ yetmezliði, geçici organ yetmezliði veya organ yetmezliðinin olmamasý ile karþýlaþtýrýldýðýnda daha yüksek bir mortalite göstermektedir. Ayný problemler, organ yetmezliði tanýmýndaký tutarsýzlýktan da doðmaktadýr. Bu heterojenite nedeniyle yayýnlardaki sonuçlarý karþýlaþtýrmak da oldukça zor olmaktadýr. Ayrýca, konfüzyon yaratan ve açýklýða kavuþtu- 68 Akut Pankreatitte Aðýrlýk Derecesinin Tayini.... sýnýflandýrmaktýr. Bu þekilde sýnýflandýrmak zorunludur, çünkü tüm bu kategoriler ayrý morbidite ve mortalite riski taþýr. Dolayýsýyla da farklý tedavi yaklaþýmý gerektirirler. Yeni sýnýflandýrma hastalýðýn seyrinde ortaya çýkan akut pankreatik ve peripankreatik sývý kolleksiyonlarý, postnekrotik sývý kolleksiyonlarý, infekte veya noninfekte pankreas psödokistleri kavramlarýna açýklýk getirmeli ve tanýmlayabilmelidir. Bu formlar Atlanta sýnýflandýrmasýnda iyi tanýmlanamamýþ ya da hiç tanýmlanmamýþtýr. Böylece deðiþik merkezlerden bildirilen raporlarda önemli oranda karmaþa gözlemlenmiþtir. Farklý görüntüleme yöntemlerinin prediktif deðerleri konu olduðunda, mültidetektör BT’nin en yaygýn baþvurulan, seçkin taný yöntemi olduðu görülür. Özel durumlarda ise MR, transabdominal veya endoskopik ultrasonografi tercih edilebilir6-8. Görüntüleme esaslý morfolojik sýnýflandýma, radyolog ve klinisyenlerin yakýn iþbirliðini gerektirir. Bu yeni sýnýflandýrma projesini yönlendiren grubun diðer üyeleri M. Sarr, P. Banks, H. Gooszen, S. Vege ve G. Tsiotos'a ve mümkün olan en iyi sonuca ulaþma konusunda devamlý katkýda bulunan "World Community of Pancreatologist" e teþekkür ederim. rulmasý gereken "anatomik" tanýmlama ile ilgili sorunlar vardýr. Psödokist terimi iki ayrý antiteyi içerir: epiteli olmayan bir duvarla çevrili pankreas sývýsý koleksiyonu ve pankreasýn içine lokalize pankreas sývýsý ile deðiþik miktarlarda nekrotik materyalin karýþýmý. Bütün bu nedenlerden dolayý International Association of Pancreas Atlanta tanýmlamasýný gözden geçirmek amacýyla uluslararasý uzmanlardan kurulu bir çalýþma grubu teþkil etmiþtir. Amaç, son çalýþmalardan elde edilen verileri dikkate almak, hasta seçimi ve merkezler arasý karþýlaþtýrmalar için daha mükemmel bir sistem oluþturmaktýr. Bu yeni sýnýflandýrmanýn dayandýðý ana kavram, akut pankreatitte iki ayrý dönem olmasýdýr: aðýrlýðýn, organ yetmezliðinin varlýðý ve süresi ile ilgili olduðu erken dönem (genellikle ilk hafta içinde) ve nekroz sürecinin sonucu olarak ortaya çýkan yerel ve sistemik komplikasyonlarýn (sepsis) varolduðu ilk haftadan sonraki ikinci dönem. Bu iki dönemin patofizyolojisi farklýdýr ve sonuçta taným için ayrý parametrelere gereksinim vardýr. Ýlk dönemde organ yetersizliði pankreatitin aðýrlýðýnýn en önemli göstergesi olduðundan fonksiyonel ve klinik parametreler uygulanmalýdýr. Aksine, ikinci dönemde pankreas ve çevresinin morfolojisi pankreatitin aðýrlýðýnýn tayininde önem taþýr. Bir akut pankreatit vakasýnda organ yetmezliðini tanýmlayabilmek için üç sistemin araþtýrýlmasý gerekir: • Respiratuar • Kardiyovasküler • Renal Bu amaçla farklý skorlama sistemleri mevcuttur. SOFA, Marshall (orijinal veya modifiye þekillerinde) organ yetmezliðini ortaya koymak için kullanýlan skorlardýr. Biz Marshall skorlama sisteminin, basitliði ve deðiþik merkezler arasýnda genel uygulanabilirliði nedeniyle daha iyi olduðuna inanýyoruz. Hastalýðýn ikinci döneminde 2 özel akut pankreatit tipi tanýmlanmalýdýr: akut interstisyel-ödematöz pankreatit ve akut nekrotizan pankreatit. Sonraki adým hastalýðý a) yerine (pankreatik+/peripankreatik veya sadece peripankreatik nekroz), b) enfeksiyonun var olup olmadýðýna göre Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 69 Bradley EL 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 through 13, 1992. Arch Surg 1993;128:586-90. Butter A, Imrie C, Carter, et al. Dynamic nature of early organ dysfunction determines the outcome in acute pancreatitis. Br J Surg 2002;89:298-302. Vege S, Chari ST. Organ failure as an indicator of severity in acute pancreatitis: time to revisit the Atlanta Classification, Gastroenterology 2005;128:1133-5. Dervenis C, Johnson CD, Bassi C, et al. Diagnosis, objective assessment of severity, and management of acute pancreatitis. Santorini consensus conference. Int J Pancreatol 1999;25:195-210. Johnson CD, Toh SK, Campbell MJ. Combination of APACHE-II score and an obesity score (APACHE-O) for the prediction of severe acute pancreatitis Pancreatology 2004;4:1-6. Triantopoulou C, Lytras D, Maniatis P, et al. Computed tomography versus Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score in predicting severity of acute pancreatitis: a prospective, comparative study with statistical evaluation. Pancreas 2007;35:238-42. Arvanitakis M, Delhaye M, De Maertelaere V, et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in the assessment of acute pancreatitis. Gastroenterology 2004;126:715-23. Rizk MK, Gerke H. Utility of endoscopic ultrasound in pancreatitis: a review. World J Gastroenterol 2007;13:6321-6.