3. ekmud platformu
Transkript
3. ekmud platformu
Grafik & Tasarım BİLİMSEL TIP YAYINEVİ Bükreş Sokak No: 3/20 Kavaklıdere-ANKARA Tel: +90 (312) 426 47 47 • Faks: +90 (312) 426 93 93 e-posta: bilimsel@tr.net • www.bilimseltipyayinevi.com Baskı Tarihi: 22 Şubat 2011 Genel Koordinatör: Ecz. İbrahim ÇEVİK Tel: +90 (532) 622 13 23 • e-posta: cevik_ibrahim@hotmail.com DÜZENLEME KURULU Platform Başkanı Haluk Vahaboğlu Bilimsel Destek Kurulu Canan Ağalar Filiz Akata Ayhan Akbulut Hayrettin Akdeniz Deniz Akduman Esragül Akıncı Hasan Salih Zeki Aksu Hande Arslan Turan Aslan Mehmet Bakır İsmail Balık H. Şener Barut Nurhayat Bayazıt Mehmet Bitirgen Nejat Ali Coşkun Nedim Çakır İlhami Çelik Başkan Yardımcısı Hürrem Bodur Genel Sekreter Hakan Leblebicioğlu Sayman Dilek Arman Üyeler Özlem Kandemir Yaşar Bayındır Oğuz Reşat Sipahi Nefise Öztoprak Çuvalcı Ali Pekcan Demiröz Neşe Demirtürk Mehmet Doğanay Başak Dokuzoğuz İlyas Dökmetaş İlknur Erdem Mustafa Ertek Can Polat Eyigün Muzaffer Fincancı Serap Gençer Mehmet Faruk Geyik Levent Görenek Sibel Gündeş Rahmet Güner Kenan Hızel Salih Hoşoğlu Ayten Kadanalı Oğuz Karabay Ali Kaya S. Sırrı Kılıç Sesin Kocagöz Volkan Korten Ö. Faruk Kökoğlu İftihar Köksal Şükran Köse Halil Kurt Latife Mamıkoğlu Mustafa Namıduru Yusuf Önlen Serdar Özer Onur Özgenç Nail Özgüneş Recep Öztürk Mehmet Parlak Jale Aytaç Sarıdoğan Fatma Sırmatel Emine Sönmez Mustafa Sünbül İrfan Şencan Fehmi Tabak Yeşim Taşova Mehmet Taşyaran Emin Tekeli Hüseyin Turgut Özlem Tünger Rüçhan Türkyılmaz Sercan Ulusoy Gaye Usluer Neziha Yılmaz BİLİMSEL SEKRETERYA Organİzasyon SEKRETERYASI Hakan Leblebicioğlu Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, SAMSUN Özde Yeniçeri Tel : +90 (0312) 467 67 45 Faks : +90 (0312) 467 67 46 e-posta : hakanomu@yahoo.com web : www.ekmud.org www.ekmudplatform2011.org Tel Faks e-posta web Cumhuriyet Caddesi Ergenekon Mahallesi No: 157 Kat: 7 Daire: 7 Seyran Apartmanı Harbiye, Şişli-İSTANBUL : +90 (212) 444 35 27 : +90 (212) 343 53 80 : ekmud2011@flaptour.com.tr : www.flaptour.com.tr Yayınevi BİLİMSEL TIP YAYINEVİ Bükreş Sokak No: 3/20 Kavaklıdere-ANKARA Tel: +90 (312) 426 47 47 • Faks: +90 (312) 426 93 93 e-posta: bilimsel@tr.net • www.bilimseltipyayinevi.com Genel Koordinatör: Ecz. İbrahim ÇEVİK Tel: +90 (532) 622 13 23 • e-posta: cevik_ibrahim@hotmail.com Değerli Meslektaşlarımız, 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011 tarihlerinde İstanbul’da Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi’nde gerçekleşecektir. Bu Platforma çok önem veriyoruz. Başta Türkiye EKMUD Yönetim Kurulu üyeleri olmak üzere çok sayıda değerli meslektaşımız meslek pratiğimize daha çok katkı sağlayacak, ülkemizin ve bizlerin ulusal ve uluslararası saygınlığını artıracak yeni bir konseptin artık çoğumuza alışılageldik, sıradan ve dolayısıyla sıkıcı gelen toplantı formatlarının yerini alması gerektiğini düşünerek çalışıyor. Amacımız sizlere, katılmakla ne iyi ettiğinizi düşündürecek, bilimsel düzeyi yüksek, evrensel olduğu kadar yerel bilginin de paylaşıldığı, günlük sorunlarımıza çözüm önerileri sunabilen ve gelecek için de perspektif oluşturan bir ortam hazırlayabilmek. Tüm uğraşımız bu amaçlara ulaşmak için. Ancak yine de hepimiz şunun bilincindeyiz: bir toplantıyı asıl değerli kılan katılımcılar ve onların katkılarıdır. Uzmanlık alanımızın birçok sorununu aştığı bu günlerde, varsa meslektaşlar arasındaki kırgınlıkları da unutarak, geleceğe ve ülkemizin, insanlarımızın refahına yapabileceğimiz katkıya el ele odaklanmamız gerektiği düşüncesindeyiz. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu sizin toplantınızdır. Bu duygularla İstanbul’da bir arada olmayı diliyoruz. Saygı ve sevgilerimizi sunarız. Prof. Dr. Haluk VAHABOĞLU Türkiye EKMUD Başkanı ABDİ İBRAHİM BRISTOL-MYERS SQUIBB GEN İLAÇ ve SAĞLIK ÜRÜNLERİ GILEAD İ.E. ULAGAY-MENARINI GROUP JANSSEN KOÇAK FARMA MERCK SHARP DOHME MUSTAFA NEVZAT NOVARTIS PFIZER ROCHE Firma isimleri alfabetik olarak sıralanmıştır. Sponsorluk yapan firmalara teşekkür ederiz. 2 Mart 2011, Çarşamba 09:00-09:15 AÇILIŞ KONFERANS: Profilaksi ve tedavide doğru bilinen yanlışlar Oturum Başkanı: Prof. Dr. Sercan Ulusoy 09:15-10:00 Konuşmacı: Prof. Dr. İftihar Köksal 10:00-10:30 KAHVE ARASI SALON A PANEL: Antimikrobiyal direnç Oturum Başkanları: Prof. Dr. Filiz Akata, Prof. Dr. Cafer Eroğlu Direnç neden gelişiyor? Yrd. Doç. Dr. Mesut Yılmaz Direnç saptanmasında kullanılan moleküler yöntemler Doç. Dr. Barış Otlu Farmakokinetik/Farmakodinamik özelliklere göre ilaç seçimi Prof. Dr. Sibel Gündeş 10:30-12:00 SALON B PANEL: Tüberküloz Oturum Başkanları: Prof. Dr. Emin Tekeli, Uzm. Dr. Engin Seber Dirençli tüberküloz tedavisi Doç. Dr. Tuba Turunç Yan etki yönetimi Doç. Dr. İlknur Erdem Profilaksi Uzm. Dr. Ferhat Arslan 12:00-13:30 UYDU SEMPOZYUM / JANSSEN ÖĞLE YEMEĞİ SALON A TARTIŞMALI OTURUM: HBV’de tedavi Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hasan Salih Zeki Aksu, Prof. Dr. S. Sırrı Kılıç İnterferon kullanılmalı Prof. Dr. Mustafa Sünbül, Prof. Dr. Reşat Özaras 13:45-14:45 Nükleoz(t)id kullanılmalı Doç. Dr. Tansu Yamazhan, Prof. Dr. Kenan Hızel SALON B SÖZLÜ BİLDİRİLER: Antimikrobiyal tedavi Oturum Başkanları: Prof. Dr. Halil Kurt, Prof. Dr. Salih Hoşoğlu S01-S07 14:45-15:15 KAHVE ARASI SALON A PANEL: Transplant enfeksiyonları Oturum Başkanları: Prof. Dr. Mehmet Bakır, Uzm. Dr. Başak Dokuzoğuz Fungal enfeksiyonlar Prof. Dr. Hande Arslan Viral enfeksiyonlar Prof. Dr. Yeşim Taşova Bakteriyel enfeksiyonlar Doç. Dr. Yaşar Bayındır 15:15-16:45 SALON B PANEL: Kemik eklem enfeksiyonlarında yaklaşım ve tedavi Oturum Başkanları: Prof. Dr. Özlem Kandemir, Prof. Dr. Mehmet Faruk Geyik Spondilodiskit Yrd. Doç. Dr. İbrahim Erayman Protez enfeksiyonları Doç. Dr. Hanefi Cem Gül Kronik osteomiyelit Doç. Dr. Üner Kayabaş 16:45-17:45 UYDU SEMPOZYUM / MERCK SHARP DOHME PANEL: EHKM uzmanlığı: Geleceğe yansımalar Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu, Doç. Dr. Hürrem Bodur EHKM uzmanlığının tarihçesi 17:45-19:00 Doç. Dr. Vedat Turhan EHKM uzmanlık eğitiminin kanıta dayalı irdelenmesi Doç. Dr. Hakan Erdem 19:00 AÇILIŞ KOKTEYLİ 3 Mart 2011, Perşembe 08:30-09:15 UYDU SEMPOZYUM / GILEAD KONFERANS: Future of antibiotic treatment 09:15-10:00 Oturum Başkanı: Prof. Dr. Haluk Vahaboğlu Konuşmacı: Prof. David Livermore 10:00-10:30 KAHVE ARASI AÇIK OTURUM: EHKM alanında sorunlar Oturum Başkanları: Prof. Dr. Recep Öztürk, Prof. Dr. İlyas Dökmetaş 10:30-12:00 EHU/SUT; Sağlıkta dönüşüm; Malpraktis sigortası; Döner sermaye; Hukuksal sorunlar Tüm katılımcılar 12:00-13:30 UYDU SEMPOZYUM / MERCK SHARP DOHME ÖĞLE YEMEĞİ SALON A KISA PANEL: HIV/AIDS Oturum Başkanları: Prof. Dr. Latife Mamıkoğlu, Uzm. Dr. Muzaffer Fincancı 13:45-14:45 Fırsatçı enfeksiyonların profilaksisi Yrd. Doç. Dr. Behice Kurtaran Antiretroviral tedavi Doç. Dr. M. Arzu Yetkin SALON B 13:45-14:45 SÖZLÜ BİLDİRİLER: Hastane enfeksiyonları 1 Oturum Başkanları: Prof. Dr. Sercan Ulusoy, Doç. Dr. Hanefi Cem Gül S08-S13 14:45-15:15 KAHVE ARASI SALON A PANEL: Antimicrobial resistance and antibiotic use in our region Oturum Başkanı: Prof. Dr. Salih Hoşoğlu Emergence and trends of antimicrobial use and resistance in Saudi Arabia Prof. Dr. Ziad A. Memish Molecular epidemiology of antimicrobial resistance among gram-negative bacteria in Tehran Doç. Dr. Mohammad Mehdi Feizabadi Quality of antibiotic use in Pakistan hospitals Doç. Dr. Ejaz A. Khan 15:15-16:45 SALON B İNTERAKTİF OLGU SUNUMLARI Oturum Başkanları: Prof. Dr. Mehmet Parlak, Doç. Dr. Kutbettin Demirdağ Deri ve yumuşak doku enfeksiyonu Doç. Dr. Murat Dizbay Dirençli hastane enfeksiyonları Doç. Dr. Nur Yapar 16:45-17:45 Kronik hepatit B Prof. Dr. Mustafa Namıduru Kronik hepatit C Doç. Dr. Ayten Kadanalı UYDU SEMPOZYUM / PFIZER SALON A SÖZLÜ BİLDİRİLER: Olgu sunumları Oturum Başkanları: Prof. Dr. Ali Mert, Doç. Dr. Elif Doyuk Kartal S14-S27 17:45-19:15 SALON B SÖZLÜ BİLDİRİLER: Mikrobiyolojik testler ve antimikrobiyal direnç Oturum Başkanları: Prof. Dr. Nedim Çakır, Prof. Dr. Bülent Beşirbellioğlu S28-S37 4 Mart 2011, Cuma 08:30-09:15 UYDU SEMPOZYUM / NOVARTIS SALON A KISA PANEL: Biyolojik ajanlarla tedavi Oturum Başkanları: Doç. Dr. Turan Aslan, Prof. Dr. Mehmet Taşyaran Biyolojik ajanların yapısı ve etki mekanizması Doç. Dr. Mehmet Özden 09:15-10:15 Tedavi öncesi tarama ve yan etki yönetimi Prof. Dr. Ali Mert SALON B SÖZLÜ BİLDİRİLER: Viral hepatitler ve influenza Oturum Başkanları: Prof. Dr. Fehmi Tabak, Doç. Dr. Tansu Yamazhan S38-S44 10:15-10:30 KAHVE ARASI SALON A PANEL: Antibiyotik kullanım politikaları Oturum Başkanları: Prof. Dr. Fehmi Tabak, Prof. Dr. Dilek Arman Doğru antibiyotik kullanımında kamu otoritesinin rolü Prof. Dr. İrfan Şencan Doğru bilgilendirmede derneklerin rolü Doç. Dr. Oğuz Karabay 10:30-12:00 Antibiyotik kullanımı: İsveç deneyimi Prof. Dr. Hakan Hanberger SALON B PANEL: Vankomisine dirençli enterokok enfeksiyonları Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hayrettin Akdeniz, Doç. Dr. Nail Özgüneş Tedavi Prof. Dr. Özlem Tünger Korunma Doç. Dr. Nazif Elaldı Klinik ne zaman kapatılmalı ve tekrar ne zaman açılmalı Prof. Dr. Deniz Akduman 12:00-13:30 UYDU SEMPOZYUM / PFIZER ÖĞLE YEMEĞİ SALON A TARTIŞMALI OTURUM: Erişkinde aşılama Oturum Başkanları: Prof. Dr. Dilek Arman, Prof. Dr. Emine Sönmez Pnömokok aşısı: Bakteremi riski olanlar Doç. Dr. Esragül Akıncı Pnömokok aşısı: Pnömoni riski olanlar Doç. Dr. Hakan Erdem 13:45-14:45 İnfluenza aşısı: Herkese Prof. Dr. Neziha Yılmaz İnfluenza aşısı: Risk gruplarına Doç. Dr. Gönül Şengöz SALON B SÖZLÜ BİLDİRİLER: Diğer enfeksiyon hastalıkları Oturum Başkanları: Prof. Dr. Mehmet Faruk Geyik, Doç. Dr. İlhami Çelik S45-S51 14:45-15:15 KAHVE ARASI SALON A PANEL: Biyoterörizm Oturum Başkanları: Prof. Dr. Canpolat Eyigün, Prof. Dr. Mehmet Doğanay Tarihçe Prof. Dr. Levent Görenek 15:15-16:45 Etken bakteriler Doç. Dr. Vedat Turhan Etken toksin ve virüsler Doç. Dr. İsmail Yaşar Avcı Karşı savunma ve hazırlık Yrd. Doç. Dr. Ali Acar SALON B PANEL: Enfeksiyon dışı ateş Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hüseyin Turgut, Doç. Dr. Onur Özgenç 15:15-16:45 Yoğun bakım Doç. Dr. Dilara İnan Nötropenik hasta Prof. Dr. Serpil Erol Postoperatif Doç. Dr. F. Şebnem Erdinç 16:45-17:45 UYDU SEMPOZYUM / MERCK SHARP DOHME 19:30 GALA YEMEĞİ 5 Mart 2011, Cumartesi SALON A LİTERATÜR 2011 Oturum Başkanı: Prof. Dr. Ayhan Akbulut Viral hepatitler Yrd. Doç. Dr. Gürdal Yılmaz 08:30-09:15 Hastane enfeksiyonları Doç. Dr. Ömer Faruk Kökoğlu Oturum Başkanı: Prof. Dr. Ali Kaya Antimikrobiyal direnç Yrd. Doç. Dr. Ayşe Ertürk Antimikrobiyal tedavi Uzm. Dr. Ediz Tütüncü SALON A KISA PANEL: GSBL-Karbapenemaz üreten gram-negatif mikroorganizma enfeksiyonları SALON B LİTERATÜR 2011 Oturum Başkanları: Prof. Dr. Bülent Beşirbellioğlu, Doç. Dr. Oğuz Reşat Sipahi 09:15-10:15 Direnç ve epidemiyoloji Laurent Poirel, PhD Tedavi Doç. Dr. Hüsnü Pullukçu SALON B SÖZLÜ BİLDİRİLER: Hastane enfeksiyonları 2 Oturum Başkanları: Prof. Dr. Sibel Gündeş, Doç. Dr. Nurcan Baykam S52-S58 10:15-10:30 KAHVE ARASI SALON A PANEL: Enfeksiyon önlem paketleri Oturum Başkanları: Prof. Dr. İsmail Balık, 10:30-12:00 Prof. Dr. Ali Pekcan Demiröz Ventilatörle ilişkili pnömoni Prof. Dr. Şaban Esen Kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonları Doç. Dr. Rahmet Güner Üriner sistem enfeksiyonları Yrd. Doç. Dr. Aslıhan Candevir SALON B PANEL: Sorun enfeksiyonlarda yaklaşım ve tedavi 10:30-12:00 Oturum Başkanları: Prof. Dr. Fatma Sırmatel, Doç. Dr. İlhami Çelik Batı Nil virüsü Doç. Dr. Selma Tosun Hantavirüs Uzm. Dr. Nefise Öztoprak Çuvalcı Tularemi Prof. Dr. Sedat Kaygusuz 12:00-13:30 EMEK / ÖĞLE YEMEĞİ SALON A KISA PANEL: Febril nötropeni Oturum Başkanları: Prof. Dr. Canan Ağalar, Prof. Dr. Semra Tunçbilek Ampirik antifungal tedavi Prof. Dr. Halil Kurt 13:45-14:45 Preemptif antifungal tedavi Prof. Dr. Sesin Kocagöz SALON B SÖZLÜ BİLDİRİLER: Akılcı ilaç kullanımı Oturum Başkanları: Prof. Dr. Haluk Vahaboğlu, Prof. Dr. Zafer Güney S59 14:45-15:15 KAHVE ARASI SALON A PANEL: Tedavi rehberleri 2011 Oturum Başkanları: Prof. Dr. Nedim Çakır, Doç. Dr. Yusuf Önlen Karın içi enfeksiyonlar Yrd. Doç. Dr. Şebnem Şenol Kateter ilişkili enfeksiyonlar Yrd. Doç. Dr. Funda Yetkin 15:15-16:45 Nozokomiyal pnömoni Doç. Dr. Serap Gençer SALON B PANEL: Asinetobakter enfeksiyonları Oturum Başkanları: Prof. Dr. Ahmet Kalkan, Doç. Dr. Mustafa Ertek Direnç epidemiyoloji Doç. Dr. Davut Özdemir Korunma Doç. Dr. Elif Doyuk Kartal Tedavi Doç. Dr. Nurcan Baykam 16:45-17:45 KAPANIŞ MAKALE YAZMA KURSU 1 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Kurs Koordinatörü Hakan Leblebicioğlu 09:15-09:30 Kursun tanıtımıHakan Leblebicioğlu 09:30-09:50 Neden makale yazılır? Oğuz Karabay 09:50-10:10 Kimler makalede yer almalıdır? Yeşim Taşova 10:10-10:30 Özet yazımı Oğuz Reşat Sipahi 10:30-10:50 Başlık ve giriş yazımı Esragül Akıncı 10:50-11:20 ARA 11:20-11:40 Gereç ve yöntem yazımı Hande Arslan 11:40-12:00 Bulguların yazımıOğuz Karabay 12:00-12:20 Tablo ve şekillerin kullanımı 12:20-14:00 ÖĞLE ARASI Rahmet Güner 14:00-14:20 Tartışma yazımıŞaban Esen 14:20-14:40 Referansların kullanımıHaluk Vahaboğlu 14:40-15:00 Makale hangi dergiye gönderilmelidir? 15:00-15:30 ARA 15:30-16:00 Editör ve eleştirmenler nelere dikkat eder? 16:00-16:20 Eleştirmen görüşlerine nasıl yanıt verilmelidir? Reşat Özaras Murat Dizbay Dilek Arman 16:20-18:20 Pratik: Örneklerle makale yazımı ve değerlendirmeHakan Leblebicioğlu 18:20-18:30 KAPANIŞ TIPTA İLETİŞİM BECERİLERİ KURSU 1 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Kurs Koordinatörü Dilek Arman Eğiticiler Deniz Yamaç Nesrin Demirsoy Bölüm I: Temel iletişim becerileri Davranış penceresi Kabul çizgisi Sorun penceresi Etkin dinleme İletişim engelleri Empati Ben dili, Sen dili 09:15-18:30 Bölüm II: Hasta hekim görüşmesi Biyopsikososyal model Kötü haber verme Bölüm III: Stres yönetimi Stres tanımı ve etkileri ABC modeli Düşünce hataları Stresle baş etme İçindekiler Konferans: Profilaksi ve Tedavide Doğru Bilinen Yanlışlar .................................................................................... 1 Prof. Dr. İftihar Köksal Antimikrobiyal Direnç: Direnç Neden Gelişiyor? ................................................................................................................... 3 Yrd. Doç. Dr. Mesut Yılmaz Direnç Saptanmasında Kullanılan Moleküler Yöntemler .................................................................... 7 Doç. Dr. Barış Otlu Tüberküloz: Dirençli Tüberküloz Tedavisi ........................................................................................................... 13 Doç. Dr. Tuba Turunç Yan Etki Yönetimi .......................................................................................................................... 19 Doç. Dr. İlknur Erdem Profilaksi .................................................................................................................................... 27 Uzm. Dr. Ferhat Arslan HBV’de Tedavi: Nükleoz(t)id Kullanılmalı ................................................................................................................ 31 Doç. Dr. Tansu Yamazhan Nükleoz(t)id Kullanılmalı ................................................................................................................ 35 Prof. Dr. Kenan Hızel Transplant Enfeksiyonları: Fungal Enfeksiyonlar ..................................................................................................................... 39 Prof. Dr. Hande Arslan Bakteriyel Enfeksiyonlar ................................................................................................................. 43 Doç. Dr. Yaşar Bayındır Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Protez Enfeksiyonları ..................................................................................................................... 51 Doç. Dr. Hanefi Cem Gül Kronik Osteomiyelit ....................................................................................................................... 59 Doç. Dr. Üner Kayabaş EHKM Uzmanlığı: Geleceğe Yansımalar: EHKM Uzmanlığının Tarihçesi ......................................................................................................... 61 Doç. Dr. Vedat Turhan HIV/AIDS: Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi .................................................................................................. 65 Yrd. Doç. Dr. Behice Kurtaran Antiretroviral Tedavi ....................................................................................................................... 71 Doç. Dr. M. Arzu Yetkin Biyolojik Ajanlarla Tedavi: Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması ................................................................................. 75 Doç. Dr. Mehmet Özden Antibiyotik Kullanım Politikaları: Doğru Antibiyotik Kullanımında Kamu Otoritesinin Rolü ................................................................. 83 Prof. Dr. İrfan Şencan Doğru Bilgilendirmede Derneklerin Rolü ......................................................................................... 87 Doç. Dr. Oğuz Karabay Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Tedavi ........................................................................................................................................... 93 Prof. Dr. Özlem Tünger Korunma ....................................................................................................................................... 99 Doç. Dr. Nazif Elaldı Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve Tekrar Ne Zaman Açılmalı ............................................................107 Prof. Dr. Deniz Akduman Erişkinde Aşılama: Pnömokok Aşısı: Bakteremi Riski Olanlar ...................................................................................... 113 Doç. Dr. Esragül Akıncı Pnömokok Aşısı: Pnömoni Riski Olanlar ........................................................................................ 117 Doç. Dr. Hakan Erdem İnfluenza Aşısı: Herkese ............................................................................................................... 121 Prof. Dr. Neziha Yılmaz İnfluenza Aşısı: Risk Gruplarına .................................................................................................... 125 Doç. Dr. Gönül Şengöz Biyoterörizm: Tarihçe ........................................................................................................................................ 129 Prof. Dr. Levent Görenek Etken Bakteriler ........................................................................................................................... 131 Doç. Dr. Vedat Turhan Etken Toksin ve Virüsler ............................................................................................................... 139 Doç. Dr. İsmail Yaşar Avcı Karşı Savunma ve Hazırlık ............................................................................................................ 151 Yrd. Doç. Dr. Ali Acar Enfeksiyon Dışı Ateş: Yoğun Bakım ............................................................................................................................... 157 Doç. Dr. Dilara İnan Nötropenik Hasta ........................................................................................................................ 163 Prof. Dr. Serpil Erol Postoperatif ................................................................................................................................ 167 Doç. Dr. F. Şebnem Erdinç Literatür 2011: Viral Hepatitler ............................................................................................................................ 171 Yrd. Doç. Dr. Gürdal Yılmaz Antimikrobiyal Direnç .................................................................................................................. 173 Yrd. Doç. Dr. Ayşe Ertürk Antimikrobiyal Tedavi .................................................................................................................. 177 Uzm. Dr. Ediz Tütüncü GSBL-Karbapenemaz Üreten Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları: Tedavi ......................................................................................................................................... 179 Doç. Dr. Hüsnü Pullukçu Enfeksiyon Önlem Paketleri: Ventilatörle İlişkili Pnömoni .......................................................................................................... 189 Prof. Dr. Şaban Esen Kateter İlişkili Kan Dolaşımı Enfeksiyonları .................................................................................... 193 Doç. Dr. Rahmet Güner Üriner Sistem Enfeksiyonları ......................................................................................................... 197 Yrd. Doç. Dr. Aslıhan Candevir Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Batı Nil Virüsü ............................................................................................................................. 203 Doç. Dr. Selma Tosun Hantavirüs ................................................................................................................................... 213 Uzm. Dr. Nefise Öztoprak Çuvalcı Tularemi ...................................................................................................................................... 217 Prof. Dr. Sedat Kaygusuz Febril Nötropeni: Ampirik Antifungal Tedavi ............................................................................................................221 Prof. Dr. Halil Kurt Preemptif Antifungal Tedavi ......................................................................................................... 231 Prof. Dr. Sesin Kocagöz Tedavi Rehberleri 2011: Karın İçi Enfeksiyonlar .................................................................................................................. 233 Yrd. Doç. Dr. Şebnem Şenol Kateter İlişkili Enfeksiyonlar .......................................................................................................... 239 Yrd. Doç. Dr. Funda Yetkin Nozokomiyal Pnömoni ................................................................................................................. 245 Doç. Dr. Serap Gençer Asinetobakter Enfeksiyonları: Direnç Epidemiyoloji .................................................................................................................... 249 Doç. Dr. Davut Özdemir Korunma ..................................................................................................................................... 257 Doç. Dr. Elif Doyuk Kartal Tedavi ......................................................................................................................................... 263 Doç. Dr. Nurcan Baykam SÖZLÜ BİLDİRİLER Antimikrobiyal Tedavi .................................................................................................................. 269 S01-S07 Hastane Enfeksiyonları 1 ............................................................................................................. 275 S08-S13 Olgu Sunumları .......................................................................................................................... 281 S14-S27 Mikrobiyolojik Testler ve Antimikrobiyal Direnç ............................................................................ 291 S28-S37 Viral Hepatitler ve İnfluenza ........................................................................................................ 297 S38-S44 Diğer Enfeksiyon Hastalıkları ....................................................................................................... 303 S45-S51 Hastane Enfeksiyonları 2 ............................................................................................................ 309 S52-S58 Akılcı İlaç Kullanımı ...................................................................................................................... 315 S59 YAZAR İNDEKSİ ........................................................................................................................... 317 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Konferans: Profilaksi ve Tedavide Doğru Bilinen Yanlışlar Prof. Dr. İftihar Köksal Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Trabzon 1 Konferans: Profilaksi ve Tedavide Doğru Bilinen Yanlışlar A ntibiyotik kullanımında bazı hatalar, yanlış yorumlamalar ve inançlar olabilmektedir. Antibiyotikler elde edilmesinden klinik kullanıma girinceye kadar çok sayıda mikrobiyolojik, farmakolojik deneysel araştırmalardan geçmesine rağmen çoğu kişisel kararların sonucu olan farklı uygulamalara rastlanabilmektedir. Örneğin; hastanelerin, ameliyathanelerin olumsuz koşulları antibiyotiklerle giderilmeye çalışılmaktadır. Kılavuz önerileri veya ülkemiz dışından yapılan kullanım önerileri, ülkemiz koşullarına uymadığı gerekçesi ile farklı şekillerde yapılabilmektedir. Cerrahi profilaksiler günlerce sürebilmektedir. Acil servislere başvuran ve meningokoksik menenjit şüphesi olan bir hastayı uzaktan yakından gören bütün acil servis personeli profilaksi alabilmektedir. Ya da antibiyogramda zon çapı en büyük olan antibiyotik diski en etkili antibiyotik olarak yorumlanabilmektedir. Yıllarca streptokoksik tonsillofarenjit tedavisinde 10 gün prokain penisilin verilmiştir. Viral olduğunu bile bile solunum yolu enfeksiyonlarında az mı antibiyotik kullanılmaktadır? 2 Yıllarca ciddi enfeksiyonların tedavisinde bakterisidal antibiyotikler, daha hafif enfeksiyonların tedavisinde bakteriyostatik ilaçlar önerilmiştir. Ancak günümüzde ilaçların sidal etkilerinin bakteriye göre değiştiği bilinmektedir. Apsenin tedavisinde altı-sekiz hafta antibiyotik tedavisine yanıt alınamazsa cerrahi önerilirken, günümüzde apsenin tedavisinde erken drenajın önemi bilinmektedir. Protez ve kateter uygulamalarında antibiyotik profilaksisinin yerini sterilizasyon kurallarına dikkat etmek almıştır. Hastane infeksiyonlarını tedavi etmenin yerini korunmak almıştır. Antibiyotikleri rastgele kullanmanın yerini antibiyotikleri dikkatli kullanmak almıştır. Alternatif tıp ve destek tedavileri konusunda bilinen yanlışlara örnek olarak, solunum yolu enfeksiyonlarında C vitamini, sistit tedavisinde cranberry suyu bugün etkinliği tartışılan önerilerdir. Çoğumuzun bildiği veya karşılaştığı bu örneklerin sayısını artırmak mümkündür. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Antimikrobiyal Direnç: Direnç Neden Gelişiyor? Yrd. Doç. Dr. Mesut Yılmaz İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İstanbul 3 Antimikrobiyal Direnç: Direnç Neden Gelişiyor? B aşarılı bir ilacın geliştirilmesi ve kullanılmasının hemen ardından ilaca tolerans ve direnç gelişmesi bu duruma gölge düşürür. Bu durum sadece bakteri, mantar, parazit ve viral hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar için değil, diyabet, kanser gibi kronik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar için de geçerlidir. Direnç gelişiminden çok sayıda biyokimyasal ve fizyolojik mekanizma sorumludur. Antibakteriyel ajanlar konusunu biraz daha derinleştirirsek, aslında dirençli mikroorganizmaların oluşmasını önleme ve kontrol etmedeki başarısızlığımızın en önemli nedeni direnç gelişiminin temel ögelerini kavrayamayışımız olsa gerek. Uluslararası birçok kuruluş, ulusal dernek ve organizasyonlar direnç sorununu kabul etmiş, çözüm önerileri sunmuş olsalar da, faydasız; direnç gelişiminin merhameti yoktur. Elbette en çarpıcı ve morbidite, mortalite açısından en külfetli örnekler bakterilerle ilgili olanlardır. Bakterilerin 19. yüzyılın sonlarında keşfiyle, tedavi imkanları araştırılmaya başlanmıştı, ancak başarılı tedavi sonuçları görmek yaklaşık 50 yıl sonra mümkün oldu. Hiç şüphesiz antibiyotiklerin keşfi tıp tarihinde bir devrim olmuş, sayısız hayatlar kurtarılmıştır. Bu ajanların kullanılmaya başlanmasıyla hızla direnç gelişimi görülmüştür. Günümüzde antibiyotik öncesi çağa dönüş senaryoları konuşulmaktadır. Bazı verilere göre 400’den fazla türde 20.000 civarı direnç geni (r geni) bulunmaktadır. Neyse ki, bu genlerin içinde fonksiyonel olanların sayısı çok daha azdır. Yakın zamana kadar gerek farmakolojik endüstride gerekse akademik çevrede yeni antibakteriyel madde ve direnç çalışmak çok verimliydi. Penisilin 1928 yılında keşfedildi, ancak basit molekül yapısının aydınlatılması 1949 yılında, sentezlenebilmesi 1959 yılında oldu. Halen antibiyotiklerin nasıl çalıştığını iyi bilmiyoruz ve bu küçük molekülün makromoleküler reseptörüyle olan ilişkisine çok sınırlı sayıda örnekler verebiliyoruz. Antibiyotiklere tüm dünya çapında büyük ihtiyaç duyulması beraberinde çevresel felaketleri de getirmiştir. İlk üretilmeye başlanmasından sonra geçen 60 yılda milyonlarca ton antibiyotik üretilmiş, çeşitli amaçlar için kullanılmıştır. Üretim teknolojilerindeki gelişmelerle maliyet 4 giderek azalmış, reçetesiz ve gereksiz kullanılmalarına olanak sağlanmıştır. Öyle ki, çok sık kullanılan antibiyotiklerin maliyetinin en önemli kısmını paketleme giderleri oluşturmaktadır. Gezegenimiz bu toksik moleküllerle dolmuş, elbette dirençli suşların seçilmesinde önemli katkı sağlamıştır. Bugün boğuştuğumuz dirençli suşların biyosfere yayılımının en önemli nedeni insanoğlunun yıllar süren hatalı, aşırı kullanımından doğan selektif baskı uygulamalarıdır. Bu doğal bir süreç olmayıp insan tarafından doğaya dayatılmıştır ve muhtemelen Darwin’in seçilme ve sağkalma nosyonlarına verilebilecek örneklerden biridir. 1937 yılında ilk etkili antibiyotikler olan sülfonamidlerin kullanılmaya başlamasından kısa süre sonra 1930’lu yılların sonunda direnç bildirilmiş, aynı mekanizma 70 yıldır güncelliğini korumaktadır. Penisilin 1928 yılında Fleming tarafından keşfedilmiş, ancak 1940 yılında henüz penisilin terapötik olarak kullanılmaya başlamadan yıllar önce penisilinaz tanımlanmıştır. Penisilin yaygın olarak kullanılmaya başlandıktan sonra dirençli suşlar da yayılmış ve penisilinin kimyasal yapısının penisilinazdan etkilenmeyecek şekilde değiştirilebilmesi için çalışmalar başlamıştır. Penisilinin kullanımından önce penisilinazın keşfedilmiş olması ve aradan geçen yıllarda edinilen bilgi birikimiyle bugün şu gerçeği çok iyi anlıyoruz; büyük sayılarda direnç geni doğal (vahşi) mikrobiyal popülasyon içinde zaten yer almaktadır. Öyleyse asıl soru şu: Hangisi daha önce geldi, antibiyotik mi yoksa direnç mi? Ülkemiz gerçeklerinden biri olan tüberküloz tedavisinden kısaca bahsedelim. Streptomisin 1944 yılında tüberküloz tedavisinde kullanılmaya başlamasından sonra, antibiyotiğin terapötik konsantrasyonlarında mutant Mycobacterium tuberculosis suşlarına tedavi sırasında rastlanmıştır. Diğer antibiyotikler için de benzer örnekler vermek mümkün. Genetik olarak aktarılabilir direncin 1950’li yılların ortasında Japonya’dan bildirilmesi tüm resmi baştan aşağı değiştirdi. Artık bakteriyel konjugasyonla neredeyse her cins bakteri direnç geni kazanabilecekti. Bakterilerin evrimleri boyunca yıllardır gen alışverişinde bulundukları çok yakın geçmişte gös- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Mesut Yılmaz maltophilia ve Streptococcus pneumoniae örnek gösterilebilir. Bu bakterilere “süperbakteri” denmesinin nedeni artan direnç faktörlerine paralel seyreden morbidite ve mortaliteleridir. terilmiştir. Ökaryot genomunda bilinen bakteri sekanslarına rastlanması ise genom evriminde horizontal gen transferi farkındalığını artırmıştır. Patojenite genleri taşıyan gen adacıklarının tanımlanması bu olaya ayrı bir boyut kazandırır. Sonuçta, plazmid aracılı antibiyotik direnç nakli pratik önemi nedeniyle yıllardır üstünde çalışılan temel konulardan biri haline gelmiştir. E. coli ve K. pneumoniae gibi sık karşılaşılan patojenlerin tedavisinde son 50 yılda kullanılan ilaçlar (beta-laktamlar) ve direnç (beta-laktamazlar) ilişkisi güçlü bir korelasyon göstermektedir. Söz konusu beta-laktamazların sayısı günümüzde 1000’i bulmuştur (Şekil 1). Horizontal gen transferi beta-laktam antibiyotiklere karşı gelişen dirençte ön plandadır. Süperbakteriler ve Süperdirenç İnsanlarda hastalık oluşturabilen bakterilerin çoğu yıllar içinde çoğul dirençli hale gelmiştir. Örneğin; M. tuberculosis hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde çoğul dirençli hale gelmiştir. Tüm dünya nüfusunun üçte birini enfekte etmiştir. Maalesef şu an XDR (extremely drug-resistant) bir yana TDR (totally drug resistant) suşlardan bahsediliyor. M. tuberculosis direncinde horizontal gen transferinin rolü gösterilememiştir ve bilinen tüm direnç spontan mutasyonla gerçekleşir. Sık karşılaşılan ve hastaneden kazanılan diğer ciddi enfeksiyon etkenlerine Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Clostridium difficile, Enterobacter spp., Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Stenotrophomonas P. aeruginosa hastanede yanık enfeksiyonu etkeni olmaktan her türlü hastane enfeksiyonu etkeni olma yolunda evrilmiştir. Yeni antibiyotikler devreye girdikçe (beta-laktamlar ve aminoglikozidler gibi) direnç gelişmiş en etkili tedavi yöntemlerini etkisiz kılmıştır. Ülkemizde neredeyse her yoğun bakım ünitesinin sorunu haline gelen A. baumannii direnç genleri bakımından en donanımlı bakterilerdendir. Bunun özelliği birçok ortamda ayakta kalabilme yeteneklerine, DNA transferi için doğal kompetan olma ve yüksek hızlı doğal transformasyon yeteneğine bağlanmaktadır. Süperbakterilerden en meşhuru olan S. aureus insanlarla yıllardır içiçe yaşar; insanların %30’u burunlarında etkeni taşıyabilir. Penisilinin keşfi ve bu etkenden tamamen kurtulunabileceği 1000 900 800 Enzim sayısı 700 600 500 400 300 200 100 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 Yıllar 1995 2000 2005 2010 2015 Şekil 1. Antibiyotik çağında tanımlanan beta-laktamazlar. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 5 Antimikrobiyal Direnç: Direnç Neden Gelişiyor? ümidi kısa sürede hayal kırıklığı ile sonlanmış olsa da, 1959 yılında metisilinin keşfi yeniden ümitleri yeşertmiştir. Üç yıl gibi kısa bir süre sonra metisiline dirençli S. aureus tanımlanmış, günümüzde ise toplum kökenli enfeksiyonların temel etkenlerinden biri olmuştur. 6 İnsanlardan kaynaklanan aktivitelerin antibiyotik direnç rezervuarı oluşturduğu tartışmasızdır. 1940’lı yıllardan beri giderek artan antibiyotik kullanımı ve yükü (üretilen, tüketilen, çevreye salınan) dirençli suşlar üstünde selektif baskı oluşturmuştur. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Antimikrobiyal Direnç: Direnç Saptanmasında Kullanılan Moleküler Yöntemler Doç. Dr. Barış Otlu İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Malatya 7 Antimikrobiyal Direnç: Direnç Saptanmasında Kullanılan Moleküler Yöntemler A ntimikrobiyaller ilk kez 1930’lu yıllarda tanıtılmış ve kullanıma girmelerinden kısa bir süre sonra direnç problemleri ortaya çıkmaya başlamıştır. Geliştirilen her antimikrobiyal ajanla birlikte, yeni direnç mekanizmaları ortaya çıkmış ve antimikrobiyallerin seçici baskısı altında çevreye yayılmıştır. Antimikrobiyal direncin yayılması; morbidite, mortalite ve sağlık bakım maliyetleri üzerindeki etkisi nedeniyle insan sağlığı için önemli bir risk oluşturmaktadır. Antimikrobiyal direncin genetik temelinde, hücresel genlerdeki mutasyonlar veya horizontal gen transferi ile direnç genlerinin kazanılması yer almaktadır. Antimikrobiyallere karşı direnç; antimikrobiyal ajanı inaktive edecek enzimlerin üretimi, antimikrobiyal ajanın etki edeceği hedefin aşırı üretilmesi ya da yerine alternatifinin üretilmesi, antimikrobiyal ajanın bağlanacağı hedefin değişmesi, antimikrobiyal ajanın hedefine ulaşmasının engellenmesi ve antimikrobiyal ajanın aktif pompa sistemi ile dışarı çıkarılması gibi çeşitli mekanizmalarla gelişebilmektedir. Bakteriyel patojenlerin antimikrobiyal duyarlılık testlerinin yapılması, klinik mikrobiyoloji laboratuvarlarının en önemli görevlerinden biridir. Antimikrobiyal direncin tespit edilmesi, enfekte hastaların optimal tedavilerinin sağlanması ve direncin toplum içinde yayılmasının önlenmesi açısından oldukça önemlidir. Ampirik tedavi şemaları; bölgesel, yerel veya ulusal düzeyde toplanan duyarlılık testi verilerine dayanmaktadır. Dirençli bakterilerin saptanması; enfeksiyon kontrol önlemleri ve antimikrobiyal sürveyans çalışmaları için temel sağlar. Direncin belirlenmesinde kullanılan fenotipik metodlar, yeni gelişen moleküler tekniklerle karşılaştırıldıklarında halen “altın standart” olarak kabul edilmektedir. Fenotipik yöntemler, bakteri türlerine göre değerlendirme standartları önceden belirlenmiş, uygulaması kolay yöntemlerdir. Ancak bu yöntemler bazı dezavantajlarından dolayı, her zaman doğru sonuç vermeyebilir. Örneğin; bakteri popülasyonlarında direnç genlerinin varlığı/ekspresyonu heterojen olabileceğinden ya da bazen indüklenmesi gerekebildiğinden direncin varlığı her 8 zaman tam olarak gösterilemeyebilir. Aynı zamanda, direnç ekspresyonunu etkileyebilecek kültür şartları veya inokülum miktarı bu testlerin performanslarını etkileyip hatalı sonuçlara yol açabilir. Fenotipik yöntemlerle antimikrobiyal duyarlılık testleri için, klinik örneklerden bakterinin saf olarak izole edilmesi zorunludur. Bu işlemler sırasında subkültürler de gerekebildiğinden antimikrobiyal direnç sonuçları gecikebilmektedir. Zaman faktörü özellikle yavaş ve güç üreyen bakteriler için daha da önemli hale gelmektedir. Direncin tespit edilmesinde geç kalınması veya hatalı sonuçlar, dirençli suşların tedavisini ve kontrolünü zorlaştırmaktadır. Nükleik asit amplifikasyon testleri, dizi analizi, DNA mikroçip (DNA microarray) teknolojileri gibi moleküler metodlardaki son gelişmeler; çoğul gen mutasyonlarının ve eksprese olan sekansların karşılaştırmalı analizlerinin yapılmasına olanak sağlamıştır. Moleküler yöntemlerle direnç genlerinin gösterilmesi, fenotipik yöntemlerin doğrulanmasını sağlayabileceği gibi fenotipe yansımayan direncin tespit edilmesine de olanak sağlar: Antibiyotik direncinin moleküler yöntemlerle genotipik olarak saptanmasının bazı avantajları şunlardır; • Dirence neden olan genetik faktörün bulunup bulunmadığı yanıtını net bir şekilde verir. • Duyarlılık, orta düzey duyarlılık ve direnç gibi ülkeden ülkeye değişebilen fenotipik kategorilere bağımlı değildir. • Düşük düzeyde dirence neden olan mekanizmaları saptamak daha kolaydır. • Klinik örneklerden direkt olarak çalışılabilmesi tespit süresini kısaltır (özellikle kültürde zor üretilen mikroorganizmalar için önemlidir). • Kolay ve hızlı yorumlanabilir sonuçlar, etkin antimikrobiyal tedavinin başlanmasını sağlar. • Yoğun olarak bakteri kültürüne ihtiyaç duyulmadığından biyolojik tehlike riski daha düşüktür. • Direncin yayılmasında önemli olan genetik elementler (integron, plazmid ve transpozonlar) ancak moleküler yöntemlerle saptanabilir. Moleküler yöntemler, sağladıkları tüm bu avantajların yanında bazı dezavantajlara da sahiptir; 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Barış Otlu • Bu yöntemlerle antimikrobiyal direnç genleri tespit edilmektedir. Oysa antimikrobiyal tedavi seçimi, duyarlılığın saptanmasına göre yapılır. • Sadece bilinen direnç genleri araştırılabilir, yeni direnç mekanizmaları tespit edilemez. • Sessiz gen ve psödogenler hatalı pozitif sonuca neden olabilir. • Primer bağlanma bölgelerindeki mutasyonlar polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) amplifikasyonunu engelleyerek hatalı negatif sonuçlara neden olabilir. • Karışık flora içeren örnekler, nükleik asit amplifikasyonunun inhibisyonuna ya da duyarlılığın azalmasına neden olur. • Gen ekspresyonunu etkileyen mutasyonlar, genin ifadelenmesini sağlayan özgül mRNA’ların tespiti hedeflenmedikçe saptanamaz. Direncin bu tipi özellikle Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter türleri gibi çoğul dirençli nonfermentatif gram-negatif bakterilerde görülmektedir. Bu nedenlerden dolayı günümüzde kullanılan moleküler testler, antimikrobiyal duyarlılık saptamada kullanılan rutin fenotipik metodların yerini henüz alamamıştır. Fenotipik yöntemlerle tespit edilebilen en tanınmış direnç mekanizmaları; gram-negatif bakterilerde genişlemişspektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ve metallobeta-laktamazlar (MBL), gram-pozitif bakterilerde (stafilokok ve enterokok) transfer edilebilen yüksek düzey glikopeptid direnci ve P. aeruginosa’daki 16S rRNA metilaz geniyle ilişkili olan geniş spektrumlu yüksek düzey aminoglikozid direncidir. Klinik açıdan oldukça önemli olan bu direnç profilleri fenotipik yöntemlerle saptanabildiğinden, geleneksel duyarlılık testleri önemini korumaya devam etmektedir. Direncin tespitinde genotipik ve fenotipik yöntemlerin birlikte değerlendirilmesi, yöntemlerin dezavantajlarını giderirken sonuçların doğrulanmasını da yardımcı olur. Ayrıca, fenotipte görülen bir direnç profilinin, genotipik olarak tespit edilememesi yeni direnç mekanizmalarının fark edilmesini de sağlar. Nükleik asit amplifikasyon ve hibridizasyon tekniklerindeki gelişmeler; antimikrobiyal direnç genlerinin tespit edilmesi ve gen ekspres- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu yonlarının gösterilmesini kolaylaştırmıştır. Her iki yöntemde de, prob ve primer dizaynı için veri bankalarındaki sekans bilgileri temel alınır. Antimikrobiyal direnç genlerinin yer aldığı bölgenin doğru seçilmesi ve uygun primer, prob dizaynının yapılması testin analitik duyarlılığı ve özgüllüğü için önemlidir. Seçilecek prob ve primerler; tanımlanmış bir direnç genine ya da bir mutasyonu göstermek için belirli bir baz pozisyonunda meydana gelen tek nükleotid değişikliklerine özgü olabilir. Primer ve prob dizaynı için internetteki çeşitli kaynaklar/programlar kullanılabilir. Antimikrobiyal genleri saptamada en sık kullanılan nükleik asit amplifikasyon yöntemi PCR’dir. Bu yöntem, direnç genlerini araştıran diğer birçok moleküler teknik için de temel oluşturmaktadır. Konvansiyonel PCR için, birçok antimikrobiyal direnç geni hedef olarak tanımlanmıştır. Örneğin; Staphylococcus aureus’larda metisilin direncinin tespiti için “Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)” tarafından önerilen birçok fenotipik yöntem olmasına rağmen konvansiyonel PCR yöntemiyle dirençten sorumlu mecA geninin gösterilmesi, “altın standart” yöntem olarak kabul edilmektedir. Çünkü direncin ekspresyonu çoğunlukla heterojendir ve özellikle düşük düzey metisilin direncine sahip izolatlar, kültür şartlarından etkilenebilir. Metisiline dirençli S. aureus (MRSA), hayatı tehdit eden enfeksiyonlara ve nozokomiyal salgınlara neden olan önemli bir patojendir. Bu patojenin doğru ve hızlı tanısı enfeksiyon kontrol programları için kritik önem taşır. Moleküler yöntemlerle kan kültürü ve endotrakeal aspirat gibi örneklerden direkt olarak da MRSA tespiti yapılabilmektedir. Bakteriler arasında direncin hızla yayılmasının bir nedeni de, direnç genlerinin integron gibi mobil genetik elementler üzerinde taşınmasıdır. İntegronlar, integraz geni (intI) ve rekombinasyon bölgelerini (attI) içerir. İntegronlar, integraz genlerindeki sekans farklılığına göre sınıflandırılmışlardır. Moleküler yöntemler, direncin yayılmasında önemli olan bu genetik faktörleri göstermekte rakipsizdir. Konvansiyonel PCR ile yapılan çalışmalar, Enterobacteriaceae üyelerinde, aminoglikozid ve trimetoprim direncini kodlayan gen kasetlerinin sınıf-1, 2, 3 integronlarda, MBL’leri kodlayan (IMP, VIM, 9 Antimikrobiyal Direnç: Direnç Saptanmasında Kullanılan Moleküler Yöntemler SPM-1 ve GIM-1) genlerinin ise özellikle sınıf-1 integronlar üzerinde baskın olduğunu ortaya koymuştur. Streptococcus pneumoniae’da penisilin direnci giderek artmaktadır. Penisilin G diski ile yapılan fenotipik direnç testlerinde güçlükler yaşandığından bu amaçla oksasilin diski kullanılmaktadır. Ancak yapılan çalışmalarda, oksasilin diski kullanılarak yapılan disk difüzyon testlerinde dirençli bulunan suşların da, mutlaka dilüsyon yöntemleriyle doğrulanması gerektiği bildirilmektedir. S. pneumoniae’da altı penisilin bağlayan protein (PBP) bulunmaktadır. Bunlardan; PBP-1a, PBP-2b ve PBP-2X’i kodlayan genlerde oluşan “mozaik mutasyonlar” penisilin direncine neden olmaktadır. Gillespie ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; dirence neden olan mutasyonların varlığı, PCR-RFLP (restriction fragment lenght polymorphism) yöntemi ile araştırılmıştır. Bu yöntemde, PCR ürünleri HinfI enzimi ile kesilerek oluşan fragmanların büyüklüğüne ve sayısına göre penisilin direncine neden olan mutasyonlar belirlenmiştir. PCRRFLP yöntemi, Helicobacter pylori’de klaritromisin (23S rRNA genindeki nokta mutasyonlar), Salmonella enterica serovar Typhi’de florokinolon direnci (gyrA genindeki nokta mutasyonlar) ve Serratia marcescens GSBL tiplerinin tespit edilmesi gibi daha birçok farklı çalışmada kullanılmıştır. Farklı antimikrobiyal direnç genlerini aynı anda saptamak için, tek reaksiyonda birden fazla hedefin çoğaltılmasına olanak sağlayan multipleks PCR yöntemleri geliştirilmiştir. Bu yöntemlerin kullanımı ile; hedef DNA, zaman ve maliyetten kazanç sağlanmaktadır. Özellikle dirençten sorumlu birden fazla gen olduğunda bu PCR yöntemi tercih edilmektedir. En çok antimikrobiyal direnç araştırılan bakterilerden biri de vankomisine dirençli enterokoklardır Vankomisine dirençli enterokokların, kültür ve duyarlılık testleri kullanarak saptanması MRSA’ya oranla daha zordur. Özellikle düşük düzeyde direnci saptamak bu bakterilerde daha güçtür. Ayrıca, karışık floralı örneklerden, fenotipik yöntemlerle doğru tanımlama yapmak zaman alıcıdır (4-6 gün). Depardieu ve arkadaşları yaptıkları çalışmada; stafilokok ve enterokoklardaki vankomisin direnç genlerini araştırmak için multipleks PCR yöntemini kullanmışlardır. Geliştirdikleri yön- 10 temde 10 farklı primer çiftini tek bir reaksiyonda kullanarak, aynı anda hem bu bakterilerin tür düzeyinde ayırımını yapmış (S. aureus, S. epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), hem de altı farklı glikopeptid direncini (vanA-E) tespit edebilmişlerdir. Multipleks PCR yöntemleri geliştirilirken, primerlerin benzer erime derecelerine sahip ve birbirleri ile etkileşme olasılıklarının düşük olmasına dikkat edilmelidir. Ayrıca, amplifikasyon ürünlerinin, jel elektroforezi ile birbirlerinden açık bir şekilde ayırt edilebilir olmaları gereklidir. “Real-time” PCR yöntemlerinin geliştirilmesi, tanısal mikrobiyolojinin her alanında olduğu gibi antimikrobiyal direnç genlerinin tespitinde de birçok avantajı beraberinde getirmiştir. Klasik nükleik asit çoğaltma yöntemlerinden daha hızlı ve daha duyarlı olan “real-time” PCR yöntemlerinde, amplikonun analizi için reaksiyon tüpünün açılması gerekmediğinden çapraz kontaminasyon riski daha azdır. Bu yöntemlerde çoğaltılan amplikonlar; floresan işaretli probların kullanıldığı TaqMan, molecular beacons, FRET (floresans rezonans enerji transfer), Scorpions, AmplifluorTM gibi yöntemler ile özgül olarak, SYBR Green I, YO-PRO-1 ve etidyum bromür gibi DNA’ya bağlanabilen boyalar ile özgül olmayarak gösterilebilir. Farklı floresan moleküllerin, farklı dalga boylarında ışıma yapmaları birden fazla hedefin saptanabildiği multipleks PCR uygulamalarının yapılmasına da olanak sağlar. Kazuko ve arkadaşları, geliştirdikleri “real-time” multipleks PCR yöntemi ile pnömokoklarda, penisilin ve makrolid direncini birlikte göstermişlerdir. Bu çalışmada, penisilin direncine neden olan pbp1a, pbp2b, pbp2X genleri ile makrolid direncine neden olan ermB (23S rRNA metilasyonu) ve ermA (aktif pompa sistemini kodlar) genleri, aynı reaksiyonda gerçek zamanlı olarak tespit edilmiştir. DNA dizi analizi yöntemleri rutin mikrobiyoloji laboratuvarlarında; bakteri tanımlanması ve direnç genlerinin araştırılmasında kullanılmaktadır. Günümüzde Sanger’in zincir sonlandırma temeline dayanan, dideoksinükleotid yöntemi yaygındır. Son yıllarda geliştirilen, hızlı bir baz dizi analizi yöntemi olan “pyrosequencing” sistemi, özellikle tek nokta mutasyonuna bağlı antimikrobiyal direncin saptanmasını kolaylaştırmıştır. DNA dizi analizi ile antimikrobiyal 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Barış Otlu direnç belirleme çalışmaları, özellikle Mycobacterium tuberculosis, H. pylori gibi yavaş ya da güç üreyen mikroorganizmalar üzerinde yoğunlaşmıştır. Tüberküloz basilinde direncin fenotipik olarak tayini, örneğin laboratuvara ulaşmasından itibaren 8-10 haftayı bulabilmektedir. Direncin hızla belirlenmesi, çoğul ilaca dirençli (multi-drug resistance; MDR) ve yaygın ilaç dirençli (extremely drug resistance; XDR) M. tuberculosis suşlarının yayılmasının önlenmesi açısından oldukça önemlidir. DNA dizi analizi, dirence neden olan mutasyonların tespit edilmesinde “altın standart” yöntem olarak kullanılmaktadır. Ancak antimikrobiyal dirence neden olan mutasyonlar birden fazla gen bölgesinde bulunabilir. Bu durumda her bir direnç geni için ayrı DNA analizi gerektirmesi yöntemin önemli dezavantajıdır. Buna karşın, rifampin direncine neden olan rpoB gen bölgesi gibi, kısa bir bölgede sınırlı olan direnç genlerinin saptanmasında, DNA dizi analizi ideal bir tekniktir. M. tuberculosis suşlarındaki antimikrobiyal direnci saptamak için; katı faz hibridizasyon testleri, heterodupleks analizi, mutasyona özgü primerler ile amplifikasyon, “real-time” PCR gibi birçok moleküler test sıklıkla kullanılmaktadır. Son yıllarda geliştirilmiş olan DNA mikroçip teknolojisi, antimikrobiyal direnç genlerinin ve mutasyona bağlı direncin tespitinde umut verici bir yöntem olarak gösterilmektedir. Bu yöntem, PCR ile elde edilen floresanla işaretli amplikonların çok sayıda farklı oligonükleotid prob içeren katı yüzeylerde, kendisine uyan probla hibridize olması temeline dayanmaktadır. Yüzeye bağlı problarla hibridize olan işaretli amplikonların yaydığı floresan sinyaller, daha sonra optik tarayıcı ile saptanarak bilgisayar ortamında değerlendirilmektedir. Otomatize olma potansiyeli taşıyan bu teknoloji, aynı anda çok sayıda direnç mekanizmasının araştırılmasını imkanlı hale getirmiştir. Friedrich ve arkadaşlarının toplam 157 prob kullandıkları çalışmada, Enterobacteriaceae ailesi üyeleri hem tür düzeyinde tanımlanmış hem de aminoglikozid, tetrasiklin ve beta-laktam gibi önemli antimikrobiyallere karşı direnç genleri aynı araştırılmıştır. Diğer bir çalışmada gram-negatif bakterilerde; TEM, SHV ve CTX-M gibi GSBL tipleri araştırılmıştır. Bu çalışmada, 156 aminoasit değişikliği- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ni tespit edebilecek 618 prob kullanılmış ve GSBL’ye neden olabilecek genler beş saatte tespit edilebilmiştir. Antimikrobiyal direncin saptanmasında moleküler yöntemlerin kullanılması, geliştirilen yeni yöntemlerle birlikte giderek artmaktadır. Özellikle bazı mikroorganizmalarda bu yöntemler öne çıkmaktadır. Ancak beklentinin aksine, bugün için rutin fenotipik yöntemlerin yerine geçebilecek ideal bir moleküler test yoktur. Her iki yöntemin birlikte kullanılması hem direncin doğru tespit edilmesini hem de direnç mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır. KAYNAKLAR 1. Abdelaal A, El-Ghaffar HA, Zaghloul MH, El Mashad N, Badran E, Fathy A. Genotypic detection of rifampicin and isoniazid resistant Mycobacterium tuberculosis strains by DNA sequencing: a randomized trial. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2009;8:4. 2. Arnold C. Rapid analysis of resistant mutant genotypes using pyrosequencing. Methods Mol Biol 2010;642:21723. 3. Bozdoğan B. Gram pozitif bakterilerde fenotipik ve genotipik direnç saptama yöntemleri. Bakterilerde antimikrobiyal direncin belirlenmesinde moleküler yöntemlerin kullanımı. Kurs kitabı. İzmir, 2008:38-40. 4. Depardieu F, Perichon B, Courvalin P. Detection of the van alphabet and identification of enterococci and staphylococci at the species level by multiplex PCR. J Clin Microbiol 2004;42:5857-60. 5. Durmaz R. Direnç gelişimini önlemede moleküler mikrobiyolojinin katkısı. ANKEM 2009;23(Ek 2):111-5. 6. Fluit AC, Schmitz FJ. The use of molecular techniques to detect antimicrobial resistance in clinical bacterial isolates. Microbiologytoday 2001;28:14-5. 7. Fluit AC, Visser MR, Schmitz FJ. Molecular detection of antimicrobial resistance. Clin Microbiol Rev 2001;14:8367. 8. Friedrich T, Rahmann S, Weigel W, Rabsch W, Fruth A, Ron E, et al. High-throughput microarray technology in diagnostics of enterobacteria based on genome-wide probe selection and regression analysis. BMC Genomics 2010;11:591. 9. Fukushima KY, Yanagihara K, Hirakata Y, Sugahara K, Morinaga Y, Kohno S, et al. Rapid identification of penicillin and macrolide resistance genes and simultaneous quantification of Streptococcus pneumoniae in purulent sputum samples by use of a novel real-time multiplex PCR assay. J Clin Microbiol 2008;46:2384-8. 10.Garneau P, Labrecque O, Maynard C, Messier S, Masson L, Archambault M, et al. Use of a bacterial antimicrobial 11 Antimikrobiyal Direnç: Direnç Saptanmasında Kullanılan Moleküler Yöntemler resistance gene microarray for the identification of resistant Staphylococcus aureus. Zoonoses Public Health 2010;57 (Suppl 1):94-9. 11.Garza-Ramos U, Morfin-Otero R, Sader HS, Jones RN, Hernández E, Rodriguez-Noriega E, et al. Metallo-betalactamase gene bla(IMP-15) in a class 1 integron, In95, from Pseudomonas aeruginosa clinical isolates from a hospital in Mexico. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2943-6. 12.Genetic methods for detection of antimicrobial resistance. APMIS 2004;112:815-37. 13. Ho SL, Tan EL, Sam CK, Goh KL. Clarithromycin resistance and point mutations in the 23S rRNA gene in Helicobacter pylori isolates from Malaysia. J Dig Dis 2010;11:101-5. 14. Ivanova D, Markovska R, Hadjieva N, Schneider I, Mitov I, Bauernfeind A. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Serratia marcescens outbreak in a Bulgarian hospital. J Hosp Infect 2008;70:60-5. 15.Japoni A, Gudarzi M, Farshad S, Basiri E, Ziyaeyan M, Alborzi A, et al. Assay for integrons and pattern of antibiotic resistance in clinical Escherichia coli strains by PCRRFLP in Southern Iran. Jpn J Infect Dis 2008;61:85-8. 16.Karahan ZC, Atalay F, Uzun M, Erturan Z, Atasever M, Akar N. Sequence analysis of rpoB mutations in rifampinresistant clinical Mycobacterium tuberculosis isolates from Turkey. Microb Drug Resist 2004;10:325-33. 12 17.Kayacan ÇB. Gram negatif basillerde fenotipik ve genotipik direnç saptama yöntemleri. Bakterilerde antimikrobiyal direncin belirlenmesinde moleküler yöntemlerin kullanımı. Kurs kitabı. İzmir, 2008:41-4. 18. Leinberger DM, Grimm V, Rubtsova M, Weile J, Schröppel K, Wichelhaus TA, et al. Integrated detection of extended-spectrum-beta-lactam resistance by DNA microarraybased genotyping of TEM, SHV, and CTX-M genes. J Clin Microbiol 2010;48:460-71. 19.Mäkinen J, Marttila HJ, Marjamäki M, Viljanen MK, Soini H. Comparison of two commercially available DNA line probe assays for detection of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2006;44:350-2. 20.Saniç A. Mycobacterium tuberculosis’de direnç ve patogenezin araştırılmasında moleküler yöntemlerin yeri. Durmaz R (editör). Uygulamalı Moleküler Mikrobiyoloji Kurs Kitabı. 2007:163-76, Malatya. 21.Sundsfjord A, Simonsen GS, Haldorsen BC, Haaheim H, Hjelmevoll SO, Littauer P, Dahl KH. 22.Woodford N, Sundsfjord A. Molecular detection of antibiotic resistance: when and where? J Antimicrob Chemother 2005;56:259-61. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Tüberküloz: Dirençli Tüberküloz Tedavisi Doç. Dr. Tuba Turunç Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Adana 13 Tüberküloz: Dirençli Tüberküloz Tedavisi T überküloz, dünyada halen oldukça yaygın bir enfeksiyon hastalığıdır. Tüberküloz basili ilk defa 1882 yılında Robert Koch tarafından izole edilmiştir. 1945 yılında streptomisinin bulunmasıyla tüberkülozda kemoterapi dönemi başlamıştır. Ancak sonrasında streptomisinin tek başına kullanılmasıyla bu ilaca direnç geliştiği ve tüberkülozun monoterapi ile tedavi edilmeyeceği anlaşılmıştır. 1964 yılında ilk intermittan tedavi ile izoniazid ve streptomisin enjeksiyonu ayaktan başvuran hastalara uygulanmıştır. Böylece, günümüzde doğrudan gözetimli tedavi stratejisi (DGTS)’ne temel oluşturacak gözetim komponenti ilk kez uygulamaya girmiştir. 1967 yılında rifampisinin keşfi ile tüberküloz tedavi süresinde kısalma ve tedavi başarısında artış sağlanmıştır. İzoniazid, pirazinamid ve rifampisinin birlikte kullanılmasıyla kısa süreli kemoterapi diye adlandırılan tedavi rejimleri oluşturulmuş ve tüberküloz tedavi süresi 18-24 aydan altı aya indirilerek, yeni bir dönem başlamıştır. 1991 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 2000 yılı için hedefler belirlemiştir. Bu hedefler bulaştırıcı hastaların %85’inin kür edilmesi, %70’inin bulunmasıdır. DSÖ bu deneyimler sonucunda DGTS’yi önermiştir. 2002 yılında ise etkin tüberküloz kontrolü için genişletilmiş DGTS çerçevesini yayınlamıştır. Ancak zaman içerisinde düzensiz ya da yetersiz ilaç kullanımı, kötü yönetilen tüberküloz kontrol programları ilaca dirençli tüberkülozun artışına yol açmıştır. Bu nedenle ilaç direnci, bir ülkedeki tüberküloz tedavi programının iyi bir göstergesi olarak kabul edilmiştir. Tüberküloz Tedavi İlkeleri Tüberküloz tedavisinin başlıca dört amacı vardır: 1. Balgam kültürlerini en kısa sürede negatifleştirmek, 2. İlaç direnç gelişimini önlemek, 3. Relaps olmaksızın tam kür sağlamak, 4. Toplumda enfeksiyonun yayılmasını önlemek. 14 Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi (DGTS) DGTS beş unsurdan oluşur: 1. Tüberküloz kontrolünün sürekliliğini ve bütünlüğünü sağlamak için hükümetin kararlılık içinde olması, 2. Sağlık kurumlarına başvuran semptomlu hastalarda balgam yayma mikroskopisi ile pasif olgu bulma, 3. Gözetim altında kısa süreli kemoterapiyi; bütün yayma pozitif yeni olgulara en azından başlangıç fazında, rifampisin içeren tüm rejimlere ve yeniden tedavi rejimi verilen tüm hastalara uygulama, 4. Gerekli bütün antitüberküloz ilaçların düzenli kesintisiz sağlanması, 5. Her hasta için olgu özelliklerini, tedavi sonuçlarını ve tüberküloz kontrol programının performansını değerlendirebilecek bir standart kayıt ve bildirim sistemi. DGTS-Artı (DOTS-Plus) Çok ilaca dirençli tüberkülozun önemli boyutlarda olduğu bölgelerde ve ülkelerde önerilen stratejidir. DGTS’nin başarıyla uygulanmasına ek olarak ikinci grup tüberküloz ilaçlarının kullanılmasını içeren bir yaklaşımdır. Bu yaklaşımla var olan çok ilaca dirençli tüberküloz olgularını tedavi ederken, yeni çok ilaca dirençli tüberküloz olgularının ortaya çıkmasının önlenmesi amaçlanır. DOTS-Plus 1999 yılında DSÖ tarafından, çok ilaca dirençli tüberkülozun global kontrolünü sağlayabilmek için oluşturulmuştur. TÜBERKÜLOZDA İLAÇ DİRENCİ İlaç Direnci ile İlgili Tanımlar İlaca dirençli olgu: En az bir tüberküloz ilacına karşı dirençli olgudur. Yeni olgularda ilaç direnci (önceki adlandırması: Primer ilaç direnci): Daha önce tüberküloz ilacı kullanmamış ya da bir aydan daha kısa süre kullanmış hastada görülen ilaç direncidir. Tedavi almış olgularda ilaç direnci (önceki adlandırması: Sekonder ilaç direnci): Hastanın daha önce bir aydan uzun süre kullanmış olduğu ilaca karşı saptanan dirençtir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Tuba Turunç Çok ilaca direnç: İzoniazid ve rifampisine direnç olmasıdır. Tüberkülozda İlaç Direnci Gelişimi Çok ilaca dirençli tüberküloz insan ürünü bir fenomendir. Tüberküloz basilinin spontan mutasyonlara uğrayarak dirençli basillerin oluşmasına yol açtığı in vitro olarak gösterilmiştir. Başlangıçta ilaca duyarlı basillerin yetersiz, düzensiz ya da uygun olmayan tedavi sonucu zamanla ilaca dirençli hale gelmesi, tedavi almış olgularda ilaç direncinin temelini oluşturur. İlaca dirençli suşların, daha önce tüberküloz tedavisi görmemiş hastalara bulaşmasıyla da yeni olgularda ilaç direnci sorunu karşımıza çıkar. İLAÇ DİRENCİ SEBEPLERİ Önceki Tüberküloz Tedavisi ile İlişkili Faktörler Daha önce tüberküloz tedavisi verilen hastalarda, hiç tedavi görmemiş hastalara göre herhangi bir tüberküloz ilacına karşı direnç riski dört kat yüksek iken, çok ilaca dirençli tüberküloz riski 10 kat fazladır. Yetersiz, uygunsuz tedavi: Çok ilaca dirençli tüberkülozu düşündüren en önemli prediktör hastanın tüberküloz öyküsüdür. Tüberküloz tedavisi sırasında, tek tüberküloz ilacıyla tüberkülozu tedavi etmeye çalışma, başarısız rejime ilaç ekleme, tedaviye başlarken hastanın durumunu bilmeme, yetersiz bir tüberküloz rejimi oluşturma, koruyucu izoniazid tedavisinin uygunsuz kullanımı ve tüberküloz ilaçlarının biyoyararlanımındaki farklılıklar; hastada çok ilaca dirençli tüberküloz gelişimine neden olabilen faktörlerdir. Tedaviye uyumsuzluk: Verilen tedaviye uymama, klinisyenin her zaman tahmin etmesinin mümkün olmadığı bir durumdur. Batıda yaş, cinsiyet, medeni durum, eğitim durumu ve sosyoekonomik düzey gibi demografik özelliklerin tedavi uyumuyla ilgili olmadığı saptanmıştır. Diğer taraftan psikiyatrik hastalık, alkolizm, ilaç bağımlılığı ve evsizlik gibi faktörlerin de tedaviye uyumsuzluğa yol açabileceği görülmüştür. Özellikle bu hastalarda doğrudan gözetimli tedavinin tüberküloz kontrolünde etkili olabileceği açıktır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Lojistik durum: Birçok ülkede güvenilir laboratuvarların eksikliği doğru ilaç duyarlılık testlerinin yapılmasına engeldir. Bu durumda tedavi kararları önceki tedavi öyküsüne ve algoritmalara dayanılarak verilir. Ancak tedavisi başarısız olan hastalarda programatik yaklaşımın eksikliği göze çarpmaktadır. DOTS, tüberküloz kontrolünün temel yolu olsa da, ilaca dirençli olgulara daha erken yakalama ve uygun tedaviyi verme konusunda modifikasyonlar yapılmalıdır. Organizmanın virülansı: Tüberküloz basili çok ilaca dirençli hale gelirken, hayatta kalma kapasitesi ve virülansı daha düşük olan forma dönüşür. Bu genotip ilk olarak 1995 yılında W-Beijing olarak tanımlanmıştır. W-Beijing genotipi Asya’nın bazı bölgelerinde ve Doğu Avrupa’da örneğin; Estonya, Azerbaycan ve Rusya’da oldukça yaygındır. W-Beijing ailesine ait suşlar IS6110 RFLP (restriction fragment length polymorphism) profili ile büyük benzerlik gösterir. W-Beijing genotipi hızlı yayılması, farklı coğrafyalarda büyük salgınlar oluşturması ve çok ilaca dirençli tüberküloz ile yakından ilişkili olması yönüyle önemlidir. Beijing suşunun Hindistan’da görülmesi ve dünyadaki tüberküloz hastalarının %20’sinin orada bulunması düşünülecek olursa, ortaya çıkacak sonuçlar düşündürücüdür (ancak bu konuda kesin yorumlar yapabilmek için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır). Host genetik faktörleri: Host genetik predispozisyonun çok ilaca dirençli tüberküloz gelişiminde rol oynadığına dair birtakım kanıtlar vardır. HLA-DRB1*1, DRB1*14 ve HLADRB1*0803 haplotiplerinin çok ilaca dirençlitüberküloz ile ilişkili olduğu öne sürülür. Bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Epidemiyoloji DSÖ 2010 yılı raporuna göre toplam 440.000 çok ilaca dirençli tüberküloz olgusu saptanmış ve bunlardan 150.000’inin ölümle sonuçlandığı belirlenmiştir. Yine aynı raporda en yüksek çok ilaca dirençli tüberküloz olgusunun kuzey batı Rusya’da olduğu belirtilmiş ve bu bölgede her dört yeni tüberküloz olgusundan birinde çok ilaca direnç tespit edilmiştir. 15 Tüberküloz: Dirençli Tüberküloz Tedavisi Türkiye’de Verem Savaşı Dispanserlerine 2008 Yılında Kayıt Edilen Hasta Sayıları Toplam hasta: 18.452 • Olgu hızı: 25.8/100.000 nüfus • 2007 yılına göre olgu hızında değişme: -%7.5 Yeni olgular: 16.760 (%91) Tedavi görmüşler: 1692 (%9) Erkek hastalar: 11.476 (%62) Kadın hastalar: 6976 (%38) İlaç duyarlılık testi aşağıdaki hastalara yapılmalıdır: Türkiye’de Verem Savaşı Dispanserlerine 2008 Yılında Kayıt Edilen Hastalarda Bakteriyoloji TOPLAM AKCİĞER TÜBERKÜLOZU: 12.813 • Mikroskopi yapılan: 11.418 (%89.1) • Mikroskopi pozitif: 8073 (%63.0) • Kültür yapılan: 8050 (%62.8) • Kültür pozitif: 6545 (%51.1) • İlaç duyarlılık testi yapılan: 4963 • Çok ilaca dirençli tüberküloz: 263 (%5.3) Türkiye 2006 Yılı Çok İlaca Dirençli Tüberküloz Hastalarının 24. Ay Tedavi Sonuçları Tedavi sonucu Sayı % Tedavi başarısı 177 71.1 Tedaviyi terk 20 8.1 Tedavi başarısızlığı 2 0.8 Nakil giden 3 1.2 Ölüm 23 9.2 Halen tedavide 24 9.6 TOPLAM 249 100 Avrupa’da Tüberküloz Sürveyansı 2008 Raporunda, 2006 yılında Türkiye’nin de yer aldığı 53 ülkeden oluşan DSÖ Avrupa Bölgesinde çok ilaca dirençli tüberküloz hastalarında ortalama tedavi başarısı %54.5 olarak saptanmıştır. ÇOK İLACA DİRENÇLİ TÜBERKÜLOZ TANISI Çok ilaca dirençli tüberküloz tanısında başlıca İki yaklaşım; daha önce tüberküloz tedavisi 16 alan hastalarda tüberküloz tedavi öyküsünü almak ve ilaç direnç testini yapmaktır. Yeniden tedavi rejimi alan, tedavi terki, tedavi başarısızlığı öyküsü olan hastalarda, daha öncesinde çeşitli tüberküloz tedavileri alan kronik olgularda bir ya da birden fazla tüberküloz ilacına direnç olası bir durumdur. Bu hastalarda direnç paternini belirlemek için önceki tüberküloz tedavilerinin ayrıntılı anamnezini almak ve ilaç duyarlılık testlerini yapmak üzere iki temel yola başvurulur. • Kronik tüberküloz olguları: Retreatment rejiminin sonunda halen balgamda basil pozitif bulunan hastalardır. Bu hastalar en fazla çok ilaca dirençli tüberküloz saptanan hasta grubu oluşturur. • Bilinen çok ilaca dirençli tüberküloz hastasıyla yakın maruziyeti olan olgular: Çalışmalarda görülmüştür ki çok ilaca dirençli tüberküloz hastalarıyla yakın temas bulunanlarda çok ilaca dirençli tüberküloz riski oldukça fazladır. O yüzden bu hastalarda ilaç duyarlılık testi yapılması önerilir. • Kategori 1 olgularda tedavi başarısızlığı olanlar: Tüberküloz tedavisinin beşinci ayında ve sonrasında basil pozitif bulunan hastalara da ilaç direnç testi yapılmalıdır. Bu hastalarda çok ilaca dirençli tüberküloz görülmesi idame fazında rifampisinin kullanılıp kullanılmadığı, tedavinin doğrudan gözetim altında verilip verilmediği gibi pek çok faktöre bağlıdır. Yapılan ilaç duyarlılık testlerinin her zaman doğru sonuç vermemesi ve güvenilir olmaması önemli bir sorundur. Bu yüzden ilaç duyarlılık testleri nasyonel veya supranasyonel referans laboratuvarlarında ya da bu laboratuvarlar tarafından denetlenen merkez laboratuvarlarında yapılmalıdır. İkinci sıra tüberküloz ilaçlarına karşı ilaç duyarlılık testleri, zorluğu, maliyeti ve güvenilirlik sorunu olması nedeniyle sistematik olarak yapılmamalıdır. Ancak ikinci sıra ilaçlarda kinolon ve ofloksasine karşı direnç testi yapılması, yardımcı ve güvenilir olabilir. Sonuç olarak; laboratuvardan alınan ilaç duyarlılık raporunda en az izoniazid ve rifampisin 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Tuba Turunç direncinin gösterilmesi ve doğrudan gözetim altında yeniden tedavi rejimi (iki ay HRZES + bir ay HRZE + beş ay HRE) verilen hastada tedavi sonunda halen basil pozitifliğinin bulunması durumunda yüksek çok ilaca dirençli tüberküloz şüphesi doğar. Başarısızlık kararı bakteriyolojik olmalıdır. Bu durumda hasta bu konuda özelleşmiş merkeze yönlendirilmelidir. ÇOK İLACA DİRENÇLİ TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ Retreatment rejimi ile başarısız olunan ve en az izoniazid + rifampisin direnci gösterilen hastalarda, bundan sonraki en önemli aşama hastanın nasıl tedavi edileceğidir. Çok ilaca dirençli tüberküloz hastaları bu konuda özelleşmiş merkezlerde, uzman hekimlerce tedavi edilmelidir. Çünkü çok ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde ikinci sıra tüberküloz ilaçlar kullanılması gerekmektedir ve bu ilaçlar birinci sıra ilaçlara göre daha az etkili, daha çok yan etkiye sahip ve daha pahalı ilaçlardır. Çok ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde, hastanın daha önce hiç kullanmamış olduğu en az üç yeni ilaç (ikinci sıra tüberküloz ilacı) yer almalı ve tedavi süresi en az 18-24 ay olmalıdır. Çok ilaca dirençli tüberküloz rejiminin streptomisin dışında bir enjektabl ilaç, bir florokinolon ve grup dörtten etionamid ve sikloserin gibi iki ilaç, tercihan beş ilaçtan oluşturulması önerilir. Tedavide, duyarlı olduğu gösterilen birinci sıra ilaçlar mümkün olduğunca kullanılmalıdır çünkü bu ilaçlar daha etkili, daha kolay tolere edilebilen ve daha rahat bulunabilen ilaçlardır. Pirazinamid daha önce kullanılmış olmasına rağmen, direnç gelişme olasılığı düşük olduğundan kombinasyonda yer alabilir. İkinci sıra ilaçları içeren rejimin uygulanmasında iki farklı yaklaşım vardır: Standart ve individualize uygulama. Standart rejimde, ikinci sıra ilaçlara karşı ilaç duyarlılık testi yapılmadan, aynı ilaçlardan oluşan standart bir tedavi verilir. Bu kombinasyonda en iyi bilinen, daha az toksik olan, bulunması daha kolay olan ilaçlar yer alır. Bu ilaçlar çoğunlukla kanamisin, ofloksasin, etionamid ve sikloserindir. Pek çok düşük gelirli ülkede ikinci sıra ilaçlar nadiren kullanılır, bu ilaçlara direncin pek olmayacağı düşünülür ve bu ilaçla- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ra direnç testi yapılmadan, standart rejimde verilir. İndividualize tedavi rejimi ise ilaç duyarlılık test sonucundaki direnç paternine göre oluşturulur. Çok ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde, etkili beş-altı ilaç kullanma, tedavi başarısını artırır, ancak yan etkilerin ve tedavi terki olasılığının artması nedeniyle yakın izlem gerektirir. ÇOK İLACA DİRENÇLİ TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Geleneksel olarak antitüberküloz ilaçları birinci sıra ve ikinci sıra tüberküloz ilaçları olarak ayrılsa da günümüzde bu ilaçlar beş gruba ayrılır: Grup 1: Birinci Sıra Antitüberküloz İlaçlar İzoniazid (H) Rifampisin (R) Etambutol (E) Pirazinamid (Z) Grup 2: Enjektabl Antitüberküloz İlaçlar Streptomisin (S) Kanamisin (Km) Amikasin (Am) Kapreomisin (Cm) Viomisin (Vi) Grup 3: Florokinolonlar Siprofloksasin (Cfx) Ofloksasin (Ofx) Levofloksasin (Lfx) Moksifloksasin (Mfx) Gatifloksasin (Gfx) Grup 4: Oral Bakteriyostatik İkinci Sıra Antitüberküloz İlaçlar Etionamid (Eto) Protionamid (Pto) Sikloserin (Cs) Terizidon (Trd) p-aminosalisilik asit (PAS) Tiasetazon (Th) 17 Tüberküloz: Dirençli Tüberküloz Tedavisi Grup 5: Etkinliği Netlik Kazanmamış (DSÖ Tarafından Çok İlaca Dirençli Tüberküloz Hastalarında Rutin Kullanımı Önerilmeyen) Antitüberküloz İlaçlar Klofazamin (Cfz) Amoksisilin-klavulanik asit (Amx/Clv) Klaritromisin (Clr) Linezolid (Lzd) KAYNAKLAR 1. Global Plan to Stop Tüberküloz 2006-2015, Actions for Life, StopTüberküloz Partnership, WHO, 2006. 2. Global Tuberculosis Control 2009: epidemiology, strategy, financing, World Health Organization (WHO/HTM/ Tüberküloz/2009.411). 18 3. Global Tuberculosis Control: a short update to the 2009 report, World Health Organization (WHO/HTM/ Tüberküloz/ 2009.426). 4. Karagöz T. Akciğer Tüberkülozunda Kısa Süreli Tedaviler. İstanbul: Koçak Yayınları, 1998. 5. Multidrug and extensively drug-resistant Tüberküloz (M/ XDR-Tüberküloz): 2010 global report on surveillance and response.WHO/HTM/Tüberküloz/2010.3 6. Özkara Ş. Tüberkülozda İlaç Direnci Gelişiminin Nedenleri. Toraks Derneği 2. Yıllık Kongresi Tüberküloz Kurs Notları. Antalya, 1998:69-72. 7. Tahaoğlu K. Tüberküloz. Türk Toraks Derneği 6. Kış Okulu, 2007:48-57. 8. T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı. Türkiye de Tüberküloz Kontrolü İçin Başvuru Kitabı. Ankara, 2003. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Tüberküloz: Yan Etki Yönetimi Doç. Dr. İlknur Erdem Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Tekirdağ 19 Tüberküloz: Yan Etki Yönetimi T überküloz tedavisinde amaç tüberküloz hastasını tedavi etmek ve sağlıklı bireylere tüberküloz basilinin bulaşma olasılığını en aza indirmektir. Başarılı bir tüberküloz tedavisinde, hastalığın tanısı ve uygun bir tedavi rejiminin başlanması yeterli değildir. Hastanın tüm tedavi süresince yakından izlenmesi ve ilaçlarını düzenli alması sağlanmalıdır. Tüberküloz tedavisindeki ilaç rejimleri son derece etkili olmasına rağmen, antitüberküloz ilaçlar arasında ya da antitüberküloz ilaçlar ile diğer ilaçlar arasında etkileşimler, değişen derecede ciddiyeti olan yan etkiler gibi istenmeyen etkiler olabilir. İlaç etkileşimleri, bir veya daha fazla ilaç bir arada kullanıldığında, bir ilacın diğerinin etkisini tedavide planlananın dışında artırması veya azaltmasıdır. Etkileşim sonu tedavide yetersizlik, farmakolojik etkide artış, toksik etki hatta ölüm görülebilir. İlaç yan etkileri tedavi yetersizliği ve/veya tedavi uyumsuzluğuna yol açarak tedavide başarısızlığı oluşturabilir. Antitüberküloz ilaçların yan etkileri hastanın yaşı, beslenme durumu, altta yatan hastalığın varlığı ya da alkolizm, karaciğer fonksiyon bozukluğu, böbrek fonksiyon bozukluğu, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) koenfeksiyonu gibi çeşitli faktörlerle ilişkilidir, bu reaksiyonların temel belirleyicisi ilacın verilme zamanı ve dozdur. Antitüberküloz tedavide kullanılan standart rejimde (2RHZ/4RH) hafif ya da orta yan etki sıklığı %5-20 arasındadır. Bu, standart rejimlerde değişiklik yapmayı gerektirmez. Majör ya da ciddi reaksiyonlar daha az olup, yaklaşık %2 civarındadır. Antitüberküloz ilaçlar ile minör yan etkiler bulantı, kusma, epigastrik ağrı, karın ağrısı, artralji, artrit, periferik nöropati, kaşıntı, baş ağrısı, anksiyete, öfori ve libido azalması gibi yan etkilerdir. Majör yan etkiler ise döküntü, vertigo, psikoz ve hepatotoksisite (karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik, hepatit)’dir. Tüberküloz hastasında tedaviye başlamadan önce tam kan sayımı ve trombosit sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin ve serum kreatinin düzeyleri mutlaka incelenmelidir. Pirazinamid kullanan hastalarda ürik asit incelemesi, etambutol kullananlarda görme keskinliği ve renk körlüğü muayenesi yapılmalı, hasta görme alanı muayenesi için aylık izlenmelidir. Elli yaş üstü 20 hastalarda streptomisin daha düşük dozlarda verilmeli, tedaviye başlamadan önce işitme ve denge fonksiyonları araştırılmalıdır. Yaşlılar, alkolikler ve daha önce karaciğer hastalığı olanlar hepatit gelişimi açısından özellikle ilk üç ay yakından izlenmelidir. Hepatotoksisite riski yüksek olan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri aylık ya da ayda iki kez izlenmelidir. ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR, YAN ETKİ ve ETKİLEŞİMLERİ İzoniazid (INH) İzonikotinik asidin hidrazididir. 1952 yılından beri kullanılmakta olan en önemli tüberküloz ilaçlarındandır. Çoğalan basiller üzerine bakterisidal, dormant basiller üzerine bakteriyostatik etkilidir. Plazma ve serebrospinal sıvı konsantrasyonları yakındır. Karaciğer ve böbrek bozukluğu olanlarda, yavaş asetilleyicilerde ve HIV enfeksiyonu olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Gebelik kategorisi C’dir. Minör yan etkiler: Bulantı, kusma, epigastrik ağrı: Sık olmamakla beraber daha çok INH kemoprofilaksisinde rastanılmaktadır, ranitidin ya da omeprazol kullanımı gibi semptomatik yaklaşımlarla hasta rahatlatılabilir. Karaciğer enzim düzeylerinde artış: INH alan hastaların yaklaşık %10-20’sinde karaciğer enzimlerinde üç kata kadar varan artış görülebilir. Hastalar asemptomatiktir, tedavinin devamı sırasında enzim değerleri düzelir. Artralji: Nadir bir komplikasyondur. Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlara iyi yanıt verir. Diğer: Davranış değişiklikleri (baş ağrısı, insomnia, öfori, ajitasyon, anksiyete, somnolens), akne, kütanöz kaşıntı ve ateş diğer minör yan etkilerdir. Majör yan etkiler: Psikoz, konvülziyon, konfüzyon ve koma: INH alan hastalarda nörolojik ve psikiyatrik yan etkiler daha azdır, daha ciddidir ve tanı koymak da genellikle zordur. Hematolojik değişiklikler ve vaskülit: INH verilmesinin nadir bir komplikasyonudur, hipersensitivite ile ilişkilidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İlknur Erdem Periferik nöropati: INH ile tedavi edilenlerin yaklaşık %20’sinde oluşur. Doz ile ilişkili bir yan etkidir. 300 mg/gün üzeri uygulanan dozlarda daha sık görülür. İleri yaş, diabetes mellitus, alkolizm, beslenme bozukluğu, düşük asetilleyici fenotip, HIV enfeksiyonu, böbrek yetmezliği, gebelik ve emzirme durumlarında risk artar. Bu durumdaki hastalara profilaktik olarak 25-50 mg/gün dozunda piridoksin verilmelidir. Klinik hepatit: INH’ye bağlı %0.6 olarak bildirilen hepatit insidansı rifampin ile kombinasyonda daha da artmaktadır (%2.7). Hepatit gelişme riski yaşla artmakta, 50-65 yaş grubunda bu oran %2’lere varmaktadır. Önceden karaciğer hastalığı olanlar, alkol kullananlar ve postpartum dönemdeki kadınlarda bu risk daha da artmaktadır. Fatal hepatit oldukça nadirdir (%0.023’ten daha az). INH hepatitinde tedavi kesilmelidir, çoklu ilaç kullanılan rejimlerde ise neden olan ilaç tanımlanmalıdır. Lupus benzeri sendrom: INH kullanım sürecinde antinükleer antikorlar gelişebilir. Sistemik lupus eritematozisli hastalarda klinik tablo daha kötü olabilir. Etkileşimler: Yiyecek: INH aç karnına alınmalıdır, absorbe olması için asit ortam gerekir. Özellikle karbonhidratlar emilimini azaltabilir. Aşırı glukoz ya da laktoz içeren sıvılarla da alınmamalıdır. Tiramin, histaminden zengin besinler ve özellikle kırmızı şarap olmak üzere alkol ile alınması durumunda çarpıntı, terleme, flushing, baş ağrısı, ishal, eritem ve kaşıntı gibi belirtiler görülebilir. İlaç: INH bazı ilaçların plazma konsantrasyonlarını toksik düzeylere varacak kadar artırabilir. Fenitoin ve karbamazepin gibi antikonvülzanlar, benzodiazepinler, teofilin, valproik asit, disülfiram, asetaminofen ve oral antikoagülanların INH ile kullanımında plazma konsantrasyonları artabilir. Rifampin (RIF) 1967 yılından beri kullanılmakta olan tüberküloz tedavisindeki en önemli ilaçtır. DNA’ya bağımlı RNA polimerazı inhibe ederek etki gösterir. Bakterisidaldir, hem hızlı çoğalan hem de dormant basillere etkilidir. İlacın yaklaşık %85’i karaciğerde metabolize olur. %60-65’i safra yolu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ile atılır. Karaciğer yetmezlikli hastalarda kullanımında RIF klerensi bozulabilir. Ancak RIF tüberküloz tedavi rejiminde önemli bir ilaçtır. Bu nedenle hasta çok yakından izlenmelidir. Gebelik kategorisi C’dir. Gebelikte kullanılmış ve teratojenik etki bildirilmemiştir. Emziren anneler sarılık açısından izlenmelidir. Minör yan etkiler: Gastrointestinal reaksiyonlar: RIF ile tedavi olan hastalarda bulantı, kusma ve karın ağrısı oluşabilir. Ancak bu belirtiler nadir görülür ve genellikle ilacın kesilmesini gerektirecek kadar ciddi boyutlara varmaz. INH kullanımında olduğu gibi ranitidin ve omeprazol kullanılabilir. İdrar, ter ve gözyaşında portakal rengi oluşması: Hastalar vücut sıvılarında renk değişimine karşı uyarılmalıdır. Deri reaksiyonları: RIF alan hastaların yaklaşık olarak %6’sında eritemli ya da eritemsiz kaşıntı olabilir. Bu reaksiyon genellikle hafiftir. Topikal ya da sistemik antihistaminik verilmesi genellikle yeterli olur, bazı olgularda steroid verilmesini gerektirebilir. Flu like sendrom: Nadirdir ve intermittant rejimlerde görülür. Diğer: Halsizlik, baş dönmesi, baş ağrısı, dispne ve ataksi RIF kullananlarda görülen diğer yan etkilerdir. Majör yan etkiler: Ekzantem: Tedavi kesilmeli ve neden olan ilaç tanımlanıncaya kadar, ilaç basamak basamak artırılarak verilmelidir. Hepatotoksisite: RIF ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %5’inde serum bilirubin düzeyleri ve karaciğer enzimlerinde geçici ya da asemptomatik artışlar olabilir. Bu düzeyler genellikle ilaç tedavisini kesmeyi gerektirmez ve normale döner. Ancak INH ve RIF kombinasyonu alan hastaların %2.7’sinde ve RIF ile diğer antitüberküloz ilaç alanların %1.1’inde kolestatik hepatit oluşabilir. İmmünolojik reaksiyonlar: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili, hemolitik anemi, agranülositoz, vaskülit ve akut interstisyel nefrit oluşabilir. Bu reaksiyonlar nadirdir ve hastaların 21 Tüberküloz: Yan Etki Yönetimi %0.1’inden azında görülür. Ancak bu reaksiyonlar ciddidir ve rejimde değişiklik yapmayı gerektirir. Etkileşimler: Yiyecek: Aç karnına alınmalıdır. Besinler absorpsiyonunu azaltabilir. İlaç: Antiasitler emilimini geciktirebilir. RIF CYP450 indükleyici olduğu için oral hipoglisemik ajanlar, proteaz inhibitörleri, nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri, oral antikoagülanlar, antidepresanlar, benzodiazepinler, betaadrenerjik blokerler, steroidler, oral kontraseptifler, siklosporin, digoksin, fenitoin, nifedipin, simvastatin, kinin, flukonazol, itrakonazol ve makrolidler gibi ilaçlar ile etkileşime girer ve bu ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalma olur. RIF kullanan hastalarda ilaçlar en az 12 saat arayla verilmelidir. Pirazinamid (PRZ) Nikotinik asit derivesidir, moleküler yapısı INH’ ye benzer. Hem dormant hem de çoğalan mikobakteriler üzerine etkilidir. Karaciğerde metabolize olur ve %70’i idrar ile atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensine göre dozu ayarlanmalıdır. İlaç kan-beyin bariyerini geçer ve plazma ve serebrospinal sıvı konsantrasyonu benzerdir. Gebelik kategorisi C’dir. Minör yan etkiler: Gastrointestinal reaksiyonlar: Bulantı, kusma ve iştahsızlık gibi gastrointestinal semptomlar PRZ tedavisi alanlarda sıktır. Hiperürisemi ve artralji: Hiperüriseminin mekanizması ürik asidin renal tübüler sekresyonunu inhibe etmesiyle ilişkilidir. Genellikle hasta asemptomatiktir. Artralji nonsteroid antienflamatuvar ilaçlara iyi yanıt verir. Ekzantem ve kaşıntı: Antihistaminik verilmesini gerektirebilir. Dermatit: PRZ tedavisi fotosensitivite dermatitine neden olabilir. Majör yan etkiler: Ciddi ekzantem ve kaşıntı: Ciddi ekzantem ve kaşıntı oluşursa PRZ kesilmelidir. Miyoglobulinüri ile birlikte rabdomiyoliz ve renal yetmezlik: PRZ’nin nadir bir komplikas22 yonudur ve bu durumda PRZ kesilmelidir. Gutlu hastalarda akut artrit: PRZ tedavisinde gutlu hastalar hariç artrit nadirdir. Allopürinol kullanımı ve diyet değişiklikleri gerektirebilir. Hepatotoksisite: PRZ en hepatotoksik ilaç olduğundan, dozu hastanın kilosuna göre ayarlanmalıdır. Maksimum günlük dozu 35 mg/kg’dır. PRZ’nin indüklediği hepatitlerde PRZ tedavisine geçici ara vermeli ve sonra tekrar devam etmelidir. Karaciğer yetmezliği olan hastalar çok yakın takibe alınmalıdır. Etkileşimler: Yiyecek: Besinler ile etkisi çok azdır. İlaç: Antiasit emilimine etki etmez. Zidovudin ile kombinasyonunda PRZ’nin etkisi azalabilir. PRZ siklosporin konsantrasyonunu azaltabilir. Etambutol (ETB) Bakteriyostatik bir ilaçtır, etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Olasılıkla D-arabinozun arabinogalaktona dönüşümünü engellemektedir. Asıl hızlı gelişen basillere etkilidir. Karaciğerde metabolize olur, %50-80’i idrarla, %20’si dışkıyla atılır. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize giren ya da kreatinin klerensi 30 mL/dakika az olan hastalarda haftada üç kez 15-20 mg/kg verilmelidir. Gebelik kategorisi B’dir. Yan etkiler: ETB genellikle iyi tolere edilir. Çoğu yan etkisi doz ilişkilidir, 15 mg/kg’ın üzeri dozlarda görülür. Retrobulber nörit: Genellikle reversibldır. Doz ve verilme zamanı ile ilişkilidir. Bulanık görme, görme keskinliğinde azalma, yeşil renk görme kaybı (bazı durumlarda kırmızı) olur. Retrobulber nörit riski 15 mg/kg/gün alanlarda %1’den azdır. Ancak iki aydan fazla 35 mg/kg/ gün doz alan hastalarda bu risk %15-18’dir. Bu durumda ilaç hemen kesilmelidir. Genç çocuklara görme aktivitesini değerlendirmek zor olduğundan ETB vermekten kaçınılmalıdır. Periferik nörit: Nadir bir yan etkidir, piridoksin verilmesinden sonra düzelir. Diğer: Gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, karın ağrısı, hepatotoksisite), hematolojik semptomlar (eozinofili, nötropeni, trombositopeni), kardiyovasküler belirtiler (miyokardit, 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İlknur Erdem perikardit), nörolojik belirtiler (baş ağrısı, sersemlik, konfüzyon), hiperürisemi, hipersensitivite (deri döküntüsü, artralji, ateş) nadiren görülen diğer yan etkilerdir. Etkileşim: Yiyecek: Besinlerin absorpsiyonunda minimal etkisi vardır. İlaç: Antiasitler ile birlikte verilmemelidir, konsantrasyonunu azaltabilir. Aminoglikozidler (Streptomisin, Amikasin, Kanamisin) Aminoglikozidler tamamen böbrekler ile atıldığından kreatinin klerensi 30 mL/dakikanın altında olan hastalarda 12-15 mg/kg/gün haftada iki-üç kez olacak şekilde verilmelidir. İlaç periton diyalizi ya da hemodiyaliz ile uzaklaştırıldığından işlem sonrası dozu tekrarlanmalıdır. Karaciğer yetmezliğinde kullanılabilir, ancak hepatorenal sendrom açısından hastalar araştırılmalıdır. Gebelikteki kategorisi D’dir. Gebelikte kontrendikedir. Emzirme döneminde de sakınmak gerekir. Yan etkiler: Ototoksisite: Aminoglikozidler tarafından oluşturulan en ciddi yan etkidir. Sekizinci kraniyal sinirde vestibüler ve kohlear hasara bağlı olarak işitme kaybı gelişir. Ototoksisite riski yaş, uzun süreli tedavi ile artar. Ayrıca, birlikte diüretik (furusemid, etakrinik asit) kullanımında da risk artar. Vestibüler hasar kohlear hasardan daha sık görülür ve daha erken oluşur. Streptomisin kullananlarda amikasin kullananlardan daha sık görülür. İlacın hemen kesilmesi gerekir. Nefrotoksisite: Aminoglikozidler renal tübüllerde birikim sonucu renal toksik etki yapabilir. Bu etki daha çok yaşlılarda ve önceden böbrek hastalığı olanlarda görülür. Nefrotoksisitenin klinik ve laboratuvar belirtileri oligüri, proteinüri, kreatinin klerensinde azalma, serum üre ve kreatinin değerlerinde artmadır. Nefrotoksisite amikasin kullanımında daha çok görülür (%3.48.7). İlacın kesilmesi tavsiye edilir. Nöromusküler blokaj: Aminoglikozidler solunum yetmezliği ile sonuçlanabilen nöromusküler blokaja neden olabilir. İlacın intravenöz hızlı ilaç verilmesi, aynı anda anestezik ya da nöro3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu musküler blokaj yapıcı (kürar ya da süksinil kolin) ilaç kullanımı, masif kan transfüzyonu yapılan durumlarda oluşabilir. Kalsiyum tuzları bu etkiyi azaltabilir, mekanik ventilasyon gerekebilir. Hipersensitivite: Nadir bir yan etkidir. Etkileşimler: İlaç: Amfoterisin B, vankomisin, sefalosporin, sisplatin ve loop diüretikler ile verilmesi ototoksisite ve nefrotoksisite etkisini güçlendirebilir. Nöromusküler blokaj yapan ajanlar ile birlikte verilmesi solunum depresyonuna neden olabilir. Miyastenia gravis, botulizm, hipokalsemi, hipokalemi ya da hipomagnezemili hastalar özellikle bu tür yan etkilere duyarlıdır. Kinolonlar 1985 yılından beri tüberküloz kurtarma tedavisinde kullanılmaktadır. Bakterisidaldir. Tüberküloz tedavisinde en etkili kinolonlar moksifloksasin ve gatifloksasindir, bu kinolonları levofloksasin, ofloksasin ve siprofloksasin izler. Etki mekanizması Mycobacterium tuberculosis DNA giraz aktivitesi ya da topoizomeraz 2 aktivitesini inhibe ederek olur. Ciddi karaciğer hastalığı olanlarda yakın izlem gerekir. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekir. Gebelik kategorisi C’dir. Yan etkiler: Gastrointestinal etkiler: Kinolonların en sık görülen yan etkisidir (bulantı, kusma, anoreksi, ishal). Hastaların %3-17’sinde görülür. Santral sinir sistemi etkileri: Baş ağrısı, sersemlik, insomnia, tremor ve ruhsal bozukluk gibi yan etkiler kinolon tedavisi alan hastaların yaklaşık %0.9-22’sinde görülür. Halüsinasyonlar, konvülziyonlar nadirdir. Yaşlı, teofilin ve nonsteroid antienflamatuvar ilaç kullananlarda dikkatli olmak gerekir. Deri reaksiyonları ve allerji: Kinolon ile tedavi edilen hastaların %0.4-2.2’sinde eritem, kaşıntı ve döküntü oluşabilir. Ultraviyole ışığına maruz kalanlarda fototoksisite görülebilir. Ürtiker, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyonlar ve vaskülit daha nadir görülen diğer yan etkilerdir. Musküloskeletal etki: Artropati ve kartilaj erozyonu özellikle uzun süreli ya da yüksek dozlar- 23 Tüberküloz: Yan Etki Yönetimi da kinolon kullanılan genç hayvanlarda gözlenmiştir. Bu nedenle çocuklarda kinolon kullanımı kısıtlandırılmıştır. Ancak kinolonların kullanıldığı özel durumlarda olguların yalnızca %2’sinde artralji görülmüş ve reversibl olduğu bildirilmiştir. Kardiyovasküler etki: Kinolonlar ile tedavi edilen hastalarda nadir de olsa QT aralığında uzama görülebilir. Bu doz bağımlı bir etkidir. Biyokimyasal etkileri: Olguların %1’inden azında lökopeni ve eozinofili, %1-3’ünde karaciğer enzimlerinde artış oluşabilir. Bu değişikliklere bağlı olarak ilaç kesilmesi nadirdir. Etkileşimler: Antiasitler: Kalsiyum, alüminyum ya da magnezyum içeren antiasitler kinolonların absorpsiyon ve konsantrasyonunu azaltabilir. Antiasitler ilacın alınmasından sonra iki saat kadar alınmamalıdır. Diğer ilaçlar: Çinko ya da demir içeren vitaminler kinolonların gastrointestinal absorpsiyonunu azaltır. Kinolonlar teofilin, glibenklamid ve siklosporinin serum düzeylerini artırır. Probenesid ve simetidin kinolonların serum düzeyini artırabilir. Kinolonların nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar ile aynı anda verilmesi santral sinir sistemi stimülasyonu yapabilir, konvülziyon görülebilir. Sikloserin/Terizidon 1952 yılında sentezlenmiştir. D-alanine aminoasidin strüktürel analoğudur. Biyoyararlanımı %70-90’dır. Başlıca atılım yolu böbreklerdir. Serum ve beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyi yakındır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır. Kreatinin klerensi 30 mL/dakikanın altında tavsiye edilen dozu 150 ya da 500 mg/gün haftada üç kezdir. İlacın %50’si hemodiyaliz ile uzaklaştırıldığından hemodiyaliz sonrası 500 mg verilmelidir. Gebelik kategorisi C’dir. Yan etkiler: Santral sinir sistemi etkileri: Baş ağrısı, baş dönmesi, dizartri, somnolans, konvülziyon, konfüzyon, depresyon, intihar gibi yan etkiler özellikle 500 mg üzeri dozlarda görülür. Piridoksin ile birlikte verilmesi nörotoksik etkilerini önleyebilir. Öyküsünde epilepsi olanlar, 24 ciddi mental bozukluğu olanlar, intihar eğilimi olanlar ya da alkolizm durumlarında hastalar yakından izlenmelidir. Konvülziyon durumunda ilaç geçici olarak kesilmeli, antikonvülzan başlanmalı ve sonra daha düşük dozlarda yeniden başlanmalıdır. Psikotik semptomların varlığında ise ilaç bir-dört hafta kesilmeli, semptomlar kontrol edilene kadar antipsikotik verilmelidir. Deri etkileri: Nadir olmasına rağmen döküntü ve Stevens-Johnson sendromu oluşabilir. Etkileşimler: Yiyecekler: Besinler ile alındığında konsantrasyonu azalabilir. Mümkünse ilaç yemeklerden önce ya da sonra alınmalıdır. İlaçlar: Etionamid ve INH ile birlikte verildiğinde nörotoksik etki artabilir. Fenitoin ve oral antikoagülanların serum düzeyini artırabilir. Kinolonlar ile kullanıldığında santral sinir sistemi etkisi daha kötüye gidebilir. Etionamid 1956 yılından beri tüberküloz tedavisinde ikinci seçenek ilaç olarak kullanılmaktadır. Karaciğerde metabolize olur, böbreklerle atılır. BOS ve plazma düzeyleri benzerdir. Kreatinin klerensi 30 mL/dakikanın altında olanlarda doz 250-500 mg’a azaltılmalıdır. İlaç hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz. Gebelik kategorisi C’dir. Yüksek dozlarında rodentlerde teratojenik etki gösterilmiştir. Yan etkiler: Gastrointestinal etkiler: Ağızda metalik tat, bulantı, kusma, iştahsızlık ve karın ağrısı görülebilir. Hepatotoksisite: Hastaların yaklaşık %4.3’ünde (özellikle karaciğer hastalığı olanlar ya da alkoliklerde) görülür. İlaç kesildikten sonra hepatotoksisite düzelir. Karaciğer hastalığı olanları çok yakından izlemek gerekir. Nörotoksisite: Hastaların %1-2’sinde periferik nöropati, optik nörit, diplopi, irritabilite, anksiyete, depresyon, halüsinasyonlar, konvülziyon ve psikoz bildirilmiştir. 50-100 mg piridoksin ile nörolojik etkiler azaltılabilir. Endokrin etkiler: Jinekomasti, alopesi, hipotiroidizm, impotans ve menoraji gelişebilir. Diyabetli hastalarda glisemik kontrolü zorlaştırabilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İlknur Erdem Deri reaksiyonları: Akne, fotosensitivite ve ekzantem oluşabilir. Trombositopeni ve purpura çok nadir görülen yan etkilerdendir. Etkileşimler: Yiyecekler: Besinlerin biyoyararlanımına etkisi minimaldir. İlaçlar: Antiasitler absorpsiyonuna etki etmez. Etionamidin terizidon ya da INH ile aynı anda kullanılması nörotoksik etkiyi artırabilir. Paraaminosalisilik asit (PAS) ile birlikte verilmesi hepatotoksite riskini artırabilir. Alkol ile alınması psikotik reaksiyonlara neden olabilir. Kapreomisin Bir polipeptid antibiyotiktir. Antibakteriyel aktivite ve yan etkileri aminoglikozidlere benzer. Oral iyi absorbe olmaz, intramusküler verilmelidir. Gebelik kategorisi C’dir. Yan etkiler: En sık görülen yan etkileri nefrotoksisite (hastaların %25-50’sinde), renal tübüler hasar, elektrolit bozukluğu, ürtiker ve makülopapüler döküntüdür. Ototoksisite, uygulama yerinde ağrı ve ödem nadir yan etkilerindendir. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez. Etkileşimler: Nöromusküler blokaj yapan ajanlar, aminoglikozidler ve polimiksin B ile birlikte verilmemelidir. Para-Aminosalisilik Asit Folik asit sentezini bozarak mikobakterilerin üremesini inhibe eder. Karaciğer ve bağırsaklarda metabolize olur, %80’den fazlası böbreklerle atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli olmalıdır. Bakteriyostatik etkilidir. Menenjit varlığında BOS konsantrasyonu plazma konsantrasyonunun %10-50’sine ulaşır. Gebelik kategorisi C’dir. Yan etkiler: Gastrointestinal etkiler iştahsızlık, ishal, bulantı, kusma ve hipotiroidizm özellikle etionamid ile birlikte kullanıldığında en sık görülen yan etkidir. Hepatit (%0.3-0.5), allerjik reaksiyonlar (ateş, döküntü, kaşıntı), hemolitik anemi, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni ve malabsorpsiyon sendromu nadir görülen yan etkilerdir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Etkileşimler: Yiyecekler PAS’ın emilimini artırır. İlaç su, portakal suyu ile alınmalıdır. Antiasitler absorpsiyonuna etki etmez. Digoksin absorpsiyonunu azaltabilir. Etionamid PAS ile tedavi edilen hastalarda hepatotoksisite ve hipotiroidizm riskini artırabilir. INH PAS’ın serum düzeyini artırabilir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile kullanıldıklarında antihipertansif etkiyi azaltabilir. Kalsiyum kanal blokerleri ile kullanımı antikoagülan etkisini artırabilir. Sistemik steroidler ile kullanımı yan etkileri artırabilir. PAS loop diüretiklerin etkisini azaltabilir. Diklofenak hariç nonselektif nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar PAS’ın yan etkilerini artırabilir. Sülfonilüre grubu ilaçların hipoglisemik etkisini artırabilir. KAYNAKLAR 1. Arbex MA, Varella MCL, Siqueira HL, Mello FAF. Antituberculosis drugs. Drug interactions, adverse effects,and use in special situaitons. Part l: first-line drugs. J Bras Pneumol 2010;36:626-40. 2. Arbex MA, Varella MCL, Siqueira HL, Mello FAF. Antituberculosis drugs. Drug interactions, adverse effects,and use in special situaitons. Part ll: second-line drugs. J Bras Pneumol 2010;36:641-56. 3. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/ Center for Disease Control and Prevention/Infectious Disease Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603-62. 4. Inge LD, Wilson JW. Update on the treatment of tuberculosis. Am Fam Physician 2008;78:457-65. 5. McIlleron H, Meintjes G, Burman WJ, Maartens G. Complications of antiretroviral therapy in patients with tuberculosis: drug interactions, toxicity, and immune reconstitution inflammatory syndrome. J Infect Dis 2007; 196:63-75. 6. Pai MP, Momary KM, Rodvold KA. Antibiotic drug interactions. Med Clin North Am 2006;90:1223-55. 7. Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis. Drugs 2002;62:2169-83. 8. Wallace RJ, Griffith DE. Antimycobacterial agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2009:533-48. 9. World Helth Organization. The treatment of tuberculosis guidelines. Geneva. World Helth Organization; 2010. 10.Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1472-7. 25 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Tüberküloz: Profilaksi Uzm. Dr. Ferhat Arslan SB Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği İstanbul 27 Tüberküloz: Profilaksi T überküloz, halen tüm dünyada önemli bir halk sağlığı sorunudur ve büyük bir küresel tehdit oluşturmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’ne göre, dünya nüfusunun olasılıkla üçte biri (2 milyar insan) Mycobacterium tuberculosis ile enfektedir. 2009 yılı DSÖ verilerine göre dünya genelinde 9 milyon yeni tüberküloz olgusu ortaya çıkmış, yaklaşık 1.7 milyon insan tüberküloz nedeniyle yaşamını yitirmiştir. “Dünya Sağlık Örgütü Küresel Tüberküloz Kontrolü 2009 Raporu” verilerine göre Türkiye’nin tüberküloz insidansı 100.000’de 30’dur. DSÖ, tüberküloz kontrol programlarının başarı göstergesi olarak prevalansı esas almaktadır. DSÖ Avrupa Bölgesi’nde 2008 yılı tüberküloz nokta prevalansı 100.000’de 39 iken, Türkiye için bu rakam 100.000’de 22’dir. 2008 yılı verilerine göre hastalık en sık Marmara bölgesinde, daha sonra ise Karadeniz bölgesinde görülmektedir. Marmara bölgesindeki tüberküloz insidansı yüksekliğinin 100.000’de 48.6 olan insidansı ile İstanbul verilerinden kaynaklandığı tespit edilmiştir. BCG’nin kitlesel olarak uygulandıgı ülkemizde, tüberküloz enfeksiyon oranı ve yıllık enfeksiyon riskinin ölçümü güçtür. Bu zorluk nedeniyle, enfeksiyon havuzunun nüfusu tam olarak bilinememektedir. Yapılan çalışmalarda 1959 yılında nüfusun %56’sı enfekte iken, 1982 yılında %25’inin enfekte olduğu gösterilmiştir. Ülkemizde geniş çaplı yeni çalışmalar olmamasına rağmen tahmini olarak 20 milyon latent tüberküloz olgusu olduğu düşünülmektedir. Tüberküloz kontrolünde aktif enfeksiyonlu hastayı tedavi etmek kadar latent tüberkülozlu hastaları teşhis ve tedavi etmek de önemli bir yer tutmaktadır. Geçmiş yıllarda kullanılagelen birincil ve ikincil kemoprofilaksi kavramları günümüzde latent tüberküloz tedavisi olarak değiştirilmiştir. Latent tüberküloz enfeksiyonu, tüberküloz hastalığı etkeni (M. tuberculosis)’nin radyolojik bulgu ve klinik belirtiler vermeksizin organizmada bulunması durumudur. Kavernli akciğer tüberkülozlu basil saçan bir hasta yakın çevresindeki 20 sağlıklı kişiyi enfekte edebilmektedir. Kaynak olgunun bulaştırıcılık özelliklerine, temas edenin bağışıklık sistemi durumuna, temasın yoğunluğuna ve süresine bağlı olarak enfeksiyon riski değişebilmektedir. Basil saçan bir tüberküloz hastasıyla 28 temas eden sağlıklı bir kişi için latent enfeksiyon olasılığı %95, ilk iki yıl içinde aktif tüberküloz gelişme olasılığı %5’tir. Latent enfeksiyon gelişenlerin ise %5’i yaşamlarının geri kalan bölümünde reaktivasyon tüberkülozu olmaktadır. Yaşam boyu toplam risk %10 olarak değerlendirilse de bu hasta grubunda gelişecek immünsüpresyon (örn. AIDS) reaktivasyon tüberkülozu riskinin yıllık %10’lara çıkmasına neden olabilmektedir. Aktif tüberküloz hastalığı tanısında kültür ve mikroskobik inceleme ön planda iken, özellikle kültür negatif olan çocuk hastalar ve latent tüberküloz tanısında tüberkülin cilt testi (TCT) önemli bir test olmaya devam etmektedir. Bu amaçla TCT, latent tüberküloz enfeksiyonu saptandığında tedaviden yarar görecek olan tüberküloz gelişme riski yüksek olan hedeflenmiş gruplara yapılır. Testin yapılması uygun hastalar; yeni tüberküloz enfeksiyonu riski taşıyanlar ve tüberküloz reaktivasyon riski olanlar olarak iki ana gruba ayırılabilir. Yeni tüberküloz enfeksiyonu riski aktif tüberküloz hastası ile yakın (örn. ev içi) ve normal temaslılar (örn. sağlık çalışanı) için özellikle temas sonrası ilk yıllar içinde aktif tüberküloz olarak tanımlanmıştır. Bu risk edinilmiş ve doğal immünitenin yaş ile ilişkisinden dolayı (erken çocukluk döneminde risk daha fazla) yaşa bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. Yakın temas sonrası TCT temastan 8-12 hafta sonra, sağlık çalışanlarında ise yıllık tekrar değerlendirilmeli ve TCT dönüşümü gerçekleşenler latent tüberküloz açısından tedavi edilmelidir. Latent tüberkülozlu sağlıklı bireyin reaktivasyon tüberküloz geliştirme olasılığı yıllık %0.1 olmakla beraber bireyin altta yatan hastalıkları veya aldığı ilaçlara bağlı olarak bu risk yıllık %1-2’lerden (hemodiyaliz, solid organ transplantı) %10’lara [insan immünyetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu] kadar değişen bir aralıkta artabilmektedir. Latent tüberküloz tanısında, tüberküloz spesifik ve nonspesifik antijenlerine karşı gelişmiş hücresel immünitenin değerlendirildiği in vitro ve in vivo testler mevcuttur. Tüberkülin Cilt Testi M. tuberculosis enfeksiyonunun belirlenmesinde en yaygın kullanılan testtir. Bu test basilin belir3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ferhat Arslan li antijenik bileşenlerinin, tüberküloz basili ile enfekte olan kişilerde geç tip bir aşırı duyarlılık yapması temeline dayanır. TCT intradermal olarak ön kola uygulanır (Mantoux tekniği). Test sonrası 48-72 saatte oluşan endürasyon çapı değerlendirilir. TCT değerlendirilmesinde bugün kabul edilen kriterler T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı tarafından belirlenmiştir (Tablo 1). TCT özgüllüğü ve duyarlılığı düşük bir testtir. Çünkü yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik oranları oldukça yüksektir. Yalancı pozitifliğe neden olan en önemli faktörler tüberküloz dışı mikobakterilerle geçirilmiş enfeksiyonlar ve BCG aşılamasıdır. Yalancı negatiflik ise konağa, kullanılan tüberküline, uygulama yöntemine, okuma ve kayıt yöntemine bağlı faktörler nedeniyle oluşmaktadır. Tüberküloz enfeksiyonunu yıllar önce geçiren ve geç tip hipersensitivite yanıtı zayıflayan kişilere TCT yapıldığında başlangıçta saptanan yalancı negatif sonucun ilk testten bir hafta-bir yıl arası bir sürede (önerilen bir-üç hafta sonra) yapılan ikinci testte pozitif sonuç alınması durumuna booster fenomeni adı verilmektedir. Yine son iki yılda, bu arada BCG aşısı yapılmamış olmak koşuluyla, daha önce negatif olan TCT’nin en az 6 mm artış göstermesi ve pozitifleşmesi durumuna TCT dönüşümü adı verilmektedir. İnterferon Gamma (IFN-γ) Salınım Testleri TCT’de kullanılan PPD özgül olmayan antijenlerin yerine M. tuberculosis’e daha özgül olan ESAT-6, CFP-10, TB 7.7 antijenleri ile yapılan in vitro IFN-γ salınımının değerlendirildiği testlerdir. Kullanılan antijenler BCG ve nontüberküloz mikobakterilerde bulunmayan (M. kansasii, M. szulgai , M. marinum, M. flavescens hariç) M. tuberculosis genomunun RD1 (region of difference-1) bölgesindeki genler tarafından kodlanır. Bugün için birçok ülkede T-SPOTTüberküloz (Oxford Immunotec, Abingdon UK), Quantiferon tüberküloz Gold-In tube (QFT-GIT) (Cellestis, Victoria Australia) testleri kullanılmaktadır. T-SPOT-tüberküloz testinde IFN-γ salgılayan T hücrelerinin sayısı tespit edilirken, Quantiferon tüberküloz Gold-In tube (QFT-GIT) testinde salınan IFN-γ miktarı ölçülmektedir. IFN-γ salınım testlerinin latent tüberküloz tanısında özgüllükleri %95 ve üzerinde, duyarlılığı ise %80-90 arasında değişmektedir. Aktif tüberküloz tanısında ise hem özgüllük Tablo 1. Ülkemizde TDT reaksiyonunu değerlendirme kriterleri (Türkiye'de Tüberkülozun kontrolü için başvuru kitabından alınmıştır) BCG'lilerde 0-5 mm Negatif 6-14 mm BCG pozitifliği 15 mm ve üzeri Pozitif, enfeksiyon (+) BCG'sizlerde 0-5 mm Negatif 6-9 mm Şüpheli reaksiyon; 1 hafta sonra test tekrarı, 6-9 mm negatif >10 mm Booster fenomeni* 10 mm ve üzeri Pozitif Bağışıklığa baskılanmış kişilerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir** * Booster olayı: Tek bir TDT ile ufak bir endürasyon oluşabilir, fakat önceden oluşmuş bir bağışıklık yanıtını uyarabilir; böylece, 1 haftadan bir yıla kadar bir sürede yapılacak ikinci TDT ile daha büyük yanıt oluşur. Konversiyondan ayırımı için 1 haftadan sonra (en erken dönemde) TDT yapılmalıdır. * * Bağışıklığı baskılanmış kişiler: Kızamık veya boğmaca geçirenler, HIV, AIDS, diyabet, lenfoma ve lösemi gibi hematolojik bozukluklar, kronik peptik ülser, kronik malabsorbsiyon sendromları, orofarenks ve üst gastrointestinal sistem karsinomları, gastrektomi, bağırsak rezeksiyonu, kronik alkolizm, silikozis, pnömokonyoz, kronik böbrek yetmezliği, uzun süre yüksek doz kortikosteroid ve diğer bağışıklığı baskılayıcı tedavi gerektiren durumlar (2-4 hafta süreyle, günde 15 mg ve üstü prednizon dozuna eşdeğer steroid dozları yeterli yüksek doz kabul edilmektedir). 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 29 Tüberküloz: Profilaksi (hastaların çoğu latent tüberküloz olduğu için) hem de duyarlılık (akut enfeksiyonda gelişen anerjik durum) çok düşük olduğundan bu testlerin kullanımı önerilmemektedir. “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)”ın 2010 IGRA (Interferon-Gamma Release Assays) rehberinde TCT testinin kullanıldığı tüm durumlarda IFN-γ testlerinin kullanılabileceği belirtilmiştir. Özellikle BCG ile karşılaşmış (örn. aşı, kanser kemoterapisi ile) olanlarda IFN-γ testlerinin, beş yaş altındaki çocuklarda da TCT’nin tercih edilmesi gerektiği vurgulanmıştır. Ancak bu öneriler bizim gibi tüberküloz açısından orta endemik olan ve rutin BCG aşısı uygulanan ülkeler için ne kadar geçerli sayılabilir, tartışmaya açık bir konudur. IFN-γ testlerinin yüksek duyarlılık ve özgüllük değerlerine karşın pahalı olmaları, uygun laboratuvar ve eğitimli personele ihtiyaç duyulması, kan örneklerinin uygun koşullarda taşınması ve değerlendirilmesinin zorluğu, çocuklarda latent tüberküloz aramasında yeterli kanıt düzeyinin olmaması, tekrarlanan testlerde belirlenmiş eşik değerin olmayışı dezavantajları olarak değerlendirilebilir. Latent tüberküloz tedavisi başlanmadan önce mutlaka hastanın aktif tüberküloz olmadığı belirlenmelidir. Bunun için semptom sorgulaması (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) ve akciğer grafisi ile mutlaka değerlendirme yapılmalıdır. Latent tüberküloz tedavisinde kullanılan ana ilaç izoniazid (INH)’dir. INH’nin kullanılamadığı durumlarda rifampisin (RIF), çok nadiren de RIF-pirazinamid (PZA) kombinasyonu kullanılmaktadır. INH tedavisinin latent tüberküloz önleme etkinliği çalışmalarda %60-90 oranında gösterilmiştir. Optimal tedavi süresi ise dokuz ay olarak belirlenmiştir. Tedavide 600 mg/gün veya 900 mg/haftada iki kez şeklinde önerilmektedir. En çok korkulan yan etkisi olan hepatit %0.1 oranında görülmektedir. Hepatotoksisite oranı, yaş ve alkol kullanımı ile birlikte daha da artabilmektedir. Hepatotoksisite açısından bazı özel hasta gruplarının (altta yatan karaciğer hastalığı, gebe ve lohusalar, HIV enfeksiyonu, alkolik ve hepatotoksik ilaç kullananlar) yakın takibi önerilmektedir. Özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, malnütrisyon ve HIV enfeksiyonu tanılı hastalarda tedaviye pri- 30 doksin eklenmesi ilaç ilişkili nöropati engellenmesi açısından vurgulanmaktadır. RIF tedavisinin aktif tüberküloz insidansını azalttığına dair yeterli kanıt düzeyinde çalışma bulunmasa da INH’ye eş değer olduğu kabul edilmektedir. RIF ilaç tolerabilitesi, düşük hepatotoksisitesi ve dört aylık kısa süreli tedavi imkanı ile INH’ye üstün olsa da RIF direncinin yayılması, fiyatı ve etkinliği açısından tartışmalı durumdadır. RIF ve PZA kombinasyon tedavisi ise kısa süre (iki ay) olmasına karşın bildirilen ciddi hepatotoksisite ve ölümler nedeniyle kullanımı çok kısıtlanmış bir tedavi rejimi olarak görülmektedir. Latent tüberküloz tanısı ve tedavisi hem hekim hem de hasta için zorluklar taşımaktadır. Herhangi bir yakınması olmayan bir hastaya iyi bir risk değerlendirmesi yapmak, dokuz ay sürecek bir tedavi başlamak ve hastanın bu tedaviye uyum sağlamasını beklemek çok zorlu bir süreçtir. Bu süreçte başarılı olmak için hastaya neden tedaviye aday olduğunu, taşıdığı riskin kendisi ve toplum sağlığı açısından önemini sabırla ve dikkatle anlatmalıyız. KAYNAKLAR 1. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603. 2. Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults? Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:847-50. 3. Global tuberculosis control: a short update to the 2009 report. Geneva, World Health Organization (WHO/HTM/ TB/2009.426). 4. Aspler A, Long R, Trajman A, Dion MJ, Khan K, Schwartzman K, et al. Impact of treatment completion, intolerance and adverse events on health system costs in a randomised trial of 4 months rifampin or 9 months isoniazid for latent TB. Thorax 2010;65:582-7. 5. Sester M, Sotgiu G, Lange C, Giehl C, Girardi E, Migliori GB, et al. Interferon-{gamma} release assays for the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2010. 6. Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. Developed in partnership with the New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute 2010. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul HBV’de Tedavi: Nükleoz(t)id Kullanılmalı Doç. Dr. Tansu Yamazhan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İzmir 31 HBV’de Tedavi: Nükleoz(t)id Kullanılmalı H BeAg pozitif kronik hepatit B’li hastaların tedavisinde ilk seçenek nükleoz(t)id analogları olmalıdır. Bu yaklaşım Türkiye için geçerli olan temel bir nedene; ülkemizdeki baskın hepatit B virüsü (HBV) genotipi olan D genotipine dayanmaktadır. Dünyada A ve B genotiplerine sahip ülkelerde kronik HBV enfeksiyonlarının tedavisinde pegile interferonlar önemli tedavi seçeneklerinden birisidir ve oldukça yüksek kalıcı viral yanıt oranları bildirilmektedir. Ülkemizde ise durum farklıdır. Uzun yıllardır klasik ya da pegile interferon tedavisi uyguladığımız hastalarda hem Batı hem de Doğu literatürlerine uymayan düşük kalıcı yanıt oranlarımızın nedeninin D genotipine bağlı olduğu artık bilinen bir gerçektir. Günümüzde, klasik ya da pegile interferon tedavisine yanıt kriterleri içinde en değerli parametrelerden birinin genotip farklılığı olduğu gösterilmiştir. Dünyada son üç yıl içerisinde pegile interferon tedavisi ile ilgili olarak beş tane randomize kontrollü çalışma sonucu yayınlanmıştır. Bu yayınların dört tanesi HBeAg pozitif hastalarla ilgilidir. Çok merkezli ve çok uluslu olarak tasarlanan bu çalışmalarda hastaların büyük çoğunluğu genotip B ve C hastalarıdır. Bu çalışmaların ilkinde 48-52 hafta süre ile pegile interferon uygulaması sonrası, kalıcı yanıt oranları (HBeAg serokonversiyonu, HBV-DNA < 500.000 kopya/mL ve ALT normalleşmesi) genotip C’de %66, genotip B’de %32’dir. Lau çalışmasında genotip A’da kalıcı yanıt oranı %52 iken, genotip D hastalarında bu oran yarıya (%22) düşmektedir. Janssen ve arkadaşlarının çalışmasında, hastaların %34’ü genotip A, %39’u ise genotip D hastalarından oluşmuştur. Elli iki haftalık pegile interferon tedavisi sonrası HBeAg kaybına bakıldığında, genotip A’da %47, genotip B’de %44, genotip D’de ise %25 oranlarında bir kayıp söz konusudur. Pegile interferon tedavisi ile hedeflenen yanıt yani, HBsAg kaybı ilişkisinin incelendiği bir yayında, 48 haftalık tedavi sonrası genotip A ve D’de yanıt oranları sırasıyla; %14 ve %2’dir. Yine HBsAg kaybının değerlendirildiği çalışmalarda bu iki genotip arasında neredeyse iki katı kadar HBsAg kaybı farkı söz konusudur (%20’ye karşı %11). 32 HBV tedavisinde genotipin, tedavi sonucunu belirlemede önemli bir faktör olduğu bireysel çalışmalardan sonra EASL, APASL ve AASLD rehberlerinde de yer almaya başlamıştır. Bu rehberlerde genotipin tedavi şeklini belirlemede tek faktör olmadığı ancak genotip A ve B’nin C ve D’ye göre interferon tedavisine yanıtta daha avantajlı olduğu belirtilmektedir. Daha bölgesel rehberler olan Alman, İsveç ve Hollanda tedavi rehberlerinde bu konunun önemine vurgu yapılarak “tedavi öncesi genotipin belirlenmesi ve genotip A veya B olmadığı sürece interferon temelli tedavilerden kaçınılması” gerektiği bildirilmiştir. İlerleyen yıllarda öneri olarak bahsedilen bu yaklaşımın, kanıt düzeyi bildirilerek diğer rehberlerde de yer alacağı düşünülmektedir. HBV genotiplerinin tedavi yanıtı üzerine etkisinin incelendiği bir havuz analizi çalışmasında bu konudaki üç geniş serili kohort çalışması değerlendirilmiştir. Multivaryant analizde, genotip, HBeAg durumu, etnik köken, siroz varlığı gibi faktörlerin tedavi yanıtı üzerine etkileri araştırılmış ve kalıcı viral yanıtı belirleyen en güçlü faktörün genotip olduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Yine bu çalışmada prekor mutantların interferon temelli tedaviye HBeAg pozitiflere oranla daha iyi yanıt verdikleri sonucuna ulaşılmıştır. Bu çalışmada genotip D hastalarında kalıcı viral yanıt HBeAg pozitiflerde %15 iken, prekor mutantlarda %21’dir Genotipler ve bunların interferon temelli tedavilerdeki önemi ile ilgili çalışmalar Türkiye’den de bildirilmeye başlanmıştır. Bu konudaki ilk çalışmalardan biri Sünbül ve arkadaşlarının Türkiye’nin değişik bölgelerinden 88 kronik HBV hastasının genotiplerini ve interferon tedavisine yanıtlarını değerlendirdikleri çalışmadır. Bu çalışmadan hastaların %89’unun D genotipine sahip olduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Hastalara altı ay süre ile klasik interferon uygulanmış ve tedavi sonu altı ay süre ile izlenmiştir. Tedavi bitimi altıncı ayda değerlendirildiğinde, HBeAg pozitif hastalarda kalıcı viral yanıtın %18 olduğu, prekor mutant grupta ise oranın %30 olduğu bildirilmiştir. Bu çalışma, Türkiye’de interferon temelli tedavilere düşük yanıt oranının, sadece D genotipinden kaynaklanmadığı, prekor mutant kökenlerle enfeksiyon oranının yüksek olmasının da önemli bir faktör olduğunu göstermesi açısından anlamlıdır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Tansu Yamazhan Şentürk ve arkadaşlarının 2010 yılında yayınlanan çalışmalarında, D genotipine sahip HBeAg pozitif kronik HBV hastalarında interferon tedavisine kalıcı yanıt oranını düşük bulduklarını belirtmişlerdir. Yetmiş bir naiv hastaya altı ay süre ile interferon tedavisi uyguladıktan sonra ortalama 152 ay (123-181 ay) izlemişlerdir. Tedavi sonu yanıt oranının %39 olduğunu, ancak tedavi bitimi relaps oranının %84’e ulaştığını bildirmişlerdir. Çalışma sonucunda, HBeAg pozitif kronik HBV hastalarında, interferon tedavisine kalıcı yanıt oranının %9.8 olduğu söylenmiştir. Son olarak İzmir ve Adana bölgesini kapsayan bir çalışmada, bir yıl süre ile pegile interferon tedavisi uygulanan 112 hasta tedavi bitimi birinci yılda kalıcı viral yanıt açısından tekrar değerlendirilmiş ve tüm hastalarda tedavi bitimi birinci yıldaki kalıcı yanıt %23 bulunmuştur. Ancak 34 HBeAg pozitif hastanın 31’i primer yanıtsız, ikisi sekonder yanıtsız, biri tedavi bitimi yanıtlı olarak bulunmuştur. Ancak bu bir hasta da tedavi bitiminden sonraki birinci yılda nüks etmiştir. Sonuç olarak Türkiye’deki HBeAg pozitif kronik HBV hastalarında ilk seçenek tedavi nükleoz(t) id analogları olmalıdır. Oral antivirallerin uygulama kolaylığı, düşük yan etki profili ve artık entekavir ve tenofovir gibi direnç sorununu da ortadan kaldıran güçlü antivirallerin varlığı bu ilaçları tercih etmemizin en önemli nedenleri değildir. Buradaki konu, ülkemizde interferon tedavi tercihini sorgulamakla ilgilidir. Çünkü, klasik ya da pegile interferon ve Türkiye kav- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ramları yan yana konulduğunda, özellikle de HBeAg pozitif kronik HBV hastalarında, %10 civarlarında kalıcı viral yanıt oranını bilerek interferon tedavisi uygulamanın gerçekçi bir yaklaşım olamayacağı ortadadır. KAYNAKLAR 1. Cooksley WGE. Do we need to determine viral genotype in treating chronic hepatitis B? J Viral Hepatitis 2010;17:610-10. 2. Flink HJ, Van Zonneveld M, Hansen BE, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Treatment with Peg-interferon alfa 2b for HBe antigen positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101:297-303. 3. Janssen HLA, Van Sonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HBe antigen positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-9. 4. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KY, et al. Peginterferon alfa2a as monotherapy and in combination with lamivudine versus lamivudine monotherapy in patients with HBeAg positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:268295. 5. Senturk H, Baysal B, Tahan V, Zerdali H, Ozaras R, Tabak F, et al. Long-term effect of interferon therapy in patients with HBeAg positive chronic hepatitis B infection. Dig Dis Sci 2011;56:208-212. 6. Sunbul M, Leblebicioglu H. Distribution of hepatitis B virus genotypes in patients with chronic hepatitis B in Turkey. World J Gastroenterol 2005;11:1976-80. 7. Yamazhan T, Kurtaran B, Pullukçu H, Yuksel E, Ozkaya D, Tasbakan M, et al. Results of the PEG-IFN treatment in the HBeAg positive and negative chronic hepatitis B patients: post treatment one year results of three Turkish centers (2011 EASL poster bildirisi olarak yollandı). 33 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul HBV’de Tedavi: Nükleoz(t)id Kullanılmalı Prof. Dr. Kenan Hızel Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara 35 HBV’de Tedavi: Nükleoz(t)id Kullanılmalı K ronik hepatit B enfeksiyonu HBsAg pozitifliği ile birlikte serumda HBV-DNA varlığıyla karakterizedir. Bu göstergelerle birlikte HBeAg pozitifliği de olabilmesine karşın Türkiye dahil olmak üzere Akdeniz ülkelerindeki kronik hepatit B hastalarının çoğu HBeAg negatif HBV mutantları ile enfektedir. Bu mutantların özelliği HBe epitopu ile taşınan proteinleri (HBeAg) yeterince üretememeleridir. HBe proteininin görevi hala tam anlaşılamamakla birlikte konağın immün mekanizmalarını etkilediği düşünülmektedir. HBeAg negatif olgularda enfekte hepatositlere karşı daha güçlü bir immün yanıtın geliştiği ve bu durumun karaciğer hücrelerinde yıkım-yapım döngüsünü hızlandırdığı saptanmıştır. HBeAg negatif HBV mutantlarıyla enfekte olguların HBeAg pozitif suşlarla enfekte olanlara göre başlıca farklılıkları; konağın daha uzun süredir HBV ile enfekte olması, bu süreç içinde gelişen virüsle konak arasındaki mücadele sonucu karaciğerde daha ağır nekroenflamasyon gözlenmesi, siroz ve karaciğer kanseri gelişme olasılığının daha yüksek olmasıdır. Tedaviye daha güç yanıt vermeleri ve tedavi sonu kalıcı yanıtın daha az gözlenmesi HBe negatif olguların diğer özellikleridir. Kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde günümüzde cilt altı uygulanan pegile interferon (PEG-IFN) alfa 2a ve 2b ile ağızdan alınan nükleoz(t)id analogları (lamivudin, telbivudin, entekavir, adefovir ve tenofovir) kullanılmaktadır. PEG-IFN bir yandan enfekte hücrenin içindeki virüse karşı geliştirdiği antiviral etkiyi artırırken, diğer yandan enfekte hepatositleri doğrudan hedef alan hücresel immüniteyi uyarmaktadır. Konağın immün sistemine uyarıcı etkisi olmayan nükleoz(t)id analogları ise virüsün revers transkriptazını inhibe ederek HBV replikasyonunu engellemektedir. Bu ilaçların hiçbirisinin HBV enfeksiyonunun süregenliğini sağlayan “covalently closed circular DNA (cccDNA)”ya doğrudan etkisi olmadığından tedavideki amaç DNA replikasyonunun, serumda HBV-DNA saptanamayacak derecede baskı altına alınmasıdır. Uluslararası kılavuzlarda HBeAg negatif olgular için PEG-IFN ya da nükleoz(t)id analogları önerilmektedir. Ancak tedaviye viral replikas- 36 yonu en hızlı ve güçlü şekilde baskılayacak ilaçlarla başlanması gerektiği vurgulanmaktadır. Bu özelliğe sahip ilaçların da entekavir ve tenofovir olduğu belirtilmektedir. Bu kılavuz önerilerine kaynak oluşturan çalışma sonuçlarında bir yıllık tedaviyle HBV-DNA negatifliğine PEGIFN ile %63, entekavir ve tenofovir ile sırasıyla %90 ve %91 oranında ulaşıldığı bildirilmiştir. 2010 yılında yayınlanan bir meta-analizde de bir yıllık monoterapilerin sonuçları karşılaştırılmış ve PEG-IFN’nin plaseboya göre üstün olmasına karşın tüm nükleoz(t)id analoglarına göre daha düşük oranda virolojik ve biyokimyasal yanıta neden olduğu gözlenmiştir. Aynı çalışmada en başarılı virolojik, biyokimyasal ve histolojik yanıtın entekavir ve tenofovir ile alındığı vurgulanmıştır. HBV-DNA’nın uzun süre pozitif kalmasının siroz ve karaciğer kanseri riskini artırdığı bilinmektedir. Bu nedenle hangi ilaç seçilirse seçilsin HBVDNA’yı negatifleştirmek ve bu durumu sürdürmek gerekmektedir. Nükleoz(t)id analoglarının uzun süreli virolojik yanıt açısından da daha başarılı olduğu belirtilmektedir. HBV-DNA negatifliği (≤ 400 kopya/mL) bir yıllık PEG-IFN tedavi sonrası üçüncü yılda olguların %18’inde saptanırken, tenofovirin dördüncü yılında bu oran %84’tür. Yirmi dört ay lamivudin tedavisi alan ve direnç geliştirmemiş olgularda tedavi sonu %86 olan HBV-DNA kaybının, ilaç kesildikten 60 ay sonra %47.4 olguda sürdüğü saptanmıştır. HBeAg negatif olgularda PEG-IFN tedavi başarısının, HBeAg pozitif olgulara göre daha az olduğu saptanmıştır. Bu durumun nedenlerinden biri, HBeAg negatifliğine neden olan mutasyonun özellikle HBV genotip D’de görülmesidir. Ülkemizdeki enfekte olguların çoğundan sorumlu suş genotip D olup, HBV C ve D genotipleri, A ve B’ye göre PEG-IFN tedavisine daha kötü yanıt vermektedir. PEG-IFN’nin sağladığı virolojik yanıt genotip A’da %34 iken, genotip D’de %21 olarak saptanmıştır. Farklı genotiplerin nükleoz(t)id analogları tedavisine yanıtı değiştirdiği hakkında kanıt ise henüz yoktur. Nükleoz(t)id analoglarının uzun süre kullanım dezavantajlarına karşın istenmeyen etki geliştirme potansiyelleri oldukça azdır. Nükleoz(t)id analogları kullananların yaklaşık %2’sinde uzun 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Kenan Hızel dönemde kreatinin yüksekliği, laktik asidoz ortaya çıkabilmektedir. Oral antiviralleri en sık bırakma nedenleri baş ağrısı ve üst solunum yolu yakınmalarıdır. PEG-IFN başta nötropeni olmak üzere pek çok istenmeyen etkiye sahiptir. Psikolojik sorunlar geliştirmesi de azımsanmayacak kadar çoktur. Tüm tedavilerin karşılaştırıldığı bir meta-analizde; depresyon en sık (%5) PEG-IFN tedavisi alan HBV hastalarında gözlenmiştir. Aynı çalışmada istenmeyen etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma sıklıkları sırasıyla PEG-IFN (%5), lamivudin (%2.8), entekavir (%1.8), tenofovir (%1) ve adefovir (%1) olarak bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde dalgalanmalar ise sırasıyla entekavir (%1), telbivudin (%1), adefovir (%2), lamivudin (%4), tenofovir (%6), lamivudun + adefovir (%7) ve PEG-IFN (%8) olarak saptanmıştır. PEG-IFN’nin özellikle kadın, genç, yüksek ALT ve düşük HBV-DNA değerine sahip ve komorbid hastalığı olmayanlarda daha başarılı olduğu bildirilmektedir. Ancak bu hasta gruplarında nükleoz(t)id analoglarına göre özel bir üstünlüğü bulunmamaktadır. PEG-IFN, nükleoz(t)id analoglarından farklı olarak, dekompanse sirozda kontrendikedir ve kompanse siroz, gebe ve immünyetmezlik durumlarında kullanılmaları önerilmemektedir. Sonuç olarak; olası tedavi seçeneklerini etkinlik, güvenlik, direnç geliştirme riski ve tedavi maliyeti açısından değerlendirmek ve tedaviye başlarken mutlaka hastanın özelliklerini de hesaba katmak en akılcı yöntemdir. KAYNAKLAR 1. Bárcena Marugán R, García Garzón S. DNA-guided hepatitis B treatment, viral load is essential, but not sufficient. World J Gastroenterol 2009;15:423-30. 2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2009;50:227-42. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-41. 4. Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alfa-2a. Gastroenterology 2009;136:2169-79. 5. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Continued efficacy and safety through 4 years of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment in HBeAg-negative patients (HBeAg-) with chronic hepatitis B (Study 102). Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29-November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 476. 6. Nguyen MH, Keeffe EB. Are hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B and HBeAg-negative chronic hepatitis B distinct diseases? Clin Infect Dis 2008;47:1312-4. 7. Paik YH, Kim JK, Kim do Y, et al. Clinical efficacy of a 24-months course of lamivudine therapy in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B: a long-term prospective study. J Korean Med Sci 2010;25:882-7. 8. Papatheodoridis GV, Lampertico P, Manolakopoulos S, Lok A. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: a systematic review. J Hepatol 2010;53:348-56. 9. Perrillo R. Benefits and risks of interferon therapy for hepatitis B. Hepatology 2009;49(Suppl 5):S103-S11. 10.Ribeiro RM, Germanidis G, Powers KA, et al. Hepatitis B virus kinetics under antiviral therapy sheds light on differences in hepatitis B e antigen positive and negative infections. J Infect Dis 2010;202:1309-18. 11.Shouval D, Lai CL, Chang TT, Cheinquer H, Martin P, Carosi G, et al. Relapse of hepatitis B in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients who discontinued successful entecavir treatment: the case for continuous antiviral therapy. J Hepatol 2009;50:289-95. 12.Woo G, Tomlinson G, Nishikawa Y, et al. Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: a systematic review and Bayesian metaanalyses. Gastroenterology 2010;139:1218-29. 13. Wu IC, Lai CL, et al. Efficacy of entecavir in chronic hepatitis B patients with mildly elevated alanine aminotransferase and biopsy-proven histological damage. Hepatology 2010;51:1185-9. 37 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Transplant Enfeksiyonları: Fungal Enfeksiyonlar Prof. Dr. Hande Arslan Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara 39 Transplant Enfeksiyonları: Fungal Enfeksiyonlar T ransplantasyon cerrahisinde sağlanan gelişmeler sayesinde son yıllarda solid organ transplantasyonu (SOT) hastalarında invaziv fungal enfeksiyon (İFE) oranları düşmüştür. Buna karşın erken tanı güçlükleri ve mortalite oranlarının yüksek olması nedeniyle İFE bu hastalar için halen en önemli enfeksiyonların başında gelmektedir. Bu grupta en sık rastlanan enfeksiyonlar aspergilloz ve kandidozdur. Daha az oranda kriptokokoz, zigomikoz, Pnemocystis jiroveci enfeksiyonları da gözlenebilir. Transplantasyon sonrasında gelişen mantar enfeksiyonlarının türü ve insidansını, transplante edilen organın tipi ve immünsüpresyonun net durumu belirler. Transplantasyon tipi ve mantar enfeksiyonlarının insidansı Tablo 1’de verilmiştir ASPERGİLLOZ SOT alıcılarında görülme insidansı %1-15’tir. İnvaziv aspergilloz bu hasta grubunda da önemli bir mortalite ve morbidite (%65-92) nedenidir. Transplantasyondan sonraki ilk yıl içinde görülen ölümlerin %9.3-16.9’undan invaziv aspergillozun sorumlu olabileceği tahmin edilmektedir. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri İmmünsüpresyonun yoğunluğu SOT hastalarında invaziv aspergilloz gelişimini belirleyen majör risk faktörüdür. Buna karşın transplante edilen organa göre değişen risk faktörleri de vardır. Tablo 1. Transplant tipi ve mantar enfeksiyonlarının insidansı Transplant tipi İFE insidansı (%) Etken Kalp 3-21 Aspergillus %70-90 Karaciğer 4-42 Aspergillus %9-34 Candida %35-91 Kalp/ akciğer 10-44 Aspergillus %25-50 Candida %43-72 Pankreas 6-38 Candida %97-100 Böbrek 1-14 Aspergillus %7-19 Candida %50-80 İnce bağırsak 40-59 Candida %90 40 İyi tanımlanmış risk faktörleri içinde retransplantasyon ve renal yetmezlik önem kazanmaktadır. Diğer risk faktörleri; fulminan hepatik yetmezlik nedeniyle transplantasyon yapılmış olması, sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, yoğun bakım ünitesinde uzun kalıştır. Tanı Balgam ve bronkoalveoler lavaj (BAL) kültürlerinin tanı değerleri oldukça sınırlıdır. Pozitif bir kültür sonucu kolonizasyonu gösterebildiği gibi, enfekte bazı hastalarda invaziv aspergillozun ileri dönemlerinde balgamda üreme olabilmektedir. Hava yolu örneklerinde üreme saptanmasının önemi de yapılan transplatasyon tipine göre değişmektedir. Karaciğer transplantasyonu yapılan hastaların hava yolu örneklerinden Aspergillus izolasyon oranı (%1.5) çok düşük iken, bunun pozitif prediktif değeri (PPD) yüksektir (%41-72). Buna karşın Aspergillus akciğer transplant alıcılarında daha sık izole edilir (%25-39) ancak bu hastalarda bu bulgunun hastalığı predikte etme (ön görme) değeri düşüktür. Bu hastalarda hava yolu örneklerinden Aspergillus izole edilmesi durumunda, trakeobronşit tanısının konulabilmesi için, bronkoskopik inceleme gerekmektedir. Kalp transplant alıcılarında ise kültür pozitifliğinin invaziv aspergilloz için PPD’si %60-70’tir. Aspergillus fumigatus için bu PPD daha yüksek iken, diğer türler için hemen hemen hiç yoktur. Galaktomannan testinin duyarlılığı SOT alıcılarında tartışmalıdır. Bu konuda yeterli kanıt sağlayacak çalışmalar henüz yoktur. Bu konudaki en yetkin çalışmalardan biri olan ve 27 çalışma ve 4000 hastalık seriye ulaşan bir meta-analizde galaktomannan düzey takibinin hematolojik malignitesi olan hastalar veya kemik iliği transplantasyon hastalarında daha yararlı olduğu, SOT hastalarında ise bu tetkikin %22 duyarlı ve %84 özgül bulunduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte SOT alıcılarında galaktomannanın BAL’da araştırılmasının duyarlılığı artıracağını bildiren çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalarda “cut-off” değeri ≥ 1 olarak belirlenmiş; duyarlılık %67, %100 ve özgüllük %98, %91 bulunmuştur. 1-3 b glukan testinin SOT hastalarında invaziv aspergilloz tanısı için önemi tam olarak tanımlanmamıştır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hande Arslan Polimeraz zinzir reaksiyonu yöntemine dayalı moleküler tanı testleri ticari olarak bulunmadığından ve henüz standardize edilmediğinden tanı ve tedavideki yeri henüz kesinleşmemiştir. Görüntüleme yöntemlerinden yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide halo ve hilal belirtilerinin SOT grubunda tanı değeri sınırlıdır. Bu hastalarda invaziv aspergilloz akciğerlerde her türlü infiltratif görüntü ile seyredebilmektedir. Akciğer infiltrasyonunun tipi ve lokalizasyonuna göre bilgisayarlı tomografi rehberliğinde örnek alımı; boya kültür ve sitolojik tekniklerle tanı konması önemini korumaktadır. Tedavi SOT hastalarında invaziv aspergilloz tedavi prensipleri nötropenik olmayan diğer hasta gruplarında önerilenden farklı değildir. KANDİDA ENFEKSİYONLARI Solid organ alıcılarında en sık rastlanan İFE olup, İFE’lerin yaklaşık %50’sini oluşturur. İnvaziv kandidoz diğer mikozlara oranla daha erken dönemde (genellikle ilk üç ayın içinde) ve klasik bir nozokomiyal enfeksiyon tablosunda gelişir. Bu durumun istisnaları bazı karaciğer ve ince bağırsak alıcılarıdır. Kandida tür dağılımına bakılacak olursa transplantasyon alıcılarında %50 izolat C. albicans’dır. Non-albicans türler arasında en sık; Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis saptanır. Risk Faktörleri İnvaziv kandidoz gelişmesine neden olan risk faktörleri transplantasyonun ve anastomozun tipine göre değişir. Karaciğer alıcılarında kaynak genellikle endojenken (bağırsaklar), kalp ve akciğer alıcılarına bulaş donör organ aracılıklı olabilir. Abdominal kavite transplantasyonu yapılan hastalarda en sık intraabdominal kandida enfeksiyonları saptanmaktadır. Risk faktörleri primer graft yetmezliği, retransplantasyon, uzamış cerrahi, erken cerrahi reeksplorasyon, cerrahi sırasına çok sayıda kan ve kan ürünü tüketimi, renal yetmezlik ve CMV enfeksiyonu, Candida spp. ile erken kolonizasyondur. Tanı Kesin tanı kan, plevral sıvı, intraabdominal sıvı veya apse materyali gibi steril bir vücut bölge3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu sinden mikroorganizmanın izole edilmesidir. Ancak kan kültürü örneğinde olduğu gibi steril bölgelerden Candida spp. izolasyonunun duyarlılığı düşüktür. Yeni kültür yöntemleriyle bile kanda kandida izolasyonunun duyarlılığı %70’in üzerine çıkamamıştır. Kültür dışı yöntemlerden 1-3 b glukan testi yapılan çalışmalarda %70 duyarlılık ve %87 özgüllükle güvenilir bir yöntem gibi görünmektedir. Günümüzde bu yöntem tanıya yardımcı bir test olarak önerilmektedir. İzole edilen mantarın tür düzeyinde tayini de özellikle seçilecek tedavi alternatiflerinin belirlenmesi açısından önemlidir. Bu nedenle C. albicans tanısının germ tüp yöntemi gibi ucuz ve kolay bir yöntemle yapılabilmesi oldukça önemli bir şanstır. Diğer türlerin saptanmasında PNAFISH veya özel besiyerleri (kromojenik besiyerleri gibi) kullanılabilir. Tedavi SOT hastalarında invaziv kandidoz tedavi prensipleri nötropenik olmayan diğer hasta gruplarında önerilenden farklı değildir. KRİPTOKOK ENFEKSİYONLARI Kriptokokoz SOT alıcılarında üçüncü sıklıkta görülen İFE’dir ve İFE’lerin yaklaşık %8’inden sorumludur. Organ alıcılarında görülme insidansı %0.35’tir. Kriptokokoz tipik olarak bir geç dönem enfeksiyonu olup genellikle transplantasyon sonrası 16-21. aylar arasında görülmektedir. Solid organ alıcılarının önemli bir kısmında kriptokokozun transplantasyon öncesi alınan enfeksiyonun reaktivasyonu olduğunu gösteren deliller mevcuttur. Bu hastalarda posttransplant enfeksiyon gelişme süresi transplantasyon sonrası primer kriptokok enfeksiyonu geçirenlerden daha kısadır. Solid organ alıcılarında immünsüpresif olarak kalsineürin inhibitörleri kullanılmasıyla kriptokok enfeksiyon oranlarında değilse bile klinik tablolarda değişiklikler gözlenmektedir. Kalsineürin inhibitörü alan hastalarda dissemine enfeksiyon daha az görülmektedir. Bu durum kalsineürin inhibitörlerinin antikriptokokal etkisine bağlanmaktadır. Kriptokokoz için SOT 41 Transplant Enfeksiyonları: Fungal Enfeksiyonlar hastalarında tanımlanmış risk faktörleri ALA ve alemtuzumab kullanımıdır. Olguların %53-72’si disseminasyon ya da santral sinir sistemi tutulumu ile gider. Kriptokokoz gelişen hastaların yaklaşık %33’ünde fungemi saptanır. Olguların %33’ünde ise hastalık akciğerlerle sınırlıdır. Tablo asemptomatik pulmoner tutulumdan akut solunum yetmezliğine kadar değişebilir. Kütanöz kriptokokoz ise, papüler, nodüler, ülseratif lezyonlar ve selülit olarak karşımıza çıkabilir. Günümüzde genel mortalite %14’tür. Tanı Asıl amaç; tedaviyi etkileyeceği için nörolojik tutulumun olup olmadığının, nörolojik tutulum yoksa pulmoner tutulumun lokal olup olmadığının gösterilmesidir. Kriptokokozdan şüphelenilen tüm hastalardan beyin omurilik sıvısı, kan, idrar kültürleri ve akciğer grafisinde pulmoner tutulumdan şüphelenilmişse; BAL ve gerekirse biyopsi örnekleri alınmalıdır. Kan ve beyin omurilik sıvısında kriptokok antijeni çalışılmalıdır. Kriptokok antijeni beyin omurilik sıvısı için kültür ve boyama yöntemlerinden daha duyarlıdır. Tanıda kanda kriptokok antijeninin varlığının saptanması da oldukça güvenilir bir yöntemdir ancak 42 pozitiflik titresi genelde HIV pozitif hastalarda saptanan değerlerden düşüktür (< 1/1024). Ayrıca, kan antijen düzeyinin takibi tedaviye yanıt açısından da yol göstericidir. Tedavi Tedavi hastalığın disseminasyon oranına, immünsüpresyon düzeyinin azaltılıp azaltılmayacağına bağlıdır. SOT hastalarına spesifik randomize kontrollü çalışmalar olmamakla birlikte IDSA tedavi önerileri bu hasta grubunda da geçerlidir. Tedaviye başlamadan önce hastalığın dissemine olup olmadığını belirlemek gerekir. Bu nedenle tüm hastalara lomber ponksiyon yapılmalıdır. Fungal Tedavi Ajanlarının ve İmmünsüpresif Ajanların Etkileşimi Birçok diğer antimikrobiyal ajan gibi antifungal ajanlar da immünsüpresiflerin farmakokinetiği üzerinde değişikliğe neden olur. Bu etkileşim bazen çok ciddi boyutlara ulaşabilir ve bu ajanların birlikte kullanımı yarardan çok zarar verebilir. Bu nedenle SOT hastalarında sadece kullanılacak antifungalin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini bilmek yeterli değildir. Aynı zamanda ilaç-ilaç etkileşimi de mutlaka her hasta için yeniden değerlendirilmelidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Transplant Enfeksiyonları: Bakteriyel Enfeksiyonlar Doç. Dr. Yaşar Bayındır İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Malatya 43 Transplant Enfeksiyonları: Bakteriyel Enfeksiyonlar S on dönem organ yetmezliklerinin tek tedavi şansı olan solid organ transplantasyonu (SOT) alanında son 20-30 yılda kayda değer bir ilerleme olmamıştır. Cerrahi teknik, operasyon öncesi ve sonrası bakım, immünsüpresif tedavi seçenekleri ve profilaksi uygulamalarındaki gelişmelere rağmen, enfeksiyon ve rejeksiyon hala hastaların yaşam süresini kısaltan en önemli iki nedendir. Transplantasyondan sonra her dönemde çeşitli enfeksiyonlar görülmekle beraber, erken dönemde (ilk bir ay) en fazla görülen enfeksiyonlar, bakteriyel enfeksiyonlardır. Örneğin; transplantasyondan sonra görülen bakteremilerin yarısının ilk üç ay içerisinde meydana geldiği ve septik şok varlığında mortalitenin yaklaşık %50 olduğu gösterilmiştir. Bununla beraber gerek toplum gerekse hastane kökenli bakteriyel enfeksiyonlar transplantasyondan sonra herhangi bir dönemde görülebilir. Enfeksiyonların türü ve sıklığı transplante edilen organa göre değişmektedir. Örneğin; böbrek transplantasyonunda üriner sistem enfeksiyonları, karaciğer transplantasyonunda abdominal enfeksiyonlar, akciğer transplantasyonunda ise akciğer enfeksiyonları daha sık görülmektedir. Transplantasyon öncesi hasta durumunun bozukluğu, teknik olarak zor bir ameliyatın yapılmış olması ve uzun süre immünsüpresif tedavi alma zorunluluğu bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlığa neden olmaktadır. Tanı ve tedavide gecikme mortaliteyi artırmaktadır. SOT hastalarında enfeksiyon semptomları, rejeksiyonu taklit edebilir veya bakteriyel kolonizasyonla enfeksiyonu birbirinden ayırmak her zaman mümkün olmayabilir. Ayrıca, bu hastalarda antimikrobiyal tedaviye yanıt almak zor olduğu gibi, tedavide kullanılan antimikrobiyallerin toksik etkileri ve immünsüpresif ilaçlarla etkileşimleri tedavide yaşanan diğer zorluklardır. SOT hastalarında görülen bakteriyel enfeksiyonlar; alıcı kaynaklı, verici kaynaklı, nozokomiyal veya toplum kökenli olabilir. 1. Alıcı Kaynaklı Enfeksiyonlar Transplantasyon öncesi alıcıdaki aktif enfeksiyonlar, transplantasyon sonrası immünsüpresyona bağlı alevlenmelere neden olacağından transplantasyon öncesi tedavi edilmelidir. Kişisel epidemiyolojik öz geçmiş, enfeksiyonu 44 önleme stratejilerine de kılavuzluk yapmaktadır. Örneğin; endemik bölgelerdeki transplant alıcılarında normal popülasyona göre tüberküloz aktivasyonu 50 kat artmaktadır. Enfeksiyonlara bağlı olarak vasküler anastomoz harabiyeti, mikotik anevrizma oluşumu, enfektif endokardit ve sepsis gelişebilir. Transplantasyon öncesi dikkatli bir tarama ile bu enfeksiyonların operasyon sonrası dönemde görülme sıklığı azaltılabilir. 2. Verici Kaynaklı Enfeksiyonlar Uygun organ vericilerinin az olması organ transplantasyonundaki en önemli engeldir. Arz ve talep arasındaki dengesizlik transplant ile uğraşan hekimleri marjinal vericilerden organ transplantasyonuna yönlendirmiştir. Bu vericilerde genellikle ileri yaş, ciddi hemodinamik bozukluk, uzun süre yoğun bakım ünitesinde kalma ve enfeksiyon gibi risk faktörleri bulunmaktadır. Bu konuda kesin bir kanıt bulunmamakla beraber, olumlu ve olumsuz görüş bildiren çalışmalar bulunmaktadır. Yeni bir çalışmada enfekte vericiden alıcıya bakteriyel enfeksiyonun geçiş oranı %1.7 olarak bildirilmiştir. Son yıllarda hemodinamik olarak stabil olan ve tedavisi başlanan enfeksiyonlu vericiler kabul edilerek, verici havuzu artırılmaya çalışılmaktadır. Ancak verici rutin cerrahi antimikrobiyal profilaksiye dirençli bakterilerle enfekte olabilir ve alıcıda aktif enfeksiyona neden olabilir. Vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), çoğul dirençli gram-negatif bakteriler ve azol dirençli kandidalarla alıcıda enfeksiyon gelişebilir. Sepsis gibi ciddi bir enfeksiyon organ naklini engelleyebilmektedir. Acil hastalarda durum değerlendirmesi yapmak, acil olmayan hastalarda mümkünse ertelemek daha uygundur. Alıcıya profilaksi uygulaması sırasında vericideki etkenler de göz önünde tutulmalıdır. 3. Nozokomiyal Enfeksiyonlar Transplantasyon için bekleyen hastalar metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), VRE, flukonazole dirençli Candida türleri, Clostridium difficile, çoklu antibiyotik dirençli gram-negatif bakteriler veya Aspergillus spp. gibi mikroorganizmalarla kolonize olabilirler. Pnömoni, kateter enfeksiyonları, cerrahi yara ve üriner sistem enfeksiyonları başta olmak üzere diğer cerrahi uygulanan hastalarda görülen tüm nozokomiyal enfeksiyonlar SOT hastalarında da görülebilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Yaşar Bayındır 4. Toplum Kökenli Enfeksiyonlar Normal konağın her zaman maruz kalabildiği etkenler, transplantasyon yapılmış hastalarda çok daha ciddi enfeksiyonlara neden olabilir. Operasyondan sonra geçen süreye bağlı olarak bakteriyel enfeksiyon etkenleri değişmektedir. Hastalar ampirik tedavi için değerlendirilirken, laboratuvar sonuçları çıkana kadar bu durum göz önünde tutulmalıdır. Transplantasyon sonrası görülen enfeksiyonlar cerrahi faktörler, immünsüpresyon seviyesi ve çevresel temasa göre üç dönem halinde değerlendirilmektedir. Transplantasyon Sonrası Erken Dönem (0-1 Ay) Ağır bir immünsüpresyon olmadığından transplantasyondan sonraki ilk bir ay içerisinde fırsatçı enfeksiyonlar pek görülmemektedir. İlk bir aylık dönemde bakteriyel enfeksiyonlar genellikle cerrahi ve teknik komplikasyonlarla veya hasta bakımı ile ilişkilidir. Cerrahi alan enfeksiyonları, pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu, damar içi kateter ilişkili sepsis, safra yolu, göğüs ve diğer drenaj kateter veya alet ilişkili enfeksiyonlar görülmektedir. Etkenler ve direnç durumları transplante edilen organa, hastaya ve hastaneye göre değişebilmektedir. Bu enfeksiyonlar diğer cerrahi operasyon geçirmiş veya yoğun bakımda yatan hastalarda gelişen enfeksiyonlarla benzerlik göstermektedir. İlk bir ay içinde yoğun bakımda uzun süre yatan hastalarda C. difficile koliti, çoklu ilaca dirençli gramnegatif bakteriler ile MRSA ve VRE gibi dirençli gram-pozitif bakteri enfeksiyonları da görülebilmektedir. Transplantasyon Sonrası Ara Dönem (1-6 Ay) Transplantasyondan sonra 1-6 ay arası dönemde ateş epizotlarının büyük çoğunluğunun nedeni, immünsüpresyonun en ağır olduğu dönem olduğundan dolayı fırsatçı patojenlerdir. Trimetoprim/sülfametoksazol profilaksisi genel olarak birçok üriner sistem enfeksiyonu ile Pneumocystis jiroveci pnömonisi, listeriyoz, toksoplazmoz ve nokardiyoz gibi fırsatçı enfeksiyonları önleyebilmektedir. Ayrıca, toplum kökenli enfeksiyonlar ve tüberküloz reaktivasyonu bu dönemde görülebilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Transplantasyon Sonrası Geç Dönem (6 Aydan Sonra) Altı aydan sonra immünsüpresif tedavi giderek azaltıldığından fırsatçı enfeksiyon riski azalırken, toplum kökenli enfeksiyon riski azalmamaktadır. Toplum kökenli solunum yolu ve üriner sistem bakteriyel enfeksiyonlarına sıklıkla rastlanmaktadır. Ancak altı aydan sonraki dönemde bazen hastalarda akut rejeksiyon nedeniyle immünsüpresif tedavi dozu artırılabilir veya kronik rejeksiyon nedeniyle uzun süre daha yüksek doz immünsüpresif tedavi uygulanabilir. Bu dönemde 1-6 ay arası sık görülen enfeksiyonlarda tekrar bir artış görülebilir. TRANSPLANTASYONA GÖRE SIK GÖRÜLEN ENFEKSİYONLAR SOT’dan sonraki herhangi bir dönemde karaciğer transplant alıcılarında %33-68, kalp alıcılarında %21-30, pankreas alıcılarında %35, böbrek alıcılarında %47 ve akciğer alıcılarında %54 oranında bakteriyel enfeksiyonların görüldüğü bildirilmiştir. Ancak, görülen bu enfeksiyonların ciddiyeti, sıklığı ve etkenleri açısından hastalar, merkezler ve birimler arasında farklılıklar görülebilmektedir. Solid organ transplant alıcılarında çoklu ilaca dirençli bakteri enfeksiyonları giderek artış göstermekte, allograft kaybına, morbidite ve mortalite artışına neden olmaktadır. Beta-laktamaz üreten enterobakteriler veya çoklu ilaca dirençli Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonları sıklıkla görülmekte iken, Acinetobacter baumannii başta olmak üzere karbapenemlere de dirençli Acinetobacter’ler, MRSA’lar ve VRE’ler de deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, üriner sistem enfeksiyonları, kateterle ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonları ve ventilatörle ilişkili pnömonilere neden olabilmektedir. Transplantasyon türüne ve hastaların özelliğine göre enfeksiyonlar ve bakteriyel etkenler değişkenlik gösterebilmektedir. Karaciğer Transplantasyonu Karaciğer transplant alıcılarının %30-70’i operasyon sonrası ilk yıl içinde en az bir bakteriyel enfeksiyon atağı geçirmektedir. Operasyon süresinin uzun olması, operasyonun büyüklüğü, biliyer ve enterik kontaminasyon riskinin fazla olması, operasyon öncesi hastanın kötü durum- 45 Transplant Enfeksiyonları: Bakteriyel Enfeksiyonlar da olması, acil cerrahi gereksinimi ve uzun süre yoğun bakımda kalma enfeksiyon riskini artırmaktadır. Son yıllarda canlıdan canlıya karaciğer transplantasyonunun yaygınlaşmasına rağmen, enfeksiyon riskinin bu operasyonda daha yüksek olduğu dikkat çekmektedir. Karaciğer transplantasyonu sonrası en sık görülen bakteriyel enfeksiyonlar safra yolları, periton, kan dolaşımı ve cerrahi yara enfeksiyonlarıdır. Bu enfeksiyonların çoğu operasyondan sonraki biriki ay içinde, safra kaçağı veya tıkanıklık gibi teknik nedenlere bağlı olarak gelişmektedir. Karaciğer apseleri ise, sıklıkla hepatik arter trombozuna bağlı allograftın iskemisi ile ilişkilidir. Nadiren biliyer darlığa bağlı olarak da gelişmektedir. Etkenler genellikle flora bakterileridir. Koliform basiller, Enterobacteriaceae, nadiren Pseudomonas türleri olmak üzere gramnegatif basiller, enterokoklar, anaeroplar ve stafilokoklar en sık enfeksiyona neden olan bakterilerdir. Birçok merkezde çok ilaca dirençli veya panrezistan gram-negatif bakteriler ve VRE ciddi bir sorun teşkil etmektedir. İntraabdominal enfeksiyonlardan sonra karaciğer transplant alıcılarında ikinci en sık görülen enfeksiyon, akciğer enfeksiyonlarıdır. Pseudomonas spp. ve Staphylococcus spp. en sık görülen etkenlerdir. Legionella spp. ve Nocardia spp. enfeksiyonları ve tüberküloz daha nadir görülmektedir. palpasyonla rebaund ve hassasiyet mevcuttur. Lökositoz, bilirubin, transaminaz ve alkalen fosfataz yüksekliği saptanır. Böbrek Transplantasyonu Böbrek transplant alıcılarında taburcu sonrası %28-90 arasında üriner sistem enfeksiyonu görülmektedir. Böbrek yetmezliği, uygunsuz beslenme, üriner sistem epiteli boyunca akan idrar miktarında azalma, diyaliz uygulanması, altta yatan diyabet, polikistik böbrek hastalığı gibi faktörler enfeksiyon riskini artırmaktadır. Pankreas transplantasyonu ile birlikte yapılan böbrek transplantasyonunda da risk artmaktadır. Pankreatik egzokrin sekresyonlarına bağlı olarak idrar PH’sındaki değişiklik ve diyabete bağlı idrarda glukozüri bu hastalarda üriner sistem enfeksiyonlarının sık görülmesine neden olmaktadır. Böbrek transplant alıcılarında görülen üriner sistem enfeksiyonlarına enterokoklar, stafilokoklar, P. aeruginosa ve sık görülen enterik gram-negatif bakteriler neden olmaktadır. Corynebacterium urealyticum ise, strüvit taşlarına neden olabilir. Böbrek transplant alıcılarında cerrahi alan enfeksiyonları da görülebilir. Yüksek kreatinin seviyesi ve uzamış üriner kateterizasyon başlıca risk faktörlerini oluşturmaktadır. Karaciğer transplant alıcılarında bakteriyel enfeksiyonlar için risk faktörleri, sitomegalovirüs enfeksiyonu, akut rejeksiyon, uzamış hospitalizasyon, artmış intraoperatif transfüzyon gereksinimi, uzamış cerrahi süresi, rejeksiyon, reoperasyon, yüksek kreatinin seviyesi, retransplantasyon ve yüksek bilirubin seviyeleri sayılabilir. “Roux-en-Y” koledokojejunostomi de sepsis riskini, karaciğer biyopsisi ilişkili enfeksiyöz komplikasyonları, enterokok ve psödomonas bakteremi sıklığını artırmaktadır. Bu durumlarda enterik patojenlerin biliyer sisteme, oradan da transplante edilen karaciğere ulaşma olasılığı artmaktadır. Pankreas Transplantasyonu Pankreas transplantasyonu sonrası en yaygın görülen bakteriyel enfeksiyonlar, cerrahi alan ve intraabdominal enfeksiyonlardır. Bir çalışmada 34 erişkin pankreas transplant alıcısında intraperitoneal apse, peripankreatik ve pelvik apse, ağır selülit, peritonit ve perirektal apseden oluşan altı cerrahi alan enfeksiyonu bildirilmiştir. Etkenler en sık gram-pozitif bakterilerdir, ancak gram-negatif basiller ve anaeroplar da etken olabilir. Ekzokrin sekresyonların üriner sisteme akıtıldığı hastalarda üriner sistem enfeksiyonları da sık görülmektedir. Cerrahi alan enfeksiyonu veya intraabdominal apse varlığında ateş, abdominal ağrı, yara dudaklarının ayrılması ve yarada pürülan drenaj görülebilir. Klinik ve laboratuvar bulgular transplant hastalarında her zaman yol gösterici olmayabilir, bu durumda radyolojik incelemeler yardımcıdır. Kolanjitte ateş, sağ üst kadran ağrısı, Akciğer Transplantasyonu Akciğer transplantasyonu sonrasında, en sık akciğer enfeksiyonlarına rastlanmaktadır ve diğer SOT hastalarına göre daha fazla oranda görülmektedir. Vericiden akciğerin çıkarılmasıyla birlikte akciğer ve hava yollarının dener- 46 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Yaşar Bayındır vasyonuna bağlı olarak öksürük refleksi kaybolmaktadır. Ayrıca, mukosiliyer aktivite bozulmaktadır. Rejeksiyon hava yolu enflamasyonuna neden olur, kolonizasyon ve enfeksiyon riski artar. Anastomozlar ve sütür materyalleri lokal enflamasyonu tetikleyebileceğinden lokal patojen kolonizasyonu kolaylaşmaktadır. Enfeksiyon verici akciğerinden kaynaklanabildiği gibi, tek taraflı transplantasyonda otokontaminasyonla doğal akciğerden de kaynaklanabilir. Bir çalışmada transplantasyondan sonra ilk iki hafta içinde alıcıların %38’inde akciğer enfeksiyonunun geliştiği ve en yaygın patojenlerin, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, Escherichia coli, S. aureus ve Enterobacter cloacae olduğu bildirilmiştir. Burkholderia cepacia ile enfekte kistik fibrozisli hastalarda postoperatif enfeksiyöz komplikasyonlar ve kötü klinik sonuçlar bildirilmektedir. Bu nedenle birçok merkez B. cepacia enfeksiyonu olan hastalarda akciğer transplantasyonunun kontrendike olduğunu kabul etmektedir. Ayrıca, akciğer transplant alıcılarında P. aeruginosa ve B. cepacia ile kolonizasyonun bronşiyolitis obliterans sendromu ile ilişkili olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Cerrahi tekniklerdeki gelişmelere bağlı olarak çok nadir görülmesine rağmen, hava yolu anastomozlarından minimal kaçaklara bağlı olarak mediastinit riski de bulunmaktadır. Altta yatan primer ve sekonder pulmoner hipertansiyon, stenoz veya kaçak gibi komplikasyonların varlığı akciğer enfeksiyonları için diğer risk faktörleridir. Kalp Transplantasyonu Pnömoni, kalp transplantasyonu hastalarında da özellikle ilk üç ayda baskın olan enfeksiyondur. Ayrıca, orta hat sternotominin etkilerine bağlı olarak yara enfeksiyonları, mediastinit, sıklıkla kateter kaynaklı olmak üzere bakteremiler ve üriner sistem enfeksiyonları da görülebilir. Nadiren endokardit bildirilmektedir. İnce Bağırsak Transplantasyonu İnce bağırsak transplant alıcılarında en sık intraabdominal ve cerrahi alan enfeksiyonları görülmektedir. Dokuz hastanın dahil edildiği bir çalışmada beş bakteremi epizodunun bakteriyel translokasyona bağlı olabileceği ve rejeksiyonun erken belirtisi olarak ortaya çıkabileceği 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu bildirilmiştir. Bu çalışmada sadece bir cerrahi alan enfeksiyonu saptanmıştır. Hastalarda en sık Enterococcus spp., daha sonra S. aureus ve E. cloacae izole edilmiştir. NADİR GÖRÜLEN BAKTERİYEL ENFEKSİYONLAR Solid organ transplant alıcılarında sık görülen bakteriyel enfeksiyonların yanında Legionella spp., Nocardia spp., C. difficile, Salmonella spp. ve Listeria monocytogenes ile daha nadiren Mycoplasma hominis, Rhodococcus equi gibi bakterilere bağlı enfeksiyonlar da görülebilmektedir. Bu hastaların tanı, tedavi ve yönetimi diğer hastalarda olduğu gibidir. L. monocytogenes, çevrede yaygın olarak bulunmakta ve başlıca kontamine besinlerle bulaşmaktadır. Listeriyoz, grip benzeri hafif hastalıktan, hayatı tehdit eden sepsis ve meningoensefalit tablosuna kadar değişik klinik formlarda ortaya çıkabilir. Hastalık özellikle yenidoğanlarda, gebe kadınlarda, yaşlılarda ve immünyetmezlikli hastalarda görülmekle beraber, SOT hastalarında da listeriyoz olguları bildirilmiştir. Legionella spp., toplum kökenli ve nozokomiyal enfeksiyonların önemli bir nedeni olup, SOT hastalarında çoğunlukla pnömoniye neden olmaktadır. İmmünsüpresif ilaçlara bağlı hücresel immün fonksiyonlar bozulmakta ve Legionella enfeksiyonlarının tam olarak insidansının bilinmemesine rağmen özellikle SOT sonrası erken dönemde görüldüğü tahmin edilmektedir. Legionella pneumophila, enfeksiyonların çoğuna neden olmasına rağmen, SOT hastalarında diğer Legionella türleri de pnömoni yapmaktadır. Alveoler infiltrasyonu veya nadiren bir kaviter lezyonu olan antibakteriyel tedaviye rağmen kliniği düzelmeyen hastalarda Legionella pnömonisinden şüphelenilmelidir. Transplantasyon hastalarında mortalite çok yüksek olduğundan, şüphelenildiğinde tedaviye hemen başlanmalıdır. C. difficile gram-pozitif, sporlu ve anaerop bir basildir. Toksin A ve B sayesinde enflamatuvar ishal ve mukozal hasara neden olmaktadır. C. difficile enfeksiyonu SOT hastalarında sık görülen bir problemdir ve insidansı giderek artmaktadır. İnsidans diğer postoperatif hastalara benzer olmasına rağmen SOT hastalarında risk 47 Transplant Enfeksiyonları: Bakteriyel Enfeksiyonlar faktörlerinin fazla olması nedeniyle daha ciddi seyreden bir hastalık görülmektedir. Antimikrobiyal maruziyet, ileri yaş, immün sistem disfonksiyonu veya immünsüpresyon ve gastrik asit baskılanması önemli risk faktörleridir. Karaciğer alıcılarında %3-7, böbrek alıcılarında %3.5-16, pankreas-böbrek alıcılarında %1.5-7.8, ince bağırsak alıcılarında %9, kalp alıcılarında %15, akciğer alıcılarında %7-31 olduğu tahmin edilmektedir. Hastane ortamında daha fazla kalma, daha sık antibiyotik maruziyeti ve ağır immünsüpresyona bağlı postoperatif ilk üç ayda insidans en yüksektir. İshali olan SOT hastalarının dışkısında C. difficile toksini araştırılmalıdır. Başka bir nedenle açıklanamayan ateş, karın ağrısı ve lökositoz varlığında ishal olmasa bile SOT hastalarında C. difficile enfeksiyonu düşünülmelidir. Nocardia spp., immünsüprese hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara neden olabilir. Çevrede bulunan bakteriler inhalasyonla alınmakta ve akciğerde enfeksiyonlar gelişmektedir. Sitomegalovirüs hastalığı, greft rejeksiyonu ve hipogamaglobulinemide risk daha da artmaktadır. Hastalara P. jiroveci profilaksisi için trimetoprim-sülfametoksazol kullanıldığından erken dönemde nadiren nokardiyoz görülmektedir. SOT yapılan hastalarda Nocardia spp. enfeksiyonlarının sıklığı %0.7-3 arasında bildirilmektedir. Kalp, böbrek ve karaciğer alıcılarında daha az sıklıkta da akciğer alıcılarında görülmektedir. Akciğerde kavite, difüz infiltrasyon ve plevral efüzyona neden olan düzensiz, nodüler lezyonlar şeklinde ortaya çıkar. <Balgam veya bronkoalveoler lavaj sıvısı kültüründeki üreme ile pulmoner nokardiyoz tanısı konulduğunda, özellikle beyin apsesi ve menenjit olmak üzere akciğer dışı tutulumlar da araştırılmalıdır. Solid organ transplant alıcılarında tüberküloz oranları yaşadıkları toplumun özelliğiyle ilişkilidir. Bu hastalarda aktif tüberküloz sıklığının toplum geneline göre 20-74 kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir. Aktif tüberküloz prevalansı SOT alıcıları için gelişmiş ülkelerde %1.26.4, yüksek endemik bölgelerde ise %15 olarak bildirilmiştir. Akciğer transplantasyonunda daha sık görülmesi, transplantasyonun türüne göre görülme sıklığında farklılıklar olabildiğini göstermektedir. Tüberküloz en fazla transplantasyon sonrası ilk bir yıl içinde saptanmaktadır. 48 Aktif tüberküloz olgularının üçte biri ile yaklaşık yarısı kadarında dissemine hastalık veya ekstrapulmoner tutulum görülmektedir. SOT alıcılarında tüberkülozun tanı ve tedavisinde zorluklar yaşanmaktadır. Aktif hastalığa rağmen tüberkülin deri testi ve balgam yayması sonuçlarında negatiflik oranlarının fazla olması ve atipik klinik bulgular, hızlı ve doğru tanı koymayı engellemektedir. Ayrıca, ilaçlara bağlı toksisite, antitüberküloz ilaçlarla immünsüpresifler arasındaki ilaç etkileşimleri ve uzun süreli antitüberküloz tedavisine bağlı yan etkiler, tedavide yaşanan güçlükleri oluşturmaktadır. Rejeksiyonda veya OKT3 ve T hücre antikorlarının kullanılması durumunda tüberkülozun mortalitesi artmaktadır. Tüberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonlarının insidansında mikrobiyoloji laboratuvarlarındaki başarılı gelişmelere bağlı olarak son yıllarda artış görülmektedir. Solid organ transplant alıcılarında da hücresel immünyetmezliğe bağlı olarak tüberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonları görülmesine rağmen bu hastalarda gerçek insidans düşüktür. Transplant hastalarından sıklıkla izole edilen etkenler; Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium haemophilum ve hızlı üreyen mikobakteriler olan Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae ve Mycobacterium abscessus’tur. İnsidans hızları börek transplant hastalarında %0.160.38, karaciğer alıcılarında %0.04, akciğer alıcılarında %0.24-2.8 olarak bildirilmektedir. Kronik akciğer hastalıkları, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, intravenöz ve periton kateter ilişkili enfeksiyonlar ve dissemine enfeksiyonlar görülebilmektedir. Tanı yöntemleri tüberküloz ile benzer olmasına rağmen tedavi farklılık arz etmektedir. Tedavide kullanılan klaritromisin, azitromisin ve rifampisinin immünsüpresif ilaçlarla olan ilaç etkileşimleri önemli bir problemdir. KAYNAKLAR 1. Al-Hasan MN, Razonable RR, Eckel-Passow JE, Baddour LM. Incidence rate and outcome of gram-negative bloodstream infection in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009;9:835-43. 2. Arslan H. Solid organ transplantasyonu ve enfeksiyonlar. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007;3:87-96. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Yaşar Bayındır 3. Deusch E, End A, Grimm M, Graninger W, Klepetko W, Wolner E. Early bacterial infections in lung transplant recipients. Chest 1993;104:1412-6. 4. Dorman S, Subramanian A; AST Infectious Diseases Community of Practice. Nontuberculous mycobacteria in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl 4):S63-S9. 5. Dubberke ER, Riddle DJ; AST Infectious Diseases Community of Practice. Clostridium difficile in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 4): S35-S40. 6. Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14. 7. Green M, Avery RK. Legionella. Am J Transplant 2004;4 (Suppl 10):S25-S7. 8. Hafkin J, Blumberg E. Infections in lung transplantation: new insights. Curr Opin Organ Transplant 2009;14:483-7. 9. Hlava N, Niemann CU, Gropper MA, Melcher ML. Postoperative infectious complications of abdominal solid organ transplantation. J Intensive Care Med 2009;24: 3-17. 10.Holt CD, Winston DJ. Infections after liver transplantation. In: Busuttil RW, Klintmalm GK (eds). 2nd ed. Philadelphia: Elsevier Inc, 2005:963-94. 11.Kalil AC, Dakroub H, Freifeld AG. Sepsis and solid organ transplantation. Curr Drug Targets 2007;8:533-41. 12.Len O, Gavaldà J, Blanes M, et al. Donor infection and transmission to the recipient of a solid allograft. Am J Transplant 2008;8:2420-5. 13.Linares L, García-Goez JF, Cervera C, et al. Early bacteremia after solid organ transplantation. Transplant Proc 2009;41:2262-4. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 14.Lumbreras C, Fernandez I, Velosa J, Munn S, Sterioff S, Paya CV. Infectious complications following pancreatic transplantation: incidence, microbiological and clinical characteristics, and outcome. Clin Infect Dis 1995;20: 514-20. 15.Mizuno S, Zendejas IR, Reed AI, et al. Listeria monocytogenes following orthotopic liver transplantation: central nervous system involvement and review of the literature. World J Gastroenterol 2007;13:4391-3. 16.Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev 1997;10:86-124. 17.Reyes J, Abu-Elmagd K, Tzakis A, et al. Infectious complications after human small bowel transplantation. Transplant Proc 1992;24:1249-50. 18.Riddle DJ, Dubberke ER. Clostridium difficile infection in solid organ transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant 2008;13:592-600. 19.Snydman DR. Infection in solid organ transplantation. Transpl Infect Dis 1999;1:21-8. 20.Stosor V. Infections in transplant recipients. In: Stuart FP, Abecassis MM, Kaufman DB (eds). Organ Transplantation. 2nd ed. Georgetown, Texas: Landes Bioscience, 2003:399425. 21.Subramanian A, Dorman S; AST Infectious Diseases Community of Practice. Mycobacterium tuberculosis in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl 4):S57-S62. 22.Wyner LM. The evaluation and management of urinary tract infections in recipients of solid-organ transplants Semin Urol 1994;12:134-9. 49 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Protez Enfeksiyonları Doç. Dr. Hanefi Cem Gül Gülhane Askeri Tıp Akademisi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara 51 Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Protez Enfeksiyonları Ç eşitli nedenlere bağlı olarak hasar görmüş eklemlerdeki ağrının azaltılması ve hareketliliğinin artırılması amacıyla uygulanan eklem replasman operasyonları günümüzde sık yapılan cerrahi prosedürler içinde yer almaktadır. Otuz-kırk yıl öncesine göre teknik ve cerrahi gelişmeler sonucunda protez enfeksiyonları riski oldukça azalmıştır. Birçok merkezde kalça protez operasyonu sonrası %0.5-1, diz replasman operasyonu sonrası %0.5-2, omuz protez replasmanı sonrası %1’den az enfeksiyon oranları ile karşılaşılmaktadır. PROTEZ ENFEKSİYONLARININ SINIFLANDIRILMASI İlk olarak 1970 yılında yapılmış olan protez enfeksiyonları sınıflaması halen günümüzde kullanılmaktadır. Bu sınıflamaya göre protez enfeksiyonları; başlangıç zamanına, başlangıç zamanı ve klinik faktörlere göre iki kısımda incelenir. Her iki sınıflama da günümüzde kullanılmaktadır. Başlangıç zamanına göre protez enfeksiyonları üç kısma ayrılır: 1. Erken enfeksiyon: Eklem replasmanı yapıldıktan sonraki ilk üç ay içinde görülen enfeksiyonlar. 2. Gecikmiş enfeksiyon: Eklem replasmanından sonraki 3-24 ay içinde gelişen enfeksiyonlar. 3. Geç enfeksiyon: Eklem replasmanından 24 ay sonra ortaya çıkan enfeksiyonlar. Başlangıç zamanı ve klinik faktörlere göre protez enfeksiyonları dörde ayrılır: 1. Pozitif intraoperatif kültür: Operasyon sırasında alınan en az iki kültürde aynı mikroorganizmanın üremesi. 2. Erken postoperatif enfeksiyon: Operasyon sonrası bir ay içinde gelişen enfeksiyon. 3. Geç kronik enfeksiyon: Operasyondan bir ay sonrası gelişen, subakut ve sinsi klinik semptomlarının bulunduğu enfeksiyon. 4. Akut hematojen enfeksiyon: Fonksiyonu iyi olan bir eklemde akut enfeksiyon semptomlarının bulunduğu enfeksiyon. 52 Tablo 1. Protez eklem enfeksiyonlarına neden olan mikroorganizmalar Etken % Koagülaz-negatif stafilokoklar 30-43 Staphylococcus aureus 12-23 Karışık flora 10-11 Streptokoklar 9-10 Enterokoklar 3-7 Gram-negatif basil 3-6 Anaeroplar 2-4 Hiçbir mikroorganizma 11 MİKROBİYOLOJİ Birçok mikroorganizma protez enfeksiyonlarına neden olabilir. En sık karşılaşılan etken stafilokoklardır. Tablo 1’de en sık karşılaşılan etkenler gösterilmiştir. Erken, gecikmiş ve geç protez enfeksiyonlarında üreyen mikroorganizmalar farklılıklar gösterebilir. Erken gelişen enfeksiyonlarda en sık etken S. aureus ve gram-negatif basil iken, gecikmiş enfeksiyonlarda koagülaz-negatif stafilokoklar, geç protez enfeksiyonlarında ise S. aureus, Staphylococcus epidermidis, gram-negatif basil özellikle de Escherichia coli en sık etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Protez enfeksiyonlarında çok nadir olarak Mycobacterium tuberculosis ve hızlı üreyen mikobakteriler de üreyebilmektedir. PATOGENEZ Protez eklem enfeksiyonlarının patogenezinde mikroorganizma, protez ve konak arasındaki ilişki önemli rol oynar. Yabancı cisim ile ilişkili tüm enfeksiyonların patogenezindeki birinci basamak protez materyali gibi solid yüzeylere bakterinin yapışmasıdır. S. epidermidis’in yapışması çoğu kez yüzey gerilim, hidrofobi ve elektrostatik güçler gibi faktörlerle veya adezinler aracılığıyla olur. S. aureus yapışması ise fibronektin, fibrinojen ve kollajen gibi maddelerle olur. Yapışan bakteriler çoğalarak glikokaliks olarak bilinen ekzopolisakkaridleri oluşturur. Sonuçta bakterinin mikrokolonileri biyofilm olarak bilinen yapıyı oluşturmak için glikokaliks birikintilerini örter. Biyofilm yüzeyine yakın bakteriler 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hanefi Cem Gül genellikle metabolik olarak aktif ve biyofilm yüzeyinin daha üst tabakasına yayılmış olan besinlere erişebilmelerine rağmen biyofilmin derinlerinde yer alan mikroorganizmalar metabolik olarak inaktif veya uyku halinin çeşitli evrelerindedir ve konak savunma sistemlerinden korunur. Bu tür mikroorganizmalar tipik olarak antimikrobiyal ajanlara karşı yüksek dirence sahiptir. Biyofilmdeki mikroçevre antimikrobiyal aktivite mekanizmalarını da ters olarak etkileyebilir ve antimikrobiyal ajanın biyofilm tabakaya difüzyonunu yavaşlatır ve sınırlar. RİSK FAKTÖRLERİ Daha önce yapılan eklem artroplastisi, eklem protezini içermeyen cerrahi alan enfeksiyonu ve “National Nosocomial Infections Survelliance (NNIS)” sistemin cerrahi hasta risk indeksi 2 ve 3 olan hastalar, protez eklem enfeksiyonlarında en önemli risk faktörleridir. Diabetes mellitus, önceden geçirilmiş eklem enfeksiyonları, şişmanlık, beslenme yetersizliği, cilt hastalıkları ve romatoid artrit gibi dejeneratif eklem hastalıkları bulunan hastalar diğer risk grupları arasında sıralanabilir. PROTEZ EKLEM ENFEKSİYONLARINDA KLİNİK Erken Eklem Protez Enfeksiyonlarında Klinik Bulgular Erken protez enfeksiyonlarında yara yerinde akıntı, ateş, implant bölgesinde ağrı, efüzyon ve endürasyon en sık gözlenen bulgulardır. Bu bulgulara hematom veya yara bölgesinde yüzeysel nekroz eşlik edebilir. Tedavi edilmeyen enfeksiyonlar kronik sinüslere neden olabilir. Ayrıca bakteremi ve sepsis de görülebilir. Gecikmiş Eklem Protez Enfeksiyonlarında Klinik Bulgular Gecikmiş tip enfeksiyonlarda klasik belirti ve bulgular daha az sıklıkla gözlenir. İmplant kaybıyla veya implant kaybı olmaksızın ısrarcı eklem ağrısı en sık görülen bulgudur. Yapılan bir çalışmada gecikmiş tip protez enfeksiyonuna sahip hastalarda %50’den az oranda ateş, yaklaşık %10 oranında lökositoz saptanmıştır. Gecikmiş protez eklem enfeksiyonu ile protez eklemin aseptik yetmezliğini birbirinden ayırmak oldukça güçtür. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Geç Eklem Protez Enfeksiyonlarında Klinik Bulgular Deri, üriner sistemden kaynaklanan mikroorganizmalarca hematojen yayılım sonucunda gelişir. Normal fonksiyona sahip protezli eklemde akut enfeksiyon bulguları gelişir. Eklem hareket kısıtlılığı, efüzyon, ağrı ve ateş gibi semptomlar görülebilir. PROTEZ EKLEM ENFEKSİYONLARINDA TANI Protez eklem enfeksiyonlarının tanısında özgüllüğü, duyarlılığı yüksek olan, tek başına kesin tanı koydurabilecek klinik ve laboratuvar yöntemi gösterilmemiştir. Alınan iki veya daha fazla sinoviyal sıvı veya protez çevresi kültüründe aynı mikroorganizmanın üremesi veya tek bir kültürde S. aureus gibi virülan bir mikroorganizma üremesi enfeksiyon olarak kabul edilir. Koagülaz-negatif stafilokok gibi tek bir mikroorganizma üremesi cilt kontaminasyonu olarak kabul edilir. İmplant bölgesinde veya sinoviyal sıvıda pürülan görünüm olması, protez bölgesinden yapılan patolojik incelemelerde akut enflamasyon bulgularının olması, protez bölgesinden dışa açılan sinüsün gözlenmesi gibi kriterlerin varlığı enfeksiyonun güçlü kanıtıdır. Buna rağmen bazı hastalarda protez enfeksiyonu olmasına rağmen bu kriterler bulunmayabilir (L22). Laboratuvar Testleri Protez enfeksiyonlarında sedimentasyon ve C-reaktif protein (CRP) gibi akut faz reaktanları yükselebilir. Ancak bu reaktanlar romatoid artrit gibi eşlik eden çeşitli kronik hastalığı bulunan hastalarda da yüksek olabileceğinden spesifik değildir. Diğer bir risk ise erken ve gecikmiş olarak başlayan protez enfeksiyonlarında geçirilmiş operasyona bağlı olarak bu reaktanların yüksek olmalarıdır. Görüntüleme Yöntemleri Direkt radyografi: Özellikle gecikmiş olarak gelişen eklem protez enfeksiyonlarında protez eklemin gevşemesine bağlı radyolusent alanlar sıklıkla görülmesine rağmen erken ve hematojen yayılım sonrası gelişen protez enfeksiyonlarında da görülebilmektedir. Mekanik nedenlere bağlı aseptik eklem gevşekliği görülebildiğinden bu bulgu enfeksiyonlara spesifik değildir. 53 Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Protez Enfeksiyonları Periostal yeni kemik oluşumu enfeksiyonun önemli göstergelerinden biri olmasına karşın sık karşılaşılan bir durum değildir. Sintigrafi: Özellikle Teknisyum99m (99mTc) kemik sintigrafisi ve 99mTc işaretli lökosit sintigrafisi protez eklem enfeksiyonlarının tanısında yardımcı olabilir. Duyarlılığı %99, özgüllüğü %30-40 arasındadır. Özellikle erken enfeksiyonların tanısında sık kullanılması önerilmez. Bunun en önemli nedeni enfekte olmayan hastalarda ameliyat sonrası hafta ve aylarda sintigrafide tutulum gözlenmesidir. Pozitron emisyon tomografi (PET): Sık kullanılan bir yöntem olmamakla birlikte protez eklem enfeksiyonlarının tanısında kullanılan yöntemlerdendir. Duyarlılığı sintigrafiden daha az olmakla birlikte, özgüllüğü direkt radyografiden çok yüksektir. Tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme: Metalik impantlar nedeniyle görüntülerde artefaktlara neden olduğu için sınırlı kullanımları vardır. Günümüzde titanyun ve tantalyumdan yapılan implantlarda protez enfeksiyonunun tanısında manyetik rezonans görüntüleme tanıda güvenle kullanılabilir. Eklem Sıvısı Aspirasyonu Protez eklem enfeksiyonlarında önemli tanı yöntemlerindendir. Duyarlılığı %57-93, özgüllüğü %88-100’dür. Yalancı negatif sonuç genellikle uygunsuz tekniğe ve aspirasyonla eş zamanlı antibiyotik alımına bağlı olabilir. Yalancı pozitif sonuçlar ise kontaminasyona bağlı olabilir. Hücre Sayımı Enfekte eklem sıvısı değerlendirildiğinde genellikle pürülan ve lökosit sayısı artmış olarak gözlenir. Lökosit sayısı genellikle 50.000150.000/µL olup nötrofil ağırlıklıdır. Gram Boyama Protez eklem enfeksiyonlarının tanısında Gram boyama %25’ten az duyarlılığa sahip olmasına karşın %97’den fazla özgüllüğe sahiptir. Biyopsi Eklem sıvısının mikrobiyolojik tanısı yapılamıyorsa ve klinik olarak yüksek enfeksiyon riski 54 varsa sinoviyal veya protez çevre dokusunun biyopsisi gerekebilir. Histopatolojik inceleme yapılıp en az üç örnek aerobik ve anaerobik kültür gönderilmelidir. Histopatoloji Histopatolojik inceleme duyarlılık ve özgüllük yönünden akut enflamasyonu göstermesi açısından mükemmeldir. Frozen İnceleme Enfeksiyon tanısının konulmasında yararlanılan yöntemlerden bir tanesidir. Preoperatif sedim ve CRP yüksekliğinde veya intraoperatif incelemede eklemin kötü olduğu durumlarda frozen oldukça faydalıdır. Doku Kültürü Duyarlılığı %65-94 arasında değişmektedir. Kültür alımından önce antibiyotik kullanımı, uygunsuz kültür alımı, örneğin laboratuvara geç ulaşması sonucunda yalancı negatif sonuçlar oluşabilir. Çıkartılan Protezin Sonikasyonu Rutin olarak uygulanan bir yöntem olmamakla birlikte protez eklem enfeksiyonu bulunan hastalarda özgüllüğü yüksek bir yöntemdir. Çıkartılan protezin ses dalgalarına maruz bırakılarak özellikle biyofilm tabakasındaki mikroorganizmalarının elde edildiği bir yöntemdir. PROTEZ EKLEM ENFEKSİYONLARINDA TEDAVİ Günümüzde protez eklem enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla tercih edilen yöntem cerrahi ve medikal tedavinin beraber uygulandığı kombine prosedürlerdir. Tedavi ortopedi, plastik cerrahi, enfeksiyon ve mikrobiyoloji kliniklerinin içinde olduğu multidisipliner bir takım çalışmasını gerektirir. Cerrahi Tedavi Erken protez enfeksiyonlarında tedavi: İlk üç ay içinde gelişen enfeksiyonlarda cerrahi debridman sonrası uzun süreli antibiyotik tedavisi ile %25-33 arasında yanıt alınmaktadır. Bu yanıt oranı implantta herhangi bir gevşeklik yoksa, yumuşak dokular iyi durumda ise ve enfeksiyon başlar başlamaz tedaviye başlanmış ise geçerlidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hanefi Cem Gül Gecikmiş ve geç başlayan protez enfeksiyonlarında tedavi: Bu enfeksiyonların tedavisinde protezin çıkartılması tedavi için önemlidir. Protez gevşeklik varsa ve enfekte ise debridman tedavisi yeterli olmaz. Bu durumda protezin yenilenmesi (replasman artroplasti) şarttır. Replasman artroplastisi birinci ve ikinci basamak olmak üzere iki şekilde uygulanır. Birinci basamak replasman artroplastisi: Eş zamanlı olarak enfekte protez çıkartılıp, o bölge debride edilir, yeni protez takılır ve antimikrobiyal tedaviye başlanılan bir yöntemdir. Yapılan bir çalışmada bu tür operasyonlarda %80’den fazla başarı elde edilmesine rağmen, çalışmaların yetersiz olması nedeniyle her hastaya uygulanması önerilmez. İkinci basamak replasman artroplastisi: Bu yöntemde önce enfekte olmuş protez çıkartılır, kemik ve protez çevresi doku debride edilip kültür alınır. Daha sonra antibiyotikli çimento içeren alet (spacer) ile eklem stabilize edilir. Daha sonra üreyen mikroorganizmalara karşı damar yolundan altı hafta antibiyotik tedavisi verilir. Antibiyotik tedavisinin bitiminden iki ay veya daha sonrası yeni ptotez takılır. Artrodez: Fonksiyonel artroplasti için yeterli dokunun olmaması ve kötü bir cilt, cilt altı dokusu bulunan hastalarda artrodez (eklem füzyon) operasyonu uygulanır. Başarılı bir ameliyat sonrası ağrıda dramatik bir azalma gözlenir. Buna karşın ayak kısalığı, günlük aktivitelerde zorluk gibi dezavantajları da vardır. Antibiyotik Tedavisi Antibiyotik uygulamada en önemli nokta süre ve veriliş yollarıdır. Sistemik ve lokal olarak uygulanabilir. Lokal antibiyotik uygulaması; operasyon sırasında çimento içeren alet (spacer) ile uygulanır. Daha çok ikinci basamak replasman artroplastisinde uygulanmaktadır. Tek başına antibiyotikli çimento uygulamalarında kan antibiyotik düzeyi nadir olarak anlamlı düzeye ulaşır, daha çok etkisi lokal kalır. Birinci basamak replasman artroplastisi; operasyon sonrası kültür sonuçları beklenene kadar geniş spektrumlu antibiyoterapi verilir. Kültür sonuçları geldikten sonra spesik tedaviye geçilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Tedavi genellikle altı hafta süre ile damar içinden uygulanır. Oral biyoyararlanımı yüksek ilaç varsa bir-iki haftalık damar içi tedaviden sonra orale geçilebilir. Tedavi sırasında enfeksiyon bulgularının veya enflamatuvar laboratuvar bulguların yükselmesi ısrarcı bir enfeksiyonu gösterebilir. Bu durumda mutlaka yeniden debridman yapılması gereklidir. Birinci basamak replasman artroplastisinde antibiyotik tedavi süresi tam olarak bilinmemekle birlikte yapılan çalışmalarda bir haftadan birkaç aya kadar önerilmektedir. Protez eklem enfeksiyonlarında antibiyotiklerin kullanım süreleri kalça protez enfeksiyonlarında üç ay, diz protez enfeksiyonlarından sonra ise altı ay olarak belirlenmiştir. Altı aydan uzun antibiyotik kullanımı tedavi başarı şansını anlamlı şekilde artırmamaktadır. Ancak bazı özel hasta gruplarında tedavi süresi iki yıla veya daha fazla süreye uzatılabilir. Baskılayıcı antibiyotik tedavisi: Tek başına uzun süreli baskılayıcı antibiyotik tedavisi çok nadir kullanılan bir yöntemdir. Genel anestezi alınımın kontrendike olduğu, enfekte protezin debride edilmesine veya protezin çıkartılmasına engelin olduğu daha çok yaşlı hastalarda uygulanan bir tedavidir. Yaşlı hastalarda baskılama tedavisi sıklıkla başarısız olmasına rağmen kullanılmaktadır. Ampirik antibiyotik tedavisi: Protez eklem enfeksiyonu ile beraber sepsis veya kültür sonucunun beklenmesinin hastaya zarar verebileceği durumlarda nadir olarak ampirik antibiyotik tedavisi başlanabilir. Spesifik antibiyotik tedavi: S. aureus: Metisiline duyarlı S. aureus (MSSA) olgularında altı saatte bir 2 g uygulanan nafsilin veya oksasilin en etkili tedavidir. Sekiz saatte 1-2 g intravenöz verilen sefazolin, özellikle hastane dışı uygulamalarda kullanılabilir. Penisiline allerjisi olan hastalarda klindamisin veya vankomisin uygulanabilir. Vankomisin daha çok metisiline dirençli S. aureus (MRSA) olguları ve beta-laktam allerjisi olan hastalar için kullanılmalıdır. Vankomisin, beta- laktam antibiyotiklere duyarlı S. aureus suşlarında, beta-laktam antibiyotiklere göre daha az efektiftir, bu da yavaş bakterisidal etkiye neden olur. 55 Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Protez Enfeksiyonları Linezolid MRSA’ya bağlı protez eklem enfeksiyonlarında duyarlı olmasına rağmen yan etkileri nedeniyle uzun süre kullanımı önerilmez. Linezolidin MRSA enfeksiyonlarında tek başına kullanımı teikoplanin kadar etkili bulunmasına rağmen iyi tolere edilememiştir. Teikoplanin tek başına kullanıldığında MRSA sayısının azaltılmasında vankomisin kadar etkili bulunmamıştır. Bundan dolayı özellikle rifampisin ile kombine kullanımı önerilir. Daptomisin, vankomisin ve beta-laktam antibiyotiklere allerjik hastalarda veya metisiline ve vankomisine dirençli S. aureus suşları ile enfekte olmuş hastalarda kullanılabilir. Rifampisin, oral biyoyararlanımı mükemmel ve biyofilmlerde yüksek konsantrasyona sahip bir ajandır. Rifampisin tek başına kullanıldığında veya stafilokoklara etkinliği düşük bir antibiyotik ile kombine edildiği zaman hızlı bir şekilde direnç gelişimine neden olur. Bazı araştırmacılar MRSA veya MRSA protez enfeksiyonlarının başlangıç tedavisi olarak rifampisin (2 x 300 mg oral) ile vankomisin (2 x 1 g) veya nafsilini kombine olarak başlayıp devamında rifampisin ile siprofloksasin (2 x 750 mg) veya levofloksasin (1 x 750 mg) oral olarak üç veya altı aya tamamlamaktadırlar. Stafilokoklarda florokinolon direnci nadir görüldüğünden bu kombinasyon ile başarılı sonuçlar alınmaktadır. Kinolonlara dirençli MRSA enfeksiyonlarında rifampisin ile trimetoprim, fusidik asit, linezolid ve daptomisin kombinasyonları uygulanabilir. Streptokok: Streptokokal protez eklem enfeksiyonlarında penisilin veya ampisilin parenteral olarak uygulanabilir. Günlük total 18 milyon ünite kristalize penisilin, 4 x 2 g ampisilin kullanılır. Seftriakson 1 x 2 g intravenöz, beta-laktam antibiyotiklere allerjen hastalarda klindamisin 3 x 900 mg intravenöz kullanılır. Enterokok: Enterokok türleri ile oluşan protez eklem enfeksiyonları çok nadir görülür. Kültür sonuçlarında üreme olduğu zaman ise bunun kontaminasyona mı, enfeksiyona mı bağlı olduğunu anlamak oldukça zordur. Yapılan çalışmalarda kombinasyon veya monoterapi tedavileri arasında fark görülmemiştir. Gram-negatif basil: Kinolonlara duyarlı gramnegatif basil enfeksiyonlarında siprofloksasin 2 x 500-750 mg kullanılır. Ancak P. aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi oldukça güçtür. Duyarlı olan suşlarda siprofloksasin (2 x 750 mg), seftazidim (3 x 2 g/gün) veya piperasilin (4 x 3 g/gün) gibi antipsödomonal beta-laktamlar veya gentamisin, tobramisin gibi aminoglikozidlerle beta-laktam antibiyotik kombinasyonları kullanılabilir. Kültür negatif enfeksiyonlar: Bu hastaların yaklaşık yarısında kültür alınmadan önce antibiyotik kullanım hikayesi mevcuttur. Kültür negatif hastalarda genellikle vankomisin-siprofloksasin veya siprofloksasin-sefazolin kombinasyonu gibi gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmalara yönelik geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı mevcuttur. Protez eklem enfeksiyonlarında tedavi Tablo 2’de gösterilmiştir. PROTEZ EKLEM ENFEKSİYONLARININ ÖNLENMESİ Protez eklem enfeksiyonlarının önlenmesinde preoperatif antimikrobiyal profilaksi tüm hastalara uygulanan bir yöntemdir. Antimikrobiyal profilaksi genellikle ilk kesiden 60 dakida önce verilmelidir. En çok önerilen ajan sefazolindir. Tablo 2. Protez enfeksiyonlarında tedavi seçenekleri Etken S. aureus (MSSA) İlk seçenek Alternatif Süre Nafsilin Sefazolin Ampisilinsulbaktam 2 hafta MRSA Vankomisin Teikoplanin Linezolid 4-6 hafta Streptococcus spp. Penisilin G Ampisilin Seftriakson Vankomisin Klindamisin 4-6 hafta P. aeruginosa Seftazidim Sefepim Meropenem Siprofloksasin 4-6 hafta Diğer gramnegatif çomaklar Seftriakson Sefotaksim Siprofloksasin İmipenem Meropenem 2 hafta MRSA: Metisiline dirençli S. aureus, MSSA: Metisiline duyarlı S. aureus. 56 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hanefi Cem Gül Genellikle 80 kg’dan hafif hastalara 1 g intravenöz, 80 kg’dan ağır hastalara 2 g intravenöz olarak uygulanır veya sefuroksim 1.5 g intravenöz uygulanabilir. Operasyon sırasında fazla kan kaybının olması veya normal renal fonksiyonlara sahip hastalarda tekrarlayan doz uygulaması yapılır. Sefazolin ve sefuroksim operasyon sonrası iki doz daha tekrarlanır. Beta-laktam allerjisi olan hastalarda vankomisin 1 g başlanır ve postoperatif 12 saat sonra tekrarlanır. Vankomisin MRSA için yüksek riskli hastalarda veya hastanenin MRSA oranları yüksek ise kullanılmalıdır. Vankomisini tolere edemeyen veya beta-laktam allerjisi olan hastalarda diğer bir seçenek klindamisindir. Operasyondan bir saat önce 600-900 mg intravenöz uygulanır ve operasyon sonrası iki doz daha tekrarlanır. Antimikrobiyal profilakside dikkat edilmesi gereken en önemli konu profilaksinin süresinin 24 saati geçmemesidir. Protez eklem enfeksiyonlarının önlenmesinde ameliyat öncesi sistemik hasta muayenesi oldukça önemlidir. Vücudun herhangi bir bölgesinde fronkül, üst solunum yolu enfeksiyonu, üriner sistem enfeksiyonu gibi enfeksiyonların bulunması operasyonun ertelenmesini gerektirir. Hasta diyabetik ise mutlaka iyi bir şeker regülasyonu yapılmalıdır. Yine üriner sistem enfeksiyonları açısından mutlaka operasyon öncesi tam idrar ve idrar kültürü tetkikleri yapılmalıdır. Ameliyathanelerde laminar hava akımı uygulamaları, özel cerrahi elbise kullanımı ve operasyonlarda antibiyotik emdirilmiş çimento kullanımı ve bu gibi diğer teknikler protez eklem enfeksiyon gelişmesini önleyen yöntemlerdir. Protez ekleme sahip hastalarda ürolojik ve dental girişimler öncesi profilaksi uygulamaları tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda dental uygulamalar öncesi profilaksi verilmesi kalça ve diz eklem protez eklem enfeksiyonu gelişme riskini azaltmamıştır. Amerikan diş cemiyeti ve ortopedik cerrahi akademisi bakteremi riski yüksek hastalar haricinde profilaksiyi önermemektedir. Diş çekimi, periodental uygulamalar, implant uygulamaları ve kanal tedavisi gibi durumlarda profilaksi önerilir. Burada uygulanan profilaksi bakteriyel endokardit profilaksisi gibidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ürolojik girişimler için benzer uygulamalar bulunmaktadır. Birçok hastada antibiyotik profilaksisi gerekmez. İmmün sistemi baskılanmış bakteremi riski yüksek hastalarda profilaksi gerekebir. Özellikle litotripsi ve bağırsak segmentini de içeren cerrahi uygulamalar öncesi profilaksi önerilir. KAYNAKLAR 1. American Dental Association, American Academy of Orthopedic Surgeons. Antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint replacements. J Am Dent Assoc 2003;134:895. 2. American Academy of Orthopedic Surgeons Information Statement: antibiotic prophylaxis for bacteremia in patients with joint replacements. February 2009. Available at: http://www.aaos.org/about/papers/advistmt/1033.asp 3. Atkins BL, Athanasou N, Deeks JJ, et al. Prospective evaluation of criteria for microbiological diagnosis of prosthetic-joint infection at revision arthroplasty. The OSIRIS Collaborative Study Group. J Clin Microbiol 1998; 36:2932. 4. Berbari EF, Osmon DR, Duffy MC, et al. Outcome of prosthetic joint infection in patients with rheumatoid arthritis: the impact of medical and surgical therapy in 200 episodes. Clin Infect Dis 2006;42:216. 5. Berbari EF, Marculescu C, Sia I, et al. Culture-negative prosthetic joint infection. Clin Infect Dis 2007;45:1113. 6. Brandt CM, Duffy MC, Berbari EF, et al. Staphylococcus aureus prosthetic joint infection treated with prosthesis removal and delayed reimplantation arthroplasty. Mayo Clin Proc 1999;74:553. 7. Bratzler DW, Hunt DR. The surgical infection prevention and surgical care improvement projects: national initiatives to improve outcomes for patients having surgery. Clin Infect Dis 2006;43:322. 8. Byren I, Bejon P, Atkins BL, et al. One hundred and twelve infected arthroplasties treated with 'DAIR' (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome. J Antimicrob Chemother 2009;63:1264. 9. Cuckler JM, Star AM, Alavi A, Noto RB. Diagnosis and management of the infected total joint arthroplasty. Orthop Clin North Am 1991;22:523. 10.Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science 1999;284:1318. 11.Coventry MB. Treatment of infections occurring in total hip surgery. Orthop Clin North Am 1975;6:991. 12.Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science 1999;284:1318. 13.Drancourt M, Stein A, Argenson JN, et al. Oral rifampin plus ofloxacin for treatment of Staphylococcus-infected 57 Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Protez Enfeksiyonları orthopedic implants. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1214. 14.El Helou OC, Berbari EF, Marculescu, CE et al. Outcome of enterococcal prosthetic joint infection: is combination systemic therapy superior to monotherapy? Clin Infect Dis 2008;47:903. 15.Hsieh PH, Shih CH, Chang YH, et al. Two-stage revision hip arthroplasty for infection: comparison between the interim use of antibiotic-loaded cement beads and a spacer prosthesis. J Bone Joint Surg Am 2004;86-A:1989. 16. Kanafani ZA, Sexton DJ, Pien BC, et al. Postoperative joint infections due to Propionibacterium species: a case-control study. Clin Infect Dis 2009;49:1083. 17.Kraemer WJ, Saplys R, Waddell JP, Morton J. Bone scan, gallium scan, and hip aspiration in the diagnosis of infected total hip arthroplasty. J Arthroplasty 1993;8:611. 18.Kurtz SM, Ong KL, Lau E, et al. Prosthetic joint infection risk after TKA in the Medicare population. Clin Orthop Relat Res 2010;468:52. 19.Levine DP, Fromm BS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med 1991;115:674. 20. Lowy FD. Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 1998;339:520. 21.Moran E, Byren I, Atkins BL. The diagnosis and managenent of prosthetic joint infections. J Antimicrob Chemother 2010;65(Suppl):45-54. 22.Nguyen S, Pasquet A, Legout L, et al. Efficacy and tolerance of rifampicin-linezolid compared with rifampicincotrimoxazole combinations in prolonged oral therapy for bone and joint infections. Clin Microbiol Infect 2009;15:1163. 24.Pandey R, Berendt AR, Athanasou NA. Histological and microbiological findings in non-infected and infected revision arthroplasty tissues. The OSIRIS Collaborative Study Group. Oxford Skeletal Infection Research and Intervention Service. Arch Orthop Trauma Surg 2000; 120:570. 25.Robbins GM, Masri BA, Garbuz DS, Duncan CP. Primary total hip arthroplasty after infection. Instr Course Lect 2001;50:317. 26.Sculco TP. The economic impact of infected total joint arthroplasty. Instructional Course Lectures 1993;42:34951. 27.Sendi P, Rohrbach M, Graber P, et al. Staphylococcus aureus small colony variants in prosthetic joint infection. Clin Infect Dis 2006;43:961. 28. Sperling JW, Kozak TK, Hanssen AD, Cofield RH. Infection after shoulder arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2001;206. 29.Tigges S, Stiles RG, Roberson JR. Appearance of septic hip prostheses on plain radiographs. AJR Am J Roentgenol 1994;163:377. 30.Tsukayama DT, Estrada R, Gustilo RB. Infection after total hip arthroplasty. A study of the treatment of one hundred and six infections. J Bone Joint Surg Am 1996;78:512. 31.Widmer AF. New developments in diagnosis and treatment of infection in orthopedic implants. Clin Infect Dis 2001;33(Suppl 2):S94. 32. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, et al. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections: a randomized controlled trial. ForeignBody Infection (FBI) Study Group. JAMA 1998; 279:1537. 23.Owen RJ, Harper WM, Finlay DB, Belton IP. Isotope bone scans in patients with painful knee replacements: do they alter management? Br J Radiol 1995;68:1204. 58 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Kronik Osteomiyelit Doç. Dr. Üner Kayabaş İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Malatya 59 Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi: Kronik Osteomiyelit K ronik osteomiyelit kemik nekrozu, ölü kemik dokusu (sekestr) ve fistül oluşumu ile karakterize kemik dokusunun enfeksiyonudur. Semptomlar kronik ağrı, üşüme ve hafif ateştir, ancak genellikle belirsizdir. Fizik muayenede lokal şişlik ve akıntılı lezyon saptanabilir. Kronik osteomiyelitin tanısı hastalık hikayesi, laboratuvar bulguları ve görüntüleme tekniklerine dayanır. Laboratuvar incelemede kandaki lökosit sayısı normalken, eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein düzeyi yüksek saptanabilir. Tanı için direkt röntgen grafileri, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme gibi radyolojik yöntemlerden yararlanılır. Bunun yanı sıra Teknesyum99m ile işaretlenmiş lökosit sintigrafileri ayırıcı tanıda yardımcı olurken; kemik kültürleri antimikrobiyal seçiminde yol göstericidir. Osteomiyelitin sınıflandırılmasında çeşitli sınıflandırma sistemleri kullanılmaktadır. Bunlardan Lee-Waldvogel sınıflandırmasına göre osteomiyelit süreye göre akut ve kronik; enfeksiyonun oluş mekanizmasına göre de hematojen ve sekonder bir enfeksiyon odağına bağlı gelişen olarak ayrılmaktadır. Cierny-Mader sınıflamasına göre hastanın bağışıklık durumu ve kemikteki tutuluma göre sınıflandırma yapılmaktadır. Kronik osteomiyelitin standart tedavisi uygun cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini içerir. Cerrahi girişim olmadan kronik osteomiyelit genellikle ortadan kaldırılamaz. Kronik osteomiyelitin standart cerrahi tedavisi ise debridman ve debridman sonrası oluşan ölü boşluğun yumuşak doku ile kapatılmasıdır. Kronik osteomiyelit tedavisi için antibiyotik seçilirken; kemik dokuya penetrasyonu, belirlenebilmişse etkenin duyarlılığı, doz aralıkları ve uygulama yolları, toksisiteleri ve maliyeti göz önünde bulundurulması gereken önemli yönlerdir. Doğru antibiyotiğin seçimi, mikroorganizmanın doğru tanımlanması ve duyarlılık durumlarının doğru belirlenmesiyle mümkündür. Kronik osteomiyelitli hastalarda etyolojik ajanı belirlemede sinüs traktından alınan kültürlerin yerine intraoperatif kemik doku kültürlerinin alınması, etkenin doğru belirlenmesinde daha yararlıdır. Kronik osteomiyelitli bir hastada etken saptanmadığında geniş spektrumlu ampirik antimikrobik tedavi verilmelidir. Kronik osteomiyelitte kemik debridmanından sonra doku revaskülarizasyonu üç-dört hafta- 60 dan kısa olmadığı için, antimikrobiyal tedavinin süresi en az dört-altı hafta olmalıdır. Betalaktamların kullanıldığı tedavilerde sıklıkla iki hafta yüksek doz parenteral kullanımın ardından, üç-dört hafta oral kullanım önerilebilmektedir. Antibiyotik emdirilmiş kemik çimentoları ve boncukların, çoğunlukla sistemik antibiyotiklerle birlikte, kronik osteomiyelitlerin tedavisinde kullanılabileceği belirtilmektedir. Gram-negatif bakterilere bağlı osteomiyelitin tedavisinde, eğer etken duyarlı ise, florokinolonlar yüksek kemik penetrasyonları, oral tedaviye olanak sağlamaları nedeniyle mükemmel antibiyotiklerdir. Stafilokoklara bağlı osteomiyelitin patofizyolojisinde biyofilm tabakası oldukça önemlidir. Biyofilm içindeki bakterilere karşı aktiviteleri nedeniyle rifampin bazı araştırmalarda önerilmesine karşın, bazı araştırmalarda bu konuda yeterli kanıt olmadığı ileri sürülmektedir. Osteomiyelit tedavisinde tek başına rifampin kullanımı ile hızlı direnç gelişimi olduğu için, diğer bir antimikrobiyal ile birlikte kullanılmalıdır. Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus’a bağlı gelişen osteomiyelit tedavisi için parenteral başlanan antimikrobiyal tedaviye oral antibiyotiklerle devam edilebilir. Hiperbarik oksijen tedavisi ve negatif basınçlı yara tedavisi osteomiyelit için destekleyici tedavilerdir. KAYNAKLAR 1.Akinyoola AL, Adegbehingbe OO, Aboderin AO. Therapeutic decision in chronic osteomyelitis: sinus track culture versus intraoperative bone culture. Arch Orthop Trauma Surg 2009;129:449-53. 2. Haas DW, McAndrew MP. Bacterial osteomyelitis in adults: evolving considerations in diagnosis and treatment. Am J Med 1996;101:550-61. 3. Haidar R, Der Boghossian A, Atiyeh B. Duration of postsurgical antibiotics in chronic osteomyelitis: empiric or evidence-based? Int J Infect Dis 2010;14:e752-8. 4. Lazzarini L, Lipsky BA, Mader JT. Antibiotic treatment of osteomyelitis: what have we learned from 30 years of clinical trials? Int J Infect Dis 2005;9:127-38. 5. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. Lancet 2004; 364:369-79. 6. Rao N, Ziran BH, Lipsky BA. Treating osteomyelitis: antibiotics and surgery. Plast Reconstr Surg 2011;127(Suppl 1):S177-S87. 7. Shuford JA, Steckelberg JM. Role of oral antimicrobial therapy in the management of osteomyelitis. Curr Opin Infect Dis 2003;16:515-9. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul EHKM Uzmanlığı: Geleceğe Yansımalar: EHKM Uzmanlığının Tarihçesi Doç. Dr. Vedat Turhan Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi İstanbul 61 EHKM Uzmanlığı: Geleceğe Yansımalar: EHKM Uzmanlığının Tarihçesi O smanlı Devletinde müstakil olarak ilk tıp okulunun açılışı ülkede batıya yönelimin başladığı III. Selim devrindedir. Rum öğrenciler için Kuruçeşme’de, aynı dönemlerde Kasımpaşa Taşkızak tersanesinde Türk öğrenciler için tıp eğitimi veren birer okul açılmıştır. Sonraları Kuruçeşme’deki okul Mora’daki Rum isyanı sırasında kapatılmış, Kasımpaşa’daki okul ise 1822 yılında çıkan bir yangınla yok olmuştur. Sultan II. Mahmut döneminde batılılaşma hareketi daha da hız kazanmıştır. Bu dönemin Hekimbaşısı Mustafa Behçet Efendi padişaha 26 Ocak 1826 tarihinde sunduğu bir öneri ile, islam hekimlerinin yeterli tıbbi bilgi ve yabancı dil bilgisinden yoksun olduklarını, askerlerimizin sağlığını gayrimüslim hekimler yerine iyi yetiştirilmiş kendi hekimlerimize emanet etmenin gerekli olduğunu ifade etmiştir. Sultan II. Mahmut’un teklifi uygun görmesiyle 1827 yılında “Tıbhane” ve beş yıl kadar sonra da “Cerrahhane” açılmıştır. 1839 yılında iki okul birleştirilerek bugün Galatasaray Lisesinin olduğu binada Sultan II. Mahmud tarafından “Mekteb-i Tıbbiye” olarak açılmış ve öğrencilerine Sultan Mahmut tarafından üstünlük işareti olan nişanlar verilerek zamanın en iyi şartları sağlanmıştır. II. Abdülhamid’in padişahlığı döneminde sağlıkla ilgili konulara da önem verilmiş ve zamanın en modern tıp fakültesi ve hastanelerinin kurulması hedeflenmiştir. Avrupa’daki tıp ve bilim alanındaki gelişmeler çok yakından takip edilerek en kısa sürede ülkeye getirilmeye çalışılmıştır. Kuduz aşısının Pasteur tarafından keşfinden birkaç yıl sonra İstanbul’da üretilebilir ve hatta yurt dışına satılabilir hale gelmesi bunun en güzel örneklerinden birisidir. Yine Abdülhamid tarafından önce 1898 (Gülhane) yılında kurulan ve daha sonra da 1903 yılında Haydarpaşa-İstanbul’da yeniden tesis edilen Tıbbiye-i Şahane (Askeri Tıbbiye) ülkemizdeki modern tıbbın çekirdek kurumlarından birini teşkil etmiştir. Tıbbiye-i Şahane 1914-1918 yılları arasında yalnızca askeri hastane olarak görev yapmıştır. 1918 yılında Gülhane müdürlüğüne Dr. Süleyman Numan Paşa getirilmiştir. Savaş sonrası, İstanbul yabancı ordular tarafından ele geçirilince, Aralık 1918 yılında Gülhane de Fransızlar tarafından işgal edilmiştir. Üç gün içinde hastane, sargı ve komprime yapım yerle- 62 ri ile birlikte Gümüşsuyu Asker Hastanesine taşınmak zorunda kalmış, Süleyman Numan Paşa da tutuklanıp Malta’ya sürülmüştür. Yaklaşık beş yıl sonra büyük zafer sonrası 2 Ekim 1923 günü Gümüşsuyu’ndan tekrar kendi binalarına taşınmıştır. Türkiye Cumhuriyeti kurulduktan sonra 1941 yılında Cebeci-Ankara’ya taşınan askeri tıbbiye 1947 yılında GATA (Gülhane Askeri Tıp Akademisi) adını almıştır. Bu kurumda görev yapan Abdülkadir Noyan (1943-1946) ve Behiç Onul (1946-1949) gibi hocalar daha sonra AÜTF’nin kuruluşu / EHKM kürsüsünün kuruluşunda da görev almışlardır. Aynı şekilde; • Prof. Dr. Ö. Fethi TEZOK • Prof. Dr. Fethi SERTER • Prof. Dr. Kaya KILIÇTURGAY • Prof. Dr. Kazım KURTAR • Prof. Dr. Kemal BİROL • Prof. Dr. Sedat ARITÜRK • Prof. Dr. İbrahim BAYDAR • Prof. Dr. Alaaddin PAHSA Gülhane Askeri Tıp Akademisi EHKM’deki hizmetlerini takiben UÜTF, EÜTF, GÜTF, DÜTF, Gaziantep ÜTF vb. tıp fakültelerinin EHKM’de de kurucu öğretim üyesi/üst düzey yönetici olarak görev almışlardır. Osmanlı tarihinde, Kırım Savaşı’na (1854) kadar enfeksiyon hastalıkları ile ilgili herhangi bir atılıma rastlanmamaktadır. Bu savaşta çok sayıda asker ve sivilin tifo ve tifüs salgını nedeniyle kaybedilmesinden sonra bulaşıcı hastalıklarla ilgili eksikliklerin farkına varılmış ve bu konuyla ilgilenilmeye başlanılmıştır. Birinci Dünya Savaşı sırasında ordular yalnızca birbirleriyle değil, kimi zaman birbirlerinden daha öldürücü bir düşmanla, salgın hastalıklarla mücadele etmek zorunda kalmışlardır. Özellikle kötü beslenme ve olumsuz hava ve barınma koşulları hem askerlerin hem de sivil nüfusun kolera, tifüs, dizanteri, hatta grip gibi hastalıklar neticesinde ölümlerine yol açmıştır. Örneğin; 1918 yılında Fransa-Almanya sınırındaki siperlerde başlayan grip salgını kısa zamanda tüm kıtayı sarmış, hatta ABD’ye ulaşmış ve yüzbin- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Vedat Turhan lerce insanın ölümüne yol açmıştır. Benzer bir biçimde 1914 kışında Rus ordusunu çekilmeye zorlamak üzere gerçekleştirilen Sarıkamış harekatında binlerce Osmanlı askeri tifüs salgını nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Hekimlerimiz pek çok cephede çeşitli düşman ordularına karşı devam eden savaşların da olumsuz etkisiyle tifo, kolera, dizanteri gibi bulaşıcı hastalıklara yönelik aşı faaliyetlerinde önemli ilerlemeler kaydetmişlerdir. Bunların en dikkat çekeni ve önemlisi ise tifüs aşısının başarı ile üretimi ve yaygın olarak uygulanması ile elde edilen başarılar tüm dünyaya örnek olacak nitelikte olmuştur. • İshaller • Hummai-Racia • Veba • Amipli dizanteri • Basilli dizanteri • Kala-azar intanı • Zührevi hastalıklar ve frengi • Çiçek • Letharjik ensefalit • Ruam • Dr. Hüsamettin Şerif (Kural) (1879-1945) ilk bakteriyoloji (Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji) hocası olarak kabul edilebilir. Ülkemizde Osmanlı devleti zamanında bağımsız bir branş olarak EHKM mevcut değildi. Bugünkü bağımsız pek çok branş gibi iç hastalıkları (dahiliye) branşının içinde yer almaktaydı. 1926 yılında da Dr. Kemal Hüseyin PLEVNELİOĞLU’nun önerileri ile bakteriyoloji branşının iç hastalıkları kliniğinden ayrılmasına karar verilmiştir. Gülhane’de (1925) Türkiye Cumhuriyeti’nin ilk Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji hocası unvanını almıştır. Daha sonra AÜTF’ye geçerek (1945) sivil tıp kurumlarımızdaki ilk Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji profesörü unvanını kazanmıştır. Dr. Reşat Rıza (KOR), Dr. Süleyman Numan Paşa, Dr. Hüsamettin Şerif, Dr. Kemal Hüseyin Plevnelioğlu, Dr. Mustafa Hilmi Sağlam, Prof. Dr. Tevfik Sağlam, Ord. Prof. Dr. Abdülkadir Noyan, Prof. Dr. Ekrem Kadri Unat ve pek çok hekimimiz savaşların, olumsuz ekonomik koşulların dolayısıyla bulaşıcı enfeksiyon hastalıklarının kol gezdiği salgın dönemlerinde çok büyük fedakarlıklarla çok sayıda başarılara imza atmışlardır. Bu hastalıklardan bir kısmı aşağıda liste halinde verilmiştir. • Kolera • Sarı menenjit • Lekeli tifo (lekeli humma = tifüs) • Tifo (karahumma) salgını 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu • Malarya • Pnömoni T.C. Tababet ve Uzmanlık Tüzükleri ve Branşımızın Seyri 1928: Bakteriyoloji 1947: Bakteriyoloji ve İntani Hastalıklar 1983: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Türkiye Cumhuriyeti’nin ilk tababet tüzüğünde (1928) “Bakteriyoloji” olarak geçen uzmanlık dalımız bir sonraki tüzükte “Bakteriyoloji ve İntani Hastalıklar” adını almıştır. Böylece tek başına “Bakteriyoloji” diye bir branş kalmıyor. Otuz altı yıl sonraki tüzükte (1983) ise branşımız “Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji” olarak tanımlanıyor ve bugünkü son şeklini alıyor. 1947 yılı öncesinde mevcut olan az sayıdaki “Bakteriyoloji” (o zamanki adıyla) uzmanı hekim, bugünkü anlamda birer “Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji (EHKM)” uzmanı gibi hizmet görmekteydi. Hem bizzat enfeksiyon olgularının teşhisi (Mikrobiyoloji Laboratuvar faaliyetleri) hem de bu hastaların tedavisini üstlenmişlerdi. Yani EHKM dalı zaten var olan iki ayrı dalın günün birinde birleşmesiyle oluşmuş “birleşik” bir uzmanlık dalı değildir. “Türkiye’de Sağlık ve İnsan Gücü Raporu2010”a göre günümüzde ülkemizde 1102 EHKM uzmanı bulunmaktadır. Bunun 718’i 63 EHKM Uzmanlığı: Geleceğe Yansımalar: EHKM Uzmanlığının Tarihçesi Üniversitelerde, 195’i üniversitelerde, 189’u ise özel sağlık kuruluşlarında hizmet vermektedir. Türkiye’de EHKM uzmanı hekimler kronik viral hepatitler, hastane enfeksiyonları, toplum kökenli enfeksiyonlar gibi sürekli uğraşılarının yanı sıra Kırım-Kongo kanamalı ateşi, influenza gibi epidemiler, hantavirüs, Batı Nil virüsü ensefaliti, tatarcık humması (Sandfly fever) gibi enfeksiyöz epidemilerin, nedeni bilinmeyen ateşlerin erkenden teşhis edilmesi, tanımlanması, korunma ve ülke ve uluslararası düzeyde koordinasyon gibi konularda da çok önemli hizmetleri yerine getirmeye devam etmektedirler. KAYNAKLAR 1. Ahmet Tetik. “4'üncü Ordu Komutanlığı'nın Bölgesinde Salgın Hastalıklarla Mücadele ve İnsani Yardım Çalışmaları”. ERMENİ ARAŞTIRMALARI, Sayı 30, 2008. http://www.eraren.org/index.php?Lisan=tr&Page=DergiIc erik&IcerikNo=573 2. Armağan M. Abdülhamit’in kurtlarla dansı. 2006, İstanbul. 3. Doğanay M. 70’lerden Günümüze Türkiye’de Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanlık Alanının Tarihçesi". (Konferans). EKMUD 2010 Kongresi, BilkentAnkara. 4.http://www.gata.edu.tr/dahilibilimler/ichastaliklari/tanitim/default.asp?sayfa=tarihce 5.http://www.gata.edu.tr/dahilibilimler/enfeksiyon/tarihce. htm 6.http://www.haydarpasanumune.gov.tr/Tarihcemiz.aspx 7. Klimik Bülteni (10),Ocak/Şubat/Mart 2001. http://www. klimik.org.tr/pdfs/bulten10.pdf 8. Ord. Prof. Dr. Abdülkadir Noyan. Son Harplerde Salgın Hastalıklarla Savaşlarım. Ankara: Ankara Tıp Fak Yay 1956;54. 9. Türkiye’de Sağlık ve İnsan Gücü Raporu- Sağlık Bakanlığı, YÖK, 2010. 64 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul HIV/AIDS: Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi Yrd. Doç. Dr. Behice Kurtaran Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Adana 65 HIV/AIDS: Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi A ntiretroviral tedavi (ART)’nin kullanıma girmesiyle birlikte fırsatçı enfeksiyon sıklığında belirgin azalma meydana gelmiştir. Özellikle sitomegalovirüs (CMV) ve Mycobacterium avium complex (MAC) enfeksiyonları, ART öncesi döneme göre 1/10’dan daha az sıklıkta görülmeye başlamıştır. ART ile, yalnız enfeksiyonların sıklığında değil, seyrinde de değişiklikler meydana gelmiştir. AIDS’in epidemik olduğu önceki yıllarda, AIDS tanımlayıcı hastalık tanısı sonrası yaşam iki-üç yıl iken, bu süre 15 yıl ve daha uzun sürelere ulaşmıştır. Ancak yeni gelişmelere karşın, fırsatçı enfeksiyonların yönetimi ile ilgili pek çok sorun çözülebilmiş değildir. Örneğin; progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve kriptosporidiyozun uygun tedavisi mevcut değildir. Diğer bir sorun Pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) gibi bazı fırsatçı enfeksiyonların tedavi direncinin giderek artmasıdır. Aynı zamanda ART, her zaman hızlı düzelmeye neden olamamakta, bazen de immün rekonstitüsyon inflamatuvar sendrom (IRIS) gibi durumu komplike edici atipik tablolara neden olabilmektedir. Fırsatçı enfeksiyonların önlenmesinde temel yaklaşım, immün durumun yani CD4 sayısının bilinmesidir. Bu hem fırsatçı enfeksiyonların dışlanmasını sağlar hem de profilaktik yaklaşımlara zemin hazırlar. Tablo 1’de CD4 sayısı ile beklenen fırsatçı enfeksiyonların listesi yer almaktadır. PNEUMOCYSTİS CARİNİİ PNÖMONİSİ PCP hayatı tehdit eden ve fatalite oranı yüksek bir hastalıktır. Pnömosistis enfeksiyonlarının ekstrapulmoner tutulumu nadirdir ancak herhangi bir organı tutabileceği unutulmamalıdır. CD4 sayısı 200/µL’nin altında PCP riski artmaktadır. Profilakside ilk tercih edilecek ilaç trime- toprim-sülfametoksazoldür. Günlük doz uygulamaları (480 mg), haftada üç gün (960 mg) uygulamadan biraz daha fazla etkilidir. Trimetoprim-sülfametoksazol allerjisi durumunda, birkaç hafta süre ile desensitizasyon mümkündür. Pediatrik trimetoprim-sülfametoksazol, desensitizasyon için kullanılabilir. Doz 480 mg’lık tabletin %12.5, %25, %37.5, %50 ve %75-100’ü olacak şekilde altı gün içinde artırılarak uygulanır. Bu şekilde hastaların 3/4’ü tedaviyi yeniden tolere edebilir. Alternatif ilaçlar olarak pentamidin, dapson, dapson + primetamin ve atovakon kullanılabilir. SEREBRAL TOKSOPLAZMOZ Sıklıkla latent enfeksiyonun reaktivasyonu sonucu oluşur. Toksoplazmanın serebral dışı tutulumu oldukça nadirdir ve otopsi sırasında belirlenir. Yaşamı tehdit edicidir ve tedavisi komplikedir, bu nedenle önlenmesi çok önemlidir. Relapslar ya da sekellerin tedaviye rağmen görülmesi nadir değildir. Toksoplazmozu belirlenen hastaların sıklıkla, ART ya da profilaksi almadıkları gözlenmiştir. Temas Profilaksisi IgG’si negatif olan hastaların çiğ ya da iyi pişmemiş et yememeleri primer enfeksiyondan korunmada önemlidir. Genel görüşe karşın, kanıtlanmamış bir başka bulaş da kedi temasıdır. Bu konuda görüş birliği yoktur, ancak kesin olan, katı hijyen kurallarının (kedi kumlarının temizlenmesinde eldiven kullanılması gibi) uygulanmasıdır. Primer Profilaksi CD4 sayısı 100/µL’nin altında olan IgG pozitif hastalara primer profilaksi verilmelidir. Tercih edilen ilaç trimetoprim-sülfametoksazoldür. Allerji durumunda desensitizasyon uygulanma- Tablo 1. CD4 sayısı ile AIDS ilişkili hastalıkların ilişkisi CD4 sayısı Hastalıklar Sınır değer yok Kaposi sarkomu, pulmoner tüberküloz, HZV, bakteriyel pnömoni, NHL < 250/µL PCP, özefageal kandidoz, PML, HSV < 100/µL Serebral toksoplazmoz, kriptokokoz, miliyer tüberküloz < 50/µL CMV retinit, atipik mikobakteriyoz HZV: Herpes-zoster virüs, NHL: Non-Hodgkin lenfoma, PCP: Pneumocystis carinii pnömonisi, PML: Progresif multifokal lökoensefalopati, HSV: Herpes simpleks virüs, CMV: Sitomegalovirüs. 66 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Behice Kurtaran lıdır. Dapson + primetamin ya da yüksek doz dapson alternatif tedavi ilaçlarıdır. Primer profilaksi CD4 sayısı en az üç ay süre ile 200/µL’nin üzerine çıkarsa güvenle kesilebilir. Sekonder (İdame Tedavi) Profilaksi İmmün rekonstitüsyonun olmadığı durumlarda yaşam boyu profilaksi gerekebilir. Doz, akut tedavide uygulanan dozun yarısı şeklinde planlanır. Tedavide sülfadiazin + primetamin, klindamisin + primetamin ya da atovakon + primetamin kullanılır. Manyetik rezonansın normal olması ya da lezyonun kontrast tutması şartı ile, CD4 sayısının altı ay süre ile 200/µL’nin üzerine çıkması durumunda idame tedavisi kesilebilir. CMV RETİNİT CD4 sayısının 50/µL’nin altına düştüğü durumlarda CMV enfeksiyonunun reaktivasyonu söz konusudur, sıklıkla retinit şeklinde bulgu verir. Geçmişte, AIDS ilişkili hastalıklar arasında en sık görülen hastalıktı ve %30 hastada körlük ile sonuçlanmaktaydı. CMV’nin diğer tutulumları (pnömoni, özefagusta ülser, kolit, ensefalit ve sinüzit) nadirdir (%15). Tanısı zordur ve sıklıkla histolojik olarak tanıya gidilir. Primer Profilaksi Primer profilaksi tartışmalıdır ve önerilmemektedir. Ancak, CD4 sayısı 200/µL’den az olan hastaların üç ayda bir fundoskopik muayenesi yapılmalıdır. Özellikle hastaların ART’ye başlamadan önce muayene edilmesi, tedavi sonrası immün yanıtla büyüyebilecek lezyonların erken görülmesini sağlayacaktır. Sekonder Profilaksi Akut tedavinin üç haftasından sonra ancak lezyonun skar formasyonundan en erken zamanda, tercihan azaltılmış doz valgansiklovir ile sekonder profilaksi (idame tedavi) başlanmalıdır. Bu tedavinin gansiklovire benzer şekilde miyelotoksik olduğu akılda tutulmalıdır. Sekonder profilaksi mümkün olduğunca erken kesilmelidir. Kesilme için CD4 sayısının altı aydan fazla süre ile > 100-150/µL olması önerilmektedir. Oral valgansiklovir altında olan relapslarda, foskarnet ya da sidofovir ile reindüksiyon ve idame tedavisi planlanmalıdır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu KANDİDOZ İyi immün durumda bile, ART başlanmasına sebep olabilecek bir tablodur. Özefageal kandidoz ve oral mukozit diğer fırsatçı enfeksiyonları takiben meydana gelmektedir. İmmün sistem iyi ise, alkolizm ve steroid tedavisi araştırılmalıdır. Vajinal kandidoz kadında önemli bir sorundur. Kandidemi, ciddi immünyetmezliğe karşın insan immünyetmezlik virüsü (HIV) enfekte bireylerde nadirdir. Kandida profilaksisinin yaşam üzerine yararı gösterilmemiştir. Uzun süreli profilaksi dirençli suşların seçimine de neden olabilmektedir. Her immünyetmezlikli hastanın, mutlaka her vizitte ağız muayenesi yapılmalıdır. TÜBERKÜLOZ Tüm dünyada en önemli olarak kabul edilen fırsatçı enfeksiyondur. HIV enfekte hastaların %8’inde meydana gelir. HIV negatif bireylere göre sıklığı sekiz kat fazladır. Yine dirençli (MDR) tüberküloz sıklığı da diğer popülasyona göre oldukça yüksektir. Tüberküloz, CD4 sayısından bağımsız olarak enfeksiyonun her evresinde meydana gelebilir. Ancak dissemine tüberküloz sıklığı, ileri immünyetmezlikte daha fazladır. AIDS ilişkili ölümlerin üçte birinden sorumludur. Latent Tüberküloz Enfeksiyon Tedavisi Latent tüberküloz enfeksiyonu, aktif tüberküloz yokluğunda tüberkülin deri testi (TST) ya da IGRA ile pozitif immün yanıt olarak tanımlanmaktadır. Pozitif immün yanıtı olan bireylerin ne kadarının gerçekte canlı bakteri ile enfekte olduğu bilinememektedir. Ancak, pozitif immün yanıtı olan tüm HIV enfekte bireylerin, aktif hastalığın önlenmesi için tedavi alması önerilmektedir. “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” 2007 rehberine göre TST ≥ 5 mm olan HIV enfekte kişilere latent enfeksiyon tedavisi verilmelidir. ELISPOT (T-SPOT TB test), düşük CD4 sayılı hastalarda, TST ve ELISA (Quantiferon-Gold tüp testi)’dan üstün görünmektedir. Dokuz ay süre ile izoniazid 300 mg/gün dozunda ya da 600 mg/gün dozunda rifampisin önerilmektedir. Alternatif olarak iki ay süre ile rifampisin + pirazinamid kullanılabilmekte ancak hepatotoksisitesi nedeniyle önerilmemektedir. 67 HIV/AIDS: Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi ATİPİK MİKOBAKTERİYOZ MAC enfeksiyonları ile sinonim olarak kullanılan bir tanımdır. MAC doğada, canlı-cansız ortamlarda sık bulunmaktadır ve temas profilaksisi mümkün değildir. Asemptomatik hastaların balgam ve dışkı örneklerinde bulunmasına karşın, ileri immünyetmezliği olan ve CD4 sayısı 50/µL olanlarda hastalık oluşturmaktadır. ART olmadığı dönemlerde wasting sendromuna eşlik eden kronik, dissemine hastalık oluştururken, ART tedavisi ile birlikte daha lokalize bir tablo sergilemektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde plasebo kontrollü çalışmalar, makrolidlerin (azitromisin, klaritromisin), rifabutin kadar, MAC morbidite ve mortalitesini azalttığını göstermişlerdir. Ancak hastalık Avrupa’da daha nadirdir ve uyum sorunları ve direnç potansiyeli nedeniyle MAC profilaksisi kullanımı ABD’den daha azdır. CD4 sayısı < 50/µL olanlarda makrolid ile (azitromisin 1200 mg/haftada bir ya da klaritromisin 2 x 500 mg/gün) önerilmektedir. İdame tedavisi ise rifabutinsiz makrolid + etambutol şeklinde olmaktadır. Primer ve sekonder profilaksi CD4 sayısı altı aydan uzun süre 100/µL’nin üzerinde seyrettiğinde sonlandırılabilir. HERPES SİMPLEKS Ciddi immünsüpresyon durumunda (CD4 sayısı < 100/µL) kronik enfeksiyonları sıktır. Ciddi olgularda özefagusta ülser, ensefalit, keratit, keratokonjunktivit, pnömoni ve bronşit gözlenebilir. Bu olgular ile lezyonun dört haftadan uzun sürmesi durumunda herpes simpleks enfeksiyonu AIDS tanımlayıcı hastalık olarak kabul edilmektedir. Primer profilaksi önerilmemektedir. Bununla birlikte bir meta-analizde asiklovirin hem HSV, hem de HZV riskini %70’den fazla, mortaliteyi ise %22 azalttığı gösterilmiştir. Ancak ART ile bu bilgilerin değişmiş olduğu düşünülmektedir. Bugün bile, persistan, tekrarlayan enfeksiyonların asiklovir ya da valasiklovir ile düşük doz, uzun süre tedavisi akla yatkın gelmektedir. HERPES ZOSTER HZV reaktivasyonu immünsüpresiflerde sık karşılaşılan bir durumdur. Ayrıca, jeneralize olma- 68 ya da eğilimlidir. Hastalığın nörolojik komplikasyonları (ensefalit, miyelit ve kafa çifti tutulumları) söz konusudur. Varisella aşılaması önceleri önerilmese de, plasebo kontrollü çalışmalarda CD4 sayısı > 400/ µL olanlarda etkili ve oldukça güvenli olduğu gösterilmiştir. VZV serolojisi negatif olan bireylere önerilebilir. Serolojisi negatif olan ve yüksek riskli temas sonrasında VZV hiperimmünglobulini 2 mg/kg intravenöz olarak uygulanabilir. Uzun süreli primer profilaksi önerilmese de bazı otörler, persistan tekrarlayan epizodu olan hastalara düşük doz ile uzun süreli profilaksi önermektedir. PROGRESİF MULTİFOKAL LÖKOENSEFALOPATİ Santral sinir sisteminin ağır demiyelinizan hastalığıdır ve JC virüs denilen bir polyoma virüs tarafından oluşturulur. Beyaz cevheri tutan multifokal demiyelinizasyonla giden bir hastalıktır ve CMV ve MAC enfeksiyonundan farklı olarak, her zaman hastalığın son dönemi ile bağlantısı yoktur. Sıklıkla CD4 sayısı 100/µL’nin altında oluşsa da daha yüksek CD4 sayılarında da meydana gelebilir. Profilaksisi ve tedavisi yoktur ancak deneysel tedavi yaklaşımları söz konusudur. BAKTERİYEL PNÖMONİ Göreceli olarak iyi immün durumlarda (CD4 > 200/µL) da oluşmasına karşın, radyolojik ve klinik olarak tekrarlayan (12 ayda > 1) akut pnömoniler, AIDS tanımlayıcı hastalık olarak kabul edilmektedir. İntravenöz madde bağımlılarında daha sık görülmektedir. Pnömokok aşılaması etkili bir koruma sağlamaktadır. İmmün durumu yeterli (CD4 > 200/ µL) olan HIV enfekte bireylerde kullanılabilir. Yeni veriler CD4 sayısından bağımsız olarak pnömokokal hastalığa karşın etkili olduğunu bildirmektedir. KRİPTOSPORİDİYOZ Fekal-oral yolla bulaşan bir parazitik intestinal hastalıktır. İmmün sistemi sağlam bireylerde kısa süreli ishal oluştururken, AIDS’te sıklıkla kronik ishal nedeni olmaktadır. Özellikle CD4 sayısı < 50/µL bireylerde, yaşamı tehdit eden su 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Behice Kurtaran ve elektrolit kayıplarına neden olur. Kronik form AIDS tanımlayıcı hastalıktır. Genel kabul görmüş profilaksisi yoktur. Retrospektif çalışmalar, rifabutin ve klaritromisinin koruyucu etkisini göstermektedir. En önemli koruyucu yaklaşım, iyi hijyen ve musluk sularının içilmemesidir. Ayrıca, enfekte hastaların, diğer immünsüprese hastalar ile aynı odada kalmaması da önerilmektedir. KRİPTOKOKOZ En önde gelen AIDS tanımlayıcı hastalıktır. İnhalasyon yolu ile Cryptococcus neoformans’ın ana rezervuarı olan kuşlardan bulaşır. Sıklıkla enfeksiyonu ağır immünyetmezlik ile birliktedir ve tedavi edilmezse fataldir. Sıklıkla CD4 sayısı < 100/µL olanlarda görülür. Temas kesin olarak önlenememektedir. Primer profilaksi endemik bölgelerde bile önerilmemektedir. Flukonazol (200-400 mg/gün), sekon- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu der profilakside (idame tedavisi) önerilmektedir ve itrakonazole üstündür. CD4 sayısı > 200/µL üç ile altı ay arasında olduğunda flukonazol kesilebilir. SALMONELLA SEPTİSEMİSİ Tekrarlayan nontifoidal Salmonella septisemisi, AIDS tanımlayıcı hastalık olarak kabul edilmektedir. ART ile riski belirgin şekilde azalmıştır. Profilaksi sadece relaps gösteren olgularda önerilmektedir. Altı ile sekiz ay süre ile siprofloksasin (2 x 500 mg) kullanılmaktadır. KAYNAKLAR 1. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents. MMWR 2009;58:1-207. 2. Hoffmann C. Opportunistic infections. In: Hoffmann C, Rockstroh JK (eds). HIV 2009. Hamburg, 2009:330-408. 69 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul HIV/AIDS: Antiretroviral Tedavi Doç. Dr. M. Arzu Yetkin SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara 71 HIV/AIDS: Antiretroviral Tedavi A ntiretroviral tedavi (ART)’de kullanılan ilaçların 1990’lı yılların ortasından itibaren kombine edilerek kullanılmaya başlanılmasından sonra insan immünyetmezlik virüsü (human immunodeficiency virus; HIV) enfeksiyonlarına bağlı gelişen mortalite ve morbilitede azalma olmuştur. Günümüzde ART amacıyla kullanılan ilaçlar HIV üzerine ciddi anlamda etkili baskılama uygulamalarına karşılık, HIV’ın vücuttan tamamen eradikasyonu henüz mümkün olmamıştır. Bu nedenledir ki, ART ömür boyu sürecek bir tedavidir. ART’nin uygulanmasının başlıca amacı HIV’a bağlı gelişecek morbiditeyi azaltarak kişinin yaşam kalitesini ve dolayısıyla yaşam süresini uzatmaktır. Bunun yanı sıra kişinin immün sistemini kuvvetlendirmek ve HIV yayılımını azaltmak da ART’nin diğer amaçları arasındadır. Bu etkilerini de başlıca HIV replikasyonunu engelleyerek göstermektedir. Tıpta tedavi amacıyla uygulanan diğer rejimlerde olduğu gibi ART başlamadan evvel tedaviyle elde edilecek kazanç ile kişinin tedavi nedeniyle karşılaşabileceği ilaç toksisitesi, direnci, diğer ilaçlarla etkileşimi, maliyeti ve ömür boyu sürecek tedavi olması gibi riskler tam olarak değerlendirilip, daha sonra tedavi kararı alınmalıdır. Bu nedenledir ki, ART başlanacağı zaman bazı soruların yanıtlandırılmasında fayda vardır. ART’nin kime, ne zaman ve hangi ilaçlar kullanılarak başlanacağına karar vermek tedavi başarısının en önemli adımlarından birisidir. Tedavi başarısında bir başka önemli nokta da tedaviye uyumdur, bu da tedavi başlanacak hastanın hayat boyu sürecek olan bu tedaviyi istiyor olmasıdır. Antiretroviral ilaçlar ilk geliştirildiği zamandan beri, AIDS belirleyici hastalığı olan ve/veya CD4 sayısı < 200/mm3 olan hastalara ART uygulanmaktadır. ART’deki yeni gelişmeler nedeniyle tedavinin yarar zarar dengesi erken tedaviye başlama şeklinde değişmektedir. ART’ye bağlı oluşacak riskler azalmakta buna karşılık tedavi almayan hastalardaki kontrolsüz HIV replikasyonu ve immün yanıttaki aktivasyon sonucunda gelişen kronik enflamasyonun organ hasarına ve komorbid hastalıklara yol açtığının anlaşılmasıyla tedaviye erken başlama görüşü ağırlık kazanmıştır. Özellikle, son 20 yılda yapılan randomize kontrollü klinik çalışmalar sonucunda CD4 T hücre sayısı ≤ 350 hücre/mm3 olan HIV pozitif kişilerin ART’den 72 yarar gördüğü kanıtlanmıştır. Bu nedenledir ki bu hasta grubuna da ART önerilmektedir. Ancak ART’nin CD4 sayısı daha yüksek olan taşıyıcılarda yararlı olup olmayacağına dair kesinleşmiş öneriler bulunmamaktadır. Buna karşılık HIV tedavisi uygulayan çoğu merkezin ART’nin CD4 sayısı yüksek bu hastalarda AIDS ve AIDS dışı morbidite ve mortaliteyi azalttığına dair ciddi gözlemsel deneyime dayanarak, son yıllarda çıkan kılavuzlarda CD4 sayısı 350-500/mm3 olan hastalara da tedavi başlanılmasına dair kanıt düzeyi yüksek önerilerde bulunulmaktadır. CD4 sayısı > 500/mm3 olan hastalarda tedavi uygulanıp uygulanmayacağı konusunda görüş birliği bulunmamaktadır. ART başlanmasına karar verilen hastalarda tedavi öncesinde yapılması gereken birtakım laboratuvar testleri bulunmaktadır. Bunlar arasında CD4 sayısının belirlenmesi, serum HIV-RNA düzeyinin ölçülmesi ve bakılabiliyorsa kemokin reseptör tropizmi varlığının araştırılması gerekmektedir. ART, yapılan direnç testi sonucuna, kullanılacak ilacın yan etki profiline, tolere edilebilme potansiyeline, ilaç yükü olup olmamasına, dozlam sıklığına ve kişinin altta yatan başka bir hastalığının olup olmamasına veya başka bir nedenden dolayı ilaç kullanması gerekiyorsa ART kullanılacak ilaçlarla ilaç-ilaç etkileşiminin olup olmaması gibi faktörler göz önüne alınarak başlanmalıdır. Halen günümüzde ART’de kullanılabilecek, HIV üzerinde altı farklı bölgeye etki eden ilaç grubu bulunmaktadır. Bunlar; nükleozid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ), nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ), proteaz inhibitörleri (Pİ), füzyon inhibitörleri (Fİ), CCR5 antagonistleri ve integraz transfer inhibitörleri (İNSTİ)’dir. Günümüzde, daha önceden tedavi almamış hastalarda tedaviye başlarken kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir. Bu genellikle üçlü ilaç kombinasyonu şeklinde olmaktadır. İki NRTİ tedavinin ana ögesini oluştururken, üçüncü ilaç olarak NNRTİ, ritonavir destekli-Pİ veya integraz inhibitörü olabilmektedir. NRTİ olarak tercih edilen kombinasyonlar arasında tenofovir ve emtrisitabin kombinasyonu veya abakavir ve lamivudin kombinasyonu bulunmaktadır. ART’de yıllardan beri kullanılan zidovudin ve lamivudin kombinasyonu tenofovir ve abakavirin kullanılamadığı durumlarda tercih edilmeli- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu M. Arzu Yetkin dir. Bu ilaçların hem doğal virüse hem de kısıtlı oranda dirençli virüse etkileri bulunmaktadır. NNRTİ olarak kullanılabilecek birkaç seçenek bulunmaktadır. Bunlar arasından efavirenz ve nevirapin son yıllarda en çok tercih edilendir. Pİ arasından ise özellikle ritonavir destekli olan Pİ tercih edilmektedir. Kendisi de bir Pİ olan ritonavir, aynı zamanda Pİ metabolize eden P450CYP3A enziminin de güçlü bir inhibitörüdür. Düşük dozlarda diğer Pİ eklendiği zaman eklendiği Pİ’nin etkinliğini çok artırmaktadır. Pİ arasında atazanavir, lopinavir ve darunavir ritonavirle desteklenmiş preparatları bulunmaktadır. İntegraz inhibitörlerinden raltegravir, bu enzimi güçlü bir şekilde inhibe etmektedir ve bu nedenledir ki ART amacıyla ilk sırada önerilecek kombinasyonlar arasına girmiştir. ART başlanması ile birlikte amaçlanan virüsün baskılanmasıdır. Baskılanmanın gerçekleşip gerçekleşmediği belirli aralarla yapılan serum viral yük tayinleri ile değerlendirilmelidir. ART uygulanımı ile 24 haftalık tedavi sonrasında virüs yükünün 50 kopya/mL’nin altına inmesi hedeflenmektedir. Amaçlanan hedefe ulaşılamadığı durumlarda yani virolojik yanıtsızlık varlığında tedavi değişikliği düşünülmelidir. Virolojik yanıtsızlık genellikle tedaviye uyum eksikliğine bağlı veya başlangıçta olan ilaç direncine bağlı olmaktadır. Virolojik yanıtsızlık durumunda tedavi değişikliği uygulanacak yöntemdir. Kişinin HIV hastalık evresi, CD4 sayısı, altta yatan hastalık varlığı, tedavi öyküsü ve ilaç direnç paterni yeni tedavinin planlanmasında rol oynayan faktörlerdir. En az iki veya mümkünse üç ilacın da değiştirilmesidir. Değiştirilen ilaçların yerine yeni grup ilaçlar tercih edilmelidir. Hastalarda virolojik yanıtsızlığın yanı sıra immünolojik yanıtsızlık da gelişebilmektedir. İmmünolojik yanıtsızlık kendisini CD4 hücre sayısında artışın olmaması ile gösterebilmektedir, bunun sonucunda da hastalarda AIDS veya AIDS’e bağlı mortalitede artış olmaktadır. İmmünolojik yanıtsızlık daha çok başlangıç CD4 sayısı < 200/mm3 olan hastalarda veya yaşlı hastalarda gözlenmektedir. İmmünolojik yanıtsızlık saptandığı durumlarda da tedavi değişikliği planlanmalıdır. NNRTİ’ye karşı bir direnç gelişmesi durumunda tedaviye ritonavir destekli Pİ ile veya raltegravir veya maravirok ile değiştirilmesi önerilmektedir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Sonuç olarak; HIV asemptomatik dönemde bile immün sisteme zarar verebilen bir hastalıktır. Günümüzde uygulanan uzun süreli ART HIV enfeksiyonları kronik hastalık haline gelmiştir. ART başarılı bir şekilde uygulandığında oldukça etkili bir tedavi yöntemi olmasına karşılık tedavide halen bazı sorunlar bulunmaktadır. ART ile HIV tamamen ortadan kaldırılamamakta sadece baskılanmaktadır, bu nedenle ART ömür boyu devam edecek bir tedavidir. Bu durum tedaviye uyum veya kullanılan ilaçların oluşturduğu zararlı yan etkiler gibi birtakım istenmeyen durumları da beraberinde getirmektedir. Ayrıca, tedavi altındayken bile devam eden kronik düşük seviyeli enflamasyon sonucunda immün sistemde bozukluklara yol açabilmektedir. Bunun yanı sıra, tedavi başlangıcında ve/veya tedavi sırasında gelişebilecek direnç ART’de kullanılabilecek yeni ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. KAYNAKLAR 1. BHIVA Treatment Guidelines Writing Group British HIV association guidelines for treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2008. HIV Medicine 2008;9:563-608. 2. DHHS. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf Erişim tarihi: 25.01.2011. 3. EACS Euroguideline of Clinical management and treatment of HIV infected adults in Europe. www.europeanaidsclinicalsociety.org/Guidelines/G2.htm Erişim tarihi;25.01.2011. 4. Thompson MA, Aberg JA, Cahn P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection. 2010 recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2010;304:321-33. 5. Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and management of HIV infection. Lancet 2010;376:49-62. 73 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Biyolojik Ajanlarla Tedavi: Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması Doç. Dr. Mehmet Özden Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Elazığ 75 Biyolojik Ajanlarla Tedavi: Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması İ mmün sistem, kanserler, otoimmün hastalıklar ve enfeksiyon hastalıkları da dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların yeni tedavilerinin geliştirilmesinde önemli rol oynamaktadır. Biyolojik yanıt düzenleyicileri olarak da bilinen immünmodülatörlerin tedavide kullanılmaya başlanması ve yeni ajanların ortaya çıkmasıyla birlikte hastalıkların tedavisinde önemli değişiklikler ve başarılar elde edilmiştir. Bu başarılara rağmen bu ilaçların immün sistem üzerindeki belirgin etkileri nedeniyle başta enfeksiyonlar olmak üzere malignite, kemik iliği süpresyonu ve nefrotoksisite, metabolik değişiklikler ve diğer toksik tablolar gibi yan etkiler ortaya çıkmaya başlamıştır. İmmünmodülatörler; immün yanıt mekanizmaları üzerindeki çeşitli faktörlere etki ederek immün yanıtı düzenlemektedir. Başlıca immün yanıt mekanizmaları şunlardır: 1. Antijen sunumu: Antijen işlenmesi ve sunumu, MHC, interlökin (IL-1) üretimi. 2. Antijen sunan hücreler ile T hücre aktivasyonu: T hücre reseptör kompleks, CD4 kompleks ve interlökin üretimi. 3. T ve B hücrelerinin klonal büyümesi: T hücre sitokin üretimi, T hücre proliferasyonu, B hücre proliferasyon ve farklılaşması. 4. Yabancı mikroorganizma ya da greft hasarı: Kompleman aktivasyonu, antikor bağımlı hücre aracılı toksisite (ADCC), sitotoksik T hücre. İmmünmodülatörler, bu mekanizmalar üzerinde yapısal ve fonksiyonel değişikliklere neden olarak enfeksiyöz etkenlere karşı konak savunmasının zayıflamasına, allerji veya otoimmünitenin indüklenmesine neden olabilir. İmmünmodülatörlerin başlıca etkileri şu şekilde özetlenebilir: 1. İmmünstimülan: İmmün sistem efektör mekanizmaların aktivasyonu. 2. İmmünsüpresyon: Azalmış immün fonksiyon. 3. İmmüntolerans: İmmünolojik desensitizasyon. 4. Otoimmünite ve immünolojik yerine koyma: Öz antijenlere immün reaksiyon. Biyolojik Ajanlar 1. Endojen kaynaklı proteinler (bakteri, fungus veya memeli hücre kültürleri): 76 a. Sitokin b. Eritropoietin c. İnsülin d. İnterferon e. Granülosit-koloni stimülan faktör (G-CSF) f. Growth hormon g. Enzimler h. Doku plazminojen aktivatör (tPA) ve antikoagülan proteinler 2. Monoklonal antikorlar (memeli hücre kültürü-rekombinant) 3. İmmünglobulinler 4. İmmünsüpresifler (glikokortikoid, siklosporin ve sitotoksik ilaçlar) 5. Sentetik bileşikler 6. Aşılar: Canlı ve inaktive virüs ve bakteri aşıları, subünit ve rekombinant aşılar 7. Gen tedavi ürünleri: Viral ve nonviral Sitokinler konağın immün yanıtına etki eden önemli proteinlerdir. Kanser tedavisinde kullanılan IL-2, antijen sunan hücrelerden bir sinyal alındıktan sonra immün yanıt sırasında olgun T hücreleri tarafından salınan, T ve B hücre growth faktörü olarak da bilinen bir polipeptiddir. Tümör hücreleri IL-2 ile kültüre edildiğinde tümör infiltratif lenfositler prolifere olmakta ve bu lenfositler IL-2 ile birlikte hastaya verilmektedir. IL-2, “Natural Killer (NK)” hücreleri ve antijen spesifik sitotoksik T lenfositlerinin sitolitik aktivitesini ve perforin ve granzim gibi sitotoksik granüllerin litik komponentlerini kodlayan gen ekspresyonunu artırarak antitümöral aktivite göstermektedir. Özellikle IL-2, lenfosit aktive killer (LAK) hücrelerinin aktivasyon ve ekspansiyonunu artırarak tüm tümör hücre dizilerinin öldürülmelerinden sorumlu tutulmaktadır. Yine aktive lökositlerin tümör endoteline ve tümör hücrelerine bağlanmasını adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırarak kolaylaştırmaktadır. Koloni stimülan faktörler GM-CSF (sargramostim) ve G-CSF (filgrastim), kemik iliği progenitör hücrelerinin büyümesini ve farklılaşmasını uyaran faktörlerdir. Olgun granülosit ve monositlerin fonksiyonlarını artırarak savunma sistemine katkı sağlayan ajanlardır. Kanser kemotera3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Mehmet Özden pisinde gelişebilen lökopeni ve granülositopeninin tedavisinde kullanılmaktadırlar. Eritropoietin de böbrek peritübüler hücreleri tarafından üretilen ve anemi tedavisinde kullanılan bir hematopoietik growth faktördür. İnterferonlar (IFN), antiviral aktiviteye sahip glikoproteinlerdir. Reseptörlere bağlanarak gen transkripsiyonunu aktive ederler. IFN’ler antiproliferatif etki, diferansiyasyon, immünmodülasyon ve tümör hücre yüzey antijen ekspresyonunda değişiklik, onkojen aktivasyonunun inhibisyonu ve antianjiyogenez gibi antitümöral etki gösteren glikoproteinlerdir. IFN-g’nın DNA fragmantasyonu ve apopitotik hücre ölümünü artırdığı gösterilmiştir. Hem IFN-g hem de a, tümör nekroz faktörü (TNF)’nün tümör sitotoksisitesini potansiyalize etmektedir. IFN aracılığıyla tümör hücre yüzeylerinde MHC ekspresyonunun indüksiyonu, konak hücresel immünite ve tümör eliminasyonunun etkinliğini artırmaktadır. Viral enfeksiyonları takiben makrofaj ve lenfositlerden alfa interferon, fibroblast ve epitelyum hücrelerinden ise beta interferonlar üretilmektedir. Gama interferonlar CD4+, CD8+ T lenfositler, NK ve LAK hücreleri tarafından üretilen ve güçlü bir makrofaj aktive edici faktör olarak immün sistem aktive eden glikoproteinlerdir. Alfa interferonlar, “hairy cell” lösemi, kronik miyeloid lösemi ve non-Hodgkin lenfoma tedavilerinde antiproliferatif aktivite göstermektedir. Ayrıca Kaposi sarkomu, kondilomata, kronik hepatit tedavilerinde de kullanılmaktadır. Alfa ve beta interferonlar viral enfeksiyonlarda erken üretilirken gama interferonlar daha geç üretilmektedir. Regülatör T hücreleri (Treg), CD25+ FoxP3+ olup CD4+ T hücrelerinin %5-10’unu oluşturan ve immün yanıtı çeşitli yönlerden düzenleyen hücrelerdir. Romatoid artritte doğal olarak oluşan Treg’lerin zayıflamış fonksiyonu, sitotoksik T lenfosit-4 (CTLA-4)’ün azalmış ekspresyonu ile ilişkilidir. TNF-a inhibitörleri ile tedavi bu azalmayı önlemez, ancak güçlü baskılayıcı özelliklere sahip yeni Treg popülasyonunu indükler. Preklinik ve klinik çalışmalar TNF-a ve IL-6’nın enflamatuvar sinovitte kritik role sahip sitokinler olduğunu ortaya koymaktadır. TNF birçok enfeksiyöz uyarana yanıt olarak aktif makrofajlardan, T lenfositlerden ve immün sistemin diğer bazı hücrelerinden salınan bir sitokindir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hücre içi patojenlerle oluşturulan enfeksiyonlarda makrofajlar ve lenfositleri enfeksiyon bölgesinde toplayarak, enfeksiyonu fiziksel olarak sınırlayan granülomların oluşumunda ve sürdürülmesinde en önemli rolü oynarlar. TNF-a’nın etkisini engelleyen (TNF-a inhibitörleri) ilaçlar (infliksimab, etanersept ve adalimumab) bazı otoimmün hastalıkların (psöriyazis, Crohn hastalığı, ankilozan spondilit, psöriyatik artrit, romatoid artrit, sarkoidoz ve ülseratif kolit) tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlar TNFa’ya yüksek afinite ile bağlanıp TNF-a’nın, reseptörüne bağlanmasını engelleyen ilaçlardır. Romatizmal hastalıklarda yeni kuşak kinolonların klinik ve biyolojik rolleri bulunmaktadır. IL-1 süperailesi (IL-18 ve IL-33), IL-12 süperailesi (IL-27 ve IL-35), IL-2 süperailesi (IL-15 ve IL-21) ve IL-17 bu anlamda önem kazanan sitokinlerdir. Rekombinant monoklonal antikorlar, insan antikorunun yapısal kısımları ve fare antikorlarının elementlerinin rekombinant teknoloji ile tanınmasıyla elde edilen antikorlardır. İnsanda yabancı bir protein olarak tanınmazlar. Spesifik antijenlerine bağlanarak immün efektör fonksiyonları aktive ederler ve kompleman aracılı sitotoksisite ve antikor bağımlı hücre aracılı toksisite ile malign hücrelerin harabiyetini kolaylaştırırlar. Nötrofil, monosit ve makrofajların fagositozunu artırırlar ve tümör hücre lizisinden sorumlu moleküllerin salınmasını sağlarlar. Bir antivasküler endotelyal growth faktör (VEGF) olan ve rekombinant monoklonal antikor olarak kullanılan bevasizumab metastatik melonamanın tedavisinde onay almıştır. VEGF, tümör gelişimi için önemli olan vasküler proliferasyonu regüle eden, anjiyogenetik ve permeabiliteyi indükleyen bir ajandır. Aynı zamanda endotelyal hücreler için bir antiapopitotiktir. Antilenfositik globulin, T hücre harabiyetine neden olarak immünsüpresyonu indükler. Transplantasyonda özellikle steroide dirençli rejeksiyonlarda kullanılır. OKT-3 (muromonabCD3) CD3 T hücre reseptörlerinin sigma zincirine karşı oluşan monoklonal antikorları içerir. T hücre reseptörünün hızlı internalizasyonunu sağlayarak T hücrelerinin kandan ve lenfoid organlardan deplesyonu ve ekstravazasyonuna neden olur. T hücrelerine sitotoksik etki göste- 77 Biyolojik Ajanlarla Tedavi: Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması rir ve renal allograft rejeksiyonunda kullanılır. Rho(D) immünglobulin, Rho(D) eritrosit antijenlerine özgü immüntolerans sağlayan insan antiserumu olup, eritroblastozis fetalis denilen ve annede Rho(D) pozitif kana karşı immün yanıt gelişmesini önleyen bir ajandır. Bir diğer monoklonal antikor olan trastuzumab (Herceptin, anti-Her2), meme kanserlerinde %30 oranında yüksek bulunan hücre yüzey antijeni Her2/Neu’ya karşı oluşan bir antikordur. Her2-pozitif meme kanserlerinin tedavisinde sitostatik olarak kullanılmaktadır. Diğer bir rekombinant antikor, rituksimab (Rituxan, antiCD20), non-Hodgkin lenfomaların %90’ında eksprese edilen B hücre yüzey antijeni CD20’ye karşı oluşan bir antikordur. CD20 hücrelerinin apopitozisini indüklediği, in vitro olarak B hücre lizisi, kompleman bağımlı sitotoksisite ve antikor bağımlı hücre aracılı toksisite oluşturarak B hücre non-Hodgkin lenfoma tedavisinde ve metotreksat ile kombine olarak romatoid artritte kullanılmaktadır. Anti-CD25 (anti-IL-2 reseptör) daklizumab ve basiliksimab, anlamlı azalmaya neden olmadan aktive T hücreleri inhibe etmektedir. Akut transplant rejeksiyon profilaksisinde kullanılmaktadır. Edrekolomab, akciğer, gastrointestinal sistem, pankreas ve prostat gibi organların skuamöz olmayan epitelyumlarının yüzeylerinde bulunan bir glikoprotein olup Ep-CAM ekstraselüler epitopunu tanıyan bir IgG2a monoklonal antikordur. Kolon ve rektum kanserlerinde kullanılmaktadır. Setuksimab, çoğu epitelyal hücre tümörlerinde ileri derecede eksprese edilen EGFR’ye (c-erb1 veya HER1) karşı oluşan bir monoklonal antikordur. EGFR’nin reseptör bölgesine ekstraselüler bağlanır ve bu sayede intraselüler tirozin kinaz aracılığıyla fosforilasyon ve dimerizasyonu engeller. Antiidiyotip antikorlar, gerek tek başına gerekse diğer immünmodülatörlerle birlikte nonHodgkin lenfoma ve diğer bazı malignitelerin tedavisinde denenmişlerdir. CAMPATH-1 antikorları, T ve B lenfositler ve monositlerde yüksek oranda eksprese edilen bir glikopeptid olan CD52 antijenine karşı oluşmuş bir antidiyotip antikordur. Radyoaktif işaretli antikorlar veya radyoimmünoterapinin, radyasyon duyarlı hematolojik malignitelerin tedavisinde etkin olduğu göste- 78 rilmiştir. Tositumomab (anti-BI), I131 ile işaretli bir monoklonal antikordur. Epratuzumab (LL2), B hücre gelişimi sırasında yaygın olarak eksprese edilen ve non-Hodgkin lenfoma olgularının çoğunda bulunan CD22 antijenine (transferin reseptörü) karşı oluşan IgG2a yapısında bir antikordur ve I131 ile işaretli olarak kullanılmaktadır. Anti-CD33 antikoru (HuM195), IgG yapısında olup miyeloid lösemi hücrelerinde eksprese edilen CD33 antijenine karşı oluşan bir rekombinant monoklonal antikordur. Bu antikor I131 ile işaretlenerek akut miyeloid lösemide kullanılmıştır. İbritumomab tiuksetan (IDEC-2B8), CD20 antijenine karşı hedeflenen bir IgG1 monoklonal antikordur. 90Y(IDECY2B8) veya 111In (IDEC-In2B8) ile işaretlenmiş ve non-Hodgkin lenfomada kullanılmıştır. İnsan plazmasından elde edilen antikordan zengin gamaglobulin fraksiyonu preparatları primer ve sekonder immünyetmezliklerde, bakteriyel ve virütik hastalıkların tedavisinde, sepsiste hümoral immüniteyi güçlendirmek için kullanılır. Abatacept (Orencia), ekstraselüler reseptör bölgesine yapışan insan immünglobulinlerinden oluşan bir füzyon proteinidir. Naiv T hücrelerinin tam olarak aktivasyonu için B7-1/2 (CD80/CD86) aracılığıyla CD28 kostimülasyonu gereklidir. Abatacept bu kostimülasyonu önlemekte ve potansiyel olarak toleransı indüklemektedir. Metotreksat ve anti-TNF’ye yanıt vermeyen romatoid artrit tedavisinde önerilmektedir. Sitotoksik ajanlar; B ve T hücrelerinin proliferasyonunu bloke eden immünsüpresif ajanlardır. Siklofosfamid, organ transplant profilaksisinde ve çeşitli otoimmün hastalıklarda kullanılan alkilleyici bir ilaçtır. Azatioprin (Imuran), organ transplantasyonu ve ciddi dirençli romatoid artritte kullanılmaktadır. Aktif metaboliti ksantin oksidaz aracılığıyla metabolize olan merkaptopürindir. Pürin sentezini inhibe ederek hücre proliferasyonuna neden olur. Metotreksat ise dihidrofolat redüktaz inhibitörüdür. Ciddi dirençli romatoid artritte ve dirençli psöriyaziste kullanılmaktadır. Glukokortikoidlerin immün sistem üzerinde birçok etkileri mevcuttur. Antijen spesifik T hücre stimülasyonunun erken evrelerinde herhangi bir etki oluşturmazken, sitotoksik T lenfositleri, IL-1 (gen transkripsiyonu aracılığıyla) 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Mehmet Özden ve IL-2 üretiminin bloke edilmesi, dolaşan lenfositlerin azaltılması gibi etkileri vardır. Bu sayede steroidler IL-2 üretimini baskılayarak T hücre proliferasyonunu ve efektör sitotoksik T lenfosit inhibisyonunu sağlarlar. Lenfositleri ekstravasküler bölgeye yönlendirerek doğrudan lenfosit lizisine neden olabilirler. Yine B lenfositlerin antikor oluşturma yeteneğini inhibe ederler. Ayrıca, makrofajlar tarafından lökotrien ve prostaglandin yapımı ile birlikte TNF ve nitrik oksit gibi enflamasyonda rol alan mediyatörlerin de yapımı engellenir. Kompleman sisteminin aktivasyonunu engeller. Çeşitli otoimmün hastalıklarda ve sitotoksik ajanlarla birlikte organ transplantasyonlarında kullanılmaktadır. Ayrıca, steroidlerin lenfosit ve makrofajların enfeksiyon veya aşırı duyarlılık bölgelerine göçünü de engellediği bilinmektedir. Siklosporin, 11 aminoasit siklik polipeptid içeren bir fungal üründür. T hücre gen transkripsiyon programının aktivasyonundan sorumlu selüler proteinler olan immünofilinlere yüksek afinite ile bağlanarak, T hücre aktivasyonu ve sitokin (IL-2), kalsinörin üretimini inhibe etmekte, organ ve kemik iliği transplantasyonunda, çeşitli otoimmün hastalıklarda profilaktik olarak kullanılmaktadır. Takrolimus (FK506), siklosporine benzer fonksiyonel özelliklere sahip funguslardan elde edilen bir makrolid antibiyotiktir. Spesifik bir immünofilin olan FK506 bağlayıcı proteine (FKBP) bağlanır ve karaciğer transplant rejeksiyonunda kullanılır. Yine aynı bölgeye bağlanan rapomisin (sirolimus), IL-2 reseptör azalması ile sitokinlere T hücre yanıtını bloke eder. Ayrıca, sirolimusFKBP 12 kompleksi hücre siklusunda anahtar bir enzim olan protein kinaz MTOR (memeli rapamisin hedefi) inhibisyonuna neden olur. Kalsinörin T hücrelerin aktivasyonu sonucunda tetiklenen sinyal yolağında yer alan bir moleküldür. Kalsinörin yolağı, başta NFAT ve NF-kB gibi birçok enflamatuvar mediyatörlerin üretiminden sorumlu transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunda ve FasL gibi moleküllerin yer değiştirmesinde rol alır. Kalsinörin yolağının bloke edilmesi ile T hücre aktivasyonu bloke edilmekte ve IL-2 sentez inhibisyonu ile T hücre ve CTL ekspansiyonu önlenmektedir. Ayrıca antijenlere yanıt olarak antikor üretimi de bozulmaktadır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu B hücre hedefli tedavilerin otoimmün hastalıklarda özellikle sistemik lupus eritematozusda kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. B hücreleri antikor bağımlı ve antikor bağımsız fonksiyonları ile otoimmüniteyi inhibe etmekte ya da tetiklemektedir. B hücre hedefli tedaviler patojenik B hücrelerini elimine etmekte veya koruyucu B hücrelerinin fonksiyonlarını ve yayılmalarını artırmaktadır. B hücrelerini hedef alan birçok yeni strateji bulunmaktadır. Bunlar arasında, deplete antikorlar kullanılarak doğrudan öldürme, B hücrelerinin farklılaşma veya hayatta kalmasından sorumlu faktörlerin inhibisyonu, B hücre inhibitör reseptörlerinin indüksiyonu, B hücre reseptör veya kostimülatör reseptörleri aracılığıyla sinyallerin kesilmesi ve antijen spesifik otoreaktif B hücrelerinin fonksiyonel inaktivasyonu veya delesyonudur. Alternatif bir strateji de regülatör B hücrelerinin (B reg) ekspansiyonunu ve indüksiyonunu içeren bir stratejidir. B reg hücreler, IL-10 ve TGF-b olası diğer immünregülatör sitokinleri üreten ve Th hücrelerin veya dendritik hücrelerin proenflamatuvar fonksiyonları inhibe etme yeteneği olan hücreler olarak tanımlanmaktadır. Belimumab kullanılarak B hücre aktive edici faktörü bloke ederek kazanılan seçici B hücre deplesyonu klinik yararları gösterilmiş bir tedavidir. B hücre deplase eden antikorlar antiCD20, anti-CD19, anti-CD22, B hücre reseptör inhibisyonu yapan Syk, PI3K53-55, proliferasyon indükleyen ligand ya da TNF ligand süperailesi 13 olarak bilinen BAFF (anti-BAFFBelimumab) veya APRIL’ın (anti-APRIL-Atacicept) indüklediği B hücre stimülasyonunun inhibisyonu, anti-tip 1 IFN ve anti-IL-21 ve IL-6 gibi ajanlardır. Enfeksiyon riski açısından ele alındığında immünmodülatörlerden özellikle immünsüpresifler öne çıkmaktadır. T ve B hücrelerinin antiCD3 veya anti-CD20 antikorları ile tamamen yok edilmesi, kemoterapi ve kalsinörin inhibitörleri özellikle steroidler immünsüpresyona neden olan başlıca faktörlerdir. Mikofenolat mofetil (cellcept), guanin nükleotid sentezinde bir enzimdir. T ve B hücre guanin nükleotid sentezine yüksek düzeyde bağlı olduğundan, MPA, T ve B hücre proliferasyonu ve antikor üretimini inhibe eder. Özellikle transplant rejeksiyonunu önlemede steroid ve kalsinörin inhibi- 79 Biyolojik Ajanlarla Tedavi: Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması törleri ile kombine kullanılmaktadır. Antitimosit globulin (timoglobulin), pürifiye gamaglobulin fraksiyonu olup CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD45 ve MHC sınıf I ve II’ye bağlanan sitotoksik antikorları içermektedir. Renal transplant rejeksiyonlarında kullanılmaktadır. Diğer biyolojik ajanlardan, efalizumab (Raptiva) LFA-1 üzerinden T hücre adezyon ve aktivasyonunu bloke etmektedir. Anakinra (Kineret) IL-1 reseptör antagonisti olup romatoid artritte kullanılmaktadır. Alefacept ise psöriyaziste önerilen CD2 hedefli füzyon proteinidir. CAMPATH1H (alemtuzumab), insan anti-CD52 antikoru olup T, B hücreleri, makrofajlar ve NK hücrelerini azaltan ilaçlardır ve renal transplantasyonda önerilmektedir. Multipl sklerozda kullanılan immünmodülatör ilaçlar IFN-b, glatiramer asetat (Copaxone) ve natalizumab, immünsüpresif ilaçlar ise steroid ve siklofosfamiddir. IFN-b T hücre proliferasyonunu baskılar ve santral sinir sistemine T hücre göçünü azaltır. Copaxone ise “myelin basic protein (MBP)”i taklit eden dört aminoasit (glutamik asit, lizin, alanin ve tirozin) polimerinden oluşan bir ajandır. MBP gibi miyelin epitopları ile çapraz reaksiyona girebilecek reaktif poliklonal antikorları oluşturduğu ve MBP’ye toleransı indüklediği bilinmektedir. Ayrıca, glatiramer asetatın reaktif Th2 tip regülatör hücrelerini indüklediği ve Th2 sitokin yanıtına neden olduğu saptanmıştır. Natalizumab, bir a4 integrine karşı oluşan rekombinant IgG4 antikoru (anti-VLA-4 monoklonal antikoru) olup, T hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak beyin dokusuna dolaşımdan göçü engellemektedir. Multipl skleroz yanında Crohn hastalığında da önerilmektedir. Hematolojik malignitelerde kullanılan immünmodülatör ilaçlar, talidomid ve onun analogları tümör hücrelerinin büyüme, yaşam ve progresyonlarını engelleme yeteneği ile ilgili fonksiyonel etkilerin geniş bir yelpazesine sahiptir. Bu ajanlar TNF-a ve COX-2’yi inhibe ederek antienflamatuvar aktivite göstermektedir. İmmünmodülatör ilaçların immün hücreler, tümör hücreleri, kemik iliği stromal hücreler ve hematopoietik kök hücreler üzerine doğrudan etkileri bulunmaktadır. Antitümöral özellikleri, hücre siklusunun kırılması, antianjiyojenik, antiproliferatif ve apopitozisin indüklenmesiyle birliktedir. Talidomid ve analogları G1 fazında hücre büyümesini 80 durdurarak, NF-kB ve apopitoz inhibitör protein reseptör azalması ve kaspaz 8 aktivasyonu ile apopitozise neden olur. VEGF ve IL-6 gibi proanjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu azaltarak anjiyogenezi önler. Ayrıca bu ajanlar, çeşitli adezyon markırlarının ekspresyonunu inhibe ederek miyeloma hücrelerinin stromal hücrelere adezyonunu engeller. Diğer taraftan miyeloma hücrelerinin proliferasyonunu önleyen proenflamatuvar sitokinlerin (özellikle IL-6) salınımını bloke eder. Özetle hematolojik malignitelerde kullanılan immünmodülatör ilaçlar, T hücre reseptör aracılı uyarılma sırasında T hücre aktivasyonunu artırabilmekte ve NK hücre aktivasyonuna neden olmaktadır. İn vitro ve in vivo çalışmalarda bu ajanların, NK hücrelerinin sayı ve fonksiyonlarını uyararak ve IL-2 ve IFN-g düzeylerini artırarak multipl miyeloma hücre lizisini indüklediği gösterilmiştir. Bu ajanlardan talidomid, lenalidomid, bortezomib, arsenik trioksidinin kemik iliği ve miyeloma hücrelerini, IkB kinaz inhibitör, p38 MAP kinaz (mitojen aktive protein) inhibitör ve TGF-b reseptör inhibitörünün kemik iliğini, VEGF reseptör tirozin kinaz inhibitör, Farnesyl transferaz inhibitör, “heat shock protein-90” inhibitör ve Bcl-2 antisens oligonükleotidinin miyeloma hücrelerinin büyüme ve canlılığını, TNF-ilişkili apopitoz-indükleyen ligand, IGF-1 (insülin growth faktör-1) reseptör inhibitör ve anti-CD20 antikorlarının ise hücre yüzey reseptörlerini hedef aldığı düşünülmektedir. Anjiyogenez inhibitörleri, tümörlerin metastaz, invazyon ve büyümesinde gerekli olan anjiyogenezi önleyen biyolojik ajanlardır. Başlıca proanjiyojenik growth faktörleri; VEGF, fibroblast growth faktör (FGF), trombosit-derive growth faktör (PDGF), TNF-a, anjiyopoietin 1,2 ve keratinosit growth faktör (KGF)’dür. Antianjiyogenetik faktörler ise IL-12, IFN (a, b, g), trombosit faktör 4 (endostatin ve trombospondin-1) ve metalloproteinaz doku inhibitörleridir (TIMP). Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ); epidermal growth faktör reseptör (EGFR) tirozin kinaz reseptörleri ile ilişkili reseptör ailesinin bir üyesidir. EGFR, baş-boyun, over, kolorektal, meme ve mesane kanserlerinde yüksek düzeyde eksprese edilmektedir. Spesifik ligandına bağlanarak homodimer oluşturur ve hücre proliferas- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Mehmet Özden yon ve yaşamında rol alan sinyal yolunu aktive eder. İmatinib, geftinib ve erlotinib oral olarak kullanılan aktif tirozin kinaz inhibitörleridir. EGFR’nin sinyal yolağını inhibe eder ve kinaz fosforilasyonunu bloke ederler ve kronik miyeloid lösemi ile skuamöz olmayan akciğer kanserlerinde kullanılır. jik malignitelerde miRNA’nın anormal düzeyde eksprese olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular miRNA’nın immünmodülatör ilaç gelişiminde kritik bir hedef olduğunu ve miRNA bazlı gen tedavilerinin metabolik bozukluklar, kanserler ve immün hastalıkların tedavisinde bir seçenek olma potansiyelleri olduğunu göstermektedir. Allerjik immünoterapi (desensitizasyon); tip 1 allerjiye dayanan allerjik hastalıkların tedavisi için hastaya ufak dozda spesifik antijen (allerjen) uygulamak suretiyle yapılır. İmmüntolerans oluşturdugu için immün allerjik yanıtı süprese eder. Mezenkimal kök hücreler, osteoblast, miyosit, kondrosit ve adipositlere farklılaşabilen multipotent hücrelerdir. Genel etkileri immün yanıtı antienflamatuvar/toleran fenotipe çevirme, Th1’den Th2’ye dönüşüm, NK hücrelerinden IFN-g üretiminin baskılanması, B hücrelerinden antikor üretiminin azaltılmasıdır. İnsan mezenkimal kök hücrelerinin immünsüpresif özelliği allojenik bireylerde hücre tedavisi için onları aday yapan önemli bir özelliktir. Özellikle doku onarımında kullanılması olasılığını gündeme getirmiştir. Çeşitli tümör ilişkili veya tümör spesifik antijenlerin identifikasyonu, in vivo olarak antitümör immünolojik yanıtı indükleme olasılığını kolaylaştırmaktadır. Kanser aşılarının çoğu tümör ilişkili antijenlere karşı hücresel immün yanıtı aktive etmeye yönelik tasarlanmıştır. Antitümör aşıları peptid içeren aşılardır. Genetik olarak modifiye edilmiş organizmalarla yapılan veya genetik olarak değiştirilebilir otolog tümör hücrelerinin işlenmesiyle oluşturulan aşılardır. Aşılarda bulunan tümör ilişkili antijenler DNA, RNA veya diğer proteinlerdir. Gen teknolojisiyle hazırlanan ve subkütan uygulanan aşılar olup kanser hastalarında kullanılırlar. CD8+ sitotoksik T lenfositlerinin (CTL), Fas-Fas ligand aracılığıyla apopitozisi indükleyerek, fagosit ve NK hücrelerini aktive ederek tümör hücrelerini öldürmede önemli etkileri gösterilmiştir. Sitokin gen tedavisi ve dendritik hücre aşılaması kanser hastalarının etkin aşılamasında araştırılmış tedavi yöntemleridir. Dendritik hücreler GM-CSF, TNF-a ve diğer sitokinlerle aktive edilerek T hücre aktivasyonunu artırır. Yine IL-12 sekrete ederek CD8+ T lenfositlerinin aktivasyonu ile IFN-g ve IL-2 üretimini sağlarlar. Sonuç olarak tümör hücre harabiyetine neden olurlar. Metastatik prostat kanserinin tedavisinde gündeme gelen Sipuleucel-T, otolog prostatik asit fosfataz yüklü dendritik hücre immünoterapötiği olup immüntoleransı azaltan bir özelliğe sahiptir. MikroRNA’lar (miRNA), birçok hedef genin ekspresyonunu düzenleyen kısa kodlanmamış RNA molekülleridir. Hematopoietik hücrelerde miRNA düzeyleri immün yanıtın seyri ve farklılaşması sırasında dinamik olarak düzenlenmektedir. Romatoid artritli hastalarda ve hematolo3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Çeşitli patojenlerden identifiye edilen immünmodülatörler, doğal ya da kazanılmış immün sistemi düzenler. Bu moleküller, enfeksiyonun istenen etkilerini taklit ederler ve immünmodülatör olarak tedavide kullanılırlar. Bunlar arasında miksoma ve poks virüsten elde edilen proteaz inhibitörleri Serp1’in akut koroner sendromda enflamasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir. Yine kompleman aktivasyonunu bloke eden vaccinia virüs kaynaklı vaccinia kompleman kontrol proteini (VCP), sitokin ve kemokin analogları ve hücre sinyal yolağını düzenleyen Vaccinia virüs ve Yersinia kökenli immünmodülatörler bulunmaktadır. Ayrıca BCG aşısı, inaktive Corynebacterium parvum suşları, bazı probiyotikler enfeksiyon hastalıkları veya kanserlerde adjuvan olarak kullanılabilen immünmodülatörlerdir. Bakteri ekstreleri tekrarlayan enfeksiyonlarda kullanılmış bakteriyel lizatlardır. Kistik fibroziste kullanılan deoksiribonükleaz 1 ve Flavobacterium spp. kaynaklı alginat liyaz kistik fibrozisde kullanılan akciğer viskozitesini azaltan rekombinant proteinlerdir. Antisense RNA ve antisense oligonükleotidler, mRNA’ya bağlanan ve translasyonu bloke eden nükleik asit kökenli terapötiklerdir. Çeşitli hastalıkların primer tedavisinde başarılı ve yaygın kullanım şansı bulan biyolojik ilaçlar, immün sistem gibi karmaşık bir yapının modülasyonu sonucu enfeksiyonlara artmış eğilim gibi beklenmeyen ve istenmeyen yan etkileri 81 Biyolojik Ajanlarla Tedavi: Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması beraberinde getirmiştir. Bu yan etkiler biyolojik tedavinin uygulanma zamanı ve dozuna bağlı olarak değişebilmektedir. İmmünmodülatör ilaçları kullanan hastaların olası yan etkiler yönünden dikkatli izlenmesi gerekmektedir. 11.Kathleen Hawker. B cells as a target of immune modulation. Ann Indian Acad Neurol 2009;12:221-5. 12.Kode JA, Mukherjee S, Joglekar MV, Hardikar AA. Mesenchymal stem cells: immunobiology and rolein immunomodulation and tissue regeneration. Cytotherapy 2009;11;4:377-91. KAYNAKLAR 13.La Cava A. Anticytokine therapies in systemic lupus erythematosus. Immunotherapy 2010;2:575-582. 1. Ahmed S, Anolik JH. B-cell biology and related therapies in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 2010;36:109-30. 14.La Cava A. Targeting B cells with biologics in systemic lupus erythematosus. Expert Opin Biol Ther 2010;10: 1555-61. 2. Antonarakis ES, Drake CG. Current status of immunological therapies for prostate cancer. Curr Opin Urol 2010;20:241-6. 15.Maloney D, Levy R, Miller R. Monoclonal anti-idiotype therapy of B cell lymphoma. Biol Ther Cancer 1992;2: 1-10. 3. Bringmann A, Erika Held SA, Heine A, Brossart P. RNA vaccines in cancer treatment. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2010;ID:623-87. 16.Mitsiades N., Mitsiades CS, Poulaki V, et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogues in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002;99:4525-30. 4. Davis J, Wofsy D. Immunomodulators. In: Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB (eds). Medical Immunology. 10th ed. New York: Mc Graw-Hill Companies, 2001:75760. 5. Dilillo DJ, Horikawa M, Tedder TF. B-lymphocyte effector functions in health and disease. Immunol Res 2010. DOI: 10.1007/s12026-010-8189-3. 6. Ehrenstein MR, Notley CA. The importance of natural IgM: scavenger, protector and regulator. Nat Rev Immunol 2010;10:778-86. 7. Gabay C, McInnes IB. The biological and clinical importance of the “New Generation” cytokines in rheumatic diseases. Arthritis Research & Therapy 2009;11:1-14. 8. Ghezzi A, Grimaldi LM, Marrosu MG, Pozzilli C, Comi G, et al. MS-SIN Study Group. Natalizumab therapy of multiple sclerosis: recommendations of the Multiple Sclerosis Study Group-Italian Neurological Society. Neurol Sci 2011. DOI: 10.1007/s10072-010-0469-0. 9. Bartlett JB, Battiwalla M, Chanan-Khan A, et al. Immunomodulatory drugs: The emerging treatment paradigm for hematologic malignancies highlights from a symposium held during the 10th congress of the European Hematology Association which took place on thursday, 2005, Sweden. 17. Notley CA, Ehrenstein MR. The yin and yang of regulatory T cells and inflammation in RA. Nat Rev Rheumatol 2010;6:572-7. 18. Reang P, Gupta M, Kohli K. Biological Response Modifiers in Cancer. From Medscape General Medicine. 19.Sanz I, Lee FE. B cells as therapeutic targets in SLE. Nat Rev Rheumatol 2010;6:326-37. 20. Shlomchik MJ. Activating systemic autoimmunity: B’s, T’s, and tolls. Curr Opin Immunol 2009;21:626-33. 21.Thouvenot E, Hillaire-Buys D, Bos-Thompson MA, Rigau V, Durand L, Guillot B, et al. Erythema nodosum and glatiramer acetate treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007;13:941-4. 22.Tili E, Michaille JJ, Costinean S, Croce CM. MicroRNAs, The immune system and rheumatic disease. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:534-41. 23. Yan Q. Immunoinformatics and systems biology methods for personalized medicine. Methods Mol Biol 2010; 662:203-20. 24.Zondor SD, Medina PJ. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor with efficacy in colorectal and other malignancies. Ann Pharmacother 2004;38:1258-64. 10.John LR. B cell-targeted therapies for systemic lupus erythematosus: an update on clinical trial data. Drugs 2010;70:529-40. 82 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Antibiyotik Kullanım Politikaları: Doğru Antibiyotik Kullanımında Kamu Otoritesinin Rolü Prof. Dr. İrfan Şencan SB Tedavi Hizmetleri Genel Müdür Vekili Ankara 83 Antibiyotik Kullanım Politikaları: Doğru Antibiyotik Kullanımında Kamu Otoritesinin Rolü A ntibiyotiklerin gereksiz kullanımı direnç gelişimini hızlandırmaktadır. Bu durum hem hastaların tedavisini etkilemekte hem de hastane ortamında sorunlara yol açmaktadır. Hastanelerde dirençli bakterilerin ortaya çıkması, seçilmesi ve yayılması önemli bir hasta güvenliği sorunudur. Antibiyotiğe dirençli bir bakteri ile enfeksiyon, hem hasta morbidite ve mortalitesinde, hem de hastanede yatma süresinde artışa yol açar. Antibiyotik direnci, sıklıkla uygun antibiyotikle tedavinin gecikmesine neden olur. Ciddi enfeksiyonu olan hastalarda uygun olmayan ya da gecikmiş antibiyotik tedavisi hastalığın gidişatını kötüleştirir, hatta bazen ölüme yol açar. Antibiyotik kullanımı, Avrupa’da tüm ilaçlar arasında dördüncü veya beşinci sırada iken, ülkemizde birinci sırada yer almaktadır. Bunun %40-50’si gereksiz kullanıma bağlıdır. Bu durum antibiyotiklere karşı direnç gelişimi bakımından riskli davranış biçimine işaret etmektedir. Ek olarak, tüm ilaç masraflarından antienfektiflere harcanan pay, dünya ortalamasında %9.9 iken, ülkemizde %26’dır. Bu harcama yılda yaklaşık 1 milyar dolar olup ekonomik yük de getirmektedir. Antibiyotiklere direnç tüm dünyanın sorunudur, uygun antibiyotik kontrol programları ile direnç sorunu engellenebilir. Antibiyotik kontrol programlarını başarıyla uygulayan ülkeler vardır. Amerika Birleşik Devletleri Oregon eyaletinde vankomisin kullanımının %40 oranında uygunsuz olduğu belirlenmiş ve ilaç kullanım politikasının uygulamaya konulmasıyla vankomisin kullanımının etkilenip etkilenmediği incelenmiştir. Sonuçta kısıtlamanın, grampozitif enfeksiyonların tedavisi ve profilaksisinde uygunsuz kullanımı oldukça azalttığı görülmüştür. Sağlık Bakanlığının 2003 yılında uygulamaya koyduğu antibiyotik kısıtlama politikası öncesi ve sonrası ardışık üç günlük antibiyotik kullanım yoğunluğu, maliyeti ve enfeksiyon hastalıkları konsültasyon hizmetinin etkisi bir kadın hastalıkları ve doğum kliniğinde incelenmiştir. Bu çalışmada, antibiyotik kullanımının azaldığı enfeksiyon hastalıkları konsültasyonunun ise arttığı görülmüştür. Yine 2003 yılında uygulamaya konulan düzenlemenin etkisini incelemek üzere, bu uygulamadan önce ve uygulama başladıktan altı ay sonra ülke gene- 84 linde 15 hastanede antibiyotik kullanım miktarı 100 hasta günü için tanımlanmış günlük doz (DDD/100 patient days) olarak karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada antibiyotik kullanım miktarının %26.4 azaldığı görülmüştür. Kamunun antibiyotik kullanımı konusunda düzenleme yapmasına farklı açılardan bakanlar da olmuştur. Hekim örgütleri ve meslek kuruluşlarından konuya farklı yorumlar yapılmış ve hukuka uygunluk veya kamunun reçete yazılması konusunda düzenleme yapıp yapamayacağı yönünden değerlendirme yapılmıştır. “25.05.2007 tarih ve 26532 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği ve Maliye Bakanlığı Tedavi Yardımına İlişkin Uygulama Tebliği’nin kimi hükümlerinin iptali ve yürütmesinin durdurulması talebi ile Birliğimizce Danıştay nezdinde dava açılmıştır. Dava metni … D. KONUSU: Resmi Gazete’nin 25.05.2007 tarih ve 26532 (mükerrer) sayılı nüshasında yayımlanarak yürürlüğe girmiş olan Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği’nin aşağıda belirtilen hükümlerinin iptali ve yürütmesinin durdurulması, …… Hukuka aykırı düzenlemeler ve ………iptali istenilen düzenlemeleri sonuçları bakımından aşağıdaki başlıklar altında toplayabiliriz: 1-2- 3- ……4 Toplumun çoğunluğu tarafından sık karşılaşılan birçok hastalıkta, hastalığın tedavi süresinin zorunlu kıldığı miktarda ilacın hasta tarafından alınması hakkı özellikle antibiyotikler bakımından ortadan kaldırılmıştır. Hekimin görev ve yetkisinin düzenlendiği 1219 sayılı Tababet ve Şuabatı Sanatlarının Tarzı İcrasına Dair Kanun ….. .. 8. maddesinde, “Türkiye’de hekimlik yapmak için bu yasada gösterilen nitelikleri haiz olanların genel olarak hastalıkları tedavi hakkı vardır” …….. Aynı şekilde 19.2.1960 gün ve 4/12578 Sayılı Tıbbi Deontoloji Tüzüğü’nün 6. maddesinde de: “Tabip(...), sanat ve mesleğini icra ederken, hiçbir tesir ve nüfuza kapılmaksızın, vicdanı ve mesleki kanaatına göre hareket eder. ….Tabip(...), tatbik edeceği tedaviyi tayinde serbesttir.” Dava konusu Tebliğde bilimsel gerekliliklere aykırı olarak birçok ilacın yazılabilmesinde uzman/ 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İrfan Şencan pratisyen hekim ayrımı yapılmış, pratisyen hekimlerin reçete yazma yetkilerine kısıtlama getirildiği gibi, bazı uzmanlık dalları da kendi uzmanlık alanındaki hastalıkların tedavisi ile ilgili ilaçları yazamaz hale gelmiştir. …….Davalı İdarenin hazırladığı Tebliğde iptalini istediğimiz hükümlerle getirilen ayrımın bilimsel nedenleri olmadığı gibi İdarenin böylesi bir düzenlemeyi yapma yetkisi de bulunmamaktadır.” Sonuç olarak tüm bu farklı bakış açılarını değerlendirdiğimizde, antibiyotik kullanımı konusunda bir kılavuzluk ihtiyacının gerekli ve yararlı olduğu açıktır. Ancak kamunun doğrudan düzenleme yapmak yerine doğru uygulama kılavuzlarına erişimi ve uygulanmasını teşvik etmesi daha uygun olacaktır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu KAYNAKLAR 1. Çelen MK, Özcan Y, Akdeniz N, Kale A, Ayaz C, Gül T. Antibiyotik kısıtlama politikasının kadın hastalıkları ve doğum kliniğindeki etkisi. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2006;16:180-4. 2. Hoşoğlu S, Esen S, Ozturk R, Altindis M, Ertek M, Kaygusuz S, et al. The effect of a restriction policy on the antimicrobial consumption in Turkey: a country-wide study. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:727-31. 3. Thomas AR, Cieslak PR, Strausbaugh LJ, Fleming DW. Effectiveness of pharmacy policies designed to limit inappropriate vancomycin use: a population-based assessment. Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23:6838. 85 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Antibiyotik Kullanım Politikaları: Doğru Bilgilendirmede Derneklerin Rolü Doç. Dr. Oğuz Karabay SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Sakarya 87 Antibiyotik Kullanım Politikaları: Doğru Bilgilendirmede Derneklerin Rolü A ntibiyotikler geçen yüzyılın en önemli buluşlarındandı. Ancak direnç nedeniyle günümüzde hastane ve toplum kökenli bazı enfeksiyonların tedavisi problemli bir hale gelmiştir. Antibiyotiklerin uygunsuz kullanımı dirençli bakterilerle kolonizasyona ve enfeksiyona neden olmaktadır. Antibiyotiklere dirençli bakteriler toplum sağlığını tehdit etmektedir. Antibiyotikler çoğu zaman uygun olmayan şekilde kullanılmaktadır. Son yıllarda üretilen antibiyotik sayısı azalmıştır. Eğer yeni antibiyotikler bulunamazsa birçok hasta dirençli enfeksiyonlardan dolayı kaybedilecektir. Ülkemizde ve birçok ülkede antibiyotikler gereksiz kullanılmakta ve çoğu zaman antibiyotik tedavisi bir kanıta dayandırılmadan verilebilmektedir. Bütün iyileştirme çabalarına rağmen hastanelerde bile antibiyotiklerin en az yarısı uygunsuz kullanılmaktadır. Hastanelerde antibiyotikler bazen endikasyonsuz, bazen zamansız ve bazen de gecikmiş şekilde başlanabilmektedir. Hastanede ve toplumda kullanılan antibiyotikler bazen bir kanıta dayandırılmadan verilebilmektedir. Toplumda endikasyonsuz kullanımın en sık olduğu durum üst solunum yolunun viral (grip, soğuk algınlığı) enfeksiyonlarıdır. Dünya Sağlık Örgütü ilaçların rasyonel kullanımını “hastaların ilaçları klinik gereksinimlere uygun biçimde, gerekli dozlarda, yeterli zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük maliyette almaları için uyulması gereken kurallar bütünü” olarak tanımlamıştır. Antibiyotiklerin uygun kullanımının sağlanması için konuyla ilgili aktörlere önemli görevler düşmektedir. Antibiyotiklere yönelik hekimlerdeki ve toplumdaki bilgi eksikliği bu ilaçların uygunsuz kullanılma sıklığını artırmaktadır. Bilgi eksikliğini azaltmada doğru algının oluşması için doğru bilgilendirme de önemlidir. Akılcı antibiyotik kullanımının başarılması adına uzmanlık derneklerine önemli sorumluluklar düşmektedir. Antibiyotiklere yönelik bilgilendirme aşamasında Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Derneklerine önemli görevler düşmektedir. Bilgilendirme toplumun farklı kesimlerine farklı materyaller ve eğitim araçları kullanılarak yapılmalıdır. Antibiyotiklere yönelik bilgilendirmede hastanede çalışan hekimlere yönelik bilgilendirme, birinci basa- 88 mak hekimlerine yönelik bilgilendirme ve topluma yönelik bilgilendirme olmak üzere üç ayrı gruba yapılması önemlidir. TOPLUM NASIL BİLGİLENDİRİLEBİLİR ve DERNEKLER NE YAPABİLİR? Toplumun antibiyotikler hakkındaki bilgi düzeyi, antibiyotik tüketimini şekillendirmede önemlidir. Örneğin; İskandinav ülkelerinde antibiyotik tüketimi sınırlı düzeydeyken, İran ve Yunanistan gibi ülkelerde çok fazladır. Antibiyotik kullanımı aynı ülke içinde bile bölgesel farklılıklar gösterebilmektedir. Bu durumun nedenleri; 1. Bazı toplumlarda hastada ateş varlığı mutlak enfeksiyon olarak yorumlanmakta, antibiyotik kullanılabilmektedir. 2. Hasta ya da hasta yakınının antibiyotiklere ait algısı nedeniyle antibiyotik beklentisi ön planda olabilmektedir. Hastalar bu nedenle hekimin karşısına geldiğinde, çoğu zaman şikayetlerini abartmaktadır. 3. Antibiyotik beklentisi içinde olan hastalar, beklentisi olmayanlara göre, şikayetlerinin daha ciddi ve daha uzun zamandır olduğunu, ayrıca antibiyotikle daha çabuk iyileştiklerini ifade etmektedirler. 4. Çoğu zaman hastalar zaten antibiyotiği almakta ve sadece reçete edilerek sosyal güvenlikten faydalanmak için hekime başvurabilmektedir. 5. Az gelişmiş ülkelerde antibiyotik yazılmadığında hastalar hekime baskı yapabilir ve özellikle anneler tedavi kararı ve antibiyotik yazma konusunda hekime telkinde bulunurlar. Örneğin; Kuzey Avrupa ülkelerinde düşük sıklıkta antibiyotik tüketimi varken, Güney Avrupa’da, Orta Doğu ülkelerinde ve Kuzey Amerika’da tüketim oldukça fazladır. Ülkemizde de Doğu ve Güneydoğu illerindeki antibiyotik tüketimi batı illerine göre fazladır. Aynı tarz farklı ülkelerde de görülebilmektedir. Toplumun doğru antibiyotik tüketmesinde halkı yönetenlere ve derneklere büyük bir sorumluluk düşmektedir. Toplumda yüksek sıklıkta antibiyotik tüketimi antibiyotiklere dirençli bakteri sıklığını artırmaktadır. Örneğin; Fransa, birinci basamak hizmeti 54.000 pratisyen 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Oğuz Karabay hekimle sürdürülmüş ve 2000 yılında 62.000.000 nüfusa hizmet verilmiştir. Bu tarihlerde Fransa’da pnömokokların neredeyse %50’si penisilinlere dirençli bulunmuştu ve Avrupa’nın en çok antibiyotik tüketen ülkesi idi. Ülke Avrupa’nın hatta dünyanın en fazla antibiyotik tüketen ülkelerinden biri oldu. Ülkede dirençli bakterilerin hızla artması üzerine Fransız hükümeti 2001 yılında ulusal bir kampanya başlattı. Kampanyada %25 antibiyotik tüketiminin azaltılması hedeflendi. Çalışmada üst solunum yolu enfeksiyonlarının en fazla görüldüğü ekim-mart döneminde viral üst solunum yolu enfeksiyonlarında antibiyotik yazılmasının önüne geçilmesi hedeflendi. “Gripte antibiyotik otomatik değil” kampanyası başlatılarak, aynı sezonda antibiyotik tüketimi %40 azaltıldı. sıkça haber yapılmalı ve konunun güncelliği sağlanmalıdır. Antibiyotikler hakkında toplumun bilgi eksikliği çeşitli çalışmalarla ortaya konulmuştur. Bu nedenle toplumun antibiyotiklere ilişkin bilinç düzeyi yükseltilmelidir. Toplumun bilgilendirilmesinde dernekler ana rol üstlenmeli, antibiyotik tüketimini ilgilendiren gruplarda (birinci basamakta çalışan doktor, hasta, eczacı, sektör, geri ödeme kurumu, bakanlık, idari birimler vb.) akılcı antibiyotik tüketimine ilişkin iş birliği sağlanmalıdır. Antibiyotik tüketimine ait doğru bilgilendirme sırasında derneklere düşen başlıca görevler; 7. Her fırsatta konuya hakim ve dernek tarafından seçilmiş ve profesyonel olarak hazırlanmış eğitim dokümanlarıyla halkı bilgilendiren mesajlar verilmelidir. 1. Akılcı antibiyotik kullanımına yönelik halk eğitimleri yapmalıdır. Bu eğitimde hedefe odaklı spot bilgiler verilmelidir. Örneğin; • “Antibiyotiklere direnç halk sağlığını tehdit ediyor” • “Gripte antibiyotik kullanılmaz” • “Soğuk algınlığı antibiyotiklerle iyileşmez” • “ Antibiyotiklere direnç gelişirse işe yaramazlar” gibi spot ama dikkat çeken ve hafızaya yerleşen başlıklarla sunum yapılmalıdır. 2. Doğru ve etkin bilgilendirmede basın çok etkin bir rol üstlenebilmektedir. Basının konuyla ilgilenmesi sağlanmalı, antibiyotik kullanımına ait doğru bilgiler içeren spot bilgiler, en çok izlenen saatlerde televizyon ve radyoda konuyla ilgili bilgilendirmeler yapılmalıdır. İnternet, yazılı basın ve televizyon programları sayesinde gerekli bilgilendirme yapılmalıdır. Basın yoluyla 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Antibiyotik kullanımına ait veriler, basın yoluyla halk ve birinci basamakta sağlık hizmetini sunanlarla paylaşılmalıdır. 4. Bilgilendirme amacıyla sosyal paylaşım siteleri aktif olarak kullanılmalıdır. 5. Akılcı antibiyotik kullanımı başarılamazsa bundan tüm toplumun etkileneceği vurgusu işlenmeli ve antibiyotik direncine ait tehlike hakkında sivil irade ve idarecilerin bilgilendirilmesi sağlanmalıdır. 6. Halkın sıklıkla bulunduğu yerlere dönemler halinde stantlar açılmalı, eğitim çadırları kurulmalı ve buralarda görünür materyaller kullanılmalı, mümkünse bire bir eğitim verilmelidir. 8. Dernekler içinde antibiyotik direnciyle mücadeleyi amaç edinmiş bu konuyla ilgilenen profesyonel bir grup olmalı ve bu grubun önderliğinde toplumda antibiyotik kullanımını ölçen, düzenleyen etkin çalışmalar yapılmalı ve bu çalışmaların sonuçları halkla paylaşılmalıdır. 9. Her ilde özellikle ilköğretim çağındaki çocuklara yönelik kısa ama akılda kalıcı eğitimlerle akılıcı antibiyotik kullanım ilkeleri eğitimi verilmelidir. 10. Konuyla ilgili basının ve sorulara yanıt verebilecek bir birimin her zaman adresi internet sitesinde hazır olmalıdır. 11. İnternette ulaşılması kolay ve kolayca anlaşılır mesajları olan standart eğitim materyalleri bulunmalıdır. Bu materyallerde olabildiğince çok görseller kullanılmalı, hareketli videolar ve animasyonlardan oluşturulmalıdır. 12. Toplum sağlığını kendine misyon edinmiş diğer sivil toplum kuruluşları bu sorunu sahiplenmeli ve karşılıklı iş birliği içinde olunmalıdır. 13. Sivil iradenin ve yöneticilerin konuyla ilgili duyarlaşmasına çalışılmalı ve onların desteği alınmalıdır. 89 Antibiyotik Kullanım Politikaları: Doğru Bilgilendirmede Derneklerin Rolü Halka Hangi Mesajlar Verilmeli Halka verilecek mesajlarda genel mesajlar yerine bireysel risk vurgulanmalıdır. Toplumda antibiyotiklerin kullanıldığı her durum değil de antibiyotiklerin en sık uygunsuz kullanıldığı durumlar hakkında bilgilendirme hedefleri oluşturulmalıdır. Aşağıda verilmesi önerilen bazı bilgi hedefleri özetlenmiştir. 1. Antibiyotiği ne zaman almalısınız? a. Soğuk algınlığı ve grip virüslerle olur. Antibiyotikler virüslere etkisizdir. “Grip geçer otomatik, gereksizdir antibiyotik” gibi akılda kalan spot mesajlarla farkındalık artırılmalıdır. b. Antibiyotikler sadece bakteriyel enfeksiyonlarda kullanılır. Hangi antibiyotiğin kullanılacağına da doktorunuz karar vermelidir. c. Grip ya da soğuk algınlığında antibiyotik almanızın hiç faydası olmayacağı gibi sizin dirençli bakterileri kazanmanıza neden olacaktır. d. Gereksiz kullandığınız antibiyotikler sizde ishal gibi yan etkilere neden olabilir. 2. Uygunsuz alınan antibiyotikler neden tehlikeli a. Antibiyotikler direnç nedeniyle her geçen gün etkilerini kaybediyor. b. Antibiyotik direnci bu hızla devam ederse dirençli bakteriler birçok ölüme neden olacaktır. 14. Antibiyotik farkındalık günleri iyi kullanılmalı ve bugünlerde basına daha fazla haber yapılmak üzere girişimlerde bulunulmalı ve halkın sıklıkla bulunduğu yerlere stantlar açılmalı, görünür afişler kullanılarak farkındalık oluşturulmalıdır. 15. Çocukların ve gençlerin bilgilendirilmesi gelecek nesiller adına önemlidir. Üniversitelerde ve bazı seçilmiş bölgelerde lise düzeyinde eğitimler planlanmalıdır. 16. Her fırsatta konuya hakim ve dernek tarafından seçilmiş eğitmenler tarafından hazırlanan videolarla halkı bilgilendirecek mesajlar verilmelidir. 90 c. İleride bir gün antibiyotiğe gerçekten ihtiyacın olduğunda onlar etkisiz kalabilecektir. Tüm bunlara engel olmak için gereksiz antibiyotik kullanımına son ver. BİRİNCİ BASAMAK HEKİMLERİ NASIL BİLGİLENDİRİLEBİLİR? Birinci basamakta çalışan meslektaşlarımıza ve ülkemizde birinci basamak sağlık hizmeti sunan eczacıların antibiyotiklere yönelik bilgilendirilmesi oldukça önemlidir. Birinci basamakta çalışan hekimler fakülteden mezun olduktan sonra çoğu zaman antibiyotiklere yönelik bilgilendirme almamakta ve yıllar içinde antibiyotiklere yönelik bilgi eksiklikleri oluşmaktadır. Benzer durum eczacılar için de geçerlidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Oğuz Karabay Birinci basamak tedavi hizmetlerinde antibiyotik reçetelerinin yaklaşık %80’i solunum yolu enfeksiyonları için düzenlenmektedir. Birçok solunum yolu enfeksiyonu olgusunda antibiyotiklerin gerekli olmadığına ve hastanın bağışıklık sisteminin basit enfeksiyonlarla mücadele edebilecek yeterlilikte olduğuna ilişkin kanıtlar mevcuttur. me de dernek tarafından doğrudan birinci basamak hekimlerine ve eczacılara klasik mektuplarla yapılmalıdır. Birinci basamakta gereksiz antibiyotik yazmamak için hastalarla iyi iletişim çok önemlidir. Araştırmalar, birinci basamak tedavi hizmetlerinin yürütüldüğü ortamlardaki hasta memnuniyetinin antibiyotikten ziyade, etkili iletişime bağlı olduğunu göstermektedir. Üst solunum yolu enfeksiyonları için yazılan antibiyotiklerin, hastanın yeniden başvuru oranını düşürmediğini göstermiştir. Doktorların hastalarına verdikleri tıbbi bilgiler ve tavsiyeler, hastanın hastalık süreçlerini doğru algılamasını, beklentilerinin değişmesini ve antibiyotik isteğini etkilemektedir. Üstelik bu durum yüksek oranda hasta memnuniyetini sağlarken bunun ortalama aynı danışmanlık süresi içerisinde yapılabileceğini göstermiştir. a. Bakteriyel dirençteki durum bildirilmeli ve tehlike hakkında farkındalık oluşturulmalıdır. Birinci Basamağa Yönelik Bilgilendirmede Başlıca Hedefler 1. Ülkemizde birinci basamakta çalışan hekimlerin antibiyotiklerin etki, yan etki ve endikasyonlarıyla ilgili mezuniyet sonrası eğitim kursları düzenlenmelidir. Bu kursların düzenlenmesinde birinci basamağa yönelik çalışan dernekler ve bakanlıkla iş birliği içinde olunulmalıdır. 2. Birinci basamaktaki hekimlere ve eczacılara “gereksiz antibiyotik tüketimini durdur” mesajları kısacık bilgilendirme kartlarıyla ya da internet yoluyla vurgulu spotlarla verilmelidir. 3. Soğuk algınlığı ve grip antibiyotiklerin en sık endikasyonsuz kullanıldığı durumlardır. Birinci basamak hekimlerine bu hastalıkların tanı ve tedavisine ilişkin mezuniyet sonrası eğitimler verilmelidir. 4. Her türlü görsel ve yazılı medya aracı, internet olanakları, dernek internet siteleri etkin şekilde kullanılarak bilgilendirme yapılmalıdır. 5. Birinci basamakta çalışan hekimlerin antibiyotik direncine ait ülke ve dünya geneli hakkında bilgi sahibi olması gereklidir. Bu bilgilendir- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 6. Gereksiz yere yazılan antibiyotikler için olumsuz performans puanı uygulaması getirilmelidir. 7. Bu bilgilendirmede başlıca verilecek mesajlar; b. Gripli ve rinitli hastalara gereksiz antibiyotik kullanılmaktadır. Bu durum hastanelerde ve toplumda dirençli bakterilerin artmasına neden olmaktadır. c. Artan antibiyotik direncinin günümüzde ve gelecekte antibiyotiklerin etkinliğini tehdit ettiği anlatılmalı ve direncin antibiyotiğe maruziyetle ilişkili olduğu vurgulanmalıdır. HASTANEDE ÇALIŞAN HEKİMLERE YÖNELİK BİLGİLENDİRME 1. Hastanede çalışan hekimlere “Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar” hakkında mezuniyet sonrası eğitim verilmelidir. Cerrahlara da cerrahi profilaksi uygulamalarıyla ilgili bilgilendirme yapılmalıdır. 2. Hastane çalışanlarına antibiyotiklerin etki, yan etki ve direnç profili hakkında bilgilendirme yapılmalıdır. 3. Hastanede çalışan hekimlere öncelikle problemin ne kadar büyük olduğu gösterilmeli, hastanelerde metisiline dirençli Staphylococcus aureus, vankomisine dirençli enterokok, çok ilaca dirençli gram-negatif basillerin dünya ve ülke genelindeki epidemiyolojisi anlatılmalıdır. Çoklu ilaca dirençli türler dahil olmak üzere antimikrobiyal dirençli mikroorganizmalar çoğunlukla sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlardan sorumlu olduğu, ayrıca hastane dışındaki hastalarda görülen enfeksiyonlardan da direnç problemi yaşandığı vurgulanmalıdır. Bilgilendirmede izlenebilecek başlıca yollar; 1. Dernek ve hastane enfeksiyon kontrol komitesi iş birliğiyle il veya bölge bazında eğitim planları yapılmalıdır. Bu eğitimde yoğun bakımlar ve cerrahi profilaksiye ait eğitimler ana hedef olmalıdır. 91 Antibiyotik Kullanım Politikaları: Doğru Bilgilendirmede Derneklerin Rolü 2. Cerrahi profilakside kılavuzlar hatırlatılmalı ve dernek tarafından geliştirilen rehberlerin internet erişim adresi gösterilmelidir. 3. Yoğun bakımlarda saptanan başlıca patojenlerin bölge için ve mümkünse hastaneye yönelik direnç verileri basit grafiklerle gösterilmelidir. 4. Hastanede çalışan hekimlere antibiyotik yazmadan önce aşağıdaki başlıklar hatırlatılmalıdır: a. Antibiyotikler dikkatle kullanılmalıdır. Uygunsuz kullanılan antibiyotikler dirence yol açar. b. Hedefe yönelik antibiyotik tedavisi yapılmalıdır; antibiyotik tedavisine başlamadan önce kültür alınması gereklidir. c. Eğer geniş spektrumlu bir antibiyotik kullanacaksanız enfeksiyon hastalıkları uzmanı konsülte etmelidir. Sonuç olarak; birçok ülkede antibiyotikler endikasyonsuz, zamansız, gereksiz ve bir kanıta dayandırılmadan kullanılmaktadır. Uygunsuz kullanım dirence neden olmakta ve bugün direnç nedeniyle antibiyotik çağı bitmektedir. Antibiyotik direncinin önüne geçilmesi için başta antibiyotiklerin akılcı kullanımını sağlamak olmak üzere alınması gereken birçok önlem vardır. Bunun için başta enfeksiyon hastalıkları dernekleri olmak üzere mesleki örgütlere büyük bir sorumluluk düşmektedir. Dernekler bu büyük sorumlulukta diğer sivil toplum kuruluşları, sağlık idarecileri, basın, sağlık çalışanları ve halkla iş birliği içinde olmalıdır. 92 KAYNAKLAR 1. Amanda LG. Hans VH. Flora MH. Intervention research in rational use of drugs: a review. Healt Policy and Planning 1999;14:89-102. 2. Bilthoven, Netherlands: National Institute for Public Health and the Environment, 2007. 3. Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I, Hartman G, et al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev 2005(4):CD003543. 4. ECDC, EMEA. ECDC/EMEA Joint Technical Report: the bacterial challenge: time to react 2009. 5.European Antimicrobial Resistance Surveillance System. EARSS Annual Report 2006. 6.European Antimicrobial Resistance Surveillance System . RIVM. 2009 [cited March 30, 2010]. 7. Gyssens IC, van den Broek PJ, Kullberg BJ, Hekster Y, van der Meer JW. Optimizing antimicrobial therapy. A method for antimicrobial drug use evaluation. J Antimicrob Chemother 1992;30:724-7. 8.http://ecdc.europa.eu/en/eaad/Pages/ToolkitHospital Prescribers_KeyMessages.aspx#problem 9.http://www.antibiyotikfarkindalik.org/Anasayfa/antbiyotikfarkindalik 10.Karabay O. Birinci basamakta antibiyotik kullanımında Türkiye’de durum. ANKEM 2007;21(Ek 2):252-6. 11.Tacconelli E, De Angelis G, Cataldo MA, Mantengoli E, Spanu T, Pan A, et al. Antibiotic usage and risk of colonization and infection with antibiotic-resistant bacteria: a hospital population-based study. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:4264-9. 12.Willemsen I, Groenhuijzen A, Bogaers D, Stuurman A, van Keulen P, Kluytmans J. Appropriateness of antimicrobial therapy measured by repeated prevalence surveys. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:864-7. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Tedavi Prof. Dr. Özlem Tünger Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Manisa 93 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Tedavi E nterokoklar çevre şartlarına dayanıklı olmaları, çeşitli antibiyotiklere intrensek dirençli olmaları ve yeni direnç geliştirme yeteneklerinden dolayı, son 10 yılda hastane enfeksiyonlarının önemli nedenleri arasında yer almışlardır. İlk kez 1988 yılında İngiltere’de Uttley ve arkadaşları tarafından vankomisine dirençli bir Enterococcus faecium suşu soyutlanmış, daha sonra bu direnç Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Avrupa, Asya ve Güney Amerika’ya hızla yayılmıştır. ABD’de vankomisine dirençli enterokok (VRE) suşlarının oranı 1995 yılında %12.8 iken, bu oran 2000 yılında %25.9’a yükselmiştir. ABD’de “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” tarafından 2006-2007 yıllarında yapılmış olan sürveyans sonuçlarına göre hastane kaynaklı enfeksiyonların %12.5’inin enterokoklara bağlı olduğu, bunların da %30’unun VRE olduğu gösterilmiştir. Avrupa’da da VRE oranları başta Yunanistan, İngiltere ve Portekiz olmak üzere giderek artmakta, hastane kaynaklı enterokok enfeksiyonlarındaki VRE oranı ise %3’e yaklaşmaktadır. Hastanede uzun süreli yatan hastalarda enterokoklar gastrointestinal sistemde kolonize olabilmekte, bu kolonizasyon da antibiyotik kullanımının yoğun olduğu hastane ortamında direnç gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. VRE enfeksiyonlarının hem mortalitesi, rekürrensi ve maliyeti daha fazla, hem de tedavi seçenekleri daha kısıtlıdır, bu nedenlerden dolayı VRE enfeksiyonlarının tedavisi oldukça zordur. Ancak VRE izole edilen hastalarda tedaviye başlamadan önce, bu bakterinin gastrointestinal sistem, üriner sistem ve deri gibi anatomik bölgelerde kolonize olabilmesi nedeniyle, kolonizasyon-enfeksiyon ayırımının iyi yapılması gerekmektedir. Lokal veya sistemik enfeksiyon bulgusu olmayan bir hastada yüzeyel alanlardan, değiştirilen intravasküler kateterlerden, intraperitoneal ve safra drenlerinden ve piyüri olmayan idrardan VRE izole edildiğinde, kolonizasyon olabileceği düşünülmelidir. TEDAVİ SEÇENEKLERİYLE İLGİLİ İN VİTRO DUYARLILIK SONUÇLARI ABD, Avrupa ve Asya ülkelerinde 2000 yılından sonra yürütülen sürveyans çalışmalarında VRE enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılabilen ampisilin, kloramfenikol, tetrasiklin, yüksek doz aminoglikozid, teikoplanin, linezolid, tige94 siklin, kinupristin-dalfopristin ve daptomisin gibi antibiyotiklerin in vitro etkinlikleri araştırılmıştır. Bu çalışmalarda tüm VRE suşları için en etkili antibiyotiklerin linezolid ve daptomisin olduğu gösterilmiştir. E. faecium suşları için linezolid ve daptomisin, Enterococcus faecalis suşları için ise ampisilin, linezolid ve daptomisin en etkili antimikrobiyal olarak bildirilmiştir. Ampisilin E. faecalis suşlarına etkin saptanırken, E. faecium suşlarına etkili bulunmamıştır. E. faecalis ve E. faecium suşları arasındaki en büyük farklılık ampisilin ve kinupristin-dalfopristin etkinliği arasında saptanmış, kinupristindalfopristinin E. faecalis suşlarına hiç etkili olmadığı, E. faecium suşlarında da direnç oranlarının özellikle Avrupa ve Asya ülkelerinde giderek arttığı bildirilmiştir. Tüm VRE suşlarında kinupristin-dalfopristinin duyarlılık oranı yaklaşık %70 olarak bildirilmiştir. Aynı şekilde E. faecium suşlarında ampisilin ve kinolon direncinin de giderek arttığı gözlenmiştir. Ayrıca, bu sürveyans çalışmalarında eski antibiyotiklerden kloramfenikolün E. faecium suşlarına etkinliğinin iyi olduğu, bunu doksisiklin ve yüksek doz aminoglikozidin izlediği gösterilmiştir. VRE TEDAVİSİNDE ESKİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ VRE enfeksiyonlarında tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi, altta yatan diğer ağır hastalık tabloları, cerrahi operasyon gibi tedavi başarısını etkileyebilecek diğer klinik durumların bulunabilmesi nedeniyle oldukça zordur. Etkin antimikrobiyallerin olmadığı dönemlerde bazı hastaların antibiyotik tedavisi verilmeden sadece yabancı cismin çıkartılması, debridman veya cerrahi drenaj gibi yöntemler uygulanarak tedavi edilebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle hastaların tedavisinde antibiyotiklere ek olarak bu tedavi yöntemlerinin de uygulanması önemlidir. Linezolid ve kinupristin-dalfopristin gibi antibiyotiklerin “Food and Drug Administration (FDA)” onayı almasından önce VRE tedavisinde etkinliği kısıtlı olan antibiyotikler ile kombinasyon tedavisi uygulanmakta idi ve yapılan çalışmalar daha çok hayvan deneyi ya da olgu raporları şeklinde idi. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Özlem Tünger Ampisilin, Ampisilin-Sulbaktam, Aminoglikozidler Ampisiline duyarlı VRE suşlarında ampisilin ya da ampisilin-sulbaktam tek başına ya da aminoglikozidler ile kombine edilerek kullanılabilir. Ampisilin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değeri 16-64 μg/mL ise yüksek doz (20-24 g/gün) ampisilin veya ampisilin-sulbaktam (30 g/gün) uygulanabilir. Eğer teikoplanine duyarlılık söz konusu ise (VanB ve VanC tipi dirençte olduğu gibi) teikoplanin-aminoglikozid kombinasyonu verilebilir, ancak teikoplanin tedavisi alan hastalarda tedavi sırasında direnç gelişme riski akılda bulundurulmalıdır. Gentamisin ve streptomisine yüksek düzey direnç (MİK > 2000 µg/mL) varsa aminoglikozid kombinasyon tedavisi ile yeterli bakterisidal etkinlik sağlanamaz. Aynı şekilde ampisiline yüksek düzey direnç söz konusu ise ampisilin kullanımı da kısıtlanmış olur. Kloramfenikol, Fosfomisin, Nitrofurantoin, Tetrasiklin-Doksisiklin, Novobiyosin ve Basitrasin Daha az sıklıkta kullanılan bu eski ilaçların VRE tedavisinde kullanımları kombinasyon tedavileri şeklinde olmuştur. İçlerinde VRE suşlarına in vitro etkinliği en iyi olan kloramfenikoldür ve yeni tedavi seçeneklerinin gündemde olmadığı dönemlerde kan dolaşımı enfeksiyonlarına ilişkin klinik çalışmalarda başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte, direnç gelişme potansiyeli ve güvenilirliği bu antibiyotiğin kullanımını kısıtlayan önemli faktörlerdir. Nitrofurantoin ve fosfomisin komplike olmamış idrar yolu enfeksiyonlarında kullanılabilir. Yapılan in vitro çalışmalarda VRE suşlarına fosfomisinin %90’dan, nitrofurantoinin ise %80’den fazla etkili olduğu bildirilmiştir, ancak yeterli klinik çalışma yoktur. Aslında bu antibiyotiklerin uygun endikasyonda kullanımları yeni antimikrobiyallerin kullanımını ve dolayısıyla bunlara direnç gelişme riskini de azaltacaktır. Fosfomisine mutasyonel direnç gelişimi sıktır, ancak komplike olmamış idrar yolu enfeksiyonlarında kısa süreli oral tedavi uygulaması direnç açısından bir problem yaratmayacaktır. Ancak fosfomisinin ciddi enfeksiyonlarda intravenöz kullanımında direnç gelişimi olabilir. Nitrofurantoin ve fosfomisinin VRE enfeksiyon- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu larında kullanımı komplike olmamış idrar yolu enfeksiyonları ile sınırlıdır. Tetrasiklindoksisiklin, basitrasin ve novobiyosinin VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin in vitro ve klinik çalışmalar ise oldukça sınırlıdır. Tetrasiklin veya doksisiklinin VRE suşlarına duyarlılık oranları oldukça değişkendir, bazı serilerde %50’nin altında bildirilmiştir. VRE TEDAVİSİNDE YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ Kinupristin-Dalfopristin Pristinamisinden elde edilmiş, parenteral kullanılan semisentetik bir streptogramin bileşiğidir. Ülkemizde halen piyasaya girmemiş bir antimikrobiyaldir. Aslında Avrupa’da 1980 yılından bu yana oral ve topikal antistafilokokal bir antibiyotik olarak kullanılmaktadır. Bu antibiyotiğin VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin klinik ilgi 1990’lı yılların ortalarında başlamış, 2000’den fazla hastayı kapsayan klinik çalışmalardan sonra 1999 yılında FDA onayı almıştır. Bu antibiyotiğin kullanımını kısıtlayan en önemli özelliklerinden birisi E. faecalis suşlarına etkinliğinin iyi olmaması, diğeri de trombofilebit ve miyalji-artralji gibi yan etkilerinin olmasıdır. VRE enfeksiyonuna ilişkin karşılaştırmalı olmayan dört büyük klinik çalışmada 1222 hastaya kinupristin-dalfopristin tedavisi uygulanmıştır. Bunların üçü prospektif planlanmış, biri ise acil kullanım gerektiren hastalar üzerinde yürütülmüştür. Bu çalışmalarda vankomisine dirençli E. faecium (VREF) kaynağının intraabdominal bölge, deri ve yumuşak doku ve idrar yolu olduğu gözlenmiştir. Olguların 330’unda herhangi bir kaynak saptanamamış, primer bakteremili bu olguların %90’ında tedaviye başladıktan 48-72 saat sonra bakteriyel eradikasyon sağlanmıştır. VRE bakteremilerine ilişkin yapılan kohort çalışmalarda kinupristin-dalfopristin ile novobiyosin, doksisiklin, aminoglikozid ve kinolon gibi eski antibiyotikler klinik başarı ve bakteriyolojik eradikasyon açısından karşılaştırılmış, kinupristin-dalfopristin alan hastalarda VRE ile ilişkili mortalite oranı belirgin olarak daha düşük bulunmuştur. VREF enfeksiyonlarının tedavisinde kinupristin-dalfopristinin etkinliği ve güvenilirliğine 95 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Tedavi ilişkin 396 hastalık geniş serili bir çalışmada klinik başarı oranı %73.6, bakteriyolojik eradikasyon oranı ise %70.5 olarak saptanmıştır. Linezolid Bir oksazolidinon bileşiğidir. VREF enfeksiyonu olan 145 hastayı içeren doz karşılaştırmalı bir klinik çalışma sonrası 2000 yılında FDA onayı almıştır. Bu çalışmaya VREF’ye bağlı intraabdominal enfeksiyonlar, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları ve primer bakteremi olguları dahil edilmiştir. Bu çalışmada tedavi başarısı 12 saatte bir 600 mg tedavi uygulanan olgularda %67, 12 saatte bir 200 mg uygulananlarda ise %52 olarak bildirilmiştir. Linezolidin kullanımını kısıtlayan en önemli yan etki miyelosüpresyondur. Gerek kinupristin-dalfopristin gerekse linezolidin VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin yapılmış klinik çalışmalarda tedavi başarı oranları %70-90 arasında bildirilmiştir. Kanser hastaları ve febril nötropeni hastalarında tedavi başarı oranları yaklaşık %50 olarak saptanmıştır. Tedavi başarı oranlarındaki bu farklılığın immünsüpresyon, sepsis, çoklu organ yetmezliği, polimikrobiyal enfeksiyon gibi altta yatan klinik durumun ciddiyeti ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. VRE bakteremisi olan 113 hasta üzerinde retrospektif olarak yapılan klinik bir çalışmada linezolid (71 hasta), kinupristin-dalfopristin (20 hasta) ve eski antibiyotik kombinasyonları (22 hasta) karşılaştırılmıştır. Ölüm oranları linezolid alan grupta anlamlı olarak daha az saptanmakla birlikte, tedavi seçeneği bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmamıştır. Her iki antibiyotiğin VRE enfeksiyonlarındaki etkinliğine ilişkin randomize kontrollü tek bir klinik çalışma vardır. VRE enfeksiyonu olan 40 kanser hastasının dahil edildiği bu çalışmada klinik başarı oranı linezolid alan grupta %58, kinupristin-dalfopristin alan grupta %43 olarak saptanmıştır (p= 0.6). Kinupristin-dalfopristin kullanan hastaların %33’ünde ilaca bağlı miyalji-artralji, linezolid alan hastaların ise %11’inde ilaca bağlı trombositopeni gözlenmiştir. Relaps oranı ise linezolid alan hastalarda iki kat yüksek bulunmakla birlikte aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. 96 Kinupristin-dalfopristin ve linezolid, VRE enfeksiyonlarının tedavisinde yeni tedavi seçenekleri olmakla birlikte en önemli dezavantajları bakterisidal etkili olmamalarıdır. Bunun yanı sıra direnç gelişimi de önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Birçok ülkede 2001 yılından bu yana yapılan çalışmalarda VRE suşlarında linezolid tedavisinden sonra direnç (MİK > 4 µg/mL) geliştiği bildirilmiş, nozokomiyal enfeksiyonlarda klonal yayılım olduğu saptanmıştır. Çalışmaların bazılarında linezolid kullanım süresi direnç gelişiminde önemli bir risk faktörü olarak saptanırken, bazı çalışmalarda linezolid kullanımı olmadan da VRE suşlarında direnç olabildiği gösterilmiştir. Mutasyonel olan bu direnç polimeraz zincir reaksiyonu ile doğru bir şekilde saptanabilir. Ancak fenotipik yöntemler kullanıldığında yanlış sonuçlar elde edilebileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Yapılan in vitro duyarlılık çalışmalarında otomatize sistemler ile %20-40, disk difüzyon test ve E-test kullanıldığında ise %7 oranlarında yanlış sonuçlar olabileceği bildirilmiştir. Kinupristin-dalfopristin direnci (MİK > 2 µg/ mL) ise linezolid direncinin aksine daha çok toplum kaynaklıdır. Özellikle kümes hayvanları ve domuz çiftliklerinden elde edilen E. faecium suşlarında yüksek düzeyde direnç olduğu gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmada vejeteryan olmayan hastalarda %38 oranında direnç geni saptanırken, vejeteryan hastalarda dirençli E. faecium suşu izole edilmemiştir. Başka bir çalışmada ise kinupristin-dalfopristin direnci ile hayvanların büyümesini artırmak için kullanılan bir streptogramin olan virjinyamisin kullanımı arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Daptomisin Gram-pozitif mikroorganizmalara hızlı bakterisidal etkinliği olan lipopeptid bir antibiyotiktir. İn vitro çalışmalarda hem E. faecalis hem de E. faecium suşlarına etkinliğinin iyi olduğu saptanmıştır. MİK değerlerinin belirlenmesinde ortamdaki kalsiyum oranlarının göz önünde bulundurulması gerektiği unutulmamalıdır. Bununla birlikte, VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin klinik çalışmalar olgu raporları ve küçük seriler şeklindedir. Bunlardan febril nötropenik hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada (9 hasta) klinik başarı oranı %44, bakteremik hastalarda 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Özlem Tünger (34 hasta) yapılan başka bir çalışmada ise %91 olarak bildirilmiştir. Yeterli klinik veri olmadığı için VRE bakteremileri için henüz FDA onayı almamıştır. Bunların yanı sıra tedavi sırasında direnç gelişimi olabilir. Tigesiklin Glisilsiklin grubunda yer alan bu antibiyotiğin de VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin klinik çalışmalar oldukça sınırlıdır. VRE’ye karşı in vitro duyarlılık sınırları tam olarak belirlenememiştir. Özellikle VRE’ye bağlı intraabdominal enfeksiyonlarda tigesiklinin klinik başarısının iyi olduğuna dair olgu raporları vardır. Linezolid veya kinupristin-dalfopristin kullanımı ile yanıt alınamayan ciddi VRE enfeksiyonlarında yüksek doz daptomisin, tigesiklin veya kombinasyon tedavisi kullanılabilir. Kinupristindalfopristin dışındaki diğer antibiyotikler ülkemizde de ruhsatlandırılmıştır. Yeni Glikopeptidler klinik çalışmaların sonuçlarına göre VRE enfeksiyonlarının tedavisinde ilk basamak olarak kinupristin-dalfopristin, linezolid ve daptomisin iyi bir seçenek gibi görülmektedir. Bununla birlikte bazı suşlarda suboptimal dozlarda kalmaları, serum düzeylerinin düşük olması, yan etki ve direnç gelişimi gibi önemli dezavantajları vardır. Diğer tedavi seçeneklerine ilişkin yapılan in vitro testler, hayvan deneyleri ve klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar daha çok ampirik gözlem ve ön görülere dayanmaktadır. Yeni tedavi seçenekleri ile tekli ya da kombinasyon tedavilerine ilişkin, randomize, kontrollü klinik çalışmalara gereksinim vardır. KAYNAKLAR 1. Arias CA, Contreras GA, Murray BE. Management of multidrug-resistant enterococcal infections. Clin Microbiol Infect 2010;16:555-62. 2. Bagga B, Shenep JL. Management of infections caused by vancomycin-resistant gram-positive bacteria. Pediatr Infect Dis J 2010;29:662-4. Oritavansin, dalbavansin, telavansin gibi yeni glikopeptidler VRE suşlarına karşı bakterisidal etkili antibiyotiklerdir. Teikoplaninden türetilen dalbavansin özellikle komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında etkili yarılanma ömrü uzun olan bir antibiyotiktir, ancak teikoplanin gibi VanA direnci olan suşlarda etkili değildir. Semisentetik bir glikopeptid olan oritavansin ise, dalbavansin ve telavansine göre VanA ve VanB suşlarına daha iyi etkilidir. Hem E. faecium hem de E. faecalis suşlarına bakterisidal etkilidir. VRE suşlarına karşı ampisilin ile birlikte sinerjistik etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak uzun yarılanma ömrü, proteinlere yüksek oranda bağlanması ve spontan direnç gelişimi kullanımını kısıtlayan önemli özellikleridir. Uzun etkili bir lipopeptid olan telavansin komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında standart tedavi seçenekleri ile benzer etkinlikte bulunmakla birlikte, VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin veri yoktur. 3. Cantón R, Ruiz-Garbajosa P, Chaves RL, Johnson AP. A potential role for daptomycin in enterococcal infections: what is the evidence? J Antimicrob Chemother 2010;65:1126-36. Sonuç olarak; VRE enfeksiyonlarının tedavisi, altta yatan ağır klinik durumu olan hastalarda gelişmeleri, ciddi seyirli olmaları, vankomisin dışında diğer ilaçlara da dirençli olmaları ve dolayısıyla tedavi seçeneklerinin az olması gibi nedenlerle oldukça zordur. Eldeki in vitro ve 9. Mazuski JE. Vancomycin-resistant enterococcus: risk factors, surveillance, infections, and treatment. Surg Infect 2008;9:567-71. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 4. Cetinkaya Y, Falk P, Mayhall G. Vancomycin-resistant enterococci. Clin Microbiol Rev 2000;13:686-707. 5. Erlandson KM, Sun J, Iwen PC, Rupp ME. Impact of the more-potent antibiotics quinupristin-dalfopristin and linezolid on outcome measure of patients with vancomycinresistant Enterococcus bacteremia. Clin Infect Dis 2008;46:30-6. 6. Kvirikadze N, Suseno M, Vescio T, et al. Daptomycin for the treatment of vancomycin resistant Enterococcus faecium bacteremia. Scand J Infect Dis 2006;38:290-2. 7. Linden PK. Optimizing therapy for vancomycin- resistant enterococci (VRE). Semin Respir Crit Care Med 2010;31:769-80. 8. Linden P, Pasculle AW, McDevitt D, et al. Effect of quinupristin-dalfopristin on the outcome of vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia: comparison with a control cohort. J Antimicrob Chemother 1997;39(Suppl A):145-51. 10.Moellering RC, Linden PK, Reinhardt J, et al. The efficacy and safety of quinupristin-dalfopristin for the treatment of infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus faecium. J Antimicrob Chemother 1999;44:251-61. 97 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Tedavi 11.Raad I, Hachem R, Hanna H, et al. Prospective, randomized study comparing quinupristin-dalfopristin with linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium infections. J Antimicrob Chemother 2004;53:646-9. 12. Sood S, Malhotra M, Das BK, Kapil A. Enterococcal infections and antimicrobial resistance. Indian J Med Res 2008;128:111-21. 98 13.Swoboda S, Hoppe-Tichy T, Geiss HK, et al. Septic shock due to vancomycin-resistant enterococci infection tigecycline monotherapy. Anaesthesist 2007;56:169-74. 14.Wang JL, Hsueh PR. Therapeutic options for infections due to vancomycin-resistant enterococci. Expert Opin Pharmacother 2009;10:785-96. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Korunma Doç. Dr. Nazif Elaldı Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Sivas 99 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Korunma G ünümüzde antibiyotik direnci dünyada en önemli problemler arasında yer almakta, dirençli mikroorganizmalarla olan enfeksiyonların prevalansı giderek artmaktadır. Bunlar arasında metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA)’lar, vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli ve Klebsiella spp. gibi çoklu ilaca dirençli gram-negatif basiller ilk akla gelenlerdir. Enterokoklar, diğer bakteri türlerindeki birçok virülans faktöre sahip olmamalarına rağmen, çevre şartlarına dayanıklı olmaları, çeşitli antibiyotiklere içsel dirençli olmaları ve direnç geliştirme yeteneklerinden dolayı hastane enfeksiyonlarının önemli nedenleri arasında yer alır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde hastane kökenli bakteremi etkenleri arasında üçüncü, cerrahi alan ve üriner sistem enfeksiyonlarında ikinci sırada yer almaktadır. Enterokoklarda vankomisin direnci ilk kez Avrupa’da 1986 yılında, ABD’de ise 1987 yılında tanımlanmış, daha sonra bu suşlar tüm dünyada yaygın hale gelmiştir. ‘‘National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System’’ verilerine göre VRE oranı 1989 yılında %0.3 iken, 1993 yılında %7.9’a yükselmiştir. ABD’de Ekim 2004 tarihinde yayınlanan NNIS raporuna göre sisteme dahil hastanelerin yoğun bakım ünitesi (YBÜ)’nde enfeksiyon etkeni olarak izole edilen enterokokların %28.5’i VRE olup, 2003 yılında 1998-2002 dönemine göre %12’lik bir artış olduğu bildirilmektedir. Türkiye’de ilk VRE izolasyonu 1998 yılında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından bildirilmiş olup, günümüzde buna yeni merkezler eklenmiştir. Ülkemizde hastane suşları arasında VRE prevalansının %0-10 arasında olduğu belirtilmektedir. İstanbul Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi YBÜ’lerinde 2004 yılından itibaren toplam bir yıl süreyle yatan hastalardan yatışı takiben ilk 72 saatte ve yatış süresince haftalık perirektal sürüntü örnekleri alınarak VRE taşıyıcılığı araştırılmış, toplam 226 hastaya ait 528 perirektal kültür örneğinden sadece 2 (%0.9)’sinde VRE kolonizasyonu saptanmıştır. Diğer bir araştırmada da 2005 yılında İstanbul Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Süt Çocuğu Ünitesi, Beyin Cerrahi YBÜ ve Reanimasyon Ünitesinde yatan toplam 250 hastadan alınan rektal sürüntü örnekleri- 100 nin 38 (%15)’inde VRE pozitifliği saptandığı bildirilmiş ve bu hastaların birçoğunun vankomisin dahil çeşitli antibiyotik aldıkları belirtilmiştir. Görüldüğü gibi VRE kolonizasyon oranları hastaneden hastaneye değişmektedir. Mensubu bulunduğum Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde günümüze kadar 2005 yılında başka bir üniversite hastanesinde hematolojik malignansi nedeniyle uzun süre yatarak tedavi gören bir, 2011 yılı Ocak ayı içinde antibiyotik alan iki, toplam sadece üç çocuk hastanın dışkı kültürleri ile bu çocuklara bakım veren annelerden birinin ellerinde VRE kolonizasyonu tespit edilmiş olup, toplam 1050 yatağa sahip hastanede VRE enfeksiyonu gözlenmemiştir. Salgınlarda Olası VRE Kaynakları ABD’nin aksine, Avrupa’da tavukların insanlarda hastane enfeksiyonlarına sebep olan VRE suşları için potansiyel kaynak olduğu ortaya konmuştur. ABD’de ise VRE kolonizasyonu hastanelerde olmaktadır. Hayvanlarda gelişmeyi artırmak için yemlere katılan avoparsin, vankomisin ile aynı grupta bulunmaktadır. Bundan dolayı avoparsin ilave edilmiş yemlerle beslenen hayvanların dışkıları ile bu hayvanlardan elde edilen gıdalardan VRE izole edilmektedir. Avoparsinin hayvan yemlerinde kullanımı Türkiye’de 1999, Avrupa Birliği’nde ise 1997 yılında yasaklanmış ve sonradan hayvanlarda VRE kolonizasyonlarında azalma gözlenmiştir. Örneğin; bir Avrupa Birliği ülkesi olan Danimarka’da yasaklamadan önce et tavuğu kaynaklı Enterococcus faecium izolatlarının %6080’i, yasaktan sonra ise %5-35’inin VRE olduğu bildirilmektedir. Türkiye’de ise yasaktan hemen sonra kanatlı hayvan kaynaklı VRE oranı %1314 iken, 2005 yılında %0.25 gibi çok düşük değerlere düşmüştür. Aynı yılda yapılan başka bir araştırmada ise 400 kanatlı hayvana ait kloakal sürüntü örneğinin yalnızca 1 (%0.25)’inde VRE izole edilmiştir. Toplumda VRE ile kolonize hasta ne kadar çoksa hastaneye yatan hastalar arasında da o kadar çok VRE pozitif hasta olacaktır. Hastanelerdeki VRE salgınlarında enfeksiyon kaynağının genellikle yatan hastaların dışkıları olduğu bilinmektedir. Bir sürveyans çalışmasında enfekte/kolonize hasta oranının 1/10 olduğu, son bir yıl içinde antibiyotik kullanmayan sağlıklı bireylerde %28, oral glikopep3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Nazif Elaldı tid antibiyotik kullananlarda ise %64 oranında VRE kolonizasyonu olduğu bildirilmektedir. VRE kolonizasyonu geliştiğinde en az üç ay süreyle devam etmektedir. Hasta odasındaki kolonize eşyalar ve tıbbi cihazlar (tansiyon aletleri, elektronik termometreler, EKG monitörleri, intravenöz sıvı pompaları vb.) saptanan diğer VRE kaynaklarıdır. Değişik çalışmalardan elde edilen VRE enfeksiyonu ve kolonizasyonu için risk faktörleri Tablo 1’de verilmiştir. Tablo 1. VRE enfeksiyon ve kolonizasyonu için risk faktörleri* Hastaya ait faktörler 1. Kronik böbrek yetmezliği 2. Malignite 3. Nötropeni 4. Diabetes mellitus 5. Geçirilmiş intraabdominal cerrahi 6. Organ transplantasyonu 7. APACHE II skoru Hastaneye ait faktörler 1. Hastanede yatış süresinin uzun olması 2. Yoğun bakım, diyaliz, transplantasyon ve hematoloji-onkoloji ünitelerinde yatma 3. VRE ile kontamine ekipmanlara maruziyet 4. VRE’li hastalarla temas veya VRE ile kontamine olmuş tıbbi aletlere maruz kalmak 5. Enteral beslenme 6. Kortikosteroid kullanımı 7. Antineoplastik tedavi uygulanması 8. Sükralfat kullanımı Antibiyotik kullanımı 1. Vankomisin 2. İkinci-üçüncü kuşak sefalosporin 3. Metronidazol 4. Klindamisin 5. İmipenem 6. Tikarsilin-klavulanik asit * 19 nolu kaynaktan alınmıştır. VRE: Vankomisine dirençli enterokok. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu VRE Kontrolüne Yönelik Sürveyans Yapılması Yeni ortaya çıkan patojenlerin belirlenmesi, epidemiyolojik eğilimleri, kontrol programlarının etkinliği ancak sürveyans sayesinde bilinebilir. Pek çok sürveyans metodu ortaya konulmuştur. Bunlar klinik mikrobiyoloji laboratuvarı sonuçlarının takibinden asemptomatik kolonizasyonun belirlenmesine kadar değişmektedir. Çeşitli klinik çalışmalar, sürveyansla MRSA ve VRE ile kolonize hastaların tespit edildiğini, kolonize hasta olduğunda temas önlemlerinin uygulanması ile sağlık personellerinin elleriyle çevre kontaminasyonunun ve de kolonize ve enfekte hasta sayılarının önemli oranda azaltıldığını göstermektedir. VRE ile kolonize hastalar semptomsuz olduğundan kolayca tanınmayabilirler. Hastanelerdeki en önemli VRE kaynağı hastaların bağırsakları olduğundan yüksek riskli hastalardan sürveyans kültürleri alınarak VRE kaynağı ve bu kaynağın büyüklüğünün saptanması gerekir. Bir merkezde fekal VRE taşıyıcılığı veya enfeksiyonu fazla ise o merkezde immün düşkün hasta, ciddi operasyon öyküsü, damar içi kateter varlığı, YBÜ’de yatma ve VRE’li hasta ile 15 günden fazla temas gibi predispozan faktörleri de vardır. Bir birimde VRE kolonizasyonu ve fekal taşıyıcılık oranı %20’nin üzerinde ise sürekli sürveyans, düşük ya da hiç saptanmamışsa da sadece riskli hastalarda nokta prevalans ile VRE taraması yapılması gerekir. VRE Enfeksiyonlarında Korunma ve Kontrol Herşeyden önce dirençli mikroorganizmaların yayılımının önlenmesi ve korunmasının uygun kateter kullanımı ve bakımı, entübe hastalarda solunum sistemi enfeksiyonlarının önlenmesi, enfeksiyon etkenlerinin doğru ve hızlı tanımlanması, uygun antimikrobiyal ilaç seçimi gibi rutin uygun klinik yaklaşımlar ile mümkün olacağı akıldan çıkarılmamalıdır. Literatürde el hijyeninin geliştirilmesi, temas önlemleri, aktif sürveyans, eğitim, artırılmış çevre temizliği ve hastalarla sağlık çalışanları arasında iletişimin geliştirilmesi gibi müdahalelerle dirençli mikroorganizmaların yayılımının önlendiği konusunda çalışmalar bulunmaktadır. Her ne kadar enterokoklar insanlarda mide-bağırsak ve kadınlarda genital sistemde kolonize olup kaynak oluştursalar da sağlık personellerinin kontamine elleri, yüzeyler veya tıbbi cihazlar ile 101 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Korunma hastadan hastaya direkt veya indirekt olarak bulaştırılabildiğinden, bu mikroorganizmalarla oluşan enfeksiyonlardan korunma ve kontrol de genellikle bu konulara odaklanmış, değişik yıllarda değişik rehberler oluşturulmuştur. Bunlardan ilki 1995 yılında ABD’de ‘‘Centers for Disease Control and Prevention (CDC)’’ ve ‘‘Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC)’’ tarafından oluşturulan “Recommendations for Preventing the Spread of Vancomycin Resistance Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee” başlıklı rehber olup, günümüzde dünyada hala bu konuda başvurulan en önemli rehberlerden birisidir. Diğerleri 1997 yılındaki CDC rehberi, 1997 yılındaki ‘‘Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)’’ ve ‘‘Infectious Diseases Society of America (IDSA)’’ tarafından oluşturulan “Guidelines for the Prevention of Antimicrobial Resistance in Hospitals” başlıklı rehberi, yine 2003 yılında SHEA tarafından oluşturulan “SHEA Guideline for Preventing Nosocomial Transmission of Multidrug-Resistant Strains of Staphylococcus aureus and Enterococcus” başlıklı rehber, 2006 yılında CDC/HICPAC tarafından hazırlanan “Management of Multidrug-Resistant Organisms in Healthcare Settings, 2006” başlıklı rehber ve 2008 yılında Kanada’da yayınlanan “Provincial Infection Control Network-British Columbia” tarafından oluşturulan “Antibiotic Resistant Organisms Prevention and Control Guidelines” başlıklı rehberlerdir. Günümüzde dirençli mikroorganizmalarla olan enfeksiyon ve kolonizasyonun önlenmesinde izolasyon önemli bir yer tuttuğundan ABD’de CDC ve HICPAC 1996 yılında “Guideline for Isolation Precautions in Hospitals” başlıklı rehberi 2007 yılında revize ederek Haziran 2007 tarihinde “Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings 2007” başlığı ile yayınlamıştır. ABD’de hastanelerde dirençli mikroorganizmaların yayılmasının önlenmesi için en kapsamlı öneriler 2003 tarihli “SHEA Guideline for Preventing Nosocomial Transmission of Multidrug-Resistant Strains of Staphylococcus aureus and Enterococcus” başlıklı rehber ile 2006 tarihli CDC/HICPAC “Management of Multidrug-Resistant Organisms in Healthcare 102 Settings, 2006” başlıklı rehberler tarafından verilmiş, dolayısıyla bu iki rehber daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu iki rehber de diğer dirençli bakteriler de dahil sıklıkla MRSA’ların yayılımını önlemeye odaklanmış olup, SHEA rehberi MRSA ve VRE açısından yüksek riskli hastaların aktif sürveyansını önermektedir. Her ne kadar CDC/HICPAC 2006 rehberinde dirençli mikroorganizmaların kontrolü veya eradikasyonu için kullanılan önlemler idari destek, eğitim, antimikrobiyallerin uygun kullanımı, sürveyans, standart ve temas önlemleri, çevresel önlemler ve dekolonizasyon gibi yedi başlıkta toplanmışsa da genellikle bu konu dört ana başlıkta toplanabilir: • Sistemik antimikrobiyal ilaçlar ve vankomisinin uygun kullanımı • Hastane personelinin eğitimi • Mikrobiyoloji laboratuvarının etkin kullanımı • Kontrol önlemlerinin uygulanması SİSTEMİK ANTİMİKROBİYAL İLAÇLAR ve VANKOMİSİNİN UYGUN KULLANIMI Antibiyotik kullanımı ile direnç gelişimi arasındaki ilişki iyi bilinmektedir. Dirençli bakterilerin varlığı durumunda bir klinikte antibiyotik kullanımının kesilmesiyle dirençli suşun yayılımı kontrol edilebilmektedir. Bu yüzden mümkün olan dar spektrum, kontaminasyondan ziyade enfeksiyonun tedavisi, antibiyotiklerin uzun süreli kullanımından kaçınma ve patojen bilinmiyorsa veya uygun antibiyotik yokluğunda daha potent ya da daha geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımının sınırlandırılması gerekir. ABD’de vankomisin kullanılmaya başlamadan önce enterokoklarda vankomisin direnci bilinmiyordu. Bununla birlikte VRE’nin etkin kontrolünde yalnızca vankomisin kullanımının kısıtlanması diğer kontrol önlemleri olmadan etkili değildir. VRE kolonizasyonunun önlenmesi için enterokoklara etkisi olmayan üçüncü ve dördüncü kuşak sefalosporin kullanımının azaltılması gerekir. Aynı şekilde VRE ile kolonize hastalarda bakteri yoğunluğunun artırılmaması için anaeroplara etkili antibiyotik kullanımının azaltılması gerekir. HASTANE PERSONELİNİN EĞİTİMİ VRE yayılımının önlenmesinde devamlı eğitim büyük önem taşır. Eğitimler esas olarak davra3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Nazif Elaldı nış kültürü oluşturmaya yönelik olmalıdır. Davranış değişikliği konusunda cesaretlendiren, direnç probleminin daha iyi anlaşılmasına yarayan ve kontrol önlemleri konusunda bilgilendiren tarzda olmalıdır. Devamlı eğitimin hemşire, laboratuvar personeli, eczacı, konsültan hekimler ve asistanlar, öğrenciler, temizlik işlerinden sorumlu personel ve hasta bakımı ile ilgili diğer tüm personeli kapsayacak şekilde yürütülmesi gereklidir. Eğitim programında öncelikle VRE’nin neden önemli olduğu (maliyet, tedavi güçlüğü vb.) açıklanmalı, ayrıca VRE epidemiyolojisi ve kontrol yöntemleri hakkında bilgi verilmelidir. MİKROBİYOLOJİ LABORATUVARININ ETKİN KULLANIMI Mikrobiyoloji laboratuvarının standart mikrobiyolojik yöntemler kullanarak VRE’leri hızla tanımlaması ve hastanenin enfeksiyon kontrol komitesi (EKK) ile hastanın bulunduğu birime bildirmesi gerekir. Bu VRE’nin yayılımı ve enfeksiyonların önüne geçilmesi açısından önemlidir. Yalnız VRE suşları değil, diğer dirençli suşların da tanımlandıktan sonra ileride köken tipleme metodlarında kullanılmak üzere saklanması gerekir. Vankomisin için minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerleri agar dilüsyon, agar gradient dilüsyon veya manuel broth mikrodilüsyon yöntemlerinden biriyle saptanmalı ve inkübasyon süresi 24 saat olmalıdır. Disk difüzyon yöntemini kullanan laboratuvarlarda da plakların 24 saat süreyle inkübe edilmesi ve inhibisyon zonları ışık altında okunmalıdır. Vankomisin MİK değeri bir kez daha tekrarlanmalı ama bu arada kliniğe ve EKK’ya da haber verilip hastanın izolasyonunun sağlanması gerekir. Vankomisin direncinin (özellikle VanB) saptanmasında tam otomatize yöntemlerin hepsi aynı ölçüde güvenilir değildir. VanA tipi direncin saptanmasında ise tüm yöntemler aynı güvenilirliğe sahiptir. Enterokoklardaki vankomisin direnci polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak da saptanabilir. PCR, özellikle düşük düzeyde vankomisin direnci taşıyan enterokok suşlarındaki (VanC veya VanB) direncin saptanması için yararlı bir yöntemdir. Dışkıda PCR ile vankomisin direnci taraması ucuz ve etkin bulunmuştur. Köken tipleme yöntemleriyle VRE yayılımının klonlandırılması 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu enfeksiyon kontrol önlemlerine yardımcı olur. ‘‘Pulsed field gel electrophoresis (PFGE)’’ ve plazmid analizi bu amaçla kullanılabilir. KONTROL ÖNLEMLERİNİN UYGULANMASI ABD’de SHEA, dirençli bakterilerin ve VRE’nin yayılımının kontrolü için yüksek riskli hastalarda daha hastaneye başvuruda aktif sürveyans kültürleri ile temas önlemlerinin birlikte kullanılmasını önermektedir. Aynı kurum, periyodik (haftalık) sürveyans kültürlerini ise VRE kolonizasyonu için yüksek riskli hastalarda (YBÜ’de yatan, antibiyotik kullanan, altta yatan hastalığı olan, uzun süre hastanede yatan) önermektedir. VRE’de sürveyans kültürleri için hastaların dışkı ve rektal veya perirektal bölgelerden alınan sürüntü örneklerinin kullanılması önerilir. VRE ile enfekte veya kolonize (VRE pozitif) olan hastalar tek kişilik odalara ya da diğer VRE pozitif hastalarla birlikte aynı odaya yerleştirilebilir (kohort). Eğer bu yapılamıyorsa VRE için risk taşımayan başka bir hasta kohortlanabilir. Salgın olduğunda hasta kohortu olabildiği gibi personel kohortu da olabilir. Son tedbir olarak, ünitenin veya yatakların yeniden düzenlenmesi hatta kapatılması da gerekebilir. Enfeksiyon tedavi edilse bile hastanın bir veya daha fazla vücut alanında VRE kolonizasyonu sürebilir. Bu durumda temas izolasyonuna devam edilip edilmeyeceği tam olarak çözülmemiş bir konudur. 1995 HICPAC rehberi VRE’de temas önlemlerini sonlandırmak için VRE açısından bir hafta aralıkla üç negatif dışkı veya perianal sürüntü kültürü olması gerektiğini belirtmektedir. Bu güvenli bir yol olmakla beraber VRE taşıyıcılığı bir yıla kadar sürebilir. Taburcu olduklarında VRE pozitifliği devam eden hastaların hastane kayıtlarına uyarı eklenmesi, bu hastaların yeniden aynı veya başka hastaneye başvurması durumunda izole edilebilmeleri açısından önem taşır. Dirençli bakterilerle enfekte ya da kolonize hastaların evde bakımlarında eğer açık yarası, dreni ve dışkı inkontinansı olduğu durumlarda standart önlemlerin alınması, mümkünse tek kullanımlık ekipmanların kullanılması gerekir. Hastaya kullanılan stetoskop gibi kritik olmayan ekipmanlar hasta odasından dışarı çıkartılmadan önce düşük ya da orta düzey bir dezenfektanla dezenfekte edilebilir. Evde bakımlarda rutin eldiven ve önlük kullanımı konusu belli 103 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Korunma değildir. Hemodiyaliz ünitelerinde daha önce belirlenmiş olan kontrol önlemleri alınmalıdır (Recommendations to Prevent Transmission of Infections in Chronic Hemodialysis Patients). Bariyer Önlemleri Aslında bütün hastaların takibinde standart önlemler, dirençli bakterilerin yayılımın önlenmesinde ise enfeksiyon kontrol önlemleri alınmalıdır. VRE ile enfekte veya kolonize olan ya da olduğu düşünülen hastaların odalarına girerken mutlaka eldiven, önlük ve maske giyilmelidir. Bu özellikle sekresyonlara, bası ülserlerine, yaralara, dışkıya ve ostomi tüplerine temas olasılığı durumlarında daha da önemlidir. Dirençli bakterilerle kolonize ve enfekte ama dreni, ishali ve sekresyonları olmayan hastalar için standart önlemler alınarak kontrollü “ortak dolaşma alanları” oluşturulabilir. Eldiven ve önlüğün hasta odasını terk etmeden hemen önce çıkartılması ve eller yıkandıktan sonra da odadaki yüzeylerin hiçbiriyle tekrar temas edilmemesi gerekir. VRE pozitif hastalar için kullanılan stetoskop, tansiyon aleti ve rektal termometre gibi aletler diğer hastalar için kullanılmamalı, odalar arasında eşya transferi yapılmamalı, ortak kullanım ya da transfer gereken durumlarda alet ya da eşya temizlenmeli, dezenfekte edilmelidir. Yeni saptanan bir VRE olgusu ile varsa aynı odada yatan hastadan dışkı kültürü veya perirektal kültür ile VRE kolonizasyonu araştırılmalıdır. Bariyer önlemleri arasında en önemlisi el temizliğidir. Sağlık personelinin ellerinde gözle görünür bir kirlenme, kan ve hastaya ait sıvı bulaşması varsa su ve sabunla yakınması, yoksa antiseptikli el losyonuyla temizlemesi gerekir. Sağlık personelinin el temizliğine uyumunun takip edilmesi önemlidir. El temizliğine uyumun çok yüksek (%80) olduğu durumlarda bile VRE kültür pozitifliği %25 oranında düşürülebilmekte ve %20 temasta el temizliği yapılmaması sadece bu yolla bulaşın azaltılamayacağını göstermektedir. Çevresel Önlemler ve Çevre Temizliği Enterokoklar çevresel yüzeylerde uzun süre canlılıklarını sürdürebildiklerinden bu yüzeyler personelin elleri ve diğer hastalar için kaynak oluşturmaktadır. VRE ile enfekte hastaların bulunduğu yerlerde kontamine olması muhte- 104 mel yüzeylerin temizlenmesi ve dezenfekte edilmesi gerekir. Çevresel örneklerden sürveyans kültürleri alınması ve çevrenin VRE ile kontamine olduğunun ortaya konulmasının personelin daha dikkatli temizlik yapmasında önemli olduğu söylenilmekle birlikte rutin kültür önerilmemektedir. Hasta çevresinin VRE ile kontaminasyonunun en önemli sebebi rutin temizlik prosedürlerine uyulmamasıdır. MRSA ve VRE yüzey dezenfektanı olarak kullanılan maddelere duyarlı olmalarına rağmen, VRE salgını olduğunda dezenfektan madde yüzeylere en az 10 dakika süreyle uygulanmalıdır. Artırılmış Çevresel Önlemler Temizlik personelinin çevre temizlik politikalarına uyumu ve eğitiminin artırılması gerekir. Çevre temizliği ve dezenfeksiyon hizmetlerinin geliştirmesi için hedeflenen hasta bakım alanlarına yeni personel atanmalıdır. Hasta veya sağlık personeli tarafından yatak rayları, arabalar, komidin, kapı kolları ve musluk başlıkları gibi dokunulabilen çevre ve yüzeylerin temizliği ve dezenfeksiyonunun uygun yapılıp yapılmadığı denetlenmelidir. Eğer VRE bulaşı için kaynak olduğuna dair epidemiyolojik kanıt varsa çevresel yüzeyler ve ortak ekipmanlardan sürveyans kültürleri alınmalıdır. Çevre yüzeyleri bakteri için kaynak olmaya devam ediyorsa yoğun temizlik önlemleri ve uygulamalar için kliniğin kapatılması gerekir. Dekolonizasyon İşlemi HICPAC 2006 rehberinde VRE ve gram-negatif bakteriler için kabul edilen bir dekolonizasyon prosedürü bulunmamakta ve bu konu çözülmemiş olarak belirtilmektedir. Topikal antimikrobiyal ilaçlar ve antiseptiklerin kullanılmasıyla dekolonizasyon işlemi daha çok MRSA’da ve ABD’den daha çok Kuzey Avrupa ülkelerinde kullanılan yöntem olagelmiştir. Bununla birlikte %2’lik klorheksidin emdirilmiş bezler ile hastaların cildinin temizlenmesi su ve sabuna göre ciltteki VRE yoğunluğunda, sağlık çalışanlarının ellerinde ve çevredeki VRE kontaminasyonu ve kolonizasyonunda azalmaya yol açmıştır. ABD’de SHEA rehberinde hastanın psikolojik durumunun düzeltilmesi için, enfeksiyon kontrolü için ve tedavi masraflarının azaltılması için dekolonizasyon yapılabileceği belirtilmektedir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Nazif Elaldı Artırılmış Enfeksiyon Kontrol Önlemleri Rutin önlemler ve uygulamalarla birimdeki dirençli bakterinin enfeksiyon ve kolonizasyon insidans ve prevalans oranları düşürülemiyorsa daha sıkı önlemler uygulanabilir. Kontrol önlemlerinin etkinliğinin ölçülmesi için birime özgül aralıklı kültür takip sistemi oluşturulmalı, dirençli bakteri geçişi azalıncaya veya duruncaya kadar haftalık, daha sonra da nokta prevalans ile bakteri kolonizasyonu araştırılmalı ve bildirilmelidir. Nokta prevalans takibi rutin aralıklarla veya hasta taburculuğu ve transferinde bakteri geçişi duruncaya kadar devam ettirilmelidir. Sürveyans kültürleri kolonize veya enfekte hastalara bakım veren personeller ve hastalardan alınabilir. Eğer VRE enfeksiyon ve kolonizasyonu hala önlenemiyorsa hastaya özel personel ve hemşireler tahsis edilebilir. Eğer artırılmış enfeksiyon kontrol önlemleri ile de yayılım kontrol edilemiyorsa birime hasta alımı sonlandırılmalıdır. KAYNAKLAR 1. Aarestrup FM. Occurrence of glycopeptide resistance among Enterococcus faecium isolates from conventional and ecological poultry farms. Microb Drug Resist 1995;1: 255-7. 2. Aygün H, Memikoğlu OK, Tekeli A, Azap A, Yörük F. Hastanede yatan riskli hasta gruplarında vankomisine dirençli enterokok kolonizasyonun sürveyansı. Türk Anest Rean Der Derg 2008;36:168-73. 3. Bates J, Jorden JZ, Griffiths DT. Farm animals as putative reservoir for vancomycin-resistant enterococcal infection in man. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:781-5. 4. Bonten MJM, Willems R, Weinstein RA. Vancomycin resistant enterococci: why they are here, and where do they come from? Lancet Infect Dis 2001;1:314-25. 5. Boyce CM. Vancomycin-resistant enterococcus. Infect Dis North Am 1997;11:367-82. 6. Boyle JF, Soumakis SA, Rendo A, et al. Epidemiologic analysis and genotypic characterization of a nosocomial outbreak of vancomycin-resistant enterococci. J Clin Microbiol 1993;31:1280-5. 7. CDC. Recommendations to prevent transmission of ınfections in chronic hemodialysis patients. MMWR 2001;50(RR-05):1-43. 8. Ceylan N, Çiftçi İ, İlhan Z. Büyütme faktörü antibiyotiklere alternatif yem katkılarının etlik piliçlerde besi performansı ve bağırsak mikroflorası üzerine etkileri. Turk J Vet Anim Sci 2003;27:727-33. 9. Çelik S. Hayvan kökenli enterokok suşlarının virülens faktörleri. Doktora Tezi, Ankara Üniv Sağlık Bil Enst, 2001. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 10. Çetinkaya Y. Vankomisin dirençli enterokoklar: Epidemiyoloji ve kontrol. FLORA 2000;1:24-33. 11.Çetinkaya Y. Vankomisine dirençli enterokoklara bağlı hastane infeksiyonlarının epidemiyolojisi ve kontrolü. Ulusoy S, Leblebicioğlu H (editörler). Önemli ve Sorunlu Gram Pozitif Bakteri İnfeksiyonları. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2004:171-85. 12.DeLisle S, Perl TM. Vancomycin-resistant enterococci: a road map on how to prevent the emergence and transmission of antimicrobial resistance. Chest 2003;123:50418. 13. Garner JS. Guideline for isolation precautions in hospitals. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:5380. 14.Gürler N. Sorun mikroorganizmalar ve DAS yönetimi (VRE, MRSA, MR Gram-negatif çomaklar ve salgınlarda DAS yönetiminin rolü, yetki ve sorumlulukları). 5. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi-2007, Kongre Özet Kitabı. Antalya, 4-8 Nisan 2007. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2007:277-86. 15.Herwaldt A, Wenzel RP. Dynamics of hospital-acquired infection. Manual of Clinical Microbiology. 6th ed. Washington DC: American Society for Microbiology, 1995:169-81. 16.HICPAC. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR Recomm Rep 1995;44(RR-12):1-13. 17.Huskins WC. Interventions to prevent transmission of antimicrobial-resistant bacteria in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care 2007;13:572-7. 18.Jarvis WR. The epidemiology of colonization. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:47-52. 19.Karagöz G. Yoğun bakım ünitesinde vankomisin dirençli enterokok taşıyıcılığının araştırılması. Tıpta Uzmanlık Tezi. T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lüfti Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2005. 20.Klevens RM, Edwards JR, Tenover FC, et al. Changes in the epidemiology of methicillin resistant Staphylococcus aureus in intensive care units in US hospitals, 1992-2003. Clin Infect Dis 2006;42:389-91. 21.Moellering RC. Emergence of Enterococcus as a significant pathogen. Clin Infect Dis 1992;14:1173-8. 22. Moellering RC. The enterococcus: a classic example of the impact of antimicrobial resistance on therapeutic options. J Antimicrob Chemother. 1991;28:1-12. 23.Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE, et al. SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrugresistant strains of Staphylococcus aureus and Enterococcus. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24:362-386. Available at: http://www.ajicjournal.org/ article/S0196-6553(07)00739-0/abstract (Erişim tarihi: 02.02.2011). 105 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Korunma 24. NNIS System. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004;32:470-85. Committee, 2007. Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings, June 2007. Available at: http://www.cdc.gov/ ncidod/dhqp/pdf/isolation2007.pdf (erişim tarihi: 02.02.2011) 25.Nollet L. EU close to a future without antibiotic growth promoters. World Poultry 2005;21:14-5. 32.Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, et al. Management of multidrug-resistant organisms in healthcare settings, 2006. CDC/HICPAC. Am J Infect Control 2007;35:S165193. 26.Phillips I, Casewell M, Cox T, Groot B, Friis C, Jones R, et al. Does the use of antibiotics in food animals pose a risk to human health? A critical review of published data. J Antimicrob Chemother 2004;53:28-52. 27.Provincial Infection Control Network-British Columbia. Antibiotic Resistant Organisms Prevention and Control Guidelines. 2008. Available at: http://picnetbc.ca//sites/ picnetbc2/files/Guidelines/ARO_Guidelines_final_ November2008.pdf (erişim tarihi: 02.02.2011) 28.Rubin LG, Tucci V, Cercenado E, et al. Vancomycinresistant E. faecium in hospitalized children. Infect Control Hosp Epidemiol 1992;13:700-5. 29. Sayıner HS. Hastanemizde sürveyansla saptanan VRE’lerin dağılımı, antibiyotik duyarlılıkları ve kolonize hastalarda risk faktörlerinin değerlendirilmesi. Tıpta Uzmanlık Tezi. T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2008. 30.SHEA/IDSA Joint Committee on the Prevention of Antimicrobial Resistance: Guidelines for the Prevention of Antimicrobial Resistance in Hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:275-91. 31.Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L, and the Healthcare Infection Control Practices Advisory 106 33.Şencan İ. Vankomisine dirençli enterokok. III. Türkiye EKMUD Kongresi, Kongre Özet Kitabı. 12-16 Mayıs 2010, Ankara. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2010:165-8. 34.Uttley AH, George RC, Naidoo J, et al. High-level vancomycin-resistant enterococci causing hospital infections. Epidemiol Infect 1989;103:173-81. 35.Ünal N, Dilik Z, Yıldırım M. Türkiye’de ticari broyler işletmelerinden vanA pozitif Enterococcus faecium izolasyonu. Kafkas Univ Vet Fak Derg 2010;16:127-9. 36.Vernon MO, Hayden MK, Trick WE, et al. Chlorhexidine gluconate to cleanse patients in a medical intensive care unit: the effectiveness of source control to reduce the bioburden of vancomycin-resistant enterococci. Arch Intern Med 2006;166:306-12. 37.Vural T, Şekercioğlu AO, Öğünç D. Vankomisin dirençli Enterococcus faecium suşu. ANKEM 1999;13:1. 38.Weinstein J W, Tallapragada S, Farrel P, et al. Comparison of rectal and perirectal swabs for detection of colonization with vancomycin-resistant enterococci. J Clin Microbiol 1996;34:210-2. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve Tekrar Ne Zaman Açılmalı Prof. Dr. Deniz Akduman Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Zonguldak 107 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve Tekrar Ne Zaman Açılmalı V ankomisine dirençli enterokoklar (VRE) ilk kez 1980’li yılların ortalarında hastane kaynaklı patojenler olarak Avrupa’da tanımlanmışlar, ardından hızla tüm dünyaya yayılmışlardır. 2009 Avrupa Antimikrobiyal Direnç Sürveyans Sistemi (EARSS) verilerine göre Enterococcus faecium izolatlarında vankomisine direnç oranları < %1 (Norveç, Romanya, Bulgaristan, İsveç, Estonya, Fransa, Finlandiya) ile %25 (Yunanistan, İrlanda, Lüksemburg) arasında değişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde hastanelerden izole edilen enterokoklarda VRE prevalansı yıllar içerisinde artarak 1989 yılında %0.3’ten 1999 yılında %25’lere ulaşmıştır. 1995-2002 yılları arasında yapılan bir sürveyans çalışmasında nozokomiyal kan dolaşımı enfeksiyonlarının %9’unun enterokoklara bağlı geliştiği ve bu izolatlar arasında Enterococcus faecalis türlerinde %2, E. faecium türleri arasında ise %60 oranında vankomisin direnci saptandığı bildirilmiştir. 2003 yılında “National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS)” yoğun bakım ünitelerinden izole edilen enterokoklar arasında VRE oranı %28.5 olarak bildirilmiştir. Nozokomiyal VRE salgınlarının çoğu ABD’de görülmektedir. Sağlıklı insanlarda asemptomatik taşıyıcılık ise Avrupa’da sık olup, ABD’de nadirdir. Ülkemizde VRE’ye bağlı enfeksiyon, salgın ve kolonizasyon halen nadir olup, VRE prevalansı ile ilgili veriler sınırlıdır. Vankomisin direnci, enterokokal bakteremide ölüm için bağımsız risk faktörü olarak tanımlanmış, VRE artmış mortalite, uzamış hospitalizasyon, yoğun bakım ünitesine yatış ve cerrahi girişim gereksinimi ve hastane maliyetinde artış ile ilişkili bulunmuştur. Hastanede VRE açısından riskli bölümler yoğun bakım üniteleri, onkoloji servisleri ve hemodiyaliz üniteleri olarak bildirilmektedir. VRE genellikle gastrointestinal traktusta ve ciltte kolonize olur. Kolonizasyon süresinin çok uzun olabileceği (yedi hafta-üç yıl) bildirilmektedir. Kuru çevresel yüzeylerde yedi gün-dört aya kadar değişen sürelerde canlılığını koruyabilir. VRE çapraz kolonizasyon ile hastane içerisinde yayılır. Bulaş, kolonize veya enfekte hasta ile direkt temas veya sağlık çalışanlarının elleri ve kontamine çevresel yüzeylerden ve 108 tıbbi aletlerden indirekt olarak gerçekleşebilir. VRE ile kolonizasyon için majör risk faktörleri altta yatan ağır hastalık, debilizan durum, yüksek APACHE II skoru, organ transplantasyonu, böbrek yetmezliği, malignite, uzamış hospitalizasyon, yoğun bakımda kalış süresinin uzaması, hastane içi ve hastaneler arası transferler, ishal, enteral beslenme, kolonizasyon baskısı veya yakınında izolasyon uygulanmayan VRE pozitif bir hasta varlığı, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı (üçüncü kuşak sefalosporinler, antianaerop ajanlar, vankomisin), steroid ve antiasit veya sükralfat tedavisi, geçirilmiş cerrahi operasyon varlığı, düşük albumin düzeyleri, ileri yaş, karaciğer transplantasyonu sonrası reeksplorasyon olarak sayılabilir. Bir çalışmada daha önce VRE taşıyıcısı hastaya ait yoğun bakım odasında kalan hastalarda VRE bulaş riskinin %40 daha fazla olduğu bildirilmiştir. Yaş, cinsiyet, komorbidite, yoğun bakım öncesi hospitalizasyon süresi, daha önceki oda sahibinin kalış süresi ve odanın hasta yatışı öncesindeki boş kalım süresi gibi faktörler ayarlandıktan sonra da daha önce VRE taşıyıcısı hastaya ait bir odada kalmanın, VRE geçişi açısından halen anlamlı bir ön belirteç olduğu gösterilmiştir. Kolonizasyon baskısı, başvuru veya yatış sırasında kolonize olmayan bir hasta VRE ile kolonize olana veya taburcu olana kadar olan günlük VRE nokta prevalansıdır. Çapraz kolonizasyon oranı kolonizasyon prevalansından etkilenmektedir. Bir çalışmada kolonizasyon baskısı VRE geçişi açısından en önemli değişken olarak bulunmuştur. VRE kolonizasyonuna kadar geçen ortalama süre antibiyotik baskısı ve kolonizasyon baskısı %25 oranındayken 19 gün, kolonizasyon baskısı %75, antibiyotik baskısı %25 olduğunda ise altı gün olarak saptanmıştır. Kolonizasyon baskısındaki her %1’lik artışın VRE kazanım riskini %3.2 oranında artırdığı gösterilmiştir. Klinik kültürlerden VRE izole edilen her bir hastaya karşılık en az 10 kolonize hasta olduğu tahmin edilmektedir. Saptanmayan asemptomatik kolonize hastalar hastane içerisinde VRE yayılımında rol oynarlar. Enterokoklar gastrointestinal patojenler olarak değerlendirilmediğinden sorunun boyutunu ortaya koyabilmek için VRE saptamaya yönelik hedeflenmiş sürveyans ve selektif izolasyon gereklidir. Çapraz kolonizasyonun sık görülmesi enfeksiyon kontrol önlemlerine uyumun yeterli olma3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Deniz Akduman ması, yüksek antibiyotik kullanımı, yetersiz personel sayısı, uzamış hospitalizasyon, çevresel kontaminasyon oranının yüksek oluşu, kolonize hastaların yatırılması gibi nedenlere bağlıdır. Enfeksiyon kontrol önlemlerine uyumun derecesi nozokomiyal patojen bulaşı ile bağlantılı olup, %100’lük uyum oranları gerçekçi değildir. Bunun sağlanması halinde dahi kontamine çevresel kaynaklardan VRE bulaş ihtimali söz konusudur. Kolonizasyon baskısının yüksek olduğu hallerde çapraz kolonizasyonun minimuma indirilebilmesi, kontrolün sağlanabilmesi için en az %50’lik bir uyum gereklidir. El hijyeni kurallarına uyum en az %50-60 oranında olmalıdır. Kolonize ve nonkolonize hastalar arasında sağlık personelinin hareketi engellenmeli, hastalar ve sağlık personeli kohortlanmalıdır. Gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınılmalıdır. VRE’li hastaların izole edilememesi ya da kohortlamanın yapılamaması ile yeni olguların ortaya çıkışı arasında anlamlı bir ilişki gösterilmiştir. Başka bir çalışmada da el yıkama ve personel kohortlaması en etkili kontrol önlemleri olarak saptanmıştır. Çeşitli araştırmacılar kontrolün sağlanması için, hasta ve personelin kohortlanmasının, VRE’li hastaların ayrılmış yatak veya ayrı ünitelerde takip edilmesinin, hatta ünitenin kapatılmasının gerekli olduğunu bildirmişlerdir. Bazı yayınlarda VRE’li hastaların ayrılmış yatak veya ayrı üniteleri de takip edilmesi ve ünitenin kapatılmasının kontrolün sağlanmasında dönüm noktası olduğu bildirilmiştir. VRE kontrolüne yönelik ilk rehber 1994 yılında CDC “Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC)” tarafından yayınlanmıştır. Bu rehberde çapraz kolonizasyonun önlenmesine yönelik olarak: Vankomisin kullanımında kısıtlama, hastane personelinin eğitimi (el hijyeni için, el dezenfektanı kullanılması veya antiseptik sabun ile ellerin yıkanması konusunu da içerecek şekilde), klinik izolatlar arasında vankomisin direncinin rutin olarak taranması, VRE’li hastalara temas izolasyonu uygulanması (tek kişilik odaya alınması veya kohortlama yapılması, odaya girerken eldiven ve önlük giyilmesi, hasta odasından çıkarken eldiven ve önlüklerin çıkartılması, stetoskop, tansiyon aleti, rektal termometre gibi kritik olmayan aletlerin sadece o hastaya ait olması) ve rektal sürveyans kültürlerinin alınması önerilerinde bulunulmuştur. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu HICPAC rehberinde öneriler standart yaklaşım önerileri ve artırılmış önlemler başlıkları altında yapılmıştır. Bu rehberde çoklu ilaca dirençli mikroorganizma (MDRO) bulaşının önlenmesine yönelik standart yaklaşım önerileri kolonize veya enfekte hastalara temas izolasyonu uygulanması, tüm hasta temaslarında standart önlemlere uyulması, tek kişilik odaların öncelikli olarak kolonize veya enfekte hastalara ayrılmasını içerir. Standart yaklaşıma rağmen devam eden bulaş söz konusuysa ve standart yaklaşım önerilerine rağmen hedef MDRO insidans ve prevalansı o merkez için kabul edilebilir sınırların üzerine çıkmışsa ve/veya epidemiyolojik açıdan önem taşıyan MDRO’nun o merkezde ilk kez izole edilmesi söz konusuysa artırılmış önlemlerin uygulanması önerilmektedir. Artırılmış önlemler, başvuru anında tüm riskli hastaların (örn. ishali veya drene yarası olan hastalar, yanık ünitesi ve yoğun bakımda yatan hastalar veya hemodiyaliz hastaları) taranmasını, MDRO izole edilen hastaların mümkünse tek kişilik odada takibini, aynı MDRO’ya sahip hastaların ayrılmış bir alanda kohortlanmasını, bulaşın devam etmesi halinde hemşirelerin kohortlanmasını, bulaşın tüm bu artırılmış önlemlere rağmen devam etmesi halinde ünitenin yeni hastalara kapatılmasını, temas izolasyon önlemlerinin uygulanmasını, tarama kültür sonuçları belli olana kadar preemptif temas izolasyonu yapılmasını, eldiven ve önlük kullanılmasını içerir. Daha sonra “Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)”nın yayınladığı rehberde ise yapılan önerilerde standart yaklaşım, artırılmış önlemler şeklinde bir ayırım olmayıp, HICPAC rehberinde yer alan öneriler tekrar vurgulanmış rutin asemptomatik taşıyıcılığın saptanmasına yönelik olarak aktif sürveyans kültürlerinin alınması önerilmiştir. Bu rehber, tüm riskli hastaların [metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), VRE ile kolonize olma ihtimali yüksek hastalar, daha önce hospitalizasyon öyküsü olanlar ve daha önce kolonizasyon veya enfeksiyon saptanmış hastalar] başvuru anında taranmasını ve uzun süre yatanlarda periyodik olarak taramanın devam ettirilmesini, enfekte ve kolonize hastalara temas izolasyonu uygulanmasını, bunun bir parçası olarak her zaman eldiven ve önlük kullanılmasını, kolonize ve enfekte hastaların kohortlanmasını, ilk örneklemede preva- 109 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve Tekrar Ne Zaman Açılmalı lansın yüksek bulunması halinde hastane genelinde sürveyans kültürlerinin alınmasını önermektedir. İki rehber arasındaki en önemli fark, tarama kültürlerinin SHEA rehberinde standart olarak başvuru anında tüm riskli hastalarda uygulanmasının, HICPAC rehberinde ise artırılmış önlemlerin bir parçası olarak başvuru anında riskli hastalara uygulanmasının önerilmesidir. Aktif sürveyans VRE’ye yönelik enfeksiyon kontrolünün önemli bir bileşenidir. Duyarlılık analizleri aktif sürveyansın, hastaneye yatış sırasında VRE prevalansının ve hastane içi bulaşın yüksek olduğu merkezlerde daha etkili olduğunu göstermektedir. Bir matematik modelinde, sürveyans yapılmaması veya sadece pozitif kültür sonuçlarının dikkate alınması ile karşılaştırıldığında yatış sırasında aktif sürveyans ve kolonize hastalara sıkı izolasyon uygulanmasının kolonizasyon oranında %40’lık bir azalma sağladığı gösterilmiştir. Aktif sürveyans ile VRE’li hastaların erken saptanması ve preemptif temas izolasyonu kolonizasyon ve enfeksiyon insidansında azalma, hastane maliyetinde azalma sağlar. Başvuru anında VRE prevalansının düşük olduğu yerlerde VRE taraması yapılacak grubun belirlenmesi için risk indeksi oluşturulması faydalı olabilir. Bir çalışmada, son bir yıl içerisinde MRSA izole edilmiş olması (4 puan), uzun süredir hemodiyaliz hastası olmak (3 puan), bakımevinden veya başka bir hastaneden geliyor olmak (3 puan), son bir ay içerisinde iki veya daha fazla antibiyotik maruziyeti (3 puan), son bir yıl içerisinde hospitalizasyon varlığı (3 puan), 60 yaşından büyük olmak (2 puan) şeklinde altı bağımsız değişkeni içeren risk skorlama indeksinde başvuru anında 10 puan ve üzerindeki hastaların taranmasının duyarlılığı %44, özgüllüğü %98, pozitif prediktif değeri %81, negatif prediktif değeri %90 olarak bulunmuştur. Bu yöntemin başvuru anında hastaların %10’dan fazlasının 10 ve üzerinde skora sahip olduğu ve VRE kolonizasyonu bulunduğu merkezlerde daha etkili olacağı belirtilmiştir. HICPAC rehberinde kolonize bir hastada bir hafta ara ile alınan dışkı/perianal kültürlerin üç kez üst üste negatif saptanması halinde temas izolasyonunun sonlandırılabileceği belirtilmektedir. VRE kültür yöntemlerinin duyarlılığının sınırlı olması nedeniyle negatif sonuçlar eradi110 kasyondan ziyade saptanamayan düzeydeki VRE veya intermittant kolonizasyon ile ilişkili olabilir. Tekrar örneklemeler ile bu durumun üstesinden gelinebilmekle beraber, ardı ardına üç negatif kültürün her zaman VRE eradikasyonunu göstermeyebileceği akılda tutulmalıdır. Genel olarak ishali, drene yarası, gastostomisi, kolostomisi bulunmayan bir hastada HICPAC önerisi mantıklıdır ancak, salgın durumlarında hospitalizasyon süresi boyunca temas izolasyonuna devam edilmesi daha doğru olabilir. Uygun çevresel dekontaminasyon, VRE’ye yönelik artırılmış enfeksiyon kontrol önlemlerinin önemli bir parçasıdır. Çeşitli salgınlarda kontamine çevresel kaynağın elimine edilmesiyle VRE bulaşında azalma sağlamıştır. Çeşitli çalışmalarda artırılmış çevresel temizlik önlemleri ile VRE bulaşında %26-34 oranında bir azalma sağlanmış, diğer enfeksiyon kontrol önlemleri ile birlikte uygulandığında VRE salgınının sonlandırılmasında majör faktör olarak saptanmıştır. VRE kazanan hastaların, kontrol grubuna oranla daha fazla oranda persistan çevresel VRE kontaminasyonun olduğu odada kalmış olduğu, gerektiği gibi temizlenmeyen odaların VRE bulaşında kaynak rolü oynadığı tespit edilmiştir. Deterjan-dezenfektan ile yapılan artırılmış temizliğin çevresel ve ellerdeki kontaminasyonu azalttığı buna bağlı olarak da VRE bulaşını azalttığı gösterilmiştir. VRE hastanelerde rutinde kullanılan dezenfektanlara duyarlıdır. Bir çalışmada standart malzemeler ve yöntemler kullanılarak, temizlik personelinin eğitimi, temizlik faliyetlerinin monitörizasyonu yoluyla çevresel kontaminasyonun azaltılabildiği saptanmış, temizlenen bölge oranındaki %10’luk artışın VRE prevalansında %6’lık azalma sağladığı gösterilmiştir. Persistan çevresel kontaminasyonun kullanılan ürün veya yöntemden çok temizlik personelinin performansı ile ilgili olduğu gösterilmiştir. Çevresel temizlik işlemlerinin mevcut önerilere uygun yapılıp yapılmadığının monitörizasyonu MDRO geçişinin kontrol altına alınmasında önemli bir determinanttır. Hastane ortamında VRE ile en sık kontamine olan yüzeyler yatak kenarları, yatak başındaki masa veya etajer, tansiyon aleti manşonu ve yer olarak sayılabilir. Daha az sıklıkla kontamine olan kısımlar ise, idrar kapları, intravenöz pompalar, yatak kumanda ve hemşire çağrı düğmele- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Deniz Akduman ri ve pulse oksimetre cihazlarıdır. Ayrıca, kontamine elektronik termometre rektal, kulak probları çeşitli VRE salgınlarında kaynak olarak saptanmıştır. HICPAC’ın 2006 yılında yaptığı güncellemede MDRO’ların rutin kontrolü ve önlenmesine yönelik genel önlemler arasında çevresel temizlik için kritik olmayan aletlerin MDRO ile enfekte ve kolonize hastalara özel olması, öncelikli olarak temas önlemleri altındaki hastalara ait odaların temizliğine önem verilmesi özellikle sık dokunulan yatak kenarı, yatak başı masa veya etajeri, hasta odasındaki banyo ve kapı kollarının temizliğine özen gösterilmesi önerilmektedir. MDRO kontrolüne yönelik artırılmış önlemler arasında ise kritik olmayan aletlerin MDRO ile enfekte ve kolonize hastalara özel olması, MDRO kontrolüne yönelik olarak artırılmış enfeksiyon kontrol önlemlerinin uygulandığı bölgeleri temizleyen temizlik personeline yoğunlaştırılmış eğitim verilmesi önerilmekte, bazı merkezlerin sadece bu hedef bölge temizliğinden sorumlu temizlik personeli çalıştırılmasını tercih edebileceği belirtilmektedir. Sık dokunulan bölgelerin düzenli olarak uygun şekilde temizlik ve dezenfeksiyonunun sağlanması için temizlik faaliyetlerinin monitörizasyonu önerilmektedir. Çevresel kültürlerin sadece epidemiyolojik olarak çevreden bulaş düşünüldüğünde alınması önerilmektedir. Çevresel bulaşın bütün bu önlemlere rağmen engellenemediği durumlarda ünitenin boşaltılarak çevresel araştırma yapılması ve artırılmış temizlik uygulanması önerilmektedir. Rutin olarak kullanılan dezenfektanlar VRE’ye etkili olmakla birlikte temizliğin “yüzeyin dezenfektanla ıslatılması” veya “aktif nemli fırçalama” şeklinde yapılmasının, aynı dezenfektanın spreyleme ve ardından bezle silme şeklinde yapılan temizlik ile karşılaştırıldığında VRE’yi ortamdan daha iyi uzaklaştırdığı gösterilmiştir. SONUÇ Doğru uygulandığı zaman bütün enfeksiyon kontrol önlemleri VRE kolonizasyon ve enfeksiyon prevalansının azalmasında fayda sağlamakla birlikte ne zaman uygulanacakları ve hangisinin en etkili olduğu kesinlik kazanmamıştır. Eldeki veriler en iyi kontrolün multidisipliner yaklaşım ile sağlanacağını göstermektedir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Optimal yaklaşımın sağlanabilmesi için endemisitenin alta yatan mekanizması belirlenmelidir. Kontrolün sağlanması için; • El hijyeni kompliyansının en az %50-60 oranında olması hedeflenmelidir. • Akılcı antibiyotik kullanımı sağlanmalıdır. • Kolonize ve enfekte hastalar kohortlanmalı ve izole edilmelidir. • Uygun çevresel temizlik, temizlik ve sağlık personelinin eğitimi sağlanmalıdır. • Enfeksiyon kontrol önlemlerine uyum monitörize edilmelidir ve personele geri bildirim yapılmalıdır. • Lokal ekolojiye göre yüksek riskli servislerdeki hastalar ve/veya başvuru anında tüm hastalar hedeflenmiş sürveyans kültürleri ile taranmalıdır. • Kolonizasyon veya enfeksiyon durumu hasta dosyasına kaydedilerek sistemin başvuru anında elektronik uyarı vermesi sağlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Anderson RL, Carr JH, Bond WW, Favero MS. Susceptibility of vancomycin-resistant enterococci to environmental disinfectants. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:1959. 2. Armeanu E, Bonten MJM. Control of Vancomycinresistant enterococci: one size fits all? Clin Infect Dis 2005;41:210-6. 3. Austin DJ, Bonten MJ, Weinstein RA, Slaughter S, Anderson RM. Vancomycin-resistant enterococci in intensive care hospital settings: transmission dynamics, persistence, and the impact of infection control programs. Proc Natl Acad sci USA 1999;96:6908-13. 4. Bonten M, Hayden MK, Nathan C, et al. Epidemiology of colonization of patients and environment with vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1996;348:1615-9. 5. Bonten MJM, Slaughter S, Ambergen AW, Hayden MK, van Voorhis J, Nathan C, et al. The role of “colonization pressure” in the spread of vancomycin-resistant enterococci. An important infection control variable. Arch Intern Med 1998;158:1127-32. 6. Boyce JM. Vancomycin-resistant Enterococcus: detection, epidemiology, and control measures. Infect Dis Clin North Am 1997;11:367-84. 7. Brooks S, Khan A, Stoica D, et al. Reduction in vancomycin-resistant Enterococcus and Clostridium difficile infections following change to tympanic thermometers. Infect Control Hosp Epidemiol 1998;19:333-6. 111 Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları: Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve Tekrar Ne Zaman Açılmalı 8. Byers KE, Durbin LJ, Simonton BM, Anglim AM, Adal KA, Farr BM. Disinfection of hospital rooms contaminated with vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Infect Control Hosp Epidemiol 1998;19:261-4. 9. Carmeli Y, Eliopoulos G, Mozaffari E, Samore M. Health and economic outcomes of vancomycin-resistant enterococci. Arch Intern Med 2002; 28;162:2223-8. 10.Chenoweth CE. Enterococcus species. In: Mayhall CG (ed). Hospital Epidemiology and Infection Control. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:529-44. 23.Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE, Richet HM, Jarvis WR, Boyce JM, et al. SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrug-resistant strains of S. Aureus and Enterococcus. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:362-86. 24. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system report, data summary from January 1992-April 2000, issued June 2000. Am J Infect Control 2000;28:429-48. doi: 10.1067/mic.2000.110544. 25.NNIS. Am J Infect Control 2003;31:481-98. 11.Comert FB, Kulah C, Aktas E, Ozlu N, Celebi G. First isolation of vancomycin-resistant enterococci and spread of a single clone in a university hospital in Northwestern Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:57-61. 26.Perencevich EN, Fisman DN, Lipsitch M, Haris AD, Morris JG, Smith D. Projected benefits of active surveillance for vancomycin-resistant enterococci in ICU settings. Clin Infect Dis 2004;38:1108-15. 12. D’Agatha EMC, Gautam S, Gren WK, Tang YW. High rate of false negative results of the rectal swab culture method in detection of gastrointestinal colonization with vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis 2002; 34:167-72. 27.Porwancher R, Sheth A, Remphrey S, Taylor E, Hinkle C, Zervos M. Epidemiological study of hospital acquired infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecium: possible transmission by an electronic ear-probe thermometer. Infect Contol Hosp Epidemiol 1997;18:771-3. 13.European Antimicrobial Resistance Surveillance System. Susceptibility results for E. faecium isolates in 2009. http://www.rivm.nl/earss/database/ 28.Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). CDC MMWR Recomm Rep 1995;44(RR-12):1-13. 14.Falk PS, Winnike J, Woodmansee C, Deasi M, Mayhall CG. Outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a burn unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:575-82. 15.Hayden MK, Bonten MJ, Blom DW, Lyle EA, van de Vijver DA, Weinstein RA. Reduction in acquisition of vancomycin-resistant Enterococcus after enforcement of routine environmental cleaning measures. Clin Infect Dis 2006;42:1552-60. 16.Hota B, Blom DW, Lyle EA, Weinstein RA, Hayden MK. Interventional evaluation of environmental contamination by vancomycin-resistant enterococci: failure of personel, product, or procedure? J Hosp Infect 2009;71:12331. 17.Huang SS, Datta R, Platt R. Risk of acquiring antibioticresistant bacteria from prior room occupants. Arch Intern Med 2006;166:1945-51. 18.Lai KK, Kelley AL, Melvin ZS, Belliveau PP, Fontecchio SA. Failure to eradicate vancomycin-resistant enterococci in a university hospital and the cost of barrier precautions. Infect Control Hosp Epidemiol 1998;19:647-52. 19.Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmidmediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988;319:157-61. 20.Livornese LL, Dias S, Samel C, et al. Hospital-acquired infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecium transmitted by electronic thermometers. Ann Intern Med 1992;117:112-6. 21.Martinez JA, Ruthazer R, Hansjosten K, Barefoot L, Syndman DR. Role of environmental contamination as a risk factor for acquisition of vancomycin-resistant enterococci by inpatients treated in a medical intensive care unit. Arch Intern Med 2003;163:1905-12. 29.Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L, and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Comittee. Management of multidrug-resistant organisms in health care settings, 2006. Am J Infect Control 2007;35:S16593. 30.Slaughter S, Hayden MK, Nathan C, et al. A comparison of the effect of universal gloves and gowns with that of glove use alone on acquisition of vancomycin-resistant enterococci in a medical intensive care unit. Ann Intern Med 1996;125:448-56. 31.Smith TL, Iwen PC, Olson SB, Rupp ME. Environmental contamination with vancomycin-resistant enterococci in an outpatient setting. Infect Control Hosp Epidemiol 1998;19:515-8. 32.Tacconelli E, Cataldo MA. Vancomycin-resistant enterococci (VRE): transmission and control. Int J Antimicrob Agents 2008;31:99-106. 33.Tacconelli E, Karchmer AW, Yokoe D, D’Agatha EMC. Preventing influx of vancomycin-resistant enterococci into health care institutions by use of a simple validated prediction rule. Clin Infect Dis 2004;39:964-70. 34.Tornieporth NG, Roberts RB, John J, et al. Risk factors associated with vancomycin-resistant Enterococcus faecium infection or colonization in 145 matched case patients and control patients. Clin Infect Dis 1996;767-72. 35. Wisplinghof H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309-17. 22.Morris-Downes M, Smyth EG, Moore J, Thomas T, Fitzpatrick F, Walsh J, et al. Surveillance and endemic vancomycin-resistant enterococci: some success in control is possible. J Hosp Infect 2010;75:228-33. 112 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Erişkinde Aşılama: Pnömokok Aşısı: Bakteremi Riski Olanlar Doç. Dr. Esragül Akıncı SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara 113 Erişkinde Aşılama: Pnömokok Aşısı: Bakteremi Riski Olanlar P nömokokal polisakkarid aşı 30 yıldan uzun süredir klinik kullanıma sunulduğu halde, halen daha kullanımı yaygın değildir. Bunun çeşitli nedenleri ileri sürülmekle birlikte, başta gelen nedeni aşının etkin olup olmadığı konusunda belirsizliklerin olmasıdır. Aşı kullanıma girdiğinden beri etkinliği konusunda tartışmalar devam etmektedir. Halen bazıları aşının ileri yaştaki erişkinlerde yeterli immüniteyi sağlamadığını düşünmektedirler. Aşılama konusundaki temel yaklaşımlar 10 yıldan uzun süredir belirlenmiş ve halen daha değiştirilmemiştir. Değişen konu ise son yıllarda yapılan klinik çalışmalar ve meta-analizlerden aşının etkinliği konusunda elde edilen bilgiler ve bunların neden olduğu tartışmalardır. Birçok ülkede pnömokok aşısı, ileri yaştakilere (65 ve üzeri) ve yüksek riskli erişkinlere invaziv pnömokokal enfeksiyonları önlemek amacıyla önerilmektedir. İnvaziv pnömokok enfeksiyonu, bakterinin kan, beyin omurilik sıvısı (BOS) gibi steril vücut sıvılarında üretilmesi olarak tanımlanmakta ve büyük bir kısmını bakteremiler oluşturmaktadır. Modern pnömokok aşısı ilk kez Güney Afrika’da altın işçileri ve Papua Yeni Gine’de köylüler üzerinde yapılan randomize kontrollü çalışmalarla değerlendirildi. Çalışma sonuçları aşının etkili olduğunu göstermekle birlikte, yaşlı ve yüksek riskli erişkinlerdeki sonuçları hakkında bilgi vermemektedir. Bu sorunun yanıtını vermek amacıyla, gelişmiş ülkelerde yaşlılar üzerinde prospektif klinik araştırmalar yapıldı. Bu çalışmalardan bazılarının sonuçları cesaret verici olmakla birlikte, çoğu çalışmada yaşlı ve risk grubundakilerde aşı başarısız olmuştur. Aşının etkinliğini daha iyi değerlendirmek amacıyla meta-analizler yayınlanmıştır. Ancak bunların çoğunda da aşının ileri yaşta pnömokokal enfeksiyonları önlemediği ortaya çıkmıştır. On dört valanlı polisakkarid aşının 1977 yılında lisans alması, Güney Afrika’da, pnömokokal enfeksiyon riski yüksek olan altın madeninde çalışan genç erişkin işçilerde aşının etkinliğinin gösterildiği klinik çalışma sonuçlarıyla desteklenmiştir. Ancak bu sonuçlar yaşlılar ve altta 114 yatan kronik hastalığı olanlar için genellenemez. Bu nedenle, aşılanması hedeflenen kitlede aşının etkinliği ile ilgili araştırmalar aşı lisans aldıktan sonra yapılmıştır. Bu çalışmalar arasında olgu kontrollü ya da kohort çalışmalar gibi gözlemsel çalışmalar da vardır. Bunların çoğu invaziv pnömokokal hastalıklarda (kan, BOS gibi steril sıvı ya da dokularda pnömokok üretilmesi) aşının etkili olduğunu göstermektedir. Klinik çalışmalar ise daha çok pnömoniler üzerine yapılmıştır. Prospektif Çalışmalar Randomize kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gençlerde polisakkarid aşının pnömokokal bakteremi ve pnömonilerde koruyucu olduğu gösterilmiştir. Aşının hedef kitlesi olan ileri yaştakilerde ve yüksek risk grubu üzerinde yapılan klinik çalışmaların bazılarında ise aşının etkisiz olduğu gösterilmiştir. Ancak bu çalışmalarda metodolojik problemler (çalışmaya alınan popülasyon küçük, tanıda kullanılan serolojik testlerin tanı değeri ve güvenilirliği düşük vb.) vardır. Bu nedenle bu çalışma sonuçlarının olumsuz olmasının, aşının etkisiz olduğu şeklinde yorumlanmaması gerektiği vurgulanmaktadır. Retrospektif Çalışmalar 1984 yılında Clemens ve Shapiro, retrospektif çalışmaların randomize kontrollü çalışmalara iyi bir alternatif olduğunu ortaya atmışlardır. Özellikle olgu-kontrollü retrospektif çalışmalar, pratik uygulamada sağladığı yararlardan ötürü geniş çapta kabul görmektedir. Retrospektif çalışmaların bilimsel değeri randomize kontrollü prospektif çalışmalar kadar olmasa da bazı avantajları vardır. Bunlar arasında, lojistik ve etik kolaylıklar, subgruplarda koruma derecesinin ve süresinin saptanabilmesi sayılabilir. Ayrıca, retrospektif çalışmalar tıbbi uygulamalardaki gerçek ortamı yansıtmaktadır ve sonuçları farklı şartlarda uygulanabilmektedir. Altı olgu kontrollü çalışma ve bir kohort araştırmada, pnömokokal bakteremi ya da invaziv pnömokokal hastalıkların önlenmesinde aşının etkinliği araştırılmış ve biri dışında diğer tüm çalışmalarda pnömokok aşısının invaziv hasta- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Esragül Akıncı lıkları önlemede %50-80 etkili olduğu gösterilmiştir. Başarısız olunan çalışmada, kontrol seçiminde ve çalışmaya alınan kişilerin aşı bilgilerinin toplanmasında eksiklik söz konusudur. En ikna edici çalışma ise Shapiro’nun çalışmasıdır. Sonuç olarak bu retrospektif çalışmalarda, pnömokok aşısının altta yatan hastalığı olan immünkompetan ileri yaş grubunda invaziv pnömokok enfeksiyonlarını önlemede etkili olduğu gösterilmiştir. İnvaziv Pnömokokal Hastalıklarda Etkisi Gözlemsel çalışmalar immünkompetan yaşlılarda polisakkarid aşının invaziv enfeksiyonları önlemede etkili olduğunu göstermiştir. Bu veriler, polisakkarid aşının yaşlılara ve altta yatan kronik hastalığı olan erişkinlere önerilmesini sağlayan temel dayanaktır. En geniş olgu kontrollü çalışma Shapiro tarafından yapılmış, 983 invaziv enfeksiyon değerlendirilmiş ve immünkompetan yaşlılarda aşının aşı serotiplerine bağlı invaziv hastalık riskini %56 oranında azalttığı gösterilmiştir. Bu sonuç yaşlılarda yapılan diğer olgu kontrollü ya da kohort çalışmaların çoğu ile uyumludur. Ancak invaziv hastalık riski yüksek olan immünkompromize yaşlılarda yapılan gözlemsel çalışmalar, aşının invaziv hastalıklara karşı koruyucu etkisi olduğunu desteklememektedir. İmmünkompetan yaşlılarda aşı etkinliğinin, yaş ve aşıdan sonra geçen süre arttıkça azaldığı gösterilmiştir. Başka bir kohort çalışmada 50 yaş üzerinde aşı sonrası süre arttıkça aşı etkinliğinin stabil olduğu gösterilmesine rağmen, zamanla pnömokokal kapsüler antikor seviyesinin azaldığı ve yaşlılarda zamanla aşı etkinliğinin de azalacağı bildirilmektedir. İnvaziv Pnömokok Enfeksiyonlarında Değişen Epidemiyoloji Konjuge aşının (7 valanlı) çocuklarda klinik kullanıma girmesinden sonra, yaşlı popülasyonda da invaziv enfeksiyonlarda belirgin oranda düşme görülmüştür. Yıllar içerisinde 7 serotipin etken olduğu enfeksiyon oranlarında düşüş gözlenmiştir. Ancak aşı suşu olmayan serotiplerle oluşan invaziv enfeksiyonlarda artış olmuştur. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ayrıca yaşlılarda, polisakkarid aşıda bulunan 23 serotip ile oluşan invaziv enfeksiyonlarda da azalma olmuştur. Yedi valanlı aşının çocuklarda kullanılmasından sonra erişkinlerde görülen bu azalmanın, bu serotiplerin çocuklardan erişkinlere bulaşındaki azalmayla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Gelişmiş Ülkelerde İnvaziv Pnömokokal Hastalıkların Önemi ve Aşının Maliyet Etkinliği Gelişmiş ülkelerde invaziv pnömokokal hastalık insidansı benzerdir. Tüm popülasyonda 100.000’de en az 15-20, 65 yaş ve üzerinde en az 100.000’de 50-60 olgudur. Aşının maliyet etkinliğini hesaplamak için invaziv pnömokokal hastalık insidansını dikkate almak anlamlıdır. Sisk çalışmasında, yaşlıların aşılanmasının bakteremi riskini azaltmada maliyet-etkin olduğunu göstermiştir. Bu sonuç retrospektif çalışma sonuçları ile birlikte değerlendirildiğinde aşının invaziv enfeksiyonların önlenmesinde klinik olarak etkili olduğu sonucuna varılabilir. Sonuç Polisakkarid aşı, kullanıma girdikten sonra uzun bir süre ihmal edilmiş, yeterince kullanılmamıştır. Ancak son yıllarda dünyada genel olarak aşı kullanımında bir artış olduğu görülmektedir. Bunda invaziv enfeksiyonların önlenmesinde aşı etkinliğinin gösterilmesinin önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Genç erişkinlerde 1970’li yıllarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda pnömokok aşısının pnömoni ve bakteremilerin önlenmesinde etkinliği gösterilmiştir. Ancak daha sonra yapılan 10 prospektif randomize kontrollü çalışma, ileri yaştakilerde ve yüksek riskli erişkinlerde aşının etkili olduğunu göstermede başarısız olmuştur. Bu konuya açıklık getirmek ve net yanıtı bulmak için yapılan meta-analizler de beklenen sonucu vermemiştir. Retrospektif çalışmalar ise ileri yaş grubunda aşının invaziv enfeksiyonları önlemede %50-80 etkili ve maliyet-etkin olduğunu göstermektedir. Bu sonuç, aşı geliştirme çalışmalarının önünü açmıştır. 115 Erişkinde Aşılama: Pnömokok Aşısı: Bakteremi Riski Olanlar KAYNAKLAR 1. Fedson DS. The clinical effectiveness of pneumococcal vaccination: a brief review. Vaccine 1999;17(Suppl 1): S85-S90. 2. Fedson DS, Liss C. Precise answers to the wrong question: prospective clinical trials and the meta-analyses of pneumococcal vaccine in elderly and high-risk adults. Vaccine 2004;22:927-46. 3. Jackson LA, Janoff EN. Pneumococcal vaccination of elderly adults: new paradigms for protection. Clin Infect Dis 2008;47:1328-38. 4. Moore RA, Wiffen PJ, Lipsky BA. Are the pneumococcal polysaccharide vaccines effective? Meta-analysis of the prospective trials. BMC Fam Pract 2000;1:1. 5. Whitney CG, Schaffner W, Butler JC. Rethinking recommendations for use of pneumococcal vaccines in adults. Clin Infect Dis 2001;33:662-75. 116 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Erişkinde Aşılama: Pnömokok Aşısı: Pnömoni Riski Olanlar Doç. Dr. Hakan Erdem Kasımpaşa Asker Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi İstanbul 117 Erişkinde Aşılama: Pnömokok Aşısı: Pnömoni Riski Olanlar K apsül polisakkaridinden üretilen pnömokok aşısı tıp tarihindeki önemli dönüm noktalarından birisidir. Polisakkarid antijenler serotipe özgün antikor oluşumuna neden olarak opsonizasyon, fagositoz ve pnömokok ölümüne yol açmaktadır. İlk kez 1945 yılında kullanıma giren tetravalan pnömokok aşısı, ne yazık ki penisilinin kullanıma girmesiyle gözden düşmüştür. Ancak, günümüzde giderek artan antibiyotik direnci, toplum kökenli pnömonilerin hala önemli bir mortalite nedeni olması özellikle yüksek riskli popülasyon açısından aşılamayı tekrar gündeme taşımıştır. Robert Austrian 1970’li yıllarda 14 valan polisakkarid aşıyı üretmeyi başarmıştır. Ardından 1983 yılında en sık enfeksiyon etkeni olan serotiplerden üretilen 23-valan aşı (PPV-23) kullanıma girmiştir. Polisakkarid aşıların iki yaş altı popülasyonda etkili olmaması nedeniyle 2000 yılında 7 valan protein konjugat aşı üretilmiştir. 2010 yılında ise Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 13 valan aşı çocuklarda kullanılmak üzere onay almıştır. Günümüzde, arayışlar devam etmekle birlikte, konjugat aşılar erişkin popülasyonda kullanım alanı bulamamıştır. ABD’de aşı ile önlenebilen hastalıklar içinde en fazla ölümün pnömokoksik enfeksiyonlardan kaynaklandığı görülmüştür. Pnömokok menenjitlerinde bu oran %20-35 arasında değişmektedir. Bu açıdan aşının önemi ısrarla vurgulanmaktadır. Pnömonilerden korunma açısından veriler çelişkili görünmektedir. Pek çok çalışmada toplam pnömoni ya da pnömokoksik pnömoni oranlarında bir azalmadan bahsedilmemektedir. Ancak prospektif bir kohort çalışmada yaşlı popülasyonda bariz düşüş gösterilmiştir. Cochrane grup tarafından 2008 yılında yapılan ve PPV23 etkinliğini irdeleyen bir metaanalizde şu sonuçlar elde edilmiştir: 1. İnvaziv pulmoner enfeksiyonun önlenmesine yönelik kanıt güçlü (OR 0.26, %95 GA 0.150.46), 2. Tüm pnömoni nedenleri açısından bariz anlam yok, olgusu üzerinde yapılan bir çalışmada önceden aşılanan olgularda mortalitede ve yoğun bakıma girişlerde %40 oranında azalma olduğu ortaya konmuştur. Öte yandan, toplum kökenli pnömoni tanısı ile hospitalize edilen 2950 erişkini beş yıl süreyle takip eden bir kohort çalışmada, hospitalizasyon ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranlarında bir değişiklik saptanamamıştır. PPV-23 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ve 33F serotiplerden oluşmaktadır. Bu aşı kapsamının ABD’de %85-90 arasında olduğu bilinmektedir. Ülkemizde ise 23 valan aşı enfeksiyon etkeni olan pnömokok izolatlarının %79’unu kapsamaktadır. Eğer aşı formülasyonunda yer alan 11A, 12F, 15B, 22F ve 33F içerik 6A, 9A, 9L, 19C ve 23B ile yer değiştirirse o zaman aşı kapsamı %91’e yükselecektir. Dolayısıyla ülkemizde aşı etkinliği ve kapsamının düzenli bir sürveyans aktivitesi ile ortaya konulması, epidemiyolojik verilerle uyumlu aşı formülasyonunun belirlenmesi çok önemlidir. KAYNAKLAR 1. Austrian R, Douglas RM, Schiffman G, Coetzee AM, Koornhof HJ, Hayden-Smith S, et al. Prevention of pneumococcal pneumonia by vaccination. Trans Assoc Am Physicians 1976;89:184-94. 2. de Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002;347:1549-56. 3. Erdem H. An update on invasive pneumococcal antibiotic resistance in Turkey, 2008. J Chemother 2008;20:697701. 4. Erdem H, Pahsa A. Antibiotic resistance in pathogenic Streptococcus pneumoniae isolates in Turkey. J Chemother 2005;17:25-30. 5. Erdem H, Kilic S, Coskun O, Ersoy Y, Cagatay A, Onguru P, et al. Community-acquired acute bacterial meningitis in the elderly in Turkey. Clin Microbiol Infect 2010;16:12239. 6. Erdem H, Pahsa A, Oncu S. Antimicrobial therapy in pneumococcal meningitis: an epidemiological assessment from Turkey. Int J Infect Dis 2006;10:262-3. 7. Erdem H, Sener B. Pneumococcal seroepidemiology in Turkey: implications for vaccine coverage. Vaccine 2008;26:1271-3. 3. Tüm ölüm nedenleri açısından anlamlı değil. 8. Gardner P, Schaffner W. Immunization of adults. N Engl J Med 1993;328:1252-8. Ancak bu meta-analizden sonra, hospitalizasyon gerektiren 3415 toplum kökenli pnömoni 9. Huss A, Scott P, Stuck AE, Trotter C, Egger M. Efficacy of pneumococcal vaccination in adults: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:48-58. 118 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hakan Erdem 10.Jackson LA, Janoff EN. Pneumococcal vaccination of elderly adults: new paradigms for protection. Clin Infect Dis 2008;47:1328-38. 14.Moberley SA, Holden J, Tatham DP, Andrews RM. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008(1):CD000422. 11. Johnstone J, Marrie TJ, Eurich DT, Majumdar SR. Effect of pneumococcal vaccination in hospitalized adults with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 2007;167:1938-43. 15.Ortqvist A, Hedlund J, Burman LA, Elbel E, Hofer M, Leinonen M, et al. Randomised trial of 23-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention of pneumonia in middle-aged and elderly people. Swedish Pneumococcal Vaccination Study Group. Lancet 1998;351:399-403. 12.Johnstone J, Eurich DT, Minhas JK, Marrie TJ, Majumdar SR. Impact of the pneumococcal vaccine on long-term morbidity and mortality of adults at high risk for pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51:15-22. 13.Macleod CM, Hodges RG, Heidelberger M, Bernhard WG. Prevention of pneumococcal pneumonia by immunization with specific capsular polysaccharides. J Exp Med 1945;82:445-65. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 16.Vila-Corcoles A, Ochoa-Gondar O, Hospital I, Ansa X, Vilanova A, Rodriguez T, et al. Protective effects of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in the elderly population: the EVAN-65 study. Clin Infect Dis 2006;43:860-8. 119 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Erişkinde Aşılama: İnfluenza Aşısı: Herkese Prof. Dr. Neziha Yılmaz Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Yozgat 121 Erişkinde Aşılama: İnfluenza Aşısı: Herkese G ribin belirli bir türüne karşı uzun süreli bağışıklık elde etmenin en iyi yolu, o virüs türü ile enfekte olmaktır. Enfeksiyonu geçiren ve potansiyel komplikasyonları gelişen kişide, gribin bu türüne karşı gelişen bağışıklık ömür boyu kalır. Bugüne kadar dolaşan H1N1 suşu ile çeşitli grip salgınları yaşanmıştır. Yaşam boyu bağışıklık nedeniyle geçen yıl görülen 2009 H1N1 salgınında bu virüse dayanıklılık yaşlılarda daha fazla olduğundan yaşlılarda ölüm oranının daha az olduğu görüldü. Enfeksiyon etkenine karşı bağışıklık elde etmek için hastalık oluşturulmasında sorun etkenin bulaşıcılığının yüksek olması nedeniyle salgın ve ölümle sonuçlanmasıdır. Dolaşımdaki influenza türü, toplumun bağışıklık düzeyi ile ilişkili olarak ölümlere ve ciddi hastalığa neden olabilir. Bu nedenle influenzanın önlenmesinde aşılama daha iyi bir seçenektir. Aşılamanın etkileri, basit bir aşı almaktan daha fazla olup, sadece grip olmamak değildir. Aşılamanın birçok potansiyel etkileri vardır. Grip olmamak aşı etkinliğinin tek bir ölçütü olup çok boyutlu koruyucu etkisini göstermek için yeterli değildir. Bireysel aşılama laboratuvarca doğrulanmış infeksiyonu, semptomatik hastalığı, enfekte bireylerin bulaştırıcılığını veya bunların kombinasyonunu içeren bir dizi sonuçları azaltabilir veya önleyebilir. Aşı, aşıda bulunan suşlara karşı oluşan yüksek titreli antikor genellikle koruyucudur. Aşıya karşı oluşan immün yanıt doğal enfeksiyon kadar güvenilir olmadığı için grip aşısı %100 etkili değildir. Aşı ve virüs homotipik olduğunda influenza A’ya karşı koruma oranı %96 iken, aşı suşu ve virüs heterotipik olduğunda, koruma %70-100 arasında değişmektedir. Aşı ile homotipik salgın sırasında enfeksiyondan korunma oranı geriye dönük olarak %95; heterotipik salgın sırasında grip hastalığından korunma oranı %50-87 olarak bulunmuştur. Aşı olanlarda orta şiddetli çoğunlukla ateşsiz üst solunum belirtileri saptanırken kontrol grubunda daha şiddetli, çoğunlukla ateşle seyreden bulgular görüldü. Enfeksiyona yol açan virüs sekresyonunun, aşısız kontrollerde daha sık olduğu görüldü. Aşı ile gribin önlenemediği durumlarda bile, hastalık daha hafif seyretmekte virüs atılımı ve 122 hastalık yayılımı daha az olmaktadır ki, bulaşıcı bir hastalığın yayılmasının azalması küçümsenecek birşey değildir. Aşıdaki en büyük sorun, her yıl dolaşımda bulunan suşların değişmesi ve salgından aylarca öncesinden aşıda bulunması gereken suşların belirlenmiş olması gerekliliğidir. Aşı suşları bazen dolaşımdaki suşlarla iyi bir antijenik benzerlik oluştururken, bazen bu benzerlik yeterince oluşturulamaz. Aşı suşlarındaki antijenik benzerlik aşıların etkinliğinde değişikliğe sebep olur. Grip aşısının etkinliği sadece o enfeksiyonu önlemek olmayıp aynı zamanda mükerrer aşılamalardan kaynaklanan çapraz bağışıklık oluşturmak suretiyle gelecekteki grip olgularının daha hafif seyretmesini sağlamaktır. 1976 yılında domuz gribi aşısı olanlarda 2009 H1N1 suşuna karşı bağışıklık olduğu görüldü. Toplumların aşılanması hastalık ve hastalık nedeniyle ölümlerde azalmaya yol açar. Grip aşısı ile ilgili tüm çalışmalarda gribin yayılmasını önlemek ve gripten korunmak için gerekli toplum bağışıklığına ulaşmak için aşılanma oranlarının %90-95 olması gerektiği ortaya konmuştur. Bir toplumda grip aşısı yapılan kişi sayısı ne kadar fazla olursa grip mevsimi boyunca görülen ölüm sayısı o kadar az olur. Kanada Ontario’da bütün nüfusun aşılanması planlandı. İnfluenza aşısının, hastalığın önlenmesinde az etkili, ancak ölüm, hastaneye yatış ya da antibiyotik kullanımı gibi ikincil sonuçların azalmasında daha fazla etkin olduğu saptandı. Bu tür çalışmalarla ilgili birçok sorun bulunmakla birlikte nüfusa dayalı müdahalelerin halk sağlığına etkilerini değerlendirmek için uygundur. Ontario’da influenza aşılama oranı diğer illere göre daha fazla idi. 1996-1997 yıllarında Ontario’da “Universal Influenza Immunization Program (UIIP)” sonrasında UIIP öncesi influenza aşılama oranı ≥ 12 yaş hane halkı nüfusunda %20 (%18-38), diğer illerde %11 (%13-24) oranında artış göstermiştir (p< 0.001). Ontario’da diğer illere göre aşılama oranında artış ≥ 75 yaş için daha fazla iken < 65 yaş için, daha az bulunmuştur. Tüm yaş gruplarında diğer illere göre daha yüksek aşılama oranları elde edilmiştir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Neziha Yılmaz UIIP’den sonra, genel nüfus için grip ilişkili mortalite Ontario’da %74 (RR= 0.26, %95 GA, 0.20-0.34), diğer illerde %57 azaldı (RR= 0.43, %95 GA, 0.37-0.50) (RR= 0.61, p= 0.002). Yaşa özel analizlerde, Ontario’da mortalitedeki azalma daha fazla bulunmuş olup mortalitedeki azalma ≥ 85 yaş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Genel olarak, griple ilişkili sağlık hizmetinde hastaneye yatış (RR= 0.25’e karşı 0.44, RR= 0.58, p< 0.001 oranı), acil servis başvuru (RR= 0.31’e karşı 0.70, RR= 0.45, p< 0.001) ve doktor ofisini ziyaret (RR= 0.21’e karşı 0.53, RR= 0.41, p< 0.001) oranı Ontario’da daha fazla azalmıştır. Yaşa özel analizlerde < 65 yaş grubundaki bu azalmalar Ontario’da daha fazla gözlenmiştir. Yaşlılar için, 65-84 yaş arasında hastaneye yatış ve 65-74 yaş arasında acil kliniğe başvuru kullanımındaki azalma Ontario’da daha fazla gözlenmiştir. Çocuklarda aşılama oranlarının artırılması, toplumdaki grip olgularında azalma sağlar. Kanıtlar toplum bağışıklığının grip kontrolünde etkin olduğunu göstermektedir. Michigan, Tecumseh’da, okul çağındaki 3159 çocuğun %85’ine dört gün içinde TIV verilerek aşı verilmeyen Adrian’daki benzer özellikteki toplum ile karşılaştırıldı. Adrian’da tüm yaş grupları arasında Tecumseh’dan üç kat daha fazla grip benzeri hastalık oluşmuştur. Gripten ölüm riski yüksek olan gruplardan biri olan hamile kadınların grip aşısı ile aşılanması bebeklerde grip ve hastanede yatışı da azaltır. Grip aşısı, kısmen, vasküler olaylardan kaynaklanan ölümleri engelleyebilir: Sadece kısa dönem mortalite artışı olmaması, aynı zamanda uzun dönemde mortaliteyi artıran ve hastaneye yatış gerektiren şiddetli enfeksiyonları olan kişilerde ölüm nedeni iyi anlaşılamamıştır. Ancak pnömoniden sonra ölenlerde enflamatuvar göstergelerde artış olduğu saptanmıştır. Enflamasyon bir protrombotik durum olup akut enfeksiyonlu hastalarda daha fazla inme, kalp krizi ve akciğer embolizm görülmektedir. Vasküler olay riski bir yıla kadar yükselmiş olabilir ve agresiv bir diş temizliği bile vasküler olay riskini artırabilir. Vasküler olay oranında, invaziv dental tedaviden sonraki ilk dört hafta içinde anlamlı derecede artış oldu [insidans oranı 1.50 (%95 GA, 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1.09-2.06)] ve kademeli olarak altı ay içinde normale döndüğü gösterilmiştir. Enfeksiyon da vasküler olaylar durdurulduğunda, vasküler olay kaynaklı ölümlerin sayısı azalabilir. Bu grip ve pnömokok aşısı kombinasyonu ile gerçekleşebilir. Toplam 36.636 kişiden, 7292’si hem PPV hem TIV aldı, 2076’sı yalnız TIV aşısı, 1875’i yalnız PPV aşısı aldı ve 25.393’ü aşılanmadı. 45.834 kişi bir yıl takip edildi. Başlangıç özellikleri, PPV ve TIV grubunda daha az erkek hasta ve aşılanmamış kişiler arasında eşlik eden daha az sayıda kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlar dışında gruplar arasında eşleştirme iyi idi. Çalışmanın başlangıcından itibaren 64. haftada çift aşılı bireylerde aşılanmamış bireylere göre daha az ölüm (HR 0.65, %95 GA, 0.55-0.77; p< 0.001) ve daha az olguda pnömoni (HR 0.57, %95 GA, 0.51-0.64; p< 0.001), iskemik inme (HR 0.67, %95 GA, 0.54-0.83, p< 0.001) ve akut miyokard enfarktüsü (HR 0.52, %95 GA, 0.380.71; p< 0.001) görülmüştür. Aşılanmamış kişiler ile karşılaştırıldığında çift aşılama, daha az koroner (HR 0.59, %95 GA, 0.44-0.79, p< 0.001) ve yoğun bakım kabulü (HR 0.45, %95 GA, 0.22-0.94; p= 0.03) ile sonuçlandı. Aşının yararlı etkileri aşı alındıktan sonra 64 haftaya kadar sürdü. Aşı, enfeksiyonların sürekli zararlı enflamatuvar etkilerini engeller böylece grip aşısı grip sezonu dışındaki ölümlerden makul ölçüde koruma sağlayabilir. H1N1 aşısı, sağlıklı nüfusta iyi bir eşleştirme gribe karşı mükemmel ve güvenli koruma sağlamıştır. Hastane tabanlı aktif sürveyans yoluyla, kitlesel aşılamadan sonraki 10 hafta içinde 27’si Guillain-Barre sendromu olmak üzere 362 nörolojik hastalık olgusu saptandı. Nörolojik koşulların hiçbirisinde aşılanma öyküsü bulunmamaktaydı. Kitlesel aşılamaya 245 okuldan 25.037 öğrenci katıldı ve 244.091 kişiye aşı yapılmadı. 9 Ekim-15 Kasım 2009 tarihleri arasında, 100.000 öğrenci başına doğrulanan 2009 H1N1 virüsü enfeksiyonu olgu insidansı aşılanan öğrenciler arasında 35.9 (9/25.037); aşısız öğrenciler arasında 281.4 (687/244.091) idi. Böylece, tahmini aşı etkinliği %87.3 (%95 GA, 75.4-93.4) idi. İnaktif aşıların milyonda 1.6 oranında Guillain-Barré sendromuna yol açtığı tahmin edilmekle birlikte kanıtları sınırlıdır. Bu grip aşısının etkinliğinin çok faktörlü olduğunu gösteren birçok çalışmadan bazılarıdır. 123 Erişkinde Aşılama: İnfluenza Aşısı: Herkese Dolaşımdaki virüsün aşı virüsü ile eşleşmesinin nispeten iyi olduğu nadir durumda aşılanan kişilerin %1’inde, aşılanmamış kişilerin %4’ünde grip belirtileri [risk farkı (RD) %3, %95 GA, %25] gözlenirken aşı ve dolaşımdaki virüs eşleşmesinin iyi olmadığı durumlarda ise bu rakamların %1 ve %2 (RD 1, %95 GA %0-3) olduğu görülmüştür. Bu farklılıkların tesadüfi olmadığı aşının iş gücü kaybına ılımlı etkisi olduğu ve hastaneye yatış ve komplikasyon oranlarını ise etkilemediği gösterilmiştir. Grip aşılarının grip belirtileri azaltmada ve iş gücü kayıplarını azaltmada ılımlı bir etkisi vardır. Grip aşısı iyi müdahale yöntemi gibi görünmekle birlikte bu müdahalenin topluma yararlı olup olmadığını anlamak için müdahale uygulandıktan sonra kalite-ayarlanmış yaşam yılı hesaplanmalıdır. Maliyet-etkinlik değerlendirmesi tahmine dayalıdır. ABD için kaliteye göre düzeltilmiş yaşam yılı başına 50.000 dolar civarında maliyet kabul edilebilir bir müdahaledir. Aşılama tüm yaş grupları ve coğrafi alanlarında maliyet tasarrufu sağlamış olup sağlık giderlerini azaltmakta ve sağlığı düzeltmektedir. Altmış beş yaş ve üzeri kişiler için, aşılama kişi başına 8.27 dolar ve 1.21 kalite-ayarlanmış gün kazandırmıştır. 1993 yılında aşılanmamış 23 milyon yaşlı insanın aşılanması 78.000 sağlıklı yaşam yılı ve 194 milyon dolarlık tasarruf sağlamıştır. Tek değişkenli duyarlılık analizinde, yaşayanların olabilecek tıbbi giderleri ve daha düşük aşı etkinliği gibi aşılama maliyetini ikiye katlayan maliyetler dışında aşı maliyetetkin bulunmuştur. Aşılama ilgili olumsuz varsayımlara rağmen kaliteye göre düzeltilmiş yaşam yılı başına maliyet 85 yaş ve üzeri için 598.487 dolar; 65-74 yaş arasında ise 35.822 dolar olarak tespit edilmiştir. KAYNAKLAR 1. Challenge versus natural infection as an index or protection after influenza immunization. <http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/342306> Dev Biol Stand 1977;39:14954. 2. Effect of vaccination of a school-age population upon the course of an A2-Hong Kong influenza epidemic. <http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5309469> Bull World Health Organ 1969;41:537-42. 3. Estimating Influenza Vaccine Efficacy From Challenge and Community-based Study Data Oxford Journals Medicine American Journal of Epidemiology Volume 168, Issue 12 pp. 1343-52. <http://aje.oxfordjournals. org/content/168/12/1343.full> 4. Inflammatory response predict long-term mortality risk in community-acquired pneumonia. <http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/21071473> Eur Respir J 2010 [Epub ahead of print] 5. Benowitz I, Esposito DB, Gracey KD, Shapiro ED, Vázquez M. Influenza vaccine given to pregnant women reduces hospitalization due to influenza in their infants. <http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21058908> Clin Infect Dis 2010;51:1355-61. 6. Invasive dental treatment and risk for vascular events: a self-controlled case series. <http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/20956706> Ann Intern Med 2010;153:499506. 7. Prevention of acute myocardial infarction and stroke among elderly persons by dual pneumococcal and influenza vaccination: a prospective cohort study. <http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20887208> Clin Infect Dis 2010;51:1007-16. 8. Recipients of vaccine against the 1976 "swine flu" hav enhanced neutralization responses to the 2009 novel H1N1 influenza virus. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20415539> Clin Infect Dis 2010;50:1487-92. 9. Safety and effectiveness of a 2009 H1N1 vaccine in Beijing. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21158658> N Engl J Med 2010;363:2416-23. 10. The effect of universal influenza immunization on mortality and health care use. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18959473> PLoS Med 2008;5:e211. 11.Truthiness. http://en.wikipedia.org/wiki/Truthiness 124 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Erişkinde Aşılama: İnfluenza Aşısı: Risk Gruplarına Doç. Dr. Gönül Şengöz SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği İstanbul 125 Erişkinde Aşılama: İnfluenza Aşısı: Risk Gruplarına T arih boyunca enfeksiyon hastalıkları insanlığın gündemini meşgul etmiştir. Önce düşünme, sonra gözlemleme, sonra da kanıtlama birbirini izlemiştir. Kanıta dayalı tıp, bugün bir teoremi savunurken ya da karşı çıkarken oluşan büyük bilgi birikimini değerlendirmeyi öngörmektedir. Ama bazen bütün bilim dallarında olduğu gibi bazı beklenmedik sonuçların beklenmedik hamlelere bağlı olduğu da unutulmamalıdır. Aşılama çalışmaları her zaman öngörülen sonuçları doğurmamıştır. Viral etkenlere yönelik aşılar, tek ya da az sayıda antijenik varyasyonun olduğu durumlarda, oluşan koruyuculuğun ömür boyu sürmesi nedeniyle çok başarılı olmuştur. Toksoid aşılar, insanlığı tehdit eden büyük hastalıkların önlenmesi için hala tek silahımızdır. Henüz gerçekten koruyucu ve güvenli bir aşının üretilemediği hastalıkların yanı sıra aşısı olup aşılama üzerine tartışmalarının sürdüğü durumlar da mevcuttur. Aşı, sadece kişiyi hastalıktan korumakla kalmaz ayrıca toplumları da hastalıklardan korur. Aşılama programları denince dünyanın her yerinde, gelişmiş ya da geri kalmış, çocukluk çağı aşılamaları kastedilmektedir. Oysa erişkin yaş grubu da artık pek çok aşı ile aşılanmaktadır. Bu nedenle son birkaç yıldır ülkemizde çeşitli gruplar tarafından erişkin aşılama programları oluşturulmaktadır. Sağlık Bakanlığı da artık kendi internet sayfasında erişkin aşılama şeması yayınlamaktadır. Bilinmektedir ki günümüzde erişkinler, halen aşı ile önlenebilir hastalıklardan ölebilmektedir. Bunun nedenleri; aşılamanın çocuklardaki gibi erişkin bakımının bir parçası olarak görülmemesi, kişilerin aşıların etkinliği ve yan etkileri konusunda şüpheleri nedeniyle aşı olmamaları, erişkin immünizasyonu ile ilgili bir sağlık politikasının olmayışı ve aşı maliyetinin kişi ve hükümetlere getirdiği yük nedeniyle kaçınılmasıdır. Dünyada erişkinlerde hedeflenen grupların ancak %10-20’si aşılanabilmektedir. Çocukluk çağında sık rastlanılan ve o yaş grubunda morbiditesi ve mortalitesi yüksek olan bu hastalıklarda aşılama gereklidir. Bu konuda yapılan kampanyalar ya da rutin aşılama programları ile yüksek aşılama oranlarına ulaşılabilmekte ve herd bağışıklık sağlanarak etkenin 126 toplumda dolaşması durdurulabilmektedir. Toplumda ve ebeveynlerde bu konuda -çocukların aşılanmasının gerekliliği- var olan farkındalık ve gereklilik erişkin yaş grubu için de vardır denilemez. İnfluenza için aşılama, salgın dönemleri ve mevsimsel bağışıklama olarak iki parçada değerlendirilmelidir. Mevsimsel influenzadan yılda 350.000-500.000 kişinin öldüğü, üç ile beş milyon kişinin hastalığı geçirdiği tahmin edilmektedir. Antijenik şift ve drift nedeniyle her yıl aşı olunması gereklidir. Mevsimsel bağışıklamada tüm dünyada risk gruplarının aşılanmasının maliyet-etkin olduğu yönündeki kanıya bağlı olarak aşılama önerileri mevcuttur. Özellikle aşılanması istenen grup; 65 yaş üstü sağlıklı popülasyon, kronik hastalığı olanlar ve sağlık çalışanlarıdır. Hemen tüm ülkelerde bu grupların aşılanması sosyal güvence altına alınmıştır. Ancak yapılan analizler göstermektedir ki aşının her yıl yapılması gerekliliği, yapıldığı yıllarda da tüm ataklardan korumuyor olması, diğer virüslerin benzer klinik tablolar oluşturabilmesi nedeniyle aşı olması önerilen gruplarda aşılanma oranları istenen düzeylere ulaşmamaktadır. Oysa bilinmektedir ki mevsimsel influenza aşısı ile hastaneye yatış ve ölümlerde azalma tespit edilmiştir. Risk grupları aşılanmalıdır, çünkü hastalıkların sonuçları ağır olabilir ve aşılama bu gruplarda maliyet-etkindir. Salgın dönemleri ise farklı değerlendirilmelidir. Salgının atak hızı, virüsün neden olduğu mortalite ve morbidite, etkilediği popülasyon değerlendirilmeli ve toplumun düzeninin devamı için gerekli tüm grupların aşılanması amaçlanmalıdır. Ancak son yaşanan salgın göstermiştir ki halkın iyi bilgilendirilemediği, farkındalığın yaratılamadığı durumlarda aşılama oranları çok düşük kalmaktadır. Son salgında izlenen aşıyı red nedenleri tüm dünyada incelendi. Sağlık çalışanlarında aşıyı red oranı yüksekti ve aşı yan etkileri konusundaki şüpheler ve aşının gerekliliğinin sorgulanması ile ilişkili bulundu. Sağlık çalışanlarının aşıyı kabul etmeyişi negatif bir etki yarattı. Aşılanma hızları ülkeler ve gruplar arasında çok büyük farklılıklar gösterdi (%1-44) ve genel olarak tüm dünyada istenen aşılanma oranlarına ulaşılamadı. Sonuç olarak; başlangıçta hedefe odaklanmak ve iyi bilgilendirme yapmak ve bu yolla risk 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Gönül Şengöz gruplarını ve hastalık zincirini kırmak için gerekli olan grubu aşılamak hem daha kolay, hem daha maliyet-etkin hem de daha başarılı olacaktır. Bu yüzden özellikle mevsimsel influenza için kısıtlı risk gruplarının aşılanması yeterlidir. KAYNAKLAR 1. Beyazova U, Aktaş F. Çocukluk çağı aşılamaları ve erişkin bağışıklaması. Gazi Tıp Dergisi 2007;18:47-65. 2. Dünyada ve ülkemizde H1N1 pandemisinin seyri. T.C. Sağlık Bakanlığı Koordinasyon Birimi, 2010. 3. Guide to vaccine contraindications and precautions. Departmant of Health & Human Services-USA. 4. Hacımustafaoğlu M. Çocuklarda influenza infeksiyonları. ANKEM 2005;19:101-6. 5. Hançerli S, Somer A, Salman N, Elshana H, Demirkol D, Kanturvardar M ve ark. Pandemik influenza; İstanbul'da bir üniversite hastanesine yatan çocuk vakaların klinik ve epidemiyolojik değerlendirilmesi. Çocuk Enf Derg 2010; 4:104-9. 6. Köksal İ, Usluer G. Erişkinde aşılama. ANKEM 2006; 20:239-45. 8. Mereckiene J, Cotter S, Ancona FD, Giambi C, Nicoll A, Levy-Bruhl D, et al. Differences in national influenza vaccination policies across the European Union, Norway and Iceland 2008-2009. Euro Surveill 2010;15: pii: 19700. 9. Oğuztürk H. Domuz gribi (İnfluenza A/H1N1). Acil Tıp Dergisi 10.4170/JAEM, 2009. 10.Sayan M, Genç S, Yüce A, Uçan ES, Yulığ N. İnfluenza virus aşısı ile aşılanmış bireylerde ELISA ile serokonversiyonun gösterilmesi. İnfeksiyon Dergisi 2005;19:25-29. 11.Siriwardena AN, Gwini SM, Coupland CAC. Influenza vaccination, pneumococcal vaccination and risk of acute myocardial infarction: matched case-control study. Canadian Medical Association Journal 2010;182. 12.Torun SD, Torun F, Catak B. Healthcare workers as parents: attitudes toward vaccinating their children against pandemic influenza A/H1N1. BMC Public Health 2010;10:596. 13.Vaux S, Van Cauteren D, Guthmann JP, Strat YL, Vaillant V, de Valk H, et al. Influenza vaccination coverage against seasonal and pandemic influenza and their determinants in France: a cross-sectional survey. BMC Public Health 2011;11:30. 14.Zeybek Y, Tokalak İ, Boyacıoğlu S. Altmış beş yaş ve üzeri erişkinlerde aşılanma durumu. Türk Geriatri Dergisi 2004;7:152-4. 7. Lee VJ, Tok MY, Chow VT, Phua KH, Ooi EE, Tambyah PA, et al. Economic analysis of pandemic vaccination strategies in Singapore. Plos One 2009;4:e7108. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 127 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Biyoterörizm: Tarihçe Prof. Dr. Levent Görenek GATA Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi İstanbul 129 Biyoterörizm: Tarihçe B iyolojik savaş veya biyoterörizm; insanlarda veya diğer canlılarda hastalık yaparak onların ölmelerine, sakat kalmalarına veya iş göremez hale gelmelerine neden olan mikroorganizmaları, onların toksinlerini silah olarak kullanarak yapılan savaş veya terör olayları olarak tanımlanmaktadır. Biyolojik savaşın tarihi insanlık tarihi kadar eskidir. İnsanlar arasında çekişmeler ve kavgaların başlamasıyla bir ölçüde bu tür saldırı araçları da ortaya çıkmaya başlamıştır. Biyolojik ajanların kendilerinin veya onlardan elde edilen toksinlerin biyolojik savaş ajanı olarak kullanımı çok eskilere kadar uzanmaktadır. Biyolojik ajanların ilk kullanımı Romalılar dönemine dayanmaktadır. Romalılar insan ölüleri veya hayvan leşlerini şehrin su kaynaklarına atarak suları enfekte etmek suretiyle biyolojik savaşın ilk örneklerini vermişlerdir. Orta Çağ’da vebadan ölmüş insanların cesetlerini düşman su kaynaklarına veya mancınıklarla düşman kaleleri içerisine atmak suretiyle hastalık bulaştırıldığına dair belgeler görmekteyiz. Ukrayna Kaffa’da Tatar askerleri, vebadan ölmüş insan cesetlerini mancınıklarla şehrin surlarından içeri atarak salgın oluşturmuşlardır. 1754-1767 yıllarında Kuzey Amerika’daki İngiliz kuvvetlerinin çiçek virüsü ile kontamine olmuş battaniye ve mendilleri Kızılderililere vererek çiçek salgınına neden olması ve sonuçta Kızılderililerden çok sayıda kişinin ölmesi bilinen tarihi öneme sahip olaylardandır. Romanya Rusya’ya ihraç ettikleri koyunları Bacillus anthracis ve Burkholderia mallei ile enfekte etmeyi planlamıştır. Yirminci yüzyılda belki de biyolojik savaşın ilk belirlendiği alan hayvanların birinci dünya savaşı sırasında ruam etkeni ile enfekte edilmesi olmuştur. İtalya’da kolera salgınının birinci dünya savaşında görülmesi de bir biyolojik savaş olarak değerlendirilmiştir. İkinci dünya savaşında; şarbon, veba, çiçek, tularemi, ruam, kolera gibi çeşitli enfeksiyon hastalıkları etkeni 130 biyolojik savaş ajanı olarak denenmiştir. 1918 yılında ilk olarak arsenik içeren deriye toksik olabilecek ajanlar Almanya tarafından kullanılmıştır. Biyolojik silahların kullanımını 1925 yılında Cenevre Protokolü imzalanarak yasaklamıştır. 1935-1936 yıllarında İtalyanlar Etopya’da göz yaşartıcı gaz ve mustard gazı kullanmışlardır. 1940-1944 yıllarında Japon güçleri Çinlilere ve Çin ordusuna karşı kolera ve veba etkenlerini kullanarak üstünlük sağlamışlardır. 1941-1942 yıllarında İngilizler, Greenad adalarında şarbon sporları bırakmışlar ve adada 36 yıl boyunca şarbon sporlarıyla kalmasına neden olmuşlardır. Adanın temizlenmesinde 280 ton formaldehid kullanılmış, çalışmalar 1979 yılında başlamış ve ancak 1987 yılında bitmiştir. 1979 yılında Rusya’da birçok kişi şarbon basilinin havaya yayılması sonucu akciğer ödeminden ölmüştür. Biyolojik etkenler dışında kimyasal etkenler de kullanılmıştır. 1983-1988 İran ve Irak savaşlarında sinir gazı ve sarin gazı kullanılmıştır. 1984 yılında gıdalara kasıtlı olarak Salmonella typhimurium bulaştırılmış ve 751 ishal olgusu oluşmuştur. Bu olguların ise 45 tanesi durumlarının ağır olması nedeniyle hastaneye yatırılarak tedavi edilmiştir. 1995 yılında Japonya’da sarin gazı saldırısı metro istasyonuna yapılmış ve pek çok insan ölmüştür. 2001 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde şarbon sporları konmuş mektuplar tespit edilmiştir. Bu olaylar sonucunda da 15 kişide hastalık oluştuğu belirlenmiştir. KAYNAKLAR 1. Baysallar M. 5. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi, Kongre Kitabı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2007:521-39. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: Investigation of bioterrorism-related anthraxConnecticut, 2001. MMWR 2001;50:1077. 3. Szinicz L. History of chemical and biologic warfare. Toxicology 2005;214:167-81. 4. Tucker JB. Historical trends related to bioterrorism: an empirical analysis. Emerg Infect Dis 1999;5:498. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Biyoterörizm: Etken Bakteriler Doç. Dr. Vedat Turhan Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi İstanbul 131 Biyoterörizm: Etken Bakteriler G enetik mühendisliği öldürücülüğü artırmak için daha fazla patojen veya toksin üreten genlerin geliştirilmesi için potansiyel yaratmıştır. Bu şekilde normal halinden 100 defa daha fazla patojen olan ve toksin üreten hücreler elde edilmiştir. Enfeksiyonu yayarken etkinliği geliştirebilmek ancak genetik olarak güçlendirilmiş ajanlarla mümkündür. Bu şekilde kurumaya, ultraviyole ışınlarına, ısınmaya karşı patojenlerin dirençli olmaları sağlanarak sağlık üzerine olumsuz etkinlikleri artırılabilir. Biyolojik savaş ajanları başlıca dört grupta toplanabilir: • Bakteriyel ajanlar, • Viral ajanlar, • Riketsiyal ajanlar, • Toksinler. Bakteriyel ajanlar, dokuya penetrasyon ve/veya toksinleri aracılığıyla hastalığa neden olur. Özel koşullarda bakteri spor formuna dönüşür. Bakterinin spor formu ısıya ve neme dayanıklı olduğundan dolayı biyolojik ajan olarak daha etkilidir. Biyolojik savaşta hedef grubu enfekte etmek amacıyla büyük miktarda enfeksiyöz ajanlar kullanılır. Dolayısıyla biyolojik savaşlarda aranan bazı özellikler vardır. Biyolojik silah etkenlerinin en önemli özelliği canlılarda çoğalabilmeleridir. İdeal biyolojik savaş etkenleri öldürücülüğü yüksek, dayanıklı, büyük miktarlarda kolayca üretilebilen, kolayca yayılabilen ve akciğere penetrasyonu iyi olan (1-5 µm partikül), aerosol ile yayılan ve insandan insana kolayca bulaşan, standart antibiyotiklere dirençli olan ve aşı ile tam olarak korunulamayan ajanlardır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) Hastalıkları Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for Disease Control and Prevention; CDC) bakteriyel ajanları hastalık oluşturma, yayılma ve öldürücü özelliklerini göz önüne alarak A, B ve C olmak üzere üç kategoride toplamıştır. Bakteriyel ajanlar toplum sağlığı üzerine etkisinin ciddiyeti ve insandan insana bulaşma riski, silah olarak yayılma potansiyeli, mikroorganizmaya karşı hazırlanmış aşı veya ilaçların depolanması için özel hazırlık gereksinimi veya izo- 132 lasyon için özel laboratuvar tekniklerinin gerekmesi, toplumda korku veya terör oluşturması göz önüne alınarak listelere dahil edilmiştir. Bu ajanlar içerisinde en tehlikeli olan mikroorganizmalar A kategorisinde yer alanlardır. Biyolojik silah etkeni olarak kullanılabilecek mikroorganizmaların laboratuvar koşullarında genetik müdahalelerle tüm aşılara ve ilaçlara dirençli hale getirilebilecekleri de akılda tutulmalıdır. Kategori A’daki Bakteriyel Etkenler • Bacillus anthracis (şarbon) • Yersinia pestis (veba) • Clostridium botulinum (botulismus) • Francisella tularensis (tularemi) Kategori B’deki Bakteriyel Etkenler • Coxiella burnetii (Q ateşi) • Brucella türleri (bruselloz) • Burkholderia mallei/pseudomallei (ruam ve melidioz) • Salmonella türleri (tifo) • Shigella dysenteriae (dizanteri) • Escherichia coli (O157:H7, EHEC) • Vibrio cholerae (kolera) • Rikettsia prowazekii (tifüs) Kategori C’deki Bakteriyel Etkenler • Mycobacterium tuberculosis (tüberküloz/ verem) Bruselloz Hastalık ortaya çıkınca ateş, baş ağrısı, kas, eklem, sırt ağrıları, terleme ayrıca depresyon, zihinsel ve ruhsal durum değişiklikleri vardır. Ölümler yaygın değildir. İnsandan insana geçiş nadirdir. Dolayısıyla izolasyon önerilmez. Kontamine materyallere karşı standart enfeksiyon kontrol önlemleri önerilmektedir. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir. Hayvanlara yönelik aşı bulunmaktadır ancak insanlar için henüz aşı mevcut değildir. Hastalığın erken döneminde tedavi başlanırsa altı hafta oral doksisiklin ve rifampisin veya altı hafta oral doksisiklin ile birlikte üç hafta streptomisin tedavide başarılıdır. Kronik enfeksiyonda tedavi süresi uzun olmalıdır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Vedat Turhan Veba Bir-altı günlük kuluçka süresinden sonra başlayarak yüksek ateş, titreme, baş ağrısını takiben kanlı balgamlı öksürük, ilerleyen solunum güçlüğü, zorlu ve sesli solunum, morarma ve sindirim sistemi ile ilgili şikayetler vardır. Ölüm solunum ve dolaşım yetmezliğinden ya da kanama bozukluklarından olur. Pnömonik vebada sıkı hava yolu tedbirleri uygulanmalıdır. Hasta izole edilmelidir. Hasta ve hastaya bakım verenler cerrahi maske takmalıdır. Eğer izolasyon odası yoksa pnömonik vebası olanlar aynı odada takip edilebilir. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir. Veba aşısı salgın durumunda sadece kontamine materyallerle uğraşan yüksek riskli gruba (sağlık personeli ve laboratuvar personeli) önerilir. Greer firması tarafından üretilen aşı “Food and Drug Administration (FDA)” onaylıdır. Uzun süreli koruyuculuk sağlayamıyor. Yersinia pestis’e karşı hazırlanmış ölü ve canlı aşıların koruyuculuğu bubonik vebada orta düzeydedir ancak pnömonik vebaya karşı koruyucu değildir. Ölü aşının koruyuculuğu kısa sürelidir (3-12 ay). Bu nedenle periyodik aşılama (her altı ayda bir 0.2 mL) önerilmektedir. Bağışıklığın gelişimi için bir aya ihtiyaç olması ve ilk aşıdan sonra altı ay ara ile iki adet booster doz aşı yapılması gerektiğinden dolayı veba salgınında profilakside aşılama nadiren kullanılır. Ayrıca, ağır enfeksiyonda aşı ile kazanılmış bağışıklık yetersiz kalır. Dolayısıyla enfekte hastaya veya kontamine materyallerle yakın temasta olanlarda son maruziyetten sonra bir hafta antimikrobiyal profilaksi önerilir. Doksisiklin ve siprofloksasin profilakside kullanılabilir. Antimikrobiyal tedavi hastalığın erken döneminde başlanılmalı ve ateş düştükten sonra en az üç gün süre ile verilmelidir. Tedavide streptomisin, gentamisin, tetrasiklin, doksisiklin, kloramfenikol ve siprofloksasin kullanılabilir. Biyoterör olaylarında laboratuvarda üretilen çoğul dirençli suşların kullanılabileceği unutulmamalıdır. Q Ateşi Coxiella burnetii’nin oluşturduğu, akut bir enfeksiyon hastalığıdır. Sporadik veya epidemik formlarda olabilen hastalığın, en önemli hayvan 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu kaynağı koyun, keçi ve sığırlardır. Enfekte hayvanların dışkıları ile kontamine olmuş havanın solunması ile insana bulaşır. Tipik klinik tablo titreme ile yükselen ateş, şiddetli baş ağrısı, göz dibi ağrısı, bitkinlik ve kas ağrıları ile seyreder. Akciğer tutulumu sıktır. Klinik olarak dört tablo ile karşımıza çıkar. 1. Belirtisiz enfeksiyon, 2. Akut ateşli hastalık, 3. Pnömonik form, 4. Akciğer dışı yerleşim (hepatit, endokardit, osteomiyelit, nörolojik tutulum). Pnömonik formda 20 günlük (14-39 gün) en erken ise 10 günlük kuluçka döneminden sonra titremeyle yükselen ateş, şiddetli baş ağrısı, şiddetli halsizlik, kas ağrıları olmaktadır. Bunlara ek olarak göğüs ağrısı, öksürük, bulantı, kusma ve ishal gelişebilir. Hastalar genellikle hayati tehlike açısından kritik durumda olmazlar. Hastalık iki gün ile iki hafta arasında sürer. Hastaların izolasyonu önerilmez. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir. İnaktive aşı laboratuvar çalışanları ve diğer yüksek riskliler için önerilir. Semptomlar başlamadan önce tetrasiklin veya doksisiklin başlanılması önerilir. Tularemi Solunum, sindirim veya cilt yoluyla mikropla karşılaşmadan bir-iki gün sonra başlayan lenf bezlerinde büyüme, ciltte yara, ateş baş ağrısı, halsizlik, öksürük ve yara açılması söz konusudur. Hastaların karantinaya alınması ve temas edenlerin aşılanması önerilmez. Açık yara ve ülserlerden drenaj oluyorsa standart enfeksiyon kontrol önlemleri uygulanmalıdır. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir. Solunum ve inhalasyon yolu ile kazanılan enfeksiyonda intradermal uygulanan canlı aşılar koruyucudur. Antimikrobiyal profilakside oral doksisiklin veya siprofloksasin 14 gün önerilir. Tedavide streptomisin günde iki kez 15 mg/kg dozunda 10 gün süre ile önerilir. Diğer tedavi 133 Biyoterörizm: Etken Bakteriler seçenekleri gentamisin, doksisiklin veya siprofloksasindir. Burkholderia mallei (Ruam) Burkholderia mallei tarafından oluşturulur. İnsanlara genellikle hayvanlardan bulaşır ve akut veya kronik seyredebilir. Aslında tek tırnaklı hayvanların (at, eşek, deve, inek vb.) ve kedilerin hastalığıdır. İnsandan insana bulaşı son derece azdır. 1-10 mikroorganizma hastalık tablosunun oluşması için yeterlidir. Genel durum bozukluğu, eklem ve baş ağrısı, nazal mukozada lezyonlar ile ortaya çıkar. İki haftalık inkübasyon periyodunu izleyen ateş, bronkopnömoni, lenfadenopati ve cilt lezyonları ortaya çıkar. Hastalığın 5-7. günlerinde cilt altı ve kas dokusunda içi püy dolu şişlikler görülür. Aşısı yoktur. Drene olan lezyonlar, kan, kontamine sekresyon veya diğer materyaller için standart enfeksiyon kontrol önlemleri önerilir. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir. Tedavide sülfadiazin ve sülfadizim önerilir. Bakteri aynı zamanda tetrasiklin, siprofloksasin, streptomisin, novobiyosin, gentamisin, sülfonamidler veya imipenem ve doksisiklin kombinasyonuna da duyarlıdır. Uzamış antibiyoterapiye rağmen relapslar izlenebilir. Burkholderia pseudomallei (Melioidiyoz) Drene olan lezyonlar, kan, kontamine sekresyon veya diğer materyaller için standart enfeksiyon kontrol önlemleri önerilir. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir. Aşısı yoktur. Ağır melioidiyoz tedavisinde parenteral imipenem veya seftazidim 10 gündört hafta süre ile önerilir. Daha sonra ise oral amoksisilin-klavulanik asit veya TMS ve doksisiklin kombinasyonu ile tedavi 10-18 haftaya tamamlanır. Rickettsia prowazekii (Epidemik Tifüs) Hastaların izolasyonu önerilmez. Hastalarla yakın temasta olanlar 15 gün ateş açısından göz- 134 lenmelidir. Bitlere karşı insektisidlerin kullanılması önerilir. Doksisiklin profilakside ve tedavide etkilidir. Bacillus anthracis (Şarbon) B. anthracis ciltte siyah kömür renginde lezyonlara sebep olmasından dolayı Yunanca’da kömür anlamına gelen “anthrakis” kelimesinden türetilmiştir. B. anthracis aerobik, gram-pozitif, sporlu, hareketsiz bir “Bacillus” türüdür. Flagellasız vejetatif form 1-8 µm uzunluğunda, 1-1.5 µm genişliğinde olmak üzere büyükçe bir yapıya sahiptir. Spor büyüklüğü ise yaklaşık olarak 1 µm’dir. Sporlar 37°C’deki rutin laboratuvar plaklarında kolaylıkla üremektedir. Tipik olarak bambu kamışı görüntüsü (mikroskobik) ve kıvrımlı saç görüntüsü (koloni görüntüsü) söz konusudur. Koyun kanlı agarda hemoliz yapmaz. Şarbon sporları insan ya da hayvan konakçıları gibi aminoasit, nükleozidler ve glukoz gibi yapıtaşlarından zengin ortamlara ulaştığında germinasyon gösterir ve hızlıca çoğalmaya başlar. Besin kaynakları bittiğinde ise spor oluşturma eğilimindedir. Şarbon basilinin tam virülans gösterebilmesi için antifagositer özellikteki kapsülünün intakt olması ve beraberinde üç adet toksin komponentinin (koruyucu antijen, lethal faktör ve ödem faktörü gibi) olmasına ihtiyaç vardır. Vejetatif bakteri formu insan ya da hayvan konaklarının dışında hayatta kalması zorlaşmaktadır. Örneğin; su içerisine inoküle edilen şarbon basilleri 24 saat içerisinde süratle azalmakta ve saptanamaz hale gelmektedir. Öte yandan şarbon sporlarının dış ortamda onlarca yıl yaşamını devam ettirebilmesi bu bilgilerle bir paradoks oluşturmaktadır. Akciğer (İnhalasyon) Şarbonu Akciğer şarbonu 1-5 µm boyutlarındaki sporlu partiküllerin alveoler boşluğa yerleşmeleri sonucunda gelişir. Makrofaj sporları fagosite eder, bir kısmı lizise uğrar ve tahrip olur. Yaşayan sporlar lenfatik kanallar aracılığıyla 60 gün sonrasına kadar jerminasyonun görülebileceği mediastinal lef nodlarına taşınır. Sporların vejetatif forma gecikmiş transformasyonundan sorumlu mekanizma tam çözülememiş olmakla birlikte oldukça iyi dokümante edilmiş durumdadır. Sverdlovsk faciasında olguların maruziyetten 2-43 gün sonra çıktığı bilinmektedir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Vedat Turhan Deney hayvanlarında (maymun), fatal hastalığın 58 güne kadar ortaya çıkabildiği ve maruziyetten sonra 98. güne kadar ortaya çıktığı görülmüştür. Maymunlarda maruziyetten 100 gün kadar sonrasında mediastinal lenf nodlarında viabl sporların varlığı gösterilmiştir. Jerminasyon oluştuktan sonra hastalık süratle ortaya çıkar. Çoğalan bakteriden hemoraji, ödem ve nekroza yol açan toksinler salgılanır. Deneysel hayvan çalışmalarında toksin üretimi kritik seviyeye geldiğinde kan dolaşımının sterilitesi antibiyotiklerle sağlansa bile ölüm ortaya çıktığı gösterilmiştir. İnhalasyonel antraks terimi hastalığın kazanılma yolunu yansıtan bir terimdir. Antraks (şarbon) pnömonisi terimi ise yanıltıcıdır. Tipik olarak bir bronkopnömoni değildir. Sverdlovsk’ta akciğer şarbonu nedeniyle ölen kişilerin postmortem patolojik incelemelerinde tüm hastalarda “hemorajik torasik lenfadenit” ve “hemorajik mediastinit” saptanmıştır. Hastaların yarıya yakınında hemorajik menenjit de görülmüştür. Otopsisi yapılan hastaların hiçbirinde “bronkoalveoler pnömonik proçes” görülmemiştir. Yine otopsisi yapılan 42 hastadan 11’inde fokal, hemorajik, nekrotizan pnömonik lezyon (tüberküloz ile assosiye Ghon kompleksine analog) kanıtları elde edilmiştir. İnhalasyonel antraksın erken dönemde şüphe edilmediği sürece teşhis edilmesi zordur. Klinik tecrübeler son derece sınırlıdır. Özellikle Sverdlovsk kazası ve “Amerithrax” olgularından elde edilen bilgilere göre iki safhalı bir klinik söz konusudur. Başlangıçta nonspesifik semptomlar olarak ateş, dispne, öksürük, baş ağrısı, üşüme-titreme, halsizlik, karın ağrısı ve göğüs ağrısı görülebilir. Laboratuvar bulgularının da nonspesifik olduğu bu safha birkaç saatten birkaç güne kadar uzayabilmektedir. Bazı hastalarda kısa süreli bir iyilik hali gözlenmiştir. Pek çok hastada ise direkt olarak hastalığın fulminan safhası (ikinci safha) ortaya çıkmıştır. Sverdlovsk şarbon faciasında 79 inhalasyon antrakslı hastadan 68’inde ölüm gerçekleşmiştir. Antraks basilleri salıverildikten 30 ya da daha fazla gün sonra ortaya çıkan hastalar daha erken hastalanan kişilere göre daha yüksek bir hayatta kalma şansına sahiptir. Etkilenen bölgedeki halkın bir kısmına patlamadan bir süre sonra antibiyotikler, antiantraks globulini ve aşı uygulanmıştı ancak kimlere ve ne zaman uygulandığı 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu bilinmemektedir. Ölümcül olgularda semptomların başlaması ile ölüm arasında geçen ortalama süre üç gün kadardır. Bu süre ise deneysel maymun olgularındaki süre ile benzerdir. Hayvan modellerindeki ciddi şarbon enfeksiyonlarının fizyolojik sekelleri hipokalsemi, hiperkalemi, depresyon ve solunum merkezinin depresyonu, hipotansiyon, anoksi, solunumsal alkaloz ve terminal asidozdur. Bu hayvan çalışmaları; • Erken dönemde hemen başlanılan antibiyotik tedavisine ek olarak, • Elektrolit bozukluklarının ve asit baz imbalansının düzeltilmesi, • Glukoz infüzyonları, • Erken mekanik ventilatör desteği ve • Vazopresör uygulamalarının sürviyi iyileştireceğini göstermiştir. Cilt Şarbonu Cilt şarbonu basillerin özellikle daha önceden var olan kesi ya da sıyrıkların olduğu ve enfeksiyona duyarlı cilt içerisine doğru yerleşmesini takiben ortaya çıkar. Kollar, eller, yüz ve boyun bölgesi gibi dışa açık alanlar en sık etkilenen uzuvlardır. Cilt şarbonunda uzamış inkübasyonu destekleyen çok fazla veri yoktur. Sverdlosk olayında cilt şarbonları orijinal aerosol salınımından yalnızca 12 gün kadarlık bir süre sonunda ortaya çıkmıştır. Sporların cilt dokusu içerisinde jerminasyonundan sonra toksin üretimi lokal ödem teşekkülü ile sonuçlanmıştır. Başlangıçta prüritik bir makül ya da papül şeklinde olan lezyon genişleyerek ikinci günden itibaren yuvarlak bir ülsere dönüşür. Takiben 1-3 mm çapındaki veziküller gözükebilir ve Gram boyamada görülebilen çok sayıda mikroorganizma içeren berrak veya serosanginöz renkli bir akıntı olabilir. Ağrısız, çöküntülü, siyah renkli bir eskar dokusunun gelişimi sıklıkla yaygın bir lokal ödemle birliktedir. Kabuk zamanla kurur, incelir, bir-iki hafta içerisinde de düşer. Kalıcı bir skar genellikle söz konusu olmaz. Lenfanjitis ve ağrılı lenfadenopati sıklıkla sistemik semptomlarla birlikte olabilir. Antibiyotik tedavisi eskar dokusunun gelişimini ve iyileşmesini önleyememekle birlikte sistemik hastalığın varlığını azaltır. Antibiyotik tedavisi 135 Biyoterörizm: Etken Bakteriler olmaksızın mortalite oranı %20 gibi yüksek olduğu buna karşılık antibiyoterapi sayesinde cilt şarbonunun nadir olduğu bilinmektedir. Gastrointestinal Şarbon Gastrointestinal şarbon sporların üst ya da alt gastrointestinal sistemde yerleşmesi ve takiben jerminasyonu sonucunda gelişir. Önceki halde şarbonun orofarengeal formu gelişir. Oral ya da özefageal ülser bölgesel lenfadenopati, ödem ve sepsisle sonuçlanır. Sonraki halde daha çok terminal ileum ya da çekumda gözüken primer intestinal lezyonlarla sonuçlanır. Primer intestinal tutulum başlangıçta bulantı, kusma ve bitkinlikle kendini gösterir ve hızla kanlı ishal, akut abdomen veya sepsise ilerler. Masif asit bazı gastrointestinal sistem şarbon olgularında müşahade edilmiştir. Akciğer ya da cilt şarbonunda gözüken sepsis sendromuna benzer şekilde ilerlemiş enfeksiyon tablosu gastrointestinal sistem şarbonunda da gözükebilir. Bazı otörler inhalasyon (akciğer) şarbonunda olduğu gibi agresif medikal girişimlerin mortaliteyi azaltabileceğini öngörmüşlerdir, ancak erken tanı güçlükleri ile birlikte ölüm hemen hemen kaçınılmazdır. Teşhis • Öncelikle belirtmek gerekir ki, doğal şarbon enfeksiyonlarının son derece azaldığı bir ortamda şarbon enfeksiyonunun hele hele bir tek akciğer şarbonunun bile görülmesi son derece şüphe ile karşılanmalı ve biyolojik savaş riski konusunda uyarıcı olmalıdır. • Bir bölgede ya da şehirde çok sayıda akut başlangıçlı %80 ya da daha fazla olgu fatalite oranları ile birlikte grip benzeri olguların görülmesi ve tüm ölümlerin yarıya yakınının 24-48 saat içinde görülmesi şarbon ya da vebaya bağlı pnömoni olma olasılığını akla getirmelidir. Günümüzde antraks sporları içeren aerosol bulutlarını etkili bir şekilde saptayan uyarı sistemleri henüz mevcut değildir. Şarbonun teşhisinde kullanılabilecek hızlı tanısal testler olarak koruyucu antijene yönelik geliştirilmiş ELISA ve polimeraz zincir reaksiyonu testleri ülkemiz de dahil olmak üzere bazı referans laboratuvarlarında mevcuttur. 136 İlerlemiş şarbon hastalığında bakteriyel yük çok artabilir ve primat çalışmalarında da görüldüğü şekli ile santrifüje edilmemiş periferik kan yaymasının Gram ile boyanmış preparatlarında antraks basilleri görülebilir. Günümüzde çok yaygınlaşmış olan tam kan cihazlarına mahkum olunmuşsa bu imkanımızı kaybetmişiz demektir. En faydalı mikrobiyolojik yöntem altı ila 24 saat içerisinde üremenin gerçekleştiği standart kan kültürleridir. Eğer laboratuvar şarbon olasılığı konusunda uyarılmışsa biyoşimik çalışmalar ve koloni morfolojisinin incelenmesi 12-24 saat sonrasında ön teşhisi sağlamalıdır. Kesin tanı bir-iki gün ilave süre gerektirir ancak bu birkaç ulusal referans laboratuvarında mümkün olur. Bununla birlikte laboratuvar şarbon konusunda uyarılmamışsa B. anthracis tam olarak identifiye edilemeyebilir. Rutin laboratuvar prosedürleri içerisinde Bacillus türleri kan kültürlerinden 24 saatte izole edilebilir fakat çoğu laboratuvardan istekte bulunulmadığı sürece ileri identifikasyona gitmez. ABD’deki izole edilen Bacillus türlerinin çoğu Bacillus cereus’a aittir. Laboratuvar ve klinisyen bu izolasyonun örneğin kontaminasyonundan kaynaklanıp kaynaklanmadığına karar vermelidir. Kan kültüründe B. anthracis pozitifliği uzun yıllardır saptanmamasına rağmen biyolojik savaş aracı olarak şarbonun kullanılması halinde erken tanı da hayati öneme haiz olduğundan laboratuvar prosedürleri olası B. anthracis izolasyonuna yönelik modifiye edilmelidir. Balgam kültürü ve Gram boyama pnömoni olguları dışında tanısal bir öneme sahip değildir. Cilt şarbonu söz konusu ise veziküler sıvının Gram boyaması ve kültürü tanının kesinleştirilmesine imkan tanır. Akciğer şarbonunun hızlı giden ve fatal sonlanan özelliği nedeniyle çoğu kez ancak postmortem incelemelerle tanı konulabilmektedir. Sağlıklı bir yetişkinde gelişen torasik hemorajik nekrotizan lenfadenit ve hemorajik nekrotizan mediastinit varlığı akciğer şarbonunun tanısı açısından patognomoniktir. Hemorajik menenjitin varlığı da şarbon şüphesi açısından ciddi bir belirtidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Vedat Turhan Şarbon Aşısı Şarbondan korunmaya yönelik canlı spor aşıları, Çin ve Rusya dışında insanlarda kullanılmamakta sadece hayvanların aşılanmasında kullanılmaktadır. B. anthracis protektif antijenleri ile hazırlanmış aşılar ise sadece İngiltere ve Amerika’da lisans almıştır. Deneysel çalışmalarda her iki aşının da inhalasyon şarbonunun gelişimini önlediği gösterilmiştir. Tedavi Antibiyoterapi deri şarbonunda ve inhalasyon şarbonunda eğer semptomlar başlamadan önce veya hemen sonra başlanırsa etkilidir. Eğer toksin düzeyleri vücutta yüksek düzeylere ulaşırsa antimikrobiyal tedavi etkinliğini kaybeder. B. anthracis sporlarına hava yolu ile maruz kalan kişilerde de profilaktik antibiyoterapi önerilir. Antibiyoterapi sporlara etkili değildir. Dolayısıyla akciğerlerde biriken sporların inaktivasyonu ve temizlenmesi için tedavi süresi uzun olmalıdır. Nadiren uzamış inkübasyon süresi olduğu için antibiyoterapi süresi 60 gün önerilmektedir. Antibiyotik ile beraber aşı uygulandığında süre 40 gün olabilir. Doğal olarak gelişen şarbonda penisilin ilk seçenektir. Biyoterörizm sonucu gelişen şarbon olgularında ilk seçenek siprofloksasin olarak önerilmektedir. Biyoterör eylemlerinde tedavi ve profilaksi politikası, ilk hastalardan izole edilen B. anthracis suşlarının antibiyotik duyarlıklıklarına göre belirlenmelidir. Maruziyet sonrası profilakside protektif antijenden hazırlanmış aşı ve antibiyoterapinin birlikte kullanılması akılcı bir yaklaşım olarak gözükmektedir. Biyolojik Savaş Etkeni Kullanıldığı Nasıl Anlaşılır? • Bitki ve hayvanlarda alışılmışın dışında belirtiler, anormal renk değişiklikleri olması, • Hayvanlarda ani ve aşırı sayıda ölüm görülmesi, • Çevrede normalde o bölgede görülmeyen mantarların ve böceklerin ortaya çıkması, Biyolojik Savaş Etkenlerine Karşı Ne Gibi Tedbirler Alınmalıdır? İlk kural panik yapmama ve paniğe fırsat vermemedir. Zira biyolojik savaştan medet umanların en önemli hedeflerinden birisi verecekleri direkt zarardan daha çok lokal toplumda ya da dünyada dikkatleri çekmek ve medyanın da aracılığıyla korku ve panik oluşturmaktır. Biyolojik savaş etkenlerinin kullanılması halinde sağlık personeline çok önemli görevler düşmektedir. Böyle bir durumda bir salgın sırasında yapılacak bütün uygulamalar ve veriler sistemli olarak yerine getirilmelidir. Etkenin bulaşma yolu (hava, su, gıda ve hayvanlar yoluyla veya kişiden kişiye temasla) belirlenmeli, ilk görülen olgudan sonra onunla temas eden kişilerde de aynı hastalık bulgularının çıkıp çıkmadığı izlenmelidir. Etkene ne zaman maruz kalındığı mümkünse belirtilerin ne kadar sürede ortaya çıktığı soruşturulmalıdır. Etkeni belirleyebilmek amacıyla gerekli incelemeleri yapmak üzere hasta kişilerden inceleme materyali (kan, idrar, dışkı, boğaz, yara sürüntüleri gibi) alınmalıdır. Eğer hastalık aniden başlayıp pek çok kişide görüldü ise tek kaynak salgınından kuşkulanılmalıdır. Biyolojik savaşta olguların epidemiyolojik özellikleri tanı, tedavi ve tedbir almada çok önemli ipuçları sağlar. Halk ishal, ateş ve öksürük gibi belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda almaları gereken tedbirler hakkında eğitilmelidir. KAYNAKLAR 1. Alp E, Doğanay M. Biyoterörizm.Yoğun Bakım Dergisi 2006;6:135-46. 2. Anthrax case not closed: panel reviews Bruce Ivins, mail probe. http://www.usatoday.com/tech/science/2009-0803-anthrax-ivins_N.htm 3.http://www.usamriid.army.mil/education/bluebook.html 4.http://www.cdc.gov/ncidod/hip/Bio/13apr99APICCDCBioterrorism.pdf 5. Inglesby, TV, Henderson DA, Bartlett JG, et al, for the Working Group on Civilian Biodefense: anthrax as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 1999;281:1735-45. • İnsanlarda hızla artan ateş, öksürük ve ishal vb. durumların görülmesi, 6.Pahsa A. Veba. İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji. Yenen OŞ, Eraksoy H (editörler). Nobel Tıp Kitabevleri, 2000:319-27. • Yaşa, coğrafyaya, mevsimlere uygun olmayan bir hastalığın ortaya çıkması. 7. Tularemia as a Biological weapon. JAMA 2001;285:276373. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 137 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Biyoterörizm: Etken Toksin ve Virüsler Doç. Dr. İsmail Yaşar Avcı Gülhane Askeri Tıp Akademisi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara 139 Biyoterörizm: Etken Toksin ve Virüsler B iyoterörizm; kişiler, gruplar veya hükümetler tarafından gerek ideolojik, gerekse politik veya finansal kazanç sağlamak amacıyla hastalık yaratıcı patojenlerin açık veya gizli şekilde yayılması olarak tanımlanabilir. Biyolojik silah tanımı başkalarına zarar vermek amacıyla maksatlı olarak kullanılan enfeksiyöz ajanlar ana unsur olmakla birlikte sıklıkla biyolojik olarak oluşan toksin ve zehirleri de kapsamaktadır. Bu ajanların bazıları yüksek derecede öldürücüdür. Diğerleri de daha çok güçsüz bırakıcı, kapasite bozucu rol oynamaktadır. Biyolojik silahlar yüksek düzeyde harabiyet vericidir. Kitlesel yıkım silahları olarak da adlandırılır. Uygun ortamlarda kendilerini çoğaltır, kalıcı hale getirebilirler. Tüm koruyucu önlemleri etkisiz kılacak şekilde mutasyona uğrayabilirler. İkincil bulaşları en önemli özellikleridir. Hastalıkları Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for Disease Control and Prevention; CDC) biyoterörizm etkenlerini yayılım özellikleri, ölümcüllükleri ve toplumsal etkileri açısından üç ana kategoriye ayırmıştır. Kategori A Ulusal güvenlik için risk oluşturan etkenler olup, kolayca yayılabilmekte ya da insandan insana geçebilmektedir. Bu kategorideki etkenler yüksek mortalite oranlarına ve halk sağlığı üzerine önemli etki yapma özelliğine sahiptir. Panik ve karmaşaya neden olabilirler. Toplum sağlığının korunması için özel hazırlık ve eylem planlarına gereksinim vardır. Kategori B Bu kategoride toplum sağlığı açısından ikinci öncelikli etkenler yer almakta olup, orta düzeyde bulaşıcıdır. Morbiditesi kısmen daha az ve mortalitesi düşüktür. Ancak tanı amaçlı kapasite artırımı ve gelişmiş sürveyans sistemi gerekmektedir. Kategori C Bu kategoride yer alan etkenler arasında gelecekte kitlesel yayılım tehdidi oluşturabilecek etkenler yer almaktadır. Bu etkenler kolay elde edilebilir, üretimleri ve yayılımları kolaydır ve yüksek morbidite ve mortalite oranı potansiyeli ile önemli sağlık etkileri olabilir. 140 VİRÜSLER Çiçek Virüsü = Smallpox (Variola Major) Çiçek hastalığının biyolojik silah olarak ilk kez Kuzey Amerika’da İngilizler tarafından kullanıldığı bilinmektedir. Amerikan yerlilerine dağıttıkları enfekte battaniyeler ile çiçek virüsünü bulaştırmışlardır. Aşılama öncesi dönemde çiçek hastalığı tüm dünyayı tehdit eden bir hastalık olmuştur. Variola major ve daha hafif formu olan variola minor (alastrim) olmak üzere iki formu vardır. Çiçek hastalığının eradike edilmediği dönemlerde bu iki tablo sadece klinik olarak ayırt edilebilirken, şimdilerde virolojik olarak da ayırt edilebilmektedir. Çiçek hastalığının biyolojik silah olarak kullanılma ihtimalinin yüksek olmasının en önemli nedeni insandan insana bulaşmasıdır. Enfeksiyöz doz bilinmemekle beraber çok az virion ile bulaşmanın olabileceği tahmin edilmektedir. Bulaşma temelde damlacıklar veya aerosollerle olmasına karşın direkt temas ile de bulaşma olabilmektedir. Kontamine giysiler ve çarşaflar virüsü yayabilir. Bilinen hayvan rezervuarı ve vektörü yoktur. Hastalık 12-14 (17 güne kadar uzayabilir) günlük bir kuluçka döneminden sonra ateş, halsizlik, bitkinlik ile birlikte baş ağrısı ve sırt ağrısıyla başlar. Bazen ciddi karın ağrısı ile deliryum gelişebilir. Önce ağız ve farenks mukozasında, yüzde ve kollarda makülopapüler döküntüler oluşmaya başlar, sonra tüm vücuda yayılır. Püstüller karakteristik olarak yuvarlak, gergin ve dermise kadar derinliğe inmektedir. Döküntüler 8-9. günde kabuklanmaya başlar ve iz bırakarak iyileşir. Tükürükteki virüs miktarı hastanın en bulaştırıcı olduğu birinci haftada en üst düzeydedir. Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar pek sık görülmemekte ve ölüm dolaşan immün kompleksler ile solubl variola antijenlerinin birlikte olduğu toksemi nedeniyle ve büyük çoğunlukla da ikinci haftada görülmektedir. Olguların %90’ı kolayca tanınsa da hemorajik ve malign formlarına kolay tanı konulamamaktadır. Lezyonlar yüz ve ekstremitelerde daha yoğundur (sentrifugal dağılım). Lezyonların hepsi aynı gelişimi gösterir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İsmail Yaşar Avcı Çiçek hastalığının laboratuvar doğrulamasının yapılması çok önemlidir. Bu amaçla örnek alma işlemini yakın dönemde aşılanmış (ya da o gün aşılanmış) bir personel yapmalıdır. Bu işlemi yaparken de mutlaka maske ve eldiven kullanmalıdır. Çiçek saldırısı = salgını çok önemli bir halk sağlığı sorunudur. Kitlesel aşılama veya olguların ve yakın temasta bulunanların kesin izolasyonu sağlanmadan salgının kontrol altına alınması mümkün değildir. Etken ile karşılaşmadan sonraki ilk dört gün içinde yapılan aşılamanın enfeksiyonun gelişimini önlemede bir miktar etkisi olmakla birlikte belirgin bir şekilde ölümden korumaktadır. Aşı komplikasyonları arasında postvaksinal ensefalit, progresif vaksinya (Vaccinia Gangrenosa), egzama vaksinatum, jeneralie vaksinya ve hatalı inokülasyonlar sayılabilir. Egzama benzeri cilt lezyonu olanlar, immün sistemi baskılanmış olanlar, HIV ile enfekte olanlar, kalıtsal immünyetmezliği olanlar ile hamileler aşı komplikasyonları için risk grubunu oluşturmaktadır. Virüs aerosol tarzında ortama salınır ve ultraviyole ışığa maruz kalmazsa ise 24 saat hatta uygun şartlarda daha uzun süre kalabilmektedir. Yüksek hava ısısında (31-33°C) ve nemde (%80) aerosol olarak salınan virüs altı saat içinde hemen hemen tamamıyla yok olur. Daha düşük ısı (10-11°C) ve nemli (%20) ortamlarda 24 saat kadar canlı kalabilir. Viral Ensefalit Yapan Etkenler Spesifik etkenler: • Eastern equine encephalitis virus • Japanese encephalitis virus • Lymphocytic choriomeningitis virus • Rift valley fever virus • Russian Spring-Summer encephalitis virus • Tick-borne encephalitis virus • Venezuelan equine encephalitis virus • West Nile virus • Western equine encephalitis virus Ensefalite neden olan bu viral ajanların her biri bir arbovirüs olup böcekler veya örümcekgiller tarafından bulaştırılır. Bu vektörler Culicidae ailesinden sivrisinekler ya da kenelerdir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Diğer nedenler: Ayırıcı tanıda aşağıda yer alan virüsler dahil diğer birçok viral ve bakteriyel etken de yer almalıdır. • Adenovirüs, • Herpes simpleks, • Varisella-zoster, • Sitomegalovirüs, • Epstein-Barr virüs, • Measles virüs, • Neisseria veya Haemophilus menenjiti. Hemorajik ateş virüsleri ile inmeler de ayırıcı tanıda diğer nedenler arasında yer almalıdır. Risk grupları: Ergenlik öncesi dönem çocuklar ile yaşlılar mortalite ve komplikasyonlar açısından en riskli gruptadır. Bu gruplar için Batı Nil virüsü ile oluşan ensefalit tablosu çok daha belirgin mortalite ve komplikasyon riski oluşturmaktadır. At ensefaliti virüsü için özel riskli yaş grubu bulunmazken, atlar ile yakın temasta olanlar daha fazla enfeksiyon riski taşır. İlk ipucu: Baş ağrısı nedeniyle işe ya da okula devamsızlık veya şiddetli ve sürekli baş ağrısı ile müracaat edenlerin sayılarındaki artış saldırı için ilk ipucu olabilir. Artış dönemi: Kuluçka dönemi 3-21 gün olmasına karşın olguların çoğunda bulaş sonrası 5-15. günlerde hastalık ortaya çıkar. Saldırı sonrasında ilk olgudan 2-3 gün sonra olgu sayısında artışın başlaması ve 7-10 gün içinde de olgu sayısının tepe noktaya ulaşması beklenir. Enfekte vektörlerin salınımı kontrollü bir şekilde yapılırsa artış gecikebilir ve daha uzun sürebilir. Hayvan göstergeleri: • At ensefalit virüsü ve Batı Nil virüsü atları etkiler. • Batı Nil virüsü ötücü kuşları ve rezervuar olan benzerlerini etkiler. • Japon ensefalit virüsü domuzları rezervuar olarak kullanır. • Lenfositik koriyomenenjit virüsü fareleri rezervuar olarak kullanır. Viral ensefalit virüsleri ile olan salgınlarda = saldırılarda başarılı olabilmek için halk sağlığı, tarım, veterinerlik ve yaban hayatı ile ilgili birimlerin çok iyi koordinasyon yapması zorunludur. 141 Biyoterörizm: Etken Toksin ve Virüsler Temel tedavi: Bu gruptaki hiçbir virüs için spesifik tedavi bulunmadığından tedavi tamamen semptomatik destek tedavisidir. Temel tıbbi malzemeler: • Analjezikler, • Antienflamatuvarlar, • Elektrolitler, • Antikonvülzanlar. Semptomlar: Viral ensefalit virüslerinin klinik tablosunun şiddeti çok değişkenlik göstermektedir. Olguların %1’inden daha az bir grupta klinik olarak önemli semptomlar ortaya çıkabildiği (Japon ensefalit virüsü) gibi bazı olgularda (at ensefaliti virüsü) ölümcüllük %10’lara varabilir. Bu nedenle ilk ağır olgu ortaya çıktığında baş ağrısı ve grip benzeri yakınmaları nedeniyle işe ya da okula devamsızlık yapanlar ile subklinik olguların insidansını incelemek gerekir. Hafif olgularda baş ağrısı ve nonspesifik grip benzeri semptomlar görülürken ve orta şiddetli olgularda ateş, bulantı, yüzde solukluk ve baş dönmesi ve iştahsızlık görülür. Büyük ölçekli salgınlarda bu olgular bilgilendirilmek kaydı ile tedavi edilmeden evlerine gönderilebilir. Böylece tıbbi kaynaklar daha ciddi olgulara ayrılmış olur. Ciddi olgularda kusma, ishal, dezoryantasyon, ense sertliği, aseptik menenjit, letarji ve meningoensefalit bulgular bulunur. Çok şiddetli ve ölümcül olgularda ise ciddi nörolojik bulgular saptanır. Bu bulgular arasında koma, konvülziyon, aşırı terleme, hipertermi, huzursuzluk, parezi ve paraliziler, uykuya meyil, taşipne ve tremor olarak sayılabilir. Sekel: Ciddi viral ensefalit olguların sağ kalanlarında nörolojik veya psikiyatrik sekellere sık rastlanmaktadır. Sağlık personeli için öneriler: İlk saldırıda etkilenen olgulardan diğer insanlara ikincil bulaş nispeten az görülmektedir. Bu nedenle hastalara yaklaşımda standart ya da evrensel önlemlerin alınması yeterli olabilir. Yayılımı artırmamak için laboratuvar tanı için alınacak biyolojik örnekler ve vücut sıvıları en üst düzey güvenlik tedbirleri ile taşınmalıdır. 142 Vektör kontrolü: Bu etkenlerin büyük çoğunluğu sivrisinek ya da kenelerle taşınmaktadır. Salgın başlar başlamaz örnek toplama ve inceleme yapılmasına başlanmalıdır. Lenfositik koriyomenenjit görüldüğünde ise kemiriciler incelenmelidir. Görsel ve işitsel medya aracılığı ile topluma sivrisinek ve kene ısırıklarının azaltılması için eğitici bilgiler verilmelidir. Viral Hemorajik Ateş Etkenleri Viral hemorajik ateş etkenleri ve semptomlar Tablo 1’de görülmektedir. Ayırıcı tanı: Olguların çoğunda sıtma elimine edilmelidir. Baş ağrısı yapan birçok hastalık ayırıcı tanıda mutlaka yer almalıdır (borelyoz, hemorajik çiçek, influenza, leptospiroz, kızamık, psittakoz, riketsiyozlar, salmonelloz, gramnegatif sepsisler, septisemik veba, şigelloz, stafilokokal sepsis, toksik şok sendromu, tripanozomiyaz; viral hepatitler). Pıhtılaşma bozuklukları, lösemiler ve konnektif doku hastalıkları da ayırıcı tanıda yer almalıdır. Risk grupları: Spesifik yaş ve risk grubu bulunmamaktadır. İlk ipucu: Belirgin bir nedene bağlı olmaksızın işe ya da okula devamsızlık, miyalji, baş ağrısı ve genel vücut kırgınlığı sıklıkla belirtilmiştir. Devamsızlık zemininde sarılık ya da kanlı kusma gelişimi viral hemorajik ateş virüsleri ile yapılmış bir saldırıyı = salgını düşündürmelidir. Artış dönemi: Kuluçka dönemi 2-21 gün olmasına karşın olguların çoğunda bulaş sonrası 3-10. günlerde hastalık ortaya çıkar. Saldırı sonrasında ilk olgudan iki-üç gün sonra olgu sayısında artışın başlaması ve 7-10 gün içinde de olgu sayısının tepe noktaya ulaşması beklenir. Enfekte vektörlerin salınımı kontrollü bir şekilde yapılırsa artış gecikebilir ve daha uzun sürebilir. Tedavi: Tüm viral hemorajik ateş olguları etyoloji kesinleşinceye kadar ribavirin ile tedavi edilmelidir. Arenavirüs ya da bunyavirüs dışında bir etken saptanırsa kesilmelidir. 30 mg/kg ya da en fazla 2 g yükleme dozu sonrası 10 gün süre ile 1 g/gün kullanılması önerilmektedir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İsmail Yaşar Avcı Tablo 1. Viral hemorajik ateş etkenleri ve semptomlar Filoviridae Arenaviridae Bunyaviridae Flaviviridae Ebola virus Marburg virus Flexal virus Guanarito virus Junin virus Lassa ateşi virüs Machupo virus Sabia virus Kırım-Kongo kanamalı ateşi virüsü Rift vadisi ateşi Hantavirüs Dengue virus Kyasanur forest disease virus Omsk kanamalı ateşi virüsü Sarı humma virüsü Etken Semptomlar Karın ağrısı Kanama Var Sık Santral sinir sistemi bulguları Var (Yeni dünya arenavirüslerinde) Omsk hemorajik ateşi virüsünde nadir Konjunktivit Var Sarı humma virüsünde konjunktiva içine de girer. Diğerlerinde konjunktivit gelişir. Var Var Öksürük DİK Sık Ateş Yüksek Kademeli artar Var Yüzde kızarma Var Baş ağrısı Var Hepatit İkterik (Omsk) Sarılık İştah kaybı Var Var Lenfadenopati Servikal (Lassa), Jeneralize (diğerleri) Jeneralize (Omsk) Meningoensefalit Miyalji Var Kyasanur forest disease virus Var Var Bulantı Kademeli artar Perikardiyal efüzyon Var (Lassa) Plevral efüzyon Var (Lassa) Peteşi Sık Farenjit Eksüdalı Fotofobi Var Var Pnömoni Nadiren (Omsk) Yorgunluk Aşırı Döküntü Makülopapüler Yumuşak damakta papüloveziküler (Omsk) Geçici (Dengue) Retinit Var (%10 Rift vadisi ateşi) Retroorbital ağrı Var Boğaz ağrısı Var (Lassa) Var (Omsk) Splenomegali Ülserleşme Yanak mukozası (Lassa) Kusma Kanlı (Sarı humma) DİK: Dissemine intravasküler koagülopati. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 143 Biyoterörizm: Etken Toksin ve Virüsler Olgu sayısı az ise intravenöz yolla verilebilir. Toplu etkilenmelerde oral yoldan verilir. Destek tedavisinde kan ve kan ürünleri ile elektrolit desteği önemli yer tutar. Kateter etrafından kanama riski nedeniyle olabildiğince oral yol kullanılmalıdır. Sağlık personeli için öneriler: Bariyer önlemleri uygulanmalı ve mümkünse negatif basınçlı odaya alınmalıdır. İkincil bulaşlar söz konusu olabileceği için sağlık personeli; koruyucu malzeme kullanımı öncesi ve sonrası el yıkama kuralını çok katı uygulamalıdır. Çift eldiven, geçirgen olmayan önlük, göz koruyucu, galoş ve bacak örtücü malzeme, maske, özel-tek kullanımlık tıbbi malzeme kullanmalı, yüzeyler sık sık dezenfekte edilmelidir. Yayılımı artırmamak için laboratuvar tanı için alınacak biyolojik örnekler ve vücut sıvıları en üst düzey güvenlik tedbirleri ile taşınmalıdır. Bu materyali taşıyanlar da özel eğitimli olmalıdır. TOKSİNLER Bakteri Kaynaklı Toksinler a. Botulinum toksini (Botulinum toxins): Sendrom adı Botulizm Semptomlar Baş bölgesinde başlayıp vücuda ilerleyen çift taraflı bir flask paralizi mevcuttur. Paralizi; pitoz, güçsüzlük, baş dönmesi, ağız ve boğaz kuruluğu, bulanık ve çift görme, koordinasyon kaybı, solunum güçlüğü olarak görülür. Semptomların bu kadar şiddetli olmasına karşın hastanın bilinci yerindedir ve ateşi yoktur. Semptomların Tipik olarak maruziyetten 24-36 ortaya çıkışı saat sonra ortaya çıkar. Düşük doz semptomların ortaya çıkışını geciktirirken semptomların 12 saatten daha önce ortaya çıkması yüksek doz ve kötü prognoz göstergesidir. Hızlı tanı testi Vücut sıvılarında toksini saptayan bir test olmakla birlikte aerosol yolu ile olan zehirlenmelerde tanıya yardımcı olmamaktadır. Antidot Mevcut antitoksinler en sık 3 toksin formuna etkili olup bilinen 7 toksin varyantını kapsamamaktadır. Destek tedavisi Solunum desteği ve trakeostomi gerekebilir. Korunma İnaktif toksin içeren toksoid aşısı mevcuttur. İnaktivasyon Formaldehid veya hipoklorid ile inaktive edilebilir. Toksin ısıya duyarlı olup kontamine nesneler 10 dakika kaynatılabilir. Su ve sabun da etkilidir. Aşılar: Sadece sarı humma virüsü için aşı bulunmaktadır. Vektör kontrolü: Arenavirüs spesifik kemiriciler tarafından, bunyavirüs kene ve Culicidae ailesinden sivrisineklerle, flavivirüs kene ve sivrisineklerle taşınır. Filovirüs için rezervuar ve vektör bilinmemektedir. Hayvan tutulumu ve göstergeleri: Rift vadisi ateşi virüsü çiftlik hayvanlarını etkiler ve ölümlere neden olur. Bu nedenle karantina uygulaması gerekebilir. Kırım-Kongo, Dengue, Hantaan, Omsk, Rift vadisi ve Sarı humman memelileri etkileyebilir. 144 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İsmail Yaşar Avcı b. Clostridium perfringens toksinleri: d. Shiga toksin veya verotoksin: Sendrom adı Dizanteri, hemorajik kolit, hemolitik üremik sendrom (etkene ve semptomlara bağlı değişir) Semptomlar Ciddi ishal, karın ağrısı, kusma, idrarda kan (hemolitik üremik sendromda) ELISA testi geliştirilmiştir. Semptomların ortaya çıkışı Doza bağımlı, birkaç saat içinde olabilir. Antidot Yok Hızlı tanı testi İmmünassay yöntemle toksin araştırılabilir. Destek tedavisi Sıvı desteği, potasyum desteği, elektrolitlerin izlenmesi Antidot Yok İnaktivasyon Su ve sabun etkilidir. Toksini ısıya duyarlıdır. Destek tedavisi Sıvı ve elektrolit desteği, böbrek fonksiyonlarının izlenmesi İnaktivasyon Buhar, oksijenli su, gluteraldehid benzeri reaktif sterilizan maddeler Sendrom adı Clostridium perfringens enteriti Enterotoksemi Semptomlar Şiddetli abdominal kramplar ve gazla birlikte seyreden ishal Semptomların ortaya çıkışı 8-12 saat Hızlı tanı testi c. Mikrosistinler [Microcystins (Cyanginosins)]: e. Stafilokokal enterotoksin B: Sendrom adı Yok Sendrom adı Semptomlar İshal, kusma, ürperme, güçsüzlük, solukluk Stafilokokal enterotoksin B zehirlenmesi Semptomlar Aniden 39-41°C’ye yükselen ateş, titreme, baş ağrısı, halsizlik ve nonprodüktif öksürük. Bazı olgularda nefes darlığı ve retrosternal ağrı olabilir. Ateş 2-5 gün sürer ancak öksürük 4 haftaya kadar sürebilir. Toksinin oral yoldan alınması durumunda hastalarda bulantı, kusma ve ishal bulunabilir. Stres altındaki bireylerde (savaşan askerler gibi) klinik tablo daha ağır olabilir. Genelde ölümcül olarak kabul edilmese de 40-60 saat içinde vazodilatasyon ve kan basıncındaki düşme ile şok ve ölümle sonuçlanabilir. Diğer stafilokokal toksinler toksinin etkisini artırabilir. Hepatotoksik olup karaciğerin normal ağırlığı kadar kan göllenmesine neden olur, hepatonekroz yapar. Semptomların ortaya çıkışı Ölümcül doz alındığında 1-2 saat Hızlı tanı testi ELISA, florimetrik ve enzim inhibisyon yöntemleri ile saptayan ticari kitleri bulunmaktadır. Antidot Yok Destek tedavisi Karaciğer hasarı hızlı ve geri dönüşsüzdür. Tek etkin tedavi diyaliz ve karaciğer naklidir. Hayvan deneylerinde rifampin koruyucu etkiye sahiptir. Gerçek saldırı tehlikesinde profilaktik olarak kullanılabilir. İnaktivasyon Su, hava ve güçlü ışıkta stabildir. Yüksek doz klor ile inaktive edilebilir. Semptomların Aerosol tarzı saldırıdan 3-12 saat ortaya çıkışı sonra Hızlı tanı testi Presipitasyon testleri vardır (SMART) Antidot Yok Destek tedavisi Solunum desteği, sıvı elektrolit takibi, antipiretik ve antitüssif kullanılabilir. İnaktivasyon 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 145 Biyoterörizm: Etken Toksin ve Virüsler Deniz Kaynaklı Toksinler f. Anatoksin a: Sendrom adı Yok Semptomlar Solunum zorluğu, aritmi ve organofosfat zehirlenmesi bulguları Semptomların ortaya çıkışı Dakikalar içinde (5 dakikadan az) Hızlı tanı testi Yok (su incelemesi için hızlı ve güvenilir testler bulunmaktadır) Antidot Yok (hayvan deneylerinde 2-PAM ve fizostigmin etkili) Destek tedavisi Solunum desteği ve semptomatik İnaktivasyon Güçlü güneş ışığı h. Palitoksin: Sendrom adı Yok Semptomlar Anjina benzeri göğüs ağrısı, astım benzeri nefes darlığı, taşikardi, hipotansiyon ve hemoliz gözlenir. Elektrokardiyografide T dalgalarında yükselme izlenir. Semptomların ortaya çıkışı Dakikalar içinde hızla ortaya çıkar. Hızlı tanı testi Yok Antidot Vazodilatörler (papaverin ve izosorbid dinitrat) direkt kalbe enjekte edilirse etkilidir. Saldırı bekleniyorsa birkaç saat öncesinde hidrokortizon uygulanması etkili olabilir. Destek tedavisi Özellikle koroner spazmı önleyici destek tedavi gerekmektedir. İnaktivasyon Deniz suyunda ve düşük alkolde toksin stabildir. g. Konotoksinler: Sendrom adı Yok Semptomlar Ağrı, baş ağrısı, kollarda yanma ve şişme, hızla tüm vücuda yayılabilen duyu kayıpları, ilerleyici güç kayıpları, koordinasyon bozuklukları, pitoz, yüzeyel solunum, bulantı, mide krampları, nefes darlığı olabilir. Ancak bu olgular genelde tamamen iyileşirler. Ölümcül olgularda ağrısız duyu kaybı, dudaklarda sertleşme, bulanık görme, paralizi ve koma gözlenir. Semptomların ortaya çıkışı Enjeksiyondan hemen sonra Hızlı tanı testi Yok Antidot Yok Destek tedavisi Solunum desteği ve semptomatik İnaktivasyon Gluteraldehid ve formaldehid gibi dezenfektanlar ile inaktive olur. Aerosol tarzında kullanıldığında BAL (British anti-Lewisite) işe yarayabilir. 146 i. Saksitoksin: Sendrom adı Paralitik su kabuklusu zehirlenmesi Semptomlar Çınlama, duyu kaybı, güçsüzlük, eklem paralizileri bulunur. Bu semptomlarsa sıklıkla botulizm, Ciguatera [Gambierdiscus toxicus adında bir mikroorganizma tarafından oluşturulan toksin içeren bazı zehirli balıkların (Carangue, Barracuda, Congre) yenmesiyle meydana gelen ve tropikal bölgelerde rastlanılan zehirlenme] zehirlenmesi, gastroenterit, insektisid zehirlenmesi ve Fugu (tetrodotoksin) zehirlenmesi ile sık karışır. Semptomların ortaya çıkışı Hemen ortaya çıkar. Solunum yolu ile alındığında tedavi edilmezse ise birkaç dakikada öldürür. Hızlı tanı testi Yok Antidot Yok Destek tedavisi Solunum desteği çok önemlidir. İnaktivasyon Güçlü alkaliler ile inaktive olur. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İsmail Yaşar Avcı j. Tetrodotoksin: l. Trikotekenes: Sendrom adı Kirpi balığı zehirlenmesi, fugu zehirlenmesi, balon balığı zehirlenmesi Semptomlar Çınlama, his kaybı, güçsüzlük, solgunluk, solunum güçlüğü, siyanoz, aritmi ve ölümle sonlanabilir. Semptomların ortaya çıkışı 20 dakika ile 3 saat arasında değişmektedir. Hızlı tanı testi Yok Antidot Yok Destek tedavisi Solunum desteği çok önemlidir. İnaktivasyon Bilinmiyor. Mantar Kaynaklı Toksinler (Mikotoksinler) k. Aflatoksinler: Sendrom adı Aflatoksikoz Semptomlar Doza bağımlı olarak çok geniş spektrumda zehirlenme olmaktadır. Kusma, karın ağrısı, pulmoner ödem, yağlı değişiklikler gösteren akut karaciğer hasarı, sindirim kanalının fonksiyon bozuklukları, konvülziyonlar, beyin ödemi ve ölüm Semptomların ortaya çıkışı Oldukça yavaş (8 hafta sonra) Hızlı tanı testi Yok (gıda incelemesi için hızlı analitik testler bulunmaktadır) Antidot Oral alındıktan hemen sonra yüksek doz aktif karbon tozu kullanılabilir. Antioksidanlar (ellagic acid) ve indole-3-carbinol gibi sitokrom P450 indükleyicileri koruyucu etki gösterebilir. Destek tedavisi Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi, diyaliz, transfüzyon ve semptomatik tedavi yapılabilir. İnaktivasyon Çok kolay inaktive olmasına karşın bu maddeler (konsantre amonyak veya sodyum bisülfit) vücut dışında kullanılabilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Tahılların hastalığı olarak bilinen “scab = kabuklanma” özellikle Fusarium türü mantarlarla oluşmaktadır. Bu gıdaların yenmesi atları zehirlemektedir. Daha sonra çiftlik hayvanları, balık ve mantar ile kontamine gıdaları yiyen insanlarda da zehirlenme oluştuğu gözlenmiştir. Japonya’da bozuk pilavdan geniş çaplı zehirlenme (1955) sonrasında pilavda birçok mantar ve adı konmamış bir toksin saptanmıştır. Bu toksinin karın ağrısı, bulantı, kusma, ürperme ve ishal semptomlarına neden olduğu gözlemlenmiştir. Bu toksin hücresel düzeyde de etkili olup özellikle hızla çoğalan ince bağırsak ve kemik iliği hücrelerini etkilemektedir. Birçok olguda kemik iliği etiklenmesi sorun oluşturmazken, bazı olgularda kemik iliği yetersizliği ile anemi ve hemorajiler gözlenmiştir. Bu tablo radyasyon zehirlenmesine çok benzemektedir. m. Satratoksin H: Sendrom adı Stakibotrotoksikoz Semptomlar Ağız ve burunda kabarma ve yanma, sulu dermatite dönüşen döküntüler, burun kanaması, göğüs ağrısı, pulmoner hemoraji, hipertermi, baş ağrısı, yorgunluk ve ishal görülmektedir. Semptomların ortaya çıkışı Oldukça yavaş (dakikalar ve saatlar içinde) Hızlı tanı testi Yok Antidot Yok Destek tedavisi Süperaktif karbon ile oral yoldan alınan toksinin uzaklaştırılması ve semptomatik tedavi yapılabilir. İnaktivasyon Su ve sabun ile dekontamine edilebilir. 147 Biyoterörizm: Etken Toksin ve Virüsler Bitki Kaynaklı Toksinler n. T-2 toksin: Sendrom adı Yok Semptomlar Ciltte tahriş, organ (kemik iliği, lenf düğümleri, ince bağırsaklar, dalak, timus) fonksiyonlarında kayıp, Alimentary Toxic Aleukia (8 hafta içinde ani başlayan semptomlarla), sindirim sisteminde yanma hissi, kusma, taşikardi, lökopeni, ciltte nekroza giden peteşiyal hemorajiler, iç kanamalar bulunabilir. Semptomların ortaya çıkışı Cilt bulguları mustard gibi 20 dakikadan önce bir süre içinde ortaya çıkarken, sistemik bulgular daha geç (8-12 saat sonra) ortaya çıkmaktadır. Hızlı tanı testi Yok, tahıllarda toksini araştırma imkanı mevcuttur. Antidot Yok Destek tedavisi Süperaktif karbon ile oral yoldan alınan toksinin uzaklaştırılması ve semptomatik tedavi yapılabilir. İnaktivasyon Su ve sabun ile dekontamine edilebilir. 148 o. Risin: Sendrom adı Yok Semptomlar Oral yoldan alındığında; karın ağrısı, kusma, ishal, kanlı ishal, majör organ (karaciğer, böbrek, dalak) hasarı görülürken; inhalasyon yolu ile alındığında güçsüzlük, ateş, eklem ağrıları, nefes darlığı, öksürük ve pulmoner ödem gelişir. Semptomların ortaya çıkışı Oral yoldan alındığında birkaç saat içinde semptomlar ortaya çıkmaya başlarken, inhalasyon yolu ile alındığında 18-24 saati bulmaktadır. Letal doz alındığında birkaç gün içinde ölüm gerçekleşmektedir. Hızlı tanı testi ELISA ile toksin saptanabilmektedir. Saldırı sırasında benzer semptomlara sahip olguların görülmesi ilk ipucu olabilir. İnhalasyon yolu ile alındığında şarbon, Q ateşi, tularemi, stafilokokal enterotoksin B ve fosgen zehirlenmesi ekarte edilerek tanı konabilir. Antidot Yok. Risin toksinin hedefine bağlanmasını engelleyecek şeker analogları ile katalitik subüniti inhibe eden AZT gibi ilaçlar olası antidotlar arasında yer almaktadır. Destek tedavisi Semptomatik tedavi genel yaklaşım olmakla birlikte solunum yolu ile alındığında solunum desteği ve pulmoner ödem tedavisi ön plana çıkarken oral yoldan alındığında emilimi azaltmak için süperaktif karbon kullanılırken sindirim sistemini temizlemek için de katarktikler kullanılmalıdır. İnaktivasyon Dilüe çamaşır suyu veya su ve sabun ile dekontaminasyon yapılabilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu İsmail Yaşar Avcı KAYNAKLAR 1. Anders W, Sosch J. Die Pockenausbrucke 1961/61 in Nordrhein-Westfalen. Bundesgesundheitsblatt 1962;17:265-9. 8.http://emergency.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp Erişim tarihi: 01.02.2011. 9.http://www.cbwinfo.com/Biological/BWList.shtml#Toxins Erişim tarihi: 01.02.2011 2. Chapin CV, Smith J. Permanency of the mild type of smallpox. J Prev Med 1932;1:1-29. 10.http://www.cbwinfo.com/Biological/Pathogens/ Encephalitis.html Erişim tarihi: 01.02.2011 3. Dixon CW. Smallpox. London, England: J & A Churchill, 1962:1460. 11. Klietmann WF, Ruoff KL Bioterrorism: implications for the clinical microbiologist. Clin Microbiol Rev 2001;14:36481. 4. Esposito JJ, Knight JC. Orthopox DNA: a comparison of restriction profiles and maps. Virology 1985;143:230-51. 5. Fenner F, Henderson DA, Arita I, Jezek Z, Ladnyi ID. Smallpox and Its Eradication. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1988:1460. 6. Harper GJ. Airborne micro-organisms: survival test with four virüses. J Hyg 1961;59:479-86. 7. Henderson DA, Inglesby TV, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Jahrling PB, et al. Smallpox as a biological weapon: medical and public health management. Working Group on Civilian Biodefense. JAMA 1999;281:2127-37. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 12.Stearn EW, Stearn AE. The Effect of Smallpox on the Destiny of the Amerindian. Boston, Mass: Bruce Humphries, 1945. 13. Wehrle PF, Posch J, Richter KH, Henderson DA. An airborne outbreak of smallpox in a German hospital and its significance with respect to other recent outbreaks in Europe. Bull World Health Organ 1970;43:669-79. 149 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Biyoterörizm: Karşı Savunma ve Hazırlık Yrd. Doç. Dr. Ali Acar Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi İstanbul 151 Biyoterörizm: Karşı Savunma ve Hazırlık B iyolojik savaş/terörizm amacıyla çok sayıda mikroorganizma, toksin veya sentetik biyolojik ajanlar kullanılabilir. Biyolojik silahların çok gelişmiş olmasına gerek olmayan orta düzeydeki laboratuvarlarda kolay ve ucuz olarak üretilebilmesi ve saklanabilmesi, biyolojik silahları bazı ülkelerin ve terörist grupların en önemli silahı haline getirmiştir. 1925 yılında Cenevre protokolü ile biyolojik ve kimyasal silahların kullanımı tüm dünyada yasaklanmışsa da, ikinci dünya savaşı esnasında birçok ülkenin bu ajanları ürettiği ve kullandığı ortaya çıkmıştır. Bunun yanında “Bakteriyolojik (Biyolojik) ve Toksin Yapısındaki Silahların İmali, Geliştirilmesi ve Depolanmasını Yasaklayan ve İmhasını Söz Konusu Eden Konvansiyon’’ Birleşmiş Milletler nezdinde kabul edilerek 26 Mart 1975 tarihinde yürürlüğe girmiştir. Ancak 1979 yılında, bu anlaşmayı imzalayan ülkelerden biri olan Rusya’nın Sverdlovsk (günümüzdeki ismi Yekaterinburg) şehrindeki biyolojik silah üretim tesisinde meydana gelen kaza sonucu şimdiye kadar bilinen en büyük akciğer (inhalasyon) şarbonu salgını ortaya çıktı. Bu da göstermektedir ki uluslararası anlaşmalara taraf olan ülkeler dahi biyolojik silah üretimini ve saklanmasını sürdürmektedir. Biyolojik silahlar temininin ve depolanmasının kolay olmasının yanında etkilerinin ortaya çıkıp anlaşılması için belirli bir zaman gerektiğinden saldırganlar açısından konvansiyonel silahlara göre avantaj sağlamaktadır. Bu durum askeri amaçlar dışında doğrudan terörist gruplarca veya bir ülkeyi insan gücü ve ekonomik yönden zayıflatmak amacıyla düşman ülkelerin terörist grupları kullanmak suretiyle biyolojik silahlardan yararlanmaları riskini gün geçtikçe artırmaktadır. Gerçekten de terörist grupların son yıllarda tespit edilebilen ciddi saldırıları olmuştur. Tokyo’da 1995 yılında terörist örgüt tarafından sekiz defa şarbon ve botulismus ile saldırı girişiminin olduğu ortaya konmuştur. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 11 Eylül 2001 sonrası terörist gruplarca şarbon sporları ile kontamine edilmiş mektuplarla saldırılar olmuş ve (ABD) beş kişi inhalasyon şarbonundan hayatını kaybetmiştir. Ülkemizin jeopolitik önemi ve sınır komşumuz durumundaki bazı ülkelerin biyolojik silah 152 geliştirme çabası içinde olduğu gerçeği dikkate alındığında bir gün karşımıza çıkma ihtimali olan bu silahlara karşı bilgi sahibi ve hazırlıklı olmak gerekir. BİYOTERÖRİZME KARŞI SAVUNMADA ORGANİZASYON Biyolojik silahlarının kullanılmasını önlemek veya kullanıldığında bunların etkilerini azaltmak veya yok etmek amacıyla alınan önlemlere biyolojik savunma diyebiliriz. Etkili bir savunma için iyi eğitilmiş asker ve sivil personele, etkili haber alma birimlerine, erken tespit araç ve gereçlerine, belirli stok seviyesini koruyacak şekilde koruyucu malzeme teminine, güçlü bir haberleşme ağına, etkili bir şekilde organize olmuş ve anında reaksiyon verebilen sağlık örgütlerine ve güvenilir sağlık istatistiklerine ihtiyaç vardır. Biyolojik silahlara karşı savunma tedbirlerinden sorumlu makam Sağlık Bakanlığıdır. Ancak diğer ilgili kuruluşlar da kendi hizmet sorumlulukları dahilinde gerekli savunma tedbirlerini almak durumundadır. ÜLKEMİZDEKİ BİYOTERÖRİZME KARŞI MEVCUT YAPILANMA Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı (RSHMB) bünyesinde 08 Mayıs 2007 tarihinde Kimyasal, Biyolojik, Radyasyon ve Nükleer Tehlikeli Maddeler (KBRN) birimi kurulmuştur. Bu birim ülkemizdeki sivil kamu kuruluşları arasında kurulan ilk KBRN birimidir. Amacı, KBRN konusunda çalışmalar yapan birimler, kurum ve kuruluşlar arasında bilgi ve iletişim desteği sağlamaktır. Çeşitli illerde KBRN planlama semineri ve tatbikatı düzenlenmiştir. Ülkemizde afet ve acil durumlar ile sivil savunmaya ilişkin hizmetleri yürütmek üzere 5902 sayılı ‘‘Afet ve Acil Durum Yönetimi Başkanlığının Teşkilat ve Görevleri Hakkında Kanun’’ 17 Haziran 2009 tarihinde 2726 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe girmiştir. Buna göre başbakanlığa bağlı ‘‘Afet ve Acil Durum Yönetimi Başkanlığı’’ kurulmuştur. Bu kanun ile biyolojik savaş ve biyoterörizmde dahil olmak üzere afet ve acil durumlar ile sivil 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ali Acar savunmaya ilişkin hizmetlerin ülke düzeyinde etkin bir şekilde gerçekleştirilmesi için gerekli önlemlerin alınması ve olayların meydana gelmesinden önce hazırlık ve zarar azaltma, olay sırasında yapılacak müdahale ve olay sonrasında gerçekleştirilecek iyileştirme çalışmalarını yürüten kurum ve kuruluşlar arasında koordinasyonun sağlanması ve bu konularda politikaların üretilmesi ve uygulanması planlanmıştır. Afet ve acil durum yönetim başkanlığı teşkilat yapısı aşağıdaki hizmet birimlerinden oluşturulmuştur: a. Planlama ve Zarar Azaltma Dairesi Başkanlığı b. Müdahale Dairesi Başkanlığı c. İyileştirme Dairesi Başkanlığı ç. Sivil Savunma Dairesi Başkanlığı d. Deprem Dairesi Başkanlığı e. Yönetim Hizmetleri Dairesi Başkanlığı Müdahale Dairesi Başkanlığının görevlerinden biri de illerde ‘‘Acil Durum ve Yönetim Merkezi’’ açılmasını ve yönetimini sağlamaktır. Buna göre illerde; İl Afet ve Acil Durum Müdürlükleri ve Sivil Savunma ve Kurtarma Birlik Müdürlükleri merkezde Afet ve Acil Durum Yönetim Başkanlığına, illerde ise İl Özel İdaresi bünyesinde valiye bağlı olarak kurulması kanun kapsamında yer almaktadır. Bu kanun ve İl Özel İdareleri Kanununun 69. Maddesi (Resmi Gazete: 04.03.2005, Sayı: 25745) ile Belediye Kanununun 53. Maddesinde (Resmi Gazete: 13.07.2005, Sayı: 25874) de yer aldığı üzere afet ve acil durumlarda gerekli yetkiler il mülki amiri ve yerel yönetimlere verilmiştir. Sonuç olarak her il, ‘‘İl Afet ve Acil Durum Müdürlükleri’’ başkanlığında kendi KBRN savunması risklerini tespit ettikten sonra gerekli müdahale mekanizmasını oluşturmak ve sistemlerini kurmak, ilgili kurum ve kuruluşlar arasında iş birliği ve koordinasyonu sağlamak durumundadır. Konuyla ilgili kurum ve kuruluşlar; valilik, afet işleri müdürlüğü, il sağlık müdürlüğü, il itfaiye birlikleri, il emniyet birimleri (polis, jandarma), TSK unsurları, il çevre ve orman müdürlüğü, il tarım müdürlüğü, il meteoroloji müdürlüğü, belediye birimleri, ilde bulunan üniversiteler, il sanayi odası, mahalle gönüllüleri dernekleri ve diğer sivil toplum kuruluşlarıdır. KBRN savunması olaylarında her 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu kurum ve kuruluş; kendi özel konumları ve almış olduğu görevler itibarıyla sadece önceden belirlenmiş faaliyetleri yerine getirir. “Afet ve Acil Durum Yönetimi Kanunu’’ gereği, bu organizasyon; İl Afet ve Acil Durum Müdürlükleri tarafından yürütülecek ve yönetilecektir. Bunun dışında KBRN olayına yönelik olarak TSK bünyesinde de çeşitli oluşumlar vardır. Bunlar GATA Komutanlığı bünyesindeki KBRN bilim dalı ve KBRN İlk Yardım ve Kurtarma Ekibi ile KBRN Okulu ve Eğitim Merkez Komutanlığı ve KBRN Savunma Taburu Komutanlığıdır. GATA KBRN ilk yardım ve kurtarma ekibi uzman doktor, hemşire ve dekontaminasyon personelinden oluşan özelleşmiş personelden teşkil eder. Bu ekip gerektiğinde olay yerine en hızlı şekilde giderek tıbbi ilk yardım, acil tedavi ve tıbbi dekontaminasyon işlemlerini yerine getirme imkan ve kabiliyetindedir. Yine GATA Acil Tıp Anabilim Dalı ve Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği biyolojik etkenlere maruz kalanlara yeterli tedavi ve takip imkanı sağlama kapasitesinde birimlerdir. Başbakanlık bünyesinde kurulan Afet ve Acil Durum Yönetim Başkanlığı amaç ve görevlerine bakıldığında biyolojik savunmaya ilişkin kurulacak teşekküllerin ve yasal mevzuatların yeterli seviyede olduğu anlaşılmaktadır. Afet ve acil durum hallerinde bilgileri değerlendirmek, alınacak önlemleri belirlemek, uygulanmasını sağlamak ve denetlemek, kurum ve kuruluşlar ile sivil toplum kuruluşları arasındaki koordinasyonu sağlama görevi 5902 sayılı kanun ile Afet ve Acil durum Koordinasyon Kuruluna verilmiştir. Ancak tüm bu yasal mevzuatlarda kurumlar arasında iş birliği ve koordinasyonun önemi ve esasları vurgulansa da ülke düzeyinde tatbikatlar yapılmadıkça bu planlamaların pratikteki geçerliliğini tahmin etmenin güç olduğu kanısındayım. KARŞI SAVUNMA ve HAZIRLIK YÖNTEMLERİ Savunma yöntemlerini aktif ve pasif savunma tedbirleri olarak iki başlık altında sınıflandırabiliriz. Aktif savunma; düşmanın veya terörist grupların biyolojik silah araştırma, geliştirme ve üretim tesislerinin tespit edilerek imha edilmesi veya ülke içine sokulmasını engelleyecek sınır 153 Biyoterörizm: Karşı Savunma ve Hazırlık ve hava güvenliğinin sağlanması ile biyolojik silahlar kullanılmadan bertaraf edilmesidir. Pasif savunma; saldırıya maruz kalındıktan sonra, neden olacağı zararı en az düzeyde tutmaya yönelik alınan önlemler bütünüdür. yönetim ağının altyapısının oluşturulmasından, hastaların sağlık kuruluşuna kabulü ve gerektiğinde bir üst merkeze transferi konularını da içerecek şekilde imkan ve kabiliyetlerini belirlemeli ve buna göre planlama yapmalıdır. Biyolojik silahların çok küçük miktarlarda dahi etkili olmaları, farklı özellikte biyolojik ajan sayısının fazla olması, bunların hangisinin ne zaman kullanılacağının bilinememesi, inkübasyon süresine bağlı olarak etkilerinin geç ortaya çıkması, tanının zaman alıcı ve özel cihaz ve uzman personele ihtiyaç duyulması gibi sebepler bu ajanların saptanması özellikle de önemli olan erken saptama ve tanımlamayı güçleştirmektedir. Bu zorluklara rağmen biyolojik saldırıyı en erken şekilde tespit etmek savunmanın en önemli unsurunu oluşturur. Sağlık kuruluşlarının şüpheli bir salgın durumunda önlem ve kontrol tedbirlerini uygulamaya ve acil eylem planını devreye sokmaya yetkili görev tanımı iyi yapılmış KBRN komitesi olmalıdır. Biyoterörist saldırı şüphesi olduğunda sağlık kuruluşunun kendi personeli, il ve ulusal sağlık otoritesi, 112 acil servis merkezi, RSHM ve il referans merkezleri ile iletişimi sağlayan haberleşme ağı devreye sokulmalıdır. Biyolojik bir saldırının tespiti istihbarata dayalı bilgiler, kişi veya özel eğitimli ünitelerin gözlemi, epidemiyolojik veriler ve çeşitli otomatize cihazlar vasıtasıyla yapılabilir. Genellikle ilk fark edilme sağlık merkezlerinde nadir görülen bir hastalığın tespit edilmesi veya çok sayıda başvurusuyla olmaktadır. Bu nedenle sağlık personelinin eğitimi ve sağlık kuruluşlarının biyoterörizme hazırlıklı olmaları korunmada oldukça önem arz etmektedir. Biyolojik saldırıdan şüphelenildiğinde derhal sürveyans çalışması başlatılmalı, diğer yandan gerekli örnekler alınıp etken saptanmalıdır. Etkenin yayılma yönteminin saptanması ve kirlenmenin genişliği tespit edilmeye çalışılır. Maruz kalan personele dekontaminasyon, profilaksi ve gerekli durumda tedavi başlanır. Sağlık Kuruluşlarında Hazırlık Her bir sağlık kurumu kendi imkan ve kabiliyetleri çerçevesinde geniş çaplı karşı savunma ve hazırlık planı oluşturmalıdır. Bunu yaparken plan ve talimatların yerel ve ulusal (Sağlık Bakanlığı) sağlık otoritesi ile iş birliği içerisinde olacak şekilde hazırlanması gerekir. Biyoterörizme karşı savunma planlaması mevcut afete hazırlık ve diğer acil durum yönetim planları içine dahil olabilir. Ayrıca, bu tür bir hazırlık doğal sebeplerle ortaya çıkan epidemi ve pandemi gibi geniş çaplı salgınların tespiti ve müdahalesi açısından da faydalıdır. Her bir sağlık kuruluşu geniş ve kapsamlı haberleşme ve 154 Sürveyans Saldırı erken dönemde fark edilir ve etken tespit edilirse temas edenlere uygun tedavi başlanması ve bu arada maruziyet ihtimali olanlara da profilaktik tedavi veya aşı uygulanması söz konusu olabilir. Bu nedenle erken tanı önemlidir ve erken tanı ve tespit aktif sürveyansı gerektirir. Bu bakımdan hastaneler, acil servis kayıtları, laboratuvar, eczane ve okul devamsızlığı gibi kayıtların incelendiği aktif sürveyans başlatılmalıdır. Beklenmedik bir salgının ortaya çıkması veya salgın tarzında olmasa dahi ender rastlanan veya daha önce görülmeyen bir hastalığın (çiçek) görülmesi biyolojik bir saldırıyı düşündürmelidir. Etkenin Saptanması Uygun biyogüvenlik donanıma sahip ve moleküler mikrobiyoloji yöntemlerini uygulayabilen laboratuvarlara ihtiyaç vardır. Ülkemiz için RSHM laboratuvarı bu altyapıya sahiptir. Ayrıca, bazı üniversite hastanelerinin laboratuvarları da bu ihtiyacı karşılayacak düzeydedir. Ancak il ve bölgelere göre referans laboratuvarları belirlenmelidir. Ayrıca, örnek alma yöntemleri ve transport özelliklerinin belirlendiği laboratuvar kabul formları oluşturulmalı ve referans laboratuvarlarla internet ağı tesis edilmelidir. Dekontaminasyon Biyolojik maddelere maruz kalan bir kişinin elbiseleri ve kişisel eşyaları plastik bir torbaya konulmalı ve kendisi bol su ve sabunla yıkanarak temizlenmelidir. Gerekli ise kirli eşyaların sabunlu veya deterjanlı sıcak suyla yıkanması 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ali Acar yeterlidir. Şarbon sporları ile kontamine mektuba temas edilmiş ise mektup ve mektubun temas ettiği yüzey ve kişisel eşyalar %0.5 hipoklorid ile dekontamine edilmelidir. KAYNAKLAR Tedavi-Profilaksi-Aşı Biyolojik saldırı sonrası henüz etken tespit edilememiş ise hastalara destek tedavisi uygulanır. Etken tespit edildikten sonra spesifik tedavi başlanır. Epidemiyolojik veriler ışığında etkene maruziyet riski bulunanlara kemoprofilaksi başlanabilir. İnhalasyon şarbonunda temas sonrası kemoterapiyle birlikte pasif immünizasyon uygulanması önerilmektedir. 2. Centers for Disease Control and Prevention. Biological and chemical terrorism: strategic plan for preparedness and response. Recommendations of the CDC Strategic Planning Workgroup. MMWR 2000;49(RR-4):1. Enfeksiyon Kontrolü Biyoterörizm ajanları genellikle insandan insana bulaşmaz. Sağlık birimlerinde şüpheli veya kanıtlanmış biyoterörizm kaynaklı hastalığı olanlara karşı ve bu hastalarda kullanılan ekipmanlarda standart önlemler yeterlidir. Çiçek, pnömonik veba gibi solunum bulaş riski yüksek olan hastalıklarda solunumsal izolasyon önlemlerinin alınması gerekir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1. Baysalar M, Öztuna A. Biyolojik silahlar. Willke A, Söyletir G, Doğanay M (editörler). Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2008:264955. 3. Cundiff, JF, Cundiff, MY, Malone, JD, et al. Bioterrorism Readiness Plan: A Template for Healthcare Facilities. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, 1999. 4. Kaufmann, AF, Meltzer, MI, Schmid, GP. The economic impact of a bioterrorist attack: are prevention and postattack intervention programs justifiable? Emerg Infect Dis 1997;3:83. 5. Smith CG, Veenhuis PE, MacCormack JN. Bioterrorism. A new threat with psychological and social sequelae. NC Med J 2000;61:150. 155 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Enfeksiyon Dışı Ateş: Yoğun Bakım Doç. Dr. Dilara İnan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Antalya 157 Enfeksiyon Dışı Ateş: Yoğun Bakım Y oğun bakım ünitesi (YBÜ)’nde yatan hastalarda gelişen ateş önemli ve sık saptanan bir anormal bulgudur. Ateşin sebebi enfeksiyöz veya nonenfeksiyöz olabilmekte, fakat sebep ne olursa olsun ateşin varlığı hastanın tedavisinde değişikliklere yol açmaktadır. Ancak bazı YBÜ’lerde yeni saptanan ateş otomatik olarak pek çok testin istemini tetiklemekte, bu durum hem zaman alıcı, hem maliyeti artırıcı, hem de hasta ve personel için karışıklığa yol açabilecek şekilde gelişmektedir. Şüphesiz hasta da bundan etkilenmekte; gereksiz yere radyasyon alabilmekte, YBÜ’nün kontrollü ortamından çıkarılarak tetkikler için farklı bölümlere nakil edilebilmekte, gün içinde birkaç kez önemli miktarda kan alınabilmekte ve bu durum günlük olarak tekrarlanabilmektedir. Bütün bu nedenlerde YBÜ hastasında yeni saptanan ateş ihtiyatlı ve maliyet-etkin bir şekilde değerlendirilmelidir. ATEŞİN TANIMI Literatüre bakıldığında ateş tanımının biraz keyfi ve ne için tanımlandığına bağlı olarak farklı olabildiği görülmektedir. Bazı literatürlerde iç ısının 38oC’nin üzerinde olması ateş olarak tanımlanmaktadır. Buna karşın diğer bazı kaynaklarda; ardışık iki kez ölçülen 38.3oC ateş olarak kabul edilmektedir. Nötropenik hastalarda; ağızdan ölçülen ısının bir kez 38.3oC saptanması veya vücut ısısının bir saatten uzun 38oC’nin üzerinde saptanması ateş olarak tanımlanmaktadır. Normal vücut ısısı genellikle 37.0oC olarak kabul edilmektedir. Sağlıklı bireylerde bu ısı günlük sirkadyen ritm ve menstrüel siklusa göre 0.5-1.0oC değişebilmektedir. Yoğun bakım hastasında pek çok çevresel faktör vücut ısısını değiştirebilmektedir. Bunlar arasında; özel battaniyeler, sıcak lambalar, havalandırma sistemi, kardiyopulmoner by-pass, peritoneal lavaj, diyaliz, sürekli hemofiltrasyon vd. bulunmaktadır. Ayrıca, bazı ilaçlar da termoregülatuar merkezi bozabilmekte veya santral/otonom sinir sistemine hasar verebilmektedir. Bu nedenlerle, hastalardaki ısı değişikliklerinin fizyolojik süreç, ilaçlar veya çevresel faktörlere bağlı olup olmadığını belirlemek sıklıkla güçtür. Sonuçta bir genelleme yapıldığında, yoğun bakım hastasında vücut ısısı 38.3oC ve üzerin158 de saptandığında hasta ateşli kabul edilmeli, nedeninin enfeksiyon olup olmadığını tanımlamak adına çaba sarf edilmelidir. Öte yandan immünsüpresif hastalarda daha düşük dereceler anlamlı kabul edilebilir, çünkü bu hastalar, bağışıklık sistemi normal hastalara göre benzer ateş yanıtı oluşturamamaktadır. Ancak ateşli kabul edilen yoğun bakım hastalarında laboratuvar testleri, öncelikle ayrıntılı bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonra saptanan duruma yönelik olarak istenmelidir. VÜCUT ISISININ ÖLÇÜM YERİ ve YÖNTEMİ Vücut ısısı güvenilir, tekrarlanabilir, emniyetli ve pratik bir ölçüm sağlayan bir yöntemle ölçülmelidir. Ölçüm için hangi alet kullanılıyorsa kalibre olmalı ve periyodik olarak kontrol edilmelidir. Pek çok otör tarafından, pulmoner arter kateter termistörleri, vücut iç ısısını ölçmekte diğer yöntemlere kıyasla “altın standart” kabul edilmektedir. Ancak her hastaya bu termistörlerin yerleştirilmesi mümkün değildir. Mümkün olsa bile, bu termistörler teknik performans anlamında eşit değildir. Mesaneye yerleştirilen sonda termistörleri intravasküler yerleştirilenlere eşit ölçümler sağlamaktadır. Daha az invaziv, sürekli okuma ve stabil ölçümler sağlamakta, idrar akış hızından etkilenmemektedir; ancak pahalıdır ve monitör gerektirmektedir. Özefagusun distal üçte birine yerleştirilen özefageal problar intravasküler ve mesane kateter termistörlerine benzer ölçümler sağlamaktadır. Ancak doğru yere yerleştirildiğini doğrulamak güçtür, çünkü radyoopak değillerdir. Ayrıca, uyanık ve spontan soluyan hastalarda rahatsızlık vericidir. Uzun süre takılı kalan hastalarda erozyon ve perforasyon riski olduğu için kritik hastalarda kullanımı pek pratik gözükmemektedir. Cıvalı veya elektronik prob şeklinde olabilen rektal termometreler yoğun bakım hastasında kullanılan geleneksel ölçüm yöntemidir. Rektal ısı vücut iç ısısına göre birkaç ondalık değer yüksek olabilmektedir. Hastalar açısından sıklıkla rahatsızlık vericidir. Rektuma yerleştirilebilmesi hastanın pozisyonu nedeniyle kısıtlanabilir. Ayrıca, özellikle nötropenik, koagülopatik ve yakın zamanda rektal ameliyat geçirmiş hastalar açısından düşünüldüğünde rektum travması veya perforasyonu düşük de olsa bulunmaktadır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Dilara İnan Ağızdan ısı ölçümü uyanık ve koopere hastalarda güvenli, kullanışlı ve rahat bir yöntemdir. Oral problar ağız mukozasını zedeleyebilmektedir, özellikle travma, termal hasar, enfeksiyon, cerrahi, kanser ve sitotoksik ilaçlara bağlı ağız mukozası hasarlanmış olan hastalarda sorun olabilmektedir. Kritik hastalarda entübasyon veya hasta kooperasyonun bozuk olabilmesi nedeniyle ağızdan ısı ölçümü pratik değildir. Timpanik membran ısısının hipotalamustaki ısıyı dolayısıyla vücut iç ısısını yansıttığı düşünülmektedir. Timpanik membrandan direkt ölçüm prob gerektirir, uyanık hastada oldukça ağrılıdır ve timpanik membranın perforasyon riski vardır. İnfrared kulak termometreleri ise timpanik membranın yaydığı radyan enerjiyi saptar. Kanalda veya membranda enflamasyon varsa veya eksternal kanalda tıkanma varsa doğru ölçüm yapamaz. Pek çok çalışmada infrared kulak termometreleriyle pulmoner arter kateter ölçümleri arasında uyum olmadığı gösterilmiştir. Temporal arter yüksek arteryel perfüzyon oranına sahip olduğu için cilt üzerinden ısısının ölçümü basit ve iç ısıyı noninvaziv ölçen bir yöntemdir. Ancak çevre ısısı ve terlemeden etkilendiğinden rektal ve özefageal ölçümlere kıyasla güvenilir değildir. Yoğun bakım hastasında temporal ve aksiller ölçüm önerilmemektedir. Benzer şekilde uygun ölçüm sağlamadığı için plastik strip termometrelerin de yoğun bakım hastasında kullanımı önerilmemektedir. Yoğun bakım hastasında vücut ısısı ölçümünde kullanılan yöntemler Tablo 1’de gösterilmiştir. Tablo 1. Yoğun bakım hastasında vücut ısısı ölçümünde kullanılan yöntemler En uygun yöntemler Pulmoner arter termistörü Mesane kateteri termistörü Özefageal prob ile ölçüm Rektal prob ile ölçüm Diğer kabul edilebilen yöntemler Oral prob ile ölçüm İnfrared kulak termometresi Önerilmeyen yöntemler Temporal arter termometresi Aksiller termometre Plastik strip 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ölçüm için hangi yöntem seçilirse seçilsin kullanılan aletlerin kalibrasyonu üretici firma önerileri dikkate alınarak mutlaka yapılmalı ve takip edilmelidir. YOĞUN BAKIM HASTASINDA ATEŞ Yoğun bakım hastasında yeni başlayan ≥ 38.3oC vücut ısısı hastanın klinik olarak değerlendirilmesi için sınır değer olarak kabul edilmelidir. Laboratuvar ve radyolojik incelemeler ancak klinik değerlendirme sonucunda gerek görülürse yapılmalıdır. Benzer şekilde < 36oC vücut ısısı da hipotermi olarak kabul edilmeli, hasta klinik olarak değerlendirilmelidir. Her zaman geçerli olmasa da, enfeksiyon dışı sebeplerin 38.9oC’nin üzerinde ateşe sebep olmayacağı belirtilmektedir. Vücut ısısı bu değeri geçtiğinde, ateşin nedeni olarak enfeksiyöz etyoloji düşünülmelidir. Ancak ilaç ateşi, kan transfüzyonuna sekonder ateş gibi enfeksiyon dışı durumlarda da vücut ısısı 38.9oC’yi aşabilmektedir. YOĞUN BAKIM HASTASINDA ENFEKSİYON DIŞI ATEŞ NEDENLERİ Yoğun bakım hastasında enfeksiyon dışı ateş nedenleri Tablo 2’de sunulmuştur. İlaç ateşi; yoğun bakım hastasında nonenfeksiyöz ateşin sık görülen sebeplerinden birisidir. Her ilaç hipersensitivite yoluyla ateşe sebep olabilir. Hipersensitivite reaksiyonu sadece ateş oluşumundan hayatı tehdit eden reaksiyonlara (nevirapin, abakavir) değişebilir. Bazı ilaçlar veriliş yerinde sebep oldukları enflamasyon, bazıları dağıtım sıvılarının içerdiği pirojenler, bazıları ateş oluşumunu tetikleyerek veya termoregülasyonu değiştirerek ateşe sebep olmaktadır. İlaç ateşine sebep olan ilaç grupları içinde en sık antimikrobiyaller, antiepileptikler, antiaritmikler ve antihipertansifler gelmektedir. Bu ilaçların sebep olduğu ateşin belirli bir karakteristiği yoktur. Ateş, genellikle ilaç verildikten hemen sonra görülmez, günler sonra ortaya çıkar. Bir çalışmada sorumlu ilaç ile ateş arasında ortalama 21 gün (ortanca sekiz gün) olduğu gösterilmiş, sorumlu ilaç kesildikten bir-üç gün sonra ateşin normale döndüğü bazen bu sürenin yedi güne uzayabildiği gösterilmiştir. 159 Enfeksiyon Dışı Ateş: Yoğun Bakım Tablo 2. Yoğun bakım hastasında enfeksiyon dışı ateş nedenleri Akut miyokard enfarktüsü Adrenal yetmezlik ARDS’nin fibroproliferatif fazı Dressler sendromu Felç Gastrointestinal kanama Gut Hematom Heterotopik ossifikasyon İlaç ateşi İmmün rekonstrüksiyon inflamatuvar sendromu İntrakraniyal kanama İskemik bağırsak Jarisch-Herxheimer reaksiyonu Kan ürünleri transfüzyonu Pankreatit Pulmoner enfarktüs Pnömonitis (enfeksiyon olmadan) Siroz (peritonit olmadan) Sitokin aracılı ateş Taşsız kolesistit Tiroid fırtınası Transplant reddi Tümör lizis sendrom Venöz tromboz Yağ embolisi ARDS: Akut solunum sıkıntısı sendromu. İlaç ateşinin tanısı genellikle ateş ile başlanan ve kesilen ilaç arasındaki ilişkinin gözlenmesiyle konur. Hasta klinik olarak nispeten iyidir. Laboratuvar bulguları olarak; lökositoz, sola kayma, eozinofili, sedimentasyonda artış, AST/ ALT’de hafif ve geçici yükselmeler saptanabilir, ancak bu bulguların görülmesi şart değildir. Yoğun bakım hastalarında iki önemli sendroma dikkat edilmelidir; malign hipertermi ve nöroleptik malign sendrom. Her ikisinde de ateş çok yüksektir ve tedavi edilmezlerse öldürücü olabilmektedirler. Malign hipertermi yoğun bakımdan çok ameliyathanede rastlanan bir durumdur ancak özellikle hasta steroid alan bir hastaysa başlangıcı 24 saate kadar gecikebilir. En sık sorumlu ilaç süksinilkolin ve halotan başta 160 olmak üzere inhale anestetiklerdir. Nöroleptik malign sendrom ise nadir ancak yoğun bakım hastalarında malign hipertermiye göre daha sık görülen bir durumdur. Antipsikotik nöroleptik ilaçlarla (fenotiazinler, tioksantenler ve butirifenonlar) ilişkilidir. Yoğun bakım hastalarında en çok bildirilen ilaç haloperidoldür. Kas rijiditesi, jeneralize ateş ve kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artma görülür. Bazı ilaçların kesilmesi de ateşe sebep olabilmektedir. Alkol, opiyatlar (metadon), barbitüratlar ve benzodiazepin bu tür febril sendromlarla bir arada olabilmektedir. Hasta yoğun bakıma başvurduğunda bu tür ilaçları aldığına dair öyküye ulaşmak mümkün olmayabilir. Çekilme ve buna bağlı ateş başvurudan saatler veya günler sonra gelişebilir. Kan ürünlerinin transfüzyonu sonrası ateş %0.5 oranında görülmektedir ve en fazla trombosit transfüzyonu sonrası gelişmektedir. Ateş genellikle kan ürünü transfüzyonu başladıktan 30 dakika-iki saat sonra başlar, 2-24 saat sürebilir ve üşüme-titremeye sebep olur. ARDS’nin kronik fazına ilerleyen hastalar pulmoner fibroproliferasyon ve ateş ile karakterizedir. Steroid tedavisi mortaliteyi düşürmektedir. Ancak bazı otörler steroid tedavisi öncesinde açık akciğer biyopsisi yapılmasını, ARDS’nin fibroproliferatif fazının histolojik bulgularının elde edilmesini ve enfeksiyonun ekarte edilmesini önermektedir. Taşsız kolesistit yoğun bakım hastalarının %1.5’inde görülmektedir. Nadir görülmesine rağmen önemli enfeksiyon dışı ateş sebeplerindendir. Sıklıkla tanınmaz ve hayatı tehdit edebilir. Eğer varsa sağ üst kadran ağrısı klinisyeni uyarır ama genellikle bulunmaz. Ateşin yanı sıra bulantı ve kusma görülebilir. Tanının konabilmesi ancak şüphelenilmesiyle mümkündür. Ultrasonla duvar kalınlığının gösterilmesi tanıya götüren en önemli bulgudur. Derin ven trombozu olan hastalarda ateş görülebilmektedir ancak venöz trombozun diğer bulguları olmadan sadece ateş görülmesi beklenen bir durum değildir. Bu nedenle sadece ateşi olan yoğun bakım hastalarında rutin venografi başlangıç tanısal incelemeleri içinde önerilmemektedir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Dilara İnan Atelektazinin ateş sebepleri arasındaki rolü açık değildir, pulmoner enfeksiyon olmadan ateşe sebep olmadığı düşünülmektedir. ATEŞİ OLAN YOĞUN BAKIM HASTASINA GENEL YAKLAŞIM Açık bir şekilde enfeksiyon odağı olan hastalarda (pürülan burun akıntısı, karın hassasiyeti, belirgin ishal gibi) odağa yönelik tanısal çalışmalar başlatılmalıdır. Ancak hastada klinik olarak belirgin bir enfeksiyon odağı yoksa ve hastanın klinik olarak kötüleştiğine dair bulgular (kan basıncında düşme, idrar çıkışında azalma, bilinçte değişiklik, serum laktat seviyesinde yükselme, trombosit sayısında düşme) yoksa ve ateş 39oC’nin üzerinde değilse kan kültürleri alınarak ileri tetkikler yapılmadan ve ampirik antibiyotik tedavisi başlanmadan hastanın 48 saat gözlenmesi önerilmektedir. Bu gözlem süresinin sonunda ateş devam ediyorsa, tüm olası odaklara yönelik kültürler alınarak ve ampirik antibiyotik tedavisi başlanarak ileri tetkiklerle hasta değerlendirilmelidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu KAYNAKLAR 1. Cunha BA. Drug fever: the importance of recognition. Postgrad Med 1986;80:123-9. 2. Cunha BA. Fever in the intensive care unit. Intensive Care Med 1999;25:648-51. 3. Laupland KB, Shahpori R, Kirkpatrick AW, et al. Occurrence and outcome of fever in critically ill adults. Crit Care Med 2008;36:1531-5. 4. Marik PE. Fever in the ICU. Chest 2000;117:855-69. 5. O’Grady NP, Barie PS, Bartlett JG, et al. Guidelines for evaluation of new fever in critically ill adult patients: 2008 update from the American College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Crit Care Med 2008;36:1330-49. 6. Ryan M, Levy MM. Clinical review: fever in intensive care unit patients. Crit Care 2003;7:221-5. 161 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Enfeksiyon Dışı Ateş: Nötropenik Hasta Prof. Dr. Serpil Erol Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Erzurum 163 Enfeksiyon Dışı Ateş: Nötropenik Hasta N ötrofiller konak savunma mekanizmalarının en önemli komponentlerinden biridir. Nötropeni varlığında enfeksiyon riskinin arttığı ilk kez 1966 yılında Bodey ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir. Bu hastalarda enfeksiyon riski nötropeninin süresine ve derinliğine paralel olarak artmaktadır. Nötropenik hastalarda enflamasyon yanıtı azaldığından ateş çoğu kez enfeksiyonun tek belirtisi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle bu hastalarda enfeksiyona bağlı ve enfeksiyon dışı ateş ayırımını yapmak çoğu kez mümkün olmamaktadır. Nötropenik hastalardaki enfeksiyonların tedavisindeki gecikmeler ciddi mortalite artışına neden olduğundan genellikle ateşin nedeninin enfeksiyon olup olmadığına bakılmaksızın bu hastalarda uygun antibiyotik tedavilerine zaman kaybedilmeden başlanılmaktadır. Bununla birlikte hastaların ancak %50-60’ında ateş nedeni olarak klinik ve mikrobiyolojik olarak ortaya konmuş enfeksiyonlar gösterilmektedir. Yaklaşık %40’lık bir hasta grubunda ise enfeksiyon odağı ve etkeni saptanamamaktadır. Retrospektif bir çalışmada hematopoietik kök hücre nakli veya kemoterapi için başvuran hastada hospitalizasyon periyodunda ortaya çıkan 143 ateş atağının 27’sinde invaziv bakteriyel, beşinde fungal, üçünde viral, 20’sinde olası enfeksiyon, 20’sinde graft versus host hastalığı, 22’sinde ilaçlar, yedisinde transfüzyon reaksiyonu ateş nedeni olarak saptanmış, 39 atakta ateş etyolojisi belirlenememiştir. Özellikle persistan veya tekrarlayan ateşi olanlarda dirençli patojenlerle meydana gelen enfeksiyonlar ve fungal enfeksiyonlara ek olarak enfeksiyon dışı nedenler düşünülmeli ve araştırılmalıdır. Bu hasta grubunda enfeksiyon dışı ateş nedeni olarak bleomisin ve sitozin arabinozid gibi sitotoksik kemoterapi ajanları, vankomisin, amfoterisin, biyolojik yanıt düzenleyiciler (interferon, IL-2, koloni stimüle edici faktörler vb.) gibi ilaçlar, trombofilebit, transfüzyon reaksiyonları, hastalığın kendisi, hematom rezorbsiyonu en sık karşılaşılanlardır. Hodgkin hastalığı, lösemiler, lenfomalar, böbrek kanserleri, kemik kanserleri, sürrenal kanserler ve hipotalamus tümörleri sıklıkla ateşe neden olur. Meme, akciğer ve kolon kanserleri de karaciğer metastazı yaptıklarında ateş ortaya çıkabilir. Bağırsak, mide, idrar yolu veya solunum sistemini tıkayan herhangi bir tümör de ateşe yol açabilir. Bu hastalarda ateş periyodik 164 nöbetler halinde gelebileceği gibi, ara sıra veya günün belli bir saatinde de ortaya çıkabilir ya da günler ve haftalar boyunca hiç yükselmeyebilir. Ayrıca, graft versus host hastalığı, tümör embolizasyonu, eşlik eden diğer hastalıklar; kollajen doku hastalıkları, santral sinir sisteminde kanama veya inme gibi hastalıklar da ateş nedeni olabilir. Nötropenik hastalarda ateş etyolojisini araştırırken dikkatli bir öykü alınmalı, fizik inceleme yapılmalıdır. Tüm vücut sistemleri dikkatlice gözden geçirilmeli ve eşlik eden başka hastalıklar sorgulanmalıdır. Ancak buna rağmen ateş nedenini ortaya koymak çoğu zaman mümkün olmamaktadır. Ateş paterni enfeksiyöz ve enfeksiyon dışı sebeplerin ayırt edilmesinde işe yaramaz. CRP, proenflamatuvar sitokinler ve solubl adezyon moleküllerinin serum ve plazma düzeylerinin enfeksiyöz ve enfeksiyon dışı nedenlerin ayırt edilmesindeki rolüne ilişkin veriler ise çelişkilidir. Buna karşın serum prokalsitonin düzeyleri bakteriyel ve fungal enfeksiyonlarda, viral enfeksiyonu, enfeksiyon dışı ateşi veya nedeni bilinmeyen ateşi olan hastalara göre daha yüksek bulunmaktadır. Ancak noninvaziv lokal enfeksiyonların, enfeksiyon dışı ateş nedenlerinden ayırt edilmesinde prokalsitoninin IL-6 ve C-reaktif proteine üstünlüğü gösterilememiştir. Neoplastik ateşi enfeksiyon ateşinden ayırmada naproksen testi de yararlı olabilir. Sonuç olarak; ateşi olan nötropenik hastalarda ateş her zaman enfeksiyon göstergesi olmamasına karşın, enfeksiyon dışı nedenlerin ortaya konmasındaki zorluklar ve enfeksiyon tedavisindeki gecikmelerin bu hasta grubunda yol açacağı önemli sonuçlar dikkate alındığında ateş etyolojisini araştırırken aynı zamanda uygun ampirik antienfektif tedaviye de zaman kaybetmeden başlanması akılcı bir yaklaşımdır. KAYNAKLAR 1. Alejandria MM. Utility of naproxen in the differential diagnosis of fever of undetermined orgin in patients with cancer: a commentary. Phil J Microbiol Infect Dis 1999;28:73-4. 2. Arber C, Passweg JR, Fluckiger U, et al. C reactive protein and fever in neutropenic patients. Scand J Infect Dis 2000;32:515-20. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Serpil Erol 3. Bodey GB, Buckley M, Sahte YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966;64:328-40. 4. Bodey GP, Rolston KVI. Management of fever in neutropenic patients. J Infect Chemother 2001;7:1-9. 5. Cleary JF. Fever and sweats: including the immunocompromised hosts. In: Berger A, Portenoy RK, Weissman DE (eds). Principles and Practice of Supportive Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998:119-31. 7. Sakr Y, Tuche SF, Reinhart BK. The role of procalcitonin in febril neutropenic patients: review of literature. Infection 2008:396-47. 8. Serody JS, Kelley M, Cohen MS. Infection in the immunocompromised host. In: Brilmann C, Quenzer RW (eds). Infectious Diseases in Emergency Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Little Brown, 1998:317-37. 9. Sudhoff T, Giagounidis A, Karthaus M. Serum and plasma parameters in clinical evaluation of neutropenic fever. Antibiot Chemother 2000;50:10-9. 6. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56e93, doi:10.1093/cid/cir073. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 165 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Enfeksiyon Dışı Ateş: Postoperatif Doç. Dr. F. Şebnem Erdinç SB Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara 167 Enfeksiyon Dışı Ateş: Postoperatif İ nsanlarda normal vücut ısısı termoregülatuar sistem tarafından 37°C civarında korunmaktadır. Termoregülasyonda, vazokonstrüksiyon, titreme, terleme ya da vazodilatasyon gibi mekanizmalar bulunmaktadır ve genel anestezi durumunda bu mekanizmalarda birtakım hasarlar oluşabilir. Genel anestezinin söz konusu mekanizmalar üzerindeki baskılayıcı etkisi çoğunlukla doza bağımlı olup perioperatif hipotermi ile sonuçlanmaktadır. Perioperatif hipotermi hastanın genel anestezi sırasında ısıtılması ile engellenebilir. Bu dönemde ateş vücut ısısının kontrollü bir artışı olarak tanımlanmaktadır ve sıkça görülmektedir. Bu nedenle erken dönemde gelişen ateş nadiren enfeksiyon nedenlidir. Postoperatif dönemde gelişen ateş çoğunlukla tanıya yönelik bir dizi girişim ile sonuçlanır. Özellikle elektif şartlarda uygulanan operasyonlarda, erken dönemde gelişen ateş, genel bir hasta başı değerlendirme ile aydınlatılabilmektedir. Nedenin enfeksiyon olmadığı anlaşıldığında ise genellikle atelektazi düşünülmektedir. Bu yaygın kabul gören bilginin aksine, bir çalışmada, kardiyak operasyon sonrası vücut ısısı ve atelektazi açısından günlük izlenim uygulanan 100 hastanın değerlendirilmesi sonunda, ateş ve atelektazi arasında anlamlı bir ilişki olmadığı saptanmıştır. Enfeksiyon kaynaklı ateş, eğer hastada başka bir enfeksiyon odağı yoksa genellikle üçüncü günden sonra ortaya çıkar. Enfeksiyon dışı ateşin nedenleri arasında ise ameliyat travması, hematom, dikiş reaksiyonu, ilaçlar, transfüzyon reaksiyonları, pulmoner emboli, derin ven trombozu ve intestinal iskemi söz konusudur. Postoperatif ateş değerlendirmesinde en önemli sorun ateşin, enfeksiyon ve enfeksiyon dışı nedenlerinin ayırımının kolay yapılamamasıdır. Zaman ile ilişkisi değerlendirilerek farklı sınıflandırmalar yapılmakta ve olası nedenleri ateşin geliştiği süreye göre öngörülmeye çalışılmaktadır. Bu sınıflandırmalardan biri erken (operasyondan saatler sonra), akut (1 hafta), subakut (1-4 hafta) ve geç dönem (1aydan sonra) olarak yapılmıştır. Erken dönemde gelişen ateşin enfeksiyon dışı nedenleri arasında travma, ilaçlar ve malign hipertermi yer almaktadır. Akut sınıfında ise pankreatit, miyokardi- 168 yal enfarkt, pulmoner emboli, trombofilebit ve akut gut bulunmaktadır. Subakut ateşin nedenleri ise trombofilebit, antibiyotik ilişkili ishal ve ilaçlar olabilirken, geç dönem ateş çoğunlukla enfeksiyon nedenli görülmektedir. Bir başka sınıflandırmada ilk 48 saat içinde gelişen enfeksiyon dışı ateş nedenleri arasında ilaçlar, malign hipertermi, miyokardiyal enfarkt, operasyon dokusunun enfarktı, operasyona karşı gelişen enflamatuvar yanıt, transfüzyon reaksiyonu, hiperakut transplant reddi, hematom, dikiş reaksiyonu, hipertiroidi ve feokromositoma yer almaktadır. Operasyon sonrası 3-7 gün içinde ise ilaçlar, alkol yoksunluğu, yağ embolisi, kavernöz sinüs trombozu, miyokardiyal enfarkt, geç transfüzyon reaksiyonu, gut, pankreatit, adrenal yetmezlik, hipertiroidi ve dikiş reaksiyonu olabilmektedir. Bir haftadan sonra derin ven trombozu, pulmoner emboli, kavernöz sinüs trombozu, akut transplant reddi veya altta yatan malign hastalık nedenli ateş görülebilmektedir. Ateş ile ilişkili olabilecek ilaçlar; Antimikrobiyal ilaçlar Beta-laktamlar Florokinolonlar Glikopeptidler Sülfonamidler Nitrofurantoin Rifampin Amfoterisin B Kardiyovasküler ilaçlar Tiazid diüretikler Furosemid Spironolakton Hidralazin Kinidin Alfa metildopa Antikonvülzan Fenitoin 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu F. Şebnem Erdinç Diğer Heparin Salisilatlar Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar Allopürinol Propiltiyourasil Enfeksiyon saptanamayan durumlarda, enfeksiyon dışı olası nedenler düşünülürken ateşin görülme zamanı tanıya yardımcı olabilecek bir öngörü sağlayabilir. Ancak kimi araştırmacılar ateşin başlama zamanını öncelikli olarak dikkate almayı ve erken dönemde gelişen ateş durumunda enfeksiyon varlığını değerlendirmek amacıyla gereksiz çok sayıda tetkik yapılmamasını vurgulamaktadır. Her durumda hastalarda iyi bir fizik inceleme yapılması ön planda önerilmektedir. Bu şekilde hastalarda gereksiz antibiyotik kullanımı da engellenmiş olacaktır. Ateşin nedeninin tam olarak saptanmadığı durumlarda antibiyotik tedavisi hem gerçek nedenin tedavisini engellemekte hem de hekime yalancı bir güven hissi vermektedir. Operasyon uygulanan hastalarda postoperatif antipiretik kullanımı, müdahale yapılmadan gelişen ateş ve nedenleri yaklaşımını karmaşık hale getirebilir. Bu nedenle ateş izleminde hastaya uygulanan ilaç tedavileri de dikkate alınmalıdır. Postoperatif ateşi olan hastadan çok sayıda tetkik istenmeden önce iyi bir öykü ve fizik inceleme yapılması sıkça vurgulanan bir yaklaşımdır. Bu tür hastalara yaklaşımda ateşin önemli ve çabuk müdahale gerektirecek bir nedeninin olup olmadığının açığa kavuşturulması, enfeksiyon dışı nedenlerin de düşünülmesini zorunlu kılmaktadır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ateşin nedeninin enfeksiyon olduğunun gösterilmesi tedaviyi doğru yönde destekleyecektir. Enfeksiyon ayrımında kullanılan C-reaktif protein, kan lökosit sayısı gibi laboratuvar testleri operasyon travmasına bağlı da artış gösterebileceğinden tanıya spesifik olarak katkı sağlamamaktadır. Son yıllarda enfeksiyon tanısında sıkça adı geçen prokalsitoninin postoperatif hastalarda gelişen ateşin değerlendirilmesinde de kullanılabileceği ileri sürülmektedir. Bir çalışmada elektif kardiyak cerrahi uygulanan 100 hasta izlenmiş, 16’sında postoperatif enfeksiyon saptanmıştır. Bu hastalarda prokalsitonin düzeylerinin üçüncü günde pik yaptığı ve C-reaktif protein ve lökositoza göre anlamalı oranda yüksek olduğu görülmüştür. Prokalsitonin, postoperatif ikinci günden sonra 1.5 ng/mL’den yüksek olduğunda, enfeksiyon için %93 duyarlı, %80 özgül bulunmuştur. Enfeksiyon dışı neden söz konusu olduğunda buna yönelik tedavi yapılması gerekecektir. Bu şekilde, farklı bir tedavi gerektiren önemli ve acil sorunlar ertelenmemiş olacaktır. KAYNAKLAR 1. Ballestas HC. Postoperative fever: to what is the body really responding? AORN J 2007;86:983-8. 2. Engoren M. Lack of association between atelectasis and fever. Chest 1995;107:81-4. 3. Frank SM, Kluger MJ, Kunkel S. Elevated thermostatic setpoint in postoperative patients. Anesthesiology 2000; 93:1426-31. 4. Jebali MA, Hausfater P, Abes Z, Aouni Z, Riou B, Ferjani M. Assessment of the accuracy of procalcitonin to diagnose postoperative infection after cardiac surgery. Anesthesiology 2007;107:232-8. 5. Lenhardt R. The effect of anesthesia on body temperature control. Front Biosci (Schol Ed) 2010;2:1145-54. 6. Pile JC. Evaluating postoperative fever: a focused approach. Cleveland Clin J Med 2006;73:(Suppl 1): S62-S6. 169 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Literatür 2011: Viral Hepatitler Yrd. Doç. Dr. Gürdal Yılmaz Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Trabzon 171 Literatür 2011: Viral Hepatitler K liniği ilk olarak Hipokrat tarafından tarif edilen viral hepatit etkenlerinin [hepatit A virüsü, hepatit B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV), hepatit D virüsü, hepatit E virüsü, hepatit G virüsü…..] günümüzde tanı, tedavi ve klinik önemleri konusunda çalışmalar olanca hızıyla devam etmektedir. Neden oldukları ciddi karaciğer hastalıklarından (fulminan hepatit, siroz, karaciğer yetmezliği, hepatoselüler karsinom) yılda 1 milyondan fazla kişinin öldüğü tahmin edilmektedir. Viral hepatit için PubMed veri tabanında son bir yılda 3223 makalenin yayınlandığı görülmüştür. Bu yayınların 25’i Türkiye’den yapılmıştır. Yayınlar değerlendirildiğinde sekizinin kılavuz, 20’sinin meta-analiz, 84’ünün randomize kontrollü çalışma, 297’sinin derleme ve 164’ünün klinik çalışma olduğu görülmüştür. Araştırmaların içeriği incelendiğinde daha çok viral hepatitlerin yeni tanı yöntemleri ile ilgili yayınların ön planda yer aldığı gözlenmiştir. Özellikle karaciğer fibrozisinin göstergeleri olabilecek biyomarkırlar ve FibroScan üzerine çalışmalar mevcuttur. Ayrıca, mevcut tedavilerin etkinliği ile ilgili çalışmalar ve yeni tedavi seçenekleri ile ilgili çalışmalar dikkati çekmektedir. Liu ve arkadaşlarının Şubat 2011 tarihinde Gut dergisinde yayınladıkları ve bazı hastalarda antiviral direnç saptanamamasına rağmen neden tedavi yanıtsızlığı olduğunu araştırdıkları “Evolutionary patterns of hepatitis B virus quasispecies under different selective pressures: correlation with antiviral efficacy” başlıklı çalışmalarında, entekavir tedavisinin erken dönemlerinde yanıtlı ve kısmi yanıtlı kronik hepatit B hastaları arasında farklı quasispecies’in varlığından söz etmektedirler. Tedavinin ilk dört haftası boyunca HBV quasispecies’deki değişikliklerin uzun dönem virolojik yanıtı tahmin ettirebileceğini bildirmişlerdir. Yine benzer olarak farklı nükleozid analoğu alan kısmi yanıtlı ve yanıtsız hastalarda HBV revers transkriptaz quasispecies’in ilaç direncinin yeni bir mekanizması olabileceğini ve bu konuda daha fazla araştırmalara gerek olduğunu belirtmişlerdir. 172 Woo ve arkadaşları Gastroenterology dergisi Ekim 2010 139. sayıda “Tenofovir and entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: a systematic review and Bayesian meta-analyses” başlıklı tedavi-naiv kronik hepatit B’li hastalarda tüm hepatit B ilaçlarının etkinliklerini, seçilen randomize kontrollü klinik çalışma sonuçlarına göre karşılaştıran bir metaanalizi yayınlamışlardır. Bu meta-analizde yazarlar mevcut hepatit B tedavilerini (entekavir, tenofovir, adefovir, lamivudin, telbivudin, pegile interferon) HBV-DNA, ALT normalleşmesi, histolojik iyileşme, HBeAg serokonversiyonu ve HBsAg kaybı açısından karşılaştırmışlardır. Çalışmanın sonucunda HBeAg-pozitif kronik HBV’li hastalar için entekavir ve tenofovirin en etkili tedaviler olduğunu vurgulamışlardır. Kronik HCV enfeksiyonu tedavisi ile ilgili yayınlar incelendiğinde ise şu anda mevcut tedavi rejimleri ile hastaların %50’sinden daha azında kalıcı virolojik yanıtın alındığı görülmektedir. Kalıcı virolojik yanıtın düşük olması yeni tedavi arayışlarına neden olmaktadır. Son bir yıl içinde bu konuda birçok yayının olduğu görülmektedir. Kwo ve arkadaşlarının Lancet Ağustos 2010 376. sayıda “Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial” başlıklı çalışmalarında PEG-IFN alfa-2b + ribavirin tedavisine eklenen boseprevirin etkinliğini test etmişlerdir. Çalışmanın sonucunda kronik hepatit C enfeksiyonlarında dört hafta PEG-IFN + ribavirin tedavisi sonrası eklenen boseprevir ile toplam 48 haftalık tedavi, yüksek kalıcı virolojik yanıt oranı ve düşük breakthrough ve relapsla oldukça etkin olarak belirtilmiştir. Sonuç olarak; diğer alanlarda olduğu gibi, viral hepatitlerde de güncel literatürü takip etmek yeni yaklaşımlar açısından zorunlu ve önemlidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Literatür 2011: Antimikrobiyal Direnç Yrd. Doç. Dr. Ayşe Ertürk Rize Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Rize 173 Literatür 2011: Antimikrobiyal Direnç A ntimikrobiyal direnç ve buna ilişkin araştırmalara yoğun bir şekilde devam edilmektedir. Bu sunuda antimikrobiyal dirence ilişkin makaleler arasından seçilen, ikisi 2010 yılında ve biri 2011 yılında yayınlanan toplam üç makale kısaca özetlenmeye çalışılmıştır. Bunlardan ilki Lambert ve arkadaşları tarafından yapılmış, kesitsel bir araştırmadır. Bu çalışma yoğun bakım ünitelerinde bulunan hastaların sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar açısından yüksek risk altında oldukları, bu enfeksiyona yol açan patojenlerin bazılarının tedaviye direnç gösterdikleri esası üzerine kurulmuş olup, çalışmada yoğun bakım ünitelerinde kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar ve pnömoni gelişimi nedeniyle artmış mortalite ve uzamış hastanede kalış sürelerinin değerlendirilmesi esas alınmıştır. Çalışmada, yoğun bakım ünitelerinde kalan, hasta bakımı ile ilişkili sürveyans raporları Avrupa standartlarında hazırlanmış olan raporlar analiz edilmiş, en sık saptanan ajan patojenler esas alınmıştır. Direnç kavramı olarak; Acinetobacter ve Pseudomonas için seftazidime direnç, Escherichia coli için üçüncü kuşak sefalosporine direnç, Staphylococcus aureus için oksasiline direnç varlığı kabul edilmiştir. Yirmi farklı maruz kalma şekli tanımlanmış ve bu tanımlamalarda enfeksiyon sahası, mikroorganizma ve direnç durumu esas alınmıştır. İstatistiksel analiz olarak zaman bağımlı regresyon analizi kullanılmış, hastaların maruz kalma ve maruz kalmama durumlarındaki sonuçları karşılaştırılmıştır. 01 Ocak 2005-31 Aralık 2008 tarihleri arasındaki sürede, Avrupa’daki 10 ülkenin yoğun bakım ünitelerinde 2-537 gün boyunca kalan toplam 119.699 hastanın sonucuna ulaşılmıştır. Pnömoni için risk; ilaca duyarlı S. aureus için 1.7 kat artmış (%95 GA 1.4-1.9), ilaca dirençli Pseudomonas aeruginosa için 3.5 kat artmış olarak bulunmuştur (2.9-4.2). Kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar için risk; ilaca duyarlı S. aureus için 2.1 kat (1.6-2.6), ilaca dirençli P. aeruginosa için 4.0 kat artmış olarak bulunmuştur (2.75.8). Çalışmada antimikrobiyal dirence bağlı ölüm riski; pnömoni için 1.2 kat (1.1-1.4), kan yoluyla yayılan enfeksiyonlarda (her dört etken patojen için de) 1.2 kat (0.9-1.5) artmış olarak bulunmuştur. İçlerinde en yüksek risk S. aureus 174 için bulunmuştur. S. aureus’un; pnömoni için 1.3 kat (1.0-1.6), kan yoluyla yayılanlar için 1.6 kat (1.1-2.3) artmış riske yol açtığı saptanmıştır. Çalışmada yoğun bakımda kalış süresi ile antimikrobiyal direnç arasında anlamlı bir risk artışı ilişkisi bulunmamıştır. Yine çalışmada, taburcu etme, yaşam ya da ölüm parametreleri açısından, ilaca duyarlı mikroorganizmalar ile ilaca dirençli mikroorganizmalar karşılaştırıldığında risk (hazard) oranları pnömoni için 1.05 (0.971.13), kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar için 1.02 (0.98-1.17) olarak bulunmuştur. P. aeruginosa sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar içinde hem ilaca duyarlı hem de ilaca dirençli patojenler içinde yüksek prevalans ve patojenite açısından en ciddi hasara yol açan etken patojen olarak bulunmuştur. Araştırmacılar sonuç olarak şunları söylemektedir; 1. Sağlık bakımı ile ilişkili kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar ve pnömoni, yüksek mortaliteye neden olmakta, pnömoni yoğun bakımda uzun süreli kalmayla sonuçlanmaktadır. 2. Diğer antimikrobiyal dirence bağlı ilave etkiler görece düşük bulunmuştur. 3. Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar kritik olarak hasta olanlarda yüksek mortalite riski taşımaktadır. 4. Bu mortalite oranlarına salt antimikrobiyal direnç varlığı görece daha az etkili olmaktadır. 5. Tüm dört mikroorganizma için de ölçümler göstermiştir ki; pnömoni ölüm riskini iki kat, kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar ölüm riskini üç kat artırmakta, antimikrobiyal direnç varlığı pnömonili olguların yalnızca 1/5 (%20)’inde olumsuz şekilde etkili olmaktadır. 6. Antimikrobiyal direnç yoğun bakımdaki kalış süresini etkilememektedir. 7. Yoğun bakım ünitelerinde seftazidime dirençli ve duyarlı P. aeruginosa türleri, S. aureus’tan daha yüksek oranlarda zararlı sonuçlara yol açmaktadır. Yazarlar çalışmanın tartışma kısmında şu yorumları yapmışlardır; bu çalışmada yoğun bakımda kazanılan pnömoninin (tüm patojenler için), yoğun bakımda kalış süresini uzattığı, bu sürenin antimikrobiyal direnç bulunsun ya da bulunmasın, her iki durumda da geçerli 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ayşe Ertürk olduğu gösterilmiştir. Geç başlangıçlı pnömoninin daha mortal seyretmesine ve ölümle sonuçlanmasına karşın, erken başlangıçlı pnömoninin, geç başlangıçlı pnömoniye oranla daha uzun süreyle yoğun bakımda kalışa yol açtığı bulunmuştur. Örneğin; erken başlangıçlı pnömoninin en sık etkeni olan metisiline duyarlı S.aureus (MSSA)’un en düşük oranlarda fatal seyrettiği bulunmuştur. Dirençli E. coli’nin neden olduğu enfeksiyonların hastanede kalış süresinin uzunluğunun anlamlı bulunmayışı örneklemin küçüklüğü ile ilişkili olabilir. MSSA dışında kalan, kan yoluyla yayılan enfeksiyonların, maruz kalmış ve kalmamış olanlar arasında, hastanede kalış süreleri açısından anlamlı düzeyde etkilemedikleri, MSSA’nın da etkisinin küçük boyutlu olduğu saptanmıştır. Bununla birlikte dirençli E. coli’nin hastanede kalış süresi üzerine olan etkisi örneklemin küçüklüğü nedeniyle değerlendirilememiştir. Kan yoluyla yayılan enfeksiyonların her dört ajan patojen için de hastanede kalış süresini etkilemediği bulunmuştur. Yazarların önerisi, ölçümlerin değerlendirilmesinde aslolan unsurlar sadece hastaların karakteristikleri değil, aynı zamanda enfeksiyonun zamanlaması gibi hususların değerlendirilmesinde kullanılacak olan ortak standart değerlendirmelerin oluşturulup kullanılmasıdır. En iyi istatistiksel yaklaşımın ne olduğu halen tartışmalıdır ve ileri çalışmalarla açıklanmaya ihtiyaç vardır. Burada sunulacak ikinci çalışma Mauldin ve arkadaşları tarafından South Caroline Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde yapılan tek merkezli bir retrospektif gözlemsel karşılaştırmalı kohort çalışmadır. “Hastanede kalış süresi ve maliyetinin analizi hem hasta, hem bu hizmeti verenler hem de bu hizmetin karşılığını ödeyenler; hasta bakımı ve kaynakların sağlanması açısından rasyonel ve yapılandırılmış kararların alınması için önemlidir” esası üzerine dizayn edilen çalışmada, antibiyotiğe dirençli gramnegatif bakterilerin neden olduğu sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonların hasta yatış süreleri ve hastane maliyeti üzerine olan etkileri incelenmiştir. Ocak 2000-Haziran 2008 tarihleri arasındaki sürede, yoğun bakımda ya da genel hastane ortamında tedavi gören, gram-negatif etkenli “Acinetobacter spp., Enterobacter spp., E. coli, 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Klebsiella spp. ya da Pseudomonas spp. patojenlerinden birinin neden olduğu” nozokomiyal enfeksiyon tanısı konmuş, yenidoğandan 93 yaşına kadar olan yaş grubundaki toplam 662 hastanın verileri değerlendirilmiştir. Patojenler beş bölümde kabul edilmiştir; 1. Acinetobacter spp., 2. E. coli, 3. Enterobacter spp., 4. Klebsiella spp., 5. Pseudomonas spp. Muhtemel risk faktörleri ve varyantları olarak; 1. Çoklu dirençli gram-pozitif mikroorganizma, 2. Yaş, 3. Cinsiyet, 4. Pnömoni, 5. Yoğun bakım ünitesinde kalma, 6. Nötropeni varlığı, 7. Santral venöz kateter varlığı, 8. Kemoterapi alıyor olma, 9. Foley kateter varlığı, 10. Total parenteral nütrisyon alma, 11. Mekanik ventilasyon kullanımı, 12. Transplantasyon varlığı kabul edilmiştir. Sağlık bakımı ile ilgili enfeksiyonlar olarak; 1. Kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar, 2. Cerrahi müdahale bölgesinin enfeksiyonu, 3. Diğer enfeksiyonlar (idrar yolu enfeksiyonu ve diğerleri) kabul edilmiştir. Antibiyotik duyarlılığı tanımlaması yapılırken; duyarlı, orta derecede, dirençli ve test edilmemiş olarak sınıflandırılmıştır. Maliyet analizi yapılırken, hastaların hastaneden taburcu edilirken toplanan maliyet esas alınmıştır. Maliyet; ilaçların, laboratuvar ve medikal testlerin ve diğer bakım ürünlerinin toplam maliyetini yansıtmaktadır. Maliyetin tamamı 2008 yılı dolar kuru üzerinden yapılmıştır. Aşağıdaki ilaçlardan birine direnç varsa o patojen dirençli kabul edilmiştir; florokinolon (siprofloksasin, levofloksasin, ofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin), piperasilin (piperasilin, piperasilin-tazobaktam), karbapenem (imipenem, meropenem), geniş spektrumlu sefalospo- 175 Literatür 2011: Antimikrobiyal Direnç rinler (seftriakson, seftazidim, sefotaksim, sefepim). Patojenler iki ya da daha çok ilaca dirençli bulunmuşsa bunlar da çoklu ilaç direnci olan patojenler olarak kabul edilmiştir. Antibiyotik dirençli gram-negatifler nedeniyle sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonların total hastane masraflarına ve yatış süresi üzerine ilave etkisi belirlenmiş, antibiyotik duyarlı gramnegatifler nedeniyle oluşan sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonlu kontrol grubu ile hastane masrafları ve yatış süresi karşılaştırılmıştır. Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonların %29’u antibiyotiğe dirençli gram-negatif patojenler olup, bunun %16’sını çoklu ilaca dirençli gram-negatif patojenler oluşturuyor bulunmuştur. Bu çalışmada açıkça gösterilmiştir ki, gram-negatif patojenlerin yol açtığı enfeksiyonda tedaviye direnç varsa, tedaviye duyarlı olanlarınkiler ile karşılaştırıldığında hastanede kalış %23.8 oranında (p< 0.0001; %95 GA, 16.23-42.35), toplam maliyet %29.3 oranında (p< 0.0003; %95 GA, 11.01-36.56) artmaktadır. Çok değişkenli analizde önemli varyantlar (değişkenler); 12 yaş ve üzeri olmak, pnömoni varlığı, yoğun bakım ünitesinde kalış süresi ve nötropeni varlığı olarak saptanmıştır. Antibiyotiğe dirençli gram-negatif patojenlerin neden olduğu sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonlar, antibiyotiğe duyarlı olanlarına göre anlamlı derecede yüksek toplam hastane maliyetleri ve artan yatış süresi ile ilişkili bulunmuştur. Yazarlar, çalışmadan elde edilen bu bilgilerin, sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonların önlenmesini hedefleyen müdahalelerin maliyet-etkinlik potansiyelinin değerlendirilmesinde kullanılabileceğine vurgu yapmaktadır. Burada sunulacak son araştırma Holmes ve Williams tarafından St. Elizabeth Health Center adlı merkezin cerrahi bölümünde retrospektif olarak yapılmıştır. Bu çalışma “Yoğun bakımlarda metisiline dirençli S. aureus (MRSA)’un saptanması bunun sürveyansını değerlendirme ve eradikasyon stratejilerinin geliştirilmesine yol açmaktadır” esası üzerine kurulmuş, çalışmaya merkezin cerrahi yoğun bakım ünitelerinde bulunan ve burun kültürlerinde MRSA araştırılması yapılıp, eğer pozitif ise eradikasyon tedavisi uygulanan hastalar alınmıştır. 176 Ekim 2008-Ekim 2009 tarihleri arasındaki sürede toplam 12 yataklı olan cerrahi yoğun bakım ünitesinde tedavi gören toplam 145 hastanın burun kültürleri yapılmıştır. Pozitif bulunan hastalara nazal swaplar ile günde iki kez mupirosin tedavisi uygulanmıştır. Hastaların tümünde balgam kültürleri alınarak pnömoni varlığı araştırılmıştır. Sonuçlara göre hastalar burun kültürü pozitif, negatif ve balgam kültürü pozitif, negatif şeklinde sınıflandırılarak verileri karşılaştırılmıştır. Çalışma sonucunda burun kültürü pozitif gelenlerin oranı %21 (30/145), balgam kültürü pozitif olanların oranı %18 (26/145) olarak bulunmuştur. Burun kültürü pozitif olanların %63’ünde eradikasyon başarı ile yapılmıştır. Burun kültürü pozitif olanların %36 (9/25)’sında balgam kültürü de pozitif olarak saptanmıştır. Burun kültürü negatif olanların %10 (12/115)’unda balgam kültürü pozitif olarak bulunmuştur (p= 0.003). Balgam kültürü pozitif olanların hastanede kalış süresi, negatif olanlarınkine göre anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (18 ± 12 gün balgam kültürü pozitif olan toplam 23 hasta; 10 ± 9 gün balgam kültürü negatif olan toplam 69 hasta, p= 0.0002). Bu çalışma bulgularına göre cerrahi yoğun bakım üniteleri hem burun hem de balgam örneklerinde MRSA patojenini yüksek oranlarda taşımaktadır. Yazarlar, burun kolonizasyonlarının eradikasyonu pnömoni gelişimini önleyebilir ve hastanede uzun süreli kalma riskini azaltabilir, şeklinde yorum yapmışlardır. KAYNAKLAR 1.Holmes JW, Williams MD. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus screening and eradication in the surgical intensive care unit: is it worth it? Am J Surg 2010;200:827-31. 2. Lambert ML, Suetens C, Savey A, Palomar M, Hiesmayr M, Morales I, et al. Clinical outcomes of health-care associated infections and antimicrobial resistance in patients admitted to European intensive-care units: a cohort study. Lancet Infect Dis 2011;11:30-38. 3. Mauldin PD, Salgado CD, Hansen IS, Durup DT, Bosso JA. Attributable hospital cost and length of stay associated with health care-associated infections caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:109-15. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Literatür 2011: Antimikrobiyal Tedavi Uzm. Dr. Ediz Tütüncü SB Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara 177 Literatür 2011: Antimikrobiyal Tedavi Y eni antienfektiflerin geliştirilmesi zaman alıcı ve pahalı bir süreçtir. Bir molekülün faz I çalışmadan ilaç olarak onay almasına kadar geçen süre 10-12 yılı, harcanan para ise 550 milyon paundu bulmaktadır ve klinik çalışmalarına başlanan ortalama 16 molekülden sadece biri antibakteriyel olarak onaylanmaktadır. “Food and Drug Administration (FDA)” verileri, 1983 yılından bu yana beş yıllık periyotlarla incelendiğinde, onay alan antibakteriyellerin sayısının belirgin biçimde gerilediğini ortaya koymaktadır. Seftobiprol “beşinci kuşak” olarak tanımlanan ve anti-metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) etkisi ile önceki kuşaklardan ayrılan yeni bir sefalosporindir. Önceki yıllarda iki büyük faz III çalışma ile komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında etkinliği gösterilen seftobiprolün, 2010 yılında hastane kökenli pnömonide yürütülen faz III çalışmasının sonuçları açıklanmıştır. Buna göre; seftobiprol hastane kökenli pnömoni tanısı alan olgularda linezolid-seftazidim kombinasyonu ile karşılaştırılmış ve ventilatörle ilişkili olmayan hastane kökenli pnömoni olgularında benzer etkinlikte bulunmuştur. Yapılan alt analizlerde ventilatör ilişkili pnömoni olgularında ise karşılaştırıldığı ilaçlardan daha az etkili olduğu belirlenmiştir. MRSA üzerine etkili bir diğer yeni sefalosporin olan seftarolin ile seftriaksonun toplum kökenli pnömoni olgularında karşılaştırıldığı FOCUS çalışmasının sonuçları da bu yıl yayınlanmıştır. Bu çalışmada 2 x 600 mg intravenöz yolla yedi gün süreyle kullanıldığında seftarolinin etkinliğinin, karşılaştırma kolunda yer alan seftriakson tedavisinin etkinliğinden az olmadığı; aynı zamanda iyi tolere edildiği ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Lipoglikopeptid sınıfı bakterisidal bir antibiyotik olan telavansin 2009 yılında FDA tarafından komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında onaylanmıştır. Epitelyal sıvı ve alveoler makrofajlara iyi penetre olduğu bilinen telavansinin gram-pozitif etkenlerin neden olduğu 178 hastane kökenli pnömoni olgularında vankomisin ile karşılaştırıldığı çalışmanın sonuçları 2011 yılı Ocak ayında yayınlanmıştır. Toplam 1503 hastanın randomize edildiği bu çalışmada, telavansinin gram-pozitif etkenlere bağlı hastane kökenli pnömoni olgularında vankomisinle benzer etkinlikte olduğu ortaya konulmuştur. Dünya Sağlık Örgütü, ilki 2006 yılında yayınlanan “Sıtma Tedavi Kılavuzu”nun ikincisini geçtiğimiz yıl yayınlamıştır. Daha önceki kılavuzdan farklı olarak, yeni kılavuzda, komplikasyonsuz seyreden falsiparum sıtmasının tedavisinde artemisinin bazlı kombinasyonların sülfadoksin-primetamin ile amodiakin kombinasyonuna tercih edilmesi gerektiği ve dihidroartemisinin ile piperakin kombinasyonunun tüm dünyada ilk sıra tedavi alternatiflerinden birisi olduğu vurgulanmaktadır. Ayrıca, yetişkinlerde ciddi seyirli falsiparum sıtmasının tedavisinde artesunatın kinine tercih edilmesi yönünde bir öneri bulunmaktadır. Kılavuzdaki bir diğer değişiklik ise klorokine dirençli Plasmodium vivax’ın endemik olduğu bölgelerde amodiakinprimakin kombinasyonu yerine artemisinin bazlı kombinasyonlar kullanılması yönündedir. KAYNAKLAR 1. A phase 3, randomized, double-blind study of ceftobiprole medocaril versus linezolid plus ceftazidime in the treatment of nosocomial pneumonia. URL: http://download.veritasmedicine.com/PDF/CR005032_CR005140_ CSR.pdf (Erişim tarihi 1/2/2011) 2. File MT, Low DE, Eckburg PB, et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, double-blinded, multicenter phase 3 trails of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51: 1395-405. 3. New anti-infectives. Postnote 2008;311:1-4. 4. Rubinstein E, Lalani T, Corey GR, et al. Telavancin versus vancomycin for hospital-acquired pneumonia due to gram-positive pathogens. Clin Infect Dis 2011;52:31-40. 5. WHO Guidelines for the treatment of malaria. Second addition. URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547925_eng.pdf (erişim tarihi: 1/2/2011) 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul GSBL-Karbapenemaz Üreten Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları: Tedavi Doç. Dr. Hüsnü Pullukçu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İzmir 179 GSBL-Karbapenemaz Üreten Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları: Tedavi S on yıllar içerisinde genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ve karbapenemaz üreten etkenlerle gelişen enfeksiyonlar, özellikle hastanede yatmakta olan hastalarda ve altta yatan immünsüpresyon vb. gibi hastalığı olanlarda ciddi tedavi sorunlarına neden olmaktadır. Son yıllarda yayınlanmış olgu serilerine bakıldığında enfeksiyon sebebiyle kaybedilen solid organ transplantasyonu uygulanmış ya da başka nedenlerle bağışıklığı baskılanmış hastalarda GSBL ve karbapenemaz yapan etkenlerin artmakta olduğu görülmektedir. İntraabdominal cerrahi geçiren hastalarda da GSBL üreten Escherichia coli sıklığı artmaktadır. Risk faktörleri ise hastanede kalış süresi, nozokomiyal kaynaklı enfeksiyon olması, santral venöz kateterizasyon, cerrahi girişim, bir haftadan uzun süreli antibiyotik kullanımı olarak sıralanabilir. Bu enfeksiyonlarda antibiyotik seçenekleri oldukça kısıtlıdır. Üstelik GSBL üreten etkenlerde bunun dışında kinolon, aminoglikozid ve trimetoprim-sülfametoksazol direnci de görülmektedir. Son yıllarda gündeme gelecek bir yeni antibiyotik grubu da görülmemektedir. Tedaviyi planlamak için önce enfeksiyon odağının belirlenmesi, hastanın genel durumunun ve sistemik bulguların değerlendirilmesi ve kullanılabilecek antibiyotiklerin gözden geçirilmesi bunların sonucuna göre tedavi ve uygulama yolunun seçilmesi uygun olacaktır. Bu bölümde GSBL ve karbapenemaz üreten bakterilerle oluşan enfeksiyonlarda kullanılabilecek antibiyotikler ayrı gruplar halinde ve enfeksiyon odağına göre irdelenecektir. BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER Sefamisinler GSBL’leri inaktive etmesine rağmen tedavide kullanılmaz. Çünkü enterik basillerin bir kısmı kromozomal beta-laktamaz sentezleyerek bu ajanları hidrolize eder. Klebsiella spp. ise tedavi sırasında porin kaybına bağlı direnç geliştirir. Sefepim özellikle SHV tipi GSBL’lerde etkilidir, ancak artan beta-laktamaz etkinliği karşısında inokülum etkisine maruz kalarak inaktive edilmektedir. GSBL pozitif mikroorganizmalarla gelişen enfeksiyonlarda, sefepim kullanımı sonucu tedavi başarısızlığı veya GSBL pozitif suşların seçilmesi mümkündür. Mevcut verilere 180 göre sefepimin GSBL pozitif mikroorganizmalarla oluşan ciddi enfeksiyonlarda kullanılması önerilmemektedir. Ayrıca, sefepimin çok kullanımının GSBL salgınlarına yol açabileceği unutulmamalıdır. CXA-101, faz II çalışmaları sürmekte olan yeni bir sefalosporindir. İn vitro olarak çoklu ilaç direnci olan karbapenemlere dirençli olanlar da dahil potent antipsödomonal aktivitesi bulunmaktadır. Temosilin (6-a-methoxy-ticarcillin) 30 yıldır terk edilmiş bir antibiyotiktir. Gram-pozitif, antipsödomonal ve antianaerop etkinliği azdır. Enterik bakterilerle, özellikle GSBL üreten, gelişen enfeksiyonların tedavisinde karbapenemlere alternatif olarak önerilmektedir. GSBL’ler dahil beta-laktamazların hidrolizine dayanıklıdır. Haduch ve arkadaşları karbapenemaz ve betalaktamaz üreten Klebsiella pneumoniae (n= 30) ve E. coli (n= 3) kökenlerinde temosilin için agar dilüsyon yöntemiyle minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerlerini araştırmışlardır. K. pneumoniae için MİK değerleri 16-64 µg/mL arasında (MİK90 = 32 µg/mL), E. coli için ise MİK değerleri 8-16 µg/mL arasında bildirilmiştir. İngiliz Antimikrobiyal Kemoterapi Birliği (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) üriner sistem enfeksiyonu etkeni Enterobacteriaceae’da temosilin için duyarlılık sınırlarını ≤ 8 µg/mL ve ≤ 32 µg/mL olarak değerlendirmektedir. 1 g olarak uygulanan temosilinin serum pik konsantrasyonu yaklaşık olarak 160 µg/mL iken, 500 mg temosilin uygulanması sonrası üriner konsantrasyon yaklaşık 500 µg/mL olmaktadır. Bu farmakokinetik özellikler karbapenemaz veya GSBL üreten enterik bakterilerle gelişen hafif ve orta dereceli üriner sistem enfeksiyonlarında temosilinin kullanılabileceğini desteklemektedir. Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörleri GSBL üreten mikroorganizmalarla yapılan hayvan deneylerinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörleri karbapenemlerden daha etkisiz bulunmuştur. Beta-laktamaz inhibitörlerinin penisilin bağlayan proteinlere afinitesi daha yüksek olan oksimino sefalosporinler ile kombinasyonları GSBL tedavisinde etkin olabilir. Kanada’da yapılmış olan bir çalışmada ampirik tedavi başlanıp daha sonra GSBL üreten E. coli ya da K. pneumoniae üremesi olan hastalar 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hüsnü Pullukçu değerlendirilmiştir. Karbapenem tedavisi başlanan hastalarla beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörleri ve diğer grup antibiyotiklerin kullanıldığı hastalarda mortalite açısından bir fark bulunmamıştır. Ancak bu çalışmadaki hastaların hemen hepsi yaşlı ve bakımevinden getirilen hastalardır. Diğer yaş gruplarında ve immünyetmezlik vb. hasta gruplarıyla ilgili veri bulunmamaktadır. Yine GSBL üreten Klebsiella türlerinin etken olduğu bakteremili 48 hastanın, kontrol grubundaki 99 hasta ile karşılaştırıldığı bir çalışmada sefalosporin kullanılan 17 hastanın hepsinde tedavi başarısızlığı görülürken, betalaktam/beta-laktamaz inhibitörü alan sekiz hastanın ikisinde tedavi başarısızlığı bildirilmiştir. GSBL üreten E. coli ve Klebsiella spp. bakteremisinin değerlendirildiği çok merkezli başka bir çalışmada piperasilin-tazobaktam için MİK değeri ≤ 16 mg/L olan ve üriner sistem dışı bir enfeksiyonu olan 11 hastanın 10’unda klinik başarı görülürken, MİK değeri > 16 mg/L olan beş hastanın sadece birinde başarılı sonuç alınmıştır. Üriner sistem enfeksiyonu olan beş hastada MİK değerine bakılmaksızın klinik başarı olduğu belirtilmiştir. Diğer yandan yüksek oranda beta-laktamaz yapımı, diğer beta-laktamazların, özellikle inhibitör dirençli beta-laktamazlar (IRT)’ın veya porin defektinin birlikte olması gibi durumlarda beta-laktamaz inhibitörlü antibiyotikler etkisiz kalabilir. Tazobaktam CTX-M turu GSBL’leri klavulanik aside göre 10 kat daha fazla inhibe eder. Ancak enterik bakterilerde artan piperasilin-tazobaktam direnci de önemlidir. Mevcut bilgiler ışığında GSBL üreten suşlarla oluşan ciddi enfeksiyonların tedavisinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörleri kullanılmamalı, eğer kullanılacaksa MİK değerleri göz önünde bulundurulmalıdır. AmpC türü beta-laktamazlar, beta-laktamaz inhibitörleri ile inhibe edilmediklerinden bu enzimi üreten bakterilerin oluşturduğu enfeksiyonların tedavisinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlü antibiyotiklerin yeri yoktur. Karbapenemler (meropenem, imipenem, ertapenem, doripenem) GSBL pozitif mikroorganizmalarla gelişen enfeksiyonların tedavisinde ilk seçenek antibiyotiklerdir. IDSA intraabdominal enfeksiyonlar rehberinde hastane ilişkili enfeksiyonlarda, GSBL üreten mikroorganizmalarla gelişen enfeksiyonlarda, psödomonaslar için 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu seftazidime %20’nin üzerinde direnç bulunduğunda karbapenem kullanımı birinci sırada önerilmektedir. Bakteri eradikasyon oranları imipenem ve meropenemde son derece yeterlidir. Her iki antibiyotik arasında tercih yapmak güçtür. Yapılan çalışmalara bakıldığında; karbapenemler arasında GSBL üreten kökenler için hem in vitro hem de in vivo etkinlik farkı olmadığı görülmektedir. Son yıllarda kullanıma girmiş olan ertapenem ve doripenem de benzer etkinliklere sahiptir. Ertapenemin nonfermentatif bakterilere etkinliği iyi değildir, bazılarında ise hiç etkinliği yoktur. Ancak günde tek sefer kullanımı ve kolay uygulanması nedeniyle üriner sistem enfeksiyonları, toplum kökenli pnömoni ve batın içi enfeksiyonlarda tercih edilmektedir. Doripenem yeni bir karbapemdir. Doripeneme duyarlı patojenlerin neden olduğu komplike intraabdominal enfeksiyonlar, komplike üriner sistem enfeksiyonları, hastane kökenli pnömoni ve VİP tedavisinde yeri vardır. Çoğul dirençli gram-negatif bakterilere bağlı postnöroşirürjikal menenjit tedavisindeki etkinliği, doripenemin araştırılmayı bekleyen bir başka potansiyel endikasyonunu oluşturmaktadır. Çoğul dirençli Pseudomonas aeruginosa izolatlarının önemli bir bölümü doripenemin uzatılmış infüzyonlarıyla inhibe edilebilmesi, bu yeni karbapeneme ilişkin klinik beklentileri de artırmaktadır. Doripenemin P. aeruginosa ile gelişen VİP ve intraabdominal enfeksiyonlarda kullanımıyla ilgili faz III çalışmalarından dördünün metaanalizinde klinik başarı hızları, karşılaştırılan ilaçlarınkinden belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. Doripenem meropenem gibi, dereprese AmpC beta-laktamazlar ve GSBL’lerce parçalanmaya karşı yüksek bir dayanıklılık gösterir. İmipenem ve meropeneme dirençli olan (MİK ≥ 16 μg/mL) kimi P. aeruginosa suşları doripeneme duyarlı olabilir. Doripenem, yabanıl tipteki Acinetobacter baumannii’nin %75.8’ine etkiliyken, karbapeneme dirençli Acinetobacter türlerinin %20.8’ine (sırasıyla MİK90 16 μg/mL ve > 32 μg/mL) karşı etkin bulunmuştur, ancak MİK değerlerinde herhangi bir farklılık saptanmamıştır. Ancak karbapenemlerin yaygın kullanımıyla metallokarbapenemaz sentezleyen mikroorga- 181 GSBL-Karbapenemaz Üreten Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları: Tedavi nizmalarda artma, kromozomal serin proteaz sentezleyen suşlarda artma, K. pneumoniae’da porin mutasyonlarının olabileceği, karbapenemlere dirençli Acinetobacter spp. ve Pseudomonas spp. oranlarında artma, gramnegatif bakterilerde karbapenem MİK değerlerinde artma görülebileceği akılda tutulmalıdır. AMİNOGLİKOZİDLER Aminoglikozidler uygun endikasyonlarda, duyarlı GSBL üreten veya karbapenemaz yapan etkenlerin tedavisinde kullanılabilir. Genellikle kombinasyon tedavilerinde tercih edilirler. Ülkemizde 1997-2007 döneminde yayınlanan çalışmaların havuz analizi ile değerlendirildiği çalışmada E. coli kökenlerinde 18.106 poliklinik hastasında gentamisine %13.6, amikasine %6.1, netilmisine %5 oranlarında direnç saptanırken, GSBL oranı %12.4 olarak belirtilmektedir. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi polikliniklerinden 2007 yılında gönderilen kültürlerden soyutlanan E. coli kökenlerinde (n= 1328): GSBL oranı %27, amikasine %21, gentamisine %31 direnç saptanmıştır. 2008 yılında İzmir ilindeki merkezlerin katılmış olduğu çok merkezli bir çalışmada 4534 olguda kinolonlara %41, trimetoprim-sülfametoksazole %45.8, amikasine %9.5, gentamisine %28.4 direnç belirlenirken, GSBL oranı %20.2 olarak bildirilmiştir. Ancak en önemli sorun bu direnç paternine sahip etkenlerde aminoglikozid, kinolon ve trimetoprim-sülfametoksazol direncinin de birlikte bulunmasıdır. Üç yüz kırk dört GSBL üreten E. coli’nin direnç durumunun değerlendirildiği bir çalışmada siprofloksasine %76.5, amikasine %11, trimetoprim-sülfametoksazole %74.4 oranında direnç bildirilmiştir. Sistemik ve bakteremi ile seyreden enfeksiyonlarda tek başlarına kullanılmaları halinde aminoglikozidler ile başarısızlık yaşanabileceği de akılda tutulmalıdır. Yeni bir aminoglikozid (ACHN-490)’in karbapenemaz üreten kökenlere, özellikle MDR Klebsiella’lara karşı iyi in vitro etkinlik gösterdiği bildirilmiştir. Üriner sistem enfeksiyonlu hastalarla faz II çalışmaları devam etmektedir. ACHN-490 bilinen aminoglikozid modifiye eden enzimlere dirençli olduğu için Proteus’lar haricinde Enterobacteriaceae üyelerine karşı etkilidir (≤ 4 μg/mL). Başka bir çalışmada da E. 182 coli ve K. pneumoniae kökenleri için MİK90 ≤ 1 μg/mL olarak bulunmuş, aminoglikozid modifiye edici enzimlere dayanıklı olduğu, ancak dış membran geçirgenliğindeki değişiklikler ve efluks sistemleriyle duyarlılıkta azalma olabileceği bildirilmiştir. KİNOLONLAR Kinolonlar GSBL pozitif mikroorganizmalarla gelişen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken duyarlı ise kullanılabilecek antibiyotiklerdir. Ancak GSBL kökenlerde genellikle kinolon direnci de birlikte görüldüğü için bu imkan ortadan kalkmaktadır. Normalde artan kinolon direncinin yanı sıra GSBL pozitif suşlarda %1040 arasında değişen kinolon direncinin görülmesi, kinolonların kullanımını kısıtlamaktadır. Ege Üniversitesinde GSBL üreten E. coli kökenlerinde siprofloksasin direnci %76.5 olarak bildirilmiştir. Özellikle in vitro duyarlı bulunması durumunda GSBL üreten mikroorganizmaların etken olduğu üriner sistem enfeksiyonlarında kinolonlar kullanılabilir. SON YILLARDA KULLANIMA GİREN ya da YENİDEN GÜNDEME GELEN ANTİBİYOTİKLER Tigesiklin Tigesiklin, yeni bir antibiyotik sınıfı olan glisilsiklinlerin ilk üyesidir. Bakterilerde protein sentezini ribozom düzeyinde inhibe eder. Geniş etki spektrumuna sahip olup gram-pozitif, gram-negatif, atipik ve anaerobik bakterilere karşı etkilidir. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve Staphylococcus epidermidis, vankomisine dirençli enterokoklar gibi dirençli grampozitiflere; ayrıca GSBL üreten E. coli ve K. pneumoniae gibi gram-negatiflere ve çoğul dirençli Acinetobacter türlerine etkilidir. Proteus mirabilis, Morganella morganii ve P. aeruginosa kökenlerinin ise tigesikline duyarlılığı oldukça düşük oranlardadır. Dirençli mikroorganizmalarda kullanılmak üzere geliştirilen tigesiklin, dokulardaki konsantrasyonu göz önüne alınarak, komplike deri ve yumuşak doku ve komplike batın içi enfeksiyonlarda kullanım onayı almıştır. Ülkemizde yapılmış çalışmalara bakıldığında GSBL veya 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hüsnü Pullukçu karbapenemaz üreten enterik bakterilerde tigesikline duyarlılık %100 civarındadır. Ancak özellikle MDR Acinetobacter kökenlerinde duyarlılıkta azalma mevcuttur. Tigesiklinin en sık görülen üriner sistem enfeksiyonu, kan dolaşımı enfeksiyonu, pnömoni gibi sorunlu nozokomiyal enfeksiyonlarda kullanımı için ruhsatı bulunmamaktadır. Ancak MDR kökenlerle oluşan enfeksiyonlarda zorunlu olarak kullanımı ile ilgili yayınlar bulunmaktadır. Otuz beşi yoğun bakımda yatmakta olan 21 VİP, 10 kan dolaşımı, 14 cerrahi alan enfeksiyonu olan 45 hastaya (MDR ya da panrezistan kökenler olan 28 A. baumannii ve 23 K. pneumoniae ile gelişen enfeksiyon altı hastada çoklu etken) tigesiklinin tek başına verildiği bir çalışmada; MİK değerleri A. baumannii için 1-8 mg/L, K. pneumoniae için 0.5-3 mg/L bulunmuştur. VİP/ nozokomiyal pnömonide klinik yanıt Acinetobacter’de %90.5, Klebsiella’da %80 olarak bulunmuş, toplam klinik yanıt %80 iken mikrobiyolojik yanıt oranı 110 hastada 13 tekrarlayan enfeksiyon nedeniyle daha düşük olarak belirtilmiştir. Ege Üniversitesinde yapılan çalışmada solunumsal yoğun bakım ünitesinde takip edilen MDR A. baumannii pnömonili 40 olguda tigesiklinin yanı sıra 15 hastada sefoperazonsulbaktam, sekiz olguda amikasin, yedi olguda netilmisin, altı olguda imipenem kullanılmıştır. Mikrobiyolojik eradikasyon sağlanamayan 14 hastanın hepsi eksitus olmuş, mikrobiyolojik eradikasyon sağlanan 26 hastanın ise 10’u eksitus olmuştur. Gordon ve arkadaşları yine MDR A. baumannii nedeniyle tigesiklin alan 34 hastayı değerlendirmişler, 22 hastada klinik olarak iyileşme gözlemlerken bunların 10 (%30.3) tanesinde mikrobiyolojik eradikasyon bildirmişlerdir. Toplam mortalite 14 (%41) hastadır. Üç hasta tigesiklin tedavisi altındayken gramnegatif bakteremi atağı geçirmiş, bir hastada dirençli hale gelen köken olduğu belirtilmiştir. Onaylı endikasyonlarının azlığı, bakteremik seyreden hastalarda tedavi başarısının net olmaması, bazı bakterilerde duyarlılık-direnç belirlenmesinde güçlükler yaşanması dezavantajı olmasına rağmen kullanılabilecek az sayıda ilaç arasında yer alması, geniş spektrumlu olması nedeniyle tigesiklin akılda tutulması gereken ajanlardan birisidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Nitrofurantoin Artan direnç oranları bu eski antibiyotiğin yeniden kullanımını gündeme getirmiştir. Nitrofurantoin idrar yolları için spesifik bir antibakteriyel maddedir. Düşük konsantrasyonlarda bakteriyostatik, bunun üzerindeki konsantrasyonlarda bakterisidal etki gösterir. Oral yoldan verildiğinde hızla absorbe olur, %60 oranında plazma proteinlerine bağlanır, karaciğerde metabolize olur ve verilen dozun %30-50’si süratle idrar ile atılır. Oral dozu takiben 30 dakika içinde idrarda 50-150 mg/mL’lik bir konsantrasyon sağlanır. Türkiye’deki preparatı maliyet olarak ucuzdur. Bunların yanı sıra 50-100 mg’lık dört dozda verilmesi, idrar ve böbrek dışındaki dokularda yeterli konsantrasyonlara ulaşmaması gibi dezavantajları da bulunmaktadır. Bizim yapmış olduğumuz çalışmada E. coli için GSBL negatif kökenlerde %4.4, GSBL pozitif kökenlerde %21.4 oranlarında direnç saptanmıştır. Kliniğimizde yapılan, ülkemizdeki çalışmaların havuz analizi yöntemiyle derlendiği çalışmada 6182 E. coli kökeninde nitrofurantoin direnci %19.1 olarak belirlenmiştir. Taşbakan ve arkadaşları GSBL üreten E. coli kökenlerinin etken olduğu üriner sistem enfeksiyonu olan ve nitrofurantoin alan 54 hastada klinik başarıyı %66.6 (36/54), mikrobiyolojik başarıyı %70.4 (38/54) oranlarında saptamışlardır. Bu çalışmada mikrobiyolojik başarılı olan 38 hastanın 20’sine tedavi bitiminden 28-31. günlerde kültür yapılmıştır. On altı hastanın kültüründe üreme saptanmazken, iki hastada reenfeksiyon, iki hastada ise relaps görülmüştür. Bu çalışmalar neticesinde sistemik bulgusu olmayan olgularda GSBL üreten E. coli’nin etken olduğu üriner sistem enfeksiyonlarında nitrofurantoin kullanımının hem etkinlik hem de maliyet yönünden uygun olduğu görülmektedir. Kolistin 1947’li yıllarda keşfedilen polimiksin grubu antibiyotiklerdir (kolistin polimiksin E’dir). Kolistin sülfatın tablet, şurup ve pudra formu bulunmaktadır. Kolistin methanesülfonatın (Colistimethate sodium) parenteral kullanım için preparatları mevcuttur. Kolistin in vitro olarak Enterobacteriaceae (karbapenemaz üreten kökenler dahil), Haemophilus 183 GSBL-Karbapenemaz Üreten Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları: Tedavi influenzae, Legionella pneumophila, MDR P. aeruginosa ve Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia ve panrezistan (PDR) kökenlere etkilidir. Kolistinin dirençli kökenlerle gelişen enfeksiyonlarda kullanımı ile ilgili yeterli klinik çalışma bulunmamaktadır. Yayınlanmış çalışmaların ise geneli retrospektif, kontrol grubu bulunmayan çalışmalardır. 1999-2005 yıllarında yayınlanmış retrospektif yedi çalışmanın irdelendiği bir çalışmada, 12-22 gün süreyle 3 MU/gün IV kolistin kullanılan 300 VİP’li hastada klinik yanıt %57-73, mortalite oranı %20-62 olarak bildirilmiştir. Ancak bu çalışmalar retrospektif, kontrol grubu olmayan, aynı anda beraberinde kullanılan antibiyotiklerin dikkate alınmadığı, doz ve sürelerin farklı olduğu, tedavi sırasında ve sonunda direnç gelişip gelişmediğinin kontrol edilmediği çalışmalardır. 2007 yılında yayınlanan çalışmalarda; 31 VİP hastasında kolistin tek başına, 30 VİP hastasında imipenem/meropenem tek başına kullanılmış mortalitede fark gözlenmemiştir (%51.6’ya karşı %45.1). Başka bir çalışmada kolistin ve karbapenem grubuna 60’ar hasta alınmıştır. Klinik yarar A. baumannii için %51.6’ya karşı %61.7, P. aeruginosa için %48.4’e karşı %38.3 olarak bulunmuştur. Hastaların yaklaşık 1/3’ünün nötropenik olduğu MDR PSA ile enfekte 95 hastada kolistin diğer antipsödomonal antibiyotiklerle karşılaştırılmış, kolistin monoterapisinin klinik ve mikrobiyolojik yanıtı daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %52’ye %31, %48’e %41). Bu çalışmada da yeterli ve uygun tedavinin başlanma süresi ile ilgili yeterli açıklama görülmemektedir. Bir meta-analizde kolistinin tek başına kullanımı ile meropenem, piperasilin-tazobaktam ya da ampisilin-sulbaktam kombinasyonları arasında tedavi oranları açısından fark görülmemiştir. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Solunumsal Yoğun Bakım Ünitesinde kolistin kullanılan dokuz VİP tanılı (beş A. baumannii, dört P. aeruginosa) hastanın altısında mikrobiyolojik eradikasyon sağlanmıştır. Kolistin bu hastalarda etkin ve güvenilir bulunmuştur. Eradikasyon sağlanamayan üç hasta (ikisi P. aeruginosa, biri A. baumannii ile enfekte) eksitus olmuştur. 184 Kolistin ile; 1. Rifampisin (OXA-58 karbapenemaz yapan MDR A. baumannii kökenlerinde), 2. Minosiklin (imipeneme dirençli A. baumannii kökenlerinde), 3. Meropenem (P. aeruginosa ve A. baumannii kökenlerine karşı) ile sinerji bildirilmiştir. Kolistinin santral sinir sistemi enfeksiyonu tedavisinde başarılı olduğunu bildiren olgu serileri mevcuttur. Cascio ve arkadaşları kolistimetat sodyumu günde 2.5-5.0 mg/kg IV ya da 12-24 saatte bir 3.5-10 mg intratekal ve 5-20 mg/gün intraventriküler olarak kullanmışlar, 32 hastanın 30’unda kür sağlamışlardır.BOS’un steril hale gelmesi 1-6 gün almış (median 4.1 gün), tedavi 15-63 gün verilmiştir. İnhale kolistin uygulaması ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Kolistin kullanımı sırasında görülen en önemli sorun nefrotoksisitedir (%50’ye kadar bildirilmiş). Nörotoksisite bir diğer sık görülen yan etkidir. Her iki yan etki de doz bağımlı ve geri dönüşümlüdür. İnhale kullanım sırasında bronkospazm yapabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. On iki günün üzerinde tedavi alan hastalarda Serratia ve Proteus gibi kolistine intrensek dirençli kökenlerle yeni enfeksiyonlar gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Fosfomisin Fosfomisin, bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek etkili olan bakterisidal bir antibiyotiktir. Etkisini, bakteri hücre duvar sentezinin ilk basamağında rol alan sitoplazmik bir enzim olan piruvil transferazı inhibe ederek ve bakterinin üriner sistem epiteline tutunmasını önleyerek yapmaktadır. Tek doz 3 gram olarak uygulanmaktadır. Oral alımından sonra hızla metabolize olarak idrarda değişmeden yüksek konsantrasyonda atılır. Eski bir antibiyotik olmasına rağmen 2004 yılından beri ülkemizde kullanılan bu antibiyotik için oldukça düşük direnç oranları bildirilmektedir. 2004 yılında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesinde yapılan çalışmada 72 kökende, 2007 yılında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesinde 174 kökende direnç saptanmazken, Kocatepe 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hüsnü Pullukçu Üniversitesi Tıp Fakültesinde 168 kökenden birinde direnç gözlenmiştir. Ancak GSBL üreten kökenler ayrı olarak değerlendirildiğinde fosfomisine karşı %3.5 oranında direnç olduğu görülmektedir. GSBL üreten E. coli kökenlerle ilgili yapılmış yeterli klinik çalışma bulunmamaktadır. Bizim yapmış olduğumuz çalışmada sistemik bulgusu olmayan GSBL üreten E. coli ile enfekte 52 hastaya gün aşırı (üç gün) tek doz olarak fosfomisin verilmiş %94.3 mikrobiyolojik, %78.5 klinik başarı sağlanmıştır. Yine kliniğimizde yapılan çalışmada fosfomisin ile diğer antibiyotikler maliyet-etkinlik açısından karşılaştırılmış ve daha maliyet-etkin bulunmuştur. Fosfomisin MDR psödomonas kökenlerine karşı da etkindir. Ancak asinetobakter ve diğer nonfermentatiflerin fosfomisine dirençli oldukları görülmektedir. Ayrıca fosfomisin aztreonam, seftazidim, karbapenem, aminoglikozid ve siprofloksasin ile MDR psödomonas kökenlerine karşı sinerjistik etki göstermiştir. Elektronmikroskopi bakısında siprofloksasine dirençli psödomonas kökenlerine, siprofloksasin + fosfomisin kombinasyonunun bakteriyoliz yaptığı görülmüştür. Beta-laktam antibiyotikler ve aminoglikozidlerin fosfomisin ile kombinasyonunda antagonistik etki olabileceği akılda tutulmalıdır. Yine kullanılma oranları arttıkça fosfomisine karşı direnç oranlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Diğer yandan karbapenemlerin korunması açısından fosfomisin önemli bir tedavi alternatifi olduğu görülmektedir. KAYNAKLAR 1. Adams-Haduch JM, Potoski BA, Sidjabat HE, Paterson DL, Doi Y. Activity of Temocillin against KPC-Producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli (Letter). Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2700-1. 2. Aggen JB, Armstrong ES, Goldblum AA, Dozzo P, Linsell MS, Gliedt MJ et al. Synthesis and spectrum of the neoglycoside ACHN-490. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:4636-42. 3. Aydemir Ş, Pullukçu H, Taşbakan M, Sipahi OR, Tünger A, Çilli F ve ark. İdrar kültürlerinden izole edilen Escherichia coli kökenlerinin çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları. ANKEM 2008; 22 (Ek 1): 22. 4. Bazan JA, Martin SI, Kaye KM. Newer beta-lactam antibiotics: doripenem, ceftobiprole, ceftaroline, and cefepime. Infect Dis Clin North Am 2009;23:983-96. 5. Betriu C, Gómez M, López-Fabal F, Culebras E, RodríguezAvial I, Picazo JJ. Activity of doripenem against extended- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:1179-81. 6. Cascio A, Conti A, Sinardi L, Iaria C, Angileri FF, Stassi G, et al. Post-neurosurgical multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis successfully treated with intrathecal colistin: a new case and a systematic review of the literature.J Infect Dis 2010;14:e572-9. 7. Chaubey VP, Pitout JD, Dalton B, Ross T, Church DL, Gregson DB. Clinical outcome of empiric antimicrobial therapy of bacteremia due to extended-spectrum betalactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. BMC Res Notes 2010;3:116. 8. Demirdag K, Hosoglu S. Epidemiology and risk factors for ESBL-producing Klebsiella pneumoniae: a case control study. J Infect Dev Ctries 2010;4:717-22. 9. Endimiani A, Hujer KM, Hujer AM, Armstrong ES, Choudhary Y, Aggen JB, et al. ACHN-490, a neoglycoside with potent in vitro activity against multidrugresistant Klebsiella pneumoniae isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:4504-7. 10.Esen Ş. GSBL ve IBL yapan enterik bakteriler: Klinik Önemi, Tedavi. ANKEM 2008;22(Ek 2):28-35. 11. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE, Rafailidis PI. Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents 2009;34:111-20. 12.Falagas ME, Rafailidis PI, Ioannidou E, Alexiou VG, Matthaiou DK, Karageorgopoulos DE, et al. Colistin therapy for microbiologically documented multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections: a retrospective cohort study of 258 patients. Int J Antimicrob Agents 2010;35:194-9. 13. Gavin PJ, Suseno MT, Thomson RB Jr, Gaydos JM, Pierson CL, Halstead DC. Clinical correlation of the CLSI susceptibility breakpoint for piperacillin-tazobactam against extended-spectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2244-7. 14.Giamarellou H. Multidrug-resistant gram-negative bacteria: how to treat and for how long. Int J Antimicrob Agents 2010;36 (Suppl 2):S50-4. 15.Giamarellou H. Colistin: the loss of the last frontier? APUA Newsletter 2007;25:5. 16.Gordon NC, Wareham DW. A review of clinical and microbiological outcomes following treatment of infections involving multidrug-resistant Acinetobacter baumannii with tigecycline. J Antimicrob Chemother 2009 ;63:77580. 17. Hachem RY, Chemaly RF, Ahmar CA, Jiang Y, Boktour MR, Rjaili GA, et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1905-11. 185 GSBL-Karbapenemaz Üreten Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları: Tedavi 18. Hawser SP, Bouchillon SK, Hoban DJ, Badal RE, Cantón R, Baquero F. Incidence and antimicrobial susceptibility of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with extended-spectrum beta-lactamases in community- and hospital-associated intra-abdominal infections in Europe: results of the 2008 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3043-6. 19.http://www.bsac.org.uk/ 20.Juan C, Zamorano L, Pérez JL, Ge Y, Oliver A; Spanish Group for the Study of Pseudomonas; Spanish Network for Research in Infectious Diseases. Activity of a new antipseudomonal cephalosporin, CXA-101 (FR264205), against carbapenem-resistant and multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa clinical strains. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:846-51. 21.Kallel H, Hergafi L, Bahloul M, Hakim A, Dammak H, Chelly H, et al. Safety and efficacy of colistin compared with imipenem in the treatment of ventilatorassociated pneumonia: a matched case-control study. Intensive Care Med 2007;33:1162-7. 22. Kaniga G, Flamm R, Tong SY, Lee M, Friedland I, Redman R. Worldwide experience with the use of doripenem against extended-spectrum-beta-lactamase-producing and ciprofloxacin-resistant Enterobacteriaceae: analysis of six phase 3 clinical studies. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2119-24. 23.Karlı Ş, Ceran C, Genç İ, İnan A, Öztürk D, Taşdemir C ve ark. Toplum ve hastane kaynaklı infeksiyonlardan izole edilen GSBL pozitif Escherichia coli suşlarında tigesiklin duyarlılığının araştırılması. ANKEM 2010;24:209-14. 24.Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 7. baskı. Ankara: Güneş Kitabevi, 1994:894-9. 25.Köken G, Aşık G, Çiftçi İH, Çetinkaya Z, Aktepe OC, Yılmazer M. Toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonlu etkeni Escherichia coli suşlarında fosfomisin trometamol etkinliği. ANKEM 2008;22:23-27. 26.Landman D, Babu E, Shah N, Kelly P, Bäcker M, Bratu S, et al. Activity of a novel aminoglycoside, ACHN-490, against clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae from New York City. J Antimicrob Chemother 2010;65:2123-7. 27.Linares L, Garcia-Goez JF, Cervera C, Almela M, Sanclemente G, Cofán F, et al. Early bacteremia after solid organ transplantation. Transplant Proc 2009;41:2262-4. 28.Linares L, Cervera C, Hoyo I, Sanclemente G, Marco F, Cofán F, et al. Klebsiella pneumoniae infection in solid organ transplant recipients: epidemiology and antibiotic resistance. Transplant Proc 2010;42:2941-3. 29.Mathers AJ, Cox HL, Bonatti H, Kitchel B, Brassinga AK, Wispelwey B, et al. Fatal cross infection by carbapenemresistant Klebsiella in two liver transplant recipients. Transpl Infect Dis 2009;11:257-65. 30.Öztürk CE, Kaya AD, Göçmen Ş, Arslan E. Toplum kaynaklı idrar yolu infeksiyonu etkeni olan Escherichia coli izolatlarının fosfomisin ile idrar yolu infeksiyonlarında sık 186 kullanılan antibiyotiklere 2008;22:81-84. duyarlılıkları. ANKEM 31.Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E, Kompoti M, Katsiari M, Mainas E, et al. Tigecycline in the treatment of infections from multi-drug resistant Gramnegative pathogens. J Infect 2009;58:273-84. 32.Pullukcu H, Aydemir S, Tasbakan MI, Cilli F, Tunger A, Ulusoy S. Susceptibility of Extended-Spectrum BetaLactamase-Producing Escherichia coli Urine Isolates to Fosfomycin, Ciprofloxacin, Amikacin and TrimethoprimSulfamethoxazole. Turk J Med Sci 2008;38:175-80. 33.Pullukçu H, Aydemir Ş, Taşbakan MI, Sipahi OR, Çilli F, Ulusoy S. Nitrofurantoinin idrar kültürlerinden soyutlanan Escherichia coli suşlarına invitro etkinliği. İnfeksiyon Dergisi 2007;21:197-200. 34. Pullukcu H, Tasbakan M, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir S, Ulusoy S. Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related lower urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2007;29:62-5. 35.Pullukçu H, Ulusoy S. Tigesiklin. FLORA 2008;13(Ek 3):316. 36.Rios FG, LunaCM, Maskin B, Saenz Valiente A, Lloria M, Gando S, et al. Ventilatorassociated pneumonia due to colistin susceptible-only microorganisms. Eur Respir J 2007;30:307-13. 37.Senol S, Tasbakan M, Pullukcu H, Sipahi OR, Sipahi H, Yamazhan T et al. Carbapenem versus fosfomycin tromethanol in the treatment of extended-spectrum betalactamase-producing Escherichia coli-related complicated lower urinary tract infection. J Chemother 2010;22:3557. 38.Slocombe B, Basker MJ, Bentley PH, Clayton JP, Cole M, Comber KR, et al. BRL 17421, a novel beta-lactam antibiotic, highly resistant to beta-lactamases giving high and prolonged serum levels in humans. Antimicrob Agents Chemother 1981;20:38-46. 39.Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA, Goldstein EJ, Baron EJ et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt) 2010;11:79-109. 40. Souli M, Rekatsina PD, Chryssouli Z, Galani I, Giamarellou H, Kanellakopoulou K. Does the activity of the combination of imipenem and colistin in vitro exceed the problem of resistance in metallo-β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae isolates? Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2133-5. 41.Stachyra T, Levasseur P, Péchereau MC, Girard AM, Claudon M, Miossec C, et al. In vitro activity of the β-lactamase inhibitor NXL104 against KPC-2 carbapenemase and Enterobacteriaceae expressing KPC carbapenemases. J Antimicrob Chemother 2009;64:326-9. 42.Tan TY, Ng LS, Tan E, Huang G. In vitro effect of minocycline and colistin combinations on imipenem-resistant 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Hüsnü Pullukçu Acinetobacter baumannii clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2007;60:421-3. 43.Tasbakan M, Pullukcu H, Sipahi OR, Yamazhan T, Ulusoy S. Nitrofurantoin in the treatment of Extended-spectrum Beta-lactamase (ESBL) producing E. coli related lower urinary tract infection (LUTI). 48.ICAAC&46. IDSA, 2008, poster L494. 44.Taşbakan M, Pullukçu H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S. Toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonlarından soyutlanan Escherichia coli suşlarına fosfomisinin invitro etkinliğinin diğer antibiyotiklerle karşılaştırılması. ANKEM 2004;18:216-9. 45. Taşbakan MI, Pullukçu H, Sipahi OR, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S. Pooled analysis of resistance patterns of Escherichia coli Strains isolated from urine cultures in Turkey: Comparison of 1997-2001 and 2002-2007 Periods. Turkish Medical Science (basımda). 46.Tasbakan MS, Pullukcu H, Ekren PK, Oz AT, Midilli M, Aydemir S, et al. Colistin use in ventilator-associated pneumonia due to panresistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Mikrobiyol Bul 2009;43:6170. 47.Tasbakan MS, Pullukcu H, Sipahi OR, Tasbakan M, Aydemir S, Bacakoglu F. Tigecycline in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia. 20th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), 2010, Vienna, oral presentation 510. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 48.Tripodi MF, Durante-Mangoni E, Fortunato R, Utili R, Zarrilli R. Comparative activities of colistin, rifampicin, imipenem and sulbactam/ampicillin alone or in combination against epidemic multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates producing OXA-58 carbapenemases. Int J Antimicrob Agents 2007;30:537-40. 49. Tumbarello M, Spanu T, Sanguinetti M, Citton R, Montuori E, Leone F, et al. Bloodstream infections caused by extended-spectrum- beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae: risk factors, molecular epidemiology, and clinical outcome. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:498-504. 50.Tunçcan ÖG, Keten DT, Dizbay M, Hızel K. Hastane kaynaklı Escherichia coli ve Klebsiella suşlarının ertapenem ve diğer antibiyotiklere duyarlılığı. ANKEM 2008;22:188192. 51.Yamada S, Hyo Y, Ohmori S, Ohuchi M. Role of ciprofloxacin in its synergistic effect with fosfomycin on drugresistant strains of Pseudomonas aeruginosa. Chemotherapy 2007;53:202-9. 52.Yilmaz N, Agus N, Yurtsever SG, Pullukcu H, Gulay Z, Coskuner A, et al. Prevalence and antimicrobial susceptibility of Escherichia coli in outpatient urinary isolates in Izmir, Turkey. Med Sci Monit 2009;15:PI61-5. 187 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Enfeksiyon Önlem Paketleri: Ventilatörle İlişkili Pnömoni Prof. Dr. Şaban Esen Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Samsun 189 Enfeksiyon Önlem Paketleri: Ventilatörle İlişkili Pnömoni V entilatörle ilişkili pnömoni (VİP) yoğun bakımda gelişen enfeksiyonlar içinde mortalitesi en yüksek olandır, tedavi maliyeti de çok yüksektir. İnsidansı %9 ile %68 arasında değişmektedir. Mortalitesi ve morbiditesi yüksek olan VİP’den korunmak tedaviden daha kolaydır ve maliyeti de daha düşüktür. Korunma önlemleri ülkeden ülkeye, hastaneden hastaneye, bazen de üniteden üniteye değişmektedir. Hatta bazı öneriler birbiriyle çelişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde “The Institute for Healthcare Improvement (IHI)” 2004 yılında, açık kolayca uygulanabilen üç-beş önlemi içeren VİP önlem paketini tanımlamıştır. Etkinlik için paketin tüm bileşenleri her hastaya eksiksiz uygulanmalıdır. İlk tanımlanan paketin bileşenleri: a. Yatak başının 30-45° olacak şekilde tutulması, b. Günlük sedasyon tatili ve ekstübasyon açısından hastanın değerlendirilmesi, c. Derin ven trombozu profilaksisi, d. Mide ülseri profilaksisi. Birçok merkezde uygulamaya konulan bu paketle VİP’de anlamlı azalma sağlanmıştır (Tablo 1). Daha sonra bazı merkezler bu pakete eklemeler yapmışlardır. İlk pakette belirtilenlerin yanı sıra ventilasyon devrelerinin bakımına ve solunan gazların nemlendirilmesine de özen gösterilmelidir. Hasta bakım sırasında solunum sekresyonlarının güvenli aspirasyonu da bakımın önemli bir parçasıdır. IHI Mayıs 2010 tarihinde ilk tanımladığı pakete klorheksidinli ağız bakımını eklemiştir. Subglottik sekresyonların drenajının sağlanmasının paketlerde yer alması gerektiğini savunanlar vardır. Yatak başının 30-45° olacak şekilde tutulması: Mekanik ventilasyon uygulanan hastada kontamine sekresyonların aspirasyonu pnömoninin en önemli nedenidir. Hastanın yarı oturur pozisyonda tutulmasıyla mide içeriğinin, orofarenks sekresyonlarının ve nazofarenks sekresyonlarının aspirasyonu ile pnömoni gelişmesi engellenmiş olur. Yapılan bir çalışmada yatar pozisyon ve enteral beslenme VİP için bağımsız risk faktörü olarak bulunmuştur. Özellikle enteral beslenen hastalar yarı oturur pozisyonda olmalıdır. Sedasyon tatili: Erken ekstübe edilen hastalarda VİP riskinin azaldığı gösterilmiştir. Sedasyon tatili, planlanmış bir şekilde günlük olarak hastanın uyandırılmaya çalışılmasıyla olur. Hasta uyandırıldığında da ekstübasyon açısından değerlendirilmelidir. Birçok merkezde hastalar ekstübasyon açısından subjektif olarak değerlendirilmektedir. Bazı hastalar ekstübe edilebilecekken entübe kalmaya devam etmekte bu nedenle de VİP riski artmaktadır. Bir çalışmada sürekli sedasyon infüzyonu alan hastalar ile günlük sedasyon tatili yapılan hastalar karşılaştırılmış, sedasyon tatili yapılan hastalarda yoğun bakımda kalış süresinin kısa olduğu (6.2-9.9 gün), mekanik ventilasyon süresinin daha kısa olduğu (4.8-7.3 gün) ve yoğun bakım komplikasyonlarının daha az olduğu görülmüştür. Başka bir çalışmada da standardize protokol çerçevesinde uygulanan günlük uyandırma ile VİP oranı kontrol grubunda %15 iken, uyandırma uygulanan grupta %5’e düşürülmüştür. Erken ekstübasyon sonucu tekrar entübasyon da pnömoni riskini artırmaktadır. Hastaya erken trakeostomi açılarak sedasyon takibi daha kolay yapılabilir ve ihtiyaç duyulması halinde tekrar entübasyondan kaçınılabilir. Tablo 1. İlk tanımlanan paketin uygulanmasının sonuçları Yazar Yıl Ülke Pakete uyum Sonuç* Resar ve ark. 2005 ABD ve Kanada 35 merkezin 21’inde %95 uyum Önce 6.6 sonra 2.7 Berriel-Cass ve ark. 2006 ABD Belirtilmemiş Önce 8.2 sonra 3.3 Youngquist ve ark. 2007 ABD %100 uyum Önce 6.01 sonra 2.66 Unahalekhaka ve ark. 2007 Tayland Belirtilmemiş Bazal 13.3 sonra 8.3 * 1000 mekanik ventilatör gününe enfeksiyon oranı. 190 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Şaban Esen Peptik ülser profilaksisi: Pakete dahil edilmesine rağmen VİP’i önlemede özel bir strateji değildir. Pakete dahil edilmesinin nedeni ventilatör gibi önemli bir stres nedeniyle mukoza oluşmasının önlenmesidir. Gastrointestinal kanama için iki bağımsız risk faktörü tanımlanmıştır. Bunlar; solunum yetmezliği ve koagülopatidir. Bu iki risk faktörü birlikte varsa ciddi kanama oranı %3.7 iken, bu iki faktörün yokluğunda kanama oranı %0.1 olarak bildirilmiştir. Kanayan grupta mortalite oranı %48.5 iken kanama gelişmeyen grupta %9.1 olarak rapor edilmiştir. VİP önleme paketinde stres ülser profilaksisinin olması doğrudan VİP’e yönelik değil kanamayı önlemeye yöneliktir. Erken enteral beslenme ile stres ülseri oluşması engellenebilir. Bazı uzmanlar yoğun bakıma kabul edildikten sonraki altı saat içinde enteral beslenmeye başlanılması gerektiğini savunmaktadır. Derin ven trombozu profilaksisi: Sedasyon uygulanan hastalarda derin ven trombozu riski artmaktadır. Stres ülseri profilaksisinde olduğu gibi derin ven trombozu profilaksisi de direkt olarak VİP’i önlemeye yönelik değil mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda gelişecek ve mortalite ile seyredebilecek diğer komplikasyonlardan hastayı korumak amaçlıdır. Klorheksidinli ağız bakımı: Mekanik ventilatöre bağlı hastalarda çiğneme fonksiyonu ve tükürüğün yıkayıcı etkisi olmadığından dişler üzerinde plak gelişimi kolaylaşmakta, gelişen diş plaklarına da solunum yolu patojenleri yerleşebilmektedir. Dental plak oluşumunu engellemek için klorheksidin uzun yıllardır kullanılmaktadır. Önerilen klorheksidin konsantrasyonu % 0.12’dir. 2007 yılında yapılan bir metaanalizde oral dekontaminasyon ile VİP ve mortalitenin azaltıldığı, klorheksidinli ağız bakımı ile de VİP riskinin azaldığı gösterilmiştir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Solunan havanın uygun nemlendirilmesi: Solunan havanın nemlendirilmesi ile sekresyonların yoğunlaşması engellenir. Nemlendirme sırasında solunum devrelerinde yoğunlaşan buhar sıvı olarak birikebilir ve bu sıvının içinde mikroorganizmalar kolaylıkla çoğalabilir. Bu sıvının aspirasyonu da VİP’e neden olur. Isı-nem değiştirici filtreler hastanın kendi solunumu ile ısı ve nemini kullanarak sıvı oluşmasını engeller böylece VİP’i azaltır. Isı nem değiştiriciler kirlenmediği sürece 48 saat süreyle kalabilir. KAYNAKLAR 1. Berriel-Cass D, Adkins FW, Jones P, et al. Eliminating nosocomial infections at Ascension Health. Jt Comm J Qual Patient Saf 2006;32:612-20. 2. Chan EY, Ruest A, O’Meade M, Cook DJ. Oral decontamination for prevention of pneumonia in mechanically ventilated adults: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2007;10:1136. 3. Ibrahim EH, Tracy L, Hill C, et al. The occurrence of ventilator-associated pneumonia in a community hospital: Risk factors and clinical outcomes. Chest 2001;120:555-61. 4. Institute for Healthcare Improvement. http://www.ihi.org 5. Resar R, Pronovost P, Haraden C, et al. Using a bundle approach to improve ventilator care processes and reduce ventilator-associated pneumonia. Jt Comm J Qual Patient Saf 2005;31:243-8. 6. Unahalekhaka A, Jamulitrat S, Chongsuvivatwong V, et al. Using a collaborative to reduce ventilator-associated pneumonia in Thailand. Jt Comm J Qual Patient Saf 2007; 33:387-94. 7. Youngquist P, Carroll M, Farber M, et al. Implementing a ventilator bundle in a community hospital. Jt Comm J Qual Patient Saf 2007;33:219-25. 8. Wip C, Napolitano L. Bundles to prevent ventilator-associated pneumonia: how valuable are they? Curr Opin Infect Dis 2009;22:159-66. 191 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Enfeksiyon Önlem Paketleri: Kateter İlişkili Kan Dolaşımı Enfeksiyonları Doç. Dr. Rahmet Güner SB Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara 193 Enfeksiyon Önlem Paketleri: Kateter İlişkili Kan Dolaşımı Enfeksiyonları U lusal hastane enfeksiyonları sürveyans verilerimize bakıldığında (hastane enfeksiyonları sürveyans verilerini bildiren 2006 yılında 937, 2007 yılında 1113 yataklı tedavi kurumu verilerine dayalı olarak) kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (KDE) hızı ortanca değerlerinin yoğun bakım ünitesi tipine göre değişmekle birlikte 2006 yılında 0-26, 2007 yılında 0-10.9 arasında olduğu görülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ulusal sürveyans sistemi (NHSN) raporlarında ise kateter ilişkili KDE hızının 1.3-5.5 arasında değiştiği, ülkemizden merkezlerin de dahil olduğu gelişmekte olan ülkelerde yürütülen (INICC) sürveyans çalışmasında ise kateter ilişkili KDE hızının 1000 santral venöz kateter gününde 7.6 olduğu saptanmıştır. Yüksek mortalite oranı, morbiditesi ve maliyeti ile kateter ilişkili KDE’lerin önlenmesine yönelik çalışmaların ön plana çıkarılmasının gerekli olduğu açıktır. ABD’de Sağlık Hizmetlerinin İyileştirilmesi Enstitüsü (Institute for Healthcare Improvement) 100.000 Yaşam Kampanyasında kateter ilişkili KDE’lerin önlenmesini de hedeflemiştir. Bu amaçla uygulanması gereken uygulamalar paket “bundle” önlemler olarak tanımlanarak, hepsinin bir arada eksiksiz olarak kateter takılacak her hastada uygulanması durumunda kateter ilişkili KDE’lerin tamamen önlenebileceği vurgulanmıştır. Burada önemli olan husus, bu önlemlerden herhangi birinin uygulanmadığı durumda hiçbir önlem alınmamış kabul edilmesi gerektiğidir. Yani bu durumda “Ya hep ya hiç” kuralının benimsenmesi gereklidir. Kateter ilişkili KDE’lerin önlenmesinde paket önlemler: • El hijyeni, • Kateter takılması sırasında maksimum bariyer önlemlerinin alınması (bone, maske, steril önlük, steril eldiven takılması ve sadece kateter takılacak alanın açıkta kalmasını sağlayacak şekilde hastanın baştan ayağa geniş steril örtü ile örtülmesi), • Kateter takılacak alana klorheksidin glukonat ile cilt antisepsisi uygulanması ve cilt antiseptiği uygulamasından sonra kurumasının beklenmesi (< 2 aylık bebeklerde klorheksidin glukonat kullanımı önerilmemektedir. Ayrıca, klor- 194 heksidin kullanımına kontrendike bir durum varsa iyot solüsyonları, %70 alkol solüsyonu kullanılabilir), • Optimum kateter takılma bölgesinin seçilmesi (subklavyen bölgenin ilk olarak, bu mümkün değil ise juguler bölgenin tercih edilmesi, femoral bölgeye kateter takılmasından olabildiğince kaçınılması), • Günlük olarak santral venöz kateter gereksiniminin değerlendirilmesi başlıklarını içerir. Kateter ilişkili KDE uygulamasında bu adımların hepsinin uygulandığını belirlemek amacıyla bir kontrol listesi oluşturulması gereklidir. Kateter takılması planlanan her hastada kateter gerekliliği detaylı bir şekilde değerlendirilmeli, takiben kateter takılmadan önce kontrol listesi gözden geçirilerek alınması gereken önlemlere uyum kontrol edilmelidir. Ayrıca, tutulan bu kayıtlar eşliğinde enfeksiyon oranları geri dönük bilgilendirmede kullanılarak, uyumun artması sağlanmalıdır. Kontrol listesinde paket önlemlere ilaveten günlük olarak kateter endikasyonunun değerlendirilmesi ve gereksiz kateterlerin en kısa sürede çekilmesi de yer almalıdır. Yapılan çalışmalarda kateterlerin gereğinden uzun sürelerle kaldığı ve enfeksiyon oranlarının buna bağlı olarak arttığı gösterilmiştir. Eğitim çalışmaları ile paket önlemlerin ilgili personele anlatılması, kateter takılırken bu önlemlere uyumun kontrolü ve geri dönük bildirimlerle kateter ilişkili KDE oranlarının azaltılması mümkün olmuştur. Kateter ilişkili KDE’lerin önlenmesinde kateter takılması kadar, takıldıktan sonra bakımı, kontrolü de son derece önemlidir. Kateter ile ilgili herhangi bir uygulama öncesi eller mutlaka yıkanmalı veya el antiseptiği ile ovulmalı ve santral veya arteryel katetere yapılacak uygulamalarda mümkünse steril eldiven giyilmesi tercih edilmelidir. Kateter giriş yeri gazlı bez veya şeffaf yarı geçirgen örtüler ile kapatılmalıdır. Hastada terleme, kanama veya kateter etrafından sızıntı varsa gazlı bez kullanımı tercih edilmelidir. Kateter giriş yeri örtüleri, nemlenme, gevşeme, bütünlük bozulması, gözle görülür kirlenme durumunda mutlaka değiştirilmeli, bunların herhangi birinin olmadığı durumlarda 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Rahmet Güner erişkin ve adölesanda en az haftada bir, kısa süreli kateterlerde gazlı bez örtüler iki günde bir, yarı şeffaf örtüler ise yedi günde bir değiştirilmelidir. Santral venöz kateterler belli aralıklarla rutin bir şekilde değiştirilmemelidir. Periferik vasküler kateterler erişkinde 72-96 saat sonra değiştirilmelidir. Çocuklarda ise rutin değiştirilmesine gerek yoktur. Ancak kateter takılması sırasında asepsi koşullarından şüphe duyulan bir durum varsa en kısa sürede değiştirilmelidir. Kateter ilişkili KDE şüphesi yoksa infüzyon setleri ve bağlantıları 72 saatten önce değiştirilmemeli, kan, kan ürünleri, lipid infüzyonunda kullanılan setler 24 saat, dekstroz ve aminoasit infüzyonunda kullanılan setler 72 saat, propofol infüzyonunda kullanılan setler ise 6-12 saat ara ile değiştirilmelidir. Enjeksiyon portları kullanılmadan önce %70 alkol veya iyodofor solüsyonu ile silinmeli, giriş portuna yapılacak uygulamada kullanılacak alet mutlaka steril olmalı, kullanılmayan bütün üçlü musluklar kapalı tutulmalıdır. Bu önlemleri içeren eğitim uygulamaları ile yapılan ölçümlerde kateter ilişkili KDE oranlarının azaltılabildiği, geri dönük bildirimlerin ve performansın ödüllendirilmesi ile enfeksiyon oranlarındaki azalmanın çok daha belirgin olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Paket önlemlere uyum konusunda hemşirelerin yetkilendirilerek, kurallara uyum olmadığı durumda işleme son vermeleri halinde enfeksiyon oranlarındaki azalmanın çok daha yüksek oranda olduğu saptanmıştır. Hatta yapılan çalışmalarda kateter ilişkili KDE’lerin sıfırlanabildiği kanıtlanmıştır. KAYNAKLAR 1. Edwards JR, Peterson K, Mu Y, et al. National Healthcare Safety Network (NHSN) report: Data summary for 2006 through 2008, issued December 2009. Am J Infect Control 2009;37:783-805. 2. Frasca D, Dahyot-Fizelier C, Mimoz O. Prevention of central venous catheter-related infection in the intensive care unit. Crit Care 2010;14:212. 3. Kallen AJ, Patel P, O’Grady N. Preventing catheter-related bloodstream infections outside the intensive care unit: expanding prevention to new settings. Clin Infect Dis 2010;51:335-341. 4. Lobo RD, Levin AS, Oliveira MS, et al. Evaluation of interventions to reduce catheter-associated bloodstream infection: continuous tailored education versus one basic lecture. Am J Infect Control 2010;38:440-8. 5. Marra AR, Cal RG, Durão MS, et al. Impact of a program to prevent central line-associated bloodstream infection in the zero tolerance era. Am J Infect Control 2010;38:4349. 6. Rey C, Alvarez F, De-La-Rua V, et al. Intervention to reduce catheter-related bloodstream infections in a pediatric intensive care unit. Intensive Care Med 2011 [Epub ahead of print]. 7. Rosenthal VD. Central line-associated bloodstream ınfections in limited-resource countries: a review of the literature. Clin Infect Dis 2009;49:1899-907. 8. Rosenthal VD, Maki DG, Jamulitrat S, et al. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report, data summary for 2003-2008, issued June 2009. Am J Infect Control 2010;38:95-104.e2. 9. Rosenthal V, Maki D, Rodrigues C, et al. Impact of International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) strategy on central line-associated bloodstream ınfection rates in the intensive care units of 15 developing countries. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31. doi: 10.1086/657140. 10.Türkiye Hastane Enfeksiyonları Sürveyans Raporu 20062007. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2009;13:215-69. Gelişmekte olan ülkelerde, kateter ilişkili KDE hızı gelişmiş ülkelere göre yüksek oranda saptanmaktadır. Kısıtlı imkanlar, özellikle yeterli sayıda eğitimli insan gücünün olmayışı, enfeksiyon kontrol kurallarına uyum düşüklüğü, enfeksiyon kontrol sürveyansı ve hastane akreditasyonunun zorunlu olmaması, el hijyenine uyum oranının düşüklüğü bu durumdan sorumlu en önemli başlıklar arasındadır. Ancak paket önemlerin uygulamaya sokulması ve uygulamaların kontrolü enfeksiyonların kontrolü için son derece önemlidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 195 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Enfeksiyon Önlem Paketleri: Üriner Sistem Enfeksiyonları Yrd. Doç. Dr. Aslıhan Candevir Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Adana 197 Enfeksiyon Önlem Paketleri: Üriner Sistem Enfeksiyonları Ü riner enfeksiyonlar sağlık bakımı ile ilişkili en sık görülen enfeksiyonlardır ve tüm nozokomiyal enfeksiyonların yaklaşık %40’ını oluşturarak ciddi morbidite, mortalite ve maliyet sebebidir. Nozokomiyal üriner enfeksiyonların hemen tamamı kateterle ilişkilidir ve oldukça sık uygulanır. Hastanede yatan hastaların yaklaşık %15-20’sinde üriner kateterizasyon uygulanır. Diğer risk faktörleri arasında ise sistoskopi ve diğer ürolojik işlemler gelir. Bunun yanında nozokomiyal bakteremilerin %17’den fazlasında da neden üriner kateterizasyondur, sadece santral venöz kateterizasyon, daha fazla bakteremiye neden olur. Kateterlerin kalış süresi kateter ilişkili üriner enfeksiyon gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Genel olarak kateterin kalış süresi akut bakım kliniklerinde iki-dört gündür ve hastaların %70’inde ilk yedi gün içinde çıkarılır. Kapalı drenaj sistemleri ise günlük yeni enfeksiyon gelişme insidansını azaltır. Bu sistem kullanıldığında enfeksiyonun gelişme zamanı ortalama 30 gün iken, açık sistemlerde bu süre ortalama dört gündür. Üriner sistem enfeksiyonlarını asıl azaltan girişim gereksiz ve uygunsuz kateter kullanımının önlenmesi ve kateterlerin en kısa zamanda çıkarılmasıdır. Yapılan çeşitli çalışmalarda acil servise ve kliniklere başvuran hastaların beşte birine kateter takıldığı ve bu kateterlerin de yaklaşık yarısının gereksiz yere takıldığı yine yarısında da endikasyon olmadığı halde kateterin çıkarılmadığı gösterilmiştir. 1992 yılında “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)”ın yaptığı çalışmada üriner enfeksiyonların maliyeti incelenmiş ve yıllık 900.000’den fazla üriner enfeksiyonun 600 milyon dolar ekstra harcamaya neden olduğu gösterilmiştir. Bu oran hastane enfeksiyonlarının toplam faturasının yaklaşık olarak %14’ünü oluşturmaktadır. Yapılan bir başka çalışmada ise üriner enfeksiyonların ortalama 3.8 gün fazladan yatış süresi ve 3803 dolar ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Üriner enfeksiyonlara atfedilen mortalite hala kesin değildir ancak en önemli ölüm nedenlerinden biri olarak karşımıza çıkan baktereminin bu hasta grubunda %0.9-3.9 oranında gerçekleştiği bilinmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde sekonder baktereminin kaba 198 mortalite hızı %30, bir başka çalışmada ise üriner enfeksiyona bağlı bakteremiye atfedilen mortalite oranı %12.7 olarak bildirilmiştir. Kateter ilişkili üriner enfeksiyonlar çeşitli enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz komplikasyonlar ile de ilişkili bulunmuştur. Enfeksiyöz komplikasyonlar arasında paranefritik, vezikal ve üretral apse, epididimit, prostatit, orşit gelirken diğer, komplikasyonları ise vezikoüretral reflü, böbrek taşı, hemorajik psödopolip, skuamöz metaplazi ve mesane kanseridir. Üriner kateter ilişkili enfeksiyonlar vücuda yerleştirilen yabancı cisimlerle ilgili olan ve büyümekte olan bir problemin parçalarında biri olarak karşımıza çıkmaktadır. İnvaziv araç ilişkili enfeksiyonlar olarak adlandırdığımız bu grup enfeksiyonlar en kolay önlenebilen nozokomiyal enfeksiyonlar arasında yer almaktadır. CDC’nin “Study on Efficacy of Nosocomial Infection Control (SENIC)” çalışması nozokomiyal enfeksiyonların önlenebilirliğine ait ilk verileri sunmuştur. Bu çalışmaya göre 250 yatağa en az bir enfeksiyon kontrol profesyoneli ile üriner enfeksiyonlar %33 oranında azaltılabilmiştir. Yaklaşık 20 yıl önce CDC üriner enfeksiyonların önlenmesi için bir kılavuz yayınlamış ve 2009 yılında bu kılavuz yenilenmiştir. Üriner enfeksiyonların önlenmesi alanında başka kılavuzlar da yayınlanmıştır. Tüm kılavuzlardaki ortak öneriler genel olarak dört başlıkta toplanabilir; kateterin gerekliliğinin değerlendirilmesi, kateter seçimi, kateter yerleştirilmesi sırasında aseptik teknik kullanımı ve kateter bakımı. Ancak kılavuzların kullanımı ile ilgili sıkıntı çok geniş ve ayrıntılı oldukları için gelişen uygulama zorluğu ve uyumun takibinin yapılamamasıdır. Birçok hastane bu zorluklar nedeniyle kanıta dayalı bu teknikleri hayata geçirmemektedir. Sağlık bakımında kalite geliştirme amacıyla “Institude of Health Improvement (IHI)”, Aralık 2004 tarihinde “100.000 hayat” kampanyasını başlattı. Amaç hasta güvenliği ve sağlığın geliştirilmesi için ulusal bir hareket başlatarak 100.000 hayat kurtarmak idi ve bu amaca ulaşmak için 18 aylık bir süre belirlendi. Kampanya, içinde enfeksiyon kontrolünün de bulunduğu (santral kateter ilişkili enfeksiyonların önlen3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Aslıhan Candevir mesi, cerrahi alan enfeksiyonlarının önlenmesi, ventilatörle ilişkili pnömoninin önlenmesi) altı alanda iyileştirmeler içermekteydi. Her alan dört-beş maddeden oluşan paketler içermekteydi ve tüm maddelerin bir arada uygulanması gerekliydi. Bu girişimlere uyum ve hastanelerin gösterdikleri gelişme takip edildi, internet sitesinde paylaşıldı. Bu hareket birçok kurum tarafından desteklendi. Kampanya planlanandan erken 100.000 hayatın kurtarılmasıyla sona erdi. Bu kampanyanın başarısının ardından çok daha fazla hayatın kurtarılabileceği ortaya çıktı ve yeni hedefler eklenerek 2006-2008 yılları arasında “5 milyon hayat” kampanyası başlatıldı. IHI tarafından “önlem paketi” konseptinin ortaya konulmasından sonra çeşitli kurumlarda çeşitli önlem paketleri kullanılmaya başlandı. Bir arada uygulandığında tek başlarına uygulanmalarına oranla daha iyi sonuçların elde edildiği bir grup müdahaleye önlem paketi denilmektedir. Önlem paketleri sepsis gibi komplike medikal durumların tedavisinde, kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu, ventilatörle ilişkili pnömoni gibi enfeksiyonların önlenmesinde geliştirilmiştir. Birçok merkezde üriner enfeksiyonları önlemeye diğer enfeksiyonlara oranla daha az önem verilmektedir hatta bazı merkezlerde üriner kateter ilişkili üriner enfeksiyonlar sürveyans programlarından çıkarılmıştır. Bu nedenle kateter ilişkili üriner enfeksiyonların önlem paketleri ile ilgili çok fazla yayın bulunmamaktadır. Bu konuda literatürde bulunabilen ilk çalışma, Qutaishat ve arkadaşlarına aittir. Bu çalışmada önerilen paketteki maddeler; 1.Üriner kateterlerin çıkarılması için günlük değerlendirme, 2. İdrar torbasını mesane altında tutmak, 3. Kapalı drenaj sistemlerinin kullanımı, 4.Kateterin hareket etmesini önlemek için güvenlik araçları kullanımıdır. Paketin uygulanmasından önce bir eğitim programı düzenlenmiş, uygulama sırasında da enfeksiyon hızları ve pakete uyum takip edilmiştir. Sonuç olarak önlem paketi başarılı bir şekilde geliştirilmiş ve uygulanmıştır. Bunun yanında personelin üriner enfeksiyonların önlemi hakkındaki farkındalığı artırılmış ve personel ile enfeksiyon kontrol profesyonelleri arasındaki iş birliği geliştirilmiştir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu IHI Eylül 2009 tarihinde 100.000 hayat ve 5 milyon hayat kampanyalarının başarısı üzerine, bu iki kampanyanın devamı niteliğinde ve içinde kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyonlarının önlenmesini de içeren 70 başlığın bulunduğu “Gelişme Haritası”nı hayata geçirdi. IHI gelişme haritasının kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyonlarının önlenmesi başlığı dört madde içermektedir; gereksiz üriner kateterden kaçının, üriner kateterleri aseptik teknik kullanarak yerleştirin, kateter bakımını güncel rehberler ışığında yapın ve üriner kateter gerekliliğini günlük değerlendirin. Bu çalışmaların başarılı olması için yapılması gerekenlerin başında ölçümler gelmektedir. IHI paketleri uygulamaya getirirken bir sonuç ölçümü (kateter ilişkili üriner enfeksiyon hızı= semptomatik kateter ilişkili üriner enfeksiyon sayısı/üriner kateter günü x 1000) ve iyi bir plan eşliğinde “Ağustos sonuna kadar %50 azalma” gibi net bir amaç belirlenmesini önermektedir. Üriner enfeksiyon hızının takibinin yanında pakete uyumun da takip edilebilmesi için gereksiz kateter oranı ve gereksiz kateter günü gibi ölçütler de kullanılmaktadır. Bu önerilerin yanında IHI internet sitesinde her türlü yardımcı aracı yayınlamakta ve katılımcı kurumları hem bu konuda hem de sonuçlarını paylaşmaları konusunda desteklemektedir. Birçok merkez bu amaçla siteyi kullanarak programa katılmış ve başarı öykülerini paylaşmıştır. Kateter ilişkili üriner enfeksiyonların önlenmesi alanında en geniş çalışma Saint ve arkadaşlarının 2009 yılında yayınlanan çalışmasıdır. Eyalet genelinde bir kalite kontrol programının parçası olarak bu araştırma çalışmasını düzenlemişlerdir. Amaç, şu anda yapılan uygulamayı değerlendirmek ve kanıtlı enfeksiyon kontrol ve hasta güvenliği uygulamalarının hayata geçirilmesi için pratik stratejiler ortaya koymaktır. Uygulama içindeki “mesane paketi” öncelikle kateterlerin uygun kullanımını sağlayarak kateter ilişkili üriner enfeksiyonların önlenmesine odaklanmaktaydı. Bu çalışmada mesane paketini hayata geçirmek üzere kateter yerleştirme ve bakım konusunda hemşirelerin anahtar rol oynaması planlanmıştır. Başlangıçta bir eğitim programı verilmiş, sonrasında en az bir şampiyon hemşire belirlenmesi sağlanıp bu hemşirenin mesane paketi takımını kurması ve girişimi yönetmesi istenmiştir. Takım oluşturulduktan 199 Enfeksiyon Önlem Paketleri: Üriner Sistem Enfeksiyonları sonra hedef üniteler belirlenmiş girişim öncesi değerlendirme (gereksiz kateter kullanımının ölçülmesi vb.) yapılmıştır. Bu değerlendirmeler daha sonra doğru kateter endikasyonları gibi eğitimlerde kullanılmıştır. Girişim devam ederken günlük hasta vizitleri ile kateterlerin kullanım endikasyonları takip edilmiş ve hastaneler, üriner kateter hatırlatıcı kullanımı, hemşire tabanlı durdurma protokolleri, üriner kateterizasyona alternatif yöntemler, mesane ultrason görüntülemesi gibi daha aktif üriner enfeksiyon kontrol önlemleri konusunda yüreklendirilmiştir. En son ise girişim sonrası dönemde enfeksiyon hızları, gereksiz kateter kullanım oranları hesaplanmaya devam edilip diğer dönemler ile karşılaştırma yapılmıştır. Çalışmaya katılan bazı hastanelerde çalışma tamamlanmışken, bazılarında ise yeni başlamıştır ve çalışma sonuçları henüz yayınlanmamıştır. Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonların önlenmesi konusunda önlem paketi yaklaşımını kullanan bir başka çalışma da Venkatram ve arkadaşları tarafından 2010 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışma invaziv araç ilişkili enfeksiyon önlem paketlerini içermekte ve girişim öncesi ve girişim sonrası dönemdeki hızlar ve araç kullanım oranlarının karşılaştırılmasını içermektedir. Üriner kateter önlem paketi kateter çıkarılması için günlük değerlendirme, yerleştirme sırasında aseptik teknik, güvenli kateter kullanımı, gümüş kaplı kateter kullanımı ve idrar torbalarının mesane altında tutulması maddelerini içermekteydi. Sonuç olarak tüm enfeksiyon hızlarında kullanım oranlarıyla beraber istatistiksel olarak anlamlı düşme tespit edilmiştir. Kullanım oranlarına göre ayarlanmış enfeksiyon hızlarına bakıldığında da anlamlı düşüş görülmüştür. Bu da enfeksiyon hızlarındaki azalmanın sadece araç kullanım oranlarındaki azalmaya bağlı olmadığını, önlem paketi uygulamasının başarısını göstermektedir. Sonuç olarak; üriner enfeksiyonlarda önlem paketi kullanımı diğerlerinde olduğu gibi faydalıdır ve CDC, IHI gibi kurumlarca desteklenmektedir. Önlem paketi uygulamasında kanıta dayalı birkaç önemli girişimin bir araya getirilmesi ve uygulamaya geçilirken de bir lider eşliğinde multidisipliner bir yaklaşım ile ekip çalışması enfeksiyon hızlarını azaltmada ve hasta güvenliğinde anahtar rol oynamaktadır. 200 KAYNAKLAR 1. Berwick DM, Calkins DR, McCannon CJ, Hackbarth AD. The 100,000 lives campaign: setting a goal and a deadline for improving health care quality. JAMA 2006;295:324-7. 2. Bryan CS, Reynolds KL. Hospital-acquired bacteremic urinary tract infection: epidemiology and outcome. J Urol 1984;132:494-8. 3. Burke JP, Yeo TW. Nosocomial urinary tract infection. In: Mayhall GC (ed). Hospital Epidemiology and Infection Control. 3rd ed. Philadelphia, 2004:267-86. 4. Center for Disease Control. Public health focus: surveillance, prevention, and control of nosocomial infections. MMWR 1992;41:783-7. 5. Dieckhaus KD, Garibaldi RA. Prevention of catheter-associated urinary tract ınfections. In: Abrutytn E, Goldmann DA, Scheckler WE (eds). Saunders Infection Control Reference Service. Philadelphia: WB Saunders, 1998:169-74. 6. Gardam MA, Amihod B, Orenstein P, Consolacion N, Miller MA. Overutilization of indwelling urinary catheters and the development of nosocomial urinary tract infections. Clin Perform Qual Health Care 1998;6:99-102. 7. Garibaldi RA, Mooney BR, Epstein BJ, Britt MR. An evaluation of daily bacteriologic monitoring to identify preventable episodes of catheter-associated urinary tract infection. Infect Control 1982;3:466-70. 8. Gold JA. The 5 million lives campaign: preventing medical harm in Wisconsin and the nation. WMJ 2008;107:270-1. 9. Gould CV, Umscheid CA, Agarwal RK, Kuntz G, Pegues DA; Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for prevention of catheter-associated urinary tract infections 2009. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:319-26. 10.Gould CV, Umscheid CA, Agarwal RK, Kuntz G, Pegues DA, Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Guideline for prevention of catheter-associated urinary tract infections 2009. Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention (CDC); 2009:67. 11. Haley RW, Culver DH, White JW, Morgan WM, Emori TG, Munn VP, et al. The efficacy of infection surveillance and control programs in preventing nosocomial infections in US hospitals. Am J Epidemiol 1985;121:182-205. 12. Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings SE, Rice JC, et al; Infectious Diseases Society of America. Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:625-63. 13.http://www.ihi.org/IHI/Programs/Campaign/mentor_ registry_cauti.htm, 2.2.2011 tarihinde erişildi. 14. Jain P, Parada JP, David A, Smith LG. Overuse of the indwelling urinary tract catheter in hospitalized medical patients. Arch Intern Med 1995;155:1425-9. 15. Kass EH, Sossen HS. Prevention of infection of urinary tract in presence of indwelling catheters; description of electromechanical valve to provide intermittent drainage of the bladder. J Am Med Assoc 1959;169:1181-3. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Aslıhan Candevir 16. Krieger JN, Kaiser DL, Wenzel RP. Urinary tract etiology of bloodstream infections in hospitalized patients. J Infect Dis 1983;148:57-62. 17.Panknin HT, Althaus P. Guidelines for preventing infections associated with the insertion and maintenance of short-term indwelling urethral catheters in acute care. J Hosp Infect 2001;49:146-7. 18. Pellowe CM, Pratt RJ, Harper P, Loveday HP, Robinson N, Jones S, et al; the Guideline Development Group: Mulhall A, Smith G, Bray J, Carroll A, Chieveley Williams S, Colpman D, Cooper L, McInnes E, McQuarrie I, Newey JA, 15.Peters J, Pratelli N, Richardson G, Shah PJR, Silk D, Wheatley C. Infection Control: prevention of healthcare -associated infection in primary and community care. Simultaneously published in: Journal of Hospital Infection 2003;55(Suppl 2):1-127 and British Journal of Infection Control 2003;(Suppl):4;1-100. 19.Rello J, Lorente C, Bodí M, Diaz E, Ricart M, Kollef MH. Why do physicians not follow evidence-based guidelines for preventing ventilator-associated pneumonia?: a survey based on the opinions of an international panel of intensivists. Chest 2002;122:656-61. 20. Qutaishat SS, Muhle K, Kallman C, Roehrs VD. Prevention of catheter-associated urinary tract infections: successful development and ımplementation of a urinary catheter bundle. Am J Infect Control 2007;35:E63. 22. Saint S, Kowalski CP, Forman J, Damschroder L, Hofer TP, Kaufman SR, et al. multicenter qualitative study on preventing hospital-acquired urinary tract infection in US hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:333-41. 23. Saint S, Olmsted RN, Fakih MG, Kowalski CP, Watson SR, Sales AE, et al. Translating health care-associated urinary tract infection prevention research into practice via the bladder bundle. Jt Comm J Qual Patient Saf 2009;35:449-55. 24.Scheckler WE. Nosocomial infections in a community hospital: 1972 through 1976. Arch Intern Med 1978;138:1792-4. 25.Tambyah PA, Knasinski V, Maki DG. The direct costs of nosocomial catheter-associated urinary tract infection in the era of managed care. Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23:27-31. 26.Venkatram S, Rachmale S, Kanna B. Study of device use adjusted rates in health care-associated infections after implementation of "bundles" in a closed-model medical intensive care unit. J Crit Care 2010;25:174.e11-8. 27. Warren DK, Cosgrove SE, Diekema DJ, Zuccotti G, Climo MW, Bolon MK, et al. Prevention Epicenter Program. A multicenter intervention to prevent catheter-associated bloodstream infections. Infect Control Hosp Epidemiol 2006;27:662-9. 21.Saint S. Clinical and economic consequences of nosocomial catheter-related bacteriuria. Am J Infect Control 2000;28:68-75. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 201 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Batı Nil Virüsü Doç. Dr. Selma Tosun SB Manisa Devlet Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Manisa 203 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Batı Nil Virüsü B atı Nil virüsü (BNV) insanlar, atlar, kuşlar ve vahşi hayvanlarda çeşitli nörolojik semptomlara neden olan ve artropotlarla bulaşan arbovirüs ailesinden bir enfeksiyon etkenidir. Arbovirüsler arasında Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Rhabdoviridae ve Reoviridae virüs familyalarında yer alan 500’den fazla virüs yer almaktadır. Batı Nil virüsü de zarflı bir RNA virüsü olup arbovirüs grubunda yer almakta; Dengue, Japon ensefaliti virüsü, kene ensefaliti virüsü ve sarı humma virüslerinin bulunduğu Flaviviridae ailesinde sınıflandırılmaktadır. Bu virüs insan, köpek, at, kuş gibi çeşitli hayvanlarda hafif ateşli hastalıklardan menenjit, ensefalit veya ölüme kadar uzanan farklı klinik tablolara yol açmaktadır. BNV’nin hayat döngüsü doğada özellikle Culex cinsi sivrisinekler ile kuşlar arasında gerçekleşmektedir. Bu döngü sırasında insanlar ve diğer memeliler de geçici konaklar olabilir. İnsanlar en çok sivrisinek sokması sonucu enfekte olurlar. Aynı zamanda, kan nakli, organ nakli ya da emzirme ile anneden bebeğe bulaş da mümkün olabilmektedir. Enfeksiyon spektrumunda insanlar başta olmak üzere özellikle atlar, köpekler, vahşi ve evcil kanatlı hayvanlar, koyunlar, develer ile deney hayvanları yer almaktadır. BNV enfeksiyonlarında etkenin doğal transmisyonu, artropod -enfekte kuşlar- siklusu yolu ile olur. Genel olarak özellikle Culex cinsi sivrisineklerle yabani ve evcil kuşlar arasındaki sirkülasyon enfeksiyonu yaymaktadır. Etkenin insanlarda ve atlarda neden olduğu nörolojik bozukluklar 1950’li yılların sonlarında bildirilmiştir. BNV’nin ilk kez 1937 yılında Uganda’nın bir köyünde yüksek ateşi olan bir hastanın kan örneğinde gösterilmesinden sonra 1999 yılına kadar çok sayıda salgın ve olgu bildirimi yapılmıştır. Salgınlar arasında uzun zaman aralıkları bulunması nedeniyle, önceleri bu hastalık önemli bir sağlık sorunu olarak kabul edilmemiştir. Son yıllarda özellikle Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Asya, Afrika, Orta-Doğu, Balkanlar, Doğu ve Güney-Avrupa’da insanlar, atlar, köpekler ve kanatlı hayvanlarda ölümlerle sonuçlanan BNV enfeksiyonlarına rastlanmaktadır. Bu durumla ilgili olarak 1996 yılında Fas, 1998 204 yılında İtalya, 1999 yılında ABD’de New York’da, 2000 yılında Fransa’da ve İsrail’de viral ensefalit salgınlarına ve öldürücü BNV epidemilerine rastlanması üzerine sağlık otoriteleri bu hastalık üzerinde durmaya başlamışlardır. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for Disease Control and Prevention; CDC) tarafından 1999 yılından sonra Kuzey ve Güney Amerika, Afrika, Orta Doğu, Avrupa ve Asya’dan bildirilen 24.000’den fazla olgu doğrulanmıştır. Sonuç olarak BNV, Afrika, Asya, Amerika ve Avrupa’da birçok ülkede tespit edilmiş ve epidemilere neden olmuştur. Atlarda BNV enfeksiyonu ilk olarak 1960’lı yıllarda Mısır ve Fransa’da, 1971 yılında Portekiz’de ve takip eden yıllarda, 1996 yılında Fas, 1998 yılında İtalya ve 2000 yılında tekrar Fransa ve İsrail’de ölümle sonuçlanan epidemilere yol açmıştır. Fas’ta 1996 yılında 94 olgudan 42 (%44)’si, 1998 yılında İtalya’da 14 olgudan 6 (%43)’sı, Fransa’da 2000 yılında 76 olgudan 21 (%28)’i atlarda ölümle sonuçlanan epidemilerin bazılarıdır. Yapılan çalışmalar özellikle kuru ve sıcak yaz mevsiminde ve sonbaharda insanlarda ve atlarda BNV enfeksiyonunun arttığını doğrulamaktadır. Dünyanın farklı bölgelerinde yapılan çalışmalarda BNV seroprevalansı değişiklik göstermektedir. Gana’da yaşayan erişkinlerde %27.9 olarak bildirilen seropozitiflik, sivrisinek temasının daha az görüldüğü, sağlık ve hijyen koşullarının daha iyi olduğu ABD’nin Nebraska eyaletinde %9.5 oranında saptanmıştır. Bu çalışmada aynı zamanda sivrisineklerde BNV pozitifliğinin yüksek olduğu bölgelerdeki insanlarda seropozitifliğin de yüksek olduğu vurgulanmıştır. Hastalığın Avrupa ülkelerindeki insidansı ise birkaç salgın dışında pek bilinmemektedir. Çek Cumhuriyeti’nde %2.1 iken, İtalya’da sağlıklı bireylerde seropozitiflik saptanmamıştır. İspanya’da plak redüksiyon nötralizasyon (PRNA) testi ile 504 sağlıklı bireyin serum örnekleri araştırılmış, özellikle kırsal kesimde yaşayanların serumlarında olmak üzere %0.6 oranında pozitiflik bulunmuştur. Avrupa ve Akdeniz ülkelerinde 1994-2001 yılları arasında çıkan çeşitli salgınlarda 1474 kişinin hastalandığı belirlenmiştir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Selma Tosun BNV’nin Türkiye’deki aktivitesine ilişkin ilk veri 1971 yılında yapılan bir çalışmada elde edilmiş; Ankara ve Hatay bölgelerinde koyunlarda BNV’ye karşı nötralizan antikorlar saptanmıştır. namayan yüksek ateş ve nörolojik bulguların ortaya çıkması sonucu değerlendirilerek kanda BNV RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) pozitif olarak saptanan bir olgudur. Ülkemizde bu virüsle ilgili insan maruziyeti ise; Ari ve Meço tarafından hemaglutinasyon inhibisyon testi kullanılarak yapılan çalışmalarda araştırılmış, sonuçlar gruba özgül antikor varlığı şeklinde rapor edilmiştir. Meço ve arkadaşları 1970’li yıllarda Güneydoğu Anadolu Bölgesinde 937 kişinin serum örneklerinde BNV seropozitifliğini hemaglutinasyon inhibisyon yöntemiyle %42.8 gibi oldukça yüksek olarak bulmuşlar ve bu çalışmada seropozitifliğin yaşla birlikte arttığını vurgulamışlardır. Ancak bu çalışmalarda elde edilen sonuçların, flavivirüsler arasında izlenen ve hemaglutinasyon inhibisyon yöntemi gibi gruba özgül testlerde ortaya çıkan antijenik çapraz reaksiyonlara bağlı olması kuvvetle muhtemeldir. Ergünay ve arkadaşlarının retrospektif bir çalışmasında ise 87 nedeni bilinmeyen santral sinir sistemi enfeksiyonu olgusu değerlendirilmiş, sonuçta 2 (%2.3) olgu muhtemel BNV enfeksiyonu olarak tanımlanmıştır. Serter tarafından 1980 yılında yapılan Ege Bölgesi kaynaklı çalışmada aynı yöntemle 1074 kişinin %29.1’inde BNV antikorları saptanmış, bunun %74’lük bir bölümü de nötralizasyon testiyle doğrulanmıştır. Özkul ve arkadaşları 2006 yılında BNV seropozitifliğini büyükbaş hayvanlarda %4, katırlarda %2.5, sığırlarda %4, köpeklerde %37.7, atlarda %13.5, koyunlarda %1 ve insanlarda %20.4 olarak bildirmişlerdir. Bu çalışmada, aralarında Hatay, Adana, Antalya, Muğla, İzmir, Şanlıurfa, Bursa ve Ankara’nın da yer aldığı farklı illerden toplanan örnekler incelenmiş, böylece ülkemizin çeşitli bölgelerinde birçok memeli türünde virüs maruziyeti doğrulanmıştır. Güneydoğu Anadolu Bölgesinde Şanlıurfa ve Siverek’de 2007 yılında yapılan bir başka çalışmada ise, 181 sağlıklı kişiden alınan serum örneklerinin %16’sında indirekt immün floresan antikor testiyle pozitiflik bulunmuş, bu seropozitifliklerin %9.5’i PRNA ile doğrulanmıştır. Sonuç olarak; ülkemizin değişik bölgelerinde BNV aktivitesinin varlığı çeşitli seroepidemiyolojik çalışmalarla doğrulanmıştır. Ancak ülkemizde semptomatik BNV enfeksiyonlarına ait bildirimler çok azdır. Bunlardan ilki, Arpacı ve arkadaşları tarafından rapor edilmiş olan kemik iliği transplantasyonu sonrasında nedeni açıkla3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Ülkemizde ilk BNV olgu bildirimleri Manisa Devlet Hastanesinden yapılmış olup 2010 yılı Ağustos ayında Manisa Devlet Hastanesine yüksek ateş, bilinç bulanıklığı, konfüzyon (bazı olgularda aynı zamanda ishal, bulantı-kusma, vücutta döküntü) yakınmalarıyla getirilen, başka bir nedenle açıklanamayan ve ensefaliti düşündüren bulguları olan olgular Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığına bildirilmiş ve yapılan ileri tetkikler sonucu bazı olguların BNV tanısı kesinleşmiştir. Bunu takiben oluşturulan algoritm ve değişik illerden gönderilen şüpheli olguların örneklerinin incelenmesi sonucu 2010 yılında ülke genelinde toplam 47 olguya BNV tanısı konulmuş, bu olgulardan 12’si Avrupa Birliği olgu tanımına göre kesin, diğerleri olası olgu olarak tanımlanmıştır. KLİNİK BELİRTİ ve BULGULAR Virüs, sivrisinek ısırmasıyla vücuda girer, viremi ve sonuçta sistemik enfeksiyon oluşur. İnkübasyon süresi 2-15 gün arasında olup genel olarak 1-6 gündür. İnkübasyon özellikle immünsüpresiflerde uzun olabilir. Olguların %80’inde enfeksiyon asemptomatik seyreder, virüsle enfekte olan kişilerin yaklaşık %20’sinde ise 3-7 günlük bir inkübasyon dönemini takiben hastalık belirtileri ortaya çıkar. Başlıca yakınmalar; ateş, halsizlik, kırıklık, baş ağrısı, kas ve eklem ağrısı, retroorbital ağrı, titreme, bulantı, kusma ve ishal şeklindedir. Hastaların büyük çoğunluğunda lenfadenopati saptanır. Daha şiddetli olgularda baş ağrısı ile birlikte görülen yüksek ateş, vücut kaslarında zayıflık, boynu dik tutamama, uyuşukluk, zihinsel karışıklık, koma, kas titremeleri, konvülziyonlar ve paralizi gelişebilir. Baş ağrısı BNV için çoğu zaman önde gelen bulgu olabilir. BNV menenjiti genellikle ateş, baş ağrısı ve ense sertliğine yol 205 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Batı Nil Virüsü açar. Bilinç değişikliği fazla görülmez, olduğunda da ılımlıdır; bazen letarjiyle, nadiren de konfüzyon veya komayla sonuçlanabilir. Santral sinir sistemi tutulumu olduğunda baş ağrısından aseptik menenjite ve ensefalite kadar değişen klinik tablolar görülebilir, genellikle diğer benzeri viral sendromlardan ayırt edilemez. Kişilerin %60-75’inde mental durum değişikliği veya fokal nörolojik bulgularla karakterize olan ensefalit veya meningoensefalit bildirilmektedir. Ensefalit daha çok yaşlılarda ve bu virüsle yeni tanışan toplumlarda görülür. Nöroinvaziv BNV olgularının %25-35’inde ensefalit bulgusu olmaksızın menenjit görülmektedir. Kol ve bacak paralizisi gibi fokal nörolojik defisitler, optik nörit, ataksi ve ekstrapiramidal belirtiler, konvülziyon, poliradikülit, miyelit, bazen flask paraliziler, mental durum değişikliği ve kraniyal sinir felçleri görülebilir. Olguların %1’den azında ise ölüme neden olabilen nöroinvaziv hastalık gelişmektedir. Nöroinvaziv tutulum yüksek mortalite göstergesidir. Ölümcül BNV enfeksiyonunun patolojik bulguları beyinde yaygın bir enflamasyon ve spinal kordda küçük hemorajilerle karakterize bir nöral dejenerasyondur. Ayrıca, tremor ve hareket bozuklukları da bildirilmiştir. BNV’ye bağlı miyelit tablosu, BNV’ye eşlik eden flask paralizi sendromu olarak gözlenebilir ama menenjit ya da ensefalitten daha az sıklıktadır. Bu sendrom genellikle akut gelişir, duyu kaybı olmaksızın asimetrik şekilde kol ve bacaklarda güçsüzlük veya paralizi ile seyreder. Ağrı bazen paraliziden önce gelir. Duyu muayenesi normal olmasına rağmen akut asimetrik flask paralizi gözlemlenen hastalarda BNV ensefalit ve menenjiti akılda tutulmalıdır. Ayrıca, elektrofizyolojik çalışmalar ve nörogörüntüleme tanıya yardımcı olur. Flask paralizi görülen hastaların çoğunda kraniyal sinirler tamamen sağlamdır. Duyu muayenesi normaldir ya da minimal etkilenmiştir. Hastalara yanlışlıkla Guillain-Barré sendromu tanısı konulabilmesine rağmen, yapılan detaylı elektrofizyolojik çalışmalar sonucunda herhangi bir demiyelinizan nöropati tespit edilememiştir. Hastaların yaklaşık %10’unda akut asimetrik flask paralizi gözlendiği bildirilmiştir. Özellikle spinal kord ön boynuz nöronlarını tutarak bu tabloya neden olmaktadır. Hastada kas güçsüzlüğü gelişmeden bir-iki hafta önce baş ağrısı, 206 ateş, cilt döküntüleri ve gastrointestinal sistem irritasyonu gibi semptomlar gözlenir, ancak hastaların yarısında bu prodromal dönem görülmemektedir. Ateş, baş ağrısı veya diğer semptomlar olmaksızın da paralizi görülebilir. Bazen, solunum kaslarının tutulması sonucu akut solunum yetmezliği görülebilir. Az sayıda hastada ense, gövde, kollar veya bacaklarda görülen makülopapüler veya morbiliform döküntüler olabilir. Döküntüler bir hafta kadar devam eder ve kaşıntısızdır. Hepatomegali %20, splenomegali %10 civarında gözlenir. Çok yaygın olmamakla birlikte hepatit, pankreatit, miyokardit, orşit ve üveit gibi klinik tablolar da gözlemlenebilir. Akut fazda diğer menenjit ve ensefalit etkenlerinden ayırıcı tanısı zordur. Ensefalit gelişmeyen hastalarda günler ya da aylar içinde tam iyileşme görülürken, Batı Nil ensefaliti ya da menenjiti gelişen hastalarda sonuç daha kötüdür, hayatta kalan hastalarda ise sekel olarak motor defisit görülür. BNV olgularında rastlanan klinik bulgularla ilgili olarak yapılan çalışmalar incelendiğinde 2000 yılında ABD’de yapılan bir çalışmada, 19 BNV enfeksiyonu olgusunda ateş %90, baş ağrısı %58, boynu dik tutamama %21, durumda değişiklik %58, kaslarda zayıflık %42, serebellar anomaliler ise %11 oranında saptanmıştır. İsrail’de 2000 yılında saptanan 417 BNV olgusunda, hastaneye yatırılan 233 olguda yüksek ateş %98.3, baş ağrısı %57.9, koma durumu %16.7, gastrointestinal semptomlar %18.5, nörolojik semptomlar %9.4 oranında saptanmış; hastalardaki mortalite oranının %14.1 olduğu ve ölen hastaların %87.9’unun 70 ve üzeri yaş grubunda olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde 2010 yılında tanı konan olgu sayısı toplam 47 olup %66’sı erkek, %34’ü kadındır. Bu olgularda saptanan semptomların dağılımı şu şekildedir: Ateş %95.2, baş ağrısı %78.6, bulantı-kusma %71.4, bilinç değişikliği %52.4, kişilik değişikliği %14.3, konvülziyon %14.3, deri döküntüsü %7.3. BNV enfeksiyonu en sık yaşlılarda görülür, çocuklar ve genç erişkinlerde nadirdir. Genel olarak yaz sonu-sonbahar başı dönemde açıklanamayan ensefalit veya menenjit görülen 50 yaş üzeri erişkin olgular varsa BNV ve diğer arbovi- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Selma Tosun rüs enfeksiyonlarından şüphelenilebilir. Mortalite oranı %3-15 arasında değişmektedir. Yüksek mortalite genellikle yaşlı insanlarda (50 yaş ve üzeri) görülmektedir. LABORATUVAR TANI BNV enfeksiyonlarının tanısında virüsün izolasyonu, viral antijenler ya da nükleik asidin saptanması ve virüse karşı oluşan özgül immün yanıtın gösterilmesi yöntemlerinden yararlanılmaktadır. nılabilir, ancak bu testlerin gruba özgül ve total antikorları saptamaları, ayrıca duyarlılıklarının daha düşük olması nedeniyle kullanımları yaygın değildir. Bunların yanı sıra ELISA ve IFAT yöntemine dayanan birçok ticari test sistemi de geliştirilmiştir. PRNT yöntemi ise, virüsün hücre kültürlerinde oluşturduğu sitopatik etkinin önlenmesi esasına dayalı bir doğrulama testidir ve antikor özgüllüğünün belirlenmesinde kullanılmaktadır. Yeni tanı testlerinin geliştirilmesine de devam edilmektedir. Tanıda altın standart virüsün izolasyonu olmakla birlikte, yüksek viremi izlenen vektörler ve kuşlar dışında, insanlarda ortaya çıkan viremi düşük düzeyde olduğundan virüs izolasyon çalışmaları genellikle başarılı olmamaktadır. Arbovirüsler genellikle hastalığın ilk günlerinde, özellikle klinik belirtilerden önce kanda ve beyin omurilik sıvısı (BOS)’nda bulunur. Ancak bu dönemdeki hastaları belirlemek ve örnek almak çok güç/genellikle olanaksız olduğundan, ayrıca bu materyallerde virüs miktarı az olduğundan, virüs izolasyon olasılığı çok azalmaktadır. Bu nedenle virüs izolasyonu daha çok bu ön tanı ile ölen hastalardan alınan beyin ve medulla spinalis örneklerinden yapılabilir. Alınan materyal uygun in vitro (hücre kültürü) ya da in vivo (yeni doğmuş beyaz fare beynine inokülasyon) yöntemlerle üretilmeye çalışılır. Eğer bu şekilde üretilebilirse serolojik testler ve eldeki bilinen antiserumlar kullanılarak virüsün kesin tanımlaması yapılabilir. Klinik olarak BNV düşünülen olgulardan alınan serum ve BOS örneklerinde MAC-ELISA yöntemiyle IgM antikorlarının saptanması durumunda bu sonuçlar, akut BNV enfeksiyonunu gösteren önemli bir bulgu olarak kabul edilmektedir. Semptomatik olan BNV enfeksiyonlarının büyük bir kısmında sekizinci gün ve sonrasında IgM antikorları pozitif olarak saptanır. Viral RNA’nın RT-PCR yöntemiyle saptanması tanı ve tarama amacıyla sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak özellikle insanlarda gelişen BNV enfeksiyonlarında vireminin erken dönemde ve kısa süreli olması; immün yanıtın ortaya çıkmasıyla birlikte azalarak ortadan kalkması nedeniyle nükleik asit testlerinin tanı etkinliği virüse maruziyetin genellikle ilk yedi günüyle sınırlı olmaktadır. Bununla birlikte BNV enfeksiyonlarının serolojik test sonuçlarının değerlendirilmesinde çeşitli güçlükler izlenmektedir. Bunlardan en önemlisi, genel olarak flavivirüsler, ayrıca aynı serogrup üyeleri arasında izlenen antijenik benzerliğe bağlı serolojik çapraz reaksiyonlardır. BNV antikorlarının saptanması için IgM-antikor yakalama enzim immünassay (MAC-ELISA), indirekt IgG ELISA, indirekt floresan antikor testi (IFAT) ve PRNT gibi yöntemler kullanılmaktadır. Ayrıca, hemaglutinasyon inhibisyon, kompleman birleşmesi reaksiyonu gibi testler de kulla- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Santral sinir sistemi tutulumu olan olgularda ise nörolojik bulguların ortaya çıktığı dönemde genellikle IgM antikorları da pozitiftir. IgG türü antikorlar ise IgM’nin ardından yaklaşık dördüncü günde pozitifleşmektedir. IgA antikorları da IgM ile benzer zamanlarda ortaya çıkar. BOS’da IgM antikorlarının saptanması genellikle enfeksiyon lehine yorumlanmaktadır. Ensefalit ve menenjit tanısında BOS’da IgM tespit edilmesi önemlidir. Ayrıca, PCR yöntemiyle virüs RNA’sı da taranabilir. BOS’da artmış lenfosit sayısı (> %50) ve protein konsantrasyonu tanıyı destekler. IgG antikorları için daha sık olarak izlenen çapraz reaksiyonların ekarte edilerek antikor spesifitesinin doğrulanması, virüse karşı nötralizan antikorların PRNT yöntemi ile gösterilmesiyle mümkündür. Bir diğer sorun ise, BNV’ye karşı sentezlenen antikorların enfeksiyon sonrasındaki uzun süreli persistansıdır. Enfekte kişilerde serumda IgM ve IgA antikorlarının ve BOS’da IgM antikorlarının uzun süreler varlığını devam ettirerek tanı- 207 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Batı Nil Virüsü sal testlerde reaktif sonuç verdikleri ortaya konulmuştur. Serumda IgM ve IgA antikorlarının özellikle ilk 200 gün boyunca persistans gösterebildiği, ayrıca IgM antikorlarının 12 ayı aşacak süreler pozitifliğini sürdürebildiği saptanmıştır. Akut ya da yakın zamanda geçirilen enfeksiyonların önceki maruziyetlerden ayrılması amacıyla IgG avidite testleri ya da akut ve konvalesan dönemde alınan serumlarda nötralizan antikor titre artışının PRNT ile saptanması yaklaşımları uygulanmaktadır. PRNT, IgM pozitif örneklerde de özgüllüğün konfirmasyonu amacıyla kullanılmaktadır. IgM antikorları kan beyin bariyerini geçemediği için BOS’da IgM varlığı santral sinir sistemi enfeksiyonunu kuvvetle düşündürür. Yakın bir süre önce yellow fever, Japon ensefaliti, deng ateşi gibi Flaviviridae ailesindeki virüslerle enfekte olmuş veya bu virüslerden korunmak için aşılanmış olan kişilerde EIA sonuçları pozitif çıkabilir. Ancak aşılanmayla veya santral sinir sistemi dışı enfeksiyonlarla BOS’da IgM oluşmadığı, ayrıca örneğin; Japon ensefaliti aşısında olduğu gibi ölü aşıların IgM oluşturmadığı hatırda tutulmalıdır. Hastaların serumundaki IgM antikorları, ancak semptomların gerilediği sekiz gün boyunca kanda tespit edilebilir, dolayısıyla negatif bir sonuç tanıdan uzaklaştırmamalıdır. ABD’de CDC ve Avrupa Birliği’nde ECDC tarafından BNV enfeksiyonlarında kılavuz alınacak güncel tanı kriterleri, bölgesel epidemiyoloji ve diğer faktörler göz önüne alınarak duyurulmaktadır. Sonuç olarak; BNV’de serolojik testlerin doğru olarak yorumlanabilmesi için, enfeksiyonun bölgesel epidemiyolojisi, kişinin önceden geçirdiği flaviviral enfeksiyonlar ve aşılamalar, endemik bölgelere seyahat öyküsü gibi çeşitli faktörler test sonuçlarıyla birlikte değerlendirilmeli; tanı klinik bulgular ve doğrulama testleriyle desteklenmelidir. BNV enfeksiyonunun kan nakliyle de kişiden kişiye bulaşabileceği bilinmektedir. Bu nedenle özellikle hastalığın endemik olarak görüldüğü bölgelerde kan vericilerinin serumlarında moleküler yöntemlerle araştırma yapılması önerilmektedir. 208 Olguların diğer laboratuvar bulguları belirgin bir özellik göstermemektedir. Periferik kandaki total lökosit sayısı genellikle normaldir veya lenfositopeni olabilir, ayrıca anemi görülebilir. Bazen hiponatremi olabilir (özellikle ensefalitli hastalarda). BOS bulguları pleositoz gösterir ve genellikle lenfosit hakimiyeti vardır. Protein genellikle yükselmiştir. Kan şekeri normaldir. Bilgisayarlı tomografi genellikle yararlı değildir, bununla birlikte diğer akut meningoensefalit etyolojilerini dışlamak açısından yararlıdır. Beyin manyetik rezonans sıklıkla normaldir, fakat bazen leptomeningeal enhancement veya sinyal değişiklikleri görülebilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çoğu hastada normal olmasına rağmen, beyaz cevherde, talamusta, ponsta T2 ağırlıklı sekanslarda artmış sinyal dansiteleri önemli görüntüleme bulgularıdır. Flask paralizi gözlemlenen hastalarda spinal kordun MRG ile yapılan görüntülemesinde T2 ağırlıklı sekanslarda ön boynuzda dansite artışları tespit edilmektedir. Ayırıcı tanıda GuillainBarré sendromunun yanı sıra, miyopati, nöromusküler bileşke bozuklukları ve diğer virüslere bağlı motor nöron hastalıkları akılda bulundurulmalıdır. TEDAVİ BNV enfeksiyonunun bilinen bir tedavisi yoktur. Bu nedenle enfeksiyonun tedavisi öncelikle destek tedavisi şeklinde olmalıdır. Şiddetli olgularda sıklıkla hastaneye yatmayı gerektiren destek tedavi, intravenöz sıvı verilmesi, solunum desteği ve sekonder enfeksiyon gelişmesinin önlenmesi temel yapılacak uygulamalardır. BNV ensefaliti olan hastalar hastaneye yatırılmalı ve tedavi edilebilir santral sistemi lezyonları ortadan kaldırılmalıdır. Olgular, nörolog, enfeksiyon hastalıkları hekimi, yoğun bakım hekimi ve gerektiğinde psikiyatrist ile birlikte izlenmelidir. Hastaneye yatırılan hastalarda öneriler; • Sıvı-elektrolit dengesinin sağlanması için intravenöz sıvı, • Solunum yetersizliğinde ventilatör desteği, • Serebral ödem takibi, • Konvülziyonlar açısından takip ve gerekirse tedavi, 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Selma Tosun • Duyu kaybı ile birlikte olan ve olmayan motor paralizi açısından değerlendirme yapılması şeklindedir. Analjezikler ve antipiretikler hastalığın ılımlı seyrettiği durumlarda yararlı olabilir. BNV ensefalitinde en sık ölüm nedeni nöron ölümü ve dejenerasyonu sonucu beyin ödemi oluşmasıdır. Steroid ve ozmotik solüsyonlar bazı olgularda beyin ödemini azalttığı için beyin ödemi ve herniasyona karşı kısa süreli kullanımları önerilmektedir. BNV tedavisinde bilinen etkin bir antiviral yoktur. Bununla birlikte interferon-alfa-2b (IFN-a2b) ve ribavirinle değişik çalışmalar yapılmıştır. İnsan interferonu (a-2b) ile ribavirinin BNV’deki etkisinin araştırıldığı bir çalışmada “vero cell” doku kültürüne ribavirin veya IFN-a-2b eklenmiş, bu uygulamadan 1.5-2 saat önce ve sonra ortama Culex pipiens eklenmiş, sonuçta IFN-a2b koruyucu ve tedavi edici bulunmuştur. Bu çalışmada ribavirin in vitro olarak koruyucu bulunmuş ama tedavi edici etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada IFN-a2b, ribavirine göre daha etkin bulunmuş, kombine kullanım için ise HCV tedavisinde olduğu gibi ileri çalışmalara gerek olduğu vurgulanmıştır. Odelola ve arkadaşları virüs inokülasyonundan sonra intraperitoneal olarak 1.5 mg ribavirin uygulanması sonucu BNV ile enfekte farede sağkalım oranının %83, kontrol grubunda ise %25 olduğunu bildirmişlerdir. Daha yakın tarihli bir çalışmada Jordan ve arkadaşları in vitro olarak insan oligodendroglial hücrelerindeki enfeksiyonun yüksek doz ribavirinle (200 mg) inhibe olduğunu bildirmişlerdir. Bir başka çalışmada da farelerde spinal kord dokularının BNV inoküle edilmeden önce alfa ve beta interferonla korunduğunu bildirmişlerdir. Rusya’da yapılan bir başka fare deneyinde ribavirinle hayvanların %85’inde sağkalım sağlandığı bildirilmiştir. BNV tedavisinde IFN-a-2b’nin başarılı olduğunu bildiren az sayıda çalışmanın yanı sıra başarısız olduğunu bildiren ve yine az sayıda olgu içeren çalışmalar bulunmaktadır. Farklı bir çalışmada BNV enfeksiyonunun endemik olduğu İsrail’de donörlerden elde edilen BNV immünglobulini ile yapılan fare deneylerinde oldukça başarılı sonuçlar bildirilmiştir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Sonuç olarak BNV olgularının tedavisinde temel amaç destek tedavi olup halen bilinen etkili ve spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. BNV Enfeksiyonundan Korunmak İçin Alınacak Önlemler Dış ortamlara dayanıklı olmayan BNV ısı, lipid çözücüler veya deterjan içeren dezenfektanlar içinde süratle inaktive olur. BNV enfeksiyonundan korunmak için öncelikle sivrisineklerden korunmak ve çevrede sivrisinek barınma olasılığını en az hale getirmek önemlidir. Bunun için yapılması önerilenler şunlardır; • İçine sivrisineklerin yumurtlayabileceği, içinde su birikebilen teneke kutu, araba tekerleği, kova vb. eşyalar ortadan kaldırılmalıdır. • Yine benzer nedenle çevrede biriken kutular, plastik kaplar, seramik saksılar ya da benzer su biriktirmiş kaplar atılmalı ya da içerisinde biriken sular çok fazla bekletmeden düzenli olarak dökülmelidir. Evinde, yakın çevresinde saksı bitkisi yetiştirenler saksı alt tabağında su birikintisi olmadığından emin olmalı ya da delikli alt tabak kullanmalıdır. Bitkilerle kaplanmış kaplar gözden kaçırılmamalıdır. • Özellikle yapraklar vs. olukları tıkayabilir, bu nedenle tıkanan çatı olukları yıllık olarak temizlenmelidir. Çatı olukları genelde göz ardı edilir ancak bu alanlarda her mevsim milyonlarca sivrisinek üreyebilmektedir. Teras ve çatılarda biriken suyun drenajını sağlayan boruların tıkanıklığı kontrol edilerek buralarda su birikmesi engellenmelidir. • Plastik seyyar havuzlar kullanılmadığı zaman ters çevrilmelidir. Düzenli olarak kullanılmayan bir seyyar havuz sivrisinek yuvası haline gelir. • El arabaları ters çevrilmeli ve kuş kaplarında suların durgun halde birikmesi önlenmelidir. Aksi takdirde, sivrisinekler için ideal üreme ortamı oluşur. Kuş kapları ve seyyar havuzlardaki sular her hafta değiştirilmelidir. • Çöp kutusu, branda ve suyu biriktiren kap ve oyuncaklardaki sular boşaltılmalıdır. • Evcil hayvan ve büyükbaş hayvan su teknelerindeki su haftada iki kez değiştirilmelidir. 209 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Batı Nil Virüsü • Kapların altında su birikmeyecek şekilde delikler açılmalı ya da birikmiş sular tahliye edilmelidir. • Kuş banyolarındaki su haftada bir değiştirilmelidir. • Süs havuzlarında sivrisinek balığı, kırmızı balık, küçük renkli balık veya golyan balığı gibi sivrisinek yiyen balıklar bulundurulmalıdır. 3. Ari A. Studies on activity and and ecology of arboviruses in Turkey. Turk Hij Tec Biyol Derg 1972;32:134-43. 4. Arpaci F, Cetin T, Kubar A, et al. West Nile virus infection in a patient with acute graft-versus-host disease. Haematologica 2009;94(S2):687. 5. Asnis DS, Conetta R, Teixeira AA, Waldman G, Sampson BA. The West Nile virus outbreak of 1999 in New York: the Flushing Hospital experience. Clin Infect Dis 2000;30: 413-8. • Açılan kapı ve pencerelere sineklik yapılmalıdır. Sineklik yaptırırken boşluk kalmadığına dikkat edilmeli, sürgülü modeller tercih edilmelidir. Fırçalı olanlar çabuk bozulabilir. Buna rağmen fırçalı olacaksa sıfır oturmalıdır ve hiç gözenek kalmamalıdır. 6. Autorino LG, Battisti A, Deubel V, et al. West Nile virus epidemic in horses, Tuscany Region, Italy. Emerg Infect Dis 2002;12:1372-8. • Hem kene hem de sivrisineği aynı anda kovan repellent kullanılmalıdır. Bu amaçla insan sağlığı için zararsız olduğu bildirilen DEET (N,Ndietil-m-toluamid) içeren repellentler önerilmektedir. 8. Bernabeu-Wittel M, Ruiz-Pérez M, del Toro MD, et al. West Nile virus past infections in the general population of Southern Spain. Enferm Infec Microbiol Clin 2007;25:561-5. • Sivrisineklerin aktif olduğu saatlerde (şafak vakti ve gün batımında) dışarı çıkılmamalıdır. • Bahçede ölü kuş görülürse çıplak elle dokunulmamalıdır. Eldiven ile iki ayrı kalın poşete koyarak ana çöpe atılmalıdır. Eldiven çamaşır suyu ile dezenfekte edilmelidir. • Bahçedeki kuru yaprak ve birikmiş çalılıklar toplanıp atılmalıdır. • Komşuların da aynı tedbirleri alması sağlanmalıdır. • Riskli alanlarda açık renkli, mümkün olduğunca kapalı giysiler giyilmelidir. 7. Ben-Nathan D, Gershoni-Yahalom O, Samina I, et al. Using high titer West Nile intravenous immunoglobulin from selected Israeli donors for treatment of West Nile virus infection. BMC Infect Dis 2009;9:18. 9. Blair DC, Adelman NZ, Olson EK. Molecular strategies for interrupting artropod-borne virus transmission by mosquitoes. Clin Microbiol Rev 2000;12:651-61. 10. Blitvich JB, Salas FI, Cordero CFJ, et al. Serologic evidence of West Nile virus infection in horses, Coahuila State, Mexico. Emerg Infect Dis 2003;7:853-6. 11.Busch MP, Caglioti S, Robertson EF, et al. Screening the blood supply for West Nile virus RNA by nucleic acid amplification testing. N Engl J Med 2005;353:460-7. 12.Busch MR, Kleinman SH, Tobler LH, et al. Virus and antibody dynamics in acute West Nile virus infection. J Infect Dis 2008;198:984-93. 13. Centers for Disease Control and Prevention guidelines for surveillance, prevention, and control of West Nile virus infection-United States. MMWR 2000;49:25-8. • Bahçe düzenlenirken su birikintisi olacak düzenlemelerden kaçınılmalıdır. 14.Centers for Disease Control and Prevention. Arboviral encephalitis. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/ dvbid/arbor/ Accessed: August 21, 2007. Aşı Atlar için yapılan aşılarda lisans aşamasına gelinmesine rağmen sağlıklı gönüllülerle yapılan klinik çalışmalar halen devam etmektedir. 15.Centers for Disease Control and Prevention. Detection of West Nile virus in blood donations-Puerto Rico, 2007. MMWR 2008;57:577-80. KAYNAKLAR 16.Centers for Disease Control and Prevention. Epidemic/ Epizootic West Nile Virus in the United States: Revised Guidelines for Surveillance,Prevention, and Control, 2003, http://www.cdc.org/ncidod/dubid/westnile/lab_ guidance.htm 1. Allwinn R, Doerr HW, Emmerich P, et al. Cross-reactivity in flavivirus serology: new implications of an old finding? Med Microbiol Immunol 2002;190:199-202. 17.Centers for Disease Control and Prevention. West Nile virus transmission through blood transfusion-South Dakota, 2006. MMWR 2007;56:76-9. 2. Anderson JF, Rahal JJ. Efficacy of interferon alpha-2b and ribavirin against West Nile virus in vitro. Emerg Infect Dis 2002;8:107-8. 210 18.Chan-Tack KM, Forrest G. Failure of interferon alpha-2b in a patient with West Nile virus meningoencephalitis and acute flaccid paralysis. Scand J Infect Dis 2005;37:944-6. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Selma Tosun 19. Chowers YM, Lang R, David BD. Clinical characteristics of the West Nile Fever outbreak, Israel, 2000. Emerg Infect Dis 2001;7:675-8. 20.Diamond SM. Evasion of innate and adaptive immunite by flavivirus. Immunol Cell Biol 2003;81:196-206. 21.Duran B, Chevalier V, Pouillot R, Labie J, Marendat I, Murgue B, et al. West Nile virus outbreak in horses, Southern France, 2000. Results of serosurvey. Emerg Infect Dis 2002;8:777-82. 22.Erdem H, Pahsa A. Yeni bir pandemi mi? Batı Nil virüs enfeksiyonu. İnfeksiyon Dergisi 2003;17:245-9. 23.Ergünay K, Aydoğan S, Menemenlioğlu D ve ark. Ankara bölgesinde nedeni bilinmeyen merkezi sinir sistemi enfeksiyonlarında Batı Nil virüsünün araştırılması. Mikrobiyol Bul 2010;44:255-62. 24.Ergunay K, Ozer N, Us D, et al. Seroprevalence of West Nile virus and tick-borne encephalitis virus in southeastern Turkey: first evidence for tick-borne encephalitis virus infections. Vector Borne Zoonotic Dis 2007;7:157-61. 25.Ergünay K. Batı Nil virüsü: Viroloji, Epidemiyoloji ve Mikrobiyolojik tanı. III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu (1-2 Kasım 2010), Ankara, Türkiye, 2010:142-60. 26.Ertürk A. Batı Nil virüsü enfeksiyonunda korunma ve kontrol. III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu (1-2 Kasım 2010), Ankara, Türkiye, 2010:166-73. 27.Fox JL, Hazell SL, Tobler LH, Busch MR. Immunoglobulin G avidity in differentiation betvveen early and late antibody responses to West Nile virus. Clin Vaccine Immunol 2006;13:33-6. 28.Giladi M, Cotter ME, Martin AD, et al. West Nile encephalitis in Israel 1999: the New York connection. Emerg Infect Dis 2001;7:659-61. 29. Hayes EB, Sejvar JJ, Zaki SR, et al. Virology, pathology and clinical manifestations of West Nile virus disease. Emerg Infect Dis 2005;11:1174-9. 30. h t t p : / / e c . e u r o p a . e u / h e a l t h / p h _ t h r e a t s / c o m / docs/1589_2008_en.pdf 31.http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/clinicaltrials. htm West Nile Virus: Treatment Information and Guidance for Clinicians http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/ clinicians 32.http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/index.htm 33.Hubálek Z, Savage HM, Halouzka J, Juricová Z, Sanogo YO, Lusk S. West Nile virus investigations in South Moravia, Czechland. Viral Immunol 2000;13:427-33. 34. Huhn DG, Montgomery PS, Dworkin SM. West Nile in the United States: an update on an emerging infectious disease. Am Fam Physician 2003;68:653-60. 35.Jordan I, Briese T, Fischer N, Lau JYN, Lipkin WI. Ribavirin inhibits West Nile virus replication and cytopathic effect in neural cells. J Infect Dis 2000;182:1214-7. doi: 10.1086/315847. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 36.Kalaycıoğlu H. Türkiye’de görülen West Nile vakalarının epidemiyolojisi. III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu (1-2 Kasım 2010), Ankara, Türkiye, 2010:174-83. 37.Kapoor H, Signs K, Somsel P, et al. Persistance of West Nile virus (WNV) IgM antibodies in cerebrospinal fluid from patients with CNS disease. J Clin Virol 2004; 31:289-91. 38.Khabbaz RF, Ostroff SM, Leduc JW, et al. Emerging and reemerging infectious disease threats. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2010:199-219. 39.Kılıç A, Doğancı L. Batı Nil virus. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2003;33:284-90. 40.Kramer LD, Li J, Shi PY. West Nile virus. Lancet Neurol 2007;6:171-81. 41.Lewis M, Amsden JR. Successful treatment of West Nile virus infection after approximately 3 weeks into the disease course. Pharmacotherapy 2007;27:455-8. 42. Leysson P, De Clercq E, Neyts J. Perspectives for the treatment of infections with flaviviridae. Clin Microbiol Rev 2000;13:67-82. 43.Loginova SIa, Borisevich SV, Pashchenko IuA, Bondarev VP. Ribavirin prophylaxis and therapy of experimental West Nile fever. Antibiot Khimioter 2009;54:17-20. 44.Meço O. West Nile arbovirus antibodies with hemagglutination inhibition (Hl) in residents of 45.Murgue B, Murri S, Zientara S, Durand B, Durand RJ, Zeller H. West Nile outbreak in horses in Southern France. The return arter 35 years. Emerg Infect Dis 2000;7:692-6. 46.Niedrig M, Donoso-Mantke O, Altmann D, Zeller H. First international diagnostic accuracy study for the serological detection of West Nile virus infection. BMC Infect Dis 2007;7:72. 47.Niedrig M, Sonnenberg K, Steinhagen K, Pavveska JT. Comparison of ELISA and immunoassays for measurement of IgG and IgM antibody to West Nile virus in humans against virus neutralization. J Virol Methods 2007;139:103-5. 48.Nosal B, Pellizzari R. West Nile virus. CMAJ 2003;168: 1443-4. 49. Odelola HA. Antiviral activity of Virazole on replication of viruses isolated in Nigeria. In: Siegenthaler W, Luthy R (eds). Current chemotherapy (Proc 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich). Vol. 1. Washington: American Society of Microbiology, 1978;1:3343-5. 50.Ozkul A, Yildirim Y, Pinar D, Akcali A, Yilmaz V, Colak D. Serological evidence of West Nile virus (WNV) in mammalian species in Turkey. Epidemiol Infect 2006;134:826-9. 51.Perl S, Fiette L, Lahav D, Sheicat N, 2002. West Nile virus encephalitis. Isr J Vet Med Ass www.isrvma.org/article/57_2_2 htm 52.Petersen LR, Hayes EB. West Nile virus in the Americas. Med Clin North Am 2008;92:1307-22. 211 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Batı Nil Virüsü 53.Petersen LR, Roehring TJ. West Nile virus: a reemerging global pathogen. Emerg Infect Dis 2001;4:611-4. 64.Shi PY, Wong SJ. Serologic diagnosis of West Nile virus infection. Expert Rev Mol Diagn 2003;3:733-41. 54.Pino LAM, Blitvich JB, Ale FAJ, Puerto IF, Bianco MJ, Marleen LN, et al. Serologic evidence of West Nile virus infection in horses, Yucatan State, Mexico. Emerg Infect Dis 2003;9:857-9. 65.Shimoni Z, Niven J, Pitlick S, Bulvik S. Treatment of West Nile virus encephalitis with intravein immunoglobulin (Letters). Emerg Infect Dis 2001;7:759. 55. Prince HE, Tobler LH, Yeh C, et al. Persistence of West Nile virus-specific antibodies in viremic blood donors. Clin Vaccine Immunol 2007;14:1228-30. 56.Radda A. Antibodies against group A and B arboviruses in domestic animals from Turkey. EU Tıp Fak Mec 1971;10:227-9. 57.Sampathkumar P. West Nile virus: epidemiology, clinical presentation, diagnosis and prevention. Mayo Clin Proc 2003;78:1137-44. 58. Schweitzer BK, Kramer WL, Sambol AR, Meza JL, Hinrichs SH, Iwen PC. Geographic factors contributing to a high seroprevalence of West Nile virus-specific antibodies in humans following an epidemic. Clin Vaccine Immunol 2006;13:314-8. 59.Serter D. Arbovirüs enfeksiyonları. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2:25-41. 60.Serter D. Arbovirüs enfeksiyonlarında tanı ilkeleri. Vektör Kaynaklı İnfeksiyonlar paneli, XIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, 14-18 Mart 2007, Antalya. 61. Serter D. Present status of arbovirus sero-epidemiology in the Aegean region of Turkey. In: Vesenjak-Hirjan J, Caliserh C (eds). Arboviruses in the Mediterranean Countries. Germany: Stutgart Gustav Fischer Verlag, 1980:155-61. 62. Shahar A, Lustig S, Akov Y, Schneider P, Levin R. Different pathogenicity of encephalitic togaviruses in organotypic cultures of spinal cord slices. J Neurosci Res 1990;25:34552. doi: 10.1002/jnr.490250311. 66.Spataro P, Scoglio ME, Di Pietro A, et al. Seroprevalence study on the diffusion of the West Nile virus among blood donors, healthcare workers, jockeys, grooms and fowlers, veterinary surgeons and hunters in Messina (Italy). J Prev Med Hyg 2008;49:22-5. 67.Tardei G, Ruta S, Chitu V, et al. Evaluation of immunoglobulin M (IgM)and IgG enzyme immunoassays in serological diagnosis of West Nile infection. J Clin Microbiol 2000;38:2232-9. 68. Tosun S. Batı Nil virüsü enfeksiyonunda klinik ve tedavi. III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu (1-2 Kasım 2010), Ankara, Türkiye, 2010:161-5. 69.Wang W, Sarkodie F, Danso K, et al. Seroprevalence of West Nile virus in Ghana. Viral Immunol 2009;22:17-22. 70.Weiss D, Carr D, Kellachan J, et al. Clinical findings of West Nile virus infection in hospitalized patients, New York and New Jersey 2000. Emerg Infect Dis 2001;7: 654-9. 71.Wong SJ, Demarest VL, Boyle RH, et al. Detection of human anti-flavivirus antibodies with a West Nile virus recombinant antigen microsphere immunoassay. J Clin Microbiol 2004;42:65-72. 72.Yazıcı Z. Batı Nil virusu infeksiyonu. İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2005;19:139-43. 73.Zeller HG, Schuffenecker I. West Nile virus: an overview of its spread in Europe and the Mediterranean basin in contrast to its spread in the Americas. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:147-56. 63. Shi PY, Kramer LD. Molecular detection of West Nile virus RNA. Expert Rev Mol Diagn 2003;3:357-66. 212 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Hantavirüs Uzm. Dr. Nefise Öztoprak Çuvalcı SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Antalya 213 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Hantavirüs H antavirüsler Bunyaviridae ailesinin Hantavirus genusunda yer alan zarflı bir RNA virüsüdür. Virüs bazı kemirici ve böcek yiyen memeliler aracılığıyla taşınır. İnsanlara bulaş enfekte hayvanların idrar, dışkı ve tükürükleriyle, etrafa yayılan virüsle kontamine olmuş aerosollerin inhalasyonuyla, su veya gıdaların alınmasıyla veya virüsün hasarlanmış deriden mukoz membranlardan direkt inokülasyonuyla gerçekleşir. Bu nedenle fare gibi kemirgenlerle temas olasılığı daha yüksek olan çiftçiler, hayvancılıkla uğraşanlar, liman işçileri gibi meslek grupları daha çok risk altındadır. İnsandan insana bulaş Güney Amerika’da görülen Andes virüs dışındaki Hantavirüsler için bildirilmemiştir. Hantavirüs insanlarda iki tip hastalık tablosu oluşturur. Bunlardan ilki ülkemizde görülen böbrek yetmezliği ile seyreden kanamalı ateş, diğeri ise Hantavirüs kalp-akciğer sendromudur. Hastalık tablosu ve prognozu Hantavirüs tipi ile ilişkili olarak değişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde bulunan Hantavirüs tipleri kalp-akciğer sendromuna neden olurken, ülkemizde görülen tiplerin de dahil olduğu Avrupa ve Asya’da bulunan Hantavirüs tipleri ise böbrek yetmezliği ile seyreden kanamalı ateş tablosuna yol açar. Hastalığın kuluçka süresi bir-üç hafta arasındadır. Kuluçka süresinin sonunda ani başlayan yüksek ateş, üşüme-titreme, halsizlik, yaygın adale ağrıları, baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal gibi şikayetler ortaya çıkmaktadır. Bu şikayetlerin başlamasından kısa bir süre sonra kan trombosit sayısında azalma ve böbrek işlevlerinde bozulma görülmektedir. Hastalık çok hafif şikayetlerle seyredip kendiliğinden iyileşebileceği gibi diyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliğine de sebep olabilir. Hantavirüs enfeksiyonlarının tanısında en sık kullanılan tanı yöntemleri serolojik testlerdir [indirekt immünfloresan (IFA), enzim immünotest (EIA) ve immünblot test]. Serotiplendirme için altın standart nötralizasyon testidir. Daha az kullanılan diğer yöntem ise kan veya idrar sedimentinden hantaviral genin RT-PCR ile klonlanması ve dizi analizi ve hasta örneklerinden Hantavirüsün izole edilmesi yöntemleridir. 214 Serolojik yöntemlerle Hantavirüs enfeksiyonundan şüphe edilen hastadan alınan ardışık serumlarda, bunların eş zamanlı çalışılması sonucunda IFA veya kantitatif EIA ölçümü ile özgül IgG yanıtında > 4 kat titre artışının gösterilmesi akut enfeksiyon tanısını koydurur. IgG yanıtının gelişmesi, etkenle ilk karşılaşmadan sonra bazen haftalar alabilmektedir, bu nedenle enfeksiyon şüphesi bulunan hastalarda ilk taramaların spesifik IgM gösterilerek konulması uygundur. Ülkemizde ilk Hantavirüs salgını Mart 2009 tarihinde Zonguldak ve Bartın illerinde saptandı. Yaklaşık 50 olgu benzer özellikler taşıyordu. Bunların 23 tanesinde kesin pozitiflik saptandı. Bu salgın sırasında yapılan olası, kuvvetli olası ve kesin olgu tanımları şöyleydi: a. Olası olgu: Son iki ay içerisinde Zonguldak ve Bartın il sınırları içerisinde yaşayan veya bulunmuş, daha önceden bilinen bir kan hastalığı ve bilinen bir böbrek fonksiyon bozukluğu bulunmayan kişilerde yüksek ateş (hastanın öyküsünde üşüme-titreme veya yüksek ateş tanımlaması veya vücut ısısının koltuk altından 38°C’nin üzerinde ölçülmesi), ishal, karın ağrısı, bulantı-kusma, adale ağrısı, şuur değişikliği, cilt veya mukozalarda kanama şikayetlerinden ikisinin varlığına ilaveten, trombositopeni (trombosit sayısı < 150.000/mm3) tespit edilen olgular. b. Kuvvetli olası olgu: Olası olgu tanımına uyan kişilerde üre ve kan kreatinin değerlerinde artış (üre > 40 mg/dL ve kan kreatinin > 1.6 mg/ dL) olan olgular. c. Kesin olgu: Alınan numunelerde uygun yöntemle Hantavirüs varlığı gösterilen olgular. Hantavirüs enfeksiyonlarından korunmada hastalığı önlemeye yönelik etkili bir aşı yoktur. Korunmada en önemli unsur, insanların ev, iş yeri gibi yaşam alanlarında kemirici kontrolünün sağlanmasıdır. Bu amaçla konunun uzmanları tarafından önerilen mücadele yöntemleri kullanılmalıdır. Özellikle dikkat edilmesi gereken bazı noktalarda halkın bilinçlendirilmesi çok önemlidir. Kemiriciler kesinlikle canlı olarak yakalanmaya çalışılmamalıdır. Çünkü kemiricinin ısırması veya tırmalaması yoluyla hastalık bulaşabilir. Ölü bir kemiriciye çıplak elle 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Nefise Öztoprak Çuvalcı temas etmek uygun değildir. Mutlaka eldiven giyilmeli veya maşa gibi bir araç kullanılmalıdır. Ölü kemiriciler ortalıkta bırakılmamalı, derince açılmış bir çukura gömülmelidir. Bu işlemlerden sonra eller mutlaka su ve sabunla yıkanmalıdır. Yiyecek ve içecekler mutlaka kemiricinin giremeyeceği kapalı dolaplarda saklanmalıdır. Yiyecek-içecek kaplarının ağzı kapalı bırakılmalıdır. Kemiricinin idrar ve dışkısı ile kirlenmiş yüzeyler %10’luk çamaşır suyu kullanılarak 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu silinmelidir. Kemiricilerin idrar ve dışkısıyla kirlenmiş yüzeylerden havalanan tozların solunum yoluyla alınmasıyla insanlara hastalık bulaşabilir. Bu nedenle fare idrar veya dışkısıyla kirlenmiş riskli alanların temizliği yapılırken süpürge, elektrik süpürgesi gibi toz kaldıran temizlik yöntemlerinden kaçınılmalıdır. Bu tür riskli alanlar öncelikli olarak %10’luk çamaşır suyu ile nemlendirilmeli ve sonrasında silme veya yıkama gibi yöntemler kullanılmalıdır. 215 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Tularemi Prof. Dr. Sedat Kaygusuz Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Kırıkkale 217 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Tularemi T ularemi Francisella tularensis’in yol açtığı enfeksiyöz bir hastalık olup, organizmaya karşı aktif çok sayıda antibiyotiğin varlığına rağmen, günümüzde halen mortalite ve morbiditesini sürdürmektedir. Enfeksiyon dünyada esasen kuzey yarım kürede görülen bir zoonozdur. Yıllık görülen tularemi olgu sayısı 500.000 civarında tahmin edilmektedir. Ülkemizde ilk olguların görüldüğü Marmara bölgesi dışında (1936 yılında 150 olguluk Trakya salgını) sırasıyla 1945 yılında Trakya’dan 18 hasta, 1953 yılında Antalya’dan 200 hasta, 1988 yılında Bursa’dan 61 hasta, 1998 yılında Ankara’dan 16 hasta, 2001 yılında Düzce’den 21 hasta, 2002 yılında Balıkesir’den 126 hasta, 2004 yılında Suluova’dan 41 hasta, 2005 yılında Gölcük’ten 134 hasta ve 2005 yılında Zonguldak, Bartın ve Kastamonu illerinden 61 hasta bildirilmiştir. Bunlardan başka Karadeniz Bölgesinde, İç Anadolu Bölgesinde başta Kırşehir ve Kırıkkale olmak üzere civar illerde de 2010 yılında salgınlar görülmüştür ve halen devam etmektedir. F. tularensis gram-negatif bir bakteri olup, 0.2 ila 0.2-0.7 µm ebatlarında, aerop, pleomorfik, katalaz pozitif bir kokobasil olup hareketsiz ve sporsuzdur. F. tularensis türe göre coğrafik dağılımları ve virülansları farklılık gösteren dört alt türe sahiptir (F. tularensis tularensis, holarctica, novicida, mediasatica). F. tularensis subsp. holarctica (tip B) ülkemizdeki salgınlara neden olan tür olup virülansı tip A’dan daha zayıftır. Etkenin doğal rezervuarları genellikle yabani tavşan, rakun, kunduz, sincap, fare, geyik, keçi, koyun, vahşi kemirgenler, kedi, köpek gibi hayvanlar ile kene, sivrisinek, geyik piresi gibi artropodlardır. F. tularensis subsp. tularensis alt türü, özellikle tavşanlar ve insanlarda yüksek virülansı nedeniyle fatal seyredebilen hastalığa neden olmaktadır. Dezenfektanlara karşı duyarlı olan bakteri dış ortamlarda (su, çamur vs.) uzun süre canlılığını sürdürebilmektedir. Etkenin insanlara bulaşması sindirim (kontamine ve iyi pişmemiş etlerinin yenmesi, kontamine suların içilmesi), inhalasyon (kontamine aerosol veya tozların), kontaminasyon ve inokülasyon (enfekte tatarcık, kene, sinek ya da sivrisinek ısırması, kontamine hayvan ürünleriyle temas, enfekte hayvanların ısırması, tırmalaması) gibi dört yolla olmaktadır. 218 Enfeksiyon daha çok avcı, kasap, aşçı, çiftçi, veteriner gibi meslek grupları ile kırsal alanda yaşayanlarda görülmektedir. Francisella lipidden zengin kapsüle sahip olup, yokluğunda virülansında azalma gözlenebilir. Parenteral (cilt ve mukoza) 10-50, oral 108 bakteri enfeksiyonu başlatabilmektedir. İnoküle olan etken ortalama üç-beş gün sonra giriş yerinde önce bir papül sonra da ülser oluşturur. Monosit ve makrofajlarda hücre içi uzun süre yaşayabilen bakteri daha sonra lenfohematojen yolla Retiküloendotelyal Sistem (RES) organlarına yayılarak karaciğer, dalak, kemik iliği, akciğer, miyokard ve böbreği de tutabilen granülomlar oluşturur. Ayrıca, hastalıkta nadiren erken dönemde bakteremi olur. Bakteri insandan insana bulaşmaz. Bakterinin protein yapılarına karşı oluşan hücresel immün yanıt konağın hastalıktan iyileşmesinde asıl rol alır. Klinik bulgular bakterinin virülansına, inokülum kaynağı ve miktarına, giriş yoluna, sistemik tutulumun yaygınlığına ve konağın immün durumuna bağlı olarak değişmektedir. İnkübasyon süresi ortalama üç-beş gündür (1-21 gün). Hastalık akut olarak ateş, üşüme, titreme, halsizlik, kırgınlık, iştahsızlık, baş ve kas ağrıları ile başlayıp, öksürük, nefes darlığı, boğaz ve karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusma gibi şikayetlerle devam edebilmektedir. Tulareminin altı farklı klinik formu görülebilmektedir. En sık görülen ve en kolay fark edilen şekli ülseroglandüler formudur. Bu formda bakteri deri ve mukozadan girmekte, giriş yerinde ağrılı bir papül oluşmakta, daha sonra burası ülserleşip skar bırakarak iyileşmektedir. Hastada yakın bölgesel lenfadenopatiler ve ateş, titreme, halsizlik, baş ağrısı gibi genel semptomlar gelişir. Lenfadenopatiler giderek büyüyüp spontan olarak drene olur. Tedavisiz olgularda ülser kalıcı skar bırakarak haftalar sonra iyileşmekte olup, mortalitesi %3’ten azdır. Glandüler formda deri ülseri olmadan lenf nodlarında spontan süpürasyon gözlenebilmektedir. Oküloglandüler form, bakterinin kontamine parmaklar, kontamine su ve aerosol ile konjunktivaya yerleşmesi sonucu genellikle de tek taraflı görülmektedir. Tulareminin en az olgu görülen (%0-5) formu olup, fotofobi, artmış 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Sedat Kaygusuz lakrimasyonu, göz kapağında ödem, eksüda, pitoz, periorbital selülit konjunktivit ve konjunktivada ülser gelişebilmektedir. Preauriküler, submandibuler ve servikal bölgedeki lenfadenopatiler başlıca bulgularındandır. Orofarengeal formda, F. tularensis enfekte su ve gıdalar veya inhalasyon yoluyla orofarenksten girer. Ateş, şiddetli boğaz ağrısı ve eksüdatif tonsillofarenjitle birlikte yine bölgesel olan servikal, preparotit veya retrofarengeal lenfadenopati saptanabilir. Lenfadenopatiler zamanla süpüre olur, boşaltılmazsa spontan olarak drene olmaktadır. Türkiye’de en sık bu form görülmektedir. Tifoid form, bakterinin giriş yerinin belli olmadığı ve ülser veya lenfadenopatinin görülmediği klinik şeklidir. Bu formda titreme ile birlikte yüksek ateş, baş ağrısı, kas ağrısı, boğaz ağrısı, bulantı, kusma, karın ağrısı, öksürük ve sistemik bulgular ile seyredip, akut solunum sıkıntısı sendromu, dissemine intravasküler koagülopati, şok tablosu da görülebilir. Hasta toksik görünümdedir ve tanısı en zor konulan tularemi formudur. Pnömonik form, patojenin inhalasyonu veya hematojen yolla bulaşması sonrası akut respiratuar bir hastalık ile seyretmektedir. Hastalarda ateş, öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı ve nadiren hemoptizi şikayetleri olmaktadır. Apikal veya miliyer infiltrasyon, konsolidasyon, plevral efüzyon ve hiler lenfadenopati gibi bulgular saptanabilir. Balgam incelemesinin tanıda fayda sağlamadığı görülmüştür. Tüm bu formlara rağmen, hastalık karışık bir şekilde klinik tablolarla görülebilmektedir. Hastalığın tanısı daha çok öykü ve fizik muayene ile birlikte klinik şüpheye dayanmaktadır. Hastanın hikayesinde; endemik bölgede yaşama ya da ziyaret, katıldığı doğa etkinlikleri, hayvan teması, hobileri, mesleği, kontamine su içmesi gibi etkenler değerlendirilmelidir. Rutin laboratuvar tetkikleri genellikle spesifik değildir. Kesin tanı, mikroorganizmanın kültürde üretilmesidir. Bakteriyi kültürde üretmek zor olup, üretilmesi için yüksek güvenlik düzeyi gereklidir. Üretilmesi için sistein veya sistin içeren defibrine tavşan ya da insan kanı ile zenginleştirilmiş besiyerlerine ihtiyaç duyulmaktadır. En iyi 35 °C’de üremektedir. Otomatize sistemler etken üretilmesini mümkün kılmaktadır. Tanı serolojik olarak konulabilir. Tüp aglütinasyonu, mikroaglütinasyon, hemaglütinasyon ve 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ELISA testleri kullanılabilir. Mikroaglütinasyon testi tüp aglütinasyon testine nazaran yaklaşık 100 kat daha duyarlıdır, daha ucuzdur ve daha erken dönemde pozitif sonuç vermektedir. Tularemi antikorları genellikle hastalığın başlangıcında negatif iken, ikinci haftasından sonra pozitifleşir ve 4-5. haftalarda da pik yapar. Tüp aglütinasyon yöntemi ile tek seferde bakılan 1/160 ve üzeri ya da mikroaglütinasyon yöntemi ile bakılan 1/128 ve üzerindeki titre sonuçları tanıyı desteklemektedir. Kesin serolojik tanı serokonversiyonda dört kat ya da daha fazla titre artışıdır. Son yıllarda polimeraz zincir reaksiyonu ile bakteri tanımlaması erken ve doğru tanı için önemli bir tanı yöntemi olmuştur. Tip A tularemide son yıllardaki tedavideki iyileşmelere rağmen hala fatal sonuçlar söz konudur. Tip B tularemi, tip A’dan daha az virülan olmasına rağmen, sıklıkla süpüratif komplikasyonlarla birliktedir ve iyileşme süreci oldukça uzamaktadır. Uzamış nedeni bilinmeyen ateşli hastalarda sıklıkla bir beta-laktam antibiyotik ile ampirik tedaviler başlanmaktadır. Bu, F. tularensis’e etkisiz olduğu gibi hastalığın tedavisine etkisi yoktur. Halen aşısı olmayan hastalığın erken tanısı ve uygun tedavisi gerekmektedir. Erişkinlerde hastaneye yatmayı gerektiren ciddi olgularda parenteral aminoglikozidler tedavi için ilk seçenek olmalıdır. Gentamisin 5 mg/kg günlük ikiye bölünmüş dozlarda monitörize edilerek tercih edilebilir. Alternatif olarak bölünmüş dozlarda streptomisin 2 g (7.5-10 mg/kg) günlük olarak intramusküler yoldan 10 gün süreyle verilebilir. Ciddi olgularda tedavi periyodu klinik yanıta bağlıdır ve süre gerektiğinde uzatılabilir. Streptomisin tedavisinin ilk günlerinde nadiren de olsa Jarish-Herxheimer benzeri reaksiyonlar görülebilir. Bu iki ilacın beyin omurilik sıvısına geçişi zayıf olduğundan tularemik menenjitte bu tedavi seçenekleri yetersizdir. Menenjit olgularında streptomisin, kloramfenikol ile birlikte verilmektedir. Daha hafif olgularda oral siprofloksasin veya tetrasiklin tedavisi tercih edilebilir. Siprofloksasin bölünmüş dozlarda günlük 800-1000 mg intravenöz veya oral verilebilir. Tedavi süresi 10-14 gün olmalıdır. Bir alternatif tedavi olan doksisiklin aminoglikozidlerle kıyaslandığında daha yüksek nüks oranına sahiptir. Bölünmüş dozda 200 219 Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi: Tularemi mg en az 15 gün süreyle verilmelidir. Tedavide, tetrasiklinler gibi kloramfenikol de önerilmektedir. Ancak bakteriyostatik olmalarından ötürü relaps oranları yüksektir. Çocuk hastalarda hastaneye yatış gerekli ise tercih bir parenteral aminoglikozid olmalıdır. Tercih gentamisin 5 mg/kg, alternatif olarak ise streptomisin 15 mg/kg/gün olarak bölünmüş dozlarda ve monitörize edilerek uygulanmalıdır. Daha az virülan olan tip B tulareminin endemik olduğu alanlarda, daha hafif olgularda, siprofloksasin 15 mg/kg günlük iki dozda (maksimum 1 g/gün) uygulanabilir bir alternatiftir. Tedaviye en az 10 gün süreyle devam edilmelidir. Tedaviye zamanında başlanması etkili olup, geç başlanması durumunda tedavi sonrasında lenf bezlerinde spontan drenaj görülebilmektedir. F. tularensis enfeksiyonlarında mortalite zamanında ve uygun yapılmayan tedavilerle %5-15’lere kadar çıkabilmekteyken, bu oran uygun tedaviyle %1’in altına düşürülmüştür. Özellikle tifoid ve pnömoni ile seyreden formlarda %30-60 gibi değişen oranlarda mortalite görülebilmektedir. Ölü F. tularensis bakterilerinden hazırlanan aşılar etkisiz olup, korunmada canlı aşı kullanılmaktadır. Bu aşılar da risk grubundaki laboratuvar çalışanları ve patojene tekrarlayan maruziyeti olan kişilere uygulanabilmektedir. KAYNAKLAR 1. Arikan OK, Koc C, Bozdogan Ö. Tularemia presenting as tonsillopharyngitis and cervical ymphadenitis: a case report and review of the literature. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003;260:298-300. 2. Broekhuijsen M, Larsson P, Johansson A, et al. Clinical characteristics of tularemia in Bulgaria. J Infect Dev Ctries 2010;4:689-94. 3. Celebi G, Baruönü F, Ayoğlu F, et al. Tularemia, a reemerging disease in Northwest Turkey: epidemiological investigation and evaluation of treatment responses. Jpn J Infect Dis 2006;59:229-34. 4. Centers for Disease Control and Prevention. TularemiaMissouri, 2000-2007. MMWR 2009;58:744-8. 5. De Carvalho I, et al. Francisella tularensis, Portugal. Emerg Infect Dis 2007;13:666-7. 6. Eliasson H, Broman T, Forsman M, Bäck E. Tularemia: current epidemiology and disease management. Infect Dis Clin North Am 2006;20:289-311. 7. Eliasson H, Sjostedt A, Back E. Clinical use of a diagnostic PCR for diagnosis of ulceroglandular tulaeremia. Scand J Infect Dis 2005;37:833-7. 220 8. Feldman KA, et al. Tularemia on Martha’s Vineyard: seroprevalence and occupational risk. Emerg Infect Dis 2003;9:350-4. 9. Gurcan S et al. An outbreak of tularemia in Western Black Sea region of Turkey. Yonsei Medical Journal 2004; 45:17-22. 10.Helvaci S, Gedikoğlu S, Akalin H, Oral HB. Tularaemia in Bursa, Turkey: 205 cases in 10 years. Eur J Epidemiol 2000;16:271-6. 11.Hofinger DM, Cardona L, Mertz GJ, Davis LE. Tularemic meningitis in the United States. Arch Neurol 2009;66: 523-7. 12.Johansson A Berglund L, Gothefors L, Sjöstedt A, Tärnvik A. Ciprofloxacin for treatment of tularemia in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:449-53. 13.Karadenizli A, et al. Outbreak of tularaemia in Golcuk, Turkey in 2005: Report of 5 cases and an overview of the literature from Turkey. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2005;37:712-6. 14.Kugeler KJ, et al. Real-time subspecies-specific PCR for Francisella tularensis type A and type B. Emerg Infect Dis 2006;12:1799-801. 15.McLendon MK, Apicella MA, Allen LA. Francisella tularensis: taxonomy, genetics, and immunopathogenesis of a potential agent of biowarfare. Annu Rev Microbiol 2006;60:167-85. 16.Meric M, Willke A, Finke EJ, et al. Evaluation of clinical, laboratory, and therapeutic features of 145 tularemia cases: the role of quinolones in oropharyngeal tularemia. APMIS 2008;116:66-73. 17. Nigrovic LE, Wingerter SL. Tularemia. Infect Dis Clin North Am 2008;22:489-504. 18.Penn RL. Francisella tularensis (tularemia). In: Mandell GL Bennett J, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Elsevier-Churchill Livingstone, 2005:2674-281. 19. Petersen JM, et al. Methods for the enhanced recovery of Francisella tularensis cultures. Applied and Environmental Microbiology 2004;70:3733-5. 20.Schmitt P, et al. A novel screening ELISA and a confirmatory Western blot useful for diagnosis and epidemiological studies of tularemia. Epidemiology and Infection 2005;133:759-66. 21.Staples JE, Kubota KA, Chalcraft LG, Mead PS, Petersen JM. Epidemiologic and molecular analysis of human tularemia, United States, 1964-2004. Emerg Infect Dis 2006; 12:1113-8. 22.Tarnvik A, Chu MC. New approaches to diagnosis and therapy of tularemia. Ann N Y Acad Sci 2007;1105:378404. 23.WHO Guidelines on tularaemia (2007). Epidemic and pandemic alert and response http://www.who.int/csr/ resources/publications/WHO_CDS_EPR_2007_7.pdf 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Febril Nötropeni: Ampirik Antifungal Tedavi Prof. Dr. Halil Kurt Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ankara 221 Febril Nötropeni: Ampirik Antifungal Tedavi İ nvaziv fungal enfeksiyonlar (İFE), 40 yılı aşan süredir uzamış nötropenisi olan hastalarda morbidite ve mortalitenin en büyük nedenlerindendir. İFE’nin erken tanısındaki güçlük nedeniyle İFE’nin önlenmesi ve tedavisinde çeşitli stratejiler geliştirilmiştir. Ampirik antifungal tedavi, antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen uzamış nötropenik ateşli hastalarda (genellikle 4-7 gün) antifungal tedavi başlanması veya modifikasyonu olarak tanımlanmaktadır. Birçok antifungal ilaç (amfoterisin B, itrakonazol, vorikonazol ve kaspofungin) ampirik olarak çalışılmış ve İFE’nin insidansını azaltmada yararlı olduğu gösterilmiş, fakat bugüne kadar küflere etkili antifungal profilaksisi alan hastalarda ampirik antifungal tedavi çalışılmamıştır. Yoğun kemoterapi alan yüksek riskli hematolojik malignitesi olan hastalar, İFE açısından risk altındadır. Klinik olarak stabil olmayan veya fungal enfeksiyon şüphesi olan hastalarda antifungal tedavi daha erken başlanmalıdır. Cho ve arkadaşlarının 1966-1975 yılları arasında 10 yıllık dönemde 1204 kanser hastasının otopsi çalışmasında %7.1 fungal enfeksiyon saptanmıştır. En sık fungal enfeksiyon etkeni kandidi- 1990-1999 (n= 163 otopsi) yaz (%52.2), bunu takiben aspergilloz (%31.1) olarak bildirilmiştir. Japonya’da yapılan benzer bir çalışmada 1170 otopsiden 40 (%3) olguda derin mikoz bulunmuş, derin mikozun %23’ü hematolojik malignite ile, %2’si ise solid tümörler ile ilişkili bulunmuştur. Mikozların %68’i aspergilloz, %35’i kandidiyaz olarak bildirilmiştir. Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu (EORTC)’nun çalışmasında, sistemik kandidiyaz ile ilişkili ölüm oranı %39 olarak bulunmuştur. Lin ve arkadaşlarının çalışmasında, hematopoietik kök hücre nakli yapılanlarda, aspergilloz ile ilişkili olgu ölüm oranı %86.7 olarak bildirilmiştir. Otopsi çalışmaları, sistemik kandidiyaz enfeksiyonlarının yaklaşık %15’inin yaşam esnasında teşhis edilemediğini göstermektedir. Chamilos ve arkadaşlarının çalışmasında hematolojik maligniteli hastalarda 1017 otopsinin 314 (%31)’ünde İFE tespit edilmiş ve İFE’nin %75’inde yaşam esnasında teşhis konulmamıştır. M.D. Anderson Kanser Merkezinde lösemili hastaların otopsilerinde İFE’lerin sıklığı ve dağılımına göre son yıllarda aspergilloz daha artan oranda görülmektedir (Şekil 1). 2000-2008 (n= 57 otopsi) Pnömosistis %4 Endemik funguslar %1 Fusarium %7 Mucorales (Zygomycetes) %7 Aspergillus %55 A. fumigatus %1 A. flavus %5 A. terreus %5 Kültür negatif %43.6 Candida %40 C. albicans %11 C. krusei %4 C. glabrata %7 C. tropicalis %6 Diğer %13 Endemik funguslar %5.3 Fusarium %5.3 Mucorales (Zygomycetes) %9 Aspergillus %58 A. fumigatus %12 A. flavus %9 A. terreus %9 Kültür negatif %32 Candida %26 C. albicans %4 C. krusei %5 C. glabrata %9 C. tropicalis %4 Diğer %13 * note: some patients had multiple pathogens, therefore total % exceeds 100 Şekil 1. Houston, M.D. Anderson Kanser Merkezinde lösemili hastaların otopsilerinde, İFE’lerin epidemiyolojik değerlendirilmesi. 222 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Halil Kurt Antilla ve arkadaşlarının çalışmasında, 19801993 yılları arasında akut lösemili 562 hastadan 38 (%6.8)’inde hepatosplenik kandidiyaz tespit edilmiştir. Hepatosplenik kandidiyaz; akut miyeloid lösemi (AML)’de %5.1, akut lenfoblastik lösemi (ALL)’de ise daha yüksek %11.3 oranında görülmüştür. Bu hastalarda sistemik profilaktik antifungal kullanılmamıştır. Hepatosplenik kandidiyaz tanısı alan 38 hastanın 11 (%29)’inde otopsi ile tanı konulmuştur. Çalışmada, ALL hastalarında kullanılan yüksek doz steroidin, kandida yayılmasında majör faktör olduğu bildirilmektedir. Akut lösemi ve hepatosplenik kandidiyazlı hastaların prognozunu iyileştirmek için, daha etkili profilaktik ve terapötik antifungal tedaviye ihtiyaç duyulduğu vurgulanmaktadır. Cornely’nin çalışmasında; indüksiyon kemoterapisi almakta olan AML ve miyelodisplastik sendromlu hastalarda verilen posakonazol profilaksisinin, İFE gelişmesinde flukonazol ve itrakonazole göre daha etkili olduğu, ampirik tedavi kullanımını da önemli ölçüde azalttığı (%34’ten %22’ye) vurgulanmaktadır. Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu (EORTC)’nun çalışmasında, nötropenik ateşli hastalarda antibiyotik tedavisine rağmen ateşi düşmeyen nötropenik hastalarda erken başla- nan ampirik amfoterisin B tedavisinin yararlı olduğu ortaya konmuştur. Ampirik tedaviye karşı preemptif tedavinin karşılaştırıldığı bir, tedavi edilmeyen grupla karşılaştırıldığı altı çalışmanın değerlendirildiği meta-analizde; ampirik antifungal tedavi, İFE’leri önemli ölçüde azaltmış, ancak mortalitede önemli farklılık görülmemiştir. Cordonnier’in çalışmasında, ampirik ve preemptif tedavi gruplarında sağkalım açısından farklılık görülmemiştir. İFE ise preemptif tedavi grubunda ampirik tedavi grubuna göre önemli ölçüde yüksek bulunmuştur. Antifungal kullanımı ise preemptif tedavi grubunda önemli ölçüde düşük bulunmuştur. İndüksiyon tedavisi alan hastaların alt grup analizinde, ampirik tedavi uygulananlarda preemptif tedavi uygulananlara kıyasla İFE gelişime sıklığının daha az olduğu, sağkalım açısından ise anlamlı farklılık olmadığı tespit edilmiştir. Konsolidasyon tedavisi alan grupta ise, hem İFE gelişimi hem de sağkalım açısından preemptif ve ampirik tedavi yaklaşımları açısından bir farklılık tespit edilmemiştir. Bunun gerekçesi olarak da konsolidasyon tedavisi alan grupta medyan nötropeni süresinin 12 gün, indüksiyon tedavisi alan grupta ise 26 gün olması gösterilebilir (Şekil 2). 100 Antifungal ampirik tedavi 90 Antifungal preemptif tedavi Kümülatif insidans, % 80 Gray test, p< .0001 İFE (preemptif tedavi) İFE (ampirik tedavi) 70 60 50 40 30 20 10 Gray test, p< .02 0 0 10 20 30 40 Nötropeni süresi, günler Şekil 2. Nötropeni esnasında antifungal tedavi ve invaziv fungal enfeksiyon insidansı. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 223 Febril Nötropeni: Ampirik Antifungal Tedavi Freemantle’nin meta-analizinde, ampirik ve preemptif antifungal tedavinin etkinliğiyle ilgili iki çalışmanın analizinde tüm nedenlere bağlı mortalitede ampirik tedavi lehine bir farklılık olmakla bereber, bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunamamıştır (Şekil 3). Ayrıca, ampirik tedavi yapılan çalışmaların karma analizinde kaspofungin, sağkalım üzerine etkisi amfoterisin B deoksikolat, lipozomal amfoterisin B, amfoterisin B lipid kompleks ve vorikonazolden istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur. Fakat hiçbir antifungal ilacın tedavi yanıtı üzerine birbirine üstünlüğü bulunamamıştır. IDSA 2008 aspergilloz rehberine göre, antibakteriyel tedaviye rağmen uzamış ateşi olan nötropenik hastalar ve olası invaziv aspergilloz tedavisinde, ampirik antifungal tedavide lipid formülasyonlu amfoterisin B, itrakonazol, vorikonazol veya kaspofungin önerilmektedir (AI). İFE varlığını gösteren diğer bulgular olmadıkça, nötropeni süresi kısa olması beklenen (nötropeni süresi < 10 gün) hastalarda ampirik antifungal tedavi önerilmemektedir (BIII). Bu rehberde lipid formülasyonlu amfoterisin B önerilmesi, Walsh ve arkadaşlarının randomize, çift-kör, çok merkezli çalışması kanıtına dayanmaktadır. Bu çalışmada, nötropeni ve persistan ateşi olan hastalarda ampirik olarak lipozomal amfoterisin B (3 mg/kg) ve amfoterisin B deoksikolat (0.6 mg/kg) verildiğinde, lipozomal amfoterisin B tedavisinin amfoterisin B deoksikolat tedavisi kadar etkin olduğu, ancak lipozomal amfoterisin B tedavisinde daha az nefrotoksisite olması ve İFE sıklığının daha az olduğu görülmüştür. IDSA 2009 kandidiyaz rehberine göre, antibakteriyel tedaviye rağmen dört gün sonra ateşi devam eden ve invaziv kandidiyaz için riski olan kritik hastalarda ampirik antifungal tedavi başlanması önerilmektedir. Lipozomal amfoterisin B 3-5 mg/kg gün, kaspofungin ilk gün 70 mg yükleme dozu, sonra 50 mg gün (AI) veya vorikonazole ilk gün (6 mg/kg) 2 x 400 mg doz, ikinci gün (3 mg/kg) 2 x 200 mg dozunda (BI) önerilmektedir. Flukonazol 800 mg (12 mg/kg)/ gün yükleme dozu, takiben 400 mg (6 mg/kg)/ gün ve itrakonazol solüsyon 200 mg (3 mg/kg) 2 x 1 alternatiftir (BI). Amfoterisin B deoksikolat etkili bir alternatiftir, fakat lipozomal amfoterisin B’den daha yüksek toksisitesi vardır (AI). Azol profilaksisi alan hastaların ampirik tedavisinde azoller kullanılmamalıdır (BII). Odds ratio meta-analysis plot (fixed effects) Cordonnier 2009 1.88 (0.46, 8.93) Hebart 2009 0.99 (0.56, 1.74) Combined (fixed) 1.10 (0.68, 1.78) 0.2 0.5 1 2 5 10 Odds ratio (95% confidence interval) Şekil 3. Preemptif tedaviye karşı ampirik tedavide mortalite. 224 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Halil Kurt Hematolojik hastalarda İFE’ler ciddi morbidite ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. Avrupa Lösemik Enfeksiyonlar Konferansı-3 (ECIL-3 2009)’te, nötropenik hastalarda ampirik antifungal tedavide lipozomal amfoterisin B ve kaspofungin AI, amfoterisin B lipid kompleks veya kolloidal dispersiyon, itrakonazol ve vorikonazol BI, amfoterisin B deoksikolat renal toksisite riski yoksa B/varsa D (başlangıç bozulmuş böbrek fonksiyonu, allojenik hematopoietik kök hücre nakil (HKHN) hastalarında siklosporin veya takrolimus kombinasyonu, aminoglikozid antibiyotik kombinasyonu) olarak önerilmektedir (Tablo 1). IDSA 2011 rehberine göre, persistan febril nötropenik yüksek riskli hastalarda, ampirik ve preemptif antifungal tedavi kullanımı algoritması Şekil 4’te özetlenmektedir. Ampirik antifungal tedavisi ve İFE araştırması, nötropeni süresi > 7 gün beklenen ve 4-7 gün antibiyotik tedavisinden sonra devam eden veya tekrarlayan ateşli hastalarda düşünülmelidir (AI). Halen küflere etkili antifungal profilaksi alan hastalarda spesifik bir antifungal ilaç öner- Doz Lipozomal AmB 3 mg/kg Kaspofungin ABLC Etkinlik Güvenlik I Öneri I A 50 mg I I A1 5 mg/kg I I B2 ABCD 4 mg/kg I I B2 Vorikonazol 2 x 3 mg/ kg IV I I B1,3,4 İtrakonazol 200 mg IV I I B1,4 Mikafungin 100 mg II II B (Yeni) AmB deoksikolat 0.5-1 mg/ kg I I B2D5 Flukonazol 400 mg IV I I C1,4,6 1 Mukorale etkili değil. İnfüzyonla ilişkili toksisite (ateş, titreme, hipoksi). 3 VRC FDA onayı yok, fakat aspergilloz için ilk seçenek, kandidiyazda etkili, breakthrough İFE'nin önlenmesinde etkili. 4 Azol profilaksisi alan hastalarda etkisi sınırlı olabilir. 5 Renal toksisite riski yoksa B/varsa D (başlangıç bozulmuş böbrek fonksiyonu, allojenik HKHN hastalarında siklosporin veya takrolimus kombinasyonu, aminoglikozid antibiyotik kombinasyonu). 6 Aspergillus ve diğer küflere etkisiz. 2 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Çoğu uzmanlar, uzamış (> 7 gün süre) ve derin nötropeni (mutlak nötrofil sayısı ≤ 100 hücre/ mm3) beklenen ve/veya hipotansiyon, pnömoni, yeni başlangıçlı karın ağrısı, nörolojik değişiklikler şeklinde önemli eşlik eden medikal durumları olanları yüksek riskli hastalar olarak düşünmektedir Yüksek riskli hastalar başlangıçta IV ampirik tedaviyi hastanede almalıdırlar. (AII). Resmi risk sınıflandırması, “The Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)” skor sistemi kullanarak yapılabilmektedir. MASCC skoru < 21 olan hastalar yüksek riskli hastalardır. MASCC skoru ≥ 21 olan hastalar ise düşük riskli hastalardır (BI). Ateş ve nötropenisi olan hastalarda aşağıdaki kriterlerden herhangi biri ciddi komplikasyonlar açısından yüksek riskli olarak düşünülmektedir: • > 7 gün sürmesi beklenen derin nötropeni (mutlak nötrofil sayısı ≤ 100 hücre/mm3), • Aşağıdaki eşlik eden hastalıklardan birisinin varlığı: - Hemodinamik bozukluk, Tablo 1. Ampirik tedavide antifungal ilaçlar (Update ECIL-3 2009) Antifungal mek için çalışmalar yetersizdir, fakat küflere etkili IV yoldan farklı bir antifungal ilaca geçilmesi düşünülmelidir (BIII). - Oral veya gastrointestinal mukozit (yutmayı engeller veya ciddi ishale neden olur), - Gastrointestinal semptomlar (karın ağrısı, bulantı ve kusma veya ishal), - Nörolojik ya da yeni başlangıçlı zihinsel durum değişiklikleri, - İntravasküler kateter enfeksiyonu, özellikle kateter tünel enfeksiyonu, - Yeni pulmoner infiltrat veya hipoksemi veya altta yatan kronik akciğer hastalığı. • Karaciğer (aminotransferaz düzeyleri > 5 x normal değer) veya böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) bulgusu olanlar. Preemptif antifungal tedavi, yüksek riskli nötropenik hastalarda ampirik antifungal tedaviye alternatif olarak kabul edilmektedir. Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisinden 4-7 gün sonra ateşi devam eden fakat klinik olarak stabil olanlar, fungal enfeksiyonun klinik veya göğüs/ 225 Febril Nötropeni: Ampirik Antifungal Tedavi Şekil 4. Persistan febril nötropenik yüksek riskli hastalarda, ampirik ve premptif antifungal tedavi kullanımı. sinüs BT bulguları olmayanlar, İFE’nin delili serolojik testi negatif olanlar ve herhangi vücut bölgesinden mantar (Candida veya Aspergillus türleri) üretilemeyenlere antifungal ilaç verilmeyebilir (BII). Düşük riskli hastalarda İFE riski düşüktür ve ampirik antifungal tedavi kullanımı rutin olarak önerilmemektedir (AIII). Azol profilaksisi (primer olarak flukonazol), bazı yüksek riskli kanser hastalarında İFE sıklığını önemli ölçüde azaltmış fakat azol dirençli suşlara bağlı ortaya çıkan enfeksiyonlar görülebilmektedir. Flukonazol, invaziv küf enfeksiyonlarına da etkisizdir. İnvaziv küf enfeksiyonlarından aspergilloz (en yaygın invaziv küf enfeksiyonu), zigomikoz ve fusaryoz, hemen hemen sadece 10-15 günden daha uzun süren derin nötropenili (< 100 hücre/mm3) yüksek riskli hastalarda görülmektedir. En büyük risk, AML için tedavi edilen hastalardır. AML’de inva- 226 ziv küf enfeksiyonu, lenfoma ve multipl miyelomada görülenden 20 kat daha fazladır. Kanserli nötropenik hastaların %22-34’ü ampirik olarak bir antifungal ilaç almaktadır, fakat bunların sadece %4’ünde İFE gösterilmiştir. Ateş, İFE için özellikle nonspesifik bir özelliktir, bu nedenle devam eden ateşi olan her nötropenik hastada ihtiyaç duyulan antifungal tedavinin gerçek yararı sorgulanmalıdır. Ampirik antifungal ilacın seçiminde, muhtemel fungal patojenler, toksisite ve maliyet göz önünde bulundurulmalıdır. Eğer hasta antifungal profilaksi almıyor ise kandidemi başlangıç olarak en büyük endişedir. Flukonazol profilaksisi alanlarda flukonazole dirençli kandida enfeksiyonları (Candida krusei, Candida glabrata) veya küfe etkili olmayan ilaçlar nedeniyle invaziv küf enfeksiyonları daha olası düşünülmelidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Halil Kurt Son 30 yılı aşan sürede amfoterisin B deoksikolat, standart ampirik seçenek olmuştur. Bununla birlikte diğer antifungal ilaçlar, amfoterisin B kolloidal dispersiyon, amfoterisin B lipid kompleks, itrakonazol veya vorikonazol ve kaspofunginin rolleri birçok çalışma ile ortaya konmuştur. Bu alternatiflerin hiçbirinin orijinal temel ilaç olan amfoterisin B deoksikolattan daha az toksik olmaları dışında yararlı bir avantajı kanıtlanmamıştır. Vorikonazol, lipozomal amfoterisin B ile kıyaslandığında istatistiksel olarak noninferiorite çalışmasında başarısız bulunmuş olmasına rağmen, çoğu klinisyen vorikonazole güvenilir bir alternatif olarak bakmaktadır. Şu anda küflere karşı profilaksi alan hastalar için spesifik ampirik antifungal seçimine yönelik yeterli veri yoktur, fakat farklı antifungal sınıfından küflere etkili IV bir ajana geçilmesi makul görülmektedir. Bu öneri, vorikonazol veya posakonazol oral olarak verildiği zaman yetersiz serum düzeyleri ile ilişkili breakthrough fungal enfeksiyon olabileceği kanıtına dayanmaktadır. BT’de belirgin değişiklik yok ise ve küflere karşı verilen azol profilaksisinin Tablo 2. Ampirik antifungal tedavi maliyeti (70 kg hasta için/Ocak 2011 SUT 2D) Birim fiyat Günlük tedavi maliyeti Fungizone (Amp-B deoksikolat) 50 mg IV 1 mg/kg/gün (70 mg) 11 (7.94) x2 kutu 22 (15.88) Amphotec (Amp-B kolloidal dispersiyon) 50 mg 4 mg/kg/gün (280 mg) 153.59 (118.26) x6 kutu 921.54 (709.56) Abelcet (Amp-B lipid kompleks) 100 mg IV 5 mg/kg/gün (350 mg) 234.92 (153.02) x4 kutu 939.68 (612.08) Ambisome (Amp-B lipozomal) 50 mg IV 3 mg/kg/gün (210 mg) 343.21 (210.26) x4 kutu 1372.84 (841.04) 70 mg IV 906.99 (808.10) 906.99 (808.10) 50 mg IV 701.2 (624.00) 701.2 (624.00) Cancidas (kaspofungin) Vfend (vorikonazol) 200 mg IV 1. gün 2 x 6 mg/kg/gün (2 x 420: 840) İdame 2 x 4 mg/kg/gün (2 x 280: 560) 200 mg tablet 14 tablet > 40 kg 2 x 200 mg oral 289.46 (177.33) x4 kutu 1157.84 (709.32) x4 kutu 1157.84 (709.32) 1112.06 (856.29) 2x1 158.86 (97.32) (2 x 48.66) Sporanox (itrakonazol flakon) IV 200 mg 242.62 (148.64) İlk 2 gün 2 x 200 mg yükleme 242.62 (148.64) 485.24 (297.28) Yüklemeden sonra 1 x 200 mg 242.62 (148.64) 242.62 (148.64) Yükleme + idame (14 gün) (16 kutu) İtrakonazol oral solüsyon 150 cc (Sporanox oral solüsyon) 10 mg/mL 2 x 200 mg (ardışık tedavi) (40 cc) 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 117.55 47.02 (36.20) 227 Febril Nötropeni: Ampirik Antifungal Tedavi serum düzeyleri yeterli ise, aynı küfe etkili profilaksiye devam etmek alternatif olarak kabul edilebilir. İFE’ler, son 20 yıl içerisinde özellikle HKHN olgularında ve hematolojik malignansi nedeniyle tedavi gören hastalarda önemli bir morbidite ve mortalite nedeni haline gelmiştir. Bu enfeksiyonlarda etken olan mantarların epidemiyolojisi çeşitli faktörlere bağlı olarak önemli değişikliklere uğramaktadır. Bu açıdan, her merkezde lokal epidemiyolojinin izlenmesi, tedavi planında lokal epidemiyoloji verilerinin göz önüne alınması ve mümkün olduğunca hedefe yönelik antifungal yaklaşımların uygulanması gereklidir. İFE’lerin erken tanısındaki güçlük nedeniyle, hastane ile ilişkili epidemiyolojik verilere dayanarak uygun ampirik veya preemptif tedaviyi seçmek oldukça önemlidir. Preemptif tedavi yaklaşımlarına artmakta olan odaklanmaya rağmen ampirik antifungal tedavi hala kabul edilen bir uygulamadır. Antifungal tedaviyi başlarken, İFE’lerin arka planındaki risk faktörleri, eşlik eden ilaçlar ile reaksiyonlar ve onların toksisiteleri, önceden antifungal kullanımı ve önerilecek antifungal ilacın maliyeti dikkate alınmalıdır. Yapılan çalışmalar ve rehberler ışığında, etkinlik ve yan etki yanında mevcut antifungal ilaçların tedavi maliyetleri de, rasyonel antibiyotik kullanımı açısından değerlendirilmesi uygun görülmektedir (Tablo 2). Ampirik tedavide kullanılan bu ilaçların IV günlük tedavi maliyetlerine göre sıralanması şu şekildedir. Amfoterisin B deoksikolat 15.88, itrakonazol 148.64, amfoterisin B lipid kompleks 612.08, kaspofungin 624.00, vorikonazol 709.32, amfoterisin B kolloidal dispersiyon 709.56, amfoterisin B lipozomal 841.04. Ülkemizde, perakende satış fiyatı 5.24 TL üzerinde olan ilaçlar, 20 ülkenin perakende ilaç satış ortalamasına göre hesaplanmakta, iki-üç ayda bir güncellenmektedir. Parantez içindeki fiyatlar hastanelerin eline geçen miktardır. Bu fiyat hesaplanırken, (perakende satış fiyatı x ilk iskonto%- = x ikinci iskonto%- =) formülü ile SGK’nın hastanelere ödediği KDV dahil fiyat ortaya çıkmaktadır (SUT 2011 Ek 2D). Bu ücret üzerinden (%1 maliye katkı payı + %5 üniversite fonu kesintisi) düşülünce üniversite hastanelerinin eline geçen miktar ortaya çıkmaktadır. 228 KAYNAKLAR 1. Anttila VJ, Elonen E, Nordling S, Sivonen A, Ruutu T, Ruutu P. Hepatosplenic candidiasis in patients with acute leukemia: incidence and prognostic implications. Clin Infect Dis 1997;24:375-80. 2. Arıkan Akdağlı S. İnvaziv mantar infeksiyonlarının epidemiyolojisi: Nereden nereye. ANKEM 2010;24(Ek2):132-4. 3. Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 1992;11:99-109. 4. Chamilos G, Luna M, Lewis RE et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica, Vol 91, Issue 7, 986-989, Copyright © 2006 by Ferrata Storti Foundation. 5. Cho SY, Choi HY Opportunistic fungal infection among cancer patients. A ten-year autopsy study. Am J Clin Pathol 1979;72:617-21. 6. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2009;48:1042-51. 7. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59. 8. Freemantle N, Tharmanathan P, Herbrecht R. Systematic review and mixed treatment comparison of randomized evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease. J Antimicrob Chemother 2011;66 (Suppl 1):i25-35. 9. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-93. 10. Goldberg E, Gafter-Gvili A, Robenshtok E, Leibovici L, Paul M. Empirical antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: systematic review and metaanalysis. European Journal of Cancer 2008:2192-203. 11.Leventakos K, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Fungal infections in leukemia patients: how do we prevent and treat them? Clin Infect Dis 2010;50:405-15. 12.Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32:358-66. 13.Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 Update. Bone Marrow Transplantation 2010:1-10. 14. Nikolaos G. Almyroudisa and Brahm H. Segala,b. Prevention and treatment of invasive fungal diseases in neutropenic patients. Curr Opin Infect Dis 2009;22:385-93. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Halil Kurt 15.No authors listed. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med 1989;86:668-72. 19.Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46:327-60. 16. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503-35. 20.Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340:764-71. 17.Tsuta K, Tsubura A, Saiki S, Furukawa K. Analysis of deep mycoses in autopsy cases. Nippon Rinsho 2000; 58:969-76. 18.Viscoli C, Girmenia C, Marinus A, et al. Candidemia in cancer patients: a prospective, multicenter surveillance study by the Invasive Fungal Infection Group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999;28:1071-9. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 229 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Febril Nötropeni: Preemptif Antifungal Tedavi Prof. Dr. Sesin Kocagöz Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İstanbul 231 Febril Nötropeni: Preemptif Antifungal Tedavi N ötropenik hastalarda immün yanıttaki yetersizlik nedeniyle enfeksiyon geliştiğinde klinik belirtiler ile bulgular tanıda yararlı olamamaktadır. Genellikle bu olgularda ateş enfeksiyonun tek bulgusu olarak saptanmaktadır. Ancak ateş varlığının enfeksiyöz kaynaklı olup olmadığı, şayet enfeksiyöz ise de etkenin saptanması zordur. Febril nötropeni olgularının ancak %60 kadarında ateşin nedeni kanıtlanabilmektedir. Özellikle bu olgularda mortalite nedeni, şayet erken tedavi edilmezse enfeksiyonlardandır. Bu nedenle ateşi yükselen tüm nötropenik hastalara laboratuvar sonuçları çıkıncaya kadar geniş spektrumlu antibiyoterapinin hemen başlanması gerekmektedir. Ancak nötropenik hastalarda ateşin saptanmasından sonra vakit kaybetmeden başlanmış olan geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen hala ateşin devam etmesi ve odak bulunamaması durumlarında, standart yaklaşım son yıllarda ampirik antifungal tedavinin otomatik olarak başlanmasıdır. Ancak invaziv fungal enfeksiyonun erken tanısı kolay değildir. Hastada ateş dışında klinik bulgu olmayabilir. Bu hasta grubunda nötropeni nedeniyle enflamasyon belirtileri de halen tam değildir. Bu nedenle enfeksiyon odağının tespiti çoğu zaman mümkün olamamaktadır. Hastanın durumu hızla bozulup tedavideki gecikmeler mortaliteye neden olduğu için ampirik başlanan tedavi yaklaşımı ile fungal etkene bağlı olmayan ateşlere de tedavi başlanarak “aşırı tedavi” edilmektedir. Ayrıca, özellikle yeni antifungal ajanlar ile ampirik yaklaşım tedavi maliyetlerinde artışa yol açmakta ek olarak yan etki insidanslarında, ilaç etkileşimlerinde de olumsuz sonuçların oluşma riskini artırmaktadır. Bir başka durum da ampirik yaklaşımdaki kanıtların yetersizliği, özellikle allojenik kök hücre nakli yapılanlar dışında invaziv fungal enfeksiyon sıklığının düşük olması, özellikle son yıllarda tanıya yönelik tekniklerdeki gelişmeler ampirik yaklaşımı tartışmalı hale getirmiştir. Hem gereğinden fazla tedavi ya da eksik tedavi kaygısı yeni bir tedavi yaklaşımını ortaya koymuştur. Bu yaklaşım “preemptif tedavi” yaklaşımıdır. Preemptif antifungal tedavi yaklaşımı da invaziv fungal enfeksiyonun erken tanınması ve tedaviye erken başlanması esasına dayanır. Bu yaklaşımda nötropenik ateşli hastada invaziv fungal enfeksiyonun başlangıç dönemi ile klinik belirti ve bulguların ortaya çıkışı arasındaki sürede daha hiçbiri çıkmadan önce hızlıca 232 tanımlama testleri yapılarak erkenden kanıtların toplanarak bu kanıtlara göre tedavinin oluşturulması hedeflenmektedir. Son yıllarda kültüre-dayanmayan hızlı mikrobiyolojik tanı yöntemlerinin hem geliştirilmiş olması hem de yaygın kullanıma girmeleri bu yaklaşımda önemli rol oynamaktadır. Bu tanı yöntemleri ya fungal DNA’nın polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile ya da fungal antijenlerinin saptanması [galaktomannan antijeni, (1,3)-betaD-glukan] ve radyolojik tanımlanmalara yöneliktir. Ancak preemptif tedavi yaklaşımında birtakım zorluklar mevcuttur. Özellikle ağır nötropenik olgularda klinik ve radyolojik bulguların geç ortaya çıkması, radyolojik tanımlamada fikir birliğinin olmaması ve bu bulguların tanımlamada çok tipik olmamasıdır. Mikrobiyoloji bazlı tanımlama testlerinden fungal antijen testlerinden galaktomannan testinin Aspergillus dışı fungal etkenleri tanımlayamaması veya bu testin yalancı pozitiflik oranları ile DNA testlerinin duyarlılıklarının sınırlı oluşu tanıda zorluk oluşturmaktadır. Ancak çeşitli çalışmalar sonucunda profilaksi ve ampirik tedavi almadan kültür, PCR ve antijen testlerinin pozitiflik sonuçlarına göre preemptif tedavi başlanmış hastalarda tedavi ve sağkalım oranları incelendiğinde hatta ateş yanıtı olmayan nötropenik hastaların invaziv fungal enfeksiyon tanımlanmasında güvenle uygulanabilecek bir yaklaşm olduğu saptanmıştır. KAYNAKLAR 1. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2009;48:1042-51. 2. Kandemir Ö, Şahin E, Tiftik N, Kaya A. Febril nötropenik kanser hastalarında gözlenen hastalarında gözlenen infeksiyonlar ve tedavi başarısını etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi. ANKEM 2006;20:98-102. 3. Lin MT, Lu HC, Chen WL. Improving efficacy of antifungal therapy by polymerase chain reaction-based strategy among febrile patients with neutropenia and cancer. Clin Infect Dis 2001;33:1621-7. 4. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan and computed tomography based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study, Clin Infect Dis 2005;41:1242-50. 5. Rintala E. Incidence and clinical significance of positive blood cultures in febrile episodes of patients with hematological malignancies. Scand J Infect Dis 1994;26:77-84. 6. Uzun Ö. Preemptif antifungal tedavi. ANKEM 2007;21(Ek 2):220-3. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Tedavi Rehberleri 2011: Karın İçi Enfeksiyonlar Yrd. Doç. Dr. Şebnem Şenol Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İzmir 233 Tedavi Rehberleri 2011: Karın İçi Enfeksiyonlar İ ntraabdominal enfeksiyonlar yoğun bakımlarda ikinci en sık ölüm nedenidir. Özellikle cerrahi sonrası karşımıza çıktığında mortalitesi ve morbiditesi son derece yüksektir. İntraabdominal enfeksiyonlar, antibiyotik kullanımının yanı sıra cerrahi ve/veya radyolojik prosedürler ile tedavi edilir. Tedavi rehberleri enfeksiyonun ciddiyetine göre tedavi önerilerinde bulunmak için düzenlenmiştir. 1992 yılında ilk kez Cerrahi İnfeksiyon Derneği (Surgical Infection Society-SIS) tarafından bir rehber yayınlanmıştır. 2000 yılında revize edilen bu rehber 2002 yılında yeniden düzenlenerek yayınlanmış, 2009 yılında SIS ve Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious Diseases Society of America-IDSA) son veriler ile rehberi yenilemiştir. Rehberler hastanın tedavisi için birebir uygulanacak reçeteler önermemektedir. Sadece kullanıcı için şu sorulara yanıt vermektedir: • Hangi hasta intraabdominal enfeksiyon tedavisi gerektirir? • Tedavi ne kadar devam etmelidir? • Hangi tedavi rejimi enfeksiyona uygun olacaktır? • Tedaviyi hangi risk faktörleri etkilemektedir? Komplike olmayan intraabdominal enfeksiyon, gastrointestinal kanalın intramural enflamasyonu ile ilişkilidir ve uygun tedavi edilmediğinde komplike enfeksiyon gelişme olasılığı yüksektir. Komplike intraabdominal enfeksiyon (KİE) yaygın rastlanan bir sorundur. Amerika Birleşik Devletleri’nde tek başına apandisit yaklaşık yılda 300 milyon kişide görülmektedir ve bir milyondan fazla hastanede yatış gününden sorumludur. Destekleyici yoğun bakım hizmetleri, tanısal görüntüleme, minimum invaziv girişimler ve antimikrobiyal tedavi ile ilgili ilerlemeler, bu enfeksiyonlara yönelik yaklaşım konusunda önemli gelişmeler sağlamıştır. Bu kılavuz, KİE’lere yaklaşımı kapsayan bir çerçeve oluşturmak amacıyla tasarlanmıştır. Tedavi rehberlerinde uygulanan önerilerin gücü ve kanıt kalitesi Tablo 1’de görülmektedir. Yazının bu bölümünde IDSA-SIS’ın 2010 yılında yayınlanan KİE tanı ve tedavisine ilişkin önerilerinden bir kısmı yer almaktadır. KİE Tanısında Öneriler 1. Rutin öykü, fizik muayene ve laboratuvar incelemeleriyle, daha ileri değerlendirme tedavi gerektiren KİE kuşkulu olguların çoğu saptanabilmektedir (A-II). 2. Mental durum bozukluğu ya da omurilik zedelenmesi, bağışıklığı baskılanmış olgular gibi fizik muayene bulguları güvenilir olmayan hastalar ile kaynağı belirsiz enfeksiyon bulguları ile başvuran hastada KİE olasılığı düşünülmelidir (B-III). 3. Difüz peritonit bulguları bariz olan ve acil cerrahi girişim düşünülen hastalarda, tanıya yönelik başka görüntüleme incelemelerine gerek yoktur (B-III). 4. Hemen laparotomi yapılmayacak olan hastalarda KİE varlığı ve kaynağını belirlemede tercih edilen görüntüleme yöntemi bilgisayarlı tomografi incelemesidir (A-II). Tablo 1. Tedavi rehberlerinde uygulanan önerilerin gücü ve kanıt kalitesi Değerlendirme Kanıt tipi Önerinin gücü Grade A Kullanım için önerilmesini destekleyen iyi kanıt Grade B Kullanım için önerilmesini destekleyen orta derecede kanıt Grade C Kullanım için önerilmesini destekleyen zayıf derecede kanıt Kanıt kalitesi Düzey 1 Uygun şekilde tasarlanmış, randomize kontrollü en az bir çalışmadan elde edilen kanıt Düzey 2 Randomize olmayan, iyi tasarlanmış en az bir klinik çalışma, kohort ya da olgu-kontrol analitik çalışmalarda ya da kontrolsüz deneylerde elde edilen çarpıcı sonuçlar Düzey 3 Saygın yazarların klinik deneyimleri ya da uzman komitelerinin bildirilerine dayanan kanıt 234 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Şebnem Şenol KİE Kuşkusu ya da Tanının Doğrulanması Durumunda Antibiyotik Tedavisi Ne Zaman Başlanmalıdır? 1. Antibiyotik tedavisi, KİE tanısı konulduğunda ya da KİE olasılığı durumunda başlanmalıdır. Septik şoktaki hastaya mümkün olduğu kadar çabuk başlanmalıdır (A-III). 2. Toksik görünen ya da bağışıklığı baskılanmış hastada, bakteremi olup olmadığının bilinmesi, antibiyotik tedavi süresinin belirlenmesinde yardımcı olabilir (B-III). 3. Toplum kökenli enfeksiyonlarda, enfekte materyale rutin Gram boyama yapılmasının yararı kanıtlanmamıştır (C-III). 2. Septik şok bulgusu olmayan hastada, antibiyotik tedavisi acil biriminde başlanmalıdır (B-III). 4. Sağlık bakımı kökenli enfeksiyonlarda, Gram boyama, maya bulunduğunu saptamada yararlı olabilir (C-III). 3. Kaynak kontrolü girişimi sırasında yeterli antibiyotik ilaç düzeyi korunmuş olmalıdır (A-I). 5. Toplum kökenli enfeksiyonu olan düşük risk altındaki hastalarda, rutin aerop ve anaerop kültür yapılması, isteğe bağlıdır. Ancak bu uygulama, toplum kökenli KİE patojenlerinin direnç paternlerindeki epidemiyolojik değişikliklerin saptanmasında yardımcı olabilir (B-II). Yeterli Kaynak Kontrolü Sağlanmasında Hangi İşlemler Yapılmalıdır? 1. Enfekte odakların drenajı ya da rezeksiyonu, süregelen peritoneal kontaminasyonun engellenmesi, anatomik ve fizyolojik fonksiyonun yeniden sağlanması tüm KİE’li hastalarda önemlidir (B-II). 2. Difüz peritoniti olan hastalarda acil cerrahi girişim yapılmalıdır (B-II). 3. Apseler ve diğer iyi lokalize sıvı birikintilerinin perkütan drenajı, cerrahi drenaja tercih edilir (B-II). 4. Akut organ yetmezliği olmayan, hemodinamik açıdan stabil olan hastalarda, uygun antibiyotik tedavisi verilmesi şartı ile girişim 24 saat ertelenebilir (B-II). 5. Şiddetli peritonit, pasajın kesintiye uğraması, karın duvarının kapatılmasını engelleyen fasiya kaybı ya da intraabdominal hipertansiyon bulunmadığında; yeniden laparotomi yapılması önerilmez (A-II). 6. Peri apendiküler ya da peri kolonik flegmon olguları gibi, iyi sınırlanmış enfeksiyon odağı olan seçilmiş hastalarda, yakın klinik izlem şartı ile kaynak kontrolü işlemi yapılmadan sadece antimikrobiyal ilaçlarla tedavi edilebilir (B-II). Mikrobiyolojik Örnekler Ne Zaman ve Nasıl Alınmalıdır? 1. Toplum kökenli KİE olgularında kan kültürleri ek bilgi sağlamaz ve rutin önerilmez (B-III). 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 6. Toplumda yaygın bulunan bir etkende (örn. Escherichia coli) yerel olarak sık kullanılan bir antibiyotiğe önemli ölçüde direnç varsa (izolatların %10-20’si dirençli) perfore apandisit ve diğer KİE hastalarında rutin olarak kültür ve duyarlılık incelemeleri yapılmalıdır (B-III). 7. Ampirik anaerobik tedavi veriliyor ise toplum kökenli KİE’de anaerop kültüre gerek yoktur (B-II). 8. Yüksek risk altındaki hastalarda, daha önceden antibiyotiklere maruz kalmış ise, dolayısıyla dirençli patojen olasılığı fazla olanlarda, enfeksiyon yerinden rutin kültür yapılmalıdır (A-II). 9. Enfeksiyonun intraabdominal odağından alınan örnek, klinik enfeksiyonla ilişkili olan materyali temsil edecek nitelikte olmalıdır (B-III). Toplum Kökenli Hafif-Orta Şiddetli KİE’de (TKKİE) Hangi Antimikrobiyaller Uygulanmalıdır? 1. TKKİE tedavisinde kullanılan antibiyotiklerin, enterik gram-negatif aerop ve fakültatif basiller ve enterik gram-pozitif streptokoklara karşı aktivitesi olmalıdır (A-I). 2. İleum, apendiks ya da kolondan kaynaklanan enfeksiyonlarda, tıkanma ya da paralitik ileus varlığında, daha proksimaldeki perforasyonlarda zorunlu anaerop basilleri de kapsayan tedavi uygulanmalıdır (A-I). 235 Tedavi Rehberleri 2011: Karın İçi Enfeksiyonlar 3. Hafif-orta şiddetli TKKİE’de erişkin hastada tikarsilin-klavulanik asit, sefoksitin, ertapenem, moksifloksasin ya da tigesiklinin tekli kullanımı tavsiye edilir veya metronidazol ile birlikte sefazolin, sefuroksim, seftriakson, sefotaksim, levofloksasin ya da siprofloksasinden birinin kombinasyonu, antipsödomonal tedaviye tercih edilir (A-I). 4. Toplum kökenli E. coli’de direnç oranı yüksek olduğundan ampisilin-sulbaktam önerilmez (B-II). 5. Bacteroides fragilis grubunda artan dirençten dolayı, sefotetan ve klindamisin önerilmez (B-II). 6. Aynı derecede etkili olan ve daha az toksik olan ajanlar kullanılabileceğinden, erişkinlerde TKKİE’de aminoglikozidlerin rutin kullanımı önerilmez (B-II). 7. TKKİE olan hastalarda ampirik tedavide enterokoklara karşı aktivitesi olan bir antibiyotik seçmek gereklidir (A-I). 8. TKKİE’de erişkin ve pediatrik hastalarda ampirik antifungal tedavi önerilmez (B-II). 9. Yüksek şiddetli TKKİE ya da sağlık bakımı kökenli enfeksiyonlar için uygun ajanlar, hafiforta TKKİE’de önerilmez. Çünkü toksisite artar ve daha dirençli mikroorganizma gelişimine neden olur (B-II). 10. Akut divertikülit ve çeşitli apandisit formları dahil toplum kökenli hafif-orta şiddetli olgularda, kaynak kontrol işlemi yapılmayacak olanlarda, erken oral tedaviye geçiş olanağı sağlayan, hafif-orta TKKİE olguları için önerilen antibiyotik listesi önerilir (B-III). 11. APACHE II skoru > 15 olan ya da yüksek şiddetteki TKİAE olgularında; tekli tedavide meropenem, imipenem-silastatin, doripenem, piperasilin-tazobaktam ya da metronidazol ile kombinasyon şeklinde seftazidim, sefepim dahil, gram-negatif geniş etki spektrumu olan ampirik tedavi önerilir (A-I). 12. Kinolona dirençli E. coli yaygındır ve hastane sürveyansları E. coli’nin kinolon duyarlılığı > %90 olduğu gösterilmedikçe, kinolonlar kullanılmamalıdır (A-II). 13. Alternatif bir tedavi, aztreonam + metronidazoldür, ancak gram-pozitif koklara etkili bir ajan eklenmesi önerilir (B-III). 236 Hangi Hastalara Oral ya da Ayaktan Antimikrobiyal Tedavi Düşünülmelidir? 1. Enfeksiyon belirti ve semptomlarının giderilmiş olduğu çocuk ve erişkinde, başka antibiyotik tedavisine gerek yoktur (B-III). 2. İntraabdominal enfeksiyonlarda iyileşme döneminde olan hastalarda moksifloksasin, siprofloksasin, levofloksasin + metronidazol oral formları ya da metronidazol ile bir oral sefalosporin ya da amoksisilin-klavulanik asit tercih edilebilir (B-II). 3. Duyarlılık testlerinde sadece intravenöz tedaviye duyarlı mikroorganizma saptandığında, bu tedavi hastane dışında uygulanabilir (B-III). 4. Çocuklarda; ateşin düşmesi, ağrının azalması, oral alımın iyi olması ve ayağa kalkabilir durumda olmasına rağmen, intraabdominal enflamasyona ait semptomların devam etmesi durumunda APAT düşünülebilir (B-II). 5. Çocuklarda oral tedavinin basamaklı olarak azaltılmasında en dar spektrumlu, en iyi tolere edilen en güvenli oral tedavi uygulanması için drenaj işlemi sırasında intraabdominal örnekten kültür yapılması önerilir (B-II). 6. Eğer izole edilirse, gram-negatif aerop ve fakültatif mikroorganizma duyarlılık sonuçları, çocuklarda ve erişkinde ilaç seçiminde kullanılmalıdır (B-III). 7. Birincil kaynak kontrolü yapılmayan hastalar ayaktan tedavi edildiğinde, önerilen oral tedavi, başlangıçtaki intravenöz tedavinin ardından basamaklı azaltma tedavisi olarak uygulanabilir (B-III). Tedavi Başarısızlığı Düşünülüyorsa Yaklaşım Nasıl Olmalıdır? 1. Dört-yedi günlük tedaviden sonra persistan ya da yineleyen KİE klinik kanıtları olması halinde, bilgisayarlı tomografi ya da ultrasonografi ile tanıya yönelik inceleme yapılmalıdır. Başlangıçta izole edilen mikroorganizmaya karşı tedaviye devam edilmelidir (A-III). 2. Başlangıçta verilen uygun ampirik antibiyotik tedavisine rağmen klinik yanıt elde edilemeyenlerde ekstraabdominal enfeksiyon ya da enfeksiyöz olmayan durumlar araştırılmalıdır (A-II). 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Şebnem Şenol 3. Tedaviye yanıt vermeyen ve enfeksiyon odağının ortadan kalkmadığı olgularda anaerop kültürler yapılmalıdır (C-III). Sonuç olarak; enfeksiyon rehberleri uygulayıcı hekimi hukuksal olarak koruyan, kanıta dayalı tıp için önemli araçlardır. Ancak yerel direnç ve etkenler, yerel tedavi uygulamaları gerektirebilir. Ülkemizde birden fazla kliniği ilgilendiren rehberleri hazırlamak güç gibi görünmektedir. Bu nedenle rehberlerin tavsiyelerini dikkate alarak ancak yerel sürveyans sonuçlarını takip ederek ayrıca cerrahların taleplerini karşılayacak tedavi kararları vermek enfeksiyon hastalıkları uzmanlarının deneyimine kalmaktadır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu KAYNAKLAR 1. Mazuski JE, Sawyer RG, Nathens AB. The Surgical Infection Society Guidelines on Antimicrobial Therapy for Intra-Abdominal Infections: an Executive Summary Surgical Infections Volume 3, Number 3, 2002 2. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:133-64. 3. Swenson BR, Metzger R, Hedrick TL, et al. Choosing antibiotics for intra-abdominal infections: what do we mean by “high risk”? Surg Infect (Larchmt) 2009;10:29-39. 237 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Tedavi Rehberleri 2011: Kateter İlişkili Enfeksiyonlar Yrd. Doç. Dr. Funda Yetkin İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Turgut Özal Tıp Merkezi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Malatya 239 Tedavi Rehberleri 2011: Kateter İlişkili Enfeksiyonlar D amar içi kateterler modern sağlık bakımı uygulamalarında giderek artan sıklıkta kullanılan araçlardan olup, sıvı replasman tedavileri, ilaç uygulamaları, kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, parenteral beslenme, hemodinamik izleme ve hemodiyaliz uygulamaları gibi pek çok yararlar sağlamaktadır. Bununla birlikte kateter uygulamaları mekanik (tromboemboliler, kanama, pnömotoraks vb.) ve enfeksiyöz pek çok soruna neden olabilmektedir. Damar içi kateterlerin en önemli enfeksiyöz komplikasyonları selülit, septik trombofilebit, apse oluşumu, kateterle ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (KİKDE), endokardit ve metastatik enfeksiyonlardır. Damar içi kateterlerle ilişkili enfeksiyonlar için risk, kateterin tipine, kullanım amacına, yerleşim bölgesine, kalış süresine; hastanenin büyüklüğüne, üniteye; kateteri takan kişinin eğitimi ve tecrübesine, kateter takma girişimindeki sıklığa, kanıtlanmış önleyici stratejilere uyuma göre değişir. Kateterle ilişkili enfeksiyonlar morbidite ve mortalitenin önemli bir nedeni olarak karşımıza çıkar. Ayrıca, hastanede kalış süresinde uzama ve tedavi maliyetinde artış ile de ilişkilidir. Perkütanöz yerleşimli, kafsız kateterlerde sıklık sırasına göre koagülaz-negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus, Candida türleri ve enterik gram-negatif basiller en sık sorumlu mikroorganizmalardır. Cerrahi olarak implante edilen kateterler ve periferik yerleşimli santral venöz kateterlerde ise koagülaz-negatif stafilokoklar, enterik gram-negatif basiller, S. aureus ve Pseudomonas aeruginosa en sık etkenlerdir. Kateterle İlişkili Enfeksiyonların Tedavisine Genel Yaklaşım Kateterle ilişkili enfeksiyonların tedavisinde, kan ve kateter örneklerinin uygun kültürleri yapıldıktan sonra klinik ipuçları, akut hastalığın şiddeti, altta yatan hastalık, enfeksiyon için risk faktörleri ve etken olabilecek mikroorganizmalar göz önüne alınarak ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Bununla birlikte belirli bir ampirik tedavi seçimini destekleyen veri bulunmamaktadır. Gram-pozitif bakterilerdeki direnç artışı nedeniyle sıklıkla bir glikopeptid antibiyotik tercih edilmektedir. Eğer minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) ≥ 2 µg/mL ise vankomisin metisiline dirençli S. aureus (MRSA) bakteremisinin tedavisinde 240 düşük bir klinik başarı oranına sahiptir. Bir kurumda MRSA izolatlarının çoğunluğunda vankomisin için MİK değerleri ≥ 2 µg/mL ise tedavide daptomisin gibi alternatif ilaçlar kullanılmalıdır. KİKDE’den şüphelenilen, fakat kanıtlanmamış hastalarda ampirik tedavide linezolid kullanımı önerilmez. Nötropenik hastalarda, sepsisle birlikte ciddi hastalığı olanlarda ya da çok ilaca dirençli gramnegatif bir basil ile kolonize olduğu bilinen hastalarda gelişen KİKDE’de ampirik antibiyotik kombinasyonu P. aeruginosa gibi gramnegatif basilleri de kapsamalıdır. Bu durumlarda kültür ve duyarlılık sonuçları elde edilince antibiyotik tedavisinin de-eskalasyonu yapılabilir. Gram-negatif basiller için ampirik tedavi lokal antimikrobiyal duyarlılık verilerine ve hastalığın şiddetine dayanmalıdır (bir aminoglikozid ile birlikte ya da tek başına dördüncü kuşak sefalosporin, karbapenem ya da beta-laktam/ beta-laktamaz kombinasyonu). Kritik bir hastada femoral kateter ile ilgili KİKDE’den şüpheleniliyorsa ampirik tedavi gram-pozitif etkinlik yanında, gram-negatifbasiller ve Candida türlerine etkinliği de içermelidir. Total parenteral beslenme, geniş spektrumlu antibiyotiklerin uzun süreli kullanımı, hematolojik malignite, kemik iliği ya da solid organ nakli, femoral kateterizasyon ya da pek çok bölgede Candida türlerinin neden olduğu kolonizasyon gibi risk faktörlerinden birisinin olduğu septik hastalarda kateterle ilişkili kandidemi için, ekinokandinler ya da son üç ayda azol maruziyeti olmayan ve Candida krusei ve Candida glabrata riski çok düşük olan hastalarda flukonazol ampirik tedavide uygulanmalıdır. Kateter çıkarıldıktan sonra, 72 saatten daha uzun süre fungemi ya da baktereminin devam ettiği hastalarda antibiyotik tedavisi dört-altı hafta uygulanmalıdır. Enfektif endokardit, süpüratif trombofilebit, pediatrik hastalarda osteomiyelit varlığında dört-altı hafta tedavi verilirken, erişkin hastalardaki osteomiyelitte tedavi altı-sekiz hafta olmalıdır. KİKDE’lerin yönetiminde, kateteri çıkarma ya da koruma kararının verilmesi; süpüratif trombofilebit, endokardit, osteomiyelit, olası metastatik odaklar içeren komplike KİKDE ile komplike olmayan KİKDE ayırımının yapılması esas- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Funda Yetkin tır. Aşağıdaki durumlardan birisi ile ilişkili KİKDE’de uzun süreli kateterler çıkarılmalıdır: Ciddi sepsis, süpüratif trombofilebit, endokardit, etken olan mikroorganizmanın duyarlı olduğu antimikrobiyal ile tedavi süresinin 72 saatten daha uzun olmasına rağmen kan dolaşımı enfeksiyonunun devam etmesi; S. aureus, P. aeruginosa, mantar ya da mikobakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar. Kısa süreli kateterler ise gram-negatif basil, S. aureus, enterokok, mantar ya da mikobakterilerin neden olduğu KİKDE’de çıkarılmalıdır. Kateterin kurtarılmaya çalışıldığı KİKDE olan hastalarda, ilave kan kültürleri alınmalıdır ve eğer uygun tedavinin başlanmasından 72 saat sonra alınan kan örneklerinde kan kültür sonuçları pozitif kalmaya devam ediyorsa kateter çıkarılmalıdır. Daha düşük virülanslı mikroorganizmaların (Bacillus türleri, Micrococcus türleri ya da Propionibacteria) neden olduğu KİKDE’yi ortadan kaldırmak zordur. En az bir kan kültür örneğinin periferik venden alındığı çok sayıda pozitif kültür sonuçlarına dayanarak, kan kültür kontaminasyonu dışlandıktan sonra kateter çıkarılmalıdır. S. aureus, P. aeruginosa, Bacillus türleri, Micrococcus türleri, Propionibacteria, mantar ve mikobakterilerin dışındaki diğer patojenlerin neden olduğu, uzun süreli kateterlere bağlı komplike olmayan KİKDE’de kateter çıkarılmadan tedavi denenebilir. Ayrıca, ürokinaz ve diğer trombolitik ilaçlar KİKDE’de ek tedavi olarak önerilmemektedir. Kısa Süreli Periferik Venöz Kateter İlişkili Enfeksiyonlarda Tedavi Periferik intravenöz kateterlerde ağrı, endürasyon, eritem ya da eksüda varsa kateter çıkarılmalıdır. Böyle kateterlerde gelişen filebit sıklıkla kateter ilişkili enfeksiyona neden olmaz ve süpüratif trombofilebit olsun ya da olmasın KİKDE riski çok düşüktür. Tünelli Olmayan Santral Venöz Kateterler ve Arteryel Kateterler ile İlişkili Enfeksiyonlarda Tedavi Yoğun bakımda yatan, yeni başlayan ateşi olan fakat ciddi sepsis ya da kan dolaşımı enfeksiyonu kanıtı olmayan hastalarda, rutin kateter çıkarılması gerekmez. Bu hastalarda kateterden kan kültürü örneği, eğer varsa kateterin “hub” kısmından ve yerleşim yerinden kültür için örnek- 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ler alınmalıdır. Açıklanamayan sepsis ya da kateter yerleşim yerinde aşırı derecede eritem ya da giriş yerinde pürülans varsa kateter çıkarılmalı ve kültüre gönderilmelidir. Açıklanamayan ateşi olan bir hastada kan kültür sonuçları pozitif ise kateter bir rehber tel üzerinden değiştirilebilir. Çıkarılan kateterin ucu kültüre gönderilmeli ve kateter uç kısmında anlamlı bir üreme varsa, yeni yerleştirilen kateter de sıklıkla bakteriyel kolonizasyon gelişeceğinden değiştirilmelidir. Hemodiyaliz Kateterleri Dışındaki Uzun Süreli Santral Venöz Kateterler ya da İmplante Kateterler ile İlişkili Enfeksiyonlarda Tedavi Tünel enfeksiyonu ya da port apsesi olan hastalarda kateterin çıkarılması, eğer endikasyon varsa insizyon ve drenaj gereklidir. Eşlik eden bakteremi ya da kandidemi yoksa 7-10 gün süre ile antibiyotik tedavisi yeterlidir. Sistemik bulguların, pozitif kan kültür sonuçlarının ya da pürülansın olmadığı komplike olmayan çıkış yeri enfeksiyonlarında kültür sonuçlarına dayanarak topikal antimikrobiyal tedavi verilebilir (S. aureus enfeksiyonu için mupirosin merhem, Candida enfeksiyonu için ketokonazol ya da lotrimin merhem). Topikal tedavi ile iyileşme başarısız olursa ya da pürülan drenaj varsa, etkenin duyarlılığına göre sistemik antibiyotikler uygulanmalıdır. Sistemik antibiyotiklerle de tedavi başarısız olursa kateter çıkarılmalıdır. Diğer vasküler bölgeler kullanılamaz olduğunda ve/veya hastalarda kanama diyatezleri için artmış bir risk varsa, komplike olmayan KİKDE’de enfekte kateter bir rehber tel üzerinden değiştirilebilir. Pediatrik Hastalarda Kateterle İlişkili Enfeksiyonlarda Tedavi Küçük çocuklarda kateterlerin yerleştirilmesi ya da rehber tel üzerinden değiştirilmesi güçtür ve tanısal amaçla kateterin çıkarılması venöz girişin kaybedilmesi sorununu doğurmaktadır. Bu nedenle çocuklarda başka bir venöz girişin elde edilmesinin zorluğuna karşın, kateterin çıkarılmasının yararları değerlendirilmelidir. Kateter çıkarılmadan tedavi edilen çocuklar ek kan kültürleri ve klinik değerlendirme ile yakından izlenmeli, klinikte bir bozulma olduğunda ya da 241 Tedavi Rehberleri 2011: Kateter İlişkili Enfeksiyonlar inatçı, tekrarlayan KİKDE varsa kateter çıkarılmalıdır. İnfant ve çocuklar için uygun antimikrobiyal ilaçlar hastanın yaşına ve ağırlığına göre doz ayarlaması yapılarak uygulanır. Antibiyotikler etkilenen kateter içerisinden uygulanmalıdır. Antifungal tedavi, bir kan kültüründe maya izole edildiğinde ya da yüksek fungemi şüphesinde başlanmalıdır. Uygun bir antifungal ilacın seçimi, izole edilen mikroorganizma, ilacın pediatrik doz bilgilerinin bulunması, toksisitesi, uygulanma yolu ve formülasyonlarını içeren özelliklere dayanmalıdır. Kateterle ilişkili enfeksiyonu olan, kateteri çıkarılan ya da çıkarılmayan çocuklarda kabul edilen optimal bir tedavi süresi yoktur. Bu nedenle KİKDE olan pediatrik hastalarda tedavi süresi önerileri erişkin hastalarınkinin yansımasıdır. Kateter Yoluyla Hemodiyaliz Uygulanan Hastalarda Gelişen Kateterle İlişkili Enfeksiyonların Tedavisi KİKDE olan ve diyaliz uygulanan hastaların önemli bir kısmı ayaktan başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. Hastaneye yatış sadece ciddi sepsisi ya da metastatik enfeksiyonu olan hastalarda endikedir. Uzun süreli kateterlere bağlı KİKDE olan hemodiyaliz hastalarında dört tedavi seçeneği vardır: 1. Tek başına intravenöz antibiyotikler, 2. Kateterin derhal çıkarılması ve yeni, uzun süreli bir kateterin yerleştirilmesinin ertelenmesi, 3. Enfekte kateterin bir rehber tel aracılığı ile yenisiyle değiştirilmesi, 4. Sistemik antibiyotiklerin kullanımı ve mevcut kateterde antibiyotik kilit tedavisi. İntravenöz antibiyotiklerin tek başına uygulanması yeterli bir yaklaşım değildir, çünkü antibiyotik tedavisinin tamamlandığı hastaların çoğunda kan dolaşımı enfeksiyonu tekrarlar. Hemodiyaliz hastalarında S. aureus, Pseudomonas türleri ya da Candida türlerinin neden olduğu KİKDE’de enfekte kateter her zaman çıkarılmalıdır ve tünelli olmayan, geçici bir kateter başka bir anatomik bölgeye yerleştirilmelidir. Kan kültürlerinde negatif sonuçlar elde edildiğinde uzun süreli bir hemodiyaliz kateteri takılabilir. Kateter yerleştirmek için başka bir alternatif bölge yoksa enfekte kateter bir rehber tel üzerinden değiştirilebilir. Koagülaz-negatif stafilo- 242 koklar, Pseudomonas türleri dışındaki gramnegatif basiller gibi diğer patojenlerin yol açtığı hemodiyaliz KİKDE olan hastalarda, kateter çıkarılmadan ampirik intravenöz antibiyotik tedavisi başlanabilir. Eğer semptomlar devam ederse ya da bir metastatik enfeksiyon kanıtı varsa kateter çıkarılmalıdır. Semptomlar antibiyotik tedavisi başladıktan sonraki iki-üç gün içinde hızla düzeliyorsa ve metastatik enfeksiyon yoksa, enfekte kateter yeni, uzun süreli bir hemodiyaliz kateteri ile bir rehber tel üzerinden değiştirilebilir. Kateter çıkarılma endikasyonu olmayan hastalarda, ek olarak antibiyotik kilit tedavisi 10-14 gün süre ile her diyaliz seansından sonra uygulanabilir. Kateterin kaldığı KİKDE’de antibiyotik tedavisinin tamamlanmasından bir hafta sonra kontrol kan kültürleri alınmalıdır. Eğer kan kültürlerinde pozitif sonuçlar varsa kateter çıkarılmalıdır ve alınan ilave kan kültürlerinde negatif sonuçlar alındıktan sonra yeni, uzun süreli bir diyaliz kateteri yerleştirilmelidir. Antibiyotik seçimi farmakokinetik özelliklere dayanarak yapılmalıdır, özellikle her bir diyaliz seansından sonra uygulanmaya izin veren (vankomisin, seftazidim ya da sefazolin gibi) ya da diyalizden etkilenmeyen antibiyotikler (seftriakson gibi) kullanılmalıdır. Ampirik antibiyotik tedavisi vankomisini ve lokal verilere dayanarak gram-negatif basillere etkili ilaçları (üçüncü kuşak sefalosporin, karbapenem, beta-laktam/ beta-laktamaz kombinasyonu) kapsamalıdır. Ampirik vankomisin verilen hastalarda metisiline duyarlı S. aureus’un etken olduğu saptanırsa, tedavi sefazolin ile değiştirilmelidir. Vankomisine dirençli enterokokların yol açtığı KİKDE olan diyaliz hastaları daptomisin (her diyaliz seansı sonrasında 6 mg/kg) ya da oral linezolid (12 saatte bir 600 mg) ile tedavi edilebilir. Hemodiyaliz kateteri çıkarıldıktan sonra > 72 saat geçmesine rağmen bakteremi ya da fungemi devam ediyorsa; endokardit ya da süpüratif trombofilebit varsa antibiyotikler dört-altı hafta boyunca verilmelidir. Erişkinlerde osteomiyelit tedavisinde ise altı-sekiz hafta tedavi uygulanmalıdır. Şüpheli KİKDE için kan kültürleri alınan ve antibiyotik tedavisi başlanan hastalarda, kan kültürleri negatif olarak sonuçlanırsa ve tanımlanmış başka bir enfeksiyon odağı yoksa antibiyotik tedavisi sonlandırılabilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Funda Yetkin Nötropenik Hastalarda Kateterle İlişkili Enfeksiyonların Tedavisi S. aureus, P. aeruginosa, mantar ya da mikobakterilerin neden olduğu KİKDE’de en az 14 gün sistemik antimikrobiyal tedaviye ek olarak kateterin çıkarılması önerilir. Ayrıca tünel enfeksiyonu, port enfeksiyonu, septik tromboz, endokardit, hemodinamik bozukluğun eşlik ettiği sepsis, uygun antibiyotik tedavisinde ≥ 72 saat geçmesine rağmen kan dolaşımı enfeksiyonunun devam etmesi durumlarında da kateterin çıkarılması gereklidir. Koagülaz-negatif stafilokokların neden olduğu KİKDE’de antibiyotik kilit tedavisi ile birlikte ya da tek başına sistemik tedavi uygulanarak kateter korunabilir. Derin doku enfeksiyonu, endokardit, septik tromboz, uygun antibiyotik tedavisi alan hastalarda kateter çıkarıldıktan sonra 72 saat geçmesine rağmen bakteremi ya da fungeminin devam etmesi durumları komplike KİKDE olarak tanımlanır ve bu durumlarda dört-altı hafta kadar uzamış tedavi önerilir. Antibiyotik Kilit Tedavisi Çıkış yeri enfeksiyonu ya da tünel enfeksiyonu bulguları olmayan, uzun süreli kateterlere bağlı KİKDE’de kateteri kurtarmak için antibiyotik kilit tedavisi endikasyonu vardır. İki haftadan daha kısa süreli kateterler sıklıkla ekstraluminal yolla enfekte olur ve bu durumda antibiyotik kilit tedavisinin etkinliği söz konusu değildir. S. aureus ve Candida türlerinin neden olduğu KİKDE’de de kateterin kalması ve antibiyotik kilit tedavisinin yerine, kateterin çıkarılması önerilir. Antibiyotik kilit tedavisi etken mikroorganizmanın duyarlı olduğu bir antibiyotiğin kateter lümeninde yüksek konsantrasyonda yerleştirilmesiyle sağlanır. Antibiyotik kilit solüsyonlarının kalış süreleri 48 saati aşmamalıdır, tercihan femoral kateteri olan ayaktan hastalarda her 24 saatte yeniden yerleştirme yapılmalıdır. Hemodiyaliz hastalarında ise kilit solüsyonları her diyaliz seansı sonrasında yenilenmelidir. KİKDE için antibiyotik kilit tedavisi tek başına kullanılmamalı, sistemik antibiyotik tedavisi ile birlikte kullanılmalıdır. Her iki rejim 7-14 gün uygulanmalıdır. Kan kültürleri negatif olduğunda, sepsis bulguları düzeldiğinde, bazı hastalarda sistemik antimikrobiyal tedavi oral olarak verilebilir. İyi emilen oral bir antibiyotik (florokinolon ya da linezolid gibi) ile 24-48 saat kate3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ter içinde bırakılabilen bir antibiyotik kilit tedavisinin kombinasyonu, koagülaz-negatif stafilokokların neden olduğu KİKDE olan hastalarda ayaktan tedavide kullanışlı olabilir. Kateteri olan semptomatik hastalarda kateterden alınan çok sayıda kan kültürü koagülaz- negatif stafilokoklar ya da gram-negatif basiller için pozitif olup, aynı zamanda alınan periferik kan kültürleri negatif olabilir. Böyle hastalarda intraluminal kolonize kateter düşünülmelidir. Bu kolonize kateter çıkarılamıyorsa, sistemik tedavi olmaksızın antibiyotik kilit tedavisi 10-14 gün süre ile etkilenmiş kateter içine uygulanabilir. KAYNAKLAR 1. Allon M. Treatment guidelines for dialysis catheter-related bacteremia: an update. Am J Kidney Dis 2009;54:13-7. 2. Beekmann SE, Henderson DK. Infections caused by percutaneous intravascular devices. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2010:3697-715. 3. Bishop L, Dougherty L, Bodenham A, et al. Guidelines on the insertion and management of central venous access devices in adults. Int Jnl Lab Hem 2007;29:261-278. 4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56e93. 5. Glover S, Brun-Buisson C. Infections associated with intravascular lines, grafts and devices. In: Cohen J, Powderly WG, Opal SM (eds). Infectious Diseases. 3rd ed. MOSBY. 2010:492-503. 6. Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 49:1-45. 7. Mermel LA, Farr BM, Sherertz RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-72. 8. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Guidelines for the managements of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503-35. 9. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American society of health-system pharmacists, and society of infectious diseases pharmacists. Clin Infect Dis 2009;49:325-7. 243 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Tedavi Rehberleri 2011: Nozokomiyal Pnömoni Doç. Dr. Serap Gençer SB Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği İstanbul 245 Tedavi Rehberleri 2011: Nozokomiyal Pnömoni H astane kökenli pnömoni (HKP), ikinci en sık nozokomiyal enfeksiyondur. HKP’ye sebep olan patojenler artan şekilde eski ilk seçenek antibiyotiklere direnç kazanmaktadır. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. gibi çoklu antibiyotik dirençli (MDR) gram-negatif bakteriler ve metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) artan şekilde önemli patojenler haline gelmektedir. HKP ve ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP), yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Mortaliteyi antibiyotik kullanımı ile en az %29 azaltmak mümkündür. Bu yüzden en uygun tedaviyi başlamak ve olgu yönetimini doğru yapmak büyük önem taşımaktadır. Uygun tedaviyi yönlendirecek çeşitli uluslararası rehberler yayınlanmıştır. TANIMLAR Amerikan Toraks Derneği (American Thoracic Society; ATS) ve Amerika İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious Disease Society of America; IDSA)’nin ortak hazırladıkları 2005 rehberinde üç farklı tanım yer almaktadır. Hastaneye yatıştan 48 saat sonra gelişen pnömoni HKP; endotrakeal entübasyondan 48 saat sonra gelişen pnömoni VİP olarak adlandırılmaktadır. Hastanede yatmayan ancak aşağıdaki özelliklerden birine sahip kişilerde gelişen pnömoni sağlık bakımı ile ilişkili pnömoni olarak adlandırılmaktadır: Son 30 gün içinde intravenöz tedavi, yara bakımı veya intravenöz kemoterapi uygulaması; uzun süreli bakımevinde kalma; son 90 gün içinde iki gün veya daha fazla hastanede yatma öyküsü; son 30 gün içinde bir hastane veya hemodiyaliz merkezine devam etme. Kanada (2008) ve İngiliz (2008) rehberlerinde sağlık bakımı ile ilişkili pnömoni tanımı kullanılmamaktadır. Türk Toraks Derneğinin 2009 rehberinde bir önceki rehberinden farklı olarak HKP terminolojisi yerine Hastanede Gelişen Pnömoni terimi tercih edilmektedir. KANITA DAYANMA ATS/IDSA, Kanada ve İngiliz rehberlerinde kanıta-dayalı derecelendirme sistemi bulunmaktadır. TANI HKP ve VİP tedavisinde genel yaklaşımlar tüm rehberlerde benzerdir; erken, uygun antimikrobiyal tedaviye başlanması ve mikrobiyolojik 246 kültür sonuçları ve klinik yanıta göre başlangıç tedavide deeskalasyon yapılması önerilmektedir. Tanı koymada kantitatif kültüre mutlak ihtiyaç olduğunu önermek için yeterli kanıt bulunmamakla beraber genel eğilim kantitatif kriterin gerçek pnömoniyi tanımada daha özgül olduğudur. Tedavi başlanmadan veya değiştirilmeden önce kültür için alt solunum yolu örneği alınması, klinik seyrin sürekli izlenmesi ve kültür sonuçlarına göre hareket edilmesi konusunda bir konsensus vardır. Ancak, kültür için örnek alınması antibiyotik başlanmasını geciktirmemelidir. Yeni veya progresif pulmoner infiltratla birlikte ateş, lökositoz veya pürülan balgamdan en az ikisinin varlığı klinik tanı kriteri olarak tanınmaktadır. Bu kriteri daha iyileştirmek için potansiyel tedbirlerden biri “Klinik Pulmoner İnfeksiyon Skoru (KPİS)”nda olduğu gibi tüm özelliklerin tek bir skorun içine birleştirilmesidir. Bu skorlama mekanik ventilasyon alan pnömonili hastaları pnömonisi olmayanlardan ayırmada kesindir. Bu skorlamada ateş, lökositoz, solunum sekresyonlarının pürülansı, radyolojik anormallikler ve oksijenizasyon bulgu ve parametrelerinden her biri bir skala (0’dan 2’ye) üzerinde ölçülmektedir. Bu yaklaşımla, KPİS ≥ 6 olanlarda pnömoni daha olasıdır. ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ Tedaviye başlamadan önce klinik prezentasyon, başvuruya göre başlangıç zamanı ve önceden antibiyotik kullanımı, hastane yatışı ve sağlık bakımı verilen bir yerle temas gibi çoklu antibiyotik dirençli patojenler için potansiyelini değerlendiren risk sınıflaması yapılır. Hastanın dirençli bir patojenle enfekte olma riski ve lokal direnç paternleri dikkate alınarak tedavi başlanır. Çoklu ilaç direnci riski yoksa monoterapi, varsa kombinasyon tedavisi önerilir. Genelde İngiliz rehberlerinde daha dar spektrumlu rejimler önerilmektedir. Hastanede kalış süresi beş günden kısa, önceden antibiyotik kullanımı yok ve komorbidite yoksa İngiliz rehberi amoksisilin-klavulanik asit veya sefuroksim önermekteyken, diğer rehberlerde üçüncü veya dördüncü kuşak sefalosporinler, piperasilin-tazobaktam, karbapenemler veya florokinolonlar önerilmektedir. Çoklu ilaç direnci için risk varsa İngiliz rehberinde sefotaksim veya sefu3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Serap Gençer roksim, florokinolon veya piperasilin-tazobaktam önerilmekte ancak o ünitenin direnç paternleri dikkate alınmalıdır derken, diğer rehberlerde antipsödomonal beta-laktam + antipsödomonal florokinolon veya aminoglikozid, MRSA riski de bulunuyorsa linezolid veya glikopeptid ilavesi önerilmektedir. Tüm rehberler 48-72. saatte klinik yanıtın değerlendirilmesi ve uygun kültürlerin sonuçlarından sonra deeskalasyon yapılarak başlangıç spektrumun daraltılmasını önermektedir. Rehberlerdeki standart tedavi süresi birçok patojen için iyi bir klinik yanıt alınmış olması şartıyla yedi-sekiz gün, nonfermentatif gramnegatif basiller için daha uzun olup sıklıkla 14 gündür. KAYNAKLAR 1. Brink A, Feldman C, Duse A, et al; South Aftrican Thoracic Society. Guideline for the management of nosocomial infections in South Africa. S Afr Med J 2006; 96:642-52. 2. Froes F, Paiva JA, Amaro P, et al; Portuguese Society of Pulmonology and Intensive Care Society. Consensus document on noscomial pneumonia [in Portuguese]. Revisia Portuguisa de Pneumologia 2007;13:419-86. 3. Kılınç T, Ece T, Arman D, et al. Türk Toraks Derneği Erişkinlerde Hastanede Gelişen Pnömoni Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporu. Türk Toraks Derg 2009;10(Ek 6). 4. Masterton RG, Gaooloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008;62:5-32. 5. Niederman MS, Craven DE, Bonten MJ, et al. American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcareassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416. 6. Rotstein C, Evans G, Born A, et al. Clinical practice guidelines for hospital-acquired pneumonia and ventilatorassociated pneumonia in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008;19:19-53. 7. Thomas M. File, Jr. Recommendations for treatment of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: review of recent international guidelines. Clin Infect Dis 2010;51(S1):S42-S7. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 247 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Asinetobakter Enfeksiyonları: Direnç Epidemiyoloji Doç. Dr. Davut Özdemir Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Düzce 249 Asinetobakter Enfeksiyonları: Direnç Epidemiyoloji EPİDEMİYOLOJİ Acinetobacter türleri; üremesi için gerekli olan şartların basit olduğu, canlı ve cansız objelerde uzun süre yaşayabilen bakterilerdir. Toprak ve su örneklerinin hemen hemen tamamında bu bakteri ürer. Pastörize süt, dondurulmuş gıdalar, dondurulmuş kümes hayvanları, dökümhane ve hastane havaları, buhar aygıtlarının buharları, su muslukları, peritoneal diyalizatlar, yatak başı idrar kapları, havlular, anjiyografi kateterleri, ventilatörler, laringoskoplar, duodenoskoplar, multidoz medikasyonlar, plazma protein fraksiyonları, hastane yastıkları ve sıvı sabunluklardan izole edilebilir. Acinetobacter’ler cilt, balgam, idrar, dışkı ve vajinal sekresyonlarda üreyebilir. Ayaktan yetişkin insanların %25 kadarında cilt kolonizasyonu, yetişkin ve çocukların %7’sinde geçici farengeal kolonizasyon olabilir. Hastane personelinin elinde en sık persistan olan gramnegatif bakteridir. Yatan hastaların trakeostomi kenarlarında kolonizasyon sık görülür. Günümüze kadar 31 veya 33 genotür tanımlanmıştır. Genotür 1 Acinetobacter calcoaceticus, genotür 2 Acinetobacter baumannii’dir. Genotür 1, 2, 3 ve 13 sensu Tjenberg ve Ursing (13TU) A. calcoaceticus-A. baumannii komplex olarak adlandırılır. Genotür 3 doğal ortamlarda ve klinik örneklerde bulunur. Bu tür Hong Kong, İsveç ve İrlanda’da Acinetobacter türleri arasında en sık görülen türdür. Genomik tür 1 hariç diğerleri nozokomiyal enfeksiyon etkeni olabilir. Genomik tür 1 genelde ortam bakterisidir ve ciddi enfeksiyonlara neden olmaz. İnsanda en sık A. baumannii hastalık yapar. Diğer Acinetobacter türlerine göre Acinetobacter lwoffii menenjite daha çok neden olur. Acinetobacter bakterileri sıklıkla; immünsüprese, altta yatan hastalığı olan, invaziv girişim yapılan, geniş spektrumlu antibiyotik kullanmış, yoğun bakımda yatan hastalarda enfeksiyona neden olabilen fırsatçı patojenlerdir. Yoğun bakımlarda ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP), üriner sistem enfeksiyonu, bakteremi ve daha az sıklıkla komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, abdominal ve santral sinir sistemi enfeksiyonlarına neden olur. Kolonize veya enfekte hasta rezervuardır. A. baumannii’nin asıl geçiş yolu başlıca vektör olan hastane çalışanlarının elleri ve direkt temastır. Ayrıca, hava 250 yoluyla da geçiş gösterilmiştir. Son zamanlarda savaş yaralarında majör etken olarak karşılaşılmaktadır. Kore ve Vietnam Savaşı sonrası Amerikan askerlerinde kan dolaşımı ve yara yeri enfeksiyonu etkeni olarak Acinetobacter’ler tanımlanmıştır. Yakın zamanda Irak ve Afganistan’da yaralanan askerlerde de enfeksiyon etkeni olarak görülmüşlerdir. Bunlarda sadece %35 imipenem duyarlılığı bulunmuştur. Griffith ve arkadaşları Irak’taki 102 askerden 303 deri kültürü almış bunlarda yaralanma öncesi kolonizasyona ait bulguya rastlamamıştır. Bir salgın araştırmasında Irak’taki yedi sahra hastanesinde çevreden bakteri izole edilmiş, enfekte askerlerden sekiz farklı klon 16 direnç geni bulunmuştur. Savaş yanında doğal felaketlerin görüldüğü, tropikal veya ılıman yerlerde de bu enfeksiyonlar sık görülmektedir. Tsunami sonrası Güneydoğu Asya’dan, Bali’deki bombalama sonrası buradan Avrupa’ya götürülen hastaların yaralarında Acinetobacter spp. tespit edilmiştir. 1999 Marmara depremi sonrası Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesine yatırılan 220 hastada hastane enfeksiyonu etkeni olarak en sık Acinetobacter spp. izole edilmiştir. Mc Donald ve arkadaşları, 1987-1996 yılları arasında tespit edilen 3447 asinetobakter enfeksiyonunun %50’den fazlasının temmuz-ekim ayları arasında ortaya çıktığını rapor etmişlerdir. Bu muhtemelen bakterinin sıcak ve nemli havayı tercih etmesinden kaynaklanmaktadır. Uzun süre hastanede kalmak, cerrahi yaralar, daha önceki enfeksiyon (önceki antibiyotik kullanımından bağımsız), Acinetobacter türleri ile fekal kolonizasyon, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, santral venöz kateter ve üriner kateter yerleştirilmesi, yanık ünitesi ve yoğun bakıma yatış, parenteral nütrisyon, mekanik ventilasyon, enfeksiyon kontrol önlemlerine uymama nozokomiyal enfeksiyonlar için başlıca risk faktörleridir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde yapılan bir çalışmada, asinetobakter bakteremilerinin yatıştan sonra ortalama 26. günde ortaya çıktığı ve sürenin diğer bakterilerle oluşan bakteremi sürelerinden daha uzun olduğu bulunmuştur. A. baumannii dışındaki asinetobakter bakteremilerinin mortalitesi yüksek değildir. Mortaliteyi, altta yatan hastalıklardan dolayı A. baumannii’ye de bağlamak zordur. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Davut Özdemir Avustralya, ABD ve Asya’dan nadiren toplum kökenli enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar; farengeal taşıyıcılığı olan, kanser olan, alkol ve sigara kullanan, diabetes mellitus ve kronik karaciğer hastalığı olan, dökümhanelerde çalışma hikayesi olan kişilerde ortaya çıkmış ve yüksek mortalite ile seyretmiştir. Bu enfeksiyonlar pnömoni şeklinde seyretmiştir. Hastaların önemli bir kısmında bakteremi, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve dissemine intravasküler koagülopati (DİK) tabloları görülmüştür. Acinetobacter’in klinik izolatlardaki prevalansı ülkelere ve örneklere göre değişmekle birlikte son iki dekaddır dünya genelinde artmaktadır. Gerek ülkemizde, gerekse Avrupa ve Asya Pasifik ülkelerinde; merkezler ve ülkeler arası klonal farklılıklar bakterinin epidemik potansiyelini göstermektedir. 2002-2005 yılları arasında, ülkemizden hastanemiz de dahil 12 merkezden (11’i üniversite hastanesi) 13 yoğun bakım ünitesinin dahil edildiği ve alet ilişkili yoğun bakım enfeksiyonlarının incelendiği bir çalışmada; VİP’lerin %29.2, santral venöz kateter (SVK) ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonlarının %23.2, kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyonlarının %5.3 nedeninin Acinetobacter spp. olduğu tespit edilmiştir. VİP ve SVK ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonlarında etken olarak birinci sıradadır. “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” “National Nosocomial Infection Surveillance” verilerine göre ABD’de 2003 yılında yoğun bakım kan dolaşımı enfeksiyonlarının %2.4’ünden, cerrahi alan enfeksiyonlarının %2.1’inden, nozokomiyal üriner sistem enfeksiyonlarının %1.6’sından, nozokomiyal pnömonilerin %6.9’undan (1975 yılında %3) Acinetobacter spp. sorumludur. 1992 yılında Avrupa’daki yoğun bakım ünitelerinde üçüncü sıklıkta karşılaşılan patojen A. baumannii olmuştur. Aynı çalışmanın 2007 yılında beş kıtada 75 ülkede yapılan EPIC II ayağında A. baumannii beşinci sırada yer almıştır. Daha uzun süre yoğun bakım ünitesinde kalanlarda asinetobakter enfeksiyonu oranları daha yüksek bulunmuştur. Bir defa bakteri hastaneye girdikten sonra çeşitli suşlarla, çeşitli defalar salgınlar olur. Bazen 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu aynı hastanede birkaç klon da beraber görülebilir. Ancak bunlardan bir tanesi baskındır. Bazen de tek bir klonla pek çok hastaneyi tutan salgınlar olabilir. Bu klonlar genellikle yüksek antibiyotik direnci gösterir. Belli bir klon içinde bile antibiyotik duyarlılıkları farklılık gösterebilir. ABD’de Chicago ve komşularında OXA karbapenemaz üreten monoklonal suşla salgın rapor edilmiştir. Farklı hastanelerde aynı klonla salgın olması; hasta, personel veya gıda ve ekipman ile bakterinin hastaneler arası taşındığını düşündürmektedir. DİRENÇ Türler arasında antibiyotik duyarlılığı açısından fark olabilir. A. lwoffii diğer türlerden daha duyarlıdır. Acinetobacter türlerinde iki tip intrensek beta-laktamaz vardır: TEM1 beta-laktamaz klinik izolatların %16’sında, AmpC sefalosporinaz suşların %98’inde bulunur. AmpC betalaktamaz kromozomal bir sefalosporinazdır ve bazal seviyede salgılanır. Klinik olarak anlamlı bir dirence neden olmaz. Seftazidime direnç olurken, karbapenemlere direnç olmaz. Ancak ampC genine ISAAba1 dizisinin girmesi sefalosporinlerle tedaviyi kısıtlayan dirence neden olan beta-laktamazlarda artışa neden olur. Acinetobacter spp. genetik değişime yatkın bir türdür ve gram-negatif bakteri sınıfının doğal olarak transforme olma özelliği olan tek üyesidir. Bu nedenle Acinetobacter’ler pek çok farklı mekanizma ile pek çok antibiyotiğe karşı direnç gösterebilir. Türe, izolasyon yapılan bölge ve ülkeye göre direnç değişmekle birlikte genel olarak Acinetobacter’lere karşı direnç artmaktadır ve bu direncin önemli bir kısmı çok antibiyotiğe direnç (MDR) şeklindedir. Pek çok farklı tanım kullanılmakla beraber bir tanıma göre; MDR A. baumannii, karbapenemler hariç pek çok antibiyotiğe dirençli olmasıdır. Bu suşlar kolistin ve tigesikline duyarlıdır. Ancak nadiren kolistin direnci de olabilir. Sulbaktama duyarlılık değişkendir. Başka bir tanımda; MDR kavramı, farklı mekanizmalarla etki eden kinolon, sefalosporin, karbapenem gibi antibiyotik sınıfından üç veya daha fazla sınıfa direnci ifade eder. Panrezistan kavramı ise kolistin hariç standart tüm antibiyotiklere direnç için kullanılır. Başka bir tanımda ise tigesiklin ve kolistin dışındaki tüm antibiyotiklere direnç için “extreme- 251 Asinetobakter Enfeksiyonları: Direnç Epidemiyoloji resistance, extensive resistance (XDR)” terimi benimsenmiştir. Tigesiklin ve kolistin dahil var olan tüm antibiyotiklere direnç için ise panrezistan (PDR) terimi kullanılmaktadır. Hastane kaynaklı MDR A. baumannii salgınları ile ilgili yayınlar Avrupa, Kuzey Amerika, Arjantin, Brezilya, Çin, Tayvan, Hong Kong, Japonya, Kore gibi ülkeler ve Güney Pasifik’teki Tahiti gibi bölgelerden yapılmıştır. Bu suşlar şehirler, ülkeler ve kıtalar arasında salgınlara neden olabilir. MDR A. baumannii suşlarının yüksek antibiyotik direnci olan ülkelerden, düşük direnç olan İspanya, Norveç gibi ülkelere girdiği gösterilmiştir. Son zamanlarda ABD ve İngiltere’de Irak ve Afganistan’dan dönenlerde görülen Acinetobacter’lerde, MDR gözlenmektedir. Acinetobacter türleri klorheksidin gibi biyosidlere; uygunsuz dilüsyonda ve uygunsuz süre bunların kullanılması, ortamda biyolojik debris bulunması veya bakterinin multipl dirençli Acinetobacter olması durumunda dirençli olabilir. BAZI ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇ MEKANİZMALARI Beta-Laktamlara Direnç Beta-laktamazla hidroliz, penisilin bağlayan proteinler (PBP)’de değişiklik, antibiyotiğin bakteri içine girmesini sağlayan porinlerin yapı ve sayısında değişim (sonuçta antibiyotiğin bakteri içine girmesinde azalma) ve efluks pompası aktivitesiyle olur. A Sınıfı Beta-Laktamazlar TEM-1 beta-laktamazların A. baumannii’de olduğu bilinmekle beraber, genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL)’lar son zamanlarda bulunmuştur. A. baumannii suşları PER-1 adı verilen, GSBL taşır. Bu penisilinlere ve geniş spektrumlu sefalosporinlere yüksek düzey dirence neden olur. Neyse ki PER-1 A. baumannii’de karbapenem direncine neden olmaz. PER-1 Türkiye, Kore, Fransa, Belçika ve Bolivya’daki A. baumannii suşlarında yaygındır. Son zamanlarda ABD’de de tanımlanmıştır. Diğer GSBL’lerden integron kaynaklı olan VEB-1 Fransa ve Belçika, SHV-12 ESBL Çin ve Danimarka, TEM-116 Danimarka, TEM-92 252 İtalya, CTX-M-2 (seftriakson ve sefotaksimi hidrolize eden bir GSBL) Japonya ve Bolivya’daki A. baumannii suşlarından izole edilmiştir. A. baumannii’deki GSBL’ler standardize edilmemişlerdir ve kromozomal sefalosporinazlarla birlikte bulunmaları direnci karışık hale getirmektedir. Klinik izolatların pek çoğu seftazidim ve sefepime dirençlidir. B Sınıfı Beta-Laktamazlar Metallo-beta-laktamazlar (MBL) diğer beta-laktamlar (aztreonam hariç) kadar karbapenemleri de hidrolize eden B sınıfı beta-laktamazlardır. Bunlar A ve D sınıfı beta-laktamazlardan iyon, özellikle de çinko taşımaları ile ayrılır. MBL’lerin sayısının artması, A. baumannii suşlarında betalaktamlara karşı dünya çapında artmış dirence neden olmaktadır. A. baumannii’deki IMP MBL’ler genelde sınıf 1 integronun parçası olarak bulunur. MBL’ler A. baumannii’deki predominant karbapenemazlar olmamakla birlikte pek çok (IMP-1, IMP-2, IMP-4, IMP-5, IMP-6 ve IMP-11) MBL tanımlanmıştır. MBL’ler ilk defa Hong Kong’da bulunsa da, Japonya’da A. baumannii’de pek çok IMP beta-laktamaz tanımlanmıştır. IMP tip MBL kaynaklı karbapenem direnci Kore ve Pasifik ülkelerindeki Acinetobacter’lerde büyük problemdir. İngiltere ve Brezilya’da IMP MBL bildirilmiştir. Verona integron kodlanmış MBL (VIM2) A. baumannii’de rapor edilmiştir. Seul’de yeni bir MBL olan Seul imipenemaz (SIM-1) tanımlanmıştır. C Sınıfı Beta-Laktamazlar Bunlar kromozomal beta-laktamazlardır. Acinetobacter spp.’deki kromozomal ampC genlerinin birbirleriyle yakınlığı diğer bakterilerde olanlardan daha çoktur. Bunlara beta-laktamazların farklı bir ailesi Acinetobacter derived sefalosporinaz denmesi önerilmektedir. Bu beta-laktamazlar; penisilinleri, dar ve geniş spektrumlu sefalosporinleri hidrolize ederken, sefepim ve karbapenemleri hidroliz etmez. D Sınıfı Beta-Laktamazlar Acinetobacter’lerde en sık bulunan karbapenemazlar sınıf D beta-laktamazlardır. Bu sınıfta OXA beta-laktamazlar vardır. Bunlar genelde dirençli beta-laktamazlar (oksasilinaz)’dır. Bazı 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Davut Özdemir OXA’lar GSBL, bazıları karbapenemazdır. Böyle bir karbapenemaz klinik izolatlardan ilk defa İskoçya’da 1985 yılında, karbapenemler henüz kullanıma girmeden OXA-23 olarak bulunmuştur. Genetik analizlerde OXA karbapenemazlar sekiz farklı gruba ayrılmıştır. OXA karbapenemazların bir kısmı kromozomal, bir kısmı plazmid kaynaklıdır. OXA-51 ve OXA-58 çoğunlukla plazmid kaynaklıyken, OXA-23 ve OXA-24 hem plazmid kaynaklı hem de kromozomaldir. Bunlar genelde A. baumannii’de tanımlanmakla birlikte genomik tür 3’te, genotür 13TU ve Acinetobacter phenon 6/ct13TU’da da tanımlanmıştır. Ancak A. calcoaaceticus’ta İspanya’dan bildirilene kadar tanımlanmamıştır. İspanya’daki bir salgın sırasında plazmidler aracılığı ile blaOXA-24’ün A. baumannii’den A. calcoaceticus’a geçtiği, karbapenemaz genlerinin hastane ortamında Acinetobacter türleri arasında yayılabileceği belirtilmiştir. OXA-58 taşıyan plazmidlerin OXA-51 taşıyan klonlar arasında kolayca yayılabileceği gösterilmiştir. OXA-58; Fransa, İngiltere, Arjantin, İspanya, Türkiye, Romanya, Avusturya, Yunanistan, İskoçya ve Kuveyt’te bulunmuştur. ABD’de OXA-40 ve OXA-58 taşıyan Acinetobacter’ler ile salgın oluşması bu karbapenemazların batı yarım küreye yayıldığını göstermektedir. İtalya’daki bir salgında daha önce (2004-2005) en sık OXA-58 salgılayan suş baskınken daha sonra (2005-2009) aynı bölgedeki salgında OXA-23 salgılayan suş baskın olmuştur. OXA-58 enzimi imipenemi meropenemden daha iyi hidrolize eder. Bu çalışmada OXA-58 salgılayan suşlarının %35’inde meropenem aktivitesi imipeneme üstün bulunmuştur. Salgınlardaki suş değişiminin nedeni olarak meropenemin daha fazla kullanımı gösterilmiştir. CDC verilerine göre A. baumannii’de karbapenem direnci 1995 yılında %9 iken, 2004 yılında %40’a çıkmıştır. “Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC)” 2007 sonuçlarına göre; Acinetobacter’lerde karbapenem duyarlılığı %74.1, tobramisin duyarlılığı %73.3’tür. Duyarlılıklar 2006 sonuçlarına göre artmış görünmektedir. Bunun nedeni olarak Türkiye ve Yunanistan’ın son araştırmaya dahil edilmemesi görülmektedir. Ülkemiz dahil beş kıtadan 25 ülkeden 173 yoğun bakım ünitesinin (ülkemizden bizim merkezin yoğun bakımları dahil 29 ünite) katıldığı 2003-2008 yıllarını içeren 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu çalışmada; Acinetobacter spp.’de imipenem veya meropenem direnci; santral kateter ilişkili bakteremide %46.3, VİP’de %52.4, kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyonlarında %38.9 bulunmuştur. ABD’de santral kateter ilişkili bakteremide Acinetobacter spp.’deki imipenem veya meropenem direnci %29.2’dir. 2007 yılındaki HİTİT çalışmasında ülkemizde, sefoperazonsulbaktama %52, imipeneme %55.5 direnç tespit edilmiştir. Merkezimizdeki 2008 ve 2009 yılları yoğun bakım enfeksiyonlarının karşılaştırıldığı araştırmada; 2009 yılında yoğun bakım enfeksiyonu etkeni olan Acinetobacter spp.’de imipenem direnci %35.3, amikasin direnci %54.5, sefoperazon-sulbaktam direnci %50 bulunmuş, bir önceki yıla göre amikasin duyarlılığında anlamlı artış, imipenem ve sefoperazon-sulbaktam duyarlılığında anlamlı düşüş tespit edilmiştir (yayınlanmamış veri). OMP ve PBP’LERDE DEĞİŞİKLİK Pek çok faklı “Opening of the outer-membrane protein (OMP)” ve PBP vardır. OMP kaybını kesin olarak anlamak zor olduğundan OMP kaybının Acinetobacter’lerdeki antibiyotik direncine katkısını anlamak da zordur. Bakteriyel porinler çok bulunmasalar da, porinlerde azalmaya neden olan mutasyonlar da dirence neden olur. New York’taki epidemik karbapeneme dirençli A. baumannii suşlarında 37, 44, 47 kDa’luk OMP’lerin az olduğu, sınıf C sefalosporinazların fazla olduğu bulunmuştur. İspanya’da 22 ve 33 kDa’luk OMP kaybı ile OXA-24 üretiminin birlikte olması karbapenem direnciyle sonuçlanmıştır. Karbapeneme dirençli A. baumannii’de PBP-2 ekspresyonunda da düşme vardır. Son zamanlarda A. baumannii’de OprD (sıklıkla P. aeruginosa’da imipenem direncine neden olan porin) a homolog 43 kDa’luk protein tanımlanmıştır. CarO kanal formasyonu, 29 kDa’luk OMP A. baumannii’de imipenem ve meropenem direncine neden olmaktadır. EFLUKS POMPALARI Bu mekanizma ile birkaç farklı antibiyotik sınıfına direnç gelişir. Bu pompalar antibiyotikler de dahil bakteri hücre duvarına toksik maddeleri bakteri dışına atarlar. Farklı bakteri türlerinde farklı efluks pompası aileleri bulunur. A. baumannii’deki AdeABC efluks pompası; aminogli- 253 Asinetobakter Enfeksiyonları: Direnç Epidemiyoloji kozidler, sefotaksim, tetrasiklinler, eritromisin, kloramfenikol, trimetoprim ve florokinolonları dışarı atar. Efluks pompalarıyla uyum içinde çalışan ilave direnç mekanizmaları da vardır. Efluks pompaları genelde ampC beta-laktamaz veya karbapenemazlarla birlikte etki gösterir. AdeABC efluks pompalarının aşırı ekspresyonu karbapenem hidrolize eden enzimlerle birlikte yüksek seviyede karbapenem direncine neden olur. Bu pompaların ekspresyonu adeR ve adeS genleri kontrolündedir. Bunlardaki tek bir nokta mutasyonu efluks pompalarının ekspresyonunda artışa neden olur. Son zamanlarda AbeM adı verilen yeni bir MDR efluks pompası bulunmuştur. Bu pompa, antibiyotik substrat olarak sadece florokinolonları kullanıyor görünmektedir. Multidrug efluks pompası periplazmik aralıkta dezenfektanlar ve tigesiklin seviyelerini de düşürebilir. AMİNOGLİKOZİDLERE DİRENÇ AdeABC efluks pompasına ilave olarak aminoglikozid modifiye edici enzimlerle (AMEs) direnç gelişebilir. Bu enzimler aminoglikozid fosfotransferaz, aminoglikozid asetiltransferaz, aminoglikozid nükleotidil transferazdır. Bu enzimler dünyanın farklı yerlerinde görülebilir. Birbirleriyle ilişkisiz A. baumannii suşlarında benzer AMEs bulunabilir. Günümüze kadar A. baumannii’de birden çok aminoglikozid sınıfını modifiye edebilen fonksiyonel enzim bulunmamıştır. KİNOLONLARA DİRENÇ DNA girazdaki yapısal değişikliğe ve efluks pompasına bağlı olarak direnç gelişir. Klinafloksasin, gatifloksasin, gemifloksasin, moksifloksasin gibi bazı kinolonların siprofloksasine göre A. baumannii’ye biraz daha fazla etkisinin nedeni aydınlatılamamıştır. TETRASİKLİNLERE DİRENÇ Tetrasiklinlere ya efluks pompası ya da tetrasiklin etkisinden korunmuş ribozomal proteinler aracılığıyla direnç gelişir. TetA ve TetB transpozon aracılıklı efluks pompalarıdır. TetB hem tetrasiklinler hem de minosiklin efluksuna neden olurken, TetA sadece tetrasiklin efluksuna neden olur. Koruyucu protein ribozomları tetrasiklin, minosiklin ve doksisiklinin etkisin- 254 den korur. Tigesiklin tetrasiklinlerle akraba bir glisiklindir. Bu ilaca karşı yüksek oranda olmasa da gerek ülkemizde gerekse dünyadaki A. baumannii klinik izolatlarında direnç vardır. Ruzin ve arkadaşları AdeABC efluks pompasının tigesikline dirençte rol aldığını doğrulamışlardır. Bu pompa substrat olarak tigesiklin, gentamisin, levofloksasin ve kloramfenikolü kullanır. AdeABC ekspresyonunu regüle eden AdeRS sistemine ISAba1 girerek bunun yapısını bozar. Bu durum tigesikline dirençli suşlarda varken tigesikline duyarlı suşlarda sistem intaktır. Tigesiklin TetX (plazmid kaynaklı flavin bağımlı monooksidaz)’in substratı olmasına rağmen bu enzim A. baumannii klinik izolatlarında bulunamamıştır. Koruyucu proteinler tigesiklin direncine neden olmamaktadır. POLİMİKSİNLERE DİRENÇ 2001 yılında polimiksine dirençli A. baumannii rapor edilmiştir. Heterorezistans da bildirilmiştir ve bu izolatların tespiti de zordur. Kolistin direncinde dış membran lipopolisakkaridlerinde değişim, ilacın proteolitik yıkılması ve geniş spektrumlu efluks pompası sorumlu tutulmaktadır. Polimiksin kullanımının artması ile kolistin direncinin artmasından korkulmaktadır. İtalya’da 2004-2009 yılları arasında kolistin duyarlılığının %100 olarak devam ettiği bulunmuştur. Ülkemizde ve dünyada az da olsa kolistin direnci bildirilmektedir. Nadiren kolistine dirençli, diğer antibiyotiklere duyarlı suşlar da olabilmektedir. KAYNAKLAR 1. Allen DM, Hartman BJ. Acinetobacter species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2010:2881-5. 2. Çalışkan A. Acinetobacter’lerde Direnç ve Klonal İlişkinin Araştırılması Uzmanlık Tezi. T.C. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi. Malatya 2008. 3. D'Arezzo S, Principe L, Capone A, Petrosillo N, Petrucca A, Visca P. Changing carbapenemase gene pattern in an epidemic multidrug-resistant Acinetobacter baumannii lineage causing multiple outbreaks in central Italy. J Antimicrob Chemother 2011;66:54-61. 4. Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R. Multiresistant Acinetobacter baumannii infections: epidemiology and management. Curr Opin Infect Dis 2010;23:332-9. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Davut Özdemir 5. Gur D, Hascelik G, Aydin N, Telli M, Gultekin M, Ogulnc D, et al. Antimicrobial resistance in gram-negative hospital isolates: results of the Turkish HITIT-2 Surveillance Study of 2007. J Chemother 2009;21:383-9. 6. Huang LY, Lu PL, Chen TL, Fung CP, Siu LK. Molecular characterization of beta-lactamase genes and their genetic structures in Acinetobacter genospecies 3 isolates in Taiwan. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2699703. 14.Oh JY, Jeong YW, Joo HS, Chong WS, Lee JC, Tamang MD, et al. Distribution of genomic species and antimicrobial susceptibility in Acinetobacters isolated from Gangjin Bay, Korea Journal of Bacteriology and Virology 2009;39:247-56. 15.Oncul O, Keskin O, Acar HV, Kucukardali Y, Evrenkaya R, Atasoyu EM, et al. Hospital-acquired infections following the 1999 Marmara earthquake. J Hosp Infect 2002;51: 47-51. 7. Kuşcu F, Öztürk DB, Tütüncü EE, Uslu M, Gürbuz Y, Gülen G, Şencan İ. Çoğul antibiyotik dirençli Acinetobacter baumannii izolatlarında tigesiklin duyarlılık oranlarının E-TestR yöntemiyle araştırılması. Klimik Dergisi 2009;22:48-51. 16. Özdemir M, Erayman İ, Gündem NS, Baykan M, Baysal B. Hastane infeksiyonu etkeni Acinetobacter suşlarının çeşitli antibiyotiklere duyarlılıklarının araştırılması. ANKEM 2009;23:127-32. 8. Leblebicioglu H, Rosenthal VD, Arikan OA, Ozgültekin A, Yalcin AN, Koksal I, et al.; Turkish Branch of INICC. Device-associated hospital-acquired infection rates in Turkish intensive care units. Findings of the International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC). J Hosp Infect 2007;65:251-7. 17.Perez F, Hujer AM, Hujer KM, Decker BK, Rather PN, Bonomo RA. Global challenge of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3471-84. 9. Lim YM, Shin KS, Kim J. Distinct antimicrobial resistance patterns and antimicrobial resistance-harboring genes according to genomic species of Acinetobacter isolates. J Clin Microbiol 2007;45:902-5. 10.Mansur A, Kuzucu Ç, Ersoy Y, Yetkin F. İnönü Üniversitesi Turgut Özal Tıp Merkezinde 2008 yılında yatan hastalardan izole edilen Acinetobacter suşlarının antibiyotik duyarlılıkları. ANKEM 2009;23:177-81. 11.Mendes RE, Bell JM, Turnidge JD, Castanheira M, Jones RN. Emergence and widespread dissemination of OXA23, -24/40 and -58 carbapenemases among Acinetobacter spp. in Asia-Pacific nations: report from the SENTRY Surveillance Program. J Antimicrob Chemother 2009;63:55-9. 12.Merino M, Acosta J, Poza M, Sanz F, Beceiro A, Chaves F, et al. OXA-24 carbapenemase gene flanked by XerC/ XerD-like recombination sites in different plasmids from different Acinetobacter species isolated during a nosocomial outbreak. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2724-7. 13. Munoz-Price LS, Weinstein RA. Acinetobacter infection. N Engl J Med 2008;358:1271-81. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 18.Turner PJ. MYSTIC Europe 2007: activity of meropenem and other broad-spectrum agents against nosocomial isolates Diagn Microbiol Infect Dis 2009;63:217-22. 19.Rosenthal VD, Maki DG, Jamulitrat S, Medeiros EA, Todi SK, Gomez DY, et al.; INICC Members. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report, data summary for 2003-2008, issued June 2009. Am J Infect Control 2010;38:95-104. 20.Saltoğlu N. A. baumannii İnfeksiyonları ve Tedavisi. XIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi kitabı. Antalya, 2007:204-7. 21.Vahaboglu H, Ozturk R, Aygun G, Coskunkan F, Yaman A, Kaygusuz A, et al. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum beta-lactamases among nosocomial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2265-9. 22.Vahaboglu H, Budak F, Kasap M, Gacar G, Torol S, Karadenizli A, et al. High prevalence of OXA-51-type class D beta-lactamases among ceftazidime-resistant clinical isolates of Acinetobacter spp.: co-existence with OXA-58 in multiple centres. J Antimicrob Chemother 2006;58:537-42. 23.Vahaboğlu H. Acinetobacter infeksiyonları. ANKEM 2008;22(Ek 2):44-45. 255 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Asinetobakter Enfeksiyonları: Korunma Doç. Dr. Elif Doyuk Kartal Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Eskişehir 257 Asinetobakter Enfeksiyonları: Korunma A cinetobacter türleri sıklıkla çoklu dirençli olup, son yıllarda artan oranlarda birçok salgın rapor edilmiştir. Salgın türleri hastanede endemik olabilmektedir. Acinetobacter’ler hem kuru yüzeylerde hem de suda uzun süre yaşayabilir. Salgınlarda çevresel kontaminasyon %3-50 oranında rapor edilmiştir. Kolonize yüzeyler yatak parmaklıkları, komidinler, ventilatör yüzeyleri, lavabolar, küvetler, vakum ekipmanı, yataklar, resüsitasyon ekipmanı, perdeler, hastanın tutunduğu askılar, paspaslar, kovalar, kapı kolları, stetoskoplar, inkübatörler ve bilgisayar klavyelerini içermektedir. Formika yüzeylerde bir-iki hafta ve daha uzun süre canlılığını koruyabilir. Respiratör sistem ekipmanının kolonizasyonu sıktır. Sağlık çalışanlarının ellerinde de kolonizasyon gösterilmiştir (Tablo 1). Hastane ortamındaki bu mikroorganizmanın persistansı ve geçişi; seçici antibiyotik baskısı, kolonize ya da enfekte çok sayıda hastadan geçiş potansiyelinde artma (kolonizasyon basıncı), korunma önlemlerine uyumsuzluk ve duyarlı hastaların var olmasıyla mümkündür. Kolonize ya da enfekte hasta olduğunda çevresel kolonizasyon artar. Hastalar taburcu edildikten 13 gün sonra bile çevresel kontaminasyonun devam ettiği gösterilmiştir. Özellikle altta yatan medikal durumun konak defansını bozduğu ciddi hastalığı olanlar, yoğun antimikrobiyal kullanımı olan, yakın zamandaki cerrahi girişim veya santral-üriner kateter, endotrakeal tüp, mekanik ventilasyon gibi medikal araçların kullanıldığı hastalar kolonizasyon ve enfeksiyona duyarlı hastalardır (Tablo 2). Tablo 1. Acinetobacter baumannii salgınlarında çevresel kontaminasyon göstergeleri Vakum ekipmanı Lavabolar Yatak baş ucu Yatak ayak ucu Masa Ventilatör İnfüzyon pompaları Küvet Su tutan/nem çeken bandajlar Yastıklar Yatak Hasta duş yatağı Resüsitasyon ekipmanı Paslanmaz çelik servis arabası 258 Tablo 2. Acinetobacter baumannii enfeksiyon/ kolonizasyon risk faktörleri Prematürite Girişimler (cerrahi, kateterizasyon, mekanik ventilasyon ve süresi) Önceki antimikrobiyal tedavi öyküsü (karbapenemler, florokinolonlar, üçüncü kuşak sefalosporinler, aminoglikozidler) Kan ürünleri alımı Kontamine parenteral solüsyonlar Enteral beslenme Hastane koşulları (yatış uzunluğu, fazla iş yükü, enfekte/kolonize hastaların yoğun bulunduğu kliniklere yatma) Literatür kayıtlarına bakıldığında başlıca yoğun bakımlarda çok sayıda asinetobakter salgını rapor edilmiştir. Bu çalışmalarda genel anlamda risk faktörleri araştırılmış olup enfeksiyon kontrol önlemleri bu risk faktörlerine odaklanmıştır. Romanelli ve arkadaşlarının çalışmalarında kültür sürveyansı, temas önlemleri, kohortlama, kaynak saptama ve çevresel kontrolün önemli olduğu, salgın süresince hastane enfeksiyon kontrol komitesi tarafından sistematik olarak önlemlerin uygulanıp uygulanmadığının izlenmesi gerektiği vurgulanmıştır. Bir ‘‘yardımcı takım’’ salgın verileri, mikrobiyolojik sonuçlar ve kontrol önlemleri konusunda direkt bilgi sahibi olmalıdır. Sağlık çalışanlarının önlemlere uyumu en önemli konudur. Enfeksiyon kontrol önlemleri asla kesintiye uğramamalıdır. Konu ile ilgili ve önerileri içeren broşürler hazırlanarak tüm uzmanlara dağıtılmalı, ayrıca hastane enfeksiyon kontrol komitesi antimikrobiyal kullanımını denetlemeli, mikroorganizmanın direncinin ortaya çıkmasını önlemek amacıyla A-I kanıt düzeyinde antimikrobiyal tedavi protokolleri hazırlamalıdır. Araştırmacılar en önemli korunma yollarından birinin karbapenem kullanımından kaçınmak ve endikasyonu olduğunda mümkünse alternatif olarak polimiksin kullanılmasını önermişlerdir. Rose ve arkadaşlarının yakın zamanda yapmış oldukları bir çalışmada asinetobakter salgınında, yoğun bakıma özel olarak tahsis edilmiş enfeksiyon kontrol hemşiresi liderliğinde, çoklu önlemlerin salgın kontrolünde etkisi araştırılmıştır. Ölçüm parametreleri; asinetobakter kolonizasyon oranı, el hijyenine uyum ve el 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Elif Doyuk Kartal hijyeni solüsyon kullanımı miktarları ve diğer nozokomiyal enfeksiyonların laboratuvar saptamasıdır. Salgının ilk 12 ayında aylık kolonizasyon oranı 3.1 olgu/100 yatış günü iken (önceki ayda 0.5 iken artmıştı), kontrol programını takip eden 20 ayda aylık kolonizasyon oranı 1.5 olgu/100 yatış gününe düşmüştür. İlk altı ayda el hijyeni uyumu %33’ten %49’a çıkarılmış, ancak ikinci 12 ay sonunda tekrar %39’a düşmüştür. Ortalama el antiseptiği kullanım miktarı 1000 yatış günü için 24 L’den 148 L’ye çıkmıştır. Çalışmanın sonucunda asinetobakter kolonizasyonunun azaltılmasında haftanın yedi günü yoğun bakıma tahsis edilmiş enfeksiyon kontrol hemşiresinin liderliğinde çoklu biçimli enfeksiyon kontrol programları en etkili strateji olarak belirlenmiştir. ile ilgili kılavuz hazırlamıştır. Buna göre çoklu dirençli mikroorganizmalardan korunma ve kontrolün ana başlıkları şu şekildedir: La Forgia ve arkadaşları 38 aylık periyotta sunulan raporlarında, bir yoğun bakımda ortaya çıkan çoklu dirençli Acinetobacter baumannii salgınını haftada bir sodyum hipokloridle püskürtme protokolü ile çevresel dezenfeksiyon uygulayarak durdurabildiklerini belirtmişlerdir. Yazarlar A. baumannii salgınında çevresel rezervuarın sistematik olarak araştırılması ve takiben dekontaminasyonun önemini vurgulamışlardır. g. Dekolonizasyon. Bir cerrahi kliniği ve bir yoğun bakımdaki eş zamanlı salgının araştırmasında ise tek kullanımlık aletlerin (respiratuar ekipman) standartların altında iyi temizlenmeden tekrar kullanıldığı fark edilip salgın kaynağı olarak gösterilmiştir. Birçok kontrol önleminin birlikte uygulanımı ile salgın kontrol altına alınabilmiştir. Enoch ve arkadaşları araştırmalarında yoğun bakımda karbapeneme dirençli bir A. baumannii salgınında alınan çevresel örneklerde yoğun kontaminasyon olduğu gözlenmiştir. İdarenin erken katılımı, hastaların ayrılması, çevre ve hastaların taranması, çevresel temizlik ile el hijyeninde artma, klinik olarak teyakkuzda olma sayesinde salgın kontrol altına alınabilmiştir. Yazarlar salgının kontrol altına alınmasında multidisipliner yaklaşımın zorunlu olduğunu vurgulamışlardır. Yoğun bakımın kapatılması ile kontrol altına alınabilen salgın olguları da bulunmaktadır. “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” 2006 yılında sağlık bakım kurumlarında çoklu dirençli mikroorganizmaların yönetimi 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1. Enfeksiyonların önlenmesi, 2. Çoklu dirençli mikroorganizmaların geçişinin kontrolü ve önlenmesi, 3. Kontrol müdahaleleri. Yedi kategoride toplanmıştır: a. İdari önlemler, b. Akılcı antimikrobiyal kullanımı, c. Sürveyans (rutin ve artırılmış), d. Standart ve temas önlemleri, e. Çevresel önlemler, f. Eğitim, Yönetim desteği, ana hatları ile; 1. Daha etkin bir iletişim sistemi ve sistemde gerekli değişiklikleri hızla yapmak (daha önceden çoklu dirençli bakterilerle kolonize ya da enfekte olan hastaları tekrar yatışta tanımlayan bilgisayar uyarı sistemi), 2. Yeterli alkol bazlı en dezenfektanları-dispersırları sağlamak ve gerekli yerlere, gerekli sayıda lavabo yerleştirmek, 3. Yeterli personeli sağlamak, 4. Çoklu dirençli mikroorganizmalar için önerilen enfeksiyon kontrol uygulamalarına uyumun artırılması (el hijyeni, standart ve temas önlemleri) ve sağlık personelinin uyumunun kontrol edilmesini (gözle izlem, kamera yerleştirme, denetleyici ekip) içermektedir. Eğitimde hedeflenen çoklu dirençli mikroorganizma probleminin kavranması ile ilgili davranışsal değişiklikleri sağlamaktır. İlgili ünitelerle birlikte rehberler hazırlamak, ortak-sık toplantılar yapmak, birebir ve sürekli eğitim çalışmaları sağlamak önerilmektedir. Verilen eğitimin ölçme, değerlendirme ve geri bildirimi yapılmalıdır. Akılcı antibiyotik kullanımı; eğitim, kısıtlı formüller, önceki onaylı programlar, otomatik sonlanan orderler, ilaç firmalarının baskısına karşı akademik girişimler, dönüşümlü antibiyotik kullanımı, bilgisayar destekli programlar ve 259 Asinetobakter Enfeksiyonları: Korunma gereksiz kombinasyonların önüne geçmek gibi konuları içermektedir. tekrar negatif gelmesi durumunda temas önlemleri bırakılabilir. Sürveyans; çoklu dirençli mikroorganizma üreyen hastaların listesi çıkarılmalı, antibiyotik duyarlılık paternleri izlenmelidir. Dirençli mikroorganizmaların sıklığı (organizma spesifikalet ilişkili insidans dansite hızı, organizma spesifik, girişim spesifik insidans dansite hızı) takip edilmelidir. Kültür sonuçları enfeksiyon, kolonizasyon sıklığı açısından değerlendirilmelidir. Çoklu dirençli izolatların moleküler tiplemesi klonal geçişi doğrulamak için yapılabilir. Çevresel önlemler; bu mikroorganizmalar çevresel yüzeylerde ve medikal aletlerde sıklıkla bulunmaktadır. Ancak rutin çevresel kültür önerilmemektedir. Ancak salgın durumunda kaynak araştırılması durumunda uygulanabilir. Kültür almak için en uygun zaman; kültür intervalleri henüz tam olarak tanımlanmamıştır. Birçok raporda kültürler hastaneye başvuru zamanında veya müdahale odasında veya belirlenmiş ünitelerden başka bir üniteye ya da tam tersi transfer zamanında elde edilmiştir. Bazı hastanelerde periyodik (haftalık) kültürler tercih edilmektedir. Diğerleri ise çoklu dirençli bakteriyle kolonize hasta ile temas, antibiyotik teması, yüksek riskli ünitede uzun süre yatma gibi risk faktörleri varlığında izlem kültürleri almaktadır. Gram-negatif bakterilerin saptanmasında perirektal ya da rektal sürüntü tek başına ya da orofarengeal, endotrakeal, inguinal veya yara kültürleri ile birlikte kullanılır. Ancak birçok gram-negatif basil için standardize edilmiş besiyeri olmaması bir dezavantajdır. Standart ve temas önlemleri; CDC 1996 yılından beri çoklu dirençli bakteriler için standart ve temas önlemlerinin kullanımını önermektedir. Çoklu dirençli gram-negatif mikroorganizmalar ile kolonize olgularda temas önlemlerinin uygulama süresi VRE ve MRSA’da olduğu gibi henüz çözümlenmemiş bir konudur. Çünkü çoklu dirençli gram-negatif mikroorganizmalar ile enfeksiyon ya da kolonizasyon sıklıkla bir salgın ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalardan elde eldilen bazı ipuçlarına göre bir salgın durumunda alınan tedbirler bilinen kolonize olgular ve daha önceden enfekte tüm olgular için süresiz devam etmelidir. Hedef çoklu dirençli mikroorganizmalar için bir haftayı aşan izlem süresinde üç ya da daha fazla alınan kültür negatif gelirse veya özellikle akıntılı yarası, yoğun solunum sekresyonu olmayan, çoklu dirençli mikroorganizma pozitifliği devam eden bir hasta ile temas delili olmayan ve birkaç haftadır antimikrobiyal tedavi almayan bir hastada iki kültürün tekrar 260 Dekolonizasyon MRSA gibi bası spesifik çoklu dirençli mikroorganizmalarda kullanılmaktadır. Ancak rutin kullanımda önerilmemektedir. Çoklu dirençli gram-negatif mikroorganizmalar için bir öneri bulunmamaktadır. Aktif ve Pasif Bağışıklama Çok az virülans faktörü tanımlanmış olması nedeniyle A. baumannii için bir aşı gelişimi çok zor görünmekle birlikte yakın zamanda yapılan bir çalışmada A. baumannii inaktive tam hücre (IWC) aşısı aktif ve pasif immünizasyonu bir fare sepsisi modelinde değerlendirilmiştir. Aşının çoklu A. baumannii’ye karşı korumayı gösteren antikor yanıtını güçlü bir şekilde sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca, serum ile yapılan pasif immünizasyonla antikor düzeyinin artırılması ile takip eden enfeksiyona karşı koruma sağladığı gösterilmiştir. Sonuçta inaktive tam hücre aşısı kullanılarak yapılan aktif ve pasif immünizasyonun A. baumannii enfeksiyonlarından korunmada etkili bir yaklaşım olabileceği rapor edilmiştir. Başka bir çalışmada A. baumannii’nin bakteriyel membranından elde edilen çoklu yüzey antijenlerini içeren bir dış membran kompleks aşısı yine fare sepsis modelinde denenmiştir. Aşılama postenfeksiyon bakteriyel yükü azaltabilen, serumda postenfeksiyon proenflamatuvar sitokin düzeylerini azaltabilen hümoral ve hücresel yanıtı sağlamıştır ve insan klinik izolatlarından elde edilen A. baumannii ile oluşturulan enfeksiyondan fareleri koruyabilmiştir. Tek bir doz aşı immünizasyon sonrası sadece altı gün koruyucu immünite sağlayabilmiştir. İlave olarak antiserum enfeksiyonlu naiv farelerin terapötik olarak kurtarılmasında başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Bu çalışmanın sonucu göstermiştir ki profilaktik aşılama ve dış membran kompleks aşı temelinde oluşturulan antikor temelli tedaviler bu patojenin neden olduğu morbidite ve mortalitenin önlenmesinde uygulanabilir yaklaşımlar olabilir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Elif Doyuk Kartal Sonuç olarak; Acinetobacter özellikle yoğun bakımlarda çevresel yüzeylerde uzun süre yaşama kapasitesine sahip bir mikroorganizma olup tüm dünyada özellikle yoğun bakımlarda yatan hastalar için önemli bir tehdit olmaya devam etmektedir. Ulusal ve uluslararası koruma, önlem önerilerinin yanı sıra bu mikroorganizmaların epidemiyolojik özellikleri ve risk faktörleri her hastane ve her yoğun bakımda tekrar tekrar gözden geçirilerek korunma için gerekli önlemler alınmalıdır. Bu önlemlerin başında sürveyans, kaynağın erken saptanması, el hijyeninin iyileştirilmesi ve çevresel kontaminasyonun önlenmesi ve alınacak önlemlerin uygulanımının denetlenmesi ve devamlılığının sağlanması gelmektedir. Aşı çalışmaları henüz yeni başlamış olup sonuçları yakından izlenmelidir. KAYNAKLAR 1. Aygün G, Demirkan O, Utku T, et al. Environmental contamination during a carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii outbreak in an intensive care unit. J Hosp Infect 2002;52:259-62. 2. Castro Romanelli RM, Jesus LA, Clemente WT, et al. Outbreak of resistant Acinetobacter baumannii-measures and proposal for prevention and control. The Brazil J Infect Dis 2009;13:341-7. 3. Cohen AL, Calfee D, Fridkin SK, et al. Recommendations for metrics for multidrug-resistant organism in healthcare settings: SHEA/HICPAC position paper. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:901-13. 4. Enoch DA, Summers C, Brown NM, et al. Investigation and management of an outbreak of multidrug-carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in Cambridge, UK. J Hosp Infect 2008;70:109-18. 5. Falagas ME, Koterides P. Risk factors for the isolation of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa; a systematic review of the literature. J Hosp Infect 2006;64:7-15. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 6. Fournier PE, Richer H. The epidemiology and control of Acinetobacter baumannii in health care facilities. Clin Infect Dis 2006;42:692-9. 7. Garcia-Ortega L, Arch O, Perez-Canosa C, et al. Control measures for Acinetobacter baumannii: a survey of Spanish hospitals. Eferm Infecc Microbiol Clin 2010;29(Epub ahead of print). 8. La Forgia C, Franke J, Hacek DM, et al. Management of a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii outbreak in an intensive care unit using novel environmental disinfection: a-38-month report. Am J Infect Control 2010;38: 259-63. 9. McConnell MJ, Doniguez-Herrera J, Smani Y, Lopez-Rojas R, Docobo-Perez F, Pachon J. Vaccination with outher membrane complexes elicits rapid protective immunity to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Infect Immun 2011;79:518-26. 10.McConnell MJ, Pachon J. Active and passive immunization against Acinetobacter baumannii using an inactivated whole cell vaccine. Vaccine 2011:1-5. 11.Pimentel JD, Low J, Styles K, Haris OC, Hughes A, Athan E. Control of an outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in an intensive care unit and a surgical ward. J Hosp Infect 2005;59:249-53. 12. Rose L, Rogel K, Redl L, Cade JF. Implementation of a multimodal infection control program during an Acinetobacter outbreak. Intens Crit Care Nurs 2009;25:57-63. 13. Siegel JD, Rhinehard E, Jackson M, Chiarelllo L; Healthcare Infection Control Practices Advisory Commitee. Management of multidrug-resistant organism in healthcare setting, 2006. http//www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ pdf/ar7mdroGuideline2006 14.Towner KJ. Acinetobacter: an old friend, but a new enemy. J Hosp Infect 2009;73:355-63. 15.Villegas MV, Harstein AI. Acinetobacter outbreaks, 10772000. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:284-95. 16. Wilks M, Wilson A, Warwick S, et al; Healthcare Infection Control Practices Advisory Commitee. Control of an outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii-calcoaceticus colonization and infection in an intensive care unit (ICU) without closing the ICU or placing patients in isolation. Infect Control Hosp Epidemiol 2006;27:654-8. 261 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Asinetobakter Enfeksiyonları: Tedavi Doç. Dr. Nurcan Baykam SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Ankara 263 Asinetobakter Enfeksiyonları: Tedavi A cinetobacter türleri gram-negatif, nonfermentatif, oksidaz negatif kokobasiller olup dış ortamda günlerce canlı kalabilirler ve kuruluğa dirençlidirler. Acinetobacter baumannii sıklıkla bakteremi, hastane kökenli pnömoni veya ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP), kateter ilişkili enfeksiyonlar, üriner sistem enfeksiyonları ve nadiren de endokardite yol açar. Hastane enfeksiyon etkenleri arasında sıklığı giderek artmaktadır. Birçok çalışmada A. baumannii’nin, başta yoğun bakım üniteleri (YBÜ) olmak üzere, birçok salgının tespit edilen etkeni olduğu gösterilmiştir. Asinetobakter enfeksiyonları için YBÜ’de yatma, mekanik ventilasyon ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı en önemli risk faktörleridir. Bütün dünyada hastane kökenli enfeksiyon etkeni olarak gittikçe daha büyük bir problem haline gelen ve yüksek mortalite ile seyreden enfeksiyonlara yol açan A. baumannii, birçok antibiyotiğe karşı geliştirdiği direnç ile tedavi konusunda da biz hekimleri oldukça zor durumda bırakmaktadır. Hastalardan izole edilen her Acinetobacter, enfeksiyon etkeni olarak kabul edilmemeli, kolonizasyon olabileceği mutlaka değerlendirilmelidir. Kolonize hastada tespit edilen Acinetobacter tedavi gerektirmez ancak diğer taraftan A. baumannii’ye bağlı gelişen herhangi bir nozokomiyal enfeksiyon da hızla patojenin duyarlı olduğu antibiyotiklerle tedaviyi gerektirir. A. baumannii ile gelişen enfeksiyon tedavisinde sıklıkla kullanılan ve etkin olan tedavi seçenekleri içinde seftazidim, karbapenemler, sulbaktam, piperasilin-tazobaktam, kinolonlar (örn. levofloksasin), sefepim, polimiksin E ve B, minosiklin, doksisiklin ve tigesiklin bulunmaktadır. Diğer taraftan A. baumannii suşlarının birçoğunun penisilinler, ampisilin, karbenisilin, makrolidler, ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporinler, siprofloksasin ve kloramfenikol gibi birçok antimikrobiyal ajana dirençli olduğu bilinmektedir. Dahası, tüm aminoglikozidlere karşı da hızla direnç gelişmektedir. Asya ve Avrupa ülkelerinde Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nden çok daha fazla olarak Acinetobacter’lerde aminoglikozid ve piperasilin-tazobaktam direnci bildirilmektedir. Tedavi sırasında gelişen florokinolon direnci de bildirilmektedir. Bu durum efluks pompasının aktivasyonu sonucu direnç gelişen diğer antibiyotik gruplarında da direnç gelişme- 264 sine yol açmaktadır. Antibiyotik kullanımı ile de ilişkili olan ve gittikçe artan oranda karşımıza çıkan çoklu ilaca dirençli (ÇİD) A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisi için kullanabileceğimiz antibiyotiklerden çok az seçenek kalmıştır. Sulbaktam Beta-laktamaz inhibitörü olan sulbaktam ÇİD asinetobakter enfeksiyonlarında bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır. Sulbaktam, penisilin bağlayan proteine olan afinitesi sonucu birçok ÇİD Acinetobacter tipine “in vitro” spesifik intrensek bakterisidal aktiviteye sahip bir beta-laktamaz inhibitörüdür. Sulbaktamın yarılanma ömrü ortalama bir saattir. Sulbaktamın orta düzeyde imipeneme dirençli A. baumannii izolatlarına karşı etkin olduğu gösterilmiştir. Beraberinde beta-laktam bulunması sulbaktam aktivitesini artırmamaktadır. Birçok ülkede piyasada bulunan, ampisilin ile kombinasyon formudur. Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerde 2/1 oranda ampisilin/sulbaktam, altı saatte bir kullanılmaktadır. İlk yapılan çalışmalarda ÇİD olanlar dahil olmak üzere A. baumannii izolatlarında sulbaktam veya sulbaktam ampisiline yüksek düzeyde duyarlılık bildirilmekteydi. Sulbaktam/ampisilin kombinasyonu nozokomiyal A. baumannii enfeksiyonlarında hem etkin hem de ucuz olması nedeniyle öne sürülmüştür. Ancak son çalışmalarda başta karbapeneme dirençli izolatlar olmak üzere sulbaktamın A. baumannii’ye karşı antimikrobiyal duyarlılığının azaldığı bildirilmektedir. Yine de sulbaktam, karbapeneme dirençli A. baumannii suşlarının bir kısmına karşı sahip olduğu antimikrobiyal etkinlik nedeniyle tedavi seçeneklerinden biridir. Karbapenemler Karbapenemler (imipenem, meropenem, doripenem) son yıllarda karbapeneme dirençli A. baumannii izolatlarının bildirilmesine kadar A. baumannii enfeksiyonları tedavisinin en önemli tedavi ajanları idi. Ancak tüm dünyada hızla artan karbapeneme dirençli suşların bildirilmesi ile tedavide seçenekler büyük ölçüde azalmıştır. Polimiksinler Diğer tedavi seçenekleri arasında polimiksinler, tigesiklin ve aminoglikozidler bulunmaktadır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Nurcan Baykam Polimiksin E (kolistin) ve polimiksin B, ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla kullanılan ajanlardır. Birçok klinik çalışma polimiksin B’den ziyade kolistinin bu enfeksiyonlardaki etkinliğini araştırmaktadır. ÇİD A. baumannii izolatları büyük oranda polimiksinlere duyarlı bulunmaktadır. Bu nedenle yıllar önce kullanımda olan ancak yan etkileri nedeniyle gündemden düşen polimiksinler, ÇİD gram-negatif enfeksiyon problemi nedeniyle günümüzde tekrardan gündeme gelmiştir. Tüm dünyada yoğun bakımlardaki hastane kökenli ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarında intravenöz kolistin yaygın olarak kullanılmaktadır. Kolistin, katyonik bir polipeptid olup birçok gramnegatif basile karşı aktivitesi olan güçlü bir antimikrobiyal ajandır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda 2.55.0 mg/kg/gün dozunda, günde genellikle üçe bölünerek önerilmektedir. Nozokomiyal ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde intravenöz kolistinin etkinliğine ve güvenilirliğine yönelik çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Retrospektif olarak yoğun bakımda edinilmiş ÇİD A. baumannii veya Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu (çoğunluğu VİP ve bakteremi) olan 43 ağır seyirli hastanın irdelenmesinde olguların %74.4’ünde iyi klinik yanıt alındığı gösterilmiştir. Bu seride kolistin tedavisi süresince %18.6 olguda böbrek fonksiyon bozukluğu geliştiği bildirilmiştir. Bu olguların çoğunluğunun da öncesinde böbrek yetmezliği öyküsü olduğu tespit edilmiştir. Nedene bağlı mortalite %27.9 olarak bildirilmiştir. Son çalışmalar muhtemelen daha düşük doz kullanımı, farklı ilaç formülasyonları ve dikkatli yoğun bakım monitörizasyonu nedeniyle daha düşük oranda toksisite bildirmektedir. Kolistinin en önemli yan etkileri nefrotoksisite, nörotoksisite ve solunum yetmezliğine yol açabilen nöromusküler blokajdır. Ancak birçok yeni klinik çalışma geçmişte bildirildiğinden çok daha az nefrotoksisite ve nöroroksisite bildirmektedir. Tigesiklin ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde etkin bir tedavi ajanı olan tigesiklin, yeni bir glisilsiklin olarak dikkatleri üzerine toplamıştır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Geniş sürveyans çalışmaları sonucu in vitro olarak A. baumannii’nin tigesikline büyük oranda duyarlı olduğu gösterilmiş olmasına rağmen klinik çalışmalar çok tatmin edici değildir. Tigesiklin; minosiklin ve imipeneme dirençli izolatlar da olmak üzere birçok A. baumannii klinik suşlarına mükemmel in vitro aktivite göstermektedir. Tigesiklin, nozokomiyal ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde genellikle kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak yer almaktadır. Unutulmaması gereken şey, tigesiklinin sadece komplike intraabdominal enfeksiyonlar, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ve toplum kökenli pnömoni tedavisi için “Food and Drug Administration (FDA)” onayı almış olmasıdır. Etkene in vitro olarak duyarlı olsa da endikasyonu dışı kullanımlarda klinik başarısızlık olasılığının yüksek olabileceği unutulmamalıdır. Son zamanlarda imipeneme dirençli Acinetobacter izolatlarında tigesiklinin etkin olabileceği gösterilmiştir. Ancak tigesikline dirençli Acinetobacter izolatlarını bildiren çalışmalar da mevcuttur. Tigesikline dirençli Acinetobacter suşlarının bildirilmesi, tigesiklinin öncelikle Acinetobacter’in duyarlı olduğu diğer ajanlarla birlikte kombine olarak kullanılması gerektiğini düşündürmektedir. Tigesiklinin ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarında kullanılmasını önerebilmek için daha fazla klinik veriye ihtiyaç vardır. Kombinasyon Tedavisi Birçok çalışma ile ÇİD A. baumannii’nin çeşitli antimikrobiyallerin sinerjistik kombinasyonlarına olan in vitro duyarlılığı araştırılmış ve sonuçlar bildirilmiştir. Bu kombinasyonlarda öncelikle karbapenemler, kolistin, rifampisin, ampisilin-sulbaktam kullanılmış ve test edilmiştir. Çalışmalar sonucunda ÇİD A. baumannii izolatlarının karbapenemler, kolistin, rifampisin ve piperasilin-tazobaktam gibi çeşitli sinejistik kombinasyonlara in vitro duyarlı oldukları gösterilmiştir. Karbapenemler birlikte sinerjistik etki gösterdiklerinden genellikle aminoglikozidler ve kolistin ile kombinasyon halinde kullanılmaktadırlar. Karbapenem, sulbaktam, tigesiklin gibi antimikrobiyaller aminoglikozid, kolistin veya rifampisin ile kombine edildiklerinde bakterisi- 265 Asinetobakter Enfeksiyonları: Tedavi dal sinerji gelişmektedir. A. baumannii’ye karşı bildirilen bu sinerji in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Beta-laktam ajanların kombinasyonu ile sinerji artışı gösterilmemiştir. Ancak, asinetobakter enfeksiyonlarının tedavisinde kombinasyon tedavisinin monoterapiden daha etkin olup olmadığı kesin değildir. Hastanın belirgin bir komorbiditesi yoksa monoterapi yeterli olabilir. Bakteriyofaj Tedavisi Son raporlar A. baumannii’nin faj tedavisine duyarlı olduğunu göstermektedir. Acinetobacter türlerine yönlendirilen bakteriyofaj, in vitro ve in vivo belirgin litik aktivite göstermektedir. Ancak ÇİD asinetobakter enfeksiyon tedavisine yönelik randomize, kontrollü çalışma bulunmadığı bilinmelidir. KAYNAKLAR 1. Bassetti M, Righi E, Esposito S, et al. Drug treatment for multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Future Microbiol 2008;3:649-60. 2. Bassetti M, Repetto E, Righi E, et al. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. J Antimicrob Chemother 2008;61:417-20. 3. Dauner DG, May JR, Steele JCH. Assessing antibiotic therapy for Acinetobacter baumannii infections in an academic medical center. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:1021-4. 266 4. Falagas ME, Karveli EA, Siempos II. Acinetobacter infections: a growing threat for critically ill patients. Epidemiol Infect 2008;136:1009-19. 5. Falagas ME, Kasiakou SK. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies. Crit Care 2006;10:R27. 6. Jones RN, Ferraro MJ, Reller LB, et al. Multicenter studies of tigecycline disk diffusion susceptibility results for Acinetobacter spp. J Clin Microbiol 2007;45:227-30. 7. Kallel H, Bahloul M, Hergafi L, et al. Colistin as a salvage therapy for nosocomial infections caused by multidrugresistant bacteria in the ICU. Int J Antimicrob Agents 2006;28:366-9. 8. Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter infections. Expert Opin Pharmacother 2010;11:779-88. 9. Michalopoulos A, Tsiodras S, Rellos K, et al. Effectiveness and safety of colistin treatment in patients with ICUacquired infections due to multiresistant gram-negative bacteria: the renaissance of an old antibiotic. Clin Microbiol Infect 2005;11:115-21. 10. Murray CK, Hospenthal DR. Treatment of multidrug resistant Acinetobacter. Curr Opin Infect Dis 2005;18:502-6. 11.Mushtaq S, Ge Y, Livermore DM. Comparative activities of doripenem versus isolates, mutants, and transconjugants of Enterobacteriaceae and Acinetobacter spp. with characterized beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1313-9. 12.Zhanel GG, DeCorby M, Nichol KA, et al. Antimicrobial susceptibility of 3931 organisms isolated from intensive care units in Canada: Canadian National Intensive Care Unit Study, 2005/2006. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;62:67-79. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Sözlü Bildiriler 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 267 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Antimikrobiyal Tedavi S01-S07 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 269 S01 Bir Üniversite Hastanesinde Yatan Hastalarda Antibiyotik Tüketimi ve Maliyeti Şerife Akalın1, Selmin Çaylak1, Güneş Özen1, Hüseyin Turgut1 1 Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Denizli AMAÇ: Bu çalışmada Pamukkale Üniversitesi Hastanesinde yatan hastalarda antibiyotik kullanımının tek günlük maliyeti ve tüketimini değerlendirmeyi amaçladık. GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanede yatmakta olan ve antibiyotik kullanan tüm hastalar 28 Ocak 2010 tarihinde enfeksiyon hastalıkları araştırma görevlileri tarafından ziyaret edilerek kişisel bilgiler, hastalıklarına ait bilgiler, çalışma günü kullanmış oldukları antibiyotikler ve dozları hasta dosyası ve hemşire gözlem kağıtları incelendikten sonra bir forma kaydedilmiştir. Bir hafta sonra ikinci kez ziyaret edilerek eksik bilgiler tamamlanmıştır. Hastaların antibiyotik kullanım maliyetleri Türk Lirası olarak hesaplanmış ve daha sonra çalışma gününe ait merkez bankası kuru esas alınarak Amerikan Dolarına çevrilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından belirlenmiş tanımlanmış gün-doz (TGD) değerleri baz alınarak çalışma gününe ait TGD miktarı ve antibiyotik kullanım oranı Antibiyotik Tüketim İndeksi (ATİ) hesaplanmıştır. BULGULAR: Çalışma gününde 316 hastanın 167 (%52.8)’sinin antibiyotik kullandığı saptanmıştır. Antibiyotikler 80 (%47.9) hastada ampirik, 18 (%10.8) hastada kanıta dayalı, 61 (%36.5) hastada cerrahi profilaksi ve 8 (%4.8) hastada medikal profilaksi amaçlı kullanılmıştır. Çalışma gününde hastanede yatmakta olan hastaların %25.9’una hastane enfeksiyonu tanısı konulmuştur. En sık kullanılan antibiyotiklerin sırasıyla sefalosporinler, beta-laktamaz inhibitörlerinin de dahil olduğu penisilin kombinasyonları, karbapenemler ve glikopeptidler olduğu görüldü. Bu antibiyotiklerin tüketim indeksleri sırasıyla 24.14 TGD/100 hasta-gün, 14.34 TGD/100 hasta-gün, 7.1 TGD/100 hasta-gün ve 4.75 TGD/100 hasta-gün olarak hesaplandı. Pamukkale Üniversitesi Hastanesinde bir günlük TGD 222.66 ve ATİ değeri 70.46 TGD/100 hasta-gün bulunmuştur. Antibiyotik kullanımı servislere göre değerlendirildiğinde yoğun bakım ünitelerinde 100.28, cerrahi servislerde 97.98 ve medikal servislerde 47.58 TGD/100 hasta-gün olarak bulundu. Hastane günlük antibiyotik kullanım maliyeti 6077.92 dolar (enfekte hasta başına 36.4 dolar), antifungal kullanım maliyeti 1319.65 dolar (enfekte hasta başına 131.97 dolar) olarak hesaplanmıştır. SONUÇ: Hastanelerin antibiyotik tüketim oranı ve maliyetinin hesaplanması diğer hastanelerle karşılaştırma olanağı sağlayacaktır. Böylece antibiyotik kullanım politikaları yeniden gözden geçirilebilecektir. S02 Beyin Cerrahisi Operasyonu Sonrası Metisiline Dirençli Stafilokokal Menenjitin Tedavisinde Linezolidin Etkinliği: 17 Olgu Selin Bardak Özcem1, Oğuz Reşat Sipahi1, Tuncer Turhan2, Bilgin Arda1, Hüsnü Pullukçu1, Mete Ruksen2, Şöhret Aydemir3, Tayfun Dalbastı2, Taşkın Yurtseven2, Mehmet Zileli2, Sercan Ulusoy1 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin Cerrahisi Anabilim Dalı, İzmir 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir 1 2 AMAÇ: Linezolid, beyin omurilik sıvısı (BOS)’na geçişi iyi olan bakteriyostatik bir antibiyotiktir. Bu çalışmanın amacı metisiline dirençli stafilokokal [metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) veya koagülaz-negatif stafilokok (MRKNS)] menenjitin tedavisinde linezolidin etkinliğini değerlendirmektir. GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2006 ve Eylül 2010 tarihleri arasında, hastanemizde BOS kültüründe MRSA veya MRKNS üreyen, tedavide linezolid kullanılmış olan metisiline dirençli stafilokok menenjitli erişkin (> 18 yaş) hastaların verileri kullanılmıştır. Demografik, klinik ve laboratuvar bilgileri, predispozan faktörler, tedaviye yanıt, tedavi sonu sonuçlar düzenli olarak yapılan vizitlerde kaydedilmiştir. MRKNS menenjiti için BOS direkt muayenesinde 250 hücre/mm3 olması ve iki ayrı BOS örneğinde aynı etkenin üremesi kriterleri kullanılmıştır. BULGULAR: Linezolid ile tedavi edilmiş ve yukarıdaki kriterlere uyan toplam 17 hastada etkenler 9’unda MRKNS, 7’sinde MRSA, bir hastada MRKNS ile birlikte MRSA şeklindeydi. Tüm hastalar, beyin cerrahisi operasyonu geçirmişti ve 270 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu CDC kriterlerine göre hastane kaynaklı menenjit olarak değerlendirildi. On hastada şant enfeksiyonu vardı ve bunlara antibiyotiğin yanında ekstraventriküler drenaj ve tekrar şant operasyonu da uygulandı. Linezolit ile tedavinin beşinci gününde mikrobiyolojik başarı oranı %88 (MRSA için 7/8, MRKNS için 9/10) olarak saptandı. Linezolide yanıtsız MRKNS menenjiti vankomisin ve rifampisin kombinasyonu ile başarılı şekilde tedavi edilirken, yanıtsız MRSA menenjiti daptomisin eklenmesine rağmen kaybedildi. Linezolid ile ilişkili ciddi yan etki olmadı. Altı aylık sağkalım MRSA menenjitinde 2/8, MRKNS menenjitinde 5/10’du. Takipte tekrarlayan menenjite rastlanmadı. SONUÇ: Hayati tehlikesi olan, beyin cerrahisi girişimleri sonrası gelişen hastane kaynaklı MRSA ve MRKNS’ye bağlı merkezi sinir sistemi enfeksiyonlarının tedavisinde linezolid başarıyla kullanılabilir. Mukormikoz: 12 Olgunun Değerlendirilmesi S03 Bilgin Arda1, Aytaç Erdem1, Oğuz Reşat Sipahi1, Meltem Işıkgöz Taşbakan1, Hüsnü Pullukçu1, Mehmet Sezai Taşbakan2, Naim Ceylan3, Dilek Yeşim Metin4, Raşit Midilli5, Tansu Yamazhan1, Sercan Ulusoy1 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalı, İzmir 4 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir 5 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı, İzmir 1 2 AMAÇ: Mukormikoz nadir görülen ve sıklıkla yüksek mortalite ile seyreden invaziv bir mantar enfeksiyonudur. Pulmoner mukormikoz ve yaygın formu bağışıklığı baskılanmış olgularda, rinoserebral formu ise diyabetli olgularda daha sık görülmektedir. Bu makalede hastanemizde izlenen mukormikoz olgularının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 2007 ile 2010 yılları arasında takip edilen erişkin (yaş > 18) mukormikoz olguları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Mukormikoz tanısı “European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSC)” kriterlerine göre konulmuştur. Olgular, demografik özellikler, altta yatan hastalıklar, laboratuvar, klinik ve tedavi sonuçları açısından değerlendirilmiştir. BULGULAR: Toplam 12 mukormikoz (6 kadın, 6 erkek yaş ortalaması 50.83 ± 18.27) olgusu değerlendirilmiştir. EORTC/MSG kriterlerine göre on olgu kesin, iki olgu ise yüksek olası mukormikoz tanısı almıştır. Klinik olarak altı olgu rinoorbital, dört olgu rinoserebral, bir olgu pulmoner, bir olgu ise hem rinoserebral hem de pulmoner formda idi. Altta yatan hastalıklar açısından değerlendirildiğinde altı olguda hematolojik hastalık, üç olguda ise diyabet bulunmaktaydı. Hematolojik hastalığı bulunan üç olguda vorikonazol profilaksisi risk faktörü olarak saptanmıştır. Yüksek ateş, yüzde ve gözde ödem en sık görülen semptom ve bulgulardır. Çalışmaya katılan olgularda mortalite oranı %50 olarak bulunmuştur. Olguların tümüne sistemik antifungal tedavi uygulanmasına karşın ancak beş olguda cerrahi girişim uygulanabilmiştir. Ortalama antifungal tedavi süresi 60.8 ± 47.4 gündür. Cerrahi tedavi alan olgularda mortalite oranları daha düşük olmakla beraber fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (2/5 vs. 4/7, p> 0.05). SONUÇ: Çalışmamızda mukormikozlu olgularda hematolojik hastalıklar ve diabetes mellitus en sık altta yatan hastalık olarak dikkati çekmektedir. Hematolojik hastalığı bulunan 3 olguda vorikonazol profilaksisi altındayken mukormikoz gelişmesi ilgi çekicidir. Mukormikoz hızlı ve yüksek oranda mortaliteye sebep olan bir enfeksiyon olduğundan özellikle risk gruplarını iyi değerlendirmek, erken tanı ve tedavi için tüm imkanları kullanmak gereklidir. Çalışmamız, ülkemizden bildirilen tek merkezden sunulan en geniş seri olması ve posakonazol ile tedavi edilen ilk mukormikoz olgularını içermesi nedeniyle önemlidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 271 S04 Yeni Kurulan Bir Üniversite Hastanesinde Cerrahi Antibiyotik Profilaksisinin Değerlendirilmesi İlknur Erdem1 1 Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Tekirdağ AMAÇ: Antibiyotiklerin en sık kullanıldığı alanlardan birisi cerrahi antibiyotik profilaksisidir. Cerrahi antibiyotik profilaksisi, antibiyotiklerin veya antimikrobiyal ajanların perioperatif dönemde enfeksiyon olmadan veya gelişmeden önce enfeksiyon gelişmesini önlemek amacıyla uygulanmasıdır. Temiz-kontamine ve protez uygulanan temiz girişimlerin tümünde profilaksi endikasyonu vardır. Cerrahi antibiyotik profilaksisinde yapılan yanlış uygulamalar hastaya gereksiz yere antibiyotik verilmesine, antibiyotik direnci gelişmesine ve maliyet artışına neden olmaktadır. Bu bildiride hastanemizde cerrahi antibiyotik profilaksisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Namık Kemal Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesinde 01 Ekim-31 Aralık 2010 tarihleri arasında topikal antibiyotik uygulaması yapılan ve kontamine veya kirli operasyonlar dışında, opere edilen 235 hastanın cerrahi antibiyotik profilaksi uygulaması değerlendirilmiştir. Hastanemizde ameliyathaneler açılmadan önce Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı ve Enfeksiyon Kontrol Komitesi olarak tüm cerrahi birimlere cerrahi antibiyotik profilaksi uygulaması ile ilgili bilgilendirme yapılmıştır. Opere edilen tüm hastalar Enfeksiyon Kontrol Komitesi tarafından düzenlenmiş olan cerrahi girişim günlük takip formu ile izlenmektedir. BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen 235 hastanın 158 (%67)’ine cerrahi antibiyotik profilaksisi uygulanmıştı. Operasyonların 45 (%19.2)’i baş-boyun, 44 (%18.8)’ü jinekolojik-obstetrik, 44 (%18.8)’ü genel (gastrointestinal, tiroid, meme, fıtık), 34 (%14.5)’ü ürolojik, 28 (%11.9)’i ortopedik, 20 (%8.6)’si pediatrik, 9 (%3.9)’u nöroşirürjikal, 9 (%3.9)’u plastik ve rekonstrüktif, 1 (%0.4)‘i oftalmik cerrahi idi. Operasyonların 106’sı temiz, 129’u temiz-kontamine; profilaksi uygulama süresi ortalama 1.8 gün idi. 24 (%15) hastada tek doz, 53 (%34) hastada 24 saat, 47 (%30) hastada 2 gün, 18 (%11) hastada 3 gün, 13 (%8) hastada 4 gün, 2 (%0.9) hastada 5 gün, 1 (%0.4) hastada 6 gün antibiyotik uygulanmış idi. En uzun profilaksi süresi bir hasta ile 6 gün idi. En sık kullanılan antibiyotik sefazolin (%84) olup, bu antibiyotiği seftriakson (%5.7), sulbaktam-ampisilin (%5), metronidazol (%2.5), sefuroksim aksetil (%1.2), amoksisilin-klavulanik asit (%1.2), klindamisin (%0.6), siprofloksasin (%0.6) izlemekte idi. 232 (%98.7) hastada tek antibiyotik kullanılmış iken, 3 (%1.3) hastada birden fazla antibiyotik kullanılmıştı. Tüm hastalarda antibiyotikler parenteral yolla ve ameliyattan 30-60 dakika önce veya anestezi indüksiyonu esnasında, uygun dozlarda verilmişti. 146 (%92) hastada profilaktik antibiyotik seçimi uygun idi. 25 (%16) hastada endikasyonu olmayan cerrahi antibiyotik profilaksi uygulaması vardı. SONUÇ: Hastanemizde cerrahi antibiyotik profilaksi uygulamasında bazı hatalar olduğu görülmektedir. En sık yapılan hatalar %21 oranı ile cerrahi antibiyotik süresinin uzunluğu ve %16 oranı ile gereksiz profilaksi uygulamasıdır. Uygunsuz profilaksiyi önlemek için cerrahi birimlerde “Antibiyotik Profilaksi Talimatı”nın oluşturulması ve antibiyotik profilaksisinin endike olduğu durumlarda uygulanması sağlanmalıdır. S05 Toplum Kökenli Komplike Olmayan Selülit Olgularının Tedavisinde Ampisilin-Sulbaktam, Klindamisin ve Sefazolinin Etkinliğinin Karşılaştırılması İsmail Yunus Çelebi1, Meltem Avcı1, Onur Özgenç1 1 SB İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir AMAÇ: Kliniğimizde yatarak tedavi edilen selülit olgularının demografik özelliklerinin, eşlik eden predispozan faktörlerin, fizik bakı ve laboratuvar bulgularının ve sık kullanılan antibiyotiklerden ampisilin-sulbaktam, klindamisin ve sefazolinin etkinliğinin irdelenmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: 2007-2009 yılları arasında hastanemiz acil servis ve enfeksiyon hastalıkları polikliniğine başvuran hastalardan, toplum kökenli, komplike olmayan, selülit tanısı alan ve enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji servisine yatırılan 104 hasta retrospektif olarak incelendi. Klinik ve laboratuvar olarak enflamasyon bulguları 3-5. günlerde düzelen veya gerileyen olgular, tedaviye yanıtlı olarak değerlendirildi. 272 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu BULGULAR: Olguların %65’i erkek olup, yaş ortalaması 54.2 ± 17.5 (16-98) idi. En sık başvuru yakınmaları ağrı, şişlik, kızarıklık ve hassasiyetti. Alt ekstremite (%87) en sık saptanan yerleşim bölgesiydi. Tinea pedis (%49), diabetes mellitus (%25), travma (%17) ve venöz yetmezlik (%16) predispozan faktörlerin çoğunluğunu oluşturmaktaydı. Başlangıç ateş ortalaması 37.5 ± 1.01ºC olup, olguların %42’sinde ateşin 38ºC ve üstünde olduğu saptandı. Elli bir olguya ampisilin-sulbaktam (4 x 1.5 g IV), 32 olguya klindamisin (3 x 600 mg IV) ve 21 olguya sefazolin (3 x 1 g IV) başlandı. Başlangıç ampirik antibiyotik tedavisine yanıt değerlendirildiğinde; ampisilin-sulbaktam başlanan hastaların 36 (%71)’sının, klindamisin başlanan hastaların 24 (%75)’ünün, sefazolin başlanan hastaların 15 (%71)’inin tedaviye olumlu yanıt verdiği görüldü. Tedavi etkinliği açısından gruplar arasında fark saptanmadı (p> 0.05). Ampirik antibiyotik tedavilerine, toplamda %28 oranında yanıt alınamadı. Başlangıç tedavisine klinik iyileşme yanıtı vermeyen hastalarda; ateş, CRP, kan lökosit ortalamalarının, tedaviye yanıt veren hastalara göre, daha yüksek olduğu gözlendi (p< 0.05). SONUÇ: Bu veriler ışığında ampisilin-sulbaktam, klindamisin veya sefazolin ile tedaviye başlanan ve özellikle başlangıç ateş, CRP, kan lökosit değerleri yüksek olan hastaların tedaviye yanıt yönünden yakından izlenmesi ve olumlu tedavi yanıtı alınamayan hastalarda, tedavi değişikliğine gidilmesinin uygun olacağı sonucuna varıldı. S06 Pandrug Dirençli A. baumannii ve P. aeruginosa Enfeksiyonlarında Doripenem Deneyimi Şaban Esen1, İsmail Hakkı Horoz1, Ahmet Dilek1, Fatma Ülger1, Hava Yılmaz1, Mustafa Sünbül1, Hakan Leblebicioğlu1 1 Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Samsun AMAÇ: Dirençli gram-negatif bakterilerin etken olduğu enfeksiyonlar yoğun bakımlarda tedavi güçlüğüne ve mortaliteye neden olmaktadır. Ülkemizde yeni kullanıma giren bir karbapenem olan doripenemin nozokomiyal pnömoni ve bakteriyemi olgularındaki kullanımına ait deneyimin paylaşılması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Mayıs 2010-Ocak 2011 arası yoğun bakımda gelişen enfeksiyonlar nedeni ile doripenem kullanılan 18 erişkin hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. BULGULAR: Hastaların 10’u erkekti, 17’si nozokomiyal pnömoni (16’sı ventilatör ilişkili pnömoni), 1’i bakteriyemi, 1’i de nozokomiyal pnömoni tanısı almıştı. Ventilatör ilişkili pnömonili olguların 7’sinde aynı zamanda bakteriyemi mevcuttu. Hastaların 6’sında Pseudomonas aeruginosa, 6’sında Acinetobacter baumannii, 6’sında da P. aeruginosa ile birlikte A. baumannii etken olarak izole edildi. A. baumannii izolatlarının hepsi pandrug dirençli (sadece kolistin duyarlı), P. aeruginosa izolatlarının da 6 tanesi pandrug dirençli idi. Tedavide doripeneme ilave olarak 9 hastaya kolistin, 3 hastaya amikasin, 1 hastaya tigesiklin, 1 hastaya sefoperazon-sulbaktam, 1 hastaya da levofloksasin verildi. Doripenem intravenöz yolla 4 saatlik infüzyon şeklinde verildi. On sekiz hastanın 7’si öldü (%39), bu hastaların 4’ünde P. aeruginosa (3’ü pandrug dirençli), 2’sinde A. baumannii (hepsi pandrug dirençli), birinde de her iki mikroorganizma birlikte etkendi. Ölenlerden sadece birinde duyarlı P. aeruginosa etkendi. Ölen hastaların 3’ünde kan kültür pozitifliği vardı. Pandrug dirençli olan 14 olgunun 6 (%43)’sı öldü. SONUÇ: Pandrug dirençli A. baumannii ve P. aeruginosa’nın etken olduğu yoğun bakım enfeksiyonlarında doripenem diğer antibiyotikler ile kombine olarak kullanılabilecek bir ajandır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 273 C Grubu Streptokok Enfeksiyonlarının Değerlendirilmesi S07 1 Meltem Avcı1, Onur Özgenç1, Seher Ayten Coşkuner1, Altan Gökgöz1 SB İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir AMAÇ: C grubu streptokoklar sıklıkla hayvanlarda hastalık oluşturmakla birlikte, insanlarda nadiren fırsatçı ve hastane kaynaklı enfeksiyon etkenidirler. Bu çalışmada C grubu streptokok enfeksiyonlarında, epidemiyolojik, klinik ve mikrobiyolojik özelliklerin, tedavi ve prognozunun değerlendirilmesi amaçlandı. GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemize 2005-2010 yılları arasında başvuran, C grubu streptokok enfeksiyonu tanısı alan 14 erişkin hasta retrospektif olarak incelendi. Streptokok izolatları Lancefield grup lateks aglütinasyon testi ile (Streptococcal Grouping Kit; BD BBL, ABD) karşılaştırıldı. API Rapid ID 32 Strep sistemi (bioMérieux, Fransa) kullanılarak suşlar tanımlandı. BULGULAR: Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 64.21 ± 19.17 (26-87) olup, %71’i erkekti. Olguların %43’ü enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji kliniğinde, %29’u diğer dahili kliniklerinde yatmaktaydı. Olguların beşi deri ve yumuşak doku enfeksiyonu, ikisi yüzeyel cerrahi alan enfeksiyonu ve ikisi farenjitti. Diğer olgular menenjit, prepatellar bursit, solunum sistemi enfeksiyonu, kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu ve peritonit olarak belirlendi. Hastane kaynaklı enfeksiyon oranı %21 olarak saptandı. Olguların tümünde altta yatan hastalık vardı. En sık saptanan altta yatan hastalık; kalp hastalığı (%79) olarak bulundu. Hastalık oluşturan türlerin sıklık sırasıyla S. equisimilis (%86), S. zooepidemicus (%7) ve S. equi (%7) olduğu saptandı. Menenjit olgusu dışında tüm olgular iyileşme ile sonuçlandı. C grubu streptokok türlerinde penisiline, ampisiline, üçüncü kuşak sefalosporinlere ve vankomisine direnç gözlenmedi. SONUÇ: C grubu streptokok enfeksiyonları çoğunlukla yaşlı, erkek ve altta yatan hastalığı olan hastalarda görüldü. Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, en sık saptanan enfeksiyon tipi, S. equisimilis en sık izole edilen tür olarak gözlendi. Menenjit gibi invaziv ve mortalitesi yüksek enfeksiyonlara yol açan C grubu streptokokların önemi vurgulandı. 274 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Hastane Enfeksiyonları 1 S08-S13 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 275 S08 Mustafa Kemal Üniversitesi Araştırma Hastanesi Hastane Enfeksiyonları Sürveyansı 2010 Yılı Sonuçlarının Değerlendirilmesi Ömer Evirgen1, Vicdan Köksaldı Motor1, Yusuf Önlen1, Melek İnci2, Şule Şahin1 1 2 Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Hatay AMAÇ: Bu çalışmada Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesinde hastane enfeksiyonlarının izlenmesi ve uygun önlemlerin alınması amacıyla yapılan sürveyans çalışmalarının 2010 yılı sonuçları değerlendirildi. GEREÇ ve YÖNTEM: 1 Nisan 2010-31 Aralık 2010 tarihleri arasında 12 yataklı karma yoğun bakım ünitesinde hasta temelli, aktif, prospektif sürveyans yapıldı. Hastane enfeksiyonları tanılarının konulmasında Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) tanı kriterleri kullanıldı. İzole edilen mikroorganizmaların antibiyotik duyarlılıkları Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) kriterlerine göre disk difüzyon yöntemi ve VİTEK 2 Compact (bioMérieux, Fransa) otomatize tanımlama sistemi ile incelendi. BULGULAR: 2010 yılı Nisan-Aralık ayları arasında toplam 292 hasta yatırılarak 2942 hasta günü izlendi. Bu sürede 74 hastane enfeksiyonu tanısı konuldu ve hastane enfeksiyonu insidans dansitesi binde 25.15 olarak hesaplandı. Ventilatör kullanım oranı %64, ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) hızı binde 7.94; üriner kateter kullanım oranı %92, kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyon (Kİ-ÜSE) hızı binde 8.88, santral venöz kateter (SVK) kullanım oranı %42 idi. Kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (Kİ-KDE) saptanamadı. Tüm hastane enfeksiyonlarının %41.9’u kan dolaşımı enfeksiyonu (KDE), %32.4’ü Kİ-ÜSE, %20.3’ü VİP ve %5.4’ü de pnömoniydi. Hastane enfeksiyonu tanısı konulan hastalardan 74 mikroorganizma izole edildi. Bunların sırasıyla %35.1 Acinetobacter baumannii, %21.6 Candida spp., %16.2 Escherichia coli, %8.1 Pseudomonas aeruginosa, %6.8 koagülaz-negatif stafilokok (KNS), %6.8 Enterococcus faecalis, %5.4 Staphylococcus aureus idi. S. aureus suşlarında metisilin direnci %50, KNS’lerde metisilin direnci %100, E. coli suşlarında genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) pozitifliği %66.7, P. aeruginosa suşlarında karbapenem direnci %33.3 ve A. baumanni suşlarında karbapenem direnci %80.8 olarak bulunurken, enterokok suşlarında vankomisin direnci görülmedi. Candida spp.’lerde çalışılan antifungallere direnç saptanmadı. SONUÇ: 2010 verilerimiz Türkiye Hastane Enfeksiyonları Sürveyans sonuçları ile karşılaştırıldığında üriner kateter enfeksiyon oranlarımızın çok yüksek olduğu, ayrıca SVK ve ventilatör kullanım oranlarımızın yüksek olmasına karşın Kİ-KDE ve VİP hızlarımızın daha düşük olduğu görülmektedir. Yoğun bakımımızda Acinetobacter türleri ise en fazla görülen etkendir. Bu sonuçlar hastane enfeksiyonu tanısı koymada eksiğimiz olduğunu ve hastanemiz yoğun bakım ünitesinde enfeksiyon kontrol önlemleri konusunda yetersizlik olduğunu düşündürmektedir. S09 Yeni Açılan Bir Otelde Görülen Lejyoner Hastalığı Salgınının Analizi Haluk Erdoğan1, Hande Arslan1 1 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara AMAÇ: Bu çalışmada Alanya’da yeni açılan bir otelde görülen lejyoner hastalığına bağlı küçük bir salgının analizi yapılmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Altı yüz yatak kapasiteli yeni bir otel 15 Mayıs 2009 tarihinde açılmıştır. İlk Lejyoner hastası tanısı 21 Mayıs’da konmuştur. Hastane kayıtlarımızda aynı otelde konaklayan ve toplum kaynaklı pnömoni tanısıyla izlenen başka bir hasta olduğu öğrenilmiş ve bu hastanın da lejyoner hastası olduğu doğrulanmıştır. Antalya Sağlık İl Müdürlüğü ve Otel yöneticileri Lejyoner hastalığı kümeleşmesi hakkında bilgilendirilmiştir. Yeni olguları erken tespit etmek ve erken tedavilerini başlamak için olgu bulma çalışmaları yanında otelde lejyoner hastalığını önlemek için T.C. Sağlık Bakanlığı Lejyoner hastalığı kontrol programının uygulanması sağlanmıştır. Lejyoner hastalığının kesin tanısında idrarda Legionella antijen testi kullanılmıştır. Balgam alınabilen hastalarda Legionella kültürü yapılmış ve serumlarında Legionella pneumophila serogrup 1-6 karşı antikor araştırılmıştır. BULGULAR: Salgın süresince toplam 5 kesin ve 1 olası Lejyoner hastası tespit edilmiştir. Hastalardan birisi hayatını kaybetmiştir. Salgın süresince hastanemizde yüksek ateşi olup pnömoni saptanmayan 26 olgunun daha tedavisi yapılmıştır. Otelin su sistemlerinde Legionella bakterisi araştırmak için alınan 13 su örneğin 11’inde L. pneumophila serogrup 1 izole edilmiştir. SONUÇ: Bu salgın yeni açılan otellerin su sisteminin de Legionella kolonizasyonu açısından risk taşıdığını göstermektedir. Bu nedenle, otellerin açılmasından önce Legionella bakterisine yönelik bir kontrol programı mutlaka uygulanmalıdır. 276 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S10 Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2010 Yılında Saptanan Hastane Enfeksiyonları M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Pınar Öngürü1, Ayşe But1, Esragül Akıncı1, Şenol Kurşun3, Nebahat Avcı2, İffet Çınarbaş2, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur1 1 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi, Ankara 3 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara 2 AMAÇ: Sağlık kuruluşlarında etkili enfeksiyon kontrol programları oluşturmak için güvenilir sürveyans sonuçlarına ihtiyaç vardır. Çalışmamızda 1180 yataklı hastanemizde 2010 yılında saptanan hastane enfeksiyonları, sık karşılaşılan etkenler ve antibiyotik direnci değerlendirilmiştir. GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemizde yoğun bakım ünitelerinde hastaya dayalı, dahili ve cerrahi kliniklerde laboratuvara dayalı aktif sürveyans yöntemi ile hastane enfeksiyonları izlenmektedir. Hastane enfeksiyonlarının tanımlanmasında “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” kriterleri kullanılmıştır. Etken mikroorganizmaların tanımlanmasında konvansiyonel yöntemler ve otomatize sistem (Vitec-2 /Biomerioux, Fransa) kullanılmıştır. BULGULAR: Hastanemizde 2010 yılında 29.146 hasta toplam 201.293 hasta gününde yatmıştır. Bu hastalarda 835 hastane enfeksiyonu saptanmıştır. Hastane enfeksiyon dansitesi bin hasta gününde 4.15 olarak hesaplanmıştır. Hastane enfeksiyonlarının %72.9’u yoğun bakımda yatan hastalarda saptanmıştır. Sistem tutulumuna göre ilk sırada solunum sistemi (%30.6), ikinci sırada üriner sistem (%25.9) ve üçüncü sırada kan dolaşımı enfeksiyonları (%22.2) geldiği görülmüştür. Hastane genelinde 2010 yılında 957 etken saptanmış; bunların arasında ilk sırada Acinetobacter spp. (%29.4), ikinci sırada Pseudomonas spp. (%17.7) ve üçüncü sırada kandidalar (%12.3), daha sonra Klebsiella spp. (%11.1) ve Staphylococcus spp. (%9.8) yer almıştır. Hastane enfeksiyonu etkeni Acinetobacter suşlarında çeşitli antibiyotiklere karşı direnç oranları şöyledir; netilmisin %33.3, piperasilin-tazobaktam %99.6, imipenem ve meropenem direnci %95.3’tür. Bu suşların hiçbirinde kolistin direnci saptanmamıştır. Staphylococcus aureus suşlarında metisilin direnci %85.1 olarak bulunmuştur. İzole edilen Klebsiella spp.’de genişlemiş spekturumlu beta-laktamaz direnci %83.9’da görülmüştür. SONUÇ: Hastanemizde görülen gram-negatif mikroorganizmalardaki direnç yüksekliği enfeksiyon kontrol programlarının oluşturulması ve yürütülmesinin önemini ortaya koymaktadır. S11 Nozokomiyal Acinetobacter spp. Enfeksiyonları: Dört Yıllık Değerlendirme M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Pınar Öngürü1, Selim Sırrı Eren1, Esragül Akıncı1, Şenol Kurşun3, Nebahat Avcı2, İffet Çınarbaş2, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur1 1 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi, Ankara 3 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara 2 AMAÇ: Son yıllarda nozokomiyal Acinetobacter spp. enfeksiyonlarının sayısında artış bildirilmektedir. Bu çalışmada sağlık sistemi ilişkili Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarının epidemiyolojik özellikleri ve antibiyotik duyarlılık değişikliklerinin incelenmesi planlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2007 ile Aralık 2010 tarihleri arasında Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde yatan hastalardan hastane enfeksiyon etkeni olan Acinetobacter spp. çalışmaya alınmıştır. Hastanemizde servislerde aktif prospektif laboratuvara dayalı ve yoğun bakım ünitelerinde hastaya dayalı aktif sürveyans yapılmaktadır. Nozokomiyal enfeksiyonların tanısı CDC kriterlerine göre konulmuştur. İzole edilen Acinetobacter suşlarının tanımlanmasında konvansiyonel yöntemler ve otomatize sistem (Vitec-2 /Biomerioux, Fransa) kullanılmış ve antibiyotik duyarlılık testleri disk difüzyon yöntemiyle ve otomatize sistemde yapılmıştır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 277 BULGULAR: Çalışmamızda 2007 yılında hastane enfeksiyonu etkeni olarak toplam 1006 mikroorganizma izole edilmiş olup bunların %15.2’si Acinetobacter spp. oluşturmaktadır. Acinetobacter spp.’nin 2008, 2009 ve 2010 yıllarındaki izolasyon oranları sırasıyla; %15.1, %29.1 ve %29.8’dir. Hastane enfeksiyon etkeni Acinetobacter spp.’nin izolasyon oranları yıllar içerisinde istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir (p< 0.05). Hastane enfeksiyonu etkeni Acinetobacter spp. arasında A. baumannii’nin oranı %68’dir. Etkenin bölgelere göre dağılımı incelendiğinde ilk sırada solunum sistemi enfeksiyonu (%47), daha sonra cerrahi alan enfeksiyonu (%20.5) ve üçüncü sırada kan dolaşımı enfeksiyonu (%14.6) görülmüştür. İzole edilen Acinetobacter spp.’nin %73.9’u yoğun bakımda yatan hastalardan üremiştir. İzole edilen suşlara karşı 2007 yılında en etkili antibiyotiklerin netilmisin, gentamisin ve karbapenemler iken 2010 yılında karbapenemlere karşı istatistiksel olarak da anlamlı direnç artışı bulunmuştur (p< 0.001). SONUÇ: A. baumannii hastanemizde yoğun bakım hastalarında öncelikli sorun mikroorganizmadır. Bu suşlarda görülen karbapenem direnci hastaların tedavi seçeneklerini kısıtlamaktadır. S12 Bir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Yoğun Bakım Ünitelerinde Alet İlişkili Enfeksiyon Hızlarının Değerlendirilmesi M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Pınar Öngürü1, Ayşe But1, Esragül Akıncı1, Feride Alaca Coşkun3, Nebahat Avcı2, İffet Çınarbaş2, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur1 1 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi, Ankara 3 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara 2 AMAÇ: Sağlık sistemi ilişkili enfeksiyonlarının en çok görüldüğü bölümlerin başında yoğun bakım üniteleri (YBÜ) gelmektedir. Bu çalışmada hastanemizde bulunan YBÜ’lerde görülen invaziv alet ilişkili enfeksiyonları saptamak amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışma hastanemizde bulunan üç ayrı YBÜ’de 2007 ile 2010 yılları arasında gerçekleştirilmiştir. Hastanemizde yoğun bakım ünitesinde yatan hastalara aktif prospektif hastaya dayalı sürveyans uygulanmaktadır. Hastalara nozokomiyal enfeksiyon tanısı CDC kriterlerine göre konulmuş ve alet ilişkili enfeksiyon hızları ve alet kullanım oranları hesaplanmıştır. BULGULAR: Dört yıllık çalışma süresince YBÜ’lerde 7646 hasta, toplam 60.529 yoğun bakım hasta gününde yatmıştır. Bu hastalarda 1207 invaziv araç ilişkili enfeksiyon saptanmış ve enfeksiyon dansitesi 1000 yoğun bakım hasta günü için 19.94 olarak hesaplanmıştır. Karma YBÜ, Cerrahi ve Dahili YBÜ’de saptanan ventilatör ilişkili pnömoni (VİP), üriner katater ilişkili üriner sistem enfeksiyon (ÜK-ÜSE), santral venöz kateter ilişkili kan dolaşım enfeksiyonu (SVK-KDE) hızları Tablo 1’de sunulmuştur. Yoğun bakımlar birbirleri ile karşılaştırıldığında VİP hızı açısından karma YBÜ, cerrahi YBÜ ve dahili YBÜ arasında fark saptanmamışken, ÜK-ÜSE hızı ve SVK-KDE hızı karma YBÜ’de cerrahi YBÜ’ye göre daha yüksek saptanmıştır (p< 0.05). Alet kullanım oranları incelendiğinde; ventilatör kullanım oranının en yüksek karma YBÜ, üriner kateter kullanım oranının en yüksek cerrahi YBÜ ve santral venöz katater kullanım oranının en yüksek karma YBÜ’de olduğu görülmüştür (p< 0.05). Bu hızlar NHSN verileri ile karşılaştırıldığında özellikle VİP hızının bütün YBÜ’lerde yüksek olduğu görülmüştür. Tablo 1. YBÜ’lerde saptanan VİP, ÜK-ÜSE, SVK-KDE hızlarının karşılaştırılması Karma YBÜ Cerrahi YBÜ Medikal YBÜ p VİP Hızı 20.92 19.84 17.24 0.403 ÜK-ÜSE Hızı 7.68 5.13 5.42 0.007 SVK-KDE Hızı 3.95 2.24 2.03 0.042 SONUÇ: Hastanemizde bulunan YBÜ’lerde saptanan alet ilişkili enfeksiyon hızlarını incelediğimiz bu çalışmamız sonucunda alet ilişkili enfeksiyon hızlarının bütün YBÜ’lerde yüksek olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar enfeksiyon kontrol önlemlerine uyumun artırılması gerektiğini göstermektedir. 278 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S13 Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2007-2010 Yılları Arasında Hastane Enfeksiyon Etkeni Enterokok İzolatlarının Değerlendirilmesi Dilek Kanyılmaz1, M. Arzu Yetkin2, Pınar Öngürü2, Selim Sırrı Eren2, Esragül Akıncı2, Feride Alaca Coşkun3, Nebahat Avcı1, İffet Çınarbaş1, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur2 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi, Ankara SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara 3 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara 1 2 AMAÇ: Enfeksiyon oluşturma potansiyeli düşük bir mikroorganizma olan enterokoklar günümüzün önemli hastane enfeksiyonu etkenleri arasında yer almaktadır. Bu çalışmada hastanemizde enterokok türlerinin sorumlu olduğu hastane enfeksiyonlarının (HE) epidemiyolojik özellikleri ve antibiyotik dirençlerinin incelemesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2007 ile Aralık 2010 tarihleri arasında Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde yatmış olan hastalarda gelişen enterokok türlerinin etken olduğu HE retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastanemizde servislerde aktif prospektif laboratuvara dayalı ve yoğun bakım ünitelerinde hastaya dayalı aktif sürveyans yapılmaktadır. Bu enfeksiyonların tanımlanmasında “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” kriterleri kullanılmıştır. Enterokok türlerinin izolasyon ve identifikasyonu konvansiyonel yöntemler ve otomatize sistem (Vitec-2,Biomerioux, Fransa) ile yapılmıştır. İzole edilen enterokokların ampisilin, gentamisin, vankomisin, teikoplanin ve linezolid duyarlılıkları incelenmiştir. BULGULAR: Çalışmamızda 2007 ve 2010 yılları arasında hastanemizde, toplam 131.701 hasta yatarak tedavi görmüştür. Hastane enfeksiyon dansitesi izlenen yıllara göre 1000 hasta gününde sırasıyla 4.51, 4.30, 3.48 ve 4.13 olarak ölçülmüştür. 2007 yılında hastane enfeksiyonu etkeni olarak toplam 1006 mikroorganizma izole edilmiştir. Toplam izole edilen mikroroganizma sayısı diğer yıllar için sırasıyla, 1248, 932 ve 939’dur. Bu hastalarda 2007 yılında gelişen HE’lerin %11.67’si enterokoklar etken olarak saptanırken bu oran 2010 yılında %8.68 olarak tespit edilmiştir (p< 0.05). Dört yıllık süre içerisinde izole edilen toplam 338 enterokok suşunun %53.3’ü yoğun bakımlarda yatan hastalarda üretilmiştir. Etkenin bölgelere göre dağılımı incelendiğinde ilk sırada kan dolaşımı enfeksiyonunun geldiği (%44.7), bunu üriner sistem (%26.9) ve cerrahi alan enfeksiyonunun (%26.4) izlediği görülmüştür. 2008-2010 yılları arasında izole edilen enterokok suşlarının %29.8’i Enterococcus faecium, %18.9’u Enterococcus faecalis’dir. 2007 yılında izole edilen suşların hepsi glikopeptid grubu antibiyotiklere duyarlı iken 2010 yılında izole edilen 12 suşta vankomisine direnç saptanmıştır (p< 0.005). SONUÇ: Hastanemizdeki HE olarak enterokok enfeksiyonlarında azalma olmasına karşılık bu suşlardaki vankomisin direncinin artışı dikkat çekicidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 279 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Olgu Sunumları S14-S27 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 281 S14 Kronik Hepatit B Olgusunda Arı Poleni Kullanımına Bağlı Olduğu Düşünülen Toksik Hepatit Aynur Engin1, Hatice Özer1, D. Sema Arıcı2, Ersin Tuncer2, Mustafa Gökhan Gözel1, Nazif Elaldı1, Mehmet Bakır1, İlyas Dökmetaş1 1 2 Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Sivas AMAÇ: Bitkisel ürünlere hekimin dikkatini çekmek. Bilgilere dosya kayıtlarından ulaşıldı. OLGU: Kronik hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu önemli bir sağlık sorunudur. Günümüzde çeşitli antiviral tedaviler mevcut olmasına rağmen halen HBV eradikasyonunu sağlayan kesin tedaviler bulunmamaktadır. Bu durum bazı hastaları bitkisel ürünler gibi alternatif tedavi seçeneklerine yöneltebilmektedir. Sık kullanılan bitkisel ürünlerden birisi de arı polenidir. Sekiz yıldır HBsAg pozitifliği olan ancak doktor kontrolünde olmayan 42 yaşında erkek hasta, yapılan tetkiklerinde alanin aminotransferaz (ALT) 409 IU/L ve aspartat aminotransferaz (AST) 138 IU/L bulunuyor. Serolojik testlerinde Anti-HAV IgM negatif, Anti-HDV total negatif, Anti-HCV negatif, Anti-HBc total pozitif, HBsAg pozitif, Anti-HBs negatif, HBeAg negatif ve Anti-HBe pozitif saptandı. HBV DNA değeri 91.483 IU/mL olan hastaya kronik hepatit B nedeniyle karaciğer biyopsisi yapıldı. Karaciğer biyopsisinin histopatolojik incelenmesinde modifiye histolojik aktivite indeksi 8/18 (İSHAK), fibrozis evre 2/6 (İSHAK) olarak saptanırken, %20 oranında makroveziküler yağlanma tespit edildi. Bunun dışında özellikle sentrlobüler lokalizasyonlu konfluent nekroz, submasif nekroz ve yaygın lobüler inflamasyonun varlığı B hepatitine ek olarak toksik karaciğer hasarını düşündürdü. Hastanın anamnezi derinleştirildi; herhangi bir ilaç kullanımının olmadığı ve alkol almadığı, ancak son 2-3 aydır günde yaklaşık 1 tatlı kaşığı arı poleni yediği öğrenildi ve arı poleni kullanımına bağlı olarak toksik hepatit gelişmiş olabileceği düşünüldü. Hasta arı poleni kullanımına son verdi. Yaklaşık 20 gün sonra AST değeri 29 IU/L, ALT değeri ise 81 IU/L düzeyine indi. Bu arada hastaya kronik hepatit B tedavisi için pegile interferon alfa 2a 180 mg/haftada bir SC başlandı. Bir yıl ilacını kullanan hastada tedavi sırasında yapılan izlemde karaciğer enzimlerinin normal seyrettiği tespit edildi. Literatürü incelediğimizde, arı poleni içerisinde hepatotoksik etki gösteren pyrrolizidine alkaloidinin bulunduğu ve arı poleni kullanımına bağlı olarak akut hepatit geliştiğini bildiren yayınlar saptadık. Toksik hepatitle uyumlu bulguları olan hastada, literatürde benzer hastaların olması ve toksik tabloya sebep olacak başka bir nedenin saptanmaması üzerine mevcut tablonun arı poleni kullanımına bağlı olabileceği düşünüldü. SONUÇ: Doğal olduğu düşündüğünden bu ürünlerin kullanıldığı genellikle hekimine söylenmemektedir. Kronik hepatit hastalarında bitkisel ürün kullanımına bağlı olarak gelişen karaciğer enzim yüksekliği zaman zaman kronik hepatitin akut alevlenmesi şeklinde değerlendirilebilmektedir. Ancak bu hastalarda bitkisel ürün kullanımı mutlak sorgulanmalıdır. S15 İleri Yaş Hastada Nedeni Bilinmeyen Ateşe Sebep Olan Pansitopeni Yapan ve Anjioödemin Eşlik Ettiği Mediastinal Tbc Lenfadenit Olgusu Gürkan Mert1, Ümit Savaşçı1, Serhat Keşcioğlu1, Ömer Deniz2, Bülent Kurt3, Can Polat Eyigün1 GATA, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara GATA, Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, Ankara 3 GATA, Patoloji Anabilim Dalı, Ankara 1 2 AMAÇ: Tüberküloz lenfadeniti akciğer dışı tüberkülozların 1/3’ünü, tüm tüberküloz olgularının ise %5’ini oluşturmaktadır. Bu çalışmamızda sebebi bilinmeyen ateş ile prezente olan bir primer mediastinal tbc lenfadenit olgusu sunmayı amaçladık. Güncel literatürü taradığımızda NBA ile prezente olan pansitopeni yapan mediastinal mtb lenfadenit olgusuna rastlamadık. Bu yönü ile bakıldığında olgumuz NBA nedeni olarak literatüre sunulan ilk mediastinal mtb lenfadenit olgusu özelliğini taşımaktadır. Biz bu çalışma ile nedeni bilinmeyen ateş ile prezente olan bir mtb lenfadenit olgusunu ortaya koyduk. 282 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu OLGU: Yetmiş beş yaşında erkek hasta; 3 aydır 39°C’nin üzerinde seyreden ateş, kollarda ve bacaklarda döküntüleri olan hastaya anjioödem tanısı konuldu. Beyaz küre: 1700 %52 PMNL, kırmızı küre: 3.35, hb: 8.1, hct: 26.9, platelet 78.000, sedim: 92, pansitopeni mevcuttu. PET, lenfoproliferatif sistemin malign infiltrasyonu ile uyumlu sonuçlandı. Yüksek rezonanslı toraks tomografisinde; mediastinal reseslerde pretrakeal ve paratrakeal alanlarda en büyüğü 1.5 cm çok sayıda lenf nodları izlendi. Göğüs hastalıkları, lenf nodu eksizyonu önerdi. Göğüs cerrahisi hastaya, mediastinoskopi ile sağ paratrakeal lenf nodu eksizyonu uyguladı. Patoloji sonucu kazeifiye granülomatöz lenfadenit, aside dirençli basil izlendi. Morfolojik bulgular tüberküloz ile uyumlu saptandı. Hastaya anti-tbc tedavisi başlandı. Tedavi sonucu hastanın hiç ateşi olmadı. SONUÇ: Güncel literatürü taradığımızda NBA ile prezente olan pansitopeni yapan mediastinal mtb lenfadenit olgusuna rastlamadık. Bu yönü ile bakıldığında olgumuz NBA nedeni olarak literatüre sunulan ilk mediastinal mtb lenfadenit olgusu özelliğini taşımaktadır. Ülkemizdeki mtb lenfadenit olgularının daha çok genç ve orta yaşta ortaya çıkmasını beklemekteyiz. Olgumuzun 75 yaşında olduğu göz önünde bulundurulduğunda mediastinal mtb lenfadenit tanısının dikkat çekici olduğu düşünülmektedir. Sonuç olarak; bu çalışma bize mediastinal mtb lenfadenitin ileri yaşlarda da görülebileceğini ve NBA nedeni olabileceğini göstermektedir. S16 Otoimmün Hepatit: Farklı Klinik Özellikleri Olan İki Olgu Sunumu Şua Sümer1, Nebahat Dikici1, Ertuğrul Kayaçetin2, Eda Katlanır1, Onur Ural1 1 2 Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Konya Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Konya AMAÇ: Otoimmün hepatit (OİH) kronik progresif bir karaciğer hastalığıdır. Bu bildiride, nadir olarak görülse de ayırıcı tanıda unutulmaması gereken, OİH tanısı almış, farklı klinik özellikleri bulunan iki olgu sunulmuştur. OLGU 1: Karın ağrısı, ateş, bulantı, kusma ve baş ağrısı şikayetleri olan 56 yaşındaki kadın hasta, batın USG ve MRG sonuçlarına göre, akut kolelitiyazis ön tanısı ile yatırıldı. Sağ üst kadranda hassasiyet ve hepatosplenomegalisi vardı. Karaciğer enzimlerinde 8-10 kat, ALP, GGT ile bilirubin düzeylerinde 1-2 kat yükseklik mevcuttu. Yatışından itibaren PT değerleri 1-2 kat yüksek olup trombositopenisi vardı. Seftriakson 2 g/gün tedavisi başlanan hastanın ateşi düştü fakat karaciğer enzimleri, ALP, GGT ve bilirubin yüksekliği devam etti. Karaciğer enzim yüksekliğine yönelik ayırıcı tanı yapıldı. Hastanın IgG düzeyi 3 kat yüksek ve ANA 1/100 (+) saptandı. AMA negatif olduğu için OİH ve primer biliyer siroz overlap sendromu düşünülmedi. Hastaya uluslararası OİH çalışma grubunun belirlediği skorlama sistemi ile tip 1 OİH tanısı konularak, gastroenteroloji kliniğine devredildi. PT yüksekliği ve trombositopeni nedeniyle biyopsi yapılamayan hastaya kombine tedavi başlandı. Takiplerinde klinik yanıt alındı. OLGU 2: Dış merkezde 5 aydır ara ara karaciğer enzimlerinde artış saptanan 54 yaşındaki kadın hasta, halsizlik, bulantı ve idrar renginde koyulaşma şikayetleriyle başvurdu. Hashimoto troiditi tanısı olan ve hormon replasman tedavisi alan hastanın karaciğer enzimlerinde 10-12 kat ve bilirubin düzeylerinde 2-3 kat artış saptandı. Hepatit etiyolojisi araştırılan hastanın, hepatit markırları ve ayırıcı tanıda değerlendirilen parametreleri negatif bulundu. Hastanın IgG düzeyi 3 kat yüksek, ANA 1/100 (+) ve ASMA (+) tespit edildi. Uluslararası OİH çalışma grubunun belirlediği skorlama sistemi ile tip 1 OİH tanısı konulan ve gastroenteroloji kliniğine devredilen hastanın, karaciğer biyopsisi OİH ile uyumlu geldi. Tanısı kesinleşen hastaya başlanan kombine tedavi ile klinik düzelme saptandı. SONUÇ: OİH’nin kliniği genellikle ikinci olgumuzda olduğu gibi viral hepatite benzemekle birlikte, bazen birinci olgumuzda olduğu gibi kolestaz ile karakterize atipik seyir şeklinde görülebilmektedir. OİH tanısı, diğer kronik karaciğer hastalıklarının dışlanması ve OİH’yi destekleyici bulgular varlığında konulabilir. Nadir görülen bir karaciğer hastalığı olan OİH’nin, her zaman klasik klinik seyir göstermeyebileceği, bazen kolestaz ile karakterize bulgular ile karşımıza çıkabileceği unutulmamalı, kronik karaciğer hastalıklarının ayırıcı tanısında düşünülmelidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 283 Florokinolon Tedavisine Bağlı Deliryum: 3 Olgu S17 1 Filiz Sürücü1, Üner Kayabaş1, Sibel Toplu1, Şirvan Elmas Dal1, Serhat Murat Hopoğlu1, Funda Yetkin1, Yaşar Bayındır1 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya AMAÇ: Sentetik olarak elde edilen kinolonlar, bakterilerdeki DNA giraz ve topoizomeraz IV enzimlerini inhibe eden ve oldukça yaygın kullanılan antimikrobiyallerdir. Birçok sistemi ilgilendiren yan etkileri vardır. Santral sinir sistemi (SSS) yan etkileri ikinci sıklıkta saptanır. En sık SSS yan etkileri baş ağrısı, baş dönmesi ve sersemlik hissidir. Daha ender olarak, ajitasyon, deliryum, konfüzyon, psikoz ve görme bozukluğu gibi yan etkiler bildirilmiştir. Kinolonlarla ilişkili deliryum gelişen 3 olgu sunulmaktadır. Hastalara ait tıbbi bilgiler hasta kayıtlarından elde edilmiştir. OLGU 1: Pnömoni tanısı ile intravenöz moksifloksasin tedavisi başlanan 78 yaşındaki erkek hastada tedavinin ikinci günü deliryum gelişti. Hastanın moksifloksasin tedavisi kesilerek, aspirasyon pnömonisi ekarte edilemediğinden klindamisin ve seftriakson tedavisine geçildi. Tedavi kesildikten sonra deliryum tablosu gerileyen hastada GSBL pozitif E. coli’ye bağlı nozokomiyal üriner sistem enfeksiyonu geliştiği için antimikrobiyal tedavi meropenem olarak değiştirildi. Klinik ve laboratuvar bulguları düzelen hastanın tedavisi 14 güne tamamlanarak taburcu edildi. OLGU 2: Hipertansiyon, diabetes mellitus, diyabete bağlı nefropatisi olan 85 yaşındaki erkek hasta sol ayakta selülit ve pnömoni ön tanıları ile yatırıldı. Ampisilin/sulbaktam ve siprofloksasin tedavisi başlandı. Antibiyoterapinin 3. günü, klinik bulgularda düzelme olmaması nedeni ile klindamisin ve levofloksasin tedavisine geçildi. Bu tedavi ile hastanın ateşi geriledi, bacaktaki selülit bulgularında azalma saptanmasına karşın hastada deliryum gelişti. Levofloksasin tedavisi yerine seftriakson tedavisine geçilen hastanın deliryum tablosu düzeldi. Hasta bu tedavinin 8. günü oral klindamisin ve sefiksim başlanarak taburcu edildi. OLGU 3: KOAH ve pnömoni tanıları ile bir devlet hastanesinin göğüs hastalıkları kliniğine yatırılan ve levofloksasin paranteral tedavisi başlanan 69 yaşındaki kadın hasta, deliryum ön tanısı ile sevk edilmişti. PA akciğer grafisinde infiltrasyon saptanmayan hastada santral sinir sistemi enfeksiyonu açısından lomber ponksiyon yapıldı. Beyin omurilik sıvısı bulguları normal olan hastada santral sinir sistemi enfeksiyonu ekarte edildi. Göğüs hastalıkları kliniği tarafından sadece KOAH için önerilen tedavi verilen hasta yatışının üçüncü gününde taburcu edildi. SONUÇ: Florokinolon kullanımı sırasında özellikle yaşlı hastalarda santral sinir sistemi yan etkileri yönünden dikkatli olunmalıdır. Florokinolon kullanan bir hastada gelişen deliryum tablosunun ayırıcı tanısında, deliryumun ilaç yan etkisi olabileceği akılda bulundurulmalıdır. Pnömoni ve Spondilodiskit ile Seyreden Bir Bruselloz Olgusu S18 1 Sibel Toplu1, Yaşar Bayındır1, Filiz Sürücü1, İnci Yılmaz1, Funda Yetkin1, Yusuf Aydın1, Üner Kayabaş1 İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya AMAÇ: Bruselloz, dünya çapında en sık görülen zoonotik enfeksiyonlardan biridir. Vücutta herhangi bir organ sistemi tutulabilir. Brusellozda solunum sisteminin tutulumu ise nadirdir. Bruselloza bağlı solunum sistemi ve vertebra tutulumu olan bir olgu sunulmaktadır. Hastaya ait veriler hastanın tıbbi kayıtlarından elde edilmiştir. OLGU: Yetmiş dört yaşında kadın hasta, iki aydır süren bel ağrısı, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı ve ateş şikayetleri ile başvurdu. Taze peynir yeme öyküsü vardı. Fizik muayenesinde dinlemekle akciğer solda daha belirgin olmak üzere iki taraflı krepitan raller dışında patolojik bulgu saptanmadı. PA akciğer grafisinde sol bazalde heterojen dansite artışı vardı. Hastanın klinik ve radyolojik bulguları lumbal spondilodiskit varlığını da destekledi. Brusella tüp aglütinasyonu 1/1280 saptanan hastaya kan kültürleri alındıktan sonra rifampisin ve doksisiklin tedavisi başlandı. İlk gün alınan iki kan kültüründe üreme olmazken tedavinin üçüncü gününde alınan kan kültüründe Brucella spp. üredi. Ayrıca, tedavinin üçüncü gününde akciğer dinleme bulgularında artış olması üzerine yüksek rezolüsyonlu akciğer BT çekildi. Sol alt segmentlerde milimetrik nodüller ve konsolidasyona gidiş gösteren alveoler infiltrasyon saptandı. Hastanın tedavisine seftriakson eklendi. Tedavinin 18. gününde gastrik yan etkiler nedeni ile doksisiklin, yerine trimetoprim-sülfametoksa- 284 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu zole geçildi. Seftriakson ile birlikte uygulanan tedavisinin 14. gününde klinik bulguları düzelen hasta trimetoprim-sülfametoksazol ve rifampisin tedavisi ile taburcu edildi. Poliklinikten takip edilen hastanın klinik ve laboratuvar bulguları tedavinin devamını gerektirdi. Tedavinin 4. ayında hastada öksürük ve bel ağrısı şikayetlerinde tekrar artış gözlendi. Bu sırada 2-merkapto etanollü brusella tüp aglütinasyonunun 1/320’den 1/1280’e yükselmesi nedeni ile tedaviye ofloksasin eklendi. Rifampisin, trimetoprim-sülfametoksazol ve ofloksasin tedavine iki ay daha devam edildi. Şikayetleri düzelen hastanın kontrol toraks BT’de akciğerdeki lezyonların tamamen düzelmesi ve spondilodiskit bulgularının düzelmesi üzerine tedavi kesildi. SONUÇ: Brusellozda en sık tutulan sistem iskelet sistemidir ve brusellozda vertebralar ikinci sıklıkta tutulan kemikeklem bölgesidir. Brucella spp. ile kontamine aerosollerin inhalasyonu veya başka bir odaktan hematojen yolla yayılım sonucu bruselloza bağlı solunum sistemi tutulumu gelişebilmektedir. Bu hastalarda tedavi süresi tutulan organ ya da sistemlere ve klinik yanıta göre hasta temelli belirlenmelidir. S19 1 2 Bir Nedeni Bilinmeyen Ateş Olgusu: Erişkin Still Hastalığı İbak Gönen1, Mustafa Yıldırım1, Mehmet Faruk Geyik1, Ali Kutlucan2, Hülya Coşkun2, Gökhan Celbek2 Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Düzce Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Düzce AMAÇ: Erişkin Still hastalığı (ESH) etyolojisi ve patogenezi tam olarak bilinmeyen sistemik enflamatuvar bir hastalıktır. Bu yazıda ateş etyolojisi araştırılmak üzere yatırılan ve ESH tanısı konan bir olgu sunulmuştur. OLGU: Yirmi üç yaşında kadın hasta yaklaşık 15 gün önce başlayan ateş, el parmakları ve dizlerinde ağrı, her iki alt ekstremite proksimalinde döküntü ve boğaz ağrısı şikayetleriyle yatırıldı. Hastanın 15 gün içerisinde 2 kez bu şikayetlerle başka merkezlerde hekime müracaat ettiği, moksifloksasin ve parasetamol türü ilaçlar kullandığı ancak şikayetlerinin gerilemediği öğrenildi. Ateşinin özellikle akşamları yükseldiği ve 40°C’ye kadar çıktığı, sabah saatlerinde ise daha düşük seyrettiği tespit edildi. Başvuru esnasında her iki alt ekstremite proksimalinde olan döküntüler gövde, üst ekstremiteler ve yüze yayıldı. Makülopapüler döküntüler özellikle ateş çıkınca artıyordu. Her iki diz ve el parmaklarında ağrı şikayetinin yanında sağ dizde şişlik mevcuttu. Yapılan laboratuvar tetkiklerinde; WBC: 19.400/µL (%92 nötrofil), CRP: 16.2 mg/dL, AST: 81 IU/L, ALT: 87 IU/L, ferritin: 1823 ng/mL ve eritrosit sedimentasyon hızı: 95 mm/saat olarak saptandı. Kan kültürlerinde ve idrar kültüründe üreme olmadı. Boğaz kültüründe normal boğaz florası üredi. ANA, anti-dsDNA ve RF negatif idi. Monospot test, brucella tüp aglutinasyon testi, hepatit ve diğer enfeksiyon hastalıklarına ait serolojik testler negatif bulundu. Yamaguchi kriterlerine göre hastaya ESH tanısı kondu ve steroid (prednizolon 60 mg/gün) ve indometazin tedavisi başlandı. Tedaviyle birlikte ateşleri düşme eğilimine girdi ve eklem şikayetleri azaldı. Tedavinin 3. gününde şikayetlerinde belirgin düzelme oldu. Döküntüleri ve eklem bulguları kayboldu. SONUÇ: ESH nadir görülen bir hastalık olmakla beraber, bu olguda olduğu gibi döküntü ve eklem bulguları olan ve nedeni açıklanamayan ateş olgularında akla gelmeli ve gerekli incelemeler yapılarak uygun tedavi verilmelidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 285 S20 Behçet Hastalığı Seyrinde Gelişen Multisistemik Bir Tüberküloz Olgusu İbak Gönen1, Mustafa Yıldırım1, Davut Özdemir1, Leyla Yılmaz Aydın2, Mustafa Özşahin3, Ahmet Şahin1 Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Düzce Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Düzce 3 Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Düzce 1 2 AMAÇ: Behçet hastalığı multisistemik enflamatuvar bir hastalıktır. Gerek hastalığının seyrinde görülen immünolojik değişiklikler gerekse tedavi amacıyla kullanılan immünsüpresif ajanlar bu hastaları çeşitli enfeksiyonlara duyarlı hale getirmektedir. Bu yazıda Behçet hastalığı nedeniyle immünsüpresif tedavi alan bir hastada gelişen multisistemik (miliyer tüberküloz, tüberküloz menenjit, testis tüberkülozu ve Pott hastalığı) bir tüberküloz olgusu sunulmuştur. OLGU: Yirmi üç yaşındaki erkek hasta ateş, baş ağrısı, halsizlik, sağ testis bölgesinde ağrı ve şişlik şikayeti ile başvurdu. Ateş ve baş ağrısının yaklaşık 10 gündür, testis bölgesindeki ağrı ve şişliğin 3 aydır devam ettiği öğrenildi. Hastanın öz geçmişinde 3 yıldır Behçet hastalığı olduğu ve prednizolon, azatioprin ve siklosporin-A gibi immünsüpresif ilaçlar kullandığı belirlendi. Fizik muayenede ateş: 39.8°C, ense sertliği minimal pozitif, sağ testiste şişlik ve hassasiyet mevcuttu. Laboratuvar tetkiklerinde; lökosit: 7400/mm3, ESH: 87 mm/saat, CRP: 13.4 mg/dL, BOS incelemesinde; hücre: 20/ mm3, protein: 200 mg/dL, glukoz: 27 mg/dL (kan glu: 94) ve BOS kültüründe üreme yoktu. Hastaya bakteriyel menenjit ön tanısıyla seftriakson 2 x 2 g IV tedavisi başlandı. Tedavinin 7. günü şikayetlerinde gerileme olmadı ve antibiyotik tedavisi kesildi. Testis ultrasonografisinde; testislerde multipl hipoekoik görünümler, sol epididim lokalizasyonunda 46 x 16 mm boyutunda heterojen lezyon ve sağ epididim boyutlarında artış ve heterojen görünüm izlendi (epididimit?). Testisten aspire edilen materyalde bol lökosit görüldü (%90 lenfosit karakterinde) ve EZN boyamada ARB 3+ idi ve kültürde Mycobacterium tuberculosis üredi. Hastaya izoniazid, rifampisin, pirazinamid ve streptomisin tedavisi başlandı. HRCT’de her iki akciğer parankimini tamamen kaplayan milimetrik boyutlarda simetrik nodüller izlendi (miliyer tüberküloz?). T9-12 vertebra korpuslarında yaygın litik lezyonlar ve T9-10 vertebra komşuluklarında sağda yumuşak doku şişliği gözlendi (Pott hastalığı?). Beyin MR postkontrast incelemede serebral ve serebellar multipl milimetrik kontrast tutan nodüler lezyonlar saptandı (Tbc granülom?). Hastada bu bulgularla Behçet hastalığı ve multisistemik tüberküloz (miliyer tüberküloz, tüberküloz menenjit, testis tüberkülozu ve Pott hastalığı) birlikteliği düşünüldü. Anti-tüberküloz tedavinin 8. gününde ateşleri düşen ve genel durumu düzelme eğilimine giren hastanın tedavisine devam edilmektedir. SONUÇ: Behçet hastalığı seyrinde tüberküloz enfeksiyonu görülebilmektedir. Hatta olgumuzda olduğu gibi miliyer tüberküloz, meningeal tüberküloz, testis tüberkülozu ve Pott hastalığı gibi ciddi tüberküloz formları ortaya çıkabilir. Bu tür enfeksiyöz komplikasyonların Behçet hastalığının organ tutulumları ile ayrılması, mikrobiyolojik incelemelerin ve ileri görüntüleme tetkiklerinin ivedilikle yapılmasının uygun tedavinin gecikmeden başlanması açısından gerekli olduğu kanaatindeyiz. S21 Sternoklavikuler Artrit ve Biceps Tenosinoviti ile Seyreden Bir Bruselloz Olgusu Yeşim Alpay1 1 Avukat Cengiz Gökçek Devlet Hastanesi, Gaziantep AMAÇ: Bruselloz, ülkemizde sık görülen zoonotik bir hastalıktır. Büyük eklem tutulumu sık gözlenmekte ise de, farklı tutulumları ile de karşımıza çıkabilmektedir. Burada sternoklavikuler eklem tutulumuyla seyreden; tendinit (supraspinatus) ve tenosinovit (biceps) ile komplike olmuş bir bruselloz olgusu sunulmaktadır. OLGU: Kırk üç yaşında erkek, boyun sol tarafında şişlik, zaman zaman olan ateş, terleme şikayetleriyle polikliniğe başvurdu. Şikayetleri 6 ay önce başlamış, sonrasında omuz hareketlerinde kısıtlılık ve ağrı eklenmiş. Ortopedi başta olmak üzere çeşitli polikliniklere başvuruları olmuş ve nonsteroid antienflamatuvar ve kas gevşetici ilaçlar kullanmış, şikayetlerinde düzelme olmamış. Muayenesinde; sol sternoklavikuler eklem düzeyinde 4 x 4 cm boyutlarında, ödemli, fluktuasyon vermeyen, hiperemik alan ve sol omuz hareketlerinde kısıtlılık mevcuttu. Hayvancılıkla uğraşan hastanın 286 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu ateşi 37°C, hepatosplenomegalisi yoktu. Laboratuvar testlerinde; Rose-bengal testi pozitif, Standart tüp aglütinasyon testi 1:160, CRP: 14.7, WBC: 7500, Sedim: 20 mm/saat olarak saptandı. Kan kültüründe Brucella spp. üredi. Yüzeyel USG: Cilt, cilt altı dokularda ödem, Sol omuz MR: Supraspinatus tendiniti ve biceps tendonu boyunca tenosinovit, Boyun MR: Sol sternoklavikuler sternal uçta kalınlaşma, sinyal kontrast madde tutan enflamatuvar proces belirlendi. Doksisiklin 200 mg/gün + Rifampisin 600 mg/gün kombinasyonu ile tedavisi başlanan hastanın 10 gün sonrasında şikayetlerinde gerileme olmaması üzerine tedaviye siprofloksasin 1000 mg/gün eklendi. Bu tedaviye hızla yanıt veren hastada, 6 gün sonrasında lezyonun tamamen gerilediği ve semptomlarının belirgin olarak azaldığı gözlendi. Tedavi 6 haftaya tamamlanarak kesildi. SONUÇ: Brusellozda daha çok büyük eklem tutulumu gözlenmekte olup, olgumuzda olduğu gibi küçük eklem tutulumu ile seyreden olgularda tanı alana kadar uzun süreler geçebilmekte, enfeksiyon komplike hale gelerek tedavi güçleşebilmektedir. Küçük eklem tutulumu mevcut olgular özellikle anamnez ve klinik bulgular ile de destekleniyorsa bruselloz açısından dikkatle değerlendirilmelidir. Hepatoselüler Karsinomu Taklit Eden Fasciola Hepatica Olgusu S22 1 2 Derya Seyman1, Nefise Öztoprak Çuvalcı1, Tülün Temizkan1, Ayhan Hilmi Çekin2 SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Antalya SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, Antalya AMAÇ: Fasciola hepatica insanlarda nadiren hastalık oluşturan bir trematottur. Enfeksiyon metacercaria ile kontamine olmuş yeşilliklerin yenilmesi veya suların içilmesiyle insana bulaşır. Hastalığın klinik belirtileri hepatik ve kronik bilier faz evrelerine göre değişmektedir. Burada hepatosellüler karsinom (HCC) ön tanısı ile birçok tetkik ve invaziv müdahale uygulanan bir fasiola hepatica olgusu sunulmuştur. OLGU: Öyküsünde bilinen bir hastalığı olmayan 55 yaşındaki erkek hasta yaklaşık 2 aydır sağ üst kadranda ağrı, kilo kaybı ve gece terlemesi şikayetleriyle dış merkeze yatırılmış. Başvurduğu merkezde yapılan laboratuvar tetkiklerde beyaz küre 10.900/mm3 (%45 nötrofil, %34 eozinofil), ALP 166 U/L, CRP 108 mg/L ve sedimentasyon hızı 102 mm/ saat saptanmış. Batın ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografisi incelemesinde karaciğer (KC) sağ lobda saptanan yaygın, düzensiz sınırlı, multipl kistik lezyonlar radyolojik olarak kolanjit veya mikro-apse olarak yorumlanmış ve hastaya seftriakson 2 x 1 g 10 gün verilmiş. Bu tedaviden fayda görmeyen hasta KC’de kitle ön tanısı ile onkoloji kliniğine sevk edilmiş. Burada yapılan ileri incelemelerde üst ve alt endoskopi normal, dinamik KC manyetik rezonans görüntülemede ise KC sağ lobda çevresinde kontrastlanmanın izlendiği yaygın nodüler lezyonlar saptanmış buradan biyopsi yapılarak hasta taburcu edilmiş. Karın ağrısı şikayeti artan hasta hastanemiz gastroenteroloji servisine yatırılmış. Burada vital bulguları stabilmiş, fizik muayenede sağ üst kadranda hassasiyet dışında özellik yokmuş. Laboratuvar incelemelerde beyaz küre 13.070/mm3 (%36 PNL, %41 eozinofil), CRP 46.9 mg/L, sedimentasyon hızı 62 mm/saat, ALP 148 U/L (53128) AST ve ALT normal sınırlarda olması üzerine kliniğimizce değerlendirildi ve KC tutulumu yapan paraziter enfeksiyonlar yönünden incelenmek üzere devir alındı. Dışkı parazit incelemelerinde özellik saptanmadı. KC’deki lezyondan alınan biyopsinin patolojik incelemesinde nekrotizan eozinofilik apse, parazitik granülom tespit edildi. Kist hidatik HA ve Toxocara canis IgG testleri negatif, Fasciola hepatica İHA 1/5120 pozitifti. Fasciola hepatica tanısı konan hastaya triklabendazol 10 mg/kg/gün PO iki gün süreyle uygulandı. İlaca bağlı bir yan etki gelişmeyen hastada tedavinin birinci ayında şikayetleri kaybolmuş, tam kan sayımında eozinofil düzeyi normale ulaşmıştı. SONUÇ: Fasciola hepatica enfeksiyonu tanısı için en önemli basamaklar; tam kan sayımında eozinofil hakimiyetinin olması, deneyimli radyolog tarafından spesifik radyolojik bulguların saptanması ve serolojik incelemedir. Özellikle hastalığın endemik olduğu bölgelerde KC’de kistik lezyonları olan hastalarda Fasciola hepatica ayırıcı tanıda düşünülmelidir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 287 Nedeni Bilinmeyen Ateş Etyolojisinde Temporal Arterit S23 1 2 Tennure Ceylan1, Onur Kaya1, Füsun Zeynep Akçam1, Mehmet Şahin2 Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Isparta Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı, Isparta AMAÇ: Ateş enfeksiyon hastalıklarının en sık görülen bulgularından birisi olup haftalarca süren nedeni bilinmeyen ateş tablolarında tanıda zorluklar yaşanabilmektedir. Burada nedeni bilinmeyen ateş tanısı ile izlenip temporal arterit tanısı konulan bir olgu sunulmuştur. OLGU: Altmış sekiz yaşında erkek hasta yüksek ateş, iştahsızlık, halsizlik, sırt ve omuz ağrısı yakınması ile başvurdu. Başvurusundan yaklaşık 21 gün önce aralıklı olarak yükselen ateş yakınması vardı. Ateşi son 4 gündür özellikle akşam saatlerinde olan hastanın iştahsızlık, halsizlik ve miyalji dışında sistem sorgulamasında özellik yoktu. Hasta başvurusundan 9 gün önce dış merkezde yatarak ismini bilmedikleri bir antibiyotik tedavisi almıştı. Dış merkezde yapılan tetkiklerinde herhangi bir patoloji saptanmayan hasta ateş etyolojisi araştırılmak üzere interne edildi. Öz geçmişinde özellik saptanmayan hastanın başlangıçta fizik muayenesinde ateş dışında patolojik bulgu yoktu. BULGULAR: Hastanın kabulünde WBC: 6900 mm3, Hg: 11.7 g/dL, platelet: 305.000/mm3, eritrosit sedimentasyon hızı (ESR): 102 mm/saat, C-Reaktif Protein (CRP): 188 mg/dL, AST: 58 IU/L, ALT: 66 IU/L, kan üre azotu, serum kreatinini, elektrolitleri normal değerlerdeydi. Olgudan kan ve idrar kültürleri alındı. Yatışından 2 gün sonra baş ağrısı yakınması başladı. Fizik muyenesinde her iki temporal arterde kalınlaşma ve palpasyonla minimal hassasiyet saptandı. Eritrosit sedimentasyon hızının yüksekliğinin de eşlik etmesi nedeni ile temporal arterit ön tanısı ile temporal arter doppler ultrasonografisi istendi. Temporal arter damar cidarında yaygın kalsifikasyonlar saptanması üzerine geçirilmiş temporal arteritle uyumlu bulundu. Romatoloji bölümü tarafından değerlendirilen hastaya temporal arter biyopsisi planlandı. Temporal arter biyopsisi alınan hastaya 1 mg/kg dozunda prednizolon tedavisi başlandı. Göz tutulumu açısından göz konsültasyonu istendi, vaskülitik bulguya rastlanmadı. Patoloji sonucu dev hücreli arterit olarak değerlendirilen hastanın steroid tedavisinin 1 ay süreyle kullanılmasına ve doz azaltılarak kesilmesine karar verildi. Taburculuk öncesi yapılan tetkiklerinde CRP: 8.6 mg/dL, ESR: 32 mm/saat düzeylerine geriledi. SONUÇ: Sonuç olarak temporal arterit özellikle yaşlı popülasyonda akılda tutulması gereken ve tanı konulamadığında görme ile ilgili ciddi morbiditeye yol açması nedeni ile erken tanının önemli olduğu bir hastalıktır. S24 İntravenöz Drug Kullanımı Olan AIDS Olgusunda Mortal Seyreden Sağ Kapak Endokarditi Kadriye Kart Yaşar1, Filiz Pehlivanoğlu1, Sevtap Gürsoy1, Gönül Şengöz1 1 SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul AMAÇ: İntravenöz (IV) drug alışkanlığı bulunan AIDSli hastalarda enfektif endokardit, en önemli kardiyak komplikasyondur. Bu çalışmada, ülkemizde kaçak sığınmacı olarak bulunan ve ilerlemiş AIDS tablosundaki sağ kapak endokarditli erkek olgu sunulmuştur. OLGU: Türkmenistan uyruklu 30 yaşındaki erkek olgu, yüksekten düşmeye bağlı sağ ayakta kırık ve 20 gün sonra gelişen şuur değişikliğiyle başvurduğu sağlık kuruluşunda anti-HIV ve anti-HCV antikorları pozitif bulunarak kliniğimize sevk edilmiştir. Fizik muayenesinde; ateş, kaşeksi, yaygın peteşiyal döküntüler, hepatomegali, splenomegali ve akciğer bazallerinde krepitan raller mevcuttu. Laboratuvar tetkiklerinde; WBC: 19.500/mm3, Hb: 6.8, Htc: %19.2, PLT: 67.000/mm3, ALT: 59 U/L, AST: 114 U/L, kreatin: 1.9, Na: 128 mmol/L, albumin: 1.9 g/dL, CD4 sayısı 99 hücre/mm3, HIV-RNA: 9.220.000 kopya/mL idi. Seftriakson ve siprofloksasin tedavisi başlanan ve IV ilaç kullanımı nedeniyle enfektif endokardit düşünülen olgunun ekokardiyografisinde, triküspit kapakta 16 x 12 mm’lik vejetasyon saptandı. Elektif şartlarda operasyon düşünülen hastanın tedavisine, sağ kapak endokarditi nedeniyle daptomisin eklendi. HRCT’de, yaygın pnömonik infiltrasyon, bilateral plevral efüzyon ve apikallerde kaviter lezyonları saptandı ve bu lezyonlar septik emboli olarak değerlendirildi. Batın USG’de ileri derecede hepatomegali (210 mm) ve splenomegali (180 mm) saptan- 288 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu dı. Kan kültürlerinde üreme olmadı. Genel durumunda kısmen düzelme saptanan olguda, tedavinin 12. gününde üre, kreatin artışı ve asit gelişti. Albumin tedavisine rağmen, bilateral plevral sıvısı ve asiti gerilemeyen hastada günde 3 g’ı aşan proteinüri, HIV ile ilişkili nefrotik sendrom ve fokal segmenter glomerüloskleroza bağlandı. Hemodinamisi giderek bozulan ve hematokriti %16 saptanan hastada; idrar çıkışında azalma, asit ve plevral sıvıda masif artma (anazarka tarzı ödem), karaciğer enzimlerinde 10 katı geçen artış, hematüri ve solunum sıkıntısı gelişti. Multiorgan yetmezliği sonucu hasta kaybedildi. SONUÇ: Enfektif endokardit, IV ilaç kullanımı olan HIV enfeksiyonlularda sık görülür ve sıklıkla triküspit kapakla ilişkilidir. HIV enfeksiyonlularda sağ kapak endokarditinin seyri iyi olsa da; ilerlemiş AIDS tablosu olan ve düşük CD4 T lenfosit sayısı olan olgularda mortal seyredebileceği unutulmamalıdır. S25 Parapnömonik Efüzyonun Eşlik Ettiği Brusella Pnömonili Bir Olgu Serdar Berk1, Aynur Engin1, Ömer Tamer Doğan1 1 Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Sivas AMAÇ: Brusella hastalığının pnömoni formunda seyredebileceğine dikkati çekmek. Polikliniğimize başvuran ve hastanemize yatan hastanın dosya kayıtlarına ulaşıldı. OLGU: Bruselloz, tüm dünyada yaygın olarak görülen gram-negatif bakterilerden Brucella türleri ile oluşan zoonotik bir hastalıktır. Genellikle multisistemik tutulum gösterir. Hastalık esas olarak kaynatılmadan veya pastörize edilmeden tüketilen süt ve süt ürünlerinin tüketilmesiyle bulaşır. Bulaşma yollarından biri de inhalasyon yolu olmasına rağmen akciğer tutulumu nadirdir. Köyde çobanlık yapan 20 yaşında erkek hasta askerlik hizmetinin 1. ayında yaklaşık 10 gündür devam eden öksürük, balgam çıkarma, batıcı tarzda sol göğüs ağrısı, gece terlemesi, iştahsızlık, aralıklı olarak yükselen ateş ve nefes darlığı yakınmaları nedeniyle göğüs hastalıkları kliniğimize başvurdu. Hastanın fizik muayenesinde ateş 38.4ºC, solunum sayısı 22/dakika idi, oskültasyonda iki taraflı akciğer bazallerinde inspiratuar raller tespit edildi. Diğer sistem muayenelerinde patoloji saptanmadı. Hastanın PA akciğer grafisinde; sağ orta zonda pnömonik infiltrasyon, sol alt zonda homojen dansite artışı saptandı. Toraks BT’de; her iki hemitoraksta 2 cm kalınlığa ulaşan plevral efüzyon, sağ akciğer üst lob anterior ve orta lob medial segment ile sol akciğer alt lobda pnömonik infiltrasyon izlendi. Balgam kültüründe üreme olmadı. Serumda M. pneumoniae IgM, C. pneumoniae IgM ve Legionella IgM antikorları negatif bulundu. İdrarda Legionella antijeni saptanmadı. Pnömoni ve parapnömonik efüzyon ön tanısıyla uygulanan nonspesifik antibiyotik tedavisinin 6. gününde düzelme olmadı. Kan kültürlerinde Brucella spp. üremesi üzerine bruselloza yönelik spesifik antibiyoterapi başlandı. Altı haftalık doksisiklin + rifampisin kombinasyonu tedavisinden sonra hastada klinik ve radyolojik olarak düzelme gözlendi. SONUÇ: Sonuç olarak, klinik bulguların fazla ve nonspesifik olması nedeniyle bruselloz pek çok hastalıkla karışabilmektedir. Nadiren de olsa brusellozun pulmoner tutumlumla seyredebileceği unutulmamalıdır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 289 S26 Miyelofibrozis ve Akut Miyeloblastik Lösemi Kliniğini Taklit Eden Bruselloz Olgusu Osman Turgut Ertem1, Saygın Nayman Alpat1, Nurettin Erben1, İlhan Özgüneş1, Elif Doyuk Kartal1, Gaye Usluer1 1 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Eskişehir AMAÇ: Bu yazıda miyelofibrozis ve akut miyeloblastik lösemi (AML) kliniğini taklit eden bruselloz olgusu sunulmaktadır. OLGU: Yetmiş iki yaşında kadın hasta ateş, bel ağrısı, halsizlik şikayetleri ile Ocak 2011’de kliniğimize yatırıldı. Hastaya 4 ay önce anemi tanısı konmuş, miyelodisplastik sendrom (MDS) ön tanısı ile fakültemize yönlendirilmiş. Hastanın ateşi olması, MDS ön tanısı olması ve muayene bulgularında hepatomegali, splenomegali dışında patoloji saptanmaması nedeniyle ampirik piperasilin-tazobaktam 3 x 4.5 g tedavisi başlanmış. Kemik iliği incelemesinde promiyelosit hakimiyeti saptanan hastada ön tanı olarak akut miyeloblastik lösemi (AML) düşünülmüş. Febril nötropeni olarak değerlendirilen hastaya akciğer mantar enfeksiyonu açısından HRCT çekilmiş, mantar enfeksiyonu düşünülmemiş. Tekrar kemik iliği biyopsisi yapılan hastanın flow ve periferik yaymasında promiyelosit miktarında artış saptanmış, enfeksiyona sekonder olabileceği düşünülerek brusella aglütinasyonu çalışılmış, 1/640 bulunan hastanın tüm tedavisi kesilerek doksisiklin 2 x 100 mg ve rifampisin 1 x 600 başlanarak enfeksiyon hastalıkları kliniğine devir alındı. Kan kültüründe Brucella spp. ürediği öğrenildi. Tedavisinin 3. gününde ateşleri 39.5°C olarak ölçülen hastanın tedavisine seftriakson 2 x 1 g eklendi. Rifampisin ve doksisiklin tedavisinin 10., seftriakson tedavisin 7. gününde ateş yanıtı alındı. Periferik yaymasında promiyelositleri devam eden hasta hematoloji bölümünce değerlendirildi. Öncelikle hematolojik malignansi düşünülmeyen hastanın bruselloz tedavisi sonlandığında tekrar değerlendirilmesi planlandı. SONUÇ: Brusella enfeksiyonlarının endemik olduğu bölgelerde, miyelofibrozisi olan olgularda, brusella enfeksiyonu birlikteliğinin araştırılmasının tanı ve tedavide yararlı olacağı düşünülmektedir. S27 Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2010-2011 Sezonunda Mortal Seyreden İlk H1N1 Olgusu Derya Seyman1, Veli Günay1, Nefise Öztoprak Çuvalcı1, Ayhan Hilmi Çekin2 1 2 SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Antalya SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, Antalya AMAÇ: İlk kez Nisan 2009 tarihinde Meksika’da izole edilen ve Pandemik İnfluenza A (H1N1) olarak adlandırılan influenza tipi tüm dünyaya hızla yayılmıştır. 2009-2010 yılında laboratuvar olarak doğrulanmış ve 16.000’e yakın ölümle sonuçlanan pandemik influenza olgusu bildirilmiştir. Ülkemizde de 2009-2010 yılında birçoğu ölümle sonuçlanan ciddi hastalık tabloları gelişmiştir. Burada 2011 Ocak ayı itibariyle yeni tanı konulan diabetes mellitus dışında altta yatan başka bir hastalık öyküsü bulunmayan ve mortal seyreden ilk H1N1 olgusu sunulmuştur. OLGU: Kırk yaşında kadın hasta yaklaşık 3 gün önce başlayan üşüme-titreme, halsizlik, iştahsızlık, tüm vücut genelinde kas, eklem ağrısı ve öksürük şikayeti ile farklı günlerde olmak üzere iki kez hastanemiz acil servisine başvurmuş. Burada yapılan değerlendirmede bilinci açık, koopere ve bitkin görünümde olan hastanın TA 85/60 mmHg, ateş 37.5ºC, solunum sayısı 20/dakika olarak saptanmış, fizik muayenede patolojik muayene bulgusu yokmuş. Laboratuvar incelemesinde ise beyaz küre 14.590/mm3, Hgb 10 g/dL, glukoz 585 g/dL, total protein 4.4 g/dL, albumin 2.5 g/dL, tam idrar tetkikinde bol PNL, 7-8 eritrosit, glukoz (+), aseton (+), lökosit (+++) dışında bir patoloji saptanmamış. Hasta diyabetik ketoasidoz ve üriner sistem enfeksiyonu tanısı ile dahiliye servisine yatırılmış. Sıvı elektrolit replasmanı, insülin infüzyonu ve ampirik seftiakson 2 x 1 g başlanan hastanın ateş yüksekliği devam etmiş. Yatışının ikinci günü hipotansif seyreden hastada akut dispne tablosu gelişince entübe edilerek dahiliye yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alınmış. Burada aynı gün sepsis ön tanısıyla kliniğimiz tarafından değerlendirilen hastada bilateral alt zonlarda ral ve akciğer grafisinde bilateral difüz infiltrasyon saptandı. İnfluenza pnömonisi, atipik pnömoni ön tanılarıyla uygun kültür örnekleri alınarak oseltamivir, piperasilin-tazobaktam ve klaritromisin başlandı. Hastaya solunum izolasyonu da uygulandı. Bakteriyolojik kültürlerinde üreme olmayan hastanın nazal sürüntü örneğinde RT-PCR yöntemi ile H1N1 pozitif saptandı. Hasta YBÜ’ye yatışının 32. saatinde solunum arresti nedeniyle kaybedildi. SONUÇ: İnfluenza halen mortal seyredebilen bir hastalık olmaya devam etmektedir. İnfluenza salgını sırasında akut solunum yetmezliği gelişen hastalarda erken tanı ve tedavi influenza pnömonisine bağlı mortalitenin önlenmesi yönünden önemlidir. Bu olguda diyabet gibi altta yatan bir hastalık olmasına rağmen geç tanı konulmasının mortal seyir açısından önemli bir etken olduğunu düşünüyoruz. 290 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Mikrobiyolojik Testler ve Antimikrobiyal Direnç S28-S37 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 291 S28 Mycobacterium tuberculosis Suşlarının Antitüberküloz İlaçlara Direnç Oranlarının İki Farklı Dönemde Karşılaştırılması Tuba Turunç1, Şule Çolakoğlu2, Y. Ziya Demiroğlu1, Ebru Kurşun1, H. Eda Aliskan2 1 2 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara AMAÇ: Çalışmamızda hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarında izole edilen Mycobacterium tuberculosis kompleks suşlarının ikişer yıllık dönemlere ayrılarak son 4 yıllık ilk kuşak antitüberküloz ilaçlara in vitro duyarlılık durumlarının karşılaştırılması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Aralık 2006-Aralık 2010 tarihleri arasında hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen 4775 örnekten izole edilen 145 M. tuberculosis kompleks suşu çalışmaya alındı. BULGULAR: Aralık 2006-Ocak 2008 tarihleri arası yani 1. dönemde toplam 1460 örnekten 45 (%3.08)’inde (26 balgam, 8 bronko- alveoler lavaj, 5 apse, 3 plevral mayii, 1 beyin omurilik sıvısı ve 2 idrar) örneklerinden M. tuberculosis kompleks izole edildi. Bu suşlardan 1 (%2.2)’inde izoniazid direnci, 2 (%4.4)’sinde rifampisin direnci, 5 (%11.1)’inde etambutol direnci, 1 (%2.2)’inde streptomisin direnci tespit edilirken ilk dönemde çok ilaca dirençli (ÇİD) suşa rastlanmadı. Ocak 2008-Aralık 2010 tarihleri arası yani 2. dönemde ise toplam 3315 örnekten, 100 (%3.01)’ünde (56 balgam, 13 bronkoalveoler lavaj, 18 apse, 6 plevral mayii, 3 periton, 2 idrar, 2 beyin omurilik sıvısı) örneklerinden M. tuberculosis kompleks izole edildi. İkinci dönemde, ilk dönemden farklı olarak 4 suşta (%4) ÇİD saptanırken, izoniazid direnci (n= 3, %3), rifampisin direnci (n= 1, %1), etambutol direnci (n= 4, %4), streptomisin direnci (n= 4, %4) olarak bulundu. SONUÇ: Çalışmamız da M. tuberculosis kompleksin örneklerden izole edilme oranları benzer olmasına rağmen ilk dönemde gözlenmeyen ÇİD suşlar maalesef 2. dönemde tespit edilmiştir. Ayrıca izoniazid ve streptomisin direnç oranlarında da artış saptanmıştır. Bu nedenle merkezlerin kendi M. tuberculosis direnç oranlarını düzenli olarak belirlemesi, tüberküloz enfeksiyonu tedavisinde uygun stratejilerin belirlenmesine ve tüberküloz kontrol programlarının etkinliğinin değerlendirilmesine önemli katkıda bulunacaktır. S29 Poliklinik Hastalarının İdrar Örneklerinden İzole Edilen Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae Suşlarındaki GSBL Oranı ve Antibiyotik Direnci Vildan Demiray1, Engin Karakeçe1, Oğuz Karabay2 1 2 SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Sakarya SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Sakarya AMAÇ: Üriner sistem enfeksiyonları en sık karşılaşılan toplum kaynaklı enfeksiyonlardır. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) sıklığı, poliklinik hastalarında artmakta ve tedavinin planlanmasında sorun oluşturmaktadır. Bu çalışmada Kasım 2009-Mayıs 2010 tarihleri arasında hastanemize üriner enfeksiyon ön tanısıyla başvuran hastaların idrar kültürlerinden izole edilen E. coli ve Klebsiella pneumoniae kökenlerindeki GSBL oranı ve antibiyotik dirençleri araştırıldı. GEREÇ ve YÖNTEM: Veriler mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen poliklinik hastalarına ait idrar örneklerinden izole edilen mikroorganizmalardan ve hastaların bilgi formlarından elde edilmiştir. GSBL varlığı disk difüzyon ve çift disk sinerji yöntemleri ile araştırıldı. GSBL pozitifliği tespit edilen bakterilerin gerçekten toplum kökenli olup olmadıklarını anlamak için hasta kartlarındaki anamnez bilgileri taranarak son 6 ay içerisindeki hastane yatış öyküsü araştırıldı. Bakteriler tanımlamada konvansiyonel yöntemler ve ticari hazır kitler kullanıldı, antibiyotik duyarlılıkları CLSI göre disk difüzyon yöntemi ile yapıldı. BULGULAR: İdrar örneklerinden 413 E. coli ve 23 K. pneumoniae olmak üzere toplam 436 köken elde edildi. İzole edilen 436 kökenin 43 (%10.4)‘ünde GSBL tespit edildi. 413 E. coli’nin 36 (%8.7)’sında, 23 K. pneumoniae’nın 7 (%30.4)’sinde GSBL pozitifliği tespit edildi. Alınan dosya verilerinde 43 GSBL pozitif kökenin 18 (%4.12)’inde son altı ayda hastaneye yatış öyküsü yokken, 25’inde son altı ayda hastane yatışı öyküsü vardı. Saf toplum kökenli GSBL üreten E. coli sıklığı 16 (%3.8), saf toplum kökenli GSBL üreten K. pneumoniae sıklığı 2 (%8.6) olarak değerlendirildi. SONUÇ: Hastanemize ayaktan idrar yolu enfeksiyonu şikayeti ile başvuran hastalardan üretilen E. coli ve K. pneumoniae kökeninlerinde GSBL sıklığı %10.4 olarak tespit edilmiştir. Sonuçlarımıza göre GSBL üreten kökenlerde tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır. Sonuçlarımız yakın bir gelecekte üriner enfeksiyonların tedavisinde problemler yaşanacağını göstermektedir. Bunu önlemek akılcı antibiyotik kullanımını sağlayacak antibiyotik politikaları ile mümkündür. 292 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S30 Klinik Candida krusei İzolatlarının Vorikonazol, Kaspofungin ve Amfoterisin B Duyarlılığının Üç Farklı Yöntemle Değerlendirilmesi Yasemin Öz1, Filiz Akşit1, Nuri Kiraz2, Abdurrahman Kiremitçi1 1 2 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul AMAÇ: Candida krusei intrensek olarak flukonazol dirençlidir ve birçok merkezden C. glabrata ve C. krusei gibi non-albicans Candida enfeksiyonlarının sıklığında artış bildirilmektedir. Amfoterisin B ve vorikonazol fungal hücre membran sterolü üzerinden etki göstermekteyken, kaspofungin farklı bir mekanizmayla, fungal hücre duvarı 1,3-β-D-glucan sentezini inhibe ederek etki göstermektedir. Bu çalışmanın amacı, vorikonazol, kaspofungin ve amfoterisin B’nin C. krusei izolatlarına etkinliğini üç farklı yöntemle değerlendirmekti. GEREÇ ve YÖNTEM: Toplam 30 klinik C. krusei izolatı ve C. parapsilosis ATCC 22019 referans suşu çalışmaya alındı. Bütün izolatlar CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) M27-A2 kılavuzuna göre sıvı mikrodilüsyon, CLSI M44-A klavuzuna göre disk difüzyon ve Etest yöntemiyle duyarlılık testine alındı. Disk difüzyon testi için Whatman no 1 kağıtları ve besiyeri olarak glukoz ve metilen mavisi eklenmiş Mueller-Hinton agar kullanıldı, sonuçlar hem 24 hem de 48 saatlik inkübasyonda değerlendirildi. Etest yöntemi üreticinin önerilerine göre MOPS’la tamponlanmış RPMI 1640 agar kullanılarak yapıldı. BULGULAR: İzolatların minimal inhibitör konsantrasyon (MİK) değerleri sıvı mikrodilüsyon ve Etest ile sırasıyla vorikonazol için 0.250.50 µg/mL ve 0.094-0.5; amfoterisin B için 1.0-2.0 µg/mL ve 0.50-2.0 µg/mL; kaspofungin için 0.25-1.0 µg/mL ve 0.047-0.50 µg/ mL arasında bulundu. Disk difüzyon yöntemi ile tüm izolatların zon çapları vorikonazol için ≥ 18 mm, amfoterisin B için ≥ 18 mm ve kaspofungin için ≥ 25 mm tespit edilmiştir. Buna göre çalışmaya alınan C. krusei izolatlarının tümü her üç yöntemle vorikonazol ve kaspofungine duyarlı olarak saptandı. Amfoterisin B için izolatların %50’sinin MİK değeri 2 µg/mL olarak sonuçlandı. Sıvı mikrodilüsyon ve Etest yöntemleri arasındaki ±2 dilüsyon içinde gerçekleşen uyum oranı vorikonazol ve amfoterisin B için %100, kaspofungin için %83.3; üç yöntem arasındaki kategorik uyum vorikonazol ve kaspofungin için %100 olarak gerçekleşmiştir. SONUÇ: Sonuç olarak vorikonazol ve kaspofungin C. krusei izolatlarına karşı in vitro şartlarda etkili bulunmuştur, ancak amfoterisin B için elde edilen yüksek MİK değerleri dikkat çekicidir. Duyarlılık yöntemleri arasındaki yüksek uyum oranları nedeniyle agar testleri referans yönteme alternatif olabilir. S31 Üropatojen Escherichia coli İzolatlarında Kinolon Direncinin Yıllar İçerisindeki Değişimin Araştırılması Sibel Doğan Kaya1, Serap Gençer2, Bülent Kaya1 1 2 SB Niğde Devlet Hastanesi, Niğde SB Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İstanbul AMAÇ: Üropatojen Escherichia coli izolatlarının hızla artan antibiyotik direnci karşısında her merkezin kendi direnç oranlarını takip etmesi önem kazanmaktadır. Hastanemiz üropatojen E. coli izolatlarının kinolon grubu antibiyotiklere direnç oranını 6 yıl içindeki değişimi ve diğer antibiyotik dirençleriyle korelasyonunu araştırmak amacıyla bu çalışma yapılmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarında Ocak 2003-Aralık 2008 tarihleri arasında üropatojen olarak izole edilen E. coli izolatlarının antibiyotik duyarlılıkları retrospektif olarak değerlendirildi. Her hastanın ilk izolatı çalışmaya alındı. BULGULAR: Çalışmayı oluşturan 5543 izolatın %27’si siprofloksasine, %26.5’i ofloksasine, %21.4’ü gentamisine, %15.4’ü amikasine dirençli olup %11.9’u genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üretmekteydi. Siprofloksasin ve ofloksasin dirençleri 2003 yılında sırasıyla %22.1 ve %21.6, 2004’te %20.4 ve %20.8, 2005’te %21.9 ve %22, 2006’da %25.5 ve %26.2 iken 2007 yılında %34.3 ve %35.5’e (her ikisi içinde p< 0.001), 2008’de %30.3 ve %30.6’ya yükselmiştir. GSBL oranlarıda 2003’te %4.3, 2004’te %4.2, 2005’te %5.9, 2006’da %10.1, 2007’de %19.8 ve 2008’de %19’a yükselmişti (p< 0.001). Ofloksasin dirençli izolatların %31’i siprofloksasin dirençli izolatların %32’si GSBL üretmekteydi. Florokinolon direnci ile diğer antibiyotik dirençleri arasında korelasyon mevcuttu. Poliklinik hastalarına ait izolatların direnç oranı yatan hastalara ait direnç oranından belirgin olarak daha düşüktü (p< 0.001). SONUÇ: Üropatojen E. coli izolatlarında florokinolonlar başta olmak üzere tüm antibiyotiklere karşı direnç oranlarında yıllar içersinde anlamlı artış görülmektedir. Gereksiz ve uygun olmayan florokinolon kullanımından kaçınmak ve endikasyon durumunda direnç verileri ışığında ampirik tedavileri yönlendirmek gerekmektedir. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 293 Endemik Sahada Brusella Serolojik Tanı Testlerinin Analizi S32 1 2 Filiz Arabacı1, Mehmet Oldacay2 SB Çorlu Devlet Hastanesi, Çorlu SB Çanakkale Devlet Hastanesi, Çanakkale AMAÇ: Çanakkale yöresinden 131 semptomatik hastanın serumları altı test ile (Rose Bengal test, Standard tüp Agglutinasyon testi, Brucella Coombs Test, BrucellaCapt, Brucella IgG ang IgM ELISA) brusella antikor pozitifliği için araştırılmıştır. Bu testlerin sensitivite, spesifitesi ile tanı koydurucu değerleri analiz edilmiştir. GEREÇ ve YÖNTEM: Semptomatik 131 hasta ve nonsemptomatik 105 kan donöründe serolojik testler ile brusella araştırılmıştır. Semptomatik hastaların 49’u hospitalize edilmiş ve bunlardan alınan kan kültürlerinin 9’unda Brucella spp. izole edilmiştir. Tüm serum örnekleri Rose Bengal aglutinasyon, Standart tüp aglutinasyon, Brusella Coombs test, BrucellaCapt ve ELISA IgG -IgM testleri ile brusella antikor seropozitifliği yönünden araştırılmıştır. BULGULAR: BrucellaCapt testinin sensitivitesi en yüksek olarak bulunmuştur (%74.04). Coombs test sonuçları da buna benzerdir (%72.51). Rose Bengal testinin sensitivitesi %48.09 olarak bulunmuştur. ELISA IgG testi, ELISA IgM’ye göre bruselloz için daha sensitif bulunmuştur (%65.64 ve %49.61). İncelenen tüm testler brusella için %100 spesifik bulunmuş, sadece Rose Bengal test diğerlerinden daha az spesifik bulunmuştur (%96.19). SONUÇ: Tüm testlerin pozitif prediktif değeri 1 civarında bulunmuştur. Buna karşın negatif prediktif değerler (NPV) sadece Coombs ve Brucellacapt için anlamlı bulunmuştur (sırasıyla 0.744 ve 0.755). Diğer serolojik testler için NPV 0.50’nin altında olup, negatif sonuçlar için kanıt değerleri düşük bulunmuştur. ELISA IgG ve IgM testleri diğer testlerden üstün bulunmamıştır. ROC analizi uygulandığında, Brucella Coombs ve Brucellacapt testleri endemik sahalarda brusellozisin serolojik tanısı için en değerli testler olarak saptanmıştır. S33 Dört Farklı Bölgeden İzole Edilen Streptococcus pyogenes Suşlarının İn Vitro Antimikrobiyal Duyarlılığın Agar Dilüsyon Yöntemi ile Değerlendirilmesi Haluk Erdoğan1, Füsun Can2, Müge Demirbilek3, Şule Çolakoğlu3, Hale Turan1, Özlem Kurt Azap1, Hande Arslan1 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul 3 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara 1 2 AMAÇ: Streptococcus pyogenes suşlarında penisilin direnci bildirilmemesine rağmen makrolidler, kinolonlar gibi betalaktam dışındaki antimikrobiyallere direnç oranları son yıllarda artmaktadır. Sürveyans çalışmaları antimikrobiyal direnç değişikliğini saptamak için önemlidir. GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Alanya, Ankara, Adana ve Konya Araşatırma ve Uygulama Merkezlerinde Ocak 2007 ile Mayıs 2009 tarihleri arasında yürütülmüştür. Hastalardan izole edilen, PYR ve/veya lateks aglutinasyonu ile tiplendirilen ardışık 395 S. pyogenes suşu çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm suşlar çalışılana kadar -86°C saklanmıştır. Penisilin, seftriakson, vankomisin, eritromisin, azitromisin, klindamisin ve levofloksasin duyarlıklık testi “Clinical and Laboratory Standards Institute” kritelerine göre agar dilüsyon yöntemi ile çalışılmıştır. BULGULAR: Penisilin, seftriakson, vankomisin, eritromisin, azitromisin, klindamisin ve levofloksasin MİK90 düzeyi sırasıyla 0.03, 0.25, 0.5, 0.25, 0.5, 0.25 ve 2 mg/L bulunmuştur. Penisilin, seftriakson ve vankomisin direnci saptanmamıştır. Eritromisin, azitromisin, klindamisin ve levofloksasin direnç oranları ise sırasıyla %6.4, %3.1, %5.6 ve %5.1 olarak bulunmuştur. SONUÇ: Bu sonuçlar S. pyogenes suşlarında saptanan antimikrobiyal direncin ülkemiz için henüz sorun olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte S. pyogenes suşların antimikrobiyal direnç değişikliğini saptamak için epidemiyolojik sürveyans çalışmalarının periyodik aralıklarla yapılması gerekmektedir. 294 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S34 Kan Kültürlerinden Soyutlanan Streptococcus milleri Grubu ve Klinik Önemi Onur Özgenç1, Seher Ayten Coşkuner1, Meltem Avcı1, Melis Güngör1, Nalan Gülenç1, Fatma Bal1 1 SB İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir AMAÇ: Streptococcus milleri grubu (SMG), solunum, bağırsak ve ürogenital traktüs kommensalidir. Steril bölgelerde translokasyon sonucu, pürülan enfeksiyon oluşturabilirler. Bu organizmalarla kan dolaşımı enfeksiyonları seyrektir. Bakteremilerden soyutlanan S. milleri grubu üyesi ile oluşan enfeksiyonların klinik önemine dikkat çekilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: BACTEC ve/veya BacT/ALERT kan kültür sistemi ile 2005-2010 yılları arasında kan kültürü örneklerinden soyutlanan sekiz SMG izolatı klinik mikrobiyoloji laboratuvarı kayıtlarından araştırıldı. Kan kültür pasajları %5 koyun kanlı agarda %5 CO2’li ortamda 48 saat enkübe edildi. İzole edilen streptokoklar koloni morfolojisi, kokusu ve büyüklüğü (< 0.5 mm) göz önüne alınarak incelendi. İzolatlar Lancefield grup lateks aglütinasyon testi ile (Streptococcal Grouping Kit; BD BBL, ABD) karşılaştırıldı. API Rapid ID 32 Strep sistemi (bioMérieux, Fransa) kullanılarak, suşlar tanımlandı. S. milleri grubu olarak tanımlanan izolatlara ait hasta dosyaları değerlendirildi. BULGULAR: Sekiz kan kültürü SMG izolatına ait hasta bilgileri incelendi. Kan kültürlerinde SMG üreyen iki hasta enfeksiyon hastalıkları kliniğinde izlenmiş olup, biri enfektif endokardit, diğeri pürülan bakteriyel meningoensefalit tanısı almıştı. Üç olgu immünsüpresifti; hemodiyaliz, kronik miyelositer lösemi hastası ve solid organ transplant alıcısıydı. Bir olgu intraserebral hematom tanısıyla izlenmişti. Bir hastada trafik kazası sonucu multipl kraniyel fraktür mevcuttu. Anorektal bölgede apse saptanan bir olguya drenaj uygulanmıştı. SONUÇ: S. milleri grubu izolatları ile gelişen bakteremi, süpüratif enfeksiyon odağı araştırılması açısından klinisyeni uyarmalıdır. Streptococcus milleri grubu üyeleri ender olarak endokardit etkenidir. Bu etken ile oluşan enfeksiyonlarda immünsüpresyon ve komorbidite sıktır. S35 E-Test Yöntemi ile 97 Brusella Suşunun Yıllar İçinde Duyarlılıklarında Oluşan Eğilimin Araştırılması Filiz Pehlivanoğlu1, Mehtap Şimşek1, Kadriye Kart Yaşar1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1 1 SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul AMAÇ: Son yıllarda ülkemizde sıklığı artan, tanısı güç olabilen, tedavisi uzun ve kombine ilaç rejimleri gerektiren zoonotik bir hastalık olan brusellozda klasik tedavi rejiminde yer alan ilaçların E-test yöntemiyle duyarlılıklarının yıllar içindeki eğilimi araştırılarak MİK değerlerinde yükselme olup olmadığı irdelendi. GEREÇ ve YÖNTEM: 2003-2010 yılları arasında kan kültüründe üreyen brusella suşlarının antibiyotik duyarlılıkları E-test (AB Biodisk, Sweden) yöntemiyle araştırıldı. Kan kültürleri için BacT/ALERT 3D (BioMerieux, Fransa) otomatize kan kültür cihazı kullanıldı. İzole edilen suşların identifikasyonu klasik yöntemler ile yapıldı. Rifampisin, tetrasiklin, streptomisin ve siprofloksasin için antibiyotik duyarlılıkları, E-test yöntemi kullanılarak “Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI)” tarafından Haemophilus spp. için belirlenen sınırlara göre değerlendirildi. BULGULAR: İzole edilen brusella suşlarının MİK aralıkları rifampisin için 0.125-1.5, streptomisin için 0.025-4.0, tetrasiklin için 0.014.0 ve siprofloksasin için 0.019-3.0 mg/L saptandı. Suşlardan 2 tanesinin rifampisine, 1 tanesinin tetrasikline, 2 tanesinin siprofloksasine dirençli olduğu bulunurken suşların tamamının streptomisine duyarlı olduğu belirlendi. İzole edilen suşların 2003 ve 2009-2010 yılı MİK değerlerine bakıldığında rifampisin için fark görülmezken streptomisin ve tetrasiklin için fark saptandı (sırasıyla RİF MİK90: 1.0, 1.0; SM MİK90: 0.75, 4.0; TE MİK90: 0.032, 0.64). Siprofloksasin E-testi 2003 yılında bakılmadığından 2004 yılı ile 2009-2010 yıllarındaki suşların MİK değerleri karşılaştırıldı ve yükselme olduğu görüldü (sırasıyla CİP MİK90: 0.38, 2.0). Tetrasiklin ve siprofloksasine önceki yıllarda direnç görülmezken 2010 yılında izole edilen suşlarda direnç belirlenmiştir. SONUÇ: Brucella cinsi bakterilerde duyarlılık testlerine yönelik standartlar bulunmamaktadır. Ancak kısa zamanda ve kolay uygulanabilir bir yöntem olan E-test yöntemi duyarlılık araştırmalarında kullanılmaktadır. Çalışmamızda MİK değerleri kıyaslandığında streptomisin, tetrasiklin ve siprofloksasin için duyarlılığının azaldığı görülürken rifampisin duyarlılığında değişiklik görülmemiştir. Ülkemiz için sık görülen bir zoonoz olan Brucella enfeksiyonunda tedavi seçenekleri yanında hastalığın insanlara bulaşmasının önlenebilmesi için hayvanlarda ortadan kaldırılmasının gerekliliği kadar korunmaya yönelik eğitimler de ihmal edilmemesi gereken konulardır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 295 S36 Son İki Dekatta Salmonella ve Shigella Cinsi Bakterilerle Oluşan Enfeksiyonlarda Saptanan Değişimler; Mevsimsel Dağılım, Direnç ve Tür Geçişleri Filiz Pehlivanoğlu1, Kadriye Kart Yaşar1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1 1 SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul AMAÇ: Gastrointestinal patojenler arasında salmonella ve shigella bakterilerine bağlı olarak gelişen diyarelerdeki etkenin saptanması tedavi açısından önem taşımaktadır. Özellikle yıllar içinde tüm dünyada bu patojenlerde saptanan giderek artan direnç oranları tedavi başarısızlıklarını da birlikte getirmiştir. Bu çalışma ile son iki dekatta bu patojenlerde saptanan direnç eğilimleri incelenmiştir. GEREÇ ve YÖNTEM: Laboratuvarımıza gönderilen dışkı kültürlerinden izole edilen laktoz negatif bakteriler konvansiyonel biyokimyasal ve serolojik yöntemlerle identifiye edilmiştir. Bakterilerin duyarlılıkları Mueller Hinton besiyerinde disk difüzyon yöntemi ile araştırılmıştır. BULGULAR: 1993-2010 yılları arasındaki dönemde 44.037 gaita örneğinden 1486 salmonella ve shigella cinsi bakteri izole edilmiş, 962’si salmonella, 524’ü shigella cinsi olarak isimlendirilmiştir. Başlangıçta eşit sayıda izole edilirken 1998’den sonra hep salmonella cinsi bakterilerin hakimiyeti izlenmiş sadece 1994 yılında shigella izolasyonu öne geçmiştir. Shigella cinsi bakterilerin tür dağılımları incelendiğinde 322 S. flexneri, 157 S. sonnei, 27 S. boydii ve 18 S. dysenteriae saptanmıştır. Süreç incelendiğinde S. flexneri hakimiyeti görülmüştür. 2005-2007 yılları arasında onlu rakamlara düşen izolasyon sayısı baskın tür S. Typhi olmak üzere 2008’den sonra tekrar artmıştır. Ancak bu artış shigellada görülmemiştir. Salmonella cinsi bakterilerde en sık S. Typhi (281 suş) ve ikinci olarak da S. Typhimurium (231 suş) görülmüştür. Birinci tedricen artarken ikinci azalmıştır. Mevsimsel dağılım izlendiğinde shigella bakterilerinin temmuz, ağustos ve eylül aylarında pik yaptığı, salmonellaların ise nisan-aralık arasında plato çizdiği saptanmıştır. S. Typhi, S. Typhimurium ve S. flexneri suşlarında ampisilin, ampisilin-sulbaktam ve kloramfenikol için direnç oranları sırasıyla; %13, %3, %2; %69, %49, %69; %61, %35 ve %64 olarak saptanmıştır. SONUÇ: Şehirlerin gelişmişlik ölçütleri içinde yer alan temiz su sunumu, tek rezervuarı insan olan ve gastrointestinal bir patojen olan S. Typhi gibi patojenlerin hastalık oluşturabilmesi ile de ölçülebilir. İstanbul’da son 2 yılda gözlenen aşırı yağışlar ve sellerin ardından görülen salmonella enfeksiyonları şehrin altyapısında sıkıntılar olduğunu göstermektedir. S37 Yeni Break Point Değerlerine Göre BOS İzolatı Pnömokoklarda Penisilin Direnci Eğiliminin Son 15 Yıl İçin Araştırılması Filiz Pehlivanoğlu1, Kadriye Kart Yaşar1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1 1 SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul AMAÇ: S .pneumoniae insanlardaki en önemli bakteriyel patojendir ve antibiyotik çağından sonra dahi hayatı tehdit eden enfeksiyonlara neden olabilmektedir. Son yıllarda pnömokok bakterilerinin direnci ve break point değerlerinde büyük değişimler yaşanmıştır. Bu değişimler ışığında son 15 yılın BOS izolatlarının MİK değerleri incelenmiştir. Bu çalışmada; 1997-2011 yıllarında, menenjit şüpheli hastaların beyin omurilik sıvısı (BOS) örneklerinden izole edilen pnömokok suşlarında penisilin duyarlılıklarının araştırılması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Pnömokokların identifikasyonları konvansiyonel yöntemlerle yapılmıştır. Tüm suşlarda penisilin G için MİK değerleri E test yöntemiyle araştırılmıştır. Tümü menenjitli hastalardan izole edilen pnömokok suşlarının MİK değerleri, 2008 yılından sonra CLSI’nın BOS izolatları için belirlediği değerlere göre (≤ 0.06 μg/mL duyarlı ve ≥ 0.12 μg/mL dirençli) yorumlanmıştır. BULGULAR: Çalışma kapsamında 57 suş çalışılmıştır. 2000 ve 2002 yılları arasında pik yaptığı gözlenen S. pneumoniae suşlarında, penisilin için MİK aralığı 0.016-0.75 μg/mL arasında bulunmuştur. Suşların %75’i duyarlı olup sekiz suşta (%14) direnç tespit edilmiştir. 0.016 μg/mL olan MİK50 değeri duyarlı, 0.19 μg/mL olan MİK90 değeri ise dirençli saptanmıştır. İlk dirençli suş 2000 yılında saptanmış son yıl ise suşların üçü dirençli bulunmuştur. SONUÇ: Yaşamı tehdit eden bir enfeksiyon olan pnömokok menenjitlerinde penisilin direncinin bilinmesi ve takip edilmesi ampirik tedavi açısından büyük önem taşımaktadır. 296 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Viral Hepatitler ve İnfluenza S38-S44 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 297 S38 İnfluenza Tedavisinde Oseltamivir ve Zanamivir Etkinlik ve Yan Etkilerinin Karşılaştırılması Nazan Tuna1, Oğuz Karabay1, Mehmet Yahyaoğlu1 1 SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya AMAÇ: 2009 yılında ülkemizin de etkilendiği grip pandemisi yaşanmış, hastalarda yaygın olarak oseltamivir ve zanamivir kullanılmıştır. Bu iki ilacın etkinlik ve yan etkilerini karşılaştıran araştırma sayısı sınırlıdır. Bu çalışmayla iki ilacın etkinlik ve yan etkilerinin retrospektif olarak karşılaştırılması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: 2009 ekiminde pandemik influenza nedeniyle hastanemiz enfeksiyon hastalıkları polikliniğine başvuran pandemik influenza tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Oseltamivir veya zanamivir tedavisi başlanmış toplam 80 (40/40) hastanın bilgileri retrospektif derlenerek ilaçların etkinlik ve yan etkileri karşılaştırıldı. Çalışmaya kabul edilme kriterleri; ateşin ≥ 38˚C veya son üç gündür ateş öyküsünün olması ve boğaz ağrısı, baş ağrısı, miyalji, halsizlik, ishal, bulantı, kusma, öksürük, burun akıntısı, solunum sıkıntısı gibi semptomlardan en az birinin varlığı arandı. Hastalığın ilk 48 saati içinde oseltamivir ve zanamivir başlanan semptomatik ek tedavi verilmemiş (örn. antienflamatuvar, antipiretik, öksürük şurubu vs.) hastalar dahil edildi. Oseltamivir veya zanamivir alan hastaların 2. ve 5. gün kan testleriyle kontrol edildi. Çalışmaya alınma kriterleri; • Pandemik influenza tanısı almış ve yaşı 17 -70 yaş arasında olan, • Hastaneye yatması gerekmeden ayaktan takip edilebilen, • Ağırlaştırıcı risk faktörleri olmayan, • Obez olmayan (BMI < 30), • Gebe olmayan, • Astım bronşiyale, diabetes mellitus gibi kronik hastalığı olmayan hastalar çalışmaya kabul edildi. BULGULAR: Pandemi döneminde 44 erkek 36 kadın olmak üzere 80 hasta çalışmaya dahil edildi. E/K oranı 1.22 idi. Hastaların yaş ortalaması 30.8 ± 11.6 (min: 17, ort: 28 max: 65) idi. Hastaların %96.2 sinde ateş, %97.5’inde halsizlik,%93.8’inde miyalji, %46.3’ünde bulantı, %23.8’inde ishal saptandı. Oseltamivir grubunda baş ağrısı olan hasta sayısı daha fazlaydı (p< 0.01). İlaçların etkinlik değerlendirilmesinde semptomların kaybı, işe başlama süresi, komplikasyon gelişimi açısından oseltamivir ve zanamivir arasında etkinlik farkı görülmedi. Her iki ilacın da etkinlikleri benzerdi (p> 0.05). Oseltamivir grubunda ateş düşmesi 50.4 saat iken, zanamivir alan hasta grubunda 43.2 saat idi (p< 0.01). Yan etkiler açısından karşılaştırıldığında en sık rastlanan yan etki her iki ilaçta da uyku bozukluğuydu. Zanamivir kullanan hastaların 5 (%13)’inde solunum sıkıntısı varken oseltamivir kullanan hastalarda solunum sıkıntısı gözlenmedi (p= 0.027). Parametre Ateş düşme süresi Semptomların kaybı İşe başlama süresi Komplikasyon gelişimi Parametre Solunum sıkıntısı Bulantı Baş ağrısı Uyku bozukluğu Baş dönmesi Psikiyatrik sorunlar Oseltamivir (saat) 50.4 157.2 158.4 0 Oseltamivir (saat) n % 0 %0 10 %25 11 %27.5 15 %37.5 9 %22.5 3 %7.5 Zanamivir (saat) 43.2 163.2 145.2 0 p = 0.01 > 0.05 > 0.05 > 0.05 Zanamivir (saat) n % 5* %12.5 6 %15 8 %20 9 %22.5 5 %12.5 2 %5 p = 0.027 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 SONUÇ: Zanamivir ve oseltamivirin etkinliklerinin benzer olduğu, ciddi yan etkilerinin gözlenmediği, ancak zanamivir alanlarda solunum sıkıntısı açısından dikkat edilmesi gerektiği sonucuna varıldı. Zanamivir kullanan hastalarda ateş daha hızlı düşmüştü. 298 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S39 Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Fibrozis ve Trombositopeni İlişkisi Oğuz Karabay1, Ali Tamer1, Tayfun Temiz1, Nazan Tuna1, Mehmet Yahyaoğlu1, Yusuf Durmaz1 1 SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya AMAÇ: Çalışmamızda, kronik hepatit B hastalarının histopatolojik bulgularının hematolojik ve biyokimyasal parametrelerle ilişkisi araştırılmış ve fibrozisle ilişkili olabilecek parametrelerin ortaya konulması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Kliniğinde 2009-2011 yılları arasında kronik viral hepatit B tanısı ile takip edilen ve karaciğer biyopsisi yapılan çalışmaya alınma kriterlerini karşılayan 69 ardışık hastanın verileri retrospektif olarak dosya verilerinden elde edildi. Çalışmaya alınma kriterleri • Kronik HBV enfeksiyonu tanısı almış olmak, • Karaciğer biyopsisi yapılmış olmak, • 17-70 yaş arasında olmak, • HIV negatif olmak, • HCV negatif olmak, • Eşlik eden hepatit, delta hepatit olmamak, • Gebe olmamak, • Siroz, hepatoselüler kanser olmamak, • Hematolojik hastalığın olmaması, • Kolelitiyazis olmaması, • Alkolik hepatit olmaması, • Otoimmün, toksik hepatit olmamak. Dışlanma kriterleri: • 17 yaş altı, • 70 yaş üstü hastalar, • Akut hepatit B olmak, • HCV pozitif olmak, • Alkolik, toksik hepatit olmak, • Otoimmün hepatit olmak, • Siroz olmak, • Hepatoselüler kanser tanısı almak, • Hematolojik hastalık olmamak, • Kolelitiyazis olmaması, • Gebelik varlığı. Tüm hastaların hepatit belirteçleri, HBV DNA düzeyi, tam kan sayımı, biyokimya tetkikleri gözden geçirildi. Hastaların biyopsileri kliniğimizde yapıldı. Karaciğer histopatolojisine (Knodell sınıflaması ile) göre hastalar düşük (evre 0-3) ve yüksek (4 ve üzeri) fibrozis grubu olarak ikiye ayrıldı. Gruplar kendi aralarında serum ALT, GGT, HBV-DNA, MCV, RDW, ALBUMİN, TOTAL PROTEİN, PLATELET, WBC, HEMOGLOBİN, PROTROMBİN ZAMANI, TOTAL BİLİRUBİN, HAİ SKORU düzeyleri temel alınarak karşılaştırıldı. BULGULAR: Olgularımızın 44 (%63.8)‘ü erkek, 25 (%36.2)‘i kadın, yaş ortalaması 35.98 (min: 24, max: 66) idi. Olgularımızın 3’ü HBeAg pozitif ve 66’sı Anti-HBe pozitifti. Olgular fibrozis skorlarına göre < 4 (64 olgu) ve ≥ 4 (5 olgu) diye ayrıldığında her iki grup arasında GGT, MCV, RDW, bilirubin, lökosit ve hemoglobin, protrombin zamanı ve HBV DNA düzeyleri açısından anlamlı fark saptanmadı (p> 0.05). Ancak fibrozis skoru büyük grupta ALT yüksekliği, trombositopeni, yüksek HAİ skoru ve düşük albumin düzeyleri anlamlı oranda fazlaydı (p< 0.05). Olguların laboratuvar bulguları Tablo 1’de sunulmuştur. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 299 Tablo 1. Olguların fibrozis gruplarına göre laboratuvar bulguları Parametre Düşük fibrozis grubu (n= 64) Yüksek fibrozis grubu (n= 5) p değeri GGT IU/L 30.40 57.4 0.10 HBV-DNA IU/mL 33.301.757 32.668.350 0.49 MCV fl 87.7 85.98 0.24 RDW % 15.4 15.3 0.46 T. protein g/dL 7.1 7.1 0.41 Lökosit K/uL 6543 6172 0.34 HB g/dL 13.7 13.46 0.46 PT sec 11.9 12.98 0.08 T. Bilirubin mg/dL 0.89 0.92 0.44 HAİ SKORU 5.26 11.2 0.000000416 ALT IU/L 38.50 65.6 0.016 Trombosit K/uL 241.126 155.460 0.019 Albumin g/dL 4.0 3.6 0.01 SONUÇ: Kronik hepatit B nedeniyle izlenen hastalarda serum ALT yüksekliği, trombositopeni, düşük albumin düzeyi ve biyopside saptanan yüksek HAİ düzeyleri karaciğerde ilerlemiş fibrozisin habercisi olabileceği düşünüldü. Kronik hepatit B’li bir hastada bu parametrelerde bozukluk varsa erkenden tedavi için değerlendirilmesi gerektiği düşünüldü. S40 Sağlık Personelinde İnfluenza Aşısı Yaptırma Konusundaki Tutumları ve Sonuçları (Anket Çalışması) Vedat Turhan1, Ergenekon Karagöz1, Gökhan Karahmetoğlu1, Levent Görenek1 1 GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, İstanbul AMAÇ: İnfluenza aşıları influenza komplikasyonları açısından riskli gruplarda yapılma endikasyonu olan bir aşı olmakla birlikte yüksek riskli kişilere influenza bulaştırma risklerinin olması nedeniyle doktor, hemşire ve yardımcı sağlık personeli için de önemli aşılardandır. Çalışmamızda asli ve yardımcı sağlık personelinin grip aşısına karşı tutumlarının belirlenmesi ve bu tutumlarının gripe yakalanıp yakalanmama hususundaki etkilerinin ortaya konulması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: 2011 yılı 31 Ocak ve 8 Şubat tarihleri arasında hastanemizde bir anket çalışması gerçekleştirilmiş ve bu çalışmaya hekimler, hemşireler ve yardımcı sağlık personelleri davet edilmiştir. BULGULAR: Çalışmamıza 65’i hekim, 92’si hemşire ve 58’i yardımcı sağlık personeli olmak üzere toplam 215 personel denek olarak katılmıştır. Deneklerin %88’inin 2010-2011 influenza aşısını yaptırmadıkları (olumsuz) buna karşılık sadece %12 kadarının aşıyı yaptırdıkları (olumlu) saptanmıştır. İnfluenza aşısını (2010-2011) yaptıran personelin ise %30.75’i gripe yakalandığını ve buna karşılık %69.25’i gripe yakalanmadıklarını bildirmişlerdir. İnfluenza aşısını (2010-2011) yaptırmayan personel grubunda ise %67.72’sinin gribe yakalandığı ve buna karşılık %32.28’inin gribe yakalanmadığı belirtilmiştir. Deneklerin %62.32’si bir önceki sezonda (2009 H1N1) aşı olmadıkları, bunların da hemen tamamının (%94.77’sinin) 2010-2011 grip sezonunda da aşı olmadıkları kaydedilmiştir. Deneklerin %37.67’si ise 2009 H1N1 sezonunda aşı yaptırdıklarını ancak bunların da 2010-2011 sezonunda da aşı yaptıranlarının sadece %23.45 oranında olduğu dikkat çekmiştir. Sonuçta mevcut çalışma sonuçlarına göre iki yıl üst üste grip aşısı yaptırma oranı %8.83 gibi oldukça düşük bir oran olarak saptanmıştır. Aşı olmayan deneklerin ise %37.03’ünün influenza aşısının etkinliğine inanmadığı için, %20.63’ünün ise yan etkilerinden çekindikleri için (toplam %58) influenza aşısını yaptırmadıklarını beyan ettikleri görülmüştür. SONUÇ: Sağlık personeli arasında influenza aşısı yaptırma oranının beklenene göre son derece düşük olduğu görülmüştür. Bu oranın artırılması için öncelikle aşının etkinliği ve güvenilirliği konuları da dahil olmak üzere eğitim faaliyetleri ile sağlık merkezlerindeki yerinde aşı uygulamalarının tüm personele zamanında ve etkin bir şekilde duyurulmasının gerekliliği ortaya çıkmıştır. 300 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 21. Yüzyılın İlk Pandemisi ve İstanbul Haseki Hastanesi Verileri S41 1 Kadriye Kart Yaşar1, Gülten Çiçek1, Filiz Pehlivanoğlu1, Gönül Şengöz1 SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul AMAÇ: 21. yüzyılın ilk grip pandemisi olan H1N1 pandemisi, ülkemiz dahil dünyanın hemen her bölgesini etkilemiştir. Bu çalışmada; Nisan 2009 ile Mart 2010 arası dönemde, kliniğimizde H1N1 gribi şüphesi ile yatırılarak izlenen olgulardan tanısı kesinleşmiş bulunan 46 olgunun klinik, laboratuvar ve radyolojik özellikleri değerlendirilmiştir. GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemize, İstanbul Atatürk Havalimanından kendi bildirimi veya termal kamarada saptanarak gönderilen ya da toplumdan başvuran, ateşli ve “olası olgu” tanımına uygun olanlar yatırılarak izlendi. Alınan burun sürüntüsü örneğinde real time PCR ile influenza A H1N1 RNA pozitif saptanan 46 olgu, retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Olguların tamamına, 5 gün oseltamivir ve bakteriyel süperenfeksiyon düşünülenlere nonspesifik antibiyotik tedavisi verilmiştir. BULGULAR: Olası olgu tanımına uygun olup yatırılarak izlenen 226 hastadan 46’sı kesin tanımlanmış olgu olarak kabul edildi. Kesin tanılı olguların 30’u kadın (%65), 16’sı erkek ve 10’u import olguydu (%22). Yaş aralığı 17-58 olan olgularda median yaş 30.65 ± 10.21 idi. Altısı gebe (%13) olan olgularımızda; ateş, öksürük, boğaz ağrısı ve miyalji en sık saptanan bulgulardı. Tüm olgularda hastaneye başvurana dek geçen semptom süresi ortalama 3 gün, yatışla beraber toplam hastalık süresi ise ortalama 9 gündü. Radyolojik bulgu olarak olguların büyük bir kısmında bilateral yaygın interstisyel pnömoni bulguları, buzlu cam görünümü vardı. Süperenfeksiyonun eşlik ettiği olgularda lober konsolidasyon ve plörezi gözlendi. Altta yatan hastalığı bulunan ve ağır seyirli olgulardan dördü, yoğun bakım ünitesine (YBÜ) sevkedildi (%9) ve üçü kaybedildi (%7). Hastaların tümünde oseltamivir kullanıldı. Bunun yanında antibiyotiğin de kullanıldığı hasta sayısı 23 (%50) idi. SONUÇ: Yeni bir influenza A H1N1 virüsüyle gelişen, akut solunum yolu enfeksiyonu beş kıtada 160 ülkeyi etkileyen bir H1N1 pandemisine dönüşmüştür. Hastalık ülkemizde de en çok çocuk ve genç erişkin popülasyonda, normal erişkinler ve gebelerde görülmüştür. Ciddi pnömoni ve YBÜ ihtiyacı nedeniyle hastanelere başvuru ve yatış oranları artmış, altta yatan hastalığı bulunanlarda ciddi seyir ve ölüm gözlenmiştir. Bu nedenle riskli grupların aşılanması şarttır. Ancak daha önceki deneyimlere göre hastalığın mortalitesinin düşük olması, toplumsal aşılamada aşının halk tarafından reddine yol açmıştır ve aşı oranları tüm dünyada düşük seyretmiştir. Hastalığın bulaş zincirinin kırılmasında el yıkama gibi basit önlemler açısından toplum bilinçlendirilmelidir. S42 Kronik Aktif Hepatit C Tedavisinde Kullanılan Pegile İnterferon-a2a + Ribavirin, Pegile İnterferon-a2b + Ribavirin ve Klasik İnterferon + Ribavirin Kombinasyon Tedavilerinin Yan Etkilerinin Karşılaştırılması Saygın Nayman Alpat1, Fatma Nilgün Can1, İlhan Özgüneş1, Nurettin Erben1, Elif Doyuk Kartal1, Gaye Usluer1 1 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Eskişehir AMAÇ: Klasik interferon ve pegile interferon alfa (PEG-IFN-α2a ve PEG-IFN-α2b) ile ribavirin kombinasyon tedavisi grip benzeri belirtilere, hematolojik, nöropsikiyatrik, otoimmün yan etkilere sebep olabilir. Bu çalışmada; kronik C hepatitli hastalarda tedavide kullanılan üç farklı tedavinin yan etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Kliniğimizde izlenen 115 kronik hepatit C hastası çalışma kapsamına alındı. Kırk hastaya PEGIFN-α2a ile ribavirin kombinasyonu, 51 hastaya PEG-IFN-α2b ile ribavirin kombinasyonu, 24 hastaya klasik interferon ile ribavirin kombinasyonu 48 hafta süre ile verildi. Hastalar tedavi sonrası retrospektif olarak değerlendirildi. BULGULAR: Her üç tedavi grubunda en sık grip benzeri belirtiler gözlendi. PEG-IFN-α2a ile ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda %10, PEG-IFN-α2b ile ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda %13.7, klasik interferon ile ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda %20.8 oranında yan etkiler nedeni ile tedavi erken sonlandırıldı. SONUÇ: Üç tedavi arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Döküntü (p= 0.03), farenjit (p= 0.02), anemi (p= 0.01), kaşıntı (p= 0.004) ve lökopeni (p= 0.003) yan etkisi PEG-IFN-α2a ile ribavirin kombinasyon tedavisinde diğer tedavilere göre istatistiksel olarak anlamlı daha fazla bulundu Bunun yanı sıra ateş (p= 0.02), bulantı (p= 0.00), karın ağrısı (p= 0.03) ve kilo kaybı (p= 0.00) yan etkisi PEG-IFN-α2b ile ribavirin kombinasyon tedavisinde diğer tedavilere göre istatistiksel olarak anlamlı daha fazla bulundu. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 301 S43 Ülkemizde Genç Erkek Hasta Popülasyonunda HBV Enfeksiyonunun Demografik ve Sero-Klinik Bazı Özellikleri Vedat Turhan1, Hüsrev Diktaş1, Mustafa Hatipoğlu1, Ali Acar1, Abdullah Haholu2, Oral Öncül1, Levent Görenek1 1 2 GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, İstanbul GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Patoloji Servisi, İstanbul AMAÇ: Bu çalışmada, kronik aktif HBV enfeksiyonu bulunan genç erkek hastaların epidemiyolojik, serolojik, histopatolojik ve tedavi kullanım ile ilgili bazı özellikleri araştırılmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışmaya Ekim 2008 ile Mayıs 2010 tarihleri arasında 18-40 yaş aralığında 309 olgu dahil edilmiştir. Bu olgular doğum yerlerine göre ve Türkiye coğrafik olarak doğu, batı, kuzey, güney ve merkez (İç Anadolu Bölgesi) olacak şekilde beş bölgeye ayrılarak sınıflandırılmış ve incelenmiştir. Olguların HBsAg, HBeAg, Anti-HBe seropozitifliği ile karaciğer iğne biyopsi sonuçları ve hastanemize başvurmadan önceki kullanılan tedavi rejimleri gözden geçirildi. BULGULAR: Ortalama yaş 24.74 olarak saptandı. Coğrafik olarak ise olguların %6.1 (19 olgu)’i Kuzey, %12.62 (39 olgu)’si merkez, %11.65 (36 olgu)’i güney, %30.74 (95 olgu)’ü doğu ve %38.83 (120 olgu) ise batı bölgesinden tespit edildi. Bu olguların %66 (204 olgu)’sı naif olgulardı. Naif olgularda ise HBeAg pozitif olgu sayısı %52 (107 olgu) iken Anti-HBe pozitif olgu oranı %48 (97 olgu) olarak tespit edildi. Tüm hastalar içindeki oral antiviral veya interferon kullanım oranı ise %34 (105 olgu) idi. Oral antiviral kullanım oranı %65 (68 olgu) iken interferon kullanım oranı ise %35 (37 olgu) olarak saptandı. Ortalama AST düzeyi 43.712 ortalama ALT düzeyi ise 77.35 idi (normal değerler 5-40 U/L). Biz hastalarımızda karaciğerdeki hasar derecesini ve histolojik aktivite indeksini göstermek için Knodell klasifikasyon sistemini kullandık. Karaciğer iğne biyopsisi hastaların 177’ine uygulandı. Ortalama Knodell histolojik aktivite indeksi 4.04/18 iken fibrozis derecesi ise 1.16/6 idi. SONUÇ: Bu çalışma kronik aktif hepatit B virüs enfeksiyonlu genç erkek olguların demografik ve önemli sero-klinik özelliklerini yansıtmayı amaçlamıştır. Bu çalışma sonucunda Türkiye’nin doğu (%31) ve batı (%39) bölgelerindeki (İstanbul ve göç etkisi?) HBV insidansı açısından fark olmadığı gözlendi. Olguların 2/3’ü daha önce tedavi kullanmamış naif hastalar idi ve HBe-Ag ile Anti-HBe seropozitivite oranları birbirine çok yakındı. En çok kullanılan tedavi rejimi ise oral antiviral tedavi (tedavi alanların 2/3’ü) idi. S44 Kronik Hepatit B Virüs Enfeksiyonlu Olgularda “SeroSonografik Skorlama Sistemi-GATA”nın Karaciğer Histopatolojisi ile Karşılaştırılması Vedat Turhan1, Burak Kalaycıoğlu2, Hüsrev Diktaş1, Onur Sıldıroğlu2, Ali Acar1, Oral Öncül1, Eşref Kızılkaya1, Levent Görenek1 1 2 GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, İstanbul GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Radyoloji Servisi, İstanbul AMAÇ: Bu çalışmada hepatik inflamasyon ve fibrozisin değerlendirilmesinde karaciğer iğne biyopsisine alternatif, noninvaziv bir yöntem olarak uygun ultrasonografik ve biyokimyasal yöntemlerin seçimi ve bir skorlama sistemi (sero-sonoğrafik skorlama sistemi)’nin geliştirilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Prospektif olarak yapılan çalışmamızda kronik HBV enfeksiyonu ve kronik HCV enfeksiyonu bulunan 28 olgu dahil edilmiştir. Doppler ultrason yöntemi kullanılarak üç ultrasonografik parametre analiz edilmiştir. Bu parametreler “portal ven çapı, hepatik parankimal eko paterni ve dalak büyüklüğü”dür. Bu veriler aynı zamanda “serum albumin düzeyi ve trombosit sayımı” ile kombine edilerek kullanılmıştır. Sonuçta bu parametreler kullanılarak yapılan puanlama sistemi ile histolojik aktivite indeksinin ve fibrozis düzeyinin tespit edilmesi amaçlanmıştır. BULGULAR: Çalışmamızda ilk kez uygulamaya başladığımız “sero-sonografik skorlama sistemi”nden elde ettiğimiz “olası HAİ ve fibrozis skorları” olgu serimizin total HAİ ve fibrozis skorları ile büyük benzerlik ve korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Ancak her bir olgunun karaciğer histopatolojik incelemelerinin sonuçları ile bireysel olarak karşılaştırıldığında bazı olguların HAİ sonuçları ile uyumsuzluklar gösterdiği bulunmuştur. SONUÇ: Hem ultrasonografik yöntemlerin hem de biyokimyasal tetkiklerin karaciğerdeki fibrozisi tahmin etmekte kendi avantajları ve dezavantajları vardır. Bu iki metodun kombine edilerek kullanılması ümit vadetmektedir. Çalışmamızdakine benzer sero-sonografik metodların modifikasyonları ile yapılacak geniş olgu serili çalışmalar viral hepatit tedavisi ve takibi ile ilgilenen klinisyenleri daha güvenilir, kolay ve non-invazif bir tanısal seçeneğe ulaştırabilir. 302 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Diğer Enfeksiyon Hastalıkları S45-S51 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 303 Kene Isırması Nedeniyle Başvuran 57 Olgunun İrdelenmesi S45 Mesut Ortatatlı1, Ramazan Gümral2, Murat Eroğlu3, Hüseyin Üçkardeş3, Levent Kenar1 GATA KBRN Bilim Dalı, Ankara GATA Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara 3 Mareşal Çakmak Asker Hastanesi, Erzurum 1 2 AMAÇ: Çalışmamızda, intaniye ve acil polikliniklerine başvuru sayısı her yıl artış gösteren kene ısırması olgularının takibi ve dikkat edilmesi gereken hususların irdelenmesi amaçlandı. GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemize 01 Ocak-31 Aralık 2008 tarihleri arasında kene ısırması ile başvuran 57 kişinin ayaktan, on gün boyunca, günaşırı klinik ve laboratuvar (lökopeni, trombositopeni, AST, ALT, GGT, LDH, CK, PTZ yüksekliği) yönden takibi yapıldı. Kişilerin cinsiyeti, yaşları, ısırılan bölge ve kenenin kim tarafından çıkarıldığı bilgileri kayıt edildi. BULGULAR: 2008 yılında hastanemiz intaniye ve acil polikliniğine 10 (%18)’u kadın, 47 (%82)’si erkek olmak üzere 57 kişi kene ısırması şikayeti ile başvurdu. Aylara göre dağılım; mart ayında bir, nisan 4, mayıs 12, haziran 10, temmuz 7, ağustos 15, eylül 4, ekim 4 olup, ocak, şubat, kasım ve aralık aylarında başvuru olmadı. Olguların 10 (%18)’u çocuk (< 10 yaş), 47 (%82)’si erişkin (> 15 yaş) idi. Başvuruların 21 (%37)’i şehir merkezinden, 36 (%63)’sı kırsaldan olup, ısırılanların 12 (%21)’sinde kene kendi imkanları ile, 25 (%44)’inde ise hastanede sağlık personeli tarafından çıkarıldı. Yirmi (%35) kişi ise üzerinde kene gördüğünü, ısırıp ısırmadığını bilmediğini ifade etti. Isırıkların 5 (%14)’i baş-boyun, 9 (%24)’u gövde, 10 (%27)’u üst ekstremite, 13 (%35)’ü alt ekstremitede tespit edildi. Takip edilen hastaların hiçbirinde klinik olarak ateş, halsizlik, karın ağrısı, baş ağrısı, bulantı-kusma, ishal, yaygın vücut ağrısı, hemorajik semptomlar ve laboratuvar olarak lökopeni, trombositopeni, AST, ALT, GGT, PTZ yüksekliği görülmedi. On beş olguda (%26) CK yüksekliği ölçülürken, LDH yüksekliği tespit edilenlerin beşi de çocuktu. Takip edilen 57 kişide KKKA tablosu gelişmedi. SONUÇ: Ülkemizde 2002 yılından itibaren KKKA hastalığı çok sayıda kişiyi etkilemiş, ölümlere neden olmuş, toplumda kene ısırması konusunda büyük bir endişe yaratmıştır. Bu durum kene ısırması nedeniyle acil servislere başvuran hasta sayısını artırmıştır. Kreatinin fosfokinaz değerleri yüksek ölçülen 15 olgunun diğer laboratuvar ve klinik incelemesinde patoloji saptanmamış olup, yaptıkları ağır spor nedenli CK yükselmesi olarak değerlendirilmiştir. Kene ısırıklarının takibinin inkübasyon süresi göz önüne alınıp, on gün süreyle hem klinik hem de laboratuvar yönden beraber değerlendirilerek yapılması ile gelişecek KKKA erken tanımlanıp mortalitenin azaltılabileceği gibi, gereksiz ribavirin kullanımının da önleneceği değerlendirilmiştir. Türk Toplumunda Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi Hastalığı ile S46 HLA Antijenleri Arasındaki İlişkinin Araştırılması Hürrem Bodur1, Esragül Akıncı1, Uğur Muşabak2, Rahşan I. Sağkan2 1 2 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara GATA İmmünoloji ve Allerji Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara AMAÇ: Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi (KKKA), ülkemizde endemik olan kene kaynaklı zoonotik bir enfeksiyondur. Hastalığın etkeni, Bunyaviridae ailesinden Nairovirus genusuna ait bir RNA virüsüdür. Etkene maruz kalan kişilerde farklı şiddetlerde seyredebilen KKKA hastalığına karşı insanların genetik duyarlılığı henüz daha bilinmemektedir. İnsan lökosit antijen sistemi [the human leukocyte antigen (HLA) system], 6. kromozomun kısa kolu üzerinde bulunan oldukça polimorfik bir gen grubudur ve mikroorganizmalara karşı immün yanıtta anahtar rol oynar. Bu çalışmada, KKKA hastalığına karşı duyarlılıkta ve hastalığın şiddetinde HLA sisteminin bir rolü olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışma, Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğinde KKKA tanısıyla takip edilen hastalarda yapıldı. Hasta grubu olarak KKKA tanısı konulan 57 erişkin hasta (31 erkek, 26 kadın), kontrol grubu olarak organ vericisi olan 43 sağlıklı erişkin (22 erkek ve 21 kadın) ça- 304 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu lışmaya alındı. Organ vericileri GATA’da organ nakli için tetkik edilen erişkinler arasından seçildi ve hastaların yaşadığı bölgelerden olmalarına dikkat edildi. HLA testleri (HLA-A, -B, -Cw, -DQ ve -DR) GATA İmmünoloji ve Allerji Hastalıkları Bilim Dalı Doku Tipleme Laboratuvarında polimeraz zincir reaksiyonu-sekans spesifik oligonükleotid (PCR-SSO) tekniği kullanılarak yapıldı. Tüm hastalarda HLA alellerinin, haplotiplerin ve genotiplerin sıklığı belirlenerek kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Daha sonra çalışmaya alınan hastalar, kliniği ağır olmayanlar (n= 37) ve kliniği ağır olanlar ya da ölen hastalar (n= 20) olmak üzere iki gruba ayrılarak karşılaştırıldı. Hastalık ağırlık kriterleri kliniğimizde yapılan bir çalışmaya göre belirlendi. Trombosit sayısı ≤ 20.000/mm3, melena, APTT ≥ 60 sn ve somnolans kriterlerinden birinin olması halinde ağır hasta olarak kabul edildi. Verileri karşılaştırmak amacıyla, Chi-square testi ve Yates düzeltmeli Fisher’s exact testi istatistik yöntemleri kullanıldı. p< 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. BULGULAR: HLA-A lokusunda, hasta grubunda HLA-A*02 (%31.6) en sık alel iken, kontrol grubunda HLA-A*24 (%17.4) en sık alel idi. Hasta ve kontrol grubunda diğer sık görülen HLA alelleri, HLA-B*35 (%15.8, %16.3), HLACw*04, (%16.7, %24.4), HLA-DQB1*03 (%45.6, %52.3) ve HLA-DRB1*11 (%21.9, %29.1) idi. Hasta grubunda kontrol grubuna göre, HLA-A*02 alel sıklığı anlamlı derecede yüksek, HLA-B*27 alel sıklığı ise anlamlı derecede düşüktü (sırasıyla p= 0.021 ve p= 0.010). HLA-A*02 aleli için relatif risk (RR) 1.93 95% CI: 1.11 SONUÇ: Bu çalışma göstermektedir ki KKKA hastalığında, HLA-A*02 hastalığa duyarlılığı sağlayan gen ve HLA-B*27 hastalıktan koruyucu gen olabilir. Ayrıca hastalığın seyrinde de HLA gen polimorfizmi önemli rol oynayabilir. Nitekim, HLA-A*23 alel sıklığı ile hastalığın ağırlığı arasında anlamlı bir ilişkili bulunmuştur. S47 Kliniğimizde 2005-2008 Yılları Arasında Takip Edilen 161 Bruselloz Olgusunun Analizi Bircan Ünal Kayaaslan1, Esragül Akıncı1, Aliye Tanrıcı Baştuğ1, Selim Sırrı Eren1, Hürrem Bodur1 1 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara AMAÇ: Bruselloz ülkemizde endemik olan zoonotik bir enfeksiyon hastalığıdır. Bu çalışmada Ocak 2005-Aralık 2008 tarihleri arasında kliniğimizde takip edilen bruselloz olgularının değerlendirilmesi amaçlandı. GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2005-Aralık 2008 tarihleri arasında kliniğimizde takip ve tedavi edilen bruselloz olguları prospektif olarak izlendi. Bruselloz tanısı klinik bulguların varlığında yüksek Brusella aglütinasyon titresi ve/veya kültürde etkenin üretilmesi ile konuldu. BULGULAR: Toplam 161 hasta takip edildi. Hastaların %39.8’i kadın, %60.2’si erkek, yaş ortalaması 47 ± 17 idi. Olguların %71.4’ünde hayvancılık öyküsü, %79.5’inde taze peynir yeme öyküsü mevcuttu. En sık semptomlar ateş (%77.7), terleme (%57.8) ve halsizlik (%56.5) idi. Hastaların %60.8’inde anemi, %18.6’sında lökopeni, %14.9’unda trombositopeni, %83.2’sinde CRP yüksekliği ve %62.1’inde sedimentasyon yüksekliği mevcuttu. Brusella standart tüp aglütinasyonu (STA), %97.5 hastada 1/160 ve üzerinde pozitifti. Hastaların 70’inde kan kültüründe üreme oldu. Kan kültürü pozitifliği ile STA yüksekliği, ateş ve akut bruselloz kliniği arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı idi. Bruselloza bağlı komplikasyon %41 oranında tespit edildi. En çok gelişen komplikasyon osteoartiküler tutulum (%31.1) idi. Sekiz hastada (%4.9) nörobruselloz, 7 hastada (%4) orşit, 1 hastada (%0.6) hepatit saptandı. Spondilit en sık görülen osteoartiküler tutulum olup, 37 hastada (%74.0) tespit edildi. Lomber bölge en fazla tutulan vertebra seviyesi idi. Komplikasyonlar, akut enfeksiyonda daha düşük oranda bulunurken subakut enfeksiyonda, relaps ve reenfeksiyonlarda daha yüksek oranda idi. Çok değişkenli analizde, ateş ve kan kültür pozitifliği ile komplikasyonlar arasındaki ilişki anlamlı bulundu. Tedavide en çok kullanılan kombinasyon %67.7 oranı ile rifampisin + doksisiklin kombinasyonu idi. Tedavisi tamamlanan hastalardan kontrole gelenlerde bir yıllık izlemde nüks görülmedi. SONUÇ: Ülkemizde endemik olan ve özellikle çiftçilik ile uğraşan kişilerde görülen bruselloz olgularının yaklaşık yarısında komplikayon gelişmektedir. Komplikasyonların akut dönemde daha az görülmesi, relaps ve reenfeksiyonlarda ise daha fazla tespit edilmesi erken ve uygun tedavinin önemini ortaya koymaktadır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 305 S48 Kesin ve Klinik Tanılı Tüberküloz Menenjitli İki Grupta Thwaites Diagnostik Skorlamasının Karşılaştırılması Kadriye Kart Yaşar1, Filiz Pehlivanoğlu1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1 1 SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul AMAÇ: Tüberküloz menenjitte (TBM) hızlı tanı ve erken tedavi, hastalığın prognozunu büyük ölçüde etkileyebilir. Ancak laboratuvara dayalı tanı yöntemleri bu konuda yetersizdir. Bu nedenle, klinik ve laboratuvar özelliklerinin kullanıldığı tanı kılavuzları ve standardizasyonu çabaları hala sürmektedir. Bu çalışmada, tüberküloz menenjit tanısında 2002 yılında geliştirilmiş olan Thwaites’e ait diagnostik skorlama (TDS); kültür pozitif 59 olgu ile klinik olarak tanı alan 89 TBM’li olguya uygulanarak aralarında fark olup olmadığı ve ülkemiz verileri açısından bu skorlamanın değeri irdelenmiştir. GEREÇ ve YÖNTEM: Löwenstein-Jensen besiyerinde Mycobacterium tuberculosis izole edilen kesin tanılı 59 TBM’li olgu ile TBM’yi tanımlayıcı klinik, laboratuvar ve radyolojik özelliklere sahip klinik tanılı 89 TBM’li olgu bu çalışmaya dahil edilmiştir. Yaş, semptom süresi, kan lökositi, BOS lökosit sayısı ve nötrofil oranının kullanıldığı bir skorlama sistemi olan TDS, her iki gruba uygulanmış ve sonuçlar değerlendirilmiştir. BULGULAR: Kültür pozitif 59 TBM’li olgunun tamamı, TBM için gerekli sınır değerin altındaydı. Olguların %68’inde skor değeri en anlamlı değer olan (-5), %95’inde ise ≤ 0 idi. Klinik tanılı 89 olgunun da tamamı sınır değer olan 4 ve altında bulunmuştur. Bu grupta (-5) değeri alanların oranı %58 iken, skor değeri 0 ve altında olanlar %89 idi. SONUÇ: TBM, klinik varyasyonlara sahip, tanısı zor bir klinik tablodur. Tedavi gecikmesi TBM için en önemli prognostik faktör olduğundan, erken tanıya yönelik faydalı bir yöntem olduğunu gözlemlediğimiz Thwaites skorlamasının, TBM tanısında kullanılabilecek rutin incelemeler arasında olabileceğini düşünmekteyiz. S49 1 Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Kum Sineği Ateşi Nedeniyle Takip Edilen Olguların Değerlendirmesi Nefise Öztoprak Çuvalcı1, Derya Seyman1, Ahmet Özsancak1, Mustafa Yorulmaz1, Senay Dodanlı1, Veli Günay1, Figen Sarıgül1, Tülün Temizkan1 SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Antalya AMAÇ: Bunyaviridae ailesinin bir üyesi olan filebo virüsler, tatarcık humması (Phlebotomus fever), 3 gün ateşi veya kum sineği ateşi (sandfly fever) olarak adlandırılan klinik tablonun etkenidir. Enfeksiyon birkaç milimetre büyüklüğündeki küçük dişi tatarcık sineklerinin kan emmesi ile bulaşır. Hastalık özellikle ülkemizin Akdeniz bölgesinde endemik olmakla birlikte son yıllarda İç Anadolu bölgesinde de salgınlara neden olmuştur. Bu çalışmada kum sineği ateşi tanısı konulan 23 olgunun klinik ve laboratuvar özellikleri değerlendirilmiştir. GEREÇ ve YÖNTEM: Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğine 2010 yılı içinde sandfly fever -kum sineği ateşi tanısı ile yatırılan 23 olgunun verileri retrospektif incelenmiştir. BULGULAR: Olguların 12’si erkek, yaş ortalaması 29.4 (18-41) idi. Olguların tümünde ani başlayan ateş, baş ağrısı, halsizlik şikayeti vardı. Mevcut şikayetlere ek olarak olguların %60’ında bulantı-kusma, %26’sında karın ağrısı, %39 ‘unda gözlerde kızarma vardı. Baş ağrısı genellikle retroorbital ve frontal bölge yerleşimliydi. İki hastada ise çok şiddetli ve oksipital bölge yerleşimli baş ağrısı saptandı. Olgularda ateş ortalama 4 günde, bulantı- kusma 6 günde, halsizlik ise 9 günde düzelmiştir. Hepsinde tatarcık ile temas öyküsü olmasına rağmen sadece %60’ında ısırık izi saptandı. Olguların laboratuvar incelemelerinde ortalama lökosit sayısı 3080/mm3 (1230-5420), ortalama trombosit sayısı 122.000/ mm3 (119.000-221.000), ortalama ALT 264 U/L (15-833) ve ortalama AST değerleri 238 U/L (5-845) olarak saptandı. Akut faz reaktanları (CRP, sedimentasyon) normal sınırlardaydı. SONUÇ: Sandfly fever virüsünün dört alt türü bulunmakta ve ülkemizde dört tür de görülmektedir. Özellikle yaz aylarında tatarcık ile temas öyküsü olan, ateş, miyalji-artralji ve baş ağrısı şikayetleri ile başvuran hastalarda kum sineği ateşi akla gelmelidir. 306 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S50 Batı Nil Ensefaliti (BNE) Olgularının Klinik ve Laboratuvar Özelliklerinin Araştırılması Oğuz Karabay1, Nazan Tuna1, Mehmet Yahyaoğlu1, Gökçen Öztürk1 1 SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya AMAÇ: Batı Nil virüsü (BNV) Amerika ve Avrupa’da insanlarda ve bazı memelilerde görülen Flaviviridae ailesine ait zarflı, tek sarmal RNA’lı bir virüstür. Hastalık son yıllarda bölgemizde Yunanistan ve Rusya’da görülmüş, ülkemizde de 2010 yılı içinde çeşitli illerden olgular saptanmıştır. Bu çalışmada ülkemizde birçok özelliklerini yeni öğrendiğimiz, Batı Nil ensefaliti tanısı laboratuvar verileriyle doğrulanmış beş olgunun retrospektif analizi yapılmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışmaya alınan olgular hastanemize 2010 eylül-ekim arasında başvuran ve > 17 yaş , ateşi 38.5°C’nin üzerinde seyreden ve ELISA ile IgM pozitifliği veya IgG titresinde 4 kat artış (15 ile 20 gün içinde) saptanan ve ensefalit veya menenjit klinik bulguları olan hastalardan seçildi. Çalışmaya alınan beş olgudan dördüne lomber ponksiyon (LP) yapıldı. BULGULAR: Beş erkek olgu 1 Eylül -5 Ekim 2010 arasında BNE tanısı aldı. Bir olgu hariç (34 yaş) diğerleri 60 yaşın üzeri idi (min: 34, maks: 82).Olguların hiçbirinde ölüm gözlenmedi. Olguların hepsinde ateş ve genel durum bozukluğu görülürken, baş ağrısı ve bilinç bulanıklığı 4 (%80) olguda gözlendi. Hastaların %60’ının anamnezinde sivrisinek ısırığı vardı. Olgularımıza ait klinik ve laboratuvar bulguları Tablo 1’de, BOS bulguları Tablo 2’de özetlenmiştir. Tablo 1. Batı Nil ensefalitli olguların klinik ve laboratuvar bulguları Parametre Yaş Cinsiyet (erkek/kadın) Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Olgu 4 Olgu 5 Ortalama (min-maks) 65 78 34 82 72 66.2 34-82 E E E E E 9.3 2.9-12.9 Köy/şehir Ş K Ş Ş Ş WBC K/uL 2.9 12.9 11.4 8.1 11.3 Hgb g/dL 12.9 15.4 14.6 14 12.6 13.9 12.6-15.4 PLT K/uL 58.4 242 132 241 145 163.6 58.4-242 6 24.3 37.9 13.6 84.2 33.2 6-84.2 Sedimentasyon 9 47 21 33 57 33.4 9-57 % Lenfosit 22 28 20 14 34 23.6 14-34 % Nötrofil 68 60 60 80 62 66 60-80 CRP mg/dL Glukoz mg/dL 137 95 84 236 121 134.6 84-236 T. protein g/dL 6.30 7.50 6.40 VY 6.40 6.65 6.30-7.50 Albumin g/dL 3.6 3.4 3.5 3.7 3 3.4 3-3.7 Na mmol/L 126.3 137.6 138.2 130.2 137 132.7 126.3-137.6 Cl mmol/L 97.6 94.1 105 91 100 97.54 91-105 AST IU/L 28 27 38 15 29 27.4 15-38 ALT IU/L 22 11 27 11 28 19.8 11-28 CK IU/L VY 2341 231 VY 124 898.6 124-2341 GGT IU/L 21 11 VY 28 18 19.5 11-28 Bilirubin mg/dL 0.9 0.9 2 0.9 1.4 1.22 0.9-2 PT sn 11.3 11.1 12 11.6 VY 11.5 11-12 Baş ağrısı Var Var Var Yok Var Miyalji Yok Var Var Yok Var Bilinç bulanıklığı Var Var Var Var Var Ateş Var Var Var Var Var Titreme Yok Var Yok Var Yok Farenjit Yok Yok Yok Yok Yok Konjunktival batma Yok Yok Yok Yok Yok 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 307 Tablo 1. Batı Nil ensefalitli olguların klinik ve laboratuvar bulguları (devamı) Parametre Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Olgu 4 Olgu 5 İshal Yok Yok Var Yok Yok Kusma Yok Yok Var Yok Yok Bulantı Yok Yok Var Yok Yok Sivrisinek ısırığı Var Yok Yok Var Var Diabetes mellitus Var Yok Yok Var Var Ense sertliği Yok Var Var Yok Var Ölüm Yok Yok Yok Yok Yok Ortalama (Min-Maks) VY: Veri yok. Tablo 2. Batı Nil ensefalitli olguların beyin omurilik sıvısı bulguları* BOS bulguları Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 50 80 570 180 Hücre karakteri Lenfosit Lenfosit Lenfosit Lenfosit Protein mg/dL 687 666 681 148 Glukoz 87 45 59 113 Hücre Olgu 5 Na mmol/L 147.6 148.7 139.9 142 Cl mmol/L 111.5 119.6 114.3 122 * OLGU 4: Hastanın onayı olmadığı için LP yapılamadı. SONUÇ: BNE’li olgularda en dikkat çekici bulgu BOS sıvısında protein yüksekliği idi. Belirgin ensefalit tablosu olan olguların hepsinde ateş ve genel durum bozukluğu vardı. Yaz sonu ateş ve ensefalit tablosuyla başvuran hastaların ayrıcı tanısında, BNE düşünülmeli ve bu etkene yönelik testler yapılması gerektiği düşünülmüştür. S51 1 2 Kronik Hepatit C Tedavisi Sırasında Tiroid Fonksiyon Bozukluğu Gelişmesi Kalıcı Viral Yanıt Şansını Artırıyor Şener Barut1, Özgür Günal1, Ünal Erkorkmaz2, Feyza Yıldız1 Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı, Tokat AMAÇ: Günümüzde ribavirinle kombine pegile interferon (PEG-IFN) kronik hepatit C (KHC) hastalığının standart tadavisini oluşturmaktadır. Ancak bu tedavi uzun sürelidir ve birçok yan etkileri vardır. İnterferon-alfa’nın immüniteyi indüklemesi sonucu otoimmüniteyle ilgili sorunlar ortaya çıkmakta; en sık da tiroid beziyle ilgili yan etkiler görülmektedir. Ancak tiroidle ilgili yan etkiler çoğu zaman hastanın antiviral tadavisini kesmeyi gerektirmemektedir. Bu çalışmada retrospektif olarak PEG-IFN ve ribavirin tedavisi alan hastalarda tiroidle ilgili yan etki gelişmesinin kalıcı viral yanıtla (KVY) ilişkisi araştırılmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: 2005 ve 2010 yılları arasında KHC nedeniyle PEG-IFN ve ribavirin verilen hastalar retrospektif olarak incelendi. Tedavi sırasında hastaların tiroid fonksiyon testleri düzenli olarak izlenmişti. Tedavi bitiminden 6 ay sonra HCV-RNA negatif bulunan hastalar KVY oluşmuş kabul edildi. BULGULAR: Hastaların ortalama yaşı 54.3 yıl ve %82.2’si kadın idi. Yüz on dokuz hastadan KVY ile ilgili verisi olan 103 hastanın verileri analiz edildi. Bu hastaların 68 (%66)’inde KVY sağlandı ve 18 (%17.5)’inde tedavi sırasında tiroid fonksiyon bozukluğu gelişti. Tiroid fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların %88.9’unda KVY elde edilmiştir, bu oran tiroid fonksiyon bozukluğu gelişmeyenlere göre istatistiksel olarak önemli derecede yüksektir (p< 0.05). SONUÇ: Bu bulgu, interferonun immüniteyi artırıcı etkisinin yararlı ve zararlı sonuçlarının bir arada oluşabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, tiroid yan etkisinin uygun şekilde tedavi edilerek hastanın yeterli antiviral tedavi almasının sağlanması hem hasta hem hekim için yüz güldürücü sonuçlar verecektir. 308 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Hastane Enfeksiyonları 2 S52-S58 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 309 S52 Sağlık Çalışanlarının Kesici-Delici Tıbbi Aletleri Güvenli Kullanımına Yönelik Tutum Ölçeği Nilüfer Uzunbayır Akel1, Aynur Esen2 1 2 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, İzmir Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu İç Hastalıkları Hemşireliği Anabilim Dalı, İzmir AMAÇ: Bu çalışmada; sağlık çalışanlarının kesici-delici tıbbi aletleri kullanımına yönelik tutumlarını ölçmek amacıyla geliştirilen “Sağlık Çalışanlarının Kesici-Delici Tıbbi Aletleri Güvenli Kullanımına Yönelik Tutum Ölçeği”nin aşamaları verilmiştir. GEREÇ ve YÖNTEM: Bu ölçeği geliştirmek için konu ile ilgili literatür taraması yapılarak 54 maddelik beş dereceli likert tipi tutum ölçeği oluşturulmuştur. Kapsam geçerliği için ölçek 8 uzman görüşüne sunulmuştur. Uzman görüşünde, Waltz ve Bausell (1981) tarafından geliştirilmiş Kapsam Geçerlik İndeksi (Content Validity Index) kullanılmıştır. Görüş alınan uzmanlardan ikisi tıp fakültesi mikrobiyoloji alanında uzman olan öğretim üyesi, dördü hemşirelik alanında uzman olan öğretim üyesi, biri ölçme değerlendirme alanında uzman öğretim üyesi ve biri de uzman enfeksiyon kontrol hemşiresidir. Öneriler doğrultusunda maddeler değiştirilerek 54 maddeden oluşan denemelik ölçek hazırlanmıştır. Ölçek Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesinde çalışan (hekim, hemşire, tıbbi teknisyen, laborant) 414 sağlık çalışanına uygulanmıştır. Verilerin analizi SPSS 16.0 paket programı kullanılarak yapılmıştır. Doğrulayıcı Faktör Analizi için ise Lisrel 8.54 programı kullanılmıştır. Madde seçimi için yapılan açımlayıcı faktör analizi sonuçlarına göre madde-faktör yükü 0.40’tan küçük olan 29 madde ölçekten çıkarılmıştır. Böylece 25 maddelik nihai ölçek oluşturulmuştur. Ölçeğin kararlı ölçmeler yaptığının belirlenmesi için test-tekrar test güvenirliği için yeni oluşturulan 25 maddelik ölçek 12-14 gün arayla 51 sağlık çalışanına tekrar uygulanmıştır. BULGULAR: Test-tekrar test güvenirliği için yapılan iki uygulamadan elde edilen puanlar arasında pearson korelasyon katsayısı hesaplanarak (0.96, p< 0.00) test-tekrar test güvenirliği yüksek bulunmuştur. Bölünmüş test güvenirliği için yapılan split-half testiyle ölçeğin iç tutarlılık katsayısı (Spearman-Brown) 0.74 bulunmuştur. İç tutarlılık güvenirliği ise Cronbach Alfa (α) katsayısı ile hesaplanmıştır. Cronbach Alfa değeri 0.80 bulunmuştur. Analizler ölçeğin yeterli derecede güvenilir bir ölçek olduğunu göstermiştir. Yapı geçerliliği için 25 maddelik nihai ölçeğe yapılan açımlayıcı faktör analizi ile maddelerin öz değerleri bulunmuştur. Birinci boyut varyansın %20 .95’ini açıklamaktadır. Bu değer geliştirilen ölçek geçerliliği için yeterli ve yüksek bir değerdir. Ölçek tek boyutlu bir ölçektir. Uygulanan doğrulayıcı faktör analizi sonuçları da yapı geçerliliğinin sağlandığını göstermektedir. SONUÇ: Geliştirilen “Sağlık Çalışanlarının Kesici-Delici Tıbbi Aletleri Güvenli Kullanımına Yönelik Tutum Ölçeği” adlı ölçek sağlık çalışanlarının tıbbi alet kullanım tutumlarını ölçen geçerliği ve güvenirliği yüksek bir ölçektir. S53 Renal Transplantasyon Uygulanan Hastalarda, GSBL Pozitif E. coli’ye Bağlı Gelişen Üriner Sistem Enfeksiyonlarının Risk Faktörleri Onur Özalp1, Ayşe Hande Arslan1, Özlem Kurt Azap1, Sema Aktaş1, Agah Tekindal1, Mehmet Haberal1 1 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara AMAÇ: Üriner sistem enfeksiyonu (ÜSE) renal transplantasyonlu hastalarda en sık karşılaşılan enfeksiyondur. Bu çalışmanın amacı genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ile gelişen ÜSE’lerin risk faktörlerini belirlemektir. GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışma 01 Ocak 2009 ile 01 Aralık 2010 tarihleri arasında ÜSE tanılı erişkin 51 renal transplantasyonlu hastanın demografik özellikleri, klinik ve laboratuvar değerleri, antibiyogram sonuçları retrospektif değerlendirilmiştir. GSBL pozitif E. coli suşları ile gelişen ÜSE risk faktörleri belirtilmiştir. BULGULAR: Elli bir hastada 61 ÜSE atağı tanısı konulmuştur. Yaşları 18-60 arası aralığa sahip hastaların %69’u kadın olup, 8 hastada birden fazla ÜSE atağı görülmüştür. En sık tespit edilen üç üropatojen E. coli, Klebsiella spp. ve enterokoktur. Kırk bir (%67) atakta E. coli tespit edilmiştir. Klebsiella spp. 11 (%18) atakta ve enterokok 5 (%8) atakta tespit edilmiştir. Yirmi bir (%51) E. coli izolatı GSBL pozitiftir. Tespit edilen risk faktörleri; son 1 ay içerisinde hastaneye yatmış olmak, tanı esnasında hastanede yatıyor olmak, yakın zamanda (son 1 ay içerisinde) antibiyotik kullanmak, üriner kateterizasyondur. SONUÇ: Renal transplantasyonlu hastalarda, GSBL üreten bakteriler ile meydana gelen ÜSE’lerin risk faktörleri diğer hasta grupları ile benzerdir, ama renal transplantasyonlu hastalarda üropatojen olarak tespit edilen E. coli suşlarının yarısına yakını GSBL pozitiftir. Bu yüksek oranda gözlenen dirençli patojen oranı, renal transplantasyonlu hastaların tedavisinde zorluklara neden olmaktadır. 310 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S54 Alet İlişkili Hastane Enfeksiyonlarının Takibinde Aktif ve Pasif Sürveyans Yöntemlerinin Karşılaştırılması Salih Hoşoğlu1, Saim Dayan1, Mustafa Kemal Çelen1, Muhammed Bekçibaşı1, İrem Akdemir1, Celal Ayaz1 1 Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır AMAÇ: Alet ilişkili enfeksiyon sürveyansında aktif ve pasif sürveyans metotları kullanılabilir. Pasif sürveyans daha kolay ve az zaman gerektirmektedir ancak duyarlılığı daha düşüktür. Bu çalışmada her iki yöntemin duyarlılığını karşılaştırmayı amaçladık. GEREÇ ve YÖNTEM: Dicle Üniversitesi Hastanesinde alet kullanma sıklığı ve alet ilişkili hastane enfeksiyonları (AİHE) sürveyansı “pasif sürveyans” yöntemiyle yapılmaktadır. 2010 yılı Kasım ayında alet kullanımı ve alet ilişkili hastane enfeksiyon (AİHE) sürveyansı 16 yoğun bakım ünitesinde, Yanık ve Yenidoğan Ünitelerinde aktif ve pasif olarak yapıldı ve sonuçlar karşılaştırıldı. AİHE tanıları “Centers for Diseases Control and Prevention” kriterleri kullanılarak konuldu. AİHE hızları 1000 alet-gün sayısına göre hesaplandı. Toplam olarak bir ayda 38 hastada AİHE tanısı konuldu. BULGULAR: Pasif sürveyans verilerine göre çalışılan bölümlerdeki toplam hasta gün sayısı idi 3780, üriner kateter (ÜK) kullanma oranı 0.55, ventilatör (V) kullanma oranı 0.16 ve santral venöz kateter (SVK) kullanma oranı 0.17 idi. Aktif sürveyans verilerine göre toplam hasta gün sayısı 3992, ÜK kullanma oranı 0.54, ventilatör kullanma oranı 0.20, SVK kullanma oranı 0.19 idi. Pasif sürveyans sonucunda; 1000 alet kullanım gününe göre kateter ilişkili üriner enfeksiyon (KİÜE) hızı 3.7, ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) hızı 15.0 ve santral venöz kateter ilişkili bakteriyemi (SVKİB) 24.1 idi. Aktif sürveyans sonucunda; 1000 alet kullanım gününe göre KİÜE hızı 3.8, VİP hızı 19.8 ve SVKİB 27.3 idi. SONUÇ: Sonuç olarak alet ilişkili hastane enfeksiyon hızlarının takibinde aktif sürveyans yapılması düşük oranda duyarlılık artışına neden olmaktadır. Hastane imkanları kısıtlı ise alet ilişkili hastane enfeksiyonları pasif sürveyans ile takip edilebilirler. S55 Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Beş Yıllık Hastane Kökenli Santral Sinir Sistemi Enfeksiyonlarının Değerlendirilmesi Pınar Öngürü1, M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz1, Ayşe But1, Selim Sırrı Eren1, Esragül Akıncı1, Deniz Belen2, Hürrem Bodur1 1 2 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Beyin Cerrahisi Kliniği, Ankara AMAÇ: Santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonlarının etkenleri, risk faktörleri, tedavisi, mortalite ve morbiditesi; hastane veya toplum kökenli olmasına göre değişmektedir. Bu çalışmanın amacı, hastane kökenli SSS enfeksiyonlarının klinik görünümü, patojenleri ve mortalite için risk faktörlerinin belirlenmesidir. GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışmaya Ankara Numune Hastanesi, beyin cerrahisi kliniğinde 2006-2010 yılları arasında nozokomiyal SSS enfeksiyonu nedeni ile yatan hastalar alınmıştır. Retrospektif olarak Enfeksiyon Kontrol Komitesi (EKK) tarafından tutulan kayıtlar incelenerek hastalar belirlenmiş, hastaların dosyaları hastane içi elektronik kayıt sistemi ile yaş, cinsiyet, tanı, altta yatan hastalık, operasyon süresi, profilaktik ve ampirik antibiyotik kullanımı; ekstra ventriküler araç (EVA) ve dren uygulanması, beyin omurilik sıvısı (BOS) kaçışı, ateş, mikroorganizma tipi, eşlik eden enfeksiyon ve bilinç durumu formlara kaydedilmiştir. BULGULAR: Nozokomiyal SSS enfeksiyonu nedeni ile takip edilen 46 hastanın yaş ortalaması 41.6 (3-80) olup 21 (%45.7) hasta kadın, 25 (%54.3) hasta erkektir. Hastaların 24 (%52.2)’ü intrakraniyal kitle, 10 (%21.7)’u intrakraniyal kanama, 8 (%17.4)’i travma, 4 (%8.7)’ü ise diğer nedenlerle hastanede yatmaktadır. Hastaların 23 (%59)’ünde altta yatan komorbid hastalık mevcut olup en sık saptanan hastalık (17 hasta, %37) tümördür. Ortalama operasyon süresi 5.1 (1-11) saattir ve opere edilen tüm hastalara profilaktik antibiyotik başlanmıştır. Profilaksi verilen 45 hastanın 36 (%80)’sına seftriakson ile metronidazol kombinasyonu verilmiştir. Hastaların 23 (%50)’ünde EVA, 13 (%28.3)’ünde dren, 26 (%56.5)’sında da BOS kaçışı mevcuttur. En sık izole edilen mikroorganizma Acinetobacter baumannii’dir (18 hasta, %39.1). Ölen 28 (%60.9) hastanın 7’sinin bilinci açık ve mobil, 4’ünün bilinci açık ama mobil değil, 17’sinin ise bilinci kapalıdır. Ölenler ve sağkalanlar bilinç durumu açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0.027). Diğer predispoze faktörlerle prognozun karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. SONUÇ: Nozokomiyal SSS enfeksiyonlarında mortalite oranı yüksek olup özellikle bilinci kapalı hastalarda mortalite oranı artmaktadır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 311 S56 Genel Cerrahi Servisinin Cerrahi Alan Enfeksiyonları, Enfeksiyon Hızı ve Dansitesi, Etken Dağılımı ve Antibiyotik Duyarlılıkları Bülent Durdu1, Yasemin Durdu2 1 2 Bakırköy Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Esenyurt Devlet Hastanesi, İstanbul AMAÇ: Hastane enfeksiyonları (HE), gerek hasta açısından, gerekse ülke ekonomisi açısından radikal önlemlerin alınması gereken bir konudur. Sürveyans bize bu konuda yol göstericidir. 2009 yılında Bakırköy Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesinde yapmış olduğumuz sürveyans sonucu elde ettiğimiz verilerden, cerrahi alan enfeksiyonu (CAE) hızı ve dansitesini, etken dağılımını ve antibiyotik duyarlılıklarını, ampirik tedavide yol gösterici olması açısından paylaşmayı uygun gördük. GEREÇ ve YÖNTEM: CAE tanımlamaları, sınıflaması CDC’ye uygun olarak yapıldı. Enfeksiyon hızı hesaplanmasında (enfeksiyon sayısı/yatan hasta) x 100 formülü, enfeksiyon dansitesi hesaplanmasında (enfeksiyon sayısı/ hasta günü) x 1000 formülü kullanıldı. BULGULAR: Genel cerrahi servisindeki HE’nin %83’ünü CAE oluşturmaktadır. CEA, yüzeyel, derin ve organ/boşluk olarak incelendiğinde; derin CAE’nin daha fazla olduğu bulunmuştur. Tablo 1. CAE’ın irdelenmesi Genel cerrahi CAE Yatan hasta Hasta günü Enfeksiyon sayısı Enfeksiyon hızı (%) Enfeksiyon dansitesi Yüzeyel 3018 10.474 21 0.70 2.00 Derin 3018 10.474 24 0.80 2.29 Organ/boşluk 3018 10.474 4 0.13 0.38 Etken dağılımına bakıldığında ise CAE’de gram-negatif basillerin (%82) ağırlıklı olduğu görülmektedir. E. coli başta olmak üzere diğer etkenlerin dağılımı Tablo 2’de gösterilmiştir. CAE etkeni olarak izole edilen 4 S. aureus suşundan 3’ü metisiline dirençli (%75) olup, gram-negatif basillerin genel antibiyotik duyarlılıkları Tablo 3’te gösterilmiştir. Tablo 3. Gram-negatif basillerin genel antibiyotik duyarlılıkları Tablo 2. Etken dağılım CAE n % Gram-negatif basil n % Sefotaksim 7/20 35 E. coli 22 49 Klebsiella spp. 8 18 Pseudomonas spp. 5 11 S. aureus 4 9 Enterokok 3 7 Proteus spp. 2 4 Candida /diğer 1 2 Seftazidim 14/24 58 Sefoperazon-sulbaktam 14/22 64 Sefepim 15/20 75 Piperasilin-tazobaktam 22/23 96 İmipenem 21/21 100 Amikasin 25/26 96 Gentamisin 24/25 96 Siprofloksasin 12/22 55 SONUÇ: Yapmış olduğumuz sürveyans sonucunda elde edilen etken dağılımı ve antibiyotik duyarlılıkları incelendiğinde hastanemizde CAE’lerinin ampirik tedavisinde piperasilin-tazobaktam veya karbapenem, vankomisin veya teikoplanin kombinasyonlarının uygun seçenekler olduğu görülmüştür. 312 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu S57 Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Sağlık Çalışanlarının Yaralanma Durumlarının Değerlendirilmesi Pınar Öngürü1, Meltem Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Esragül Akıncı1, Gül Ruhsar Yılmaz3, Selim Sırrı Eren1, Asuman Ceylan2, Nebahat Avcı2, Hürrem Bodur1 SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi, Ankara 3 SB Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara 1 2 GİRİŞ: Sağlık çalışanlarında görülen mesleki kazalar en sık karşılaşılan sağlık problemi olup gelişmekte olan ülkelerde mesleki kaza oranının yüksek olması, çalışma koşullarının önemli göstergesidir. Bu çalışmanın amacı; hastanemizdeki üç yıllık kesici-delici alet ve mukozal yaralanmaların özelliklerini, neden ve sonuçlarını değerlendirmektir. GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemiz üçüncü basamak eğitim ve araştırma hastanesi olup 2008-2010 yılları arasında enfeksiyon kontrol komitesi tarafından takip edilen hastane içi yaralanmaların kayıtları retrospektif incelenmiştir. Yaş, cinsiyet, meslek, çalıştığı birim, yeterli sağlık bilgisinin olup olmaması, yaralanmanın tipi, nöbet değişimine olan süre, aşılanma durumu değerlendirilmiştir. Hemşire, asistan doktor, uzman doktor ve sağlık memurunun yeterli sağlık bilgisi olduğu varsayılmıştır. BULGULAR: 2008-2010 yılları arasında yaralanan toplam 188 sağlık çalışanının 104 (%55.3)’ü kadın, 84 (%44.7)’ü erkektir. Yaş ortalaması 31 (16-61)’dir. Yaralanan sağlık çalışanlarının 57 (%30.3)’si dahili, 85 (545.2)’i cerrahi, 46 (%46.5)’sı ise diğer kliniklerde çalışmaktadır. Yaralananların 49 (%26.1)’u hemşire, 29 (%15.4)’u öğrenci hemşire, 65 (%34.6)’i temizlik personeli, 27 (%14.4)’si asistan doktor, 6 (%3.2)’sı uzman doktor, 6 (%3.2)’sı teknisyen, 6 (%3.2)’sı sağlık memuru olarak çalışmaktadır. Otuz yaşın altındaki 93 sağlık çalışanının 77’si perkütanöz yaralanırken, 30 yaşın üzerindeki 95 sağlık çalışanının 90’ı perkütanöz yaralanmıştır. Yaralanan kişilerin yaşları ile yaralanma tipleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0.01). Seksen sekiz (%46.8) kişinin yeterli sağlık bilgisi mevcutken 100 (%53.2) kişinin sağlık bilgisi yeterli değildir. Yeterli sağlık bilgisi olmayan 100 çalışanın 93’ünde perkütanöz yaralanma mevcutken yeterli sağlık bilgisi olan 88 çalışanın 74’ünde perkütanöz yaralanma mevcuttur. Yapılan istatistiksel analizde her ikisi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p= 0.65). Yaralanan sağlık çalışanlarının yaralanma anının görev şiftine olan uzaklığının ≤ 4 saat olduğu 97 yaralanmanın 88’i perkütanöz yaralanma iken 9’u mukozal yaralanmadır. Bu sürenin > 4 saat olduğu 73 yaralanmanın 62’si perkütanöz yaralanma iken 11’i mukozal yaralanmadır. Her iki durum karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p= 0.33). Yeterli sağlık bilgisi olmayan 100 sağlık çalışanının 52’si daha önce hepatit B aşısı ile aşılı iken yeterli sağlık bilgisi olan 88 sağlık çalışanının ise 63’ü aşılıdır. Her iki grup karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0.001). SONUÇ: Bu veriler ile sağlık çalışanlarının yaralanmalardan korunmasında eksiksiz aşılanmasının sağlanması ve yaralanma oranının düşürülmesi için farkındalık artırılmalı, verilen eğitimin devamlılığı sağlanmalıdır. 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 313 S58 Karaciğer Transplantasyonu Sonrası Erken Dönemde Bakteriyel Enfeksiyonlar Hande Arslan1, Onur Özalp1, Funda Timurkaynak1, Özlem Kurt Azap1, Sema Aktaş2, Mehmet Haberal2 1 2 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Ankara AMAÇ: Karaciğer transplantasyonu uygulanan hastaların, transplantasyon sonrası erken dönemde karşılaştıkları bakteriyel enfeksiyon ajanlarının etyolojisini ve dağılımını belirlemektir. GEREÇ ve YÖNTEM: Retrospektif çalışmamıza, Başkent Üniversitesi Hastanesinde Ocak 2008-Ekim 2010 arası yapılan 90 ortotopik karaciğer transplantasyonu hastası dahil edilmiştir. Çalışmada karaciğer transplantasyonu sonrası ilk ayda görülen bakteriyel enfeksiyonlar mikrobiyolojik olarak dokümante edilmiştir. BULGULAR: Transplantasyon operasyonu sonrası ilk 30 gün içerisinde 20 hastada 28 bakteriyel enfeksiyon atağı tanısı konulmuştur. On iki (%13) intraabdominal enfeksiyon (9 gram-negatif ve 3 gram-pozitif), 8 (%9) kateter ilişkili enfeksiyon (4 gram-negatif, 4 gram-pozitif), 6 (%6) üriner sistem enfeksiyonu (5 gram-negatif, 1 gram-pozitif), 2 ventilatörle ilişkili pnömoni (1 gram-negatif, 1 gram-pozitif) izlenmiştir. Toplam olarak 19 gram-negatif bakteriye bağlı atak ve 9 gram-pozitif bakteriye bağlı atak izlenmiştir. Sadece kolistin ve tigesikline duyarlı suşlar ekstensif ilaç direncli (XDR) olarak tanımlanmıştır. İzole edilen gram-negatif bakterilerin 7 tanesi Klebsiella pneumoniae (2 GSBL pozitif, 2 XDR suş), 6 tanesi Escherichia coli (4 GSBL pozitif suş), 4 tanesi Acinetobacter baumannii (3 XDR suş), 1 tanesi Pseudomonas aeruginosa şeklinde tespit edilmiştir. Gram-pozitif patojen dağılımı; 4 Enterococcus faecium (2 vankomisine dirençli suş), 3 metisiline dirençli koagülaz-negatif stafilokok, 1 metisiline duyarlı S. aureus ve 1 metisiline dirençli S. aureus şeklindedir. Sekiz (%40) adet primer ve 12 (%60) adet sekonder olmak üzere toplamda 20 adet bakteremi atağı tespit edilmiştir. SONUÇ: Tüm dünyada çoklu antibiyotik dirençli bakteriler (özellikle gram-negatif suşlar) ile meydana gelen kolonizasyon ve enfeksiyon insidansı giderek artmaktadır. Transplantasyon hastalarını gösteren veriler sınırlıdır, ama şüphesiz bu hastalarda preoperatif ve postoperatif dönemde geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı zor tedavi edilen enfeksiyonları predispoze etmektedir. Çalışmada gösterilen erken postoperatif periyod enfeksiyon oranları önceki diğer çalışmalar ile karşılaştırılabilir ama yüksek çoklu ilaç dirençli suş oranları alarm verici sorundur. 314 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Akılcı İlaç Kullanımı S59 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 315 S59 Türkiye’de Akılcı İlaç Kullanımının Yaygınlaştırılması Faaliyetleri Ahmet Akıcı1,*, Zafer Güney2,* Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara * Akılcı İlaç Kullanımı Ulusal Programı, Bilimsel Danışmanı 1 2 Dünya Sağlık Örgütü’nün tanımlamasına göre akılcı ilaç kullanımı (AİK); “hastaların ilaçları klinik ihtiyaçlarına uygun şekilde kişisel gereksinimlerini karşılayacak dozlarda, yeterli zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük maliyette almalarını gerektiren kurallar bütünüdür”. İlaca erişim ve onun akılcı kullanımı, günümüzde en temel insan haklarından birisi sayılan sağlıklı yaşama hakkının kazanılmasında önemli bir araçtır. Bu aracın, sayılan kurallara uyulmadan kullanılmaya çalışılması ise, akılcı olmayan ilaç kullanımı (AOİK) olarak anılmaktadır. AOİK’nin, tedavi amacına ulaşılamaması, ilaca bağlı istenmeyen etkilerle sık karşılaşılması, sağlık sistemine duyulan güvenin azalması, kemoterapötik ilaçlara karşı direnç gelişmesi, tedavi maliyetinin gereksiz artması, hastalıkların kontrol altına alınamaması veya etkin tedavi edilememesi gibi çok değişik sonuçları bulunmaktadır. AOİK evrensel bir sorun olmakla beraber, yaşandığı ülke veya bölgede çok değişik sebeplere bağlı olarak sorunun boyutları da farklılık göstermektedir. Birçok ülkede olduğu gibi son yıllarda Türkiye’de de AOİK sıkça tartışılmaya başlanmıştır. Bu sorunun çözümü için Sağlık Bakanlığı “Akılcı ilaç kullanımının Türkiye’de yaygınlaştırılması programı” çerçevesinde 2010 yılı itibariyle bir dizi faaliyeti başlatmıştır. Önümüzdeki günlerde bu kapsamda yapılacak faaliyetlere hız verilmesi ve Türkiye genelinde yaygınlaştırılması planlanmaktadır. Bu ulusal kampanyanın amacına ulaşması için AİK’nin önemli muhatapları arasında sayılan tıp mesleği ile ilgili derneklere ciddi sorumluluklar düşmektedir. Meslek örgütlerinden AİK’nin yaygınlaştırılmasına yönelik istenenlerin karşılanmasında başarılı olabilmenin yolu, şüphesiz muhataplarını bu faaliyetler ve beklentiler konusunda yeterince bilgilendirmekten geçmektedir. Bu oturumda AİK’nin yaygınlaştırılmasına yönelik ülkemizde yürütülen ve planlanan faaliyetlerden söz edilecek, ardından enfeksiyon hastalıkları özelinde başta akılcı antibiyotik kullanımı olmak üzere kemoterapötiklerin akılcı kullanımı üzerinde durulacak, bu uzmanlık alanının ülkemizde AOİK sorununun çözümünde gelecekte yapacağı katkılar tartışılacaktır. 316 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul Yazar İndeksi 317 Yazar İndeksi A Acar A , 151, 302 Akalın Ş, 270 Akçam FZ, 288 Akduman D, 107 Akıcı A, 316 Akıncı E, 113, 277, 278, 279, 304, 305, 311, 313 Akşit F, 293 Aksu N, 277, 278, 279 Aktaş S, 310, 314 Alaca Coşkun F, 278, 279 Aliskan HE, 292 Alpay Y, 286 Arabacı F, 294 Arda B, 270, 271 Arıcı DS, 282 Arslan AH, 310 Arslan F, 27 Arslan H, 39, 276, 294, 314 Avcı N, 277, 278, 279, 313 Avcı İY, 139 Avcı M, 272, 274, 295 Aydemir Ş, 270 Aydın Y, 284 B Bakar M, 282, 295, 296, 306 Bakır M, 282 Bal F, 295 Bardak Özcem S, 270 Barut Ş, 308 Bayındır Y, 43, 284 Baykam N, 263 Belen D, 311 Berk S , 289 Bodur H, 277, 278, 279, 304, 305, 311, 313 But A , 277, 278, 311 C-Ç Can F, 294 Can FN, 301 318 Candevir A, 197 Celbek G, 285 Ceylan N, 271 Ceylan A, 313 Ceylan T, 288 Coşkun H, 285 Coşkuner SA, 274, 295 Çaylak S, 270 Çekin AH, 287, 290 Çelebi İY, 272 Çınarbaş İ, 277, 278, 279 Çiçek G, 301 Çolakoğlu Ş, 292, 294 D Dal ŞA, 284 Dalbastı T, 270 Demiray V, 292 Demirbilek M, 294 Demiroğlu YZ, 292 Deniz Ö, 282 Dikici N, 283 Diktaş H, 302 Dilek A, 273 Dodanlı S, 306 Doğan ÖT, 289 Doğan Kaya S, 293 Dökmetaş İ, 282 Doyuk Kartal E, 257, 290, 301 Durdu B, 312 Durdu Y, 312 Durmaz Y, 299 E Elaldı N, 99, 282 Engin A, 282, 289 Erben N, 290, 301 Erdem A, 271 Erdem H, 117 Erdem İ, 19, 272 Erdinç FŞ, 167 Erdoğan H, 276, 294 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Yazar İndeksi Eren SS, 277, 279, 305, 311, 313 Erkorkmaz Ü, 308 Eroğlu M, 304 Erol S, 163 Ertem OT, 290 Ertürk A, 173 Esen A, 310 Esen Ş, 189, 273 Evirgen Ö, 276 Eyigün CP, 282 G Gençer S, 245, 293 Geyik MF, 285 Gökgöz A, 274 Gönen İ, 285, 286 Görenek L, 129, 300, 302 Gözel MG, 282 Gül HC, 51 Gülenç N, 295 Gümral R, 304 Günal Ö, 308 Günay V, 290, 306 Güner R, 193 Güney G, 316 Güngör M, 295 Gürsoy S, 288 H-I-İ Haberal M, 310, 314 Haholu A, 302 Hatipoğlu M, 302 Hızel K, 35 Hopoğlu SM, 284 Horoz İH, 273 Işıkgöz Taşbakan M, 271 İnan D, 157 İnci M, 276 K-L Kalaycıoğlu B, 302 Kanyılmaz D, 277, 278, 279, 311, 313 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu Karabay O, 87, 292, 298, 299, 307 Karagöz E, 300 Karahmetoğlu G, 300 Karakeçe E, 292 Kart Yaşar K, 288, 295, 296, 301, 306 Katlanır E, 283 Kaya O, 288 Kaya B, 293 Kayaaslan BC, 305 Kayabaş Ü, 59, 284 Kayaçetin E, 283 Kaygusuz S, 217 Kenar L, 304 Keşcioğlu S, 282 Kiraz N, 293 Kiremitçi A, 293 Kızılkaya E, 302 Kocagöz S, 231 Köksal İ, 1 Köksaldı Motor V, 276 Kurşun E, 292 Kurşun Ş, 277 Kurt Azap Ö, 294, 310, 314 Kurt B, 282 Kurt H, 221 Kurtaran B, 65 Kutlucan A, 285 Leblebicioğlu H, 273 M-N Mert G, 282 Metin DY, 271 Midilli R, 271 Muşabak U, 304 Nayman Alpat S, 290, 301 O-Ö Oldacay M, 294 Ortatatlı M, 304 Otlu B, 7 Öncül O, 302 Öngürü P, 277, 278, 279, 311, 313 319 Yazar İndeksi Önlen Y, 276 Öz Y, 293 Özalp O, 310, 314 Özdemir D, 249, 286 Özden M, 75 Özen G, 270 Özer H, 282 Özgenç O, 272, 274, 295 Özgüneş İ, 290, 301 Özşahin M, 286 Özsancak A, 306 Öztoprak Çuvalcı N, 213, 287, 290, 306 Öztürk G, 307 P-R Pehlivanoğlu F, 288, 295, 296, 301, 306 Pullukçu H, 179, 270, 271 Ruksen M, 270 S-Ş Sağkan RL, 304 Sarıgül F, 306 Savaşçı Ü, 282 Seyman D, 287, 290, 306 Sıldıroğlu O, 302 Sipahi OR, 270, 271 Sümer Ş, 283 Sünbül M, 273 Sürücü F, 284 Şahin A, 286 Şahin M, 288 Şahin Ş, 276 Şencan İ, 83 Şengöz G, 125, 288, 295, 296, 301, 306 Şenol Ş, 233 Şimşek M, 295 T Tamer A, 299 Tanrıcı Baştuğ A, 305 Taşbakan MS, 271 320 Tekindal A, 310 Temiz T, 299 Temizkan T, 287, 306 Timurkaynak F, 314 Toplu S, 284 Tosun S, 203 Tuna N, 298, 299, 307 Tuncer E, 282 Turan H 294 Turgut H, 270 Turhan T, 270 Turhan V, 61, 131, 300, 302 Turunç T, 13, 292 Tünger Ö, 93 Tütüncü E, 177 U-Ü Ulusoy S, 270, 271 Ural O, 283 Usluer G, 290, 301 Uzunbayır Akel N, 310 Üçkardeş H, 304 Ülger F, 273 Y-Z Yahyaoğlu M, 298, 299, 307 Yamazhan T, 31, 271 Yetkin F, 239, 284 Yetkin MA, 71, 277, 278, 279, 311, 313 Yıldırım M, 285, 286 Yıldız F, 308 Yılmaz GR, 313 Yılmaz İ, 284 Yılmaz Aydın L, 286 Yılmaz G, 171 Yılmaz H, 273 Yılmaz M, 3 Yılmaz N, 121 Yorulmaz M, 306 Yurtseven T, 270 Zileli M, 270 3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu