Temel Konu - TÜRK KOLON ve REKTUM CERRAHİSİ DERNEĞİ
Transkript
Temel Konu - TÜRK KOLON ve REKTUM CERRAHİSİ DERNEĞİ
TEMEL KONU - GÜNCELLEME & Hastal›klar› Dergisi Journal of Diseases of the Colon and Rectum Rektum Kanseri Neoadjuvant Tedavisinde Uzun ve K›sa Süreli Radyoterapi Rejimlerinin Karfl›laflt›r›lmas› The Comparison of Short or Long Term Radiotherapi at Neoadjuvant Treatment of Rectal Cancer D‹CLE KILIÇ1, FAT‹H DEM‹RC‹O⁄LU2 1Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dal›, Ankara - Türkiye 2Rize Rte Üniversitesi E¤itim Ve Araflt›rma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Klini¤i, Rize - Türkiye ÖZET Rektum kanseri tedavisinde temel amaç hastal›kta kür sa¤lanmas›, nüks ve rekürrenslerin önlenmesi ve sa¤kal›m oranlar›n›n en üst düzeye ç›kar›lmas›d›r. Bu amaçla cerrahi tedaviye adjuvant tedaviler eklenmelidir. Birçok çal›flmada radyoterapi ve kemoterapinin hastal›k seyrine ek katk›lar› gösterilmifltir. Özellikle radyoterapi uygulamalar›nda farkl› tedavi flemalar› tart›fl›lm›fl ve preoperatif uygulamalar›n üstünlü¤ü gösterilmifltir. Bu do¤rultuda derlemede preoperatif radyoterapi kapsan›nda uygulanan uzun ve k›sa süreli radyoterapinin avantaj ve dezavantajlar›, birbirlerine üstünlükleri de¤erlendirilmifltir. Sonuç olarak lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart yaklafl›m›n preoperatif uzun süreli kemoradyoterapi olmas› gerekti¤i belirtilmifltir. K›sa süreli ABSTRACT The main objective in the treatment of rectal is to achieve cancer cure, prevention of relapse and recurrence and ensuring the maximize survival rates of disease. For this reason, adjuvant treatments should be added to surgical treatments. The contributions of radiotherapy and chemotherapy in addition of the course of the disease have shown in many studies. Different treatment schemes were discussed especially for radiotherapy and preoperative radiotherapy is shown to be superior. In this contex the advantages and disadvantages, the superiority of each others of short and long term radiotherapy are evaluated in this review. As a result, the standard approach in patients with locally advanced rectal cancer is preoperative long-term chemo-radiation. Baflvuru Tarihi: 11.06.2013, Kabul Tarihi: 09.12.2013 Dr. Fatih Demircio¤lu Rize Rte Üniversitesi E¤itim Ve Araflt›rma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Klini¤i, Rize 53050 Rize - Türkiye Tel: 0533.5181344 e-mail: fthdemircioglu@yahoo.com Kolon Rektum Hast Derg 2013;24:1-13 © TKRCD 2014 2 DEM‹RC‹O⁄LU ve KILIÇ Kolon Rektum Hast Derg, Mart 2014 radyoterapi ancak rezektabl perirektal ya¤ alanlar› ile iliflkili klinik olarak T3 kabul edilen kanserlerde bir alternatif olarak düflünülebilir. Short term radiotherapy is considered as an alternative approach in cT3 resectable cancers which associated with perirectal fat areas. Anahtar Kelimeler: Rektal Kanser, Neoadjuvant tedavi, Radyoterapi Key words: Rectal cancer, Neoadjuvant treatment, Radiotherapy Girifl Rektum kanseri ana tedavisi olarak uzun y›llar cerrahi kullan›lm›fl, fakat sadece cerrahi ile yüksek oranda lokal nüks geliflmesi ve nüks geliflen hastalar›n tedavisinin daha zor olmas› nedeni ile ek tedavi aray›fllar›na gidilmifltir. Rektum kanserlerinin tedavisinde öncelikle kür sa¤lanmas›, sonra hastal›k rekürrenslerinin önlenmesi ve hastal›ks›z ve genel sa¤kal›m sürelerinin iyilefltirilmesi yan›s›ra tedaviler öncesi barsak fonksiyonunun ve hasta yaflam kalitesinin korunmas› temel hedeftir. Lokalbölgesel kontrolün sa¤lanmas› ve sistemik rekürrenslerin önlenmesinde radyoterapi (RT) ve kemoterapi (KT) üzerine birçok araflt›rma yap›lm›flt›r. Kombine tedaviler ile hem lokal-sistemik rekürrensler hem de sa¤kal›m aç›s›ndan baflar› oranlar›nda art›fl elde edilmifl ve çal›flmalar organ koruyucu tedaviler ve uygulanacak modalitelerin zamanlamas› üzerine yo¤unlaflm›flt›r. Önceleri lokal kontrolü artt›rmak amac› ile kullan›lan postoperatif radyoterapiye alternatif olarak organ koruma protokolleri içerisinde planlanan preoperatif radyoterapinin daha etkin oldu¤u gösterilmifltir. Lokal ileri evre rektum kanserinde güncel yaklafl›m neoadjuvant tedavi sonras› cerrahi olarak total mezorektal eksizyon (TME) uygulamas›d›r. Burada neoadjuvant tedavi kapsam›nda uygulanan uzun ve k›sa süreli radyoterapi rejimlerinin birbirlerine üstünlükleri de¤erlendirilmeye çal›fl›lm›flt›r. Preoperatif Radyoterapi Preoperatif (neoadjuvant) tedavi rektal kanserde dünyada üzerinde en çok araflt›rma yap›lan ve kabul gören tedavi modalitesidir. Preoperatif tedavi kapsam›nda 2 metot bulunmaktad›r: k›sa süreli (5 fraksiyonda 25 Gy) RT (KSRT) ve uzun süreli (28 fraksiyonda 50.4 Gy) RT ile eflzamanl› KT (kombine tedavi) (USKRT). KSRT’nin tarihsel geliflimine bakt›¤›m›zda 1970’lerde “Memorial Sloan-Kettering” ve “Veterans Administration” taraf›ndan ilk çal›flmalar›n yap›ld›¤› fark edilmektedir. Ancak ülkelerin sa¤l›k politikalar›na paralel olarak Kuzey Amerika’da postoperatif tedaviler daha s›k © TKRCD 2014 kullan›lmaktad›r.1 Ayr›ca 1980’de kolon ve rektum kanserinde cerrahiye KT eklenmesiyle %10-15’lik sa¤kal›m art›fl› gösterilmesi nedeniyle postoperatif RT’ye KT de eklenmifltir. RT’ye KT eklenmesiyle ilave %1015’lik sa¤kal›m art›fl› daha sa¤lanmas› bu konuya olan ilgiyi art›rm›flt›r. Kuzey Amerika’da postoperatif kemoradyoterapi (KRT) uzun süre standart tedavi protokolü olarak devam etmifltir.2 Kolon ve rektum kanserinde KT’nin deneysel oldu¤unun düflünüldü¤ü Hollanda, ‹ngiltere ve ‹skandinav ülkelerinde k›sa süresi ile uygulanmas› daha kolay ve ucuz olan KSRT yayg›n kabul görmüfltür. Dolay›s›yla bu konudaki birçok çal›flma Kuzey Avrupa ile ‹skandinav ülkelerinde gerçeklefltirilmifltir. RT uygulanm›fl bir tümörde hücre nekrozu gerçekleflmesi için zamana ihtiyaç vard›r. Bu sayede nodal hastal›k ve primer tümör boyutunda azalma sa¤lanarak tümör evresi geriletilebilmekte (“downstaging”) ve anrezektabl/ s›n›rda rezektabl tümörlere radikal cerrahi uygulanabilmekte, alt rektumda afla¤› yerleflimli tümörlerde sfinkter korunmaya çal›fl›labilmektedir. Bu durum KSRT uygulamas›ndan hemen sonra cerrahi uygulanan yöntem de çok seyrek sa¤lanabilmektedir. Bu olgularda USKRT’nin endike oldu¤u bilinmektedir. Dolay›s›yla KSRT ancak rezektabl kT3 kanserlerde USKRT’ye bir alternatif olarak gözükmektedir. Yaz›n›n devam›nda konunun bütünlü¤ünü bozmamak ve tekrarlardan kaç›nmak aç›s›ndan KSRT, USKRT araflt›rmalar›, iki metodu k›yaslayan çal›flmalar ve halen çözüm bekleyen sorularla bunlara cevap vermesi beklenilen devam eden çal›flmalardan bahsedilecektir. K›sa Süreli RT (KSRT) Tek bafl›na cerrahi (kontrol grubu) ile KSRT’nin cerrahiye eklendi¤i 14 randomize çal›flman›n de¤erlendirildi¤i meta-analiz bulgular› tablo 1’de sunulmaktad›r (metaanalizde yer ald›¤› flekilde verildi¤inden baz› çal›flmalar›n ön sonuçlar› bu tabloda mevcuttur, uzun dönem sonuçlar› yaz›n›n ilerleyen k›s›mlar›nda ve tablolarda sunulmaktad›r).3 Vol. 24, No.1 REKTUM KANSER‹ NEOADJUVANT TEDAV‹S‹NDE UZUN VE KISA SÜREL‹ RADYOTERAP‹ REJ‹MLER‹N‹N KARfiILAfiTIRILMASI Tablo 1. Meta-analizde yer alan KSRT çal›flmalar› ve ilk sonuçlar›. Çal›flma [Kaynak] BEDa 7.5 20.4 20.4-27.5 31.5 - Tedavi 1x5Gy 10x2Gy Kontrol 13x2Gy Kontrol 18x1,75Gy Kontrol n LN (%) S (%) 277 45 50 272 47 53 275 43 57 302 29 43 311 40 32 180 50 181 50 15x2,3Gy Kontrol 4x5Gy Kontrol 72 72 143 141 22 34* 13 37* 60 60 - 35.2 30 - Stockholm I7 5x5Gy Kontrol 424 425 14 28* 36 36 37.5 - Stockholm II8 5x5Gy Kontrol 3x5Gy Kontrol 272 285 228 239 10 23* 17 24* 39 40 37.5 22.5 - 5x5Gy Kontrol 553 557 12 27* 58 48* 37.5 - MRC5 VASOG I VASOG II EORTC6 North West British RCG Swedish RCG9 K›saltmalar: n-hasta say›s›, LN-lokal nüks, S-sa¤kal›m, BED: Biyolojik Efektif Doz, MRC-“Medical Research Council”, VASOG-“Veterans Administration Surgical Oncology Group”, EORTC- “European Organization for Research and Treatment of Cancer” *‹statiksel olarak anlaml› aDi¤er referanslar için meta-analize bak›n›z.2 KSRT konusunda ilk bildirimlerin yap›ld›¤› çal›flmalarda 30 Gy’in alt›nda düflük dozlar kullan›lm›flt›r. Düflük doz (tek fraksiyonda 5 Gy veya 10 fraksiyonda 20 Gy) RT uygulanan çal›flmalarda hiçbir etkinlik bulunamam›flt›r.4,5 Orta dozlarda RT’nin uyguland›¤› çal›flmalarda cerrahiye KSRT eklenmesiyle lokal kontrolde anlaml› düzelme tespit edilmifltir.3,6-8 Meta-analize dahil edilen 7 çal›flmada lokal kontrol aç›s›ndan KSRT lehine anlaml› sonuçlar elde edilmifltir. Çal›flmalar ayr› ayr› irdelendi¤inde sadece Stockholm II’de küratif rezeksiyon uygulananlarda ve ‹sveç çal›flmas›nda (SCRT 14) tüm gruplarda sa¤kal›m avantaj› bildirilmifltir.7,9 Cerrahiye KSRT eklenmesinin etkisini sorgulayan Cama ve ark.lar›n›n meta-analizinde 14 randomize kontrollü çal›flmada 6426 olguya ait veriler analize tabi tutulmufltur.10 Befl y›ll›k genel mortalite oran› (p=0.03), kansere ba¤l› mortalite oran› (p<0.001) ve lokal nüks oran› (p<0.001) RT kolunda daha düflük olmas›na ra¤men uzak metastaz oranlar› aç›s›ndan iki kol aras›nda fark bulunamam›flt›r (p=0.54). Genel postoperatif komplikasyonlar (p=0.001) ve sepsis (p=0.001) RT uygulanan olgularda daha yüksektir. Eski çal›flmalarda farkl› fraksiyon say›lar›nda farkl› 3 fraksiyon flemalar› kullan›lmaktad›r. Baz› araflt›rmac›lar 5 Gy’lik 1-5 fraksiyonla RT uygularken baz›s› konvansiyonel fraksiyonasyonu (1,8-2 Gy) tercih etmektedir. Adjuvant RT’nin uyguland›¤› 22 randomize çal›flmadaki (14’ü preoperatif ve 8’i postoperatif RT çal›flmas›) 8507 hastay› kapsayan bir di¤er meta-analizde dozlar k›yaslanmak üzere biyolojik efektif dozlar› (BED) hesaplanarak “Linear Quadratic” zamanlar›na (LQ-time) göre s›ralanm›flt›r.3 Meta-analiz as›l olarak pre- ve postoperatif RT uygulamalar›n› k›yaslama amac›yla dizayn edilmifltir. Buna ra¤men gruplardaki RT doz ve fraksiyonasyonun heterojenitesi araflt›r›c›lar› radyobiyolojik hesaplamalara yönlendirmifltir. Bu analizdeki preoperatif RT araflt›rmalar› LQ-zamanlar›na göre 20 Gy alt›, 2030 Gy aras› ve 30 Gy üzerinde (maksimum 37.5 Gy) olmak üzere 3 grupta toplanm›flt›r. BED; fraksiyon bafl›na düflen doz, toplam doz ve toplam süre gibi radyobiyolojik parametrelere dayanan bir kavramd›r. Lokal nüksler; postoperatif RT’ye k›yasla 30 Gy ve üzerinde BED’i bulunan preoperatif RT grubunda tek bafl›na cerrahi uygulanan olgulara k›yasla lokal kontrolde anlaml› art›fl saptanm›flt›r (p=0.01). Postoperatif RT ile lokal nüksler %37 oran›nda azalt›lmakta iken bu oran preoperatif RT kolunda %57’dir (p=0.01). Preoperatif RT grubunda rektum kanserine ba¤l› ölümler %46 iken cerrahi kolunda %50 olarak bildirilmifltir (p=0.0003). Kansere ba¤l› ölüm aç›s›ndan preoperatif RT ile tek bafl›na cerrahiye k›yasla anlaml› azalma (p=0.00002) saptan›rken postoperatif RT’ye k›yasla fark (p=0.2) tespit edilmemifltir. Sa¤kal›m analizlerinde cerrahiye RT eklenmesiyle (pre- veya postoperatif) sa¤kal›mda s›n›rda artma sa¤lan›rken (p=0.06), postoperatif RT uygulamas›n›n sa¤kal›ma katk›s› saptanmam›flt›r (p=0.4). Preoperatif RT e¤er 30 Gy ve üzeri BED’le de uygulanm›flsa sa¤kal›m avantaj› sa¤lamaktad›r (p=0.04). Tüm çal›flmalar bir arada de¤erlendirildi¤inde preoperatif RT ile lokal kontrol, hastal›ks›z ve genel sa¤kal›mda artma kaydedilmifltir. Bu meta-analizin vurgulad›¤› en can al›c› husus ise yeterli dozlarda uygulanan preoperatif RT’nin biyolojik etki aç›s›ndan postoperatif RT’ye üstün olmas›d›r. Baflka bir deyiflle göreceli düflük doz preoperatif RT yüksek doz postoperatif RT’den daha etkindir. Her iki modalitenin avantaj ve dezavantajlar› mevcuttur (Tablo 2). “Cancer Collaborative Group” meta-analizindeki preoperatif RT kollar›nda farkl› fraksiyon dozlar› kullan›l›rken3 Cama ve ark.lar›n›n meta-analizine sadece 5 Gy’lik fraksiyonlarla ›fl›nlama yap›lm›fl çal›flmalar seçilmifltir.10 © TKRCD 2014 4 DEM‹RC‹O⁄LU ve KILIÇ Tablo 2. Preoperatif ve postoperatif RT’nin avantaj ve dezavantajlar›.17 Preoperatif RT avantajlar›: 1. Primer tümör hacmini azaltarak cerrahi rezeksiyonun yap›labilmesini sa¤lar. 2. Bölgesel lenf nodlar›nda kontrolü sa¤lar. 3. Sfinkter koruyucu cerrahiye olanak sa¤layabilir. 4. Oksijenlenmenin daha iyi olmas› nedeniyle RT etkinli¤i daha fazlad›r. 5. Cerrahi s›ras›nda ekilebilecek canl› tümör hücresi oran›n› azalt›r. 6. Akut ince barsak hasarlar› daha az görülür. 7. Lokal bölgesel nüksleri azalt›r. 8. Ifl›nanm›fl dokular rezeke edilerek sa¤l›kl› doku ile anastomoz oluflturulabilir. Preoperatif RT dezavantajlar›: 1. Erken evre veya metastatik tümörlerde gereksiz tedavi olabilir. 2. Yanl›fl cerrahi teknik seçimine yönlendirebilir. 3. As›l tedavi olan cerrahiyi geciktirir. 4. Postoperatif perineal komplikasyonlar artar. 5. Yara iyileflmesi bozulabilir. Postoperatif RT avantajlar›: 1. Histopatolojik bulgulara dayanarak hasta seçimi daha uygun yap›l›r. 2. Lokal nüksleri azalt›r. 3. Kal›nt› hastal›k durumunda tümör kontrolünü sa¤lar. 4. Yüksek riskli bölgeler cerrahi klipsle belirlenir. 5. ‹nce barsaklar cerrahi s›ras›nda RT alan› d›fl›na al›narak hasar oran› azalt›labilir. Postoperatif RT dezavantajlar›: 1. Vaskülaritenin bozulmas› nedeniyle radyoduyarl›l›k azal›r. 2. Rezektabiliteyi art›r›c› veya organ koruyucu cerrahilere yönlendirici bir etkisi yoktur. 3. Cerrahiden kaynaklanan yap›fl›kl›klar nedeniyle ince barsak hasar riski artar. 4. Abdominoperineal rezeksiyon sonras›nda perineal skar›n tedaviye al›nmas› ve RT alanlar›n›n büyümesi gerekebilir. 5. Anastomozun tamam› ›fl›nland›¤›ndan stenoz geliflebilir. K›saltmalar: RT-radyoterapi Ancak her 2 meta-analize dahil edilen çal›flmalarda uygulanan cerrahi teknik standart de¤ildir.3,10 Ayr›ca TME gibi daha optimize cerrahi tekniklerle preoperatif RT sonuçlar›n›n daha iyi olaca¤› düflünülerek toksisite ve etkinlik araflt›rmas› amac›yla farkl› cerrahi teknik ve RT metotlar›n›n uyguland›¤› daha büyük çal›flmalar düzenlemifltir. Konvansiyonel pelvik sahan›n geniflletilmesi veya paraaortik, karaci¤er hilusu veya tamam›n› RT alan›na dahil edilmesinin toksisiteyi art›rmak d›fl›nda hiçbir katk›s› olmad›¤› saptanm›flt›r.3,10 KSRT konusundaki araflt›rmalar yeni teknolojik imkanlar do¤rultusunda devam etmifl ve 6000’in üzerinde hastan›n © TKRCD 2014 Kolon Rektum Hast Derg, Mart 2014 farkl› çal›flmalara dahil edilmesiyle rektum kanserinde en fazla test edilen RT flemas› olmufltur. Bu çal›flmalar Tablo 3’te sunulmaktad›r. Üç büyük ‹sveç çal›flmas›nda KSRT (5x5 Gy RT ard›fl›k günlerde, 5 gün sonras›nda hemen cerrahi) cerrahi ile k›yaslanm›flt›r.11-13 Önemi bak›m›ndan en büyük ‹sveç çal›flmas›n›n detaylar›na bakacak oldu¤umuzda kT1-3 evresindeki 1110 olgu dahil edilmifltir. Gerek bildirilen 5 y›ll›k ve gerekse 13 y›ll›k sonuçlar›nda lokal kontrol yan› s›ra sa¤kal›m›n da KSRT lehine oldu¤u literatürdeki tek KSRT çal›flmas›d›r.9,11 Bu çal›flmalardan edinilen bilgi KSRT ile lokal nükslerde %52-65 azalma sa¤land›¤› yönündedir. En fazla hasta say›s›na sahip olan bu ‹sveç çal›flmas›nda 13. y›lda genel sa¤kal›mda %8’lik absolüt yarar mevcuttur.11 Di¤er 2 çal›flmada ancak küratif cerrahi uygulanm›fl olgulardan oluflan alt grubun analizinde hastal›ks›z ve genel sa¤kal›m avantaj› sa¤land›¤› gösterilmifltir (Tablo 3).12,13 Ancak bu çal›flmada dikkat çeken hususun standart cerrahinin TME olmamas›, KSRT ile anlaml› düzelmifl lokal kontrol oranlar› saptanmas›na ra¤men her 2 kolda da (cerrahi ve KSRT) lokal nüks oranlar›n›n TME uygulanan baflka serilere k›yasla göreceli yüksek olmas›d›r. KSRT sonuçlar› ile tüm dünyada sa¤kal›m avantaj›n›n gösterildi¤i tek çal›flma olan ‹sveç çal›flmas›n›n uzun dönem izlemlerinde KSRT uygulanan olgular›n barsak obstrüksiyonu ve di¤er gastrointestinal komplikasyonlar nedeniyle daha fazla postoperatif hospitalizasyona ihtiyaç duydu¤u saptanm›flt›r. 14 Günümüzde cerrahi teknik aç›s›ndan alt›n standart kabul edilen TME’nin lokal kontrol ve gidiflat üzerindeki olumlu etkileri tüm dünyada bilinmektedir. TME uygulanacak olgularda KSRT’nin etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› 2 büyük çal›flma Hollanda TME çal›flmas› ve “Medical Research Council” (MRC) CR07 çal›flmas› ‹sveç çal›flmas›ndaki ayn› RT flemas›n› içermektedir.15-17 ‹sveç çal›flmas›ndan farkl› olarak birincisi standart cerrahi teknik TME’dir, ikincisi ise tek bafl›na cerrahi uygulanan ancak yüksek riskli kabul edilen olgulara (s›ras›yla %9 ve %11 oran›nda) postoperatif tedavi (RT veya KRT) uygulanm›fl olmas›d›r. Hollanda çal›flmas›nda bildirilen 2 ve 5 y›ll›k lokal nüks oranlar› KSRT kolunda %2.4 ve %5.6 iken tek bafl›n TME uygulananlarda %8.2 ve %12 olarak saptanm›flt›r (her biri için p<0.001). ‹sveç çal›flmas›ndan farkl› olarak genel sa¤kal›m farkl›l›¤› gösterilememifltir. Bu çal›flmadan al›nacak en önemli mesaj TME mevcudiyetinde bile lokal kontrol aç›s›ndan Vol. 24, No.1 REKTUM KANSER‹ NEOADJUVANT TEDAV‹S‹NDE UZUN VE KISA SÜREL‹ RADYOTERAP‹ REJ‹MLER‹N‹N KARfiILAfiTIRILMASI 5 Tablo 3. Preoperatif k›sa süreli RT’yi konu alan randomize çal›flmalar›n güncellenmifl sonuçlar›. Çal›flma [kaynak] Stockholm I Tedavi C 5x5Gy--C n Medyan takip (y›l) 849 Sonuçlar 4,5 HS (p=0.05), LK (%77'ye karfl›l›k %89, p<0.01) KSRT lehine. postoperatif mortalite (%8'e karfl›l›k %2, p<0.01) GS fark› yok. GS fark› yok. 5 y›ll›k lokal nüks (%13'e karfl›l›k %22, p=0.02), geç dönem barsak komplikasyonlar› (%5'e karfl›l›k %11, p<0.01) KSRT lehine 5x5,1Gy--C postop 60Gy 471 min 5 Stockholm II C 5x5Gy--C 557 9 GS fark› yok. 5 y›ll›k lk (%75'e karfl›l›k %88, p<0.01), küratif cerrahi olalarda GS (%39'a karfl›l›k %46, p=0.03) KSRT lehine ‹sveç çal›flmas› C 5x5Gy--C 1168 13 13 y›ll›k GS (%38'e karfl›l›k %30, p=0.0008) ve LK (%91'e karfl›l›k %74, p<0.001) KSRT lehine C 5x5Gy--C veya PORT§ 1861 6 5 y›ll›k LK (%90'a karfl›l›k %84.4, p<0.001) KSRT lehine, HS veya GS fark› yok C 5x5Gy--C veya POKRT§ 1350 3 GS fark› yok. 3y›ll›k HS (%77.5'a karfl›l›k %71.5, p=0.013) ve LN (%4.4'e karfl›l›k %10.6, p<0.01) KSRT lehine Uppsala Hollanda TME çal›flmas› MRC C07 K›saltmalar: n-hasta say›s›, C-cerrahi, KSRT-k›sa süreli radyoterapi, LK-lokal kontrol, GS-genel sa¤kal›m, HS-hastal›ks›z sa¤kal›m, TMEtotal mezorektal eksizyon, MRC-“Medical Research Council”, PORT-postoprarif radyoterapi, POKRT-postoperatif kemoradyoterapi §Seçilmifl yüksek riskli hastalara uygulanan postoperatif tedavi RT’ye ihtiyaç duyulmas›d›r. TME ile daha iyi lokal baflar› sa¤land›¤› düflünülürse TME’ye KSRT eklenmesinin sa¤kal›m üzerine olumlu etkisinin olup olmad›¤›n› bize daha uzun süreli takip sonuçlar›n›n gösterece¤i bir gerçektir. MRC-CR07 çal›flmas› KSRT ile lokal nüks oranlar›nda belirgin azalma oldu¤unu ve genel sa¤kal›mda fark bulunmamas›na ra¤men 3 y›ll›k hastal›ks›z sa¤kal›mda absolüt %6’l›k fark›n KSRT lehine oldu¤unu vurgulamaktad›r (p=0.03).17 Uzun Sürekli KRT (USKRT) Kuzey-Do¤u Avrupa ve ‹skandinav ülkelerinde KSRT çal›flmalar›n›n devam etti¤i tarihlerde daha önce de belirtildi¤i üzere Kuzey Amerika’da postoperatif KRT lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart tedavi olarak uygulanmakta idi. Buna ilave olarak postoperatif RT’ye KT eklenmesiyle elde edilen baflar›l› sonuçlar çal›flmac›lar› Faz II preoperatif KRT (USKRT) aç›s›ndan yüreklendirmifltir. Bu çal›flmalarda 1.8-2 Gy.lik fraksiyonlarla toplam 45-50.4 Gy RT eflzamanl› KT ile beraber uygulanmakta, KRT bitiminden 4-8 hafta sonras›nda cerrahi yap›lmaktad›r. Tek bafl›na RT uygulamalar›nda %6-12 olan pTY oranlar› USKRT ile %15-26’lara yükselmifltir.18,19 Tedaviler öncesinde abdominoperineal rezeksiyon (APR) önerilen kT3N0 olgularda sfinkterin korunabilmesi amac›yla uygulanan faz II preoperatif USKRT çal›flma sonuçlar› Tablo 4’te sunulmaktad›r. Preoperatif RT’ye KT eklenmesini etkisini araflt›ran tamamlanm›fl 3 randomize çal›flma mevcuttur.20-22 Frans›z çal›flmas›nda (Féderation Francophone de la Canérologie Digestive-FFCD-9203) rezektabl kT3-4 tümörler tek bafl›na 45 Gy’lik RT ile RT ile eflzamanl› bolus (350 mg/m2) 5-FU ve lökovorin kollar›na randomize edilmifllerdir.21 46 hafta sonras›nda uygulanan cerrahiyi 4 kür adjuvant KT takip etmifltir. Medyan 69 ayl›k takip sonras›nda sfinkter koruyucu cerrahi aç›s›ndan 2 grup aras›nda fark saptanmam›flt›r (her biri için %51). Kombine tedavi ile pTY oran› (%3.6’ya karfl›l›k %11.4) ve 5 y›ll›k lokal kontrol oran› (%73.5’a karfl›l›k %92) USKRT lehine artm›fl bulunmufltur. Genel sa¤kal›m aç›s›ndan herhangi bir fark saptanmam›flt›r. Bu çal›flman›n da dahil edildi¤i bu konuda yap›lm›fl sistematik derleme de Frans›z çal›flmas› sonuçlar›yla benzer bulunmufltur.23 © TKRCD 2014 6 DEM‹RC‹O⁄LU ve KILIÇ Tablo 4. APR öngörülen kT3 olgularda preoperatif KRT faz II çal›flma sonuçlar›. Çal›flma [Kaynak] n RT Lokal Sfinkter GS Barsak (Gy) kontrol korunma (%) fonksiyonlar› Wagman 1998 16 50.4 100 (5y) Rounet 1995 27 60 93 Mohiuddin 1998 52 45-60 86 77 78 - Bosset 2000 58 60 45 92 (5y) 64 5y %85 iyi 83 2y 85 5y %90 kabul edilebilir 60 5y kabul edilebilir K›saltmalar: APR-abdominoperineal rezeksiyon, n-hasta say›s›, RT-radyoterapi, GS-genel sa¤kal›m, y-y›l Benzer bir çal›flma da “European Organization for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) taraf›ndan düzenlenmifltir (EORTC 22921).22 Bu çal›flma 2x2 faktöriyel dizaynda düzenlenmifl 4 kollu bir çal›flmad›r. RT dozlar› standart 45 Gy’dir (fiekil 1). Çal›flma sonuçlar› Frans›z çal›flmas› sonuçlar›n› destekler tarzdad›r. 5 y›ll›k sonuçlar› incelendi¤inde s›ras›yla USRT ve USKRT kollar›ndaki pTY oranlar› %5’e karfl›l›k %14, lokal kontrol oranlar› %83’e karfl›l›k %91 olacak flekilde kombine tedavi lehine bulunurken postoperatif toksisite (her biri için %23), sfinkter korunmas› oran› (%51’e karfl›l›k %53), genel sa¤kal›m (%55’e karfl›l›k %56) aç›s›ndan fark saptanmam›flt›r. Çal›flmac›lar preoperatif RT uygulanan olgularda tümör boyutu, pTN evresi, lenfovasküler ve perinöral invazyon oranlar›nda azalma saptad›klar›n› da belirtmektedirler.24 Akut toksisite USKRT kolunda anlaml› daha yüksektir (Grade 3-4 toksisite için %7’ye karfl›l›k %14). Bu çal›flmadaki bir di¤er test edilen husus da postoperatif KT’dir. Adjuvant KT uygulamas› ile sa¤kal›mda düzelme saptanamam›flt›r. Çal›flmaya dahil edilen hastalar›n %90’› kT3 olgulard›r. Bir k›sm›na endoskopik ultrasonografi (EUS) Randomizasyon PreoperatifRT Cerrahi PreoperatifRT PreoperatifRT PreoperatifRT +5FU/LVx2 +5FU/LVx2 Cerrahi Cerrahi Cerrahi Posioperatif +5FU/LVx4 Posioperatif +5FU/LVx4 fiekil 1. EORTC 2292121 çal›flma ak›fl flemas›. K›saltmalar: EORTC-“European Organization of Research and Treatment of Cancer”, RT-radyoterapi, FU- fluorourasil, LV-lökovorin. © TKRCD 2014 Kolon Rektum Hast Derg, Mart 2014 yap›lmam›flt›r, dolay›s›yla potansiyel daha yüksek evrede öngörülmüfl (“over-staging”) olan hasta say›s› ve kollarda da¤›l›m› bilinmemektedir. Asl›nda olgular›n %27’sinin planlanan adjuvant KT’yi hiç almad›¤›, ancak kalanlar›n %43’ünün KT’yi planland›¤› flekilde ald›¤› da çal›flmac›larca bildirilmektedir. Çal›flma verilere alt gruplara ayr›larak tekrar analize tabi tutulmufltur.25 Buna göre preoperatif tedavi sonras› ypT0-2 (yp, neoadjuvant tedaviler sonras› elde elden patolojik evreyi temsil etmektedir) olan hasta grubunda postoperatif adjuvant KT’den yarar saptanm›fl ve KT uygulamas› ile anlaml› sa¤kal›m katk›s› tespit edilmifltir. ypT0-2 olgularda 8 y›ll›k genel sa¤kal›m adjuvant KT almayanlarda %78’e karfl›l›k KT alanlarda %84 (p=0.011), ypT3-4 olgularda s›ras›yla %85’e karfl›l›k %83 (anlams›z) olarak bulunmufltur. Bu sonuçlar çal›flmada kullan›lan ajanlar›n ancak ypT0-2 olgularda adjuvant KT olarak yeterli oldu¤u, ypT3-4 olgular›n daha etkin ajanlara/ kombinasyonlara ihtiyaç duydu¤u fleklinde yorumlanabilir. USKRT sonuçlar› yüz güldürmeye devam ettikçe çal›flmac›lar Kuzey Amerika’da standart olan postoperatif KRT’yi sorgulamaya bafllay›p ikisini k›yaslayan çal›flmalar düzenlemifllerdir. Bu konuda düzenlenmifl 3 büyük randomize çal›flma mevcuttur. Bunlardan ilki olan “Intergroup 0417 çal›flmas› yetersiz hasta al›m› nedeniyle 53 hasta ile kapat›lm›flt›r. Di¤er çal›flma “National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project” (NSABP) R-03 çal›flmas›d›r. Bu çal›flmaya primer sonlan›m noktalar› aç›s›ndan 900 hasta al›m› planlanm›flken 267 hasta sonras› çal›flmaya hasta kat›l›m›n›n kötü olmas› nedeniyle erken kapat›lm›flt›r (130 olgu preoperatif, 137 olgu postoperatif kolda). Yafl ve cinsiyete göre tabakaland›rma yap›larak randomize edilmifl 253 olguya ait veriler analiz edilerek bildirilmifltir. Ön sonuçlar›nda USKRT uygulamas› ile artm›fl pTY bildirilmifltir.26 Befl y›ll›k sonuçlar›na göre preoperatif ve postoperatif KRT s›ras›yla sfinkterin korunmas› 48’e karfl›l›k %39 (p=0.17), pTY %17’ye karfl›l›k %0 (p<0.0001), pelvik nüks %5’e karfl›l›k %9 (p=0.50), genel sa¤kal›m %74’e karfl›l›k %66 (p=0.44) ve hastal›ks›z sa¤kal›m %64’e karfl›l›k %53 (p=0.08) fleklinde rapor edilmifltir.27,28 Postoperatif KRT’ye k›yasla preoperatif KRT’nin yerini net belirleyen çal›flma Alman Rektal Kanser Grubu’nun CAO/ARO/A10-94 kodlu çal›flmas› olmufltur. 29 Çal›flmada her iki kolda da pelvik 50.4 Gy.lik RT uygulanm›fl, postoperatif kolda 5.4 Gy.lik boost alan› Vol. 24, No.1 REKTUM KANSER‹ NEOADJUVANT TEDAV‹S‹NDE UZUN VE KISA SÜREL‹ RADYOTERAP‹ REJ‹MLER‹N‹N KARfiILAfiTIRILMASI Tablo 5. Alman Rektal kanser Grubu CAO/ARO/AIO-94 çal›flmas› 5 y›ll›k sonuçlar›.29* Parametre Planlanan flekilde RT'yi tamamlama Planlanan flekilde KT'yi tamamlama Gr 3/4 akut toksisite Gr 3/4 geç toksisite pTY Sfinkter korunmas›** Pelvik nüks Uzak metastaz Hastal›ks›z sa¤kal›m Genel sa¤kal›m Preop KRT (%) Postop KRT (%) p de¤eri 92 54 <0.001 89 50 <0.001 27 14 8 39 6 36 65 74 40 24 0 19 13 38 68 76 0.001 0.01 <0.001 0.004 0.006 anlams›z anlams›z anlams›z K›saltmalar: CAO/ARO/AIO- Chirurgie Arbeitsgemeinschaft für Onkologie/Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie/ Arbeitsgemein schaft Internistische Onkologie, RT-radyoterapi, KRT-kemoradyoterapi, preop-preoperatif, postop-postoperatif, Gr-grade, pTY-patolojik tam yan›t *Olgular›n %18’inde (1.koldaki) pT1-2N0 hastal›k saptanm›flt›r. **Distal rektum yerleflimli 194 olguya ait analiz sonuçlar›n› göstermektedir. eklenmifltir. KT 5-FU 1g/m2/gün dozlar›nda RT’nin 1. ve 5. haftalar›nda 120 saatlik devaml› infüzyon fleklinde uygulanm›flt›r. Her iki koldaki olgular sonras›nda 500 mg/m2/gün’den her 4 haftada bir 5 gün olacak flekilde toplam 4 kür postoperatif KT alm›fllard›r. Çal›flmadaki tüm cerrahlar TME konusunda e¤itimli ve tecrübeli ekipten oluflmaktad›r ve tedaviler öncesinde öngörülen cerrahi aç›s›ndan görüflleri istenmifltir. Çal›flmaya ait 5 y›ll›k sonuçlar Tablo 5’de sunulmaktad›r. Bu çal›flma ile postoperatif tedaviye k›yasla preoperatif KRT’nin tümör evresinde belirgin gerileme sa¤lad›¤› (“downstaging”), lokal kontrolde art›fl oldu¤u, hasta tolerans›n›n daha iyi oldu¤u, daha az akut-geç toksisite ve azalm›fl postoperatif tedaviyi tamamlama zorlu¤u oldu¤u ve distal yerleflimli tümörlerde muhtemel artm›fl sfinkter korunma oranlar› bildirilmifltir. Sa¤kal›m sonlan›m noktalar›n›n en az postoperatif KRT’ye benzer oldu¤u ve pTY oranlar›n›n art›r›lmas› için yeni ajanlar›n tedaviye eklenmesine ihtiyaç oldu¤u konusu da bu çal›flma sonuçlar› ile gündeme gelmifl di¤er önemli bulgulard›r. Çal›flman›n verilerinin yay›nlanmas› sonras›nda Kuzey Amerika da dahil tüm dünyada genifl kabul görmüfl ve lokal ileri evre rektal kanserli olgular›n standart tedavisi olmufltur. Baz› çal›flmalar USKRT uygulamas› ile rektal kanserli 7 Tablo 6. KSRT ile USKRT’yi k›yaslayan Polonya32,33 ve Avustralya34 çal›flmas› k›yaslamas›.54 Parametre K›sa Uzun p süreli süreli de¤eri Lokal nüks (%) Polonya çal›flmas› (4y) Avustralya çal›flmas› (3y) 10.6 7.5 15.6 4.4 0.21 0.24 Uzak metastaz (%) Polonya çal›flmas› (4y) Avustralya çal›flmas› (3y) 31.4 28 34.6 31 0.54 0.85 Genel sa¤kal›m (%) Polonya çal›flmas› (4y) Avustralya çal›flmas› (3y) 67.2 74 66.2 70 0.96 0.56 Hastal›ks›z sa¤kal›m (%) Polonya çal›flmas› (4y) 58.4 55.6 0.82 Grad 3-4 toksisite (%) Polonya çal›flmas› Avustralya çal›flmas› 3 1.9 18 28 <0.001 <0.001 Genel akut toksisite (%) Polonya çal›flmas› 24 85 <0.0001 Protokole uyum (%) Polonya çal›flmas› Avustralya çal›flmas› 98 100 69 77 Ciddi cerrahi komplikasyon (%) Polonya çal›flmas› Avustralya çal›flmas› 10 7.1 11 3.5 0.85 0.26 Genel cerrahi komplikasyon (%) Polonya çal›flmas› Avustralya çal›flmas› 27 51 21 49 0.27 0.27 Sfinkter korumas› (%) Polonya çal›flmas› 61 58 0.57 Patolojik tam yan›t (%) Polonya çal›flmas› 1 15 <0.001 ypT0-2 (%) Polonya çal›flmas› 40 62 <0.001 ypN0 (%) Polonya çal›flmas› 52 68 0.007 Pozitif CRM (%) Polonya çal›flmas› 13 4 0.017 10.1 7.6 7.1 8.8 0.36 0.84 Genel geç toksisite (%) Polonya çal›flmas› 28.3 27 0.81 QLQ C30 genel sa¤l›k durumu* Polonya çal›flmas› 57 61 0.22 Kötü anorektal fonksiyon (%) Polonya çal›flmas› 59 64 0.52 Cinsel fonksiyon bozuklu¤u (%) Polonya çal›flmas› (erkek) Polonya çal›flmas› (kad›n) 80 41 69 52 0.56 0.51 Grade 3-4 toksisite (%) Polonya çal›flmas› K›saltmalar: y-y›l, yp-neoadjuvant tedaviler sonras›ndaki patolojik evre, CRM-sirkümferensiyel radyal marjin, QLQ-EORTC yaflam kalitesi modülü QLQ’daki di¤er bafll›k ve skalalar da anlams›z. Baz› parametrelerde Avustralya verisi bulunmamaktad›r. © TKRCD 2014 8 DEM‹RC‹O⁄LU ve KILIÇ olgularda sfinkterin korunmas› olas›l›¤›n›n artt›¤›n› vurgulasa da bu konudaki randomize çal›flmalar› içeren son 2 meta-analiz bu sav› desteklememektedir.30,31 KSRT ‹LE USKRT’Y‹ KIYASLAYAN ÇALIfiMALAR USKRT’nin lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart tedavi kabul edilmesinden sonra gözler KSRT kollar›ndaki hastalar›n özelliklerine kaym›fl ve baz› ortak özellikte hastalar›n bulundu¤u saptanm›flt›r. Kuzey Amerika ve baz› Avrupa ülkelerinde 5 Gy.lik fraksiyon dozlar›na ba¤l› muhtemel geliflecek geç yan etkilerden korunma, sfinkterin korunmas› aç›s›ndan ek katk›s› olmamas› ve sistemik KT ile güvenle kombine edilememesi nedeniyle halen KSRT’ye s›cak bak›lmamaktad›r. Hasta dahil edilme kriterleri farkl›l›¤› nedeniyle (KSRT kT1-3 hastal›kta ve USKRT kT3 ve/veya nod pozitif hastal›kta) çal›flma verileri birbiriyle k›yaslanamamaktad›r. ‹ki modaliteyi k›yaslayan 2 ayr› randomize çal›flma düzenlenmifltir. Polonya çal›flmas›nda anorektal halka üzerinde rektal kanseri olan 316 olgu KSRT ve USKRT kollar›na randomize edilmifllerdir.32,33 Radyasyon kalite kontrol çal›flmas› bulunmamaktad›r. Cerrahi standart olarak TME’dir. Lokal kontrol ve sa¤kal›m aç›s›ndan 2 grup aras›nda fark saptanmam›flt›r. Sirkümferensiyal radyal marjin USKRT lehine anlaml› farkl› bulunmufltur (%4’e karfl›l›k %13, p=0.017). Avustralya ve Yeni Zelanda’dan bildirilen di¤er çal›flmada kT3N0-2 evresindeki (%56’s› N0) 326 rektal kanserli olgu KSRT ve USKRT kollar›na randomize edilmifllerdir.34 Polonya çal›flmas›ndan farkl› olarak postoperatif KT bu çal›flma protokolünde bulunmaktad›r. 3 y›ll›k lokal kontrol (%96’ya karfl›l›k %92) ve 5 y›ll›k sa¤kal›m (%74’e karfl›l›k %70) aç›s›ndan anlaml› fark saptanmam›flt›r. Çal›flmalar›n detaylar› Tablo 6’da sunulmaktad›r. Bu çal›flmalar›n ön sonuçlar› seçilmifl olgularda USKRT’nin yerinin sorgulanmas›na neden olmufltur, ancak bu iki çal›flma da nod pozitif olgularla s›n›rl› de¤ildir. Uzun süreli takibe ihtiyaçlar› olmas› yan› s›ra kalite kontrol çal›flmas›n› içeren ilave araflt›rmalara gereksinim mevcuttur. Baz› parametreleri (özellikle sfinkter fonksiyonu) her 2 çal›flma da içermedi¤inden bu konulardaki de¤erlendirme gücü düflük kalmaktad›r. Ayr›ca Avustralya ve Yeni Zelanda çal›flmas›n›n sadece bildiri olarak sunuldu¤u son raporlar›n›n beklendi¤i konusu da göz ard› edilmemelidir. © TKRCD 2014 Kolon Rektum Hast Derg, Mart 2014 Tablo 7. KSRT ile USKRT’nin farkl› yönleri.36 Parametre KSRT USKRT Randomize çal›flmalara dahil edilen klinik evreler kT1-3Nx kT3-4 ve/veya N+ RT-cerrahi aras› süre 5 gün 4-10 hafta RT tekni¤i Çoklu saha Çoklu saha Sfinkter korumas› Hay›r Evet Kemoterapi Eflzamanl› yok Ard›fl›k olabilir Eflzamanl› MRG'de görülen s›n›r tehdidi D›fllanma nedeni Dahil edilme nedeni Lokal kontrolde düzelme Evet Evet Tek bafl›na cerrahiye 11 çal›flman›n Evet k›yasla sa¤kal›mda düzelme sadece 1'inde* (adjuvant) K›saltmalar: KSRT-k›sa süreli radyoterapi, k-klinik evre, RT-radyoterapi, USKRT-uzun süreli kemoradyoterapi, MRG-manyetik rezonans görüntüleme *Lokal kontrolde düzelme sa¤lad›¤›n› gösteren 11 çal›flma Konu ile ilili cevap bekleyen sorular ve yürüyen önemli çalıflmalar.35 • Olgular KSRT mi, USKRT mi als›n? Hangi hastaya hangi tedavi? Polonya çal›flmas›n›n uzun dönem sonuçlar› ve AvustralyaYeni Zelanda çal›flmas›n›n yay›n› beklenmektedir. Yeni planlanm›fl çal›flma bulunmamaktad›r. Hollanda çal›flmas› sonras›nda sadece Polonya’da potansiyel rezektabl senkron metastazl› olgularda KSRT sonras› 6 kür KT’yi takiben cerrahiyi içeren çal›flma bafllat›lm›flt›r.36 Her iki modalitenin farkl› yönleri Tablo 7’de verilmifltir. • KSRT sonras› geciktirilmifl cerrahi “downstaging” sa¤lar m›? KSRT sonras› tümör evresinde gerileme sa¤lanamamas› dolay›s›yla sfinkterin korunamamas›n›n nedeni muhtemelen tümörün RT’ye yan›t vermesi için yeterli interval süresinin olmamas›d›r. Bu konudaki ilk veriler Lyon R90-01’den elde edilmifltir.38 Bu çal›flmada 30-39 Gy.lik preoperatif RT (3Gyx10-13 fraksiyon) sonras›nda hemen opere edilen olgularla en az 4 haftal›k ara sonras› opere edilen olgular k›yaslanm›fl ve neoadjuvant tedavi sonras› uzun ara verilen olgularda tümör evresinde gerileme (“downstaging”) sa¤land›¤› belirlenmifltir. Stockholm III çal›flmas› dizayn› bu çal›flmadan feyiz al›narak yap›lm›flt›r: 1. 5x5Gy RT, 1 hafta sonras›nda cerrahi 2. 5x5Gy RT, 4 hafta sonras›nda cerrahi 3. 2x25Gy RT, 4 hafta sonras›nda cerrahi Vol. 24, No.1 REKTUM KANSER‹ NEOADJUVANT TEDAV‹S‹NDE UZUN VE KISA SÜREL‹ RADYOTERAP‹ REJ‹MLER‹N‹N KARfiILAfiTIRILMASI fleklinde gruplara randomizasyon yap›lmaktad›r. Ara analiz sonuçlar›na göre KSRT sonras›nda hemen cerrahi yap›lanlarda pTY oran› %0.8 iken 4 hafta sonras›nda cerrahi yap›lanlarda bu oran %12.5 olarak saptanm›flt›r (p de¤eri ara raporda bildirilmemifltir).39 Postoperatif komplikasyon aç›s›ndan 3 grup aras›nda fark bulunmamaktad›r. Uzun ara sonras› cerrahi yap›lan olgular›n %35’inde (konvansiyonel fraksiyone RT’den yüksek), özellikle KSRT bitiminden 1 hafta sonras›nda bafllayan, akut yan etki bildirilmektedir. Çal›flma takip safhas›nda olup son raporu beklenmektedir. •T3N0’lar›n hepsine RT gerekli mi? Kombine modalite tedavi ile lokal kontrol ve sa¤kal›mda düzelme sa¤lanmas›na ra¤men radyasyona ba¤l› geliflen hasara, hematolojik toksisite vb. komplikasyonlarda da tek bafl›na cerrahiye k›yasla belirgin art›fl tecrübe edilmektedir.40 T3N0 denildi¤inde heterojen bir gruptan bahsedilmektedir. Tüm hastalar›n kombine tedaviye gereksinimi yoktur. TME ile cerrahisi yap›lm›fl, en az 12 lenf nodu incelenmifl ve pT3N0 olan olguda pelvik RT ile lokal kontrolde sa¤lanacak %3-4’lük art›fl için daha yüksek yüzdelerdeki toksisiteyi kabullenmek makul de¤ildir. Ancak pT3N0 olmas›na ra¤men TME yap›lmam›fl ve/ veya 12’den az lenf nodu ç›kar›lm›flsa postoperatif KRT yap›lmal›d›r.35 Ancak neoadjuvan tedavi alm›fl olgularda yeterli cerrahi için ç›kar›lmas› gereken lenf nodu say›s› için literatürde yeterli bilgi bulunmamaktad›r. pT3N0 olgularda postoperatif RT karar› verilirken göz önüne al›nmas› önerilen kötü prognostik faktörler flöyledir: Derin perirektal ya¤ dokusu invazyonu, Grade 3 differansiasyon, lenfovasküler invazyon, tedavi öncesi yüksek serum CEA düzeyi (>5 ng/ml), sirkümferensiyel radyal marjin (CRM) pozitifli¤i, afla¤› yerleflimli tümör.41 Tedaviler öncesi EUS ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile de¤erlendirilerek kT3N0 olarak evrelendirilmifl ve preoperatif KRT alm›fl olgular›n bile %22’sinde operasyon spesmeninde metastatik lenf nodu tespit edilmifltir (ypN+).42 Preoperatif KRT yap›lmadan direk cerrahiye al›nan olgularda bu oran %40’lar› bulmaktad›r.43 Bu sonuçlar ço¤u hastan›n RT öncesi dönemde daha geri evrede saptand›¤›n› (“understaged”) ve USKRT’den yarar görece¤ini sal›k vermektedir. Ayr›ca bu olgular›n sonras›nda lokal baflar› flans› daha düflük, akut ve geç toksisitesi daha yüksek olan ve özellikle afla¤› anastomoz yap›ld›ysa fonksiyonel sonuçlar› da kötülefltirecek 9 postoperatif KRT protokolüne girmesi gerekecektir. kT3N0 olgular için preoperatif USKRT önerilmektedir.42 “Norwegian Rectal Cancer Group” taraf›ndan preoperatif tedavi yap›lmadan TME uygulanm›fl 890’› pT3N0 evresindeki 1676 olgu prospektif olarak de¤erlendirilmifltir. Çok de¤iflkenli analizlerde CRM ve lenf nodu durumu lokal kontrol üzerine etkili anlaml› ba¤›ms›z de¤iflkenler olarak saptanm›flt›r. Çal›flma sonucunda ilk evrelemede MRG kullan›lmas› ve MRG’de tümör-mezorektal faysa aras› mesafenin 3 mm.nin alt›nda oldu¤u olgularda rutin preoperatif KRT uygulanmas› fleklinde Norveç Rektal Kanser K›lavuzunu de¤ifltirmifllerdir.42 • USKRT sonras› cerrahi tipi yan›t oran›na göre mi ayarlanmal›? USKRT sonras› klinik TY durumu biyopsi ile de do¤rulanan olgularda radikal cerrahinin yap›lmadan “bekle-gör” politikas› ile hastalar› izleyen çal›flma sonuçlar› sonras›nda bu soru gündeme gelmifltir.44 Ancak bu çal›flman›n kT1-3 olgularla s›n›rl› oldu¤u, tek merkez taraf›ndan yap›ld›¤› ve halen farkl› bir ekipce de do¤rulanmad›¤› gerçe¤i de göz ard› edilmemelidir. Esas olan kT3’lerle s›n›rl› serilerde patolojik tam yan›t denebilmesi için halen cerrahinin flart olmas›d›r. Kemo/radyoterapi sonras› EUS ve fizik muayene tümör cevab›n› de¤erlendirme için yeterli de¤ildir. PET-BT ve MRG konusunda çal›flmalar halen devam etmekte ve sonuçlar› heterojen veriler fleklinde birikmektedir.45 Preoperatif RT ve KRT’nin konu edildi¤i 218 faz II ve 28 faz III çal›flman›n irdelendi¤i bir derlemede kTY ile pTY aras›nda korelasyon olmad›¤› dolay›s›yla “beklegör” politikas›n›n bu grup olgular için önerilemeyece¤ini vurgulamaktad›rlar.46 •Tümör yan›t›n› öngörebilecek biyobelirteç veya genetik belirteç var m›d›r? Baz› çal›flmalarda korelasyon saptanmasa da preoperatif tedavi sonras› pTY sa¤lananlarda gidiflat›n daha iyi oldu¤una dair kan›tlar mevcuttur.47-49 Tedavi cevab›n›n ne olaca¤› tedaviler öncesi belirlenebilirse uygulanacak tedaviye rezistan olacak olgularda tedavi modifikasyonu (RT veya KT doz eskalasyonu, KT ajan› de¤ifltirme, farkl› kombinasyonlar› deneme vb) veya protokol modifikasyonu (neoadjuvant tedaviyi iptal edip hemen cerrahiye geçme vb) yap›labilir. Bu da çal›flmac›lar› tümör cevab›n› öngörebilecek histopatolojik, immünhistokimyasal ve moleküler belirteç aray›fl›na yönlendirmifltir.50-52 Olumlu geliflmeler olmas›na ra¤men © TKRCD 2014 10 DEM‹RC‹O⁄LU ve KILIÇ Kolon Rektum Hast Derg, Mart 2014 Tablo 8. Preoperatif KRT uygulanan olgularda yeni ajanlarla ve kombine KT’yi içeren devam eden veya yeni tamamlanm›fl Faz III çal›flmalar.52 Çal›flma Preoperatif tedavi Cerrahi Postoperatif tedavi RT 45 Gy+ Kapesitabin ACCORD 12/0405 RT 45Gy+ TME Kapesitabin +Oksaliplatin STAR 01 RT 50.4 Gy+ 5FU RT 50.4Gy+ 5FU+ oksaliplatin Primer sonlan›m Çal›flma noktas› durumu Postop KT merkezlere b›rak›lm›fl Postop KT merkezlereb›rak›lm›fl pTY Takip 5FU tabanl› KT 5FU tabanl› KT HS Takip NSABP R 04 RT 50.4 Gy+ 5FU RT 50.4 Gy+ 5FU +Oksaliplatin RT 50.4 Gy+ TME Kapesitabin RT 50.4 Gy+ Kapesitabin +Oksaliplatin Hastalar ECOG-E5204'e kat›labilir Lokal-bölgesel nüks oran› Takip CHRONICLE RT ≥45 Gy+ 5FU±LV veya Kapesitabin TME Takip Kapesitabin+Oksaliplatin GS Durduruldu TME Oksaliplatin+5FU/LV Oksaliplatin+5FU /LV+Bevasizumab GS Durduruldu TME 5FU 5FU+Oksaliplatin HS Takip TME Kapesitabine Kapesitabin+Oksaliplatin HS Recruiting ECOG-E 5204 RT 40-55,8 Gy+ NSABP R04'e göre KT RT 40-55,8 Gy+ 5FU PVI/ Kapesitabin RT 40-55,8 Gy+ 5FU+LV RT 50,4 Gy+ 5FU CAO/ARO/AIO-04 RT 50,4 Gy+ 5FU +Oksaliplatin PETACC 6 RT 45 Gy+ Kapesitabin RT 45Gy+ Kapesitabin +Oksaliplatin TME K›saltmalar: RT: Radyoterapi, KT: Kemoterapi, TME: Total mezorektal eksizyon, ACCORD: Actions Concertées dans les Cancers Colorectaux et Digestifs; STAR: Studio nazionale Terapia neoAdjuvante Retto; NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, CHRONICLE: chemotherapy or no chemotherapy in clear margins after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer, CAO/ARO/AIO: Chirurgie Arbeitsgemeinschaft für Onkologie/Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie /Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, PETACC: Pan-European Trials in Alimentary Tract bu konu halen araflt›rmalara aç›kt›r. • Daha efektif sistemik ajanlarla pelvik RT’nin kombine edilmesi tedavi sonuçlar›n› art›r›r m›? Bu durum ayn› zamanda pelvik RT gereksinimini modifiye eder mi? Bu konuda devam eden veya henüz tamamlanan çal›flmalar Tablo 8’de verilmektedir. • USKRT öncesi indüksiyon KT’si yap›lmas› ek katk› sa¤lar m›? Preoperatif KRT ve TME ile sa¤lanan yüksek lokal kontrol oranlar› güncel olgularda uzak metastazlar› baflar›s›zl›k noktas› olarak ön plana ç›karmaktad›r. Yeterli doz ve yo¤unluktaki KT ne zaman ve nas›l verilmeli halen tam çözümlenmemifltir. Bir di¤er tecrübe edilen gerçek de endikasyonu bulunan olgular›n yaklafl›k üçte birinin KT alamamas›d›r (tedavi reddi, postoperatif komplikasyonlar vb.). Araflt›rmac›lar KT’yi güvenli bir © TKRCD 2014 flekilde ve hastan›n en uyumlu olaca¤› dönemde vermenin yolunu preoperatif KRT’ye indüksiyon KT vermek fleklinde düflünmüfllerdir.53 pTY, tümör regresyonu, R0 rezeksiyon ve lokal kontrol oranlar› üzerine ek katk› sa¤lamad›¤› gösterilmifltir. Uzak metastaz kontrolünü sa¤lamas› aç›s›ndan uzun dönem sonuçlar› ve daha ileri genifl serilerle do¤rulanmas› beklenmektedir. Yap›lan bu derlemede birçok çal›flma verileri sunulmufltur. Bu bilgiler do¤rultusunda tüm dünya genelinde lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart yaklafl›m preoperatif USKRT olarak kabul görmüfltür. KSRT’nin USKRT ile k›yasland›¤›nda ancak rezektabl kT3 kanserlerde bir alternatif olarak gözükmektedir. Görüfllerin pekifltirilmesi amac› ile sonuçlar› beklenen çal›flmalar›n yay›nlanmas› ve yeni faz III çal›flmalar de¤erlendirilmelidir. Vol. 24, No.1 REKTUM KANSER‹ NEOADJUVANT TEDAV‹S‹NDE UZUN VE KISA SÜREL‹ RADYOTERAP‹ REJ‹MLER‹N‹N KARfiILAfiTIRILMASI Kaynaklar 1. Baxter NN, Rothenberger DA, Morris AM, Bullard KM. Adjuvant radiation for rectal cancer: do we measure up to the standard of care? An epidemiologic analysis of trends over 25 years in the United States. Dis Colon Rectum. 2005;48:9-15. 2. NIH Consensus Conference: Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990;264:1444-1450. 3. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant therapy for rectal cancer: A systematic overview of 8507 patients from 22 randomized trials. Lancet 2001;358:1291-1304. 4. Rider WD, Palmer JA, Mahoney LJ, Robertson CT. Preoperative irradiation in operable cancer of the rectum: Report of the Toronto trial. Can J Surg 1977;20:335-338. 5. Duncan W. The evaluation of low dose preoperative X-ray therapy in the management of operable rectal cancer: Results of a randomly controlled trial. Br J Surg 1984;71:21-25. 6. Gérard A, Buyse M, Nordlinger B, Loygue J, Pène F, Kempf P, et al. Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment in rectal cancer. Final results of a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Ann Surg 1988;208:606-614. 7. Cedermark B. The Stockholm II trial on preoperative short term radiotherapy in operable rectal cancer: A prospective randomized trial. In:13th Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology. 1994;1417. Dallas, Texas, 1994:98. 8. Cedermark B, Johansson H, Rutquist H, Wilking N. The Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable rectal cancer: A prospective randomized trial. Cancer 1995;75:2269-2275. 9. Swedish Rectal Cancer trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997;336:980-987. 10. Camma C, Giunta M, Fiorica F, Pagliaro L, Craxì A, Cottone M. Preoperative radiotherapy for rectal cancer: A metaanalysis. JAMA 2000;284:1008-1015. 11. Folkesson J, Birgisson H, Pahlmn L, Cedermark B, Glimelius B, Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer Trial: Long-lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 11 2005;23:5644-5650. 12. Martling AL, Holm T, Johansson H, Rutqvist LE, Cedermark B; The Stockholm II trial on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma: long-term followup of a population-based study. Cancer 2001;92:896-902. 13. Stockholm Colorectal Cancer Study Group. Preoperative short term radiation therapy in operable rectal cancer: A prospective randomized trial. Cancer 1990;66:49-55. 14. Birgisson H, Pahlman L, Gunnarsson U, Glimelius B, Swedish Rectal Cancer Trial Group. Adverse effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long term follow up of the Swedish rectal cancer trial. J Clin Oncol 2005;23:8697-8705. 15. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EK, Putter H, Wiggers T, et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma, Dutch Colorectal Cancer Group. Ann Surg 2007;246:693-701. 16. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:638-646. 17. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCICCTG C016): a multicentre, randomized trial. Lancet. 2009;373:811-820. 18. Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, Enker WE, Kelsen DP, Reichman B, et al. Enhancement of radiation-induced downstaging of rectal cancer by fluorouracil and high-dose leucovorin chemotherapy. J Clin Oncol 1992;10:79-84. 19. Wagman R, Minsky BD, Cohen AM, Guillem JG, Paty PP. Sphincter preservation in rectal cancer with preoperative radiation therapy and coloanal anastomosis: long term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:51-57. 20. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Kryj M. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short© TKRCD 2014 12 DEM‹RC‹O⁄LU ve KILIÇ course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93:1215-1223. 21. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouché O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24:4620-4625. 22. Bosset JF, Collette L, Calais G. EORTC Radiotherapy Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355:1114-1123. 23. Ceelen WP, van Nieuwenhove Y, Fierens K. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev CD006041,2009. 24. Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, Daban A, et al. Enhanced tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative radiotherapy for rectal cancer: preliminary results –EORTC 22921. J Clin Oncol 2005;23:5620-5627. 25. Collette L, Bosset JF, den Dulk M, Nguyen F, Mineur L, Maingon P; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracilbased chemotherapy? A trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25:4379-4386. 26. Hyams DM, Mamounas EP, Petrelli N. A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum: a progress report of National Surgical Breast and Bowel Project Protocol R-03. Dis Colon Rectum 1997;40:131-139. 27. Roh MS, Colangelo L, Wieand S. Response to preoperative multimodality therapy predicts survival in patients with carcinoma of the rectum. In: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology June 05-08, 2004, New Orleans, LA, J Clin Oncol 2004:246. 28. Roh MS, Colangelo LH, O'Connell MJ, Yothers G, Deutsch M, Allegra CJ, et al. Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival © TKRCD 2014 Kolon Rektum Hast Derg, Mart 2014 in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03. J Clin Oncol 2009;27:5124-5130. 29. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, et al; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731-1740. 30. Bujko K, Kepka L, Michalski W, Nowacki MP. Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio(chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection? A systematic review of randomized trials. Radiother Oncol 2006;80:4-12. 31. Wong RK, Tandan V, DeSilva S, Figueredo A. preoperative radiotherapy and curative surgery for the management of localized rectal carcinoma. Cochrane Database Syst Rev CD002102,2007. 32. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A. Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomized trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemo therapy. Radiother Oncol 2004;72:15-24. 33. Bujko K, Nowacki MP, Kepka L; Polish Colorectal Study Group. Postoperative complications in patients irradiated pre-operatively for rectal cancer: report of a randomized trial comparing short-term radiotherapy vs. chemoradiation. Colorectal Dis 2005;7:410-416. 34. Ngan S, Fisher R, Goldstein D. A randomized trial comparing local recurrence (LR) rates between short course (SC) and long course (LC) preoperative radiotherapy (RT) for clinical T3 rectal cancer: An intergroup trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS). In: 46th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology June 04-08, 2004, Chicago, IL, J Clin Oncol 2010:28. 35. Minsky BD. Counterpoint: Long-course chemoradiation is preferable in the neoadjuvant treatment of rectal cancer. Semin Radiat Oncol 2011;21:228-233. 36. Van Dijk TH, Hospers GAP, Beukema JC. Short course radiation therapy, neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and oxaliplatin, and radical resection of primary tumor and metastases in primary stage IV rectal cancer: A phase II multicenter study of Dutch Colorectal Cancer group. Ann Oncol 2010;21,151. Vol. 24, No.1 REKTUM KANSER‹ NEOADJUVANT TEDAV‹S‹NDE UZUN VE KISA SÜREL‹ RADYOTERAP‹ REJ‹MLER‹N‹N KARfiILAfiTIRILMASI 37. Valentini V, Balducci M, Tortoreto F, Morganti AG, De Giorgi U, Fiorentini G. Intraoperative radiotherapy: current thinking. Eur J Surg Oncol 2002;28:180-185. 38. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C, et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter sparing surgery for rectal cancer : The Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999;17:2396-2402. 39. Pettersson D, Cedermark B, Holm T. Interim analysis of the Stockholm III trial of preoperative radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg. 2010;97:580-587. 40. Lai LL, Fuller CD, Kachric LA, Thomas CR Jr. Can pelvic radiotherapy be omitted in select patients with rectal cancer? Semin Oncol 2006;33:70-74. 41. Wo JY, Mamon HJ, Ryan DP, Hong TS. T3N0 rectal cancer: Radiation for all? Semin Radiat Oncol 2011; 21:212-219. 42. Guillem JG, Diaz-Gonzalez JA, Minsky BD, Valentini V, Jeong SY, Rodriguez-Bigas MA, et al. cT3N0 rectal cancer: potential overtreatment with preoperative chemoradiotherapy is warranted. J Clin Oncol 2008;26:368-373. 43. Mendenhall WM, Bland KI, Rout WR. Clinically resectable adenocarcinoma oft he rectum treated with preoperative irradiation and surgery. Dis Colon Rectum 1988;31:287-290. 44. Habr-Gama A, de Souza PM, Ribeino U, Nadalin W, Gansl R, Sousa AH Jr, et al. Low rectal cancer. Impact of radiation and chemotherapy on surgical treatment. Dis Colon Rectum 1998;41:1087-1096. 45. Minsky BD, Rödel C, Valentini V. Combined modality therapy for rectal cancer. Cancer J 2010;16:253-261. 46. Glynne-Jones R, Wallace M, Livingstone JL, Meyrick-Thomas J. Complete clinical response after preoperative chemoradiation in rectal cancer : Is a “wait and see” policy justified? Dis Colon Rectum 13 2008;51:10-19. 47. Valentini V, Coco C, Picciocchi A, Morganti AG, Trodella L, Ciabattoni A, et al. Does downstaging predict improved outcome after preoperative chemoradiation for extraperitoneal locally advanced rectal cancer? A long term analysis of 165 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:664-674. 48. Guillem JG, Chessin DB, Cohen AM, Shia J, Mazumdar M, Enker W, et al. Long term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision for locally advanced rectal cancer. Ann Surg 2005;241:829-836. 49. Ünsal D, Tunç E, Mentefl BB, Üner A, Pak Y. Preoperatif kemoradyoterapi uygulanan rektum kanserli olgularda patolojik tam yan›t›n önemi. Uluslar aras› hematoloji Onkoloji dergisi 2005;15:120-131. 50. Ünsal K›l›ç D, Üner A, Akyürek N, Erpolat P, Dursun A, Pak Y. Matrix metalloproteinase-9 expression correlated with tumor response in patients with locally advanced rectal cancer undergoing preoperative chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:196-203. 51. Ünsal D, Akyürek N, Üner A, Erpolat OP, Han U, Akmansu M, et al. Geltinase B expression as a prognostic facor in patients with stage II/III rectal carcinoma treated by postoperative adjuvant therapy. Am J Clin Oncol 2008;31:55-63. 52. Kuremsky JG, Tepper JE, McLeod HL. Biomarkers for response to neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:673-68. 53. Rödel C, Arnold D, Becker H, Fietkau R, Ghadimi M, Graeven U, et al. Induction chemotherapy before chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer. Is it time for a randomized phase III trial. Strahlenther Onkol 2010;186:658-664. 54. Bujko K, Bujko M. Point: Short-course radiation therapy is preferable in the neoadjuvant treatment of rectal cancer. Semin Radiat Oncol 2011;21:220-227. © TKRCD 2014