Full Text
Transkript
Full Text
Ajans 2015; 3(3): 1-5 REVIEW Toksik Nöropatiler ve Tedavi Seçenekleri Toxic Neuropathy and Treatment Options M. Alpua1, E. Dag1 Özet Toksik nöropatiler nadir görülmekle beraber, tanınmaları diğer nöropatilere göre daha kolaydır. Toksik nöropatiler ilaçların, endüstriyel ve çevresel toksinlerin etkisiyle oluşur. Bu makalede, toksik nöropatilerin oluşum mekanizmaları, klinik özelliklerinden kısaca bahsedilecek ve tedavileri gözden geçirilecektir. Anahtar sözcükler: Toksik nöropati; ilaç; toksin Summary Although toxic neuropathies are rarely occured, their recognition is easier than other neuropathies. Drugs, industrial and environmental toxins.are the mostly observed reasons of toxic neuropathies. In this article, formation mechanisms and clinical features of toxic neuropathies were briefly mentioned and also treatments of toxic neuropathies were reviewed. Keywords: Toxic neuropathy; drug; toxin Giriş Kronik alkolik nöropati, vitamin ilişkili nöropatiler ve kemoterapotiklerle ilişkili nöropatiler (KINP) toksik nöropatilerin klasik olanlarıdır ve iyi bilinmektedirler. Toksik nöropatilerin tutulum paternleri konusunda halen uzlaşıya varılmış kesin bir sınıflama yoktur. Ancak genel olarak subakut ya da kronik, bazen otonomik tutulumun da eşlik ettiği distal duysal ağırlıklı simetrik polinöropati şeklinde bir seyir gösterirler. Ayrıca multifokal nöropati ya da ince lif nöropatisi şeklinde de bulgu verebilirler. Çoğu kemoterapotik ajanın kolaylıkla kan beyin bariyerini geçememesi buna karşın kan sinir bariyerini geçerek dorsal kök Kirikkale University Medical Faculty, Department of Neurology, Kirikkale e-mail: erseldag@yahoo.com 1 ganglionun sensorial nöronlarını daha kolay etkilemesi duysal tutulumun mekanizmasını açıklayabilir. İlaca bağlı periferik nöropatiler çok nadir değillerdir ve birçok yeni ilacın kullanıma girmesiyle daha sık olarak ortaya çıkabilme ihtimali söz konusu olabilir. Çoğu kanser tedavisinin major ve doz kısıtlamaya sebep olabilen yan etkisi de kemoterapiye bağlı toksik nöropati örneğidir (1). Hayvan deneylerinden elde edilen bilgiler KINP oluşum mekanizmasında primer aferent duysal nöronlarda oluşan mitokondriyal hasarın rol alabileceğini göstermiştir. Mitokondriyal toksisitenin temel patolojik bulgu olduğu ratlarda bortezomib ile oluşturulan ağrılı periferik nöropatide, profilaktik olarak kulanılan asetil-l-karnitinle mitokondriyal hasarın ve ağrı gelişiminin engellemesinin gösterilmesi önemli 1 Ajans 2015; 3(3): 1-5 gelişmedir (2). KEMOTERAPİ İLAÇLARI Birçok kemoterapotik ajan toksik nöropati ile ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında taksanlar, epotilonlar, platinler ve vinka alkaloidleri en başta akla gelenlerdir. Taksanlar (Paklitaksel / Doketaksel) Taksanlarla ilişkili nöropatilerin patogenezinde mikrotübül ilişkili aksonal transportun bozulması, arka kök ganglionunda ve periferik sinirde makrofaj aktivasyonu ile spinal korda mikroglial aktivasyonun olduğu gösterilmiştir (3). Paklitaksel nispeten daha fazla nörotoksiktir. Semptomlar tedavinin bitiminden yaklaşık 3 ay sonra kaybolsa da bazı vakalarda daha inatçı semptomlar olabilmektedir. Epotilonlar (İksabepilon / Sagopilon) Patogenezde yine mikrotübül hasarı ile ilişkili antero ve retrograd aksonal transport bozukluğu söz konusudur. İksabepilon ilişkili nöropati insidansı %5 ile %24 arasında değişmektedir (4-6). Sagopilonda ise bu insidans %80’e kadar çıkabilmektedir. Tedavinin bitiminden sonra nöropatik şikayetlerin kaybolma süresi taksanlara kıyasla daha kısa olup, 4-6 haftada semptomlar azalır ve kaybolur (7,8). Platinler (Sisplatin / Karboplatin / Oksaliplatin) Platin bileşiklerinin yol açtığı nörotoksisitenin temel patogenezinde arka kök ganglionunda nöron apoptozisine sebep olmaları suçlanmıştır. Ancak oksaliplatin dorsal kök ganglion hücrelerinde apoptozisten ziyade fonksiyonel değişikliklere sebep olarak nörotoksisiteye yol 2 M. Alpua and E. Dag açmaktadır. İçlerinde nispeten daha az nörotoksik olan ise karboplatindir (9). Platin tedavileri kesildikten sonra nöropatik semptomlar ancak 1 yıla kadar azalır, hatta bazı vakalarda daha uzun süre devam ettiği görülmektedir. Vinka Alkaloidleri (Vinkristin) Patogenezde yine aksonal transportun ve hücresel mikrotübül yapının hasarı söz konusudur. Vinkristine bağlı nörotoksik durumlarda semptomlar tedavinin kesilmesinden sonra genellikle düzelirler; ancak bazen beklenmedik şekilde tedavi kesiminden sonra tekrar ortaya çıkabilmektedirler (10,11). Proteazom inhibitorleri (Bortezomib) Medulla spinalis, arka kök ganglionu ve periferik sinirlerdeki morfolojik değişiklere yol açması Proteazom inhibitorlerinin nöropati patogenezinden sorumludur. Genel olarak ilaç kesiminden 3 ay sonra semptomlar kaybolsa da bazı vakalarda bu semptomlar iki yıla kadar uzayabilmektedir (12,13). Antianjiojenik / immünomodülatuarlar (Talidomid / Lenalidomid / Pomalidomid) Nörotoksisitenin patogenezinde sinir kan akımının azalması, dorsal kök ganglionundaki fonksiyonel ve metabolik değişiklikler rol oynamaktadır. Lenalidomid, talidomide kıyasla daha az nörotoksik olarak gözükmektedir (14,15). Bu ajanların nörotoksisitelerinin klinik ve nörofizyolojik özelikleri bortezomib ile benzerdir. Suramin Suramin nörotoksisitenin patogenezinde arka Toxic Neuropathy and Treatment kök ganglionundaki aksonal dejenerasyon ve sinir büyüme faktörü reseptöründe glikolipid inklüzyonlarının birikimi sorumlu tutulmaktadır (16). Suramin tedavisinin sonlandırılmasıyla genel olarak nörotoksik semptomlar da kaybolur. Ajans 2015; 3(3): 1-5 ölçüde dizabiliteye neden olabilmektedir. Kronik alkolizmin bir komplikasyonu olan alkol ile ilişkili nöropati, duysal, motor ve otonomik disfonksiyona neden olmaktadır. Bu çeşit nöropatide, distal ve daha çok aksonal sensorimotor polinöropati gelişir (18). ANTİMİKROBİYAL İLAÇLAR TEDAVİ Bazı antimikrobiyal ilaçlar periferik sinirler için toksiktir. Ancak bu ilaçlar genellikle kısa süreli kullanıldıkları için, oluşan nöropatiler hafif seyirlidir ve kendini sınırlar. Ancak uzun süreli kullanılması gereken ve buna bağlı olarak da nöropati yapma riski yüksek olan antimikrobiyal ilaçlar da vardır. Bunlar arasında nükleosid analogları, izoniazid, etambutol, dapson, kloramfenikol, nitrofurantoin, metronidazol ve fluorokinolonlar yer almaktadır (17). KARDİYOVASKÜLER İLAÇLAR Genel olarak kardiyovasküler ilaçların çok az bir kısmı nöropati ile ilişkilidir. Amiodaron, prokainamid, hidralazin ve perheksilin isimli ilaçların nöropati ile ilişkisi gösterilmiştir. İMMUNSUPRESİF İLAÇLAR Bu ilaçlar romatolojik ve otoimmün hastalıkların tedavisinde, organ transplantasyonunda rejeksiyonun önlenmesinde kullanılırlar. Kolşisin, klorokin, hidroksiklorokin, organik altın tuzları, takrolimus, leflunomid nöropatiye yol açtığı bilinen bu grup ilaçlardandır. ENDÜSTRİYEL VE ÇEVRESEL TOKSİNLER Organofosfatlar, kurşun, arsenik, civa, talyum, heksakarbonlar, etilen glikol, akrilamid, nitröz oksit ve alkol nöropatiyle ilişkisi en iyi bilinen toksinlerdir. Alkol ile ilişkili nöropati önemli Toksik nöropatiler hastaların yaşam kalitesini önemli derecede etkilerler. Örneğin toksisiteye bağlı gelişen duysal ataksiler, yürümede güçlük, dengesizlik ve hatta düşmelere bile sebep olabilmektedirler. Özellikle ciddi kas kuvvetsizliği ve sensorial ataksisi olan toksik nöropatili hastalarda düşme riski artmaktadır (19). Denge ve yürüme egzersizleri gibi birçok rehabilitasyon yöntemi, periferik nöropatili hastalarda düşmeleri azaltmada ve bu hastaların çevreye uyum göstermelerini sağlamada test edilmişlerdir (20). Akupunktur, KINP olgularında en yaygın kullanılan tamamlayıcı tedavidir. Ancak, yakın zamanda yayınlanan bir metaanalizde KINP tedavisinde akupunktur kullanımını destekleyen hiçbir kanıt ortaya konulamamıştır (21) . Benzer şekilde bitkisel ilaç kombinasyonlarının da KINP tedavisinde etkinliğini gösteren herhangi bir kanıt yoktur (22) . Toksik nöropatilerde halen küratif bir tedavi seçeneği bulunmamaktadır; ancak bu konu üzerine çalışmalara devam edilmektedir. Deneysel hayvan çalışmalarından birinde sisplatinle tedavi edilmiş küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde retinoid reseptör uyarıcı sinir büyüme faktörü aktivatörlerinin sinir iletim hızını arttırabileceği gösterilmiştir (23). Mitokondriyal fonksiyonu koruduğu bilinen asetil l-karnitin ve olesoksimin profilaktik 3 Ajans 2015; 3(3): 1-5 kullanımının ağrı ve aşırı duyarlılığının oluşumunu azalttığı gösterilmiştir. Doğal antioksidan olan alfa tokoferol ve silibinin ile oksaliplatin ilişkili ağrılı nöropatide ağrı oluşumunun azaltılmış olması da başka bir çalışmada gösterilmiştir (24). 2011 Cochrane derlemesinde kemoprotektif hiçbir ajanın platin bileşiklerine bağlı gelişen nörotoksisitenin önlenmesinde ya da sınırlanmasında etkili olmadığı sonucuna varılmıştır. Bu kemoprotektif ajanlar arasında; asetilsistein, amifostin, kalsiyum, magnezyum, dietilditiyokarbamat, glutatyon, Org 2766, okskarbazepin ve E vitamini sayılmaktadır (25). Son zamanlarda yapılan faz 3 randomize çalışma da vitamin E’nin duysal nöropati insidansını azaltmadığını göstermiştir (26). Sonuç Son birkaç yılda toksik nöropatilerin patofizyolojik mekanizmaları ve terapötik seçenekleri konusunda ümit verici gelişmeler olmuştur. Bu gibi gelişmelerin olması için uygun hayvan modelleri ile yeterli sayıda klinik çalışmaların yapılması gerekmektedir. Ancak halen tüm bu gelişmelere ve yapılan çalışmalara rağmen toksik nöropatilerin tedavisi konusunda tatmin edici sonuçlar elde edilememesi gelecekte yapılacak çalışmaların önemini açığa çıkarmaktadır. Kaynaklar 1. Balayssac D, Ferrier J, Descoeur J, et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathies: from clinical relevance to preclinical evidence. Expert Opin Drug Saf 2011;10:407–17. 2. Zheng H, Xiao WH, Bennett GJ. Mitotoxicity and bortezomib-induced chronic painful peripheral neuropathy. Exp Neurol 2012;238:225–34. 4 M. Alpua and E. Dag 3. Argyriou AA, Koltzenburg M, Polychronopoulos P, et al. Peripheral nerve damage associated with administration of taxanes in patients with cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2008;66:218–28. 4. Vansteenkiste J, Lara PN, Le Chevalier T, et al. Phase II clinical trial of the epothilone B analog, ixabepilone, in patients with non smallcell lung cancer whose tumors have failed firstline platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2007;25:3448–55. 5. Huang H, Menefee M, Edgerly M, et al. A phase II clinical trial of ixabepilone (Ixempra; BMS247550; NSC 710428), an epothilone B analog, in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2010;16:1634–41. 6. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2010;28:3256–63. 7. Morrow PK, Divers S, Provencher L, et al. Phase II study evaluating the efficacy and safety of sagopilone (ZK-EPO) in patients with metastatic breast cancer that has progressed following chemotherapy. Breast Cancer Res Treat. 2010;123(3):837–42. 8. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007;25:5210–27. 9. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): an update. Crit Rev Oncol Hematol 2012;82(1):51–77. 10. Postma TJ, Benard BA, Huijgens PC, Ossenkoppele GJ, Heimans JJ. Long-term effects of vincristine on the peripheral nervous system. J Neurooncol 1993;15:23–7. 11. Verstappen CC, Koeppen S, Heimans JJ, et al. Dose-related vincristine-induced peripheral Toxic Neuropathy and Treatment Ajans 2015; 3(3): 1-5 neuropathy with unexpected off-therapy worsening. Neurology 2005;64:1076–77. 12. Argyriou AA, Iconomou G, Kalofonos HP. Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature. Blood 2008;112:1593–99. 13. Cavaletti G, Jakubowiak AJ. Peripheral neuropathy during bortezomib treatment of multiple myeloma: a review of recent studies. Leuk Lymphoma 2010;51:1178–87. 14. Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2006;108:3458–64. induced peripheral neuropathy. Evid Based Complement Alternat Med 2013;2013:516916. 22. Schröder S, Beckmann K, Franconi G, et al. Can medical herbs stimulate regeneration or neuroprotection and treat neuropathic pain in chemotherapy-induced peripheral neuropathy? Evid Based Complement Alternat Med 2013;2013:423713. 23. Arrieta O, Hernandez-Pedro N, FernandezGonzalez-Aragon MC, et al. Retinoic acid reduces chemotherapy-induced neuropathy in an animal model and patients with lung cancer. Neurology 2011;77:987–95. 24. Di Cesare Mannelli L, Zanardelli M, Failli P, et al. Oxaliplatin-induced neuropathy: oxidative 15. Briani C, Torre CD, Campagnolo M, et al. Lenalidomide in patients with chemotherapyinduced polyneuropathy and relapsed or refractory multiple myeloma: results from a single-centre prospective study. J Peripher Nerv Syst 2013;18:19–24. 16. Russell JW, Windebank AJ, Podratz JL. Role of nerve growth factor in suramin neurotoxicity studied in vitro. Ann Neurol 1994;36:221–28. 17. Morrison B, Chaudhry V. Medication, toxic, and vitamin-related neuropathies. Continuum (Minneap Minn) 2012;18:139-60. 18. Mellion M, Gilchrist JM, de la Monte S. Alcoholrelated peripheral neuropathy: nutritional, toxic, or both? Muscle Nerve 2011;43:309- 16. 19. Tofthagen C, Overcash J, Kip K. Falls in persons with chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Support Care Cancer 2012;20:583–89. 20. Stubblefield MD, McNeely ML, Alfano CM, Mayer DK. A prospective surveillance model for physical rehabilitation of women with breast cancer: chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Cancer 2012;118:2250–60. 21. Franconi G, Manni L, Schröder S, Marchetti P, Robinson N. A systematic review of experimental and clinical acupuncture in chemotherapy- stress as pathological mechanism. Protective effect of silibinin. J Pain 2012; 13:276–84. 25. Albers JW, Chaudhry V, Cavaletti G, et al. Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin and related compounds. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD005228. 26. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA, et al. The use of vitamin E for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: results of a randomized hase III clinical trial. Support Care Cancer 2011; 19:1769– 77. 5