ilaç kaplı stentlere güncel yaklaşım
Transkript
ilaç kaplı stentlere güncel yaklaşım
119 Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 İLAÇ KAPLI STENTLERE GÜNCEL YAKLAŞIM Dr. Hüsnü Değirmenci, Dr. Eftal Murat Bakırcı Erzincan Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Erzincan İlaç kaplı stentlerin stent restenozundaki olumsuz sonuçlarının yanında stent trombozu nedeniyle uzun dönem güvenirliliği endişe oluşturmaktadır. Stent platformunun olumsuz etkileri ile ilişkilendirilse de, ilaçlar ve polimer özellikleri yeni teknolojiler ile daha da geliştirilmiştir. Bu makalede mevcut ilaç kaplı stentler ve yeni GİRİŞ Girişimsel kardiyoloji alanındaki en önemli gelişmelerden biri koroner arter hastalığının tedavisinde stent uygulanmasıdır. Koroner stent uygulamasından önce, tıkayıcı lezyonun en dar yerinde şişirilen bir balon yardımı ile koroner plak parçalanarak lümende açıklık sağlanırdı. Perkütan Translüminal Koroner Anjiyoplasti (PTKA) olarak adlandırılan bu işlemin olası kompikasyonları acil koroner arter bypass greftleme (KABG) gerektiren akut tıkanma ve geç dönemde restenozdur. İlk olarak 1986 yılında klinik uygulamaya giren çıplak metal stentler (ÇMS) sayesinde, balon anjiyoplastinin önemli bir sorunu olan disseksiyon, akut tıkanma ve yeniden daralma oranları önemli ölçüde azalmıştır. Günümüzde stent uygulaması ile acil KABG gerektiren akut tıkanma %3.7'den %0.4'e gerilemiştir1. Restenoz açısından bakıldığında ise, önceleri tek başına PTKA sonrası hastaların %3050'sinde restenoz gelişmekte iken stent kullanılması ile birlikte bu oran %20-30' a gerilemiştir2,3. Stent kullanımı anjiyografik hedefleri de yükseltmiştir. PTKA çağında anjiyografik başarı; Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 3 akım ile birlikte işlem sonu lezyon yüzdesinin %50'nin altında olması şeklinde tanımlanmaktaydı. ÇMS'lerin öncülüğünde geliştirilen yeni teknik ve teknoloji ile hedeflenen işlem sonu darlık oranı %20'nin altı, ideal olarak ise %0' dır. Artmış işlem başarısı ile birlikte, koroner stentler kendi dezavantajlarını da getirmiştir. Koroner stent uygulamasının olası komplikasyonları arasında, azalmakla birlikte Yazışma Adresi: Dr. Hüsnü DEĞİRMENCİ Erzincan Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Erzincan, 24000 Tel: 0446 212 2215 e-mail: hsnudr1982@gmail.com Geliş Tarihi:20.09.2014 Kabul Tarihi:13.10.2014 gelişmeleri değerlendirdik. Anahtar kelimer: İlaç kaplı stent, Çıplak metal stent, Stent restenozu (Türk Girişimsel Kard. Der. 2014;18:119-130) halen devam eden restenoz riski ve bunun yanı sıra stent trombozu, yan dal tıkanması, stent embolizasyonu, koroner perforasyon ile infeksiyöz endarteritis vardır. Girişimsel kardiyoloji alanındaki ilerlemenin bir diğer basamağı, restenoz patogenezinde düz kas hücre göçü ve proliferasyonunun öneminin anlaşılması ile ilaç kaplı stentlerin (İKS) geliştirilmesidir. ÇMS'nin antiproliferatif ilaçlarla kaplanması ile elde edilen İKS' ler restenoz oranlarını %10' un altına geriletmiştir. Yine de nadir olmayarak karşımıza çıkan stent trombozu ve işlem sırasında veya sonrasında gelişen yan dal tıkanması, yeni araştırmaların hedefi olmaya devam etmektedir. Restenoz Nedir? Anjiyografik ve klinik olarak iki farklı şekilde tanımlanabilen restenozun en çok kabul gören tanımı; koroner girişimi sonrası ortalama 6 ay içerisinde yapılan kontrol anjiyografide müdahale edilen lezyonda %50'den fazla lümen kaybı olmasıdır. Stent içi restenoz, anjiyografik olarak stent ile stentin proksimalinde ve distalindeki 5 mm'lik segmentte, %50 ve üzerindeki daralmayı tarif etmek için kullanılan bir terimdir4,5. Restenoz Patofizyolojisi PTKA veya stent implantasyonu ile damar duvarında meydana gelen hasara yanıt olarak başlayan ve restenoza sebep olan patofizyolojik süreç birbirine benzer olup üç aşamada incelenebilir4,5. 1.Erken Elastik Rekoil: Koroner arter duvarının elastik özelliği nedeniyle balon anjiyoplasti sonrası pasif geri çekilme olarak tanımlanabilecek bu dinamik olay lümen çapında %34'e varan kayba sebep olabilmektedir. Stent uygulanan damarlarda ise elastik rekoil stentin sert platformu ile sınırlandırılmaktadır. Buna rağmen çalışmalarda stentin yeterli basınçla şişirilmemesi ve elastik rekoilin katkısı ile hedeflenen TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 lümen çaplarının ancak %60' ına ulaşılabildiği gösterilmiştir6. 2. Neointimal Hiperplazi: Koroner arter duvarında balon anjiyoplasti ve stent uygulaması sırasında meydana gelen lokal hasara bir yanıt olarak geliştiği düşünülmektedir. İşlem sırasında yırtılan aterosklerotik plağın trombojenik içeriği dolaşıma karışarak trombosit agregasyon ve aktivasyonuna sebep olur. Bu bölgede hasar gören endotel, antitrombotik özelliklerini kaybettiğinden, oluşan güçlü trombojenik ortamda sınırlı trombüs oluşur. Koroner kan akımını engellemeyen trombosit ve fibrinden zengin bu trombüs, kan dolaşımından inflamatuvar hücreleri çeker. Aktive trombositlerden salınan mitojen ajanlar (tromboksan A2, seratonin, trombosit kaynaklı büyüme faktörü) düz kas hücre proliferasyonu ve göçünü uyarır. Uykuda olan vasküler düz kas hücrelerini uyandıran bu olaylar düz kas hücrelerinin media tabakasından intimaya göçünü ve proliferasyonunu tetikler. Tromboz, inflamasyon, hücresel proliferasyon ve hücredışı matriks üretiminin rol aldığı bu kaskad, stent implantasyonundan sonra 3 aya kadar başlaması gecikebilen ve başladıktan sonra 5 ay ve 8 ay arasında azalarak devam eden neointimal hiperplazinin patolojik sürecini tetiklemiş olur. 3. Kronik Vasküler Yeniden Şekillenme: Aterosklerozun başlangıç aşamasında, aterosklerotik plak olumlu vasküler remodeling (yeniden şekillenme) ile damarın kesitsel alanını daraltmayacak şekilde eksternal elastik membranın dışa doğru genişletir. Restenotik süreçte ise bunun tam tersi olur. Ekstrasellüler matriksteki hyalurinik asitin yerini kollajen alır. Böylece adventisyal kalınlaşma ve yara kontraksiyonu ile damar duvarında olumsuz yeniden şekillenme gerçekleşir. İntrakoroner stentler ile damar duvarında kalıcı mekanik destek sağlanarak erken elastik rekoil ve kronik vasküler yeniden şekillenme bir dereceye kadar önlenebilmektedir. Ancak geç neointimal hiperplazi engellenemediğinden, halen hastaların %20-30'unda koroner stent uygulamasından sonra restenoz görülmektedir. Hatta tek başına PTKA ile kıyaslandığı zaman intrakoroner stentlerin damar duvarına ne kadar penetre olduklarıyla doğru orantılı şekilde neointimal hiperplaziyi arttırdıkları ileri sürülmektedir7. Restenoz Kliniği: Restenoz, klinik olarak hiçbir semptom vermeyebileceği gibi, hastalarda genellikle anginal şikayetlerin tekrarlaması olarak ortaya çıktığından benign bir olay olarak kabul edilmiştir. Ancak unutulmamalıdır ki ÇMS restenozu, hastaların %10' unda akut myokard infarktüsü,%0.7’sinde ise ölüm ile kendisini gösterir8. Restenoz olan hastalarda uzun Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler 120 dönem mortalite, hedef damar revaskülarizasyonu (HDR) ve tekrarlanan anjiyoplasti riski artmıştır. Bununla birlikte tekrarlayan anjiyoplastinin maliyetine antianginal ilaçların ve sık hastaneye yatışın maliyeti ilave edildiğinde, cerrahi revaskülarizasyona kıyasla fiyat fayda oranı olumsuz yönde etkilenmektedir. İlaç Kaplı Stentler: Günümüzde koroner arter hastalığı (KAH) morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. KAH tedavisinde kullanılan koroner stentlerle erken elastik rekoil ve kronik vasküler yeniden şekillenme bir dereceye kadar engellense de, uzun dönemde neointimal hiperplazi ve buna bağlı yeniden daralma tümüyle engellenememektedir. Bu soruna çözüm bulmak amacı ile İKS'ler geliştirilmiştir. ÇMS'lere eklenen antiproliferatif biyoaktif ajanlarla, bölgesel ilaç salınımı yapılması ve bu sayede, buradaki vasküler düz kas hücre proliferasyonunun engellenmesi hedeflenmiştir. Sirolimus, paklitaksel, everolimus, zotarolimus, biolimus ve takrolimus stent kaplaması olarak kullanılan ilaçlara birkaç örnektir. Bu ilaçların ortak özelliği, hücre siklusunun değişik evrelerini bloke ederek antiproliferatif etki göstermeleridir. İlaç salınım kinetikleri, bu ilaçların lokal toksik etkilerinin ortaya çıkmasının önlenmesi açısından çok önemlidir. Bu nedenle ismi geçen ilaçlar stent üzerine biyolojik uygunluğu olan ve ilacın rezervuarı olarak görev yapacak polimerler ile birlikte kaplanırlar. Günümüzde ilaç salınımlı stentler restenoz sıklığında %80 oranında rölatif bir düşüş sağlamışlardır1. İKS'ler; stent platformu, ilaç rezervuarı olarak görev yapıp ilaç salınımını kontrol edecek polimer ve antiproliferatif ilaç olmak üzere üç farklı bileşenden oluşur. Bu elementlerin her birinin özellikleri; ilaç kaplı stentin uzun dönemdeki açıklık oranları, akutsubakut tromboz riski ve hedef damar revaskülarizasyon oranları ve benzeri diğer klinik özelliklerini belirleyecektir. İlaç Kaplı Stent Platformu: KMS'ler ile benzer şekilde, İKS'lerde seçilen platform maddesi, kafes kalınlığı ve konfigurasyonuna göre stentin özellikleri belirlenir. Platform maddesi olarak sıklıkla kullanılan paslanmaz çeliğin yerini yeni geliştirilen stentlerde kobalt kromium almıştır. Kobalt kromiumun paslanmaz çeliğe üstünlüğü, ince strut yapısında radyal güç ve radyoopasite bakımından daha iyi olmasıdır10. Kafes kalınlığı azaltıldığında stentlerin esnekliği artarak daha dar lezyonlardan geçişi kolaylaşır. Ancak azalan kafes kalınlığı ile stentin radial gücü ve radyoopasitesi de aynı oranda azalacağından, anjiyografi sırasında stentin pozisyonunu değerlendirmede sorun yaşanabilmektedir. Stent konfigurasyonu açısından stentler açık veya kapalı hücre 121 Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler tasarımına sahiptirler. Kapalı hücre stent tasarımında stentin daha sert olması nedeni ile tortuyöz damarlarda lezyona erişim kısıtlıdır, ancak ilaç salınımı açısından homojen bir yüzey sağlaması nedeni ile avantajlıdır. Açık hücre tasarımında ise fleksibilite nedeni ile stentin tortuyöz damarlarda zor lezyona erişimi ve kafesin arasından yan dala geçişi kolaylaştırılmıştır. Diğer taraftan, stent hücre alanı şekil değişikliği nedeniyle değişebileceğinden homojen olmayan ilaç salınımı ile sonuçlanabilir. Bu da ileri derecede tortuyöz damarlarda yer yer ilaç toksitesine sebep olup yer yer de yetersiz ilaç düzeyi nedeni ile geç lümen kaybı ile sonuçlanabilir10. İlaç Kaplı Stent Polimeri: Geçmişte denenmiş olan karbon, altın ve platin kaplı stentlerin hayal kırıcı sonuçlarından sonra, antiproliferatif bir ilacın polimer üzerinde kullanımı restenozun önlenmesi açısından ümit verici bir alternatif olarak değerlendirilmiştir. İlacın depolanarak yavaş ve kontrollü salınımı açısından çok önemli olan bu maddelerin hiçbiri, bugün için tamamen biyolojik olarak uyumlu olmayıp hipersensitivite reaksiyonlarına sebep olabilmektedir. İKS implantasyonu sonrası erken ve geç trombozların bir kısmının sebebinin bu hipersensitivite reaksiyonları olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle ideal polimerin araştırılması halen devam etmektedir. Polimere bağlı olumsuz etkilerin giderilmesi için dayanıklı polimerler yerine biyoeriyebilir polimerlerin kullanımı denenmiştir. Biyoeriyebilir polimerler, laktik ve glikolik asitten elde edilen hidrolitik olarak stabil olmayan bağlarla (ester bağları) bağlı maddelerdir ve zamanla aşınırlar. Bu polimerlerin klinik çalışmaları halen devam etmektedir10. İlaç Kaplı Stent Etken Maddesi: Stentin kaplı olduğu ideal antirestenotik ajanın hem düz kas hücrelerine karşı güçlü antiproliferatif etkisi olmalı, hem de bu bölgedeki endotelin iyileşme sürecini bozmamalıdır. Ayrıca bazıları klinikte kanser tedavisinde ve transplant reddini engellemek amacı ile de kullanılan bu ilaçların toksik yan etkilere yol açmaması için seçilecek ilacın tedavi penceresi geniş olmalıdır. Henüz bu özelliklerin tümüne sahip bir ilaç bulunanamış olsa da KMS üzerine kaplanacak ilaç seçeneği olarak birçok farklı antiproliferatif ilaç kullanılmıştır. Bu ilaçların en önemlileri limus ailesine ait olanlardır11. Bunlar: sirolimus, everolimus, biolimus A9,zotarolimus, tacrolimus ve pimecrolimus'tur. Sirolimus, everolimus, biolimus ve zotarolimusun etki mekanizması benzer şeklide olup hücrede FKBP12 proteinine ve bunun aracılığı ile mTOR proteinine bağlanıp hücre siklusunun G1 fazından S fazına geçişini engellemektir11,12. Sirolimus, limus ailesinin en eski ve ilk üyesidir. Bundan sonra geliştirilen TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 everolimusun bu ailenin diğer üyelerine olan üstünlüğünün endotelizasyonun diğerlerine kıyasla çok daha kısa sürede gerçekleşmesi olduğu öne sürülmüştür13. Üçüncü sırada geliştirilen zotarolimus salınımlı stentler ise, sirolimus üzerinde 40. pozisyonda yapılan bir değişiklik ile oluşturulmuştur. Bu ilacın doku retansiyonun daha iyi olduğu ve 1 ay içerisinde endotelizasyonun sağlandığı öne sürülmüştür14. Biolimus, T hücre ve düz kas hücre proliferasyonunu inhibe eden lipofilik bir sirolimus analoğudur. Takrolimus (FK 506) ise Streptomyces tsukubaensis tarafından üretilen makrolid grubu bir immunsupresan olarak nonsitotoksik T hücre inhibitörüdür ve hücreleri Go veya dinlenme fazında bloke eder. Bu durumda hücreler fonksiyon görebilmekle beraber çoğalamazlar. Limus ailesinin en yeni üyesi olan pimecrolimus, mTOR proteinine bağlanmayan ve endotel hücre proliferasyonunu en az etkileyen ilaçtır. İlaç kaplı stentlerin bir diğer önemli grubu paklitaksel salınımlı stentlerdir. Paklitaksel ile kullanılan polimerin parçalanabilir olup olmamasına göre birçok farklı stent grubu üretilmiştir11. Bugün için Avrupa'da kullanım onayı almış 20'den fazla İKS vardır. Dünyada ve kliniğimizde en çok kullanılan ve dolayısı ile hakkında en fazla bilgi birikimine sahip olduğumuz İKS grupları sirolimus salınımlı stentler (SSS), paklitaksel salınmlı stentler (PSS) ve zotarolimus salınımlı stentler (ZSS) olduğundan, aşağıda bu üç stent grubunun yapısı ve ilaç kinetiği ile ilgili olarak ayrıntılı bilgi sunulmuştur. Sirolimus Salınımlı Stentler (SSS): Sirolimus, hücre siklusunun G1 fazından S fazına geçişi durduran bir immünsüpresandır. Aynı zamanda makrolid antibiyotik olan bu ilaç Streptomyces hygroscopicus'ın fermentasyon ürünüdür. Geniş törapötik aralığı olan sitostatik bir ajandır. Klinikte SSS olarak akla ilk gelen stent olan Cypher stent (Cordis Corporation, Miami Lakes, Florida) paslanmaz çelik platform, dayanıklı PEVA (polietilen-kovanil asetat) ve PBMA (polin- bütilmetakrilat) karışımı ko-polimer ve sirolimustan oluşur. Sirolimus 5-10 mikron kalınlığındaki polimer ile, stentin cm2'de 140 ug sirolimus içerecek şekilde birleştirilmiştir. Yavaş salınımlı (SR) polimer formülasyonu ile stentin içerdiği sirolimus miktarının %90'ı ilk 30 gün içerisinde salınmaktadır. Cypher stent Avrupa'da 2002 yılında Amerika'da ise 2003 yılında klinik kullanım onayı almış olup tüm dünyada uygulanan ilaç salınımlı stentlerin yaklaşık %50'sini temsil etmektedir11. Cypher stent dışında sirolimus salınımı yapan ve benzer özelliklere sahip başka marka stentler de mevcuttur, fakat kliniğimizde kullanımı kısıtlı olduğundan burada değinilmeyecek- TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 tir. 2002 yılında ilk kullanım onayı alan İKS olan Cypher hakkındaki bilgi birikimimiz, yapılan çalışmalar sayesinde oldukça geniştir. Paklitaksel Salınımlı Stentler (PSS): Paklitaksel, Taxus berifolia isimli pasifik porsuk ağacı kabuğundan elde edilen ve mikrotübülleri stabilize ederek hücre bölünmesini durduran antiproliferatif bir ilaçtır. Düşük dozlarda G1 fazında bölünmeyi durduran bu ajan yüksek dozlara çıkıldığında G2/M fazında mitozu durdurarak proapoptotik süreçleri tetikler. Apoptozisi indüklediği bilinen paklitakselin törapötik aralığı sirolimusa kıyasla daha dardır. İlk geliştirilen paklitaksel salınımlı stent olan Taxus stent (Boston Scientific, Natick, Massachusetts) paslanmaz çelik stent platformu, poliolefin polimer türevi ve paklitakselden oluşur. Taxus stentin farklı salınım kinetiğine sahip üç alt tipi vardır. Bunlardan yavaş salınımlı (SR-slow release) formulasyonunda polimer oranı paklitaksele göre daha fazla olup 30 gün içerisinde ilacın %8'i salınır. Orta hızda salınım (MR-moderate release) formunda ise SR'e göre daha az polimer olup 30 günde ilacın %22'si salınır. Son olarak hızlı salınımlı (FR-fast release) olan formulasyonda polimer miktarı en azdır ve 30 günde ilacın %50'si salınmaktadır. Tüm formulasyonlarda stent cm2' sinde 1 ug paklitaksel vardır ve iki fazlı 30 günlük salınım profiline sahiptir. Buna göre stent implantasyonundan sonraki ilk 48 saatte bolus tarzında ilaç salınımının ardınan 10 günlük yavaş salınım fazı vardır. Otuz gün içerisinde paklitaksel salınımı tamamlanırken paklitakselin %90'ı polimer arasında devamlı kalır. Ticari olarak 2004 yılından bu yana kullanılan Taxus stent esas olarak yavaş salınım kinetiğine sahip olanıdır ve Amerikan Gıda ve İlaç Cemiyetince (FDA) onaylanmış ikinci İKS'tir. PSS kullanımının yaygınlaşması ile geliştirilen yeni stentlerin bazılarında eriyebilir polimer kullanılmış bazılarında ise polimer kullanılmadan stent tasarımı denenmiştir. Polimer kullanılmayan stentlerde yüksek oranlarda akut ve geç tromboz görülmesi nedeni ile ümit edilen sonuçlar elde edilememiştir. Eriyebilir polimer kullanılmış stentlerin ise klinik çalışmaları devam etmektedir11. Zotarolimus Salınımlı Stentler (ZSS): Zotarolimus salınımlı tek stent olan Endeavor stent (Medtronic, Mineapolis, Minesota) kobalt kromium stent platformu, dayanıklı antitrombotik fosforilkolin içeren polimer ve zotarolimustan oluşur. Bir G1 hücre siklusu inhibitörü olan zotarolimus, fosforilkolin kaplamadan günler içerisinde salınır. Kobalt kromium olan stent platformunun özelliği, ince olmasına rağmen radyal gücünün korunmuş olmasıdır. Fosforilkolin ise trombosit adezyonunu azaltan noninflamatuvar bir ajandır. ZSS'de ilacın %75'i ilk 2 gün içerisinde salın- Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler maktadır11. Limus ailesinin yeni üyesi olan bu stentin kullanımı tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de artmaktadır. İlaç Kaplı Stentlerin Kullanım Endikasyonları: İlaç kaplı stentlerin semptomatik iskemik kalp hastalığında Amerikan Gıda ve İlaç Derneğinin onayladığı endikasyonlar (on-label use) aşağıdaki şe-kildedir: -Cypher stent, referans çapı 2.5-3.5 mm arasında olan nativ koroner arterlerde 30 mm' den kısa lezyonlarda -Taxus Expres stent, referans damar çapı 2.53.75 mm arasında olan nativ koroner arterde 28 mm ve daha kısa lezyonlarda kullanılabilir. Bununla birlikte günümüzde, yapılan klinik çalışmaların ışığında İKS kullanımı yaygınlaşmış, zor lezyonlarda ve daha yüksek riskli hastalarda kullanılmaya başlanmıştır. İlaç kaplı stentlerin kullanımının henüz onay almadığı durumlar (off-label use) arasında korunmasız sol ana koronerarter lezyonları, kronik tam tıkanıklık, küçük damarlar, uzun lezyonlar, safen ven greftleri, çokdamar hastalığı, ve akut miyokard infarktüsü vardır. Onaylanmış endikasyonlarda İKS kullanımının faydası, diğer bir ifade ile azalmış restenoz oranları, stent trombozu riskinden daha ağır basmaktadır. Bu nedenle kullanımı desteklenmektedir. Onaylanmamış endikasyonlarda ise İKS kullanımının güvenliği belirsizdir. Bu durumda artmış stent trombozuna bağlı ölüm ve akut myokard enfarktüsü riskinin artmış olduğunu destekleyen yayınlar vardır15. Bunun yanında Marroquin ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada İKS'lerin onay almış endikasyonlar dışında kullanımını desteklenmektedir16. Güncel klavuzlara göre ilaç kaplı stent takılan hastalarda antiplatelet tedavi: Akut koroner sendromlarda uygulanan ilaç kaplı stentler hedef damar revaskülarizasyonunu azaltır. Geç stent trombozu ve reinfarktüs ile ilgili endişe vardır. Ancak uzun süreli takiplerde ilaç kaplı stentlerin ölüm, reinfarktüs ve stent trombozu ile ilişkisi olmadığı görülmüştür. Avrupa ve Amerika klavuzlarında klavuzunda STsegment yükselmeli miyokard infarktüsünde ilaç kaplı stent takılan hastaların sınıf 1 endikasyonla 12 ay boyunca asetilsalisilik asit ve ADP reseptör antagonistinden oluşan dual antiplatelet tedavi alması önerilmektedir. Ayrıca Avrupa klavuzunda minimal dual antiplatelet tedavi süresi sınıf 2b endikasyonla 6 ay olarak belirtilmektedir. Perkütan koroner işlem sırasında yükleme dozu olarak klopidogrel 600 mg, prasugrel 60 mg, tikagrelor 180 mg önerilmektedir. İdame dozları olarak klopidogrel 75 mg, prasugrel 10 mg, tikagrelor 90 mg (günde 2 kez) önerilmektedir. Stroke ve Transient iskemi atağı varlığında prasugrel kontrendikedir. Bir yıldan daha uzun süre bu antiplatelet ajanların kullanılması sınıf 2b endikas- 122 123 Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 Tablo 1: Birinci nesil ilaç salınımlı stentler İLAÇ SALINIMLI STENT STENT PLATFORMU STRUT KALINLIĞI (um) POLİMER YAPISI ANTİPROLİFERATİF İLAÇ Cypher Select Paslanmaz çelik 140 Polyethylene-co-vinyl acetate ve poly(n-butyl methacrylate) Sirolimus Taxus Express Paslanmaz çelik 132 Poly(styrene-b-isobutyleneb-styrene) Paklitaksel Taxus Liberte Paslanmaz çelik 97 Poly(styrene-b-isobutyleneb-styrene) Paklitaksel Taxus Element Platin kromyum 81 Poly(styrene-b-isobutyleneb-styrene). Nikel içeriği diğer ikisine oranla daha azaltılmıştır. Paklitaksel Tablo 2: İkinci nesil ilaç salınımlı stentler İLAÇ SALINIMLI STENT STENT PLATFORMU STRUT KALINLIĞI (um) POLİMER YAPISI ANTİPROLİFERATİF İLAÇ Endeavor Kobalt-kromyum 91 Phosphorylcholine Zotarolimus (İlacın polimerden tamamen ayrılması çok erken 5 günde bile olabilir) Endeavor Resolute Kobalt-kromyum 91 C19, polyvinylpyrrolidinone ve C 10 (BioLinx, üçlü polimer) Zotarolimus (İlacın polimerden tamamen ayrılması 180 günü alır) Xience V Kobalt-kromyum 81 Floropolimer Poly vinylidene fluoride ve hexafluoropropylene copolymer (ikili polimer) Everolimus (İlacın polimerden tamamen ayrılması 120 günü alır) yonla önerilmektedir17,18. İlaç Kaplı Stent Restenozu: Yapılan klinik çalışmalarda, İKS'ler ile restenoz oranları %10'un altında rapor edilmektedir. Gerçek dünyada ise, seçilmiş hasta popülasyonu ve lezyon özellikleri geçerli olmadığından, bundan biraz daha fazla, %10-15 civarında restenoz görülebilmektedir. Sonuç olarak, restenoz girişimsel kardiyolojinin önemli bir problemi olmaya devam etmektedir. Bunun sebebinin tümüyle engellenemeyen neointimal hiperplazi olduğu düşünülmektedir. Farklı İKS platformu, polimer ve etken ilaca göre restenoz oranları değişebilir. RESEARCH Registry'de SSS'ler için belirlenen bağımsız restenoz belirteçleri; stent içi restenoz tedavisi, osteal lezyonlar, diabetesmellitus varlığı, uzun stent, referans çapın dar olması, ve LAD dışı koroner müdahalesi olarak belirlenmiştir19. Kompleks lezyonlarda sirolimus kaplı stentleri değerlendiren tek merkezli bir çalışmada ise HDR'nin en önemli belirleyicisi diabetes mellitus olarak raporlanmıştır20. İKS'lerin neden bazı hastalarda başarısız oldukları bilinmemekle birlikte, olası sebepler tartışılmaktadır. Bunlar arasında, stentin tam açıklığının sağlanamaması, özellikle dallanma noktalarında veya yan dal ostiumlarına yeterli ilacın ulaşamamasına sebep olabilir21,22. Damar kalsifikasyonu, aktif ajanın damara penetre olmasını bozabileceğinden önemli bir sebep olarak karşımıza çıkmaktadır23. Stent kenarlarındaki restenozun, lezyonun tümüyle kaplanamamasına, aksiyal plak kaymasına veya balon travmasına bağlı gelişebileceği bilinmektedir24. Şüphesiz, birden fazla mekanizmanın katkısı ile İKS implantasyonu sonrası restenoz görülebilmektedir. Restenoz şekli açısından; SSS'lerde %80-90 oranında restenozun fokal olduğu görülmüştür, PSS için ise %50 hastada diffuz, %21 hastada ise tam tıkanma şeklinde restenoz bildirilmiştir25. Restenotik segmentin yeri açısından ise farklı çalışmalarda farklı sonuçlar alınmıştır. İlaç Kaplı Stent Çalışmaları: Günümüze kadar birinci nesil İKS'lerle ikinci ve üçüncü nesil İKS'leri karşılaştıran bir çok çalışmanın sonuçlarının yayınlanmıştır. Birinci nesil İSS'ler kalıcı polimere sahip platformu paslanmaz çelikten yapılmış olan paklitaksel salınımlı Taxus ve sirolimus salınımlı Cypher stentleridir (Tablo TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler 124 Tablo 3: Eriyebilen polimere sahip 3. nesil ilaç salınımlı stentler İLAÇ SALINIMLI STENT STENT PLATFORMU POLİMER YAPISI CoStar Kobalt-kromyum. Lazerle çizilmiş rezarvuarlar içine polimer ve ilaç yerleştirilmiştir. Polylactic-coglycolic acid Paklitaksel BioMatrix Flex Paslanmaz çelik. Polilaktik-asit ve Biolimus A9 50:50 oranında sadece lümen dışı (abluminal) yüzeye tatbik edilmiştir. Polilaktik-asit 6. ayda laktik aside dönüştükten sonra krebs döngüsü ile 9. ayda su ve C02 ye dönüşür. Biolimus A9 (Sirolimustan 10 kat daha lipofilik) Nobori Paslanmaz çelik. Polilaktik-asit ve Biolimus A9 50:50 oranında sadece lümen dışı (abluminal) yüzeye tatbik edilmiştir. Polilaktik-asit 6. ayda laktik aside dönüştükten sonra krebs döngüsü ile 9. ayda su ve C02 ye dönüşür. Biolimus A9 (Sirolimustan 10 kat daha lipofilik) Yukon (Polimeri eriyen) Nevo 316 L mikrodeliklerle kumlanmış paslanmaz çelik. Paslanmaz çelik rapamycin, eriyebilen polimer ve reçine ile kaplanmıştır. Kobalt-kromyum. CoStar çıplak metal platformundan farklı olarak mikrokuyucuk teknolojisi ile yapılmıştır. Bu teknoloji ile damar duvarı ile polimer arasındaki temas alanı %75 azalmıştır. ANTİPROLİFERATİF İLAÇ Rapamycin (Sirolimus) Polylactide-co-glycolide 1)26. Taxus grubunda ilk kullanılan Expres stentinden sonra Liberte ve Element stentleri üretilmiştir. Taxus Liberte stentinin Express stentinden tek farkı strut kalınlığının daha ince olmasıdır. Bu iki stentten sonra üretilen Taxus Element stentte strut kalınlığı daha da inceltilmiş, stent platformu farklı olarak platinyumdan yapılmıştır27. Birinci nesil İKS'leri kalıcı fakat daha ince bir polimer yapısına sahip olan, strut kalınlığı daha ince, daha etkin antiproliferatif ilaç salınımına sahip olan zotorilumus salınımlı Endover ve everolimus salınımlı Xience V/Promus stentleri 2. nesil İSS'ler olarak izlemişlerdir1,3 (Tablo 2). İkinci nesil İKS'ler sonrası üretilen üçüncü nesil İKS'lerde ise en önemli fark polimer yapısıdır. Bu stentlerde polimer yapısı ya biolimus salınımlı Biomatrix/Nobori ve siralumus salınmlı Nevo stentleri gibi eriyebilen tiptedir ya da biolimus A9 salınımlı Biofreedom stenti gibi polimerden yoksundur28,29 (Tablo 3-4). Polimerden yoksun stentlerde polimere ihtiyaç olmadan lokal olarak ilacın salınımı için bir çok yeni metodlar (küçük kuyucuklar, Sirolimus Sirolimus salınımının %80'i 30 günde tamamlanır. mikrogözenekler, lümen dışı yüzeye kanal açılması gibi) geliştirilmiştir. Tüm bu yapılan değişiklikler ile restenoz, geç ve çok geç stent trombozu oranlarının azaltılması amaçlanmıştır. A)1. NESİL İLAÇ SALINIMLI STENTLER İLE 2. NESİL İLAÇ SALINIMLI STENTLER ARASINDA SONUÇLANMIŞ OLAN ÇALIŞMALAR Paklitaksel salınımlı Taxus stentleri ile evarolimus salınımlı Xience V stentini karşılaştıran çalışmalar: 1. nesil paklitaksel salınımlı Taxus stentleri ile 2. nesil evarolimus salınımlı Xience V stentini karşılaştıran 3 önemli çalışma (COMPARE, SPIRIT II-III, SPIRIT IV) yayınlanmıştır30-35. COMPARE çalışmasında paklitaksel salınımlı Taxus Liberte stenti ile evarolimus salınımlı Xience V stenti karşılaştırılmıştır35. Çalışmaya %60'ı akut koroner sendrom (AKS) ve çoğunluğu kompleks koroner lezyona sahip olan 1800 hasta alınmıştır. Birinci yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alı- 125 Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 Tablo 4: Polimerden yoksun olan 3. nesil ilaç salınımlı stentler. İLAÇ SALINIMLI STENT STENT PLATFORMU ÖZELLİĞİ CIDOPTIMAL (Janus Flex) Paslanmaz çelik Neointimal iyileşmeyi hızlandıran pasif bir kaplama (carbofilm) mevcut Tacrolimus Stentin lümen dışı yüzeyinde oluşturulan kanaldan basit difüzyon ile salınıyor. Biofreedom Paslanmaz çelik İlacın %90'ı 50 saat de salınırken ilacın lipofilik özelliğinden dolayı 28. günde bile stenti çevreleyen dokularda belirgin konsantrasyonda ilaç gözlenir. 3. ayda ise ilaç kalmaz Biolimus A9 Stentin lümen dışı yüzeyinde oluşturulan mikrogözeneklerden salınıyor. Yukon (Polimerden yoksun) Paslanmaz çelik nan tüm nedenlere bağlı ölüm, miyokard infarktüsü (Mİ) ve HDR Xience V stentinde %31 oranında daha az saptanmıştır. Bu fark özellikle erken stent trombozuna (<10 gün) bağlı gelişen Mİ ile HDR'deki azalmaya bağlı oluşmaktadır. Alt grup analizinde diyabetik hastalarda ve uzun lezyonlarda (>20 mm) birincil sonlanım noktasında bir fark saptanmamıştır. COMPARE çalışmasının 2 yıllık sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır36. Birincil sonlanım noktası diyabetik hastalar dışında fark açılarak Xience V stent lehine devam etmektedir. En dikkat çekici sonuç ise hastaların ancak %13'ü ikilli antitrombosit tedavi almasına rağmen çok geç stent trombozunun Xience V stentinde belirgin olarak daha az gözlenmesidir. Xience V stentinin açık hücreli ve strutının daha ince olması, yarı kompliyan balon ile yerleştirilmesi kapalı hücreli ve daha kalın strut yapısına sahip olan non-kompliyan balonla yerleştirilen Taxus Liberte'ye oranla daha iyi apozisyon sağlanmasına, daha az yan dal tıkanmasına ve daha hızlı endotelizasyona yol açmaktadır35,36. Aynı zamanda polimer yapısının daha farklı ve daha ince olması stent trombozunun daha az gözlenmesinin nedenlerinden biri olarak gösterilmektedir. Evarolimus yarı sentetik bir sirolimus analoğudur. Antiproliferatif etkisi paklitaksele göre daha güçlü olup daha az intimal hiperplaziye yol açmaktadır. Bu da HDR'nin daha az gözlenmesinin nedeni olarak gösterilmektedir. SPIRIT II ve III çalışmalarında paklitaksel salınımlı Taxus Express stenti evarolimus salınımlı Xience V stenti ile karşılaştırılmıştır. Bu iki çalışmanın 3 yıllık sonuçları birlikte değerlendirilerek 2010 aralık ayında yayınlamıştır37. İki çalışmaya alınan hasta sayısı 1302'dır. Üçüncü yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ ve iskemik HDR Xience V stentinde %30 oranında daha az saptanmıştır. Bu fark işlem sırasında daha az yan dal tıkan- ANTİPROLİFERATİF İLAÇ Rapamycin+Probukol Mikrogözeneklerden salınıyor. masına bağlı olarak gelişen Mİ'nin ve iskemik HLR'nin Xience V stentinde daha az gözlenmesine bağlı oluşmaktadır. Stent trombozu Xience V stentinde sayıca daha az gözlenmesine rağmen istatiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Bununda nedeni hasta sayısının azlığına bağlanmaktadır. Çalışmanın alt grup analizinde sadece diyabetik hastalarda birincil sonlanım noktasında bir fark saptanmamıştır. SPIRIT IV çalışmasındada paklitaksel salınımlı Taxus Express stenti ile evarolimus salınımlı Xience V stenti karşılaştırılmıştır38. SPIRIT IV çalışmasına 3687 hasta alınmıştır. Birinci yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, hedef damarda gelişen Mİ ve iskemik HDR Xience V stentinde %38 oranında daha az saptanmıştır. Bunun başlıca nedeni ise Xience V stenti ile ilk 6 ayda stent trombozu ve hedef damarda gelişen Mİ'nin daha az gözlenmesi ile ikinci 6 ayda HDR'deki belirgin azalmadır. İkincil sonlanım noktası olarak alınan Mİ ve stent trombozuda Xience V stentinde daha az gözlenmiştir. Miyokard infarktüsünün Xience V stentinde daha az saptanmasının nedenleri olarakta stent trombozu ve geç restenozun daha az gözlenmesi ile işlem sırasında daha az yan dal tıkanması gösterilmiştir. Alt grup analizinde ise sadece diyabetik hastalarda birincil sonlanım noktasında bir fark saptanmamıştır9. SPIRIT IV çalışmasının 2 yıllık sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır. Birincil sonlanım noktası yine diyabetikler hariç Xience V stent lehine devam etmektedir10. Çok geç stent trombozu COMPARE çalışmasına benzer olarak Xience V stentinde belirgin olarak daha az gözlenmiştir. COMPARE çalışmasının SPRIT IV'den en önemli farkı daha fazla kompleks hasta ve lezyon (%60 AKS, bifürkasyon, kalsifik, çok damar) içermesidir35. COMPARE çalışmasında hastaların büyük bir kısmının (%60) AKS hastası olması ve Xience V stentinin üstün TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 bulunması trombüslü lezyonlarda Xience V stentinin Taxsus Liberte'ye tercih edilebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca çok geç stent trombozunun Xience V stentinde Taxsus stentlere oranla daha az gözlenmesi önemli bir sonuç olarak değerlendirilmelidir. Xience V stenti 1. jenerasyon Cypher stent ile karşılaştıran PROTECT çalışmasının sonuçları evarilimus salınımlı Xience V stenti hakkında daha fazla bilgi verecektir38. b)Sirolimus Salınımlı Cypher Stenti İle Evarolimus Salınımlı Xience V/Promus Stentlerini Karşılaştıran Çalışmalar Günümüze kadar 1. nesil sirolimus salınımlı Cypher stenti ile 2. nesil evarolimus salınımlı Xience V/Promus stentlerini karşılaştıran 4 önemli çalışma (ISARTEST 4, SORT-OUT-4, ECCELLENT, LESSON I) sonuçlanmıştır11-14. ISAR-TEST 4 çalışmasına 1304 hasta alınmıştır11. Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır. 2. yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, hedef damarda gelişen Mİ ve HLR her iki grupta aynı oranda saptanırken restenoz açısından Xience V stent lehine sınırda bir anlamlılık saptanmıştır. Stent trombozu her iki grupta aynı oranda gözlenmiştir. SORTOUT IV çalışmasına 2774 hasta alınmıştır39. Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında yayınlanmıştır. Dokuzuncu ayın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ, stent trombozu, HDR her iki grupta da eşdeğer oranda saptanmıştır. EXELLENT çalışmasına 1443 hasta alınmıştır40. Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır. Dokuzuncu ayın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan stent içi geç lümen kaybı (Xience V/Promus stent: 0.19 mm, Cypher stent: 0.15 mm) her iki stentte benzer bulunmuştur. İkincil sonlanım noktaları olarak alınan 1. yıl kardiyak ölüm, Mİ ve HLR açısından her iki stentte fark saptanmamıştır. Stent trombozu her iki grupta aynı oranda gözlenmiştir. LESSON I çalışmasına 1342 hasta alınmıştır41. Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında ESC'de yayınlanmıştır. Çalışma randomize olmayan bir çalışma olup hastalar çalışmaya ikişer yıllık periyodlarla alınmışlardır. İlk iki yıl sirolimus salınımlı stent ikinci iki yıl ise evarolimus salınımlı stent takılan hastalar çalışmaya dahil edilmişlerdir. Üçüncü yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan ölüm, Mİ, HDR sınırda bir anlamlılık göstererek %17 oranında Xience V stent lehine azalmıştır. İkincil sonlanım noktaları olarak alınan Mİ, HDR ve stent trombozu Xience V stentte anlamlı olarak daha az gözlenmiştir. Miyokard infarktüsünün Xience V stentte daha az Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler 126 gözlenmesinin nedeni olarak stent trombozunun bu stentte daha az gözlenmesi gösterilmiştir. Stent trombozundaki farkın özellikle 1. yıldan sonra açılması geç stent trombozunu engellemede Xience V stentinin daha üstün olabileceğini düşündürmektedir. Evarolimus sirolimusa oranla daha düşük antiproliferatif etkinliğe sahiptir. Aynı zamanda evarolimus salınımlı Xience V/Promus stentte sirolimus salınımlı Cypher stentte göre ilaç miktarı daha düşüktür. Antiproliferatif etkinliğin daha düşük ve ilaç miktarının daha az olmasına rağmen evarilimus salınımlı Xience V/Promus stent daha etkin bulunmuştur. Bunun nedenleri olarak strut ve polimer kalınlığının daha ince olması ile beraber polimer yapısının daha farklı olması gösterilmektedir. Her ne kadar randomize olmayan bir çalışma olan LESSON I çalışmasında 2. nesil evarolimus salınımlı Xience V stent sirolimus salınımlı Cypher stentte etkinlik ve güvenilirlik açısından üstün bulunsa da 3 randomize (ISAR-TEST 4, SORT-OUT-4, ECCELLENT) çalışmanın sonucu her iki stenttin aynı derecede etkin ve güvenilir olduğunu söylemektedir40-41. Bu çalışmaların uzun dönem sonuçları bu iki farklı stent hakkında daha fazla bilgi edinmemizi sağlayacaktır. Bu üç randomize çalışma ile beraber COMPARE, SPIRIT II-III ve SPIRIT IV çalışmalarını da değerlendirirsek 2. nesil evarolimus salınımlı Xience V stent ile 1. nesil Sirolimus salınımlı Cypher stenti yine 1. nesil paklitaksel salınımlı Taxus Express ve Taxus Liberte stentlerine oranla daha etkin ve güvenilirdir sonucuna ulaşabiliriz5,8,11-13. c)Zotarolimus Salınımlı Endeavor Stenti İle Paklitaksel Salınımlı Taxus Stentini Karşılaştıran Çalışmalar Günümüze kadar 2. nesil zotarolimus salınımlı Endeavor stenti ile paklitaksel salınımlı Taxus Express stentini karşılaştıran ENDEAVOR IV çalışmasının 1. ve 3. yıl sonuçları yayınlanmıştır42,43. Endeavor stentin platformu kobalt kromyum yapısındadır. Strut ve polimer kalınlığı Taxus Express' e göre daha incedir. Polimer yapısı farklı olarak fosforilkolindir. Fosforilkolin eritrositlerin hücre yüzeyinde yer almaktadır. Buradan yola çıkarak biyouyumlu bir polimer yaratılmak dolayısıyla trombojenitenin azaltılması amaçlanmıştır. Zotarolimus sirolimusun makrosiklik lakton analoğu olup paklitaksele göre daha güçlü antiproliferatif etkinliğe sahiptir. Stent yüzeyinden paklitaksele göre çok daha hızlı salınmaktadır (%80'i 1 haftada, %95'i 2 haftada). Hayvan deneylerinde zotarolimus stent ile daha az trombosit adezyonu ve daha hızlı endotelizasyon gösterilmiştir. 127 Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler Endeavor IV çalışmasına basit ya da orta derecede kompleks koroner lezyona sahip 1548 hasta alınmıştır40. 30 günlük takipte Q dalgasız Mİ Endeavor stentte daha az saptanmıştır. Bu fark işlem sırasında gelişen Mİ'nin daha az gözlenmesine bağlı olup Taxus stenti ile daha fazla yan dal tıkanmasına bağlanmaktadır. Dokuzuncu ve 12. ayın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ ve HDR her iki grupta da istatiksel olarak aynı saptanmıştır. İkincil sonlanım noktası olarak bakılan 8. ay anjiyografik geç lümen kaybı, stent restenozu ve intravasküler ultrason (IVUS) ile bakılan neointimal hacim oranları Endeavor stentte anlamlı olarak daha fazla saptanırken 9. ve 12. aydaki stent restenozu oranları aynı bulunmuştur. 9. ve 12. aylarda stent trombozu Endeavor stentte daha fazla saptanmasına rağmen istatiksel açıdan bir fark saptanmamıştır. Bu çalışmanın sonucunda basit ya da orta derecede kompleks koroner lezyonlarda Endeavor stent Taxus Express stentte göre aynı derecede etkin ve güvenilir bulunmuştur. Endeavor stentin güvenilirliği ve çok geç stent trombozu riskinin belirlenebilmesi açısından bu çalışmanın 3. ve 5. yıl sonuçlarının beklenilmesi gerektiği bildirilmiş ve bu çalışmanın 3 yıllık sonuçları yine 2010 yılında bildirilmiştir. Dokuzuncu ve 12. ayın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ ve HDR her iki grupta aynı saptanmasına rağmen 3. yılın sonunda Endeavor stent lehine anlamlı olarak bulunmuştur42. Bu farkın oluşmasına ilk 30 gün ve 1-3 yıl arasındaki Mİ oranının Endeavor stentte daha az gözlenmesi yol açmaktadır. Bu fark Endeavor stentle işlem sırasında gelişen Mİ'nin daha az gözlenmesine ve geç stent trombozuna daha az rastlanılmasına bağlıdır. 3. yılın sonunda kardiyak ölüm ve Mİ Endeavor stentte anlamlı olarak daha az oranda saptanırken HLR her iki stent grubunda istatiksel olarak aynıdır. Stent trombozu açısından 3. yılın sonunda her iki stentte istatiksel açıdan bir fark saptanmamış olmasına rağmen çok geç stent trombozu (1-3 yıl) Endeavor stentte anlamlı olarak daha az bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucunda basit ya da orta derecede kompleks koroner lezyonlarda Endeavor stent Taxus Express stentte göre 3. yılın sonunda aynı derecede etkin (HLR) bulunurken ilk kez bir randomize çalışmada çok geç stent trombozu ve klinik güvenilirlik (ölüm, Mİ) açısından Endeavor stent Taxus Express stentte üstün bulunmuştur. d)Zotarolimus Salınımlı Endeavor Stenti İle Sirolimus Salınımlı Cypher Stentini Karşılaştıran Çalışmalar İkinci nesil zotarolimus salınımlı Endeavor stenti ile sirolimus salınımlı Cypher stentini karşılaştıran TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 SORT OUT III çalışması yayınlanmıştır44. Birinci nesil ilaç salınımlı stentlerde gözlenen geç ve çok geç stent trombozunun nedenleri olarak damar duvarındaki yetersiz iyileşme nedeniyle neointima dokusunun geç oluşumu, gecikmiş remodeling ve inflamasyon nedeniyle geç dönemde oluşan yetersiz stent apozisyonu gösterilmektedir. Damar duvarında oluşan bu olumsuz reaksiyonların stentten salgılanan ilacın cinsine mi yoksa polimerin içeriğine mi bağlı olduğu tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenle 1. nesil ilaç salınımlı stentlerde ikili antitrombosit tedavi günümüzde uzun dönem önerilmektedir. İkinci nesil zotarolimus salınımlı stentte neointimal örtünün stent yüzeyini erken dönemde, tam olarak kaplaması ve geç dönemde oluşan yetersiz stent apozisyonun daha az gözlenmesi bu stentin 1. nesil stentlere göre daha güvenilir gözükmesine yol açmıştır. Aynı zamanda zotarolimus salınımlı stentin polimeri (fosforilkolin) eritrositlerin hücre yüzeyinde yer alan fosfolipid yapısından sentetik olarak elde edilmiştir. Bu nedenle daha az inflamasyona ve daha az trombojeniteye neden olmaktadır. Sort Out III çalışmasına 2332 hasta alınmıştır. Çalışmaya alınan hastaların %45'i AKS olup %80 oranında kompleks lezyon içermektedirler. Bu çalışmada zotarilimusun sirolimusa üstün ya da eşdeğer çıkması beklenilirken sürpriz bir sonuç ortaya çıkmıştır. Dokuzuncu ve 18. ayların sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ ve HDR sirolimus stent lehine anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Bu fark Endeavor stentte Mİ ve HDR oranlarının daha fazla gözlenmesi sonucu oluşmaktadır. Restenoz 9. ve 18. ayların sonunda Endeavor stentte daha fazla saptanmıştır. On sekizinci ayın sonunda stent trombozu açısından her iki stentte istatiksel açıdan bir fark saptanmamış olmasına rağmen 9 ve 12. ayların sonunda stent trombozu Endeavor stentte daha fazla oranda saptanmıştır. On ikinci aydan sonra Cypher stentte stent trombozuna rastlanırken Endeavor stentte rastlanılmamıştır. Hedef damar revaskülarizasyonun Endeavor stentte daha yüksek çıkması zotarolimusun antiproliferatif etkisinin daha düşük olmasına bağlıdır. Stent trombozu ve Mİ oranlarının Endeavor stentte daha düşük çıkmaması ise işlemin daha kompleks hasta ve lezyonlara uygulanmasına ve işlem sırasında oluşan Mİ oranının sonlanım noktası olarak alınmamasına bağlanmıştır. Aynı zamanda Endeavor stentte bulunan fosforilkolin yapısındaki polimerden zotarolimusun salınımı işlemden sonra çok hızlı bir şekilde bir hafta içerisinde oluşmakta, sirolimusun salınımı ise 3 ayı bulmaktadır. Bu nedenle başlangıçta yüksek konsantrasyonda bulunan zotarolimus damar duvarındaki ve plaktaki iyileşmeyi geçiktirmek- TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 te, plak içeriğinin kan akımı ile ilişkiye girmesine yol açarak akut, subakut ve geç stent trombozu riskini arttırmaktadır. Çok gec stent trombozuna Endeavor stentte rastlanılmaması ise fosforilkolin yapısındaki polimere bağlanmaktadır. Stent trombozu açısından Cypher stent ile Endeavor stenti karşılaştıran PROTECT çalışmasının sonuçları bize bu konuda daha fazla bilgi sunacaktır. SORT-OUT III çalışmasının ENDEAVOR IV çalışmasından en önemli farkı daha fazla kompleks hasta ve lezyon içermesidir43. ENDEAVOR IV çalışmasına kompleks lezyon (ostiyal, bifürkasyon, tortüyoz, trombüs içeren) içeren hastalar alınmamıştır. Aynı zamanda ENDEAVOR IV çalışmasında kontrol grubu olarak paklitaksel salınımlı Taxus Express stent alınmıştır ki bu stentin antiproliferatif etkisi sirolimus salınımlı Cypher stentte oranla daha düşük olarak kabul edilmektedir. Sonuç olarak SORT-OUT III çalışmasının sonucunda kompleks koroner lezyonlarda Cypher stent Endeavor stente göre daha üstün bulunmuştur. B) GÜNÜMÜZE KADAR 2. NESİL İLAÇ SALINIMLI STENTLERİN KENDİ ARALARINDA SONUÇLANMIŞ OLAN ÇALIŞMALARI İkinci nesil polimeri yenilenen zotarolimus salınımlı Resolute stent ile yine 2. nesil evarolimus salınımlı Xience V stent RESOLUTE III çalışmasında karşılaştırılmıştır45. Resolute stent Endeavor stentle aynı platforma (kobalt-kromyuum) ve aynı ilaca (zotarolimus) sahiptir. Bu stentin Endeavor'dan en önemli farkı polimer yapısıdır. BioLinx polimer sistemi ile yenilenen Resolute stentte 3 polimer bulunmaktadır. Bu yapı ilacın kontrollü bir şekilde polimerden ayrılmasını sağlar. Böylellikle Endeavor stentte gözlenen ilacın büyük bir kısmının erken dönemde hızlı bir şekilde polimerden ayrılması kontrollü bir hale getirilmiştir. Endeavor stentte ilacın tamamen polimerden ayrılması 5 gün kadar kısa bir sürede oluşabilirken Resolute stentte 180 gün kadar sürmektedir. Bu süre 2 polimere sahip olan Xience V stentte 120 gündür. RESOLUTE III çalışmasına çoğunluğu kompleks koroner lezyona sahip 2292 hasta alınmıştır. Birinci yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ ve HLR her iki stentte de aynı oranda bulunmuştur. İkincil sonlanım noktası olarak alınan 13. ay restenoz ve stent içi geç lümen kaybı (0.27 mm Resolute stent, 0.19 mm Xience V stent) ise her iki stentte benzer bulunurken stent trombozu kullanılan stent sayısı ve stent uzunluğu Xience V Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler 128 stentte daha fazla olmasına rağmen Resolute stentte daha fazla gözlenmiştir. Stent trombozuna neden olarak Resolute stent grubunda LAD'a daha fazla girişim yapılması gösterilmektedir. Stent trombozunun Resolute stentte daha fazla çıkması her ne kadar ölüm ve Mİ oranını arttırmasa da bu çalışmanın çok geç tromboz açısından uzun dönem sonuçları ve devam etmekte olan diğer çalışmalar Resolute stentin etkin olduğu kadar güvenilir olup olmadığını da ortaya koyacaktır. Sonuç olarak, RESOLUTE III çalışmasının sonucunda kompleks koroner lezyonlarda Resolute stent Xience V stentle aynı etkinliğe sahip bulunurken daha az güvenilir bulunmuştur. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Smith SC, Feldman TE, Hirshfeld JW, Jacobs AK, Kern MJ, for the Writing Comitee. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task force on Practice Guidelines. Circulation 2006;113;156-75. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, ve ark. A comparison of baloon expandable stent implantation with baloon angioplasty in patients with coronary artery disease: Benestent study Group. N Engl J Med 1994;331:489-95. Baim DS,Cutlip DE, Sharma SK, ve ark.. Final results of the Baloon vs Optimal Atherectomy Trial (BOAT). Circulation 1998;97:322-31. Kibos A, Campeanu A, Tintoiu I, ve ark. Pathophysiology of coronary artery in stent restenosis. Acute Cardiac Care 2007;9:111-19. Weintraub WS. The Pathophysiology and Burden of Restenosis. Am J Cardiol 2007;100(supp) 3K-9K. Bermejo J, Botas J, Garcı´a E, Elı´zaga J, Osende J ve ark. Mechanisms of Residual Lumen Stenosis After High-Pressure Stent Implantation: A Quantitative Coronary Angiography and Intravascular Ultrasound Study. Circulation 1998;98:112-18. Farb A, Weber DK, Kolodgie FD, Burke AP, Virmani R. Morphological predictors of restenosis after coronary stenting in humans. Circulation 2002;105:2974-80. Daemen J, Serruys P, ve ark. Drug eluting stemt update 2007 part II:Unsetteled issues. Circulation 2007:116:961-68. Schwartz RS, Edelman ER, Carter A, Chronos N, Rogers C, Robinson KA, Waksman R, Wein- 129 Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler berger J, Wilensky RL, Jensen DN, Zuckerman BD, Virmani R. Consensus Committee. Drugeluting stents in preclinical studies: Recommen ded evaluation from a consensus group . Circulation 2002;106:1867-73. 10. Ako J, Bonneau HN, Honda Y, Fitzgerald P, ve ark. Design criteria for the Ideal Drug Eluting Stent. Am J Cardiol 2007;100(supp); 3M-9M. 11. Daemen J, Serruys P. Drug eluting stent update 2007 Part I: A Survey of Current and Future Generation Drug Eluting Stents: Meaningful Advances and More of the Same? Circulation 2007:116:316-328.42 12. Marx SO, Marks AR. Bench to bedside: The development of rapamycin and its application to stent restenosis. Circulation 2001;104:852-855. 13. Schuler W, Sedrani R, Cottems S, Haberlin B, Schulz M . A new rapamycin derivative: Pharmacological properties in vitro and in vivo. Transplantation 1997;64:36-42. 14. Haraguchi G, Pruitt S, Brodeur A, Collingwood R, Carter A. Increased expression of eNOS by Endeavor zotarolimus eluting stents compared to other DES in porcine coronary artery implants. Am J Cardiol. 2006;98(Suppl) 32-33. 15. Melikian N, Wijns W. Drug eluting stents:a critique. Heart 2008;94:145-52. 16. Marroquin OC, Selzer F, Mulukutla S, Williams D, Vlachos H. A comparison of bare metal and drug eluting stents for off label indications. N Engl J Med 2008;358:342-52. 17. The Task Force on the management of ST-segment elevation acutemyocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.European Heart Journal 2012;33: 2569-619. 18. Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction:A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association. Circulation. 2013;127:e362-e425. 19. Lemos PA, Hoye A, Goedhart D et al. Clinical, angiographic and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimus eluting stent implantation in complex patients. Circulation 2004;109:1366-70. 20. Mikhail GW, Airoldi F, Tavano D . The use of drug eluting stent in single and multivessel disease: Results from a single center experience. Heart 2004;90:990-94. TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 21. Fujii K, Mintz GS, Kobayashi Y. Contribution of stent underexpansion to recurrence of sirolimus eluting stent implantation for in stent restenosis. Circulation 2004;109:1244-49. 22. Pan M, Suarez de Lezo J, Medina A. Rapamycin eluting stents for the treatment of bifurcated coronary lesions:a randomized comparison of a simple versus complex strategy. Am Heart J 2004;148:857-64. 23. Takebayashi H, Mintaz GS, Carlier SG. Nonuniform strut distribution correlates with more neointimal hyperplasia after sirolimus eluting stent implantation. Circulation 2004;110:3430-34. 24. Stone GW. Coronary Stenting. In: Baim DS ed. Grossman's Cardiac Catheterization, Angiography, and Intervention.Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2005:495-534. 25. Colombo A, Orlic D, Stankovic G, Corjava N. Preliminary observations regarding angiographic pattern of restenosis after rapamycin eluting stent implantation. Circulation 2003; 107:2178-80. 26. Shand JA, Menow IB. Drug-eluting stents: the next generation. Interv Cardiol 2010;2:341-50. 27. Dean Kareiakers. PERSEUS. First report shows positive results for novel paclitaxel-eluting stent. ACC 2010, Atalanta. 28. Iijima R, Mehlili j, Schömig A, Kastrati A. Clinical evidence on polymer-based sirolimus and paclitaxel eluting stents. Minerva Cardioangiol 2006;54:539-55. 29. Göpferich A. Mechanisms of polymer degradation and erosion. Biomaterials 1996;17:103-14. 30. Kedhi E, Joesoef KS, Mc Fadden E, et al. Second-generation everolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in real-life practice (COMPARE): a randomised trial. Lancet 2010;375: 174-76. 31. Smits PC. Two-year results from a prospective randomized trial of everolimus-eluting stents compared to paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease. TCT 2010, Washington DC. 32. Caixeta A, Lansky AJ, Serruys PW, et al. J Am Coll Cardiol Intrv 2010;3:1220-28. 33. Stone G, Rizvi A, Newman W,et al. EverolimusEluting versus Paclitaxel-Eluting Stents in Coronary Artery Disease N Engl J Med 2010;362:1663-74. 34. Kereiakes DJ, Cutlip DE, Appllegate RJ, et al. Outcomes in Diabetic and Nondiabetic Patients Treated with Everolimus or Paclitaxel-Eluting Stents. J Am Coll Cardiol 2010;56:2084-89. 35. Stone G. Two-year results from a prospective TGKD Cilt 18, Sayı 4 Kasım 2014:119-130 36. 37. 38. 39. 40. randomized trial of everolimus-eluting stents compared to paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease. TCT 2010, Washington DC. Byrne RA. Two year clinical and angiographic outcomes from a prospective randomized trial of everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting stents in patients with coronary artery disease. TCT 2010, Washington DC. Jensen LO. A prospective randomized trial of everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting stents in patients with coronary artery disease. TCT 2010, Washington DC. Kim HS. A prospective randomized trial of everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting stents in patients with coronary artery disease. TCT 2010, Washington DC. Windecker S. Long-term comparison of everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting stents for coronary revascularization. ESC 2010, Stockholm. Leon MB, Mauri L, Popma JJ, et al. A Randomized Comparison of the Endeavor Zotarolimus- Değirmenci ve ark. İlaç kaplı stentler 41. 42. 43. 44. 45. Eluting Stent Versus the TAXUS Paclitaxel-Eluting Stent in De Novo Native Coronary Lesions. J Am Coll Cardiol 2010;55:543-54,555-57. Leon MB, Nikolsky E, Cutlip DE et al. Improved Late Clinical Safety with Zotarolimus-Eluting Stents Compared with Paclitaxel-Eluting Stents in Patients De Novo Coronary Lesions. J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:1043-50. Rasmussen K, Maeng M, Kaltoft A, et al. Efficacy and safety of zotarolimus-eluting and sirolimuseluting coronary stents in routine clinical care: a randomised controlled superiority trial. Lancet 2010;375:1090-99. Serruys PW, Silber S, Garg S, et al. Comparison of Zotarolimus-Eluting and Everolimus-Eluting Coronary Stents. N Engl J Med 2010;363:13646. Abizaid A. 12-month results from the multicenter, randomized, NEVO-RES-I trial. EuroPCR 2010, Paris. Serruys P. Leaders trial: 3-year data on stent with biodegradable polymer. TCT 2010, Washington DC. 130