Full Text
Transkript
Full Text
Ajans 2015; 3(2): 50-63 REVIEW Distoni ve Kore Tedavisi Dystonia and Chorea Treatment Z. Tufekcioglu1, H. A. Hanagasi1 Özet Distoni ve kore hiperkinetik hareket bozuklukları içerisinde sınıflandırılırlar. Distoni, koreden daha sıklıkla görülmektedir. Tedaviler hakkında çelişkiler bulunsa da genel olarak belli yaklaşımlarla ele alınmalıdır. Distoni ve korede hareket bozukluğunun etyolojisine yönelik yaklaşım tedavi düzenlenmesi ve başarısı açısından önemlidir. Her ikisi için de oral medikal tedaviler uygulansa da gereğinde cerrahi tedavi de doğru hasta seçimi ile bir seçenek olarak düşünülmelidir. Bu makalede distoni ile kore tanımları, sınıflandırmaları, alt tipleri ve tedavi seçenekleri ele alınmıştır. Anahtar sözcükler: kore, distoni, tedavi Abstract Both of dystonia and chorea are classified in hyperkinetic movement disorders. Dystonia is more common than chorea. Although controversy about the treatment, specific approach should be considered. Etiological research is very essential for treatment adjustment and success. Oral medications are used for both of them but surgical approach should be considered as an option with proper patient selection. Dystonia and chorea descriptions, classifications, subtypes and treatment options are reviewed in this article. Keywords: dystonia, chorea, treatment Giriş Distoni ve Tedavisi Distoni Tanımı, Sınıflandırması ve Alt Tipleri Distoni teriminin ilk olarak kullanılması nerdeyse bir asır öncesine dayanır. 1908 yılında Schwalbe (1), jeneralize distonisi olduğu bilinen bir aileyi tez konusu olarak incelemiş bundan üç yıl sonra Oppenhiem aynı bozukluğu ilk defa “distoni” terimini kullanarak açıklamaya çalışmış ve anormal hareketlere ve postüre yol açan istemsiz kasılmalar olarak tanımlamıştır (2). Daha sonraları bu terim özgün olarak hiperkinetik hareket Istanbul University Medical Faculty, Department of Neurology, Istanbul e-mail: tufekcioglu.z@gmail.com 1 50 bozukluklarından birisini ya da bir sendromun parçasını tanımlar olmuştur. 2013 yılında yapılan bir panelde (3) ortak bir karar olarak distoni tanımı ve sınıflamasında değişiklikler yapılmıştır. Buna göre distoni; anormal, sıklıkla tekrarlayıcı harekete, postüre ya da her ikisine yol açan, sürekli ya da aralıklı kas kasılmaları ile karakterize hareket bozukluğu olarak tanımlanmıştır. Distonide kasılmalar sıklıkla tipik paternde olur ve bükülmeye yol açar. Görece uzun süreli, agonist ve antagonist kasların eş zamanlı kasılmaları olur. Genellikle istemli hareketler ile başlar ya da kötüleşir. Yakın zamana kadar distoni sınıflaması üç ana eksende yapılırdı: 1-etyoloji, 2-başlangıç yaşı, 3dağılımı (4,5). Yeni sınıflandırma yaklaşımında ise sadece iki ana eksende sınıflama ele alınır: Ajans 2015; 3(2): 50-64 1- klinik özellikler 2- etyoloji. Klinik özellikler ekseni altında; a-başlangıç yaşı, b-dağılımı, c-zamansal paterni, d-eşlik eden diğer hareket bozuklukları ya da diğer nörolojik bulgular bulunmaktadır. Başlangıç yaşı altta yatan etyolojiler açısından ve kabaca prognoz açısından önem taşır (6). Bu ana başlık infantil dönem (doğum-2 yaş), çocukluk çağı (3-12 yaş), adölesan dönem (13-20 yaş), erken erişkin (21-40 yaş) ve geç erişkin dönem (>40 yaş) olmak üzere alt gruplara ayrılır. Dağılımı; fokal, segmental, multifokal, jeneralize ya da hemidistoni olarak ayrılır. Distoni vücudun Z.Tufekcioglu and H. A. Hanagasi ya da başka nörolojik-sistemik hastalıklarla birlikte olarak ayırılır. İkinci eksende ise etyoloji temel olarak sinir sistemi patolojileri ve kalıtımsal ya da edinilmiş nedenler olarak iki ana başlıkta toplanır. Önceki sınıflama yönteminde bahsedilen primer distoni terimi yerine başka bir bulgunun eşlik etmediği (tremor haricinde) distoni izole distoni olarak adlandırılmıştır ve primer distoniler bunun içerisinde yer almıştır. Yine benzer şekilde eski sınıflamada yer alan heredodejeneratif distoniler (sağırlık-distoni sendromu, Wilson Hastalığı, Dentatorubropallusidiyan Atrofi, Nöroferritinopati , vs.) ile distoni artı sendromlar (Dopa cevaplı distoni, miyoklonus-distoni) kombine distoni adı altında toplanmıştır. İzole bir yerinden başladığı ve fokal kalabileceği gibi diğer vücut kısımlarına da yayılım gösterebileceğinden distoniyi dağılım paternine göre sınıflandırmak önemlidir. Fokal distoni vücudun bir tek kısmının etkilendiğini gösterir. Blefarospazm, tortikollis, oromandibuler distoni , spazmodik disfoni ve yazıcı krampı sık görülen fokal distoni tiplerindendir. Erişkin başlangıçlı fokal distoniler jeneralize distonilerden daha sıktır. Distoni yayılacak olursa en sık komşu vücut parçasını etkiler. Distoni iki ya da daha fazla vücut bölgesini etkilediğinde segmental distoni olarak adlandırılır. Segmental tutuluma ek bir alan tutulumu eklenirse buna jeneralize distoni denir. Multifokal distoni, birbirine komşu olmayan iki ya da daha fazla farklı alanın tutulumuna işaret eder. Vücudun bir y arısını etkileyen distoni hemidistoni olarak adlandırılır ve hemen daima semptomatiktir ve özellikle de putamenin etkilendiği gösterilmiştir (7). distoniler altında bilinen ve henüz saptanmamış genetik mutasyonlu hastalar bulunmaktadır. DYT1’den DYT 15’e kadar farklı mutasyonlar gösterilmiş olup yakın zamanda ANO3 (DYT 24), GNAL (DYT 25), CIZ1 (DYT 23) ve TUBB4A (DYT 4) mutasyonlarının da izole distoniye neden olduğu bildirilmiştir (8-11). Tablo 1’ de eski ve yeni sınıflamanın bir karşılaştırması bulunmaktadır. Zamansal patern hem hastalık seyrini (statik veya progresif) hem de semptomların değişkenliğini (sürekli, diurnal, spesifik hareketle, paroksismal) ele alır. Eşlik eden bulgular açısından da izole, kombine (başka hareket bozuklukları ile birlikte) Fizik tedavide amaç etkilenen vücut parçasında tüm hareket aralığını sağlamak ve kontraktür gelişimini engellemektir. Beden parçasını sabitleyen ve destek olan ortezler kullanılmaktadır ancak ayak distonisinde kullanılan ortezlerin bazı Distoni Tedavisi Çoğu distoni hastasında tedavi sadece semptomatiktir. Tedavilerin amacı postürü ,işlevselliği düzeltmek ve eğer varsa ağrıyı gidermeye yöneliktir. Mevcut tedavi seçenekleri;fizik ve destek tedavisi, oral tedaviler, botulinum toksini ile kimyasal denervasyon ve cerrahi tedaviler olmak üzere dört ayrı gruba ayrılır. 51 Dystonia and Chorea Treatment Ajans 2015; 3(2): 50-63 Tablo 1: Eski ve yeni sınıflandırmanın karşılaştırılması (3,5). Eski Sınıflandırma (2011) Yeni Sınıflandırma (2013) Eksen 1: Etyolojiye Göre Primer Primer artı Primer paroksismal Sekonder Heredodejeneratif Eksen 1: Klinik Özelliklere Göre Başlangıç Yaşına Göre İnfant (0-2 ya ş) Çocukluk (3-12 yaş) Adölesan (13-20 yaş) Erken Erişkin (21-40 yaş) Geç Erişkin (>40 yaş) Dağılımına Göre Fokal Segmental Multifokal Jeneralize Hemidistoni Zamansal Paterne Göre Hastalık Seyrine Göre Statik Progresif Semptomlara Göre Sürekli Aksiyon Spesifik Diurnal Paroksismal Eşlikçi Bulgulara Göre İzole Kombine (diğer hareket bozuklukları ile) Diğer eşzamanlı nörolojik ya da sistemik hastalıklar Eksen 2: Başlangıç Yaşına Göre Erken başlangıçlı (≤26 yaş) Geç başlangıçlı (>26 yaş) Eksen 2: Etyolojiye Göre Sinir Sistemi Patolojisi Dejenerasyon Yapısal Lezyon Kanıt yok Kalıtımsal ya da Edinilmiş Kalıtımsal Otozomal Dominant Otozomal Resesif X- ilişkili Mitokondriyal Edinilmiş Perinatal beyin hasarı İnfeksiyon İlaç Toksik Vasküler Neoplastik Beyin hasarı Psikojenik İdiopatik Sporadik Familyal Eksen 3: Dağılıma Göre Fokal Segmental Multifokal Jeneralize Hemidistoni hastalarda yararı bazılarında ise ters etkisi olduğu görülmüştür (12). Distonik hastalıklarda fizyoterapi ile ilgili geniş çaplı çalışmalar bulunmamaktadır.Oral tedaviler oldukça çeşitlidir. Erken başlangıçlı distonilerde Dopa 52 cevaplı distoni olasılığı için mutlaka ilk olarak levodopa denenmelidir. DYT 5 distonisi olarak da bilinen Dopa cevaplı distoni (Segawa Sendromu), tirozin hidroksilaz aktivitesi için gerekli olan kofaktör tetrahidrobiyopterinin sentezindeki hız Ajans 2015; 3(2): 50-63 kısıtlayıcı enzimi kodlayan GTP-siklohidrolaz 1 genindeki mutasyon sonucunda gelişir. Bu hastalık levodopaya düşük dozlarda bile çok iyi yanıt veren erken başlangıçlı, ayaktan başlayıp seneler içerisinde yayılım gösterebilen, diurnal özellik gösteren distoni nedenidir (13,14). Levodopanın önemli bir yan etkisi de olmadığından mutlaka erken başlangıçlı distonide tedavi cevabına bakılmalıdır. Ancak burada unutulmaması gereken nokta juvenil başlangıçlı Parkinson hastalığının ilk klinik gösterisinin de altta belirgin distoni olabileceğidir. Bu nedenle levo-dopa tedavisine başlarken ayırıcı tanı özelliklerine çok dikkat etmek gerekir. Özellikle levodopa erken başlayan Parkinson hastalığında motor dalgalanmalara ve diskinezilere yol açabileceğinden tedaviye başlamadan önce iki kere düşünmek gerekir. Geç başlangıçlı distonide dopaminerjik tedaviye belirgin yanıt genellikle görülmemiştir. Ülkemizde bulunmayan bir antikolinerjik ilaç olan triheksifenidil distoni tedavisinde etkili olabilir. Bu ilaçla ilgili çift kör prospektif çalışma bulunmaktadır. Sıklıkla bulanık görme, konstipasyon, ağız kuruluğu ve kognitif yavaşlama doz azaltışına yol açan yan etkilerdir15. Bu nedenle düşük doz (2mg) başlanıp haftada bir doz arttırılması (2mg) önerilmektedir. Çocuklar yan etkileri daha iyi tolere etmektedirler. Diğer sıklıkla kullanılan antikolinerjikler arasında bornaprin ve biperiden bulunmaktadır. Yine düşük doz başlanıp alınan cevaba göre doz artışı yapılır. Yan etkileri diğer antikolinerjik ilaçlarla benzerdir. Hem geç hem de erken başlangıçlı distonilerde GABAerjik tedavilerden faydalanılır. Klonazepam, diazepam ve lorezepam gibi benzodiazepinler de kullanılabilir ancak sedasyon yan etkisi nedeniyle tolere edilemeyebilir ve doz azaltışına gidilmek zorunda kalınabilir (16). Z.Tufekcioglu and H. A. Hanagasi GABA-B reseptörlerini aktive eden baklofen de bazen distoni tedavisinde kullanılmaktadır. Daha düşük dozlar yeterli gelebileceğinden özellikle kranyofasiyal distonilerde faydalı olduğu görülmüştür. Daha geniş kas gruplarının tutulduğu distonilerde daha yüksek doz kullanımı sonucu oluşan sedasyon nedeniyle çok fazla etkili olamamaktadır. Primer distonilerde baklofen kullanımının etkinliği ile ilgili randomize prospektif çalışma bulunmamaktadır. Intratekal baklofenin (ITB) bacaklardaki spastisitede etkinliği gösterilmiştir (17). Aynı zamanda sekonder jeneralize distonili karışık bir grupta ITB kullanımı araştırılmıştır (18). Bu grupta etkin olduğu, bakımı kolaylaştırdığı, distoniyi azalttığı gösterilse de primer distonide kullanımı ile ilgili çalışma yoktur. Primer jeneralize distonili ve bazı fokal ve segmental distonili hastalarla yapılan serilerde diğer bir GABA agonisti olan zolpidemin etkin olabileceği gösterilmiştir ancak bununla ilgili randomize plasebo kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır (19). Tetrabenazin distonide bir diğer kullanılan ilaçtır. Veziküler monoamin taşıyıcı 2’ yi (VMAT2) inhibe eder ve katekolaminlerin presinaptik depolarının bitmesine yol açar. Retrospektif ve prospektif veriler tetrabenazin kullanımının güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir. Huntington hastalığında kore tedavisinde kullanılmak üzere onay alan bir ilaç olmasına rağmen distoni, tardiv distoni ve tik gibi diğer hiperkinetik hareket bozukluklarının tedavisinde de etkinliği olduğu gösterilen prospektif ve retrospektif çalışmalar bulunmaktadır (20,21). Birinci nesil antipsikotik kullanımı ya da antiemetik kullanımı sonucunda ortaya çıktığı bilinen tardiv distonide, VMAT2’ yi kodlayan SLC18A2 genindeki tek nükleotid polimorfizmiyle ilişkilendiren çalışmalar ışığında (22), benzer mekanizma üzerinden etki eden tetrabenazinin özellikle tardiv distonide daha çok tercih edildiği bilinmektedir. Sıklıkla görülen yan 53 Dystonia and Chorea Treatment Ajans 2015; 3(2): 50-63 Tablo 2: Distoni hastalarındaki oral medikal tedavi seçenekleri ve dozları (12). Jenerik Adı Hedef Populasyon Titrasyon ve Doz Karbidopa-Benserazid/levodopa Erken Başlangıçlı Distoni 25-500mg/gün BID/TID Benzodiazepinler Erken Başlangıçlı Distoni Geç Başlangıçlı Distoni Antikolinerjikler Klonazepam Lorezepam Diazepam Triheksifenidil 0,5-10mg/gün QD 0,5-8mg/gün QD 2-100mg/gün QD Erken Başlangıçlı Distoni Geç Başlangıçlı Distoni Erken Başlangıçlı Distoni Geç Başlangıçlı Distoni Erken Başlangıçlı Distoni Geç Başlangıçlı Distoni 2-100mg/gün TID Baklofen Kraniofasiyal Distoni Erken Başlangıçlı Distoni 2,5-80mg/gün QD Zolpidem Primer Jeneralize Distoni Kraniofasiyal Distoni El Distonisi 5-20mg/gün QD Tetrabenazin Tardiv Distoni 12,5-200mg/gün QD Biperiden Bornaprin etkiler sersemlik hissi, parkinsonizm, depresyon ve akatizidir. Yan etkilerin yaşa ve doza bağımlı olduğu gösterilmiştir (20,21). Bir takım yeni oral tedavi ajanları araştırılsa da henüz etkinliği gösteri lmiş yeni bir ilaç bulunmamaktadır. Tablo 2’ de oral tedaviler dozları ile özetlenmiştir. Botulinum toksininin (BoTN) 1980’lerin sonuna doğru klinik kullanıma girmesi distoni tedavisinde çığır açmıştır. BoTN tedavisinin belli aralıklarla uygulanmasının fokal distoninin birçok türünde etkili olduğu gösterilmiştir (16,23-26). 1980’de ilk kez insanda strabismus tedavisinde denenmiştir (27). Daha sonra strabismus, blefarospazm ve hemifasyal spazm (HFS) tedavisinde kullanılmak üzere 1989’da FDA (Food and Drug Administration) onayı alınan toksinin kullanım alanı hızla genişlemiştir (28). BoTN, anaerobik, gram pozitif bir bakteri olan Clostridium botulinum tarafından üretilen kuvvetli bir nörotoksindir. Yapısal alt birimler içeren yedi ayrı immunolojik açıdan farklı toksin bulunmaktadır. Bunlardan en sık kullanılanı BoTN-tip A’ dır. Türkiye’de BoTN-tip A içeren iki ticari form mevcuttur (Botox®, Dysport®). BoNT-tip A, 54 2-40mg/gün TID 4-12mg/gün TID birbirine disülfit bağı ile bağlı 100 kDa ağır ve 50 kDa hafif olmak üzere iki polipeptit zincirinden oluşmuştur. Hafif zincir, çinkoya bağımlı bir proteaz enzimidir, nöromüsküler kavşakta asetilkolin vesiküllerinin pre sinaptik membrana bağlanmasını sağlayan füzyon proteinlerine (SNAP-25, sintaksin, snaptobrevin) etki eder (27-29). BoNT-tip A kasa enjekte edildiğinde nöromüsküler bileşkede presinaptik sinir ucundan endositozla alınır, füzyon proteinlerini etkileyerek asetilkolin salınımı inhibe eder, bu kimyasal denervasyon kasta gevşek paraliziye yol açar (29-31). Genellikle etki 2 haftada maksimuma ulaşır, ortalama 3 ay kadar sürer ve 6 ayda reinnervasyon tamamlanmasıyla tam düzelme olur (30,31). Tedavideki hedef hastanın postürünü, fonksiyonunu düzeltmek ve varsa ağrısını gidermektir. Jeneralize dis tonilerde tüm kaslara botulinum toksini enjeksiyonu yapmak mümkün değildir ancak hastanın bakımı ve günlük yaşam aktivitelerinde kullanacağı en gerekli kaslara yapılalabilir. Doğru kas seçiminin ve uygun doz uygulamalarının yapılması tedavinin başarısı açısından oldukça önemlidir. Birçok çalışmada servikal distonide kas seçimi Ajans 2015; 3(2): 50-63 için sadece fizik muayenenin yeterli olmadığı, mutlaka elektromiyografi yapılması gerektiği gösterilmiştir (32-35). Doğru kas enjeksiyonları ve doğru doz uygulamaları ile BoTN yan etkileri az görülse de lokal ve genel yan etkiler olmak üzere yan etkiler iki grupta toplanabilir. Lokal yan etkiler: enjeksiyon yapılan kaslarda ya da komşu kaslarda güçsüzlük, enjeksiyon yapılan yerde ağrı-ekimoz kızarıklıktır. Genel yan etkiler alerjik reaksiyona bağlı cilt döküntüsü, anjioödem, grip benzeri tablo ve jeneralize botulismus bulgularıdır (kuvvetsizlik, solunum sıkıntısı, disfaji). Yan etkiler de etkiler gibi geçicidir. Oral ve botulinum toksinine dirençli distonik hastalarda cerrahi yapılabilir. Cerrahi yöntem olarak lezyon ameliyatları veya derin beyin stimülasyonu kullanılır. Geri dönüşümlü olması ve bilateral uygulanabilmesi nedeniyle derin beyin stimülasyonu (DBS) ameliyatları tercih sebebidir. En sık hedef olarak globus pallidus interna kullanılır. Genel olarak bakıldığında DBS ameliyatları primer distonilerde daha etkilidir (36-39). Primer jeneralize distonili çocuklarda Derin beyin stimülasyonu ameliyatları eklem deformitelerini engellemesi ve fonksiyonellik açısından ilk basamak tedavi seçeneği haline gelmiştir. Primer jeneralize distonili hastalarda cerrahi tedavinin hastalık seyri ve fonksiyonelliğin geri kazanımı üzerine olumlu etkileri olduğunu gösteren çalışmalar vardır (40,41). Randomize çalışmalarda primer distonilerde DBS’ in etkinliğinin %50 civarında olduğu gösterilmiştir (42). Bazı çalışmalarda sekonder distonili hastalarda, özellikle de tardiv distonide uygun hasta seçimi ile DBS’ den fayda görülebileceğinden bahsedilmiştir (43-45). Sonuç olarak, distoni tedavisinde sıklıkla oral medikal tedaviler ve aralıklı BoTN injeksiyonları uygulanılır. Ancak bu tedavilere cevap alınamadığında uygun Z.Tufekcioglu and H. A. Hanagasi hasta seçimi ile DBS cerrahisi diğer bir distoni tedavi seçeneği olabilmektedir. Kore ve Tedavisi Kore Tanımı, Sınıflandırması ve Alt Tipleri Kore, yunan dilinde bir tür dairesel dans anlamına gelen ‘’χορεία’’ kelimesinden gelmektedir. Hiperkinetik hareket bozukluklarından biri olan kore, vücudun bir bölümünden diğer bölümüne rastgele geçen, stereotipik olmayan, istemsiz, sürekli, ani, kısa süreli, farklı şiddetlerde düzensiz kas kasılmalarıdır. Hastalar koreyi kısmen, geçici olarak baskılayabilirler ve uykuda kaybolur. İstemli kontraksiyonu sürdürememe (motor impersistans) korenin karakteristik özelliğidir. Cisimleri düşürmekle ve beceriksizlikle sonuçlanabilir. Yürüme dans eder gibi düzensiz ve dengesizdir. Ek olarak yutma ve solunum kasları etkilenebilir ve konuşmanın patlayıcı tarzda olmasına yol açabilir. Kore, bazal ganglialardaki direkt ve indirekt yollar arasındaki hassas dengenin bozulmasından kaynaklanmaktadır. Patofizyoloji tam olarak açıklanamamış olsa da parkinsonizm, distoni ve diğer diğer hareket bozukluklarının aksine motor korteksin intrakortikal inhibisyonu korede normaldir (46). Bu da patofizyolojisinin diğer hareket bozukluklarından daha farklı olduğunu düşündürmektedir. Koreik hareketlerin yenidoğan döneminde ilk üç ay görülmesi doğaldır. Daha sonra herhangi bir yaşta ortaya çıkması patolojiktir. Genel olarak çocukluk çağının en sık koresi Sydenham koresi, erişkin çağın en sık koresi ise Huntington hastalığı (HH)’ dir. Ortalama 40-50 yaşlarında başlayan HH, genellikle babadan kalıtımının olduğu Westphal variyantında (olguların %10’u) 20 yaş öncesinde başlar. Kore baslangıç yaşı nöroakantositoz için 55 Dystonia and Chorea Treatment ortalama 30-40, senil kore için orta-ileri yaş, selim kalıtsal kore için genellikle süt çocukluğu dönemidir (47). Kore etyolojisini aydınlatmaya çalışırken aile öyküsü çok önemlidir. Ancak aile öyküsünün olmaması genetik etyolojinin olmadığı anlamına da gelmez. Özellikle akraba evliliklerinin ya da aynı köyden evliliklerin sık olduğu ülkemizde bu bilgiler önem taşımaktadır. Kore, kalıtımsal nedenlerle (Huntington hastalığı, benign herediter kore vb.) ortaya çıkabildiği gibi infeksiyöz, immun (Sydenham koresi, sistemik lupus eritematozus vb.) nedenlerle, vasküler olaylarla, ilaç kullanımı ile (levodopa, nöroleptik, oral kontraseptifler vb.) , metabolik ve endokrinolojik (tiroid, paratiroid, glukoz metabolizması bozuklukları gibi) nedenlerle ortaya çıkabilmektedir. Gebelik, koreye yol açan ender nedenlerden bir diğeridir. Yoğun bakımda isofluran kullanımı sonrasında da kore olabileceği gösterilmiş olup, sıklıkla 4 yaş altında ve 24 saatten fazla süreli kullanımı sonucunda görülebildiği belirtilmiştir (48). Çocukluk çağının en sık koresi olan Sydenham koresi, akut romatizmal ateşin temel belirtilerinden biridir. A grubu beta hemolitik streptokok kaynaklı farenjitten yaklaşık 4-8 hafta sonra gelişir. Antistreptokokal antikorların, bazal ganglia nöronlarında bulunan hücre içi tubu lin ve hücre dışı lizogangliozid epitoplarına karşı çapraz reaksiyon gösterdiği bulunmuştur (49). Streptokok enfeksiyonu tedavisi ile genellikle kendini sınırlasa da bazen kore ağır olabilir. Huntington hastalığı otozomal dominant (OD) geçişli, penetransı tam olan ve başlıca ilerleyici demans, kore ve psikiyatrik belirtiler ile giden nörodejeneratif bir hastalıktır. Dördüncü kromozomun kısa kolunda huntingtin proteinini kodlayan IT15 geninin 1. ekzonunda glutamine kodlayan (CAG) baz üçlüsünün normalde 17-30 kez olması gereken tekrar sayısının, mutasyon 56 Ajans 2015; 3(2): 50-63 sonucu 36-39’ dan fazla olması hastalığa yol açar. Babadan kalıtım olduğunda tekrar sayısı artar ve başlangıç erken yaşa kayar. CAG tekrar sayısı 30-35 ise premutasyon, 36-39 ise tam olmayan penetrans, >40: tam penetranslı HH, >60: juvenil, >80: ilk 10 yılda başlangıç ile kliniğe genellikle yansır. Hastalık başlangıcı 30-50 yaşlarıdır ancak Westphal variyantında CAG tekrar sayısı artmıştır ve HH çocuklukta başlar; rijidite ve distoniyle şekillenir, nöbetler ve miyoklonus tabloya eşlik edebilir. Hastaların çoğunda depresyon, psikoz ve kişilik değişiklikleri ilk olarak başlar ve kore daha sonra yavaşça eklenir (50). Klinik olarak HH’ den şüphenilen hastaların %1’inde HH çıkmaz ve bu durum non-Huntingtonian sendrom ya da HH fenokopileri olarak adlandırılır (51). HH fenokopilerinin genetik incelemeleri yapıldığında, bunların arasında, Spinosererebellar ataksi tip 17 (%1.1), Huntington benzeri hastalık 2 (%0.7), Friedreich’s ataksisi (%0.35) ve kalıtımsal prion hastalıklarına (%0.24) ait mutasyonlar saptanmış olup(51) İngiltere’ de son yıllarda yapılan çalışmalarda aslında en sık görülen (%1,9) mutasyonun heksanükleotid tekrar artışına yol açan C9orf72 mutasyonu olduğu bulunmuştur (52). Ancak yine de daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır. Otozomal dominant spinoserebellar ataksilerde de kore hastalık seyri sırasında ya da başlangıç bulgusu olarak görülebilmektedir. Spinosererebellar ataksi 1,2,3 ve 17’ de kore gösterilmiştir(53-55). Japonlarda daha sık görülen dentatorubropallidolusiyan atrofi (DRPLA) hastalığında da ataksi ve demansa ek olarak kore ve miyokloni görülmektedir. Nöroferritinopati (56), herediter idiopatik bazal ganglia kalsifikasyonu (57) da diğer erişkin başlangıçlı OD kore nedenlerindendirler. Nöroakantositoz, HH’ den sonra ikinci sıklıkla görülen herediter kore nedenidir. Sıklıkla oromandibular distoni, self mutilasyon, disfaji, Ajans 2015; 3(2): 50-63 dizartri, motor ve sesli tikler, yaygın kore, nöbetler ve parkinsonizm görülür. Kognitif değişiklikler, kişilik değişiklikleri, derin tendon refleksleri kaybı, aksonal nöropati, miyopati olmaksızın keratin kinaz artışı saptanır. Nöroakontositoz hastalarında akantosit yüzdesi %5-50 arasında değişkenlik göstermektedir ancak akontosit yüzdesi has talık şiddetini yansıtmamaktadır (58). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda kuru yayma yerine izotonik ile dilue edilmiş, fiske olmayan ıslak yaymanın spesifite ve sensitivitesinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir . Bu yöntem ile yapılan yayma sonucunda eritrositlerin %6,3’ ünden fazla akantosit görülmesi anlamlı bulunmuştur (59). Korein proteinini kodlayan VPS13A geninin fonksiyon kaybı mutasyonu sonucunda nöroakantositoz geliştiği gösterilmiştir (60). Western blot ile eritrosit membranında koreinin olmadığının gösterilmesi kesin tanıyı koydurmaktadır (61). McLeod sendromu (MLS), X kromozumu ile ilişkili kalıtım özelliği gösteren, nöroakantositoz ile benzer bulgulara ek olarak özellikle kalp kasları ile ilgili olmak üzere başka organ tutulumlarının da eşl ik ettiği bir sendromdur. Sıklıkla erkeklerde ve orta yaşta görülür (62). XK geninin mutasyonu sonucunda, eritrosit membranındaki Kell ve Kx antijenlerinin sunumundaki azalmanın gösterilmesi ya da genetik inceleme ile McLeod tanısı konur. Kardiyak tutulum sıklıkla görülmekle birlikte morbidite ve mortalitenin başlıca nedenini oluşturmaktadır (62). Wilson Hastalığı otozomal resesif geçişli olup 13q14.3 lokusunda yer alan ATP7B genindeki mutasyon sonucunda gelişir. Bu gen bakırı safraya taşıyan, seruloplazminle birleştiren ve katyon transport enzimi olan P-tipi ATPazı kodlar. Nörolojik bulgular bakırın üst beyin sapı ve bazal ganglialarda birikmesi Z.Tufekcioglu and H. A. Hanagasi nedeniyle ortaya çıkar. Klinik yaşa göre değişebilir; çocuklarda ve gençlerde ilerleyici kore, distoni, rijidite , dizartri ve karaciğer işlev bozukluğu ile erişkinlerde ise psikiyatrik belirtiler, tremor ve dizartri ile şekillenir. Bakır emilimini engelleyen ya da bakırın atılmasını sağlayan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi nedeniyle tanının atlanmaması önemlidir. Bazı sistemik otoimmun hastalıklarda bazal gangliaların duyarlı hale gelmesi nedeniyle de kore görülebilmektedir. Bunlara örnek olarak sistemik lupus eritematozus(63,64), Sjögren sendromu (65) ve antifosfolipid antikoru sendromu (66) gösterilebilir. Sistemik lupus eritematozus (SLE) tanı kriteleri arasında yer almayan kore, bakıldığında SLE ile ilişkili hareket bozukluklarının en sık görülenidir(pediatrik SLE vakalarının %1-5’ inde) (67). Kore etyolojisi tam olarak bilinmese de altta yatan neden immunolojik veya vasküler kaynaklı olabilir (68). Son zamanlarda oldukça popüler bir konu olan paraneoplastik antiteler kore etyolojisinde de önemlidir. Subakut ya da akut başlangıçlı korelerde mutlaka kanser taraması yapılmalıdır. Renal, küçük hücreli akciğer, meme, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomaların, CRMP-5/CV269, Hu70, LGI171, Yo72), GAD6573 ve CASPR273 antikorları aracılığıyla koreye neden olabildiği gösterilmiştir.Anti-N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antikorlarının da limbik ensefalit tablosuna ek olarak koreye de neden olabileceği gösterilmiştir (74,75). Gebelik koresi (kore gravidarum), korenin ender nedenlerinden biridir. Sıklıkla gebeliğin ilk üç ayında görülebilse de diğer üç aylarda da görülebilmektedir. Gebeliğin son dönemlerinde ya da doğumdan sonra sıklıkla kendiliğinden geçse de tekrarlama riski vardır (76). Enfeksiyonlar, serebrovasküler, otoimmün ve endokrin hastalıkların içinde bulunduğu birçok nedenden 57 Dystonia and Chorea Treatment kaynaklanabilmekteyse de en sık nedenlerden biri antifosfolipid sendromdur (77). Östrojenin dopamin reseptörlerinin duyarlılığını arttırdığı öne sürülmüştür (77). Benign herediter korede 14. kromozomda ilişkili bir lokus gösterilmiştir. Çeşitli genler ile birlikte (78) tiroid, akciğer ve bazal ganglia organogenezisinde kodlama için gerekli olan TITF -1 (tiroid trofik faktör; NKX2.1) geninde tek nükleotid yer değiştirme mutasyonu olduğu gösterilmiştir. Bu mutasyon sonucunda koreye ek olarak kronik akciğer hastalığı, konjenital hipotroidi, mental retardasyon, hipotoni görülebilmektedir (79). Levodopa cevabı olan olgular gösterilmiştir (80). Fenilketonüri, glutarik asidemi tip 1, metilglukonik asidüri tip 3 gibi otozomal resesif çocukluk çağı metabolik hastalıklarında da kore görülebilmektedir (81). Ayrıca beyinde demir birikimi ile giden hastalıklarda da kore görülebilir ve başlangıç bulgusu olabilir (82). Kore Tedavisi Kore tedavisinin ilk aşaması nedene yönelik yaklaşımlarda bulunmaktır. Özellikle metabolik bozukluklar, endokrin bozukluklar ve ilaç etkisi ile ortaya çıkmışsa buna yönelik bir yol izlenmelidir. Örneğin gebelik koresi ilaç tedavisine gerek olmadan kendini sınırlamakta ve doğumdan sonra kaybolmaktadır. Sydenham koresinde mutlaka uygun antibiyoterapi uygulanmalı ve 5 yıl süre ile tekrarının engellenmesi amacıyla aylık penisilin profilaksisi yapılmalıdır. İstemsiz hareketlere yönelik nöroleptik ya da valproik asit kulanılabilir. Steroid, intravenöz immunglobulin ya da plazmaferez gibi immunmodulatuar tedavilerden de fayda görülebilir (83,84). Erişkinlerde de yine benzer şekilde immün 58 Ajans 2015; 3(2): 50-63 veya antikor aracılı kore sendromları da (limbik ensefalit, paraneoplastik) eğer gebeliğe bağlı değilse steroid tedavisine ya da immunglobulinlere iyi yanıt verirler. Paraneoplastik sendromlarda ek olarak eğer saptanmış bir tümör varsa bunun çıkarılması da tedavinin en önemli aşamalarından biridir. Etyoloji her ne olursa olsun korenin kendisine yönelik tedavisinde amaç dopamin nörotransmisyonunu azaltmaktır ve bu amaçla, postsinaptik dopamin blokajı yapan nöroleptikler ve presinaptik dopamini tüketen tetrabenazin kullanılmaktadır. İlaç seçimi hakkında çelişkiler olsa da genel olarak eşlikçi diğer bulgulara göre karar vermek daha doğru olacaktır. Depresyon, psikoz, ajitasyon ya da kompulsif davranışlar gibi ek psikiyatrik bulguların varlığında antipsikotik ilaçları (Tablo 3.) tercih etmek; eşlik eden nöropsikiyatrik bulgusu olmayan özellikle Huntington hastalarında ise ilk seçenek olarak tetrabenazini tercih etmek önerilmektedir (85,86). Diğer bir önemli konu ise bazı hastalıkların doğal seyrinde koreden parkinsonizme dönüşün olabilmesidir. Bu durumda başlangıçta tercih edilen ilacın değiştirilmesi gerekeceğinden hastanın klinik takibi oldukça önemlidir. İlaçların yan etkisi açısından da dikkatli olunmalıdır. Diğer tedavi seçenekleri levetirasetam, valproik asit ve karbamazepin gibi antikonvülzanlardır ancak koredeki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bilateral globus pallidus internaya yönelik yapılan derin beyin stimulasyonunun (DBS) tedaviye dirençli koresi olan nöroakantositozlu hastalarda faydalı olduğuna dair yapılmış bir çalışma vardır (87). Yine aynı bölgeye uygulanan DBS’ in HH’ de de faydalı olabileceğini gösteren küçük hasta serileri olsa da bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır (88). Ajans 2015; 3(2): 50-63 Z.Tufekcioglu and H. A. Hanagasi Tablo 3: Huntington hastalığında tercih edilen antipsikotik ilaç dozları ve sık görülen yan etkileri (54,85). Antipsikotik İlaç Önerilen Başlangıç Dozu, (mg) Önerilen Maksimum Doz, (mg/gün) Sık Görülen Yan Etkiler Risperidon 0,5-2 16 Olanzapin 2,5-10 20 Haloperidol 0,5-2 10 Ketiapin 25-200 400 Aripiprazol 2-15 30 hiperprolaktinemi, kilo kaybı, parkinsonizm kilo kaybı, metabolik sendrom, sedasyon, ağız kuruluğu sedasyon, parkinsonizm, akatizi, tadiv diskinezi kilo kaybı, sedasyon, akatizi, ağız kuruluğu aritmi, akatizi, sedasyon, parkinsonizm Referanslar 9. Fuchs T, Saunders-Pullman R, Masuho I, et al. Mutations in GNAL cause primary torsion dystonia. 1. Schwalbe W: Eine eigentumliche tonische Nat Genet 2012; 45:88–92. Krampfform mit hysterischen Symptomen. Inaug 10. Xiao J, Uitti RJ, Zhao Y, et al. Mutations in CIZ1 Diss, Berlin, G. Schade, 1908. cause adult onset primary cervical dystonia. Ann 2. Oppenheim H: Uber eine eigenartige Neurol 2012; 71:458–469. Krampfkrankheit des kindlichen und jugendlichen 11. Hersheson J, Mencacci NE, Davis M, et al. Alters (Dysbasia lordotica progressiva, Dystonia Mutations in the autoregulatory domain of (tubulin musculorum 4a cause hereditary dystonia. Ann Neurol 2013; deformans). Neurol Centrabl 1911;30:1090- 1107. 73:546–553. doi:10.1002/ana.23832. 3. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, et al. 12. Bragg DC, Sharma N. Update on treatments on Phenomenology and classification of dystonia: a Dystonia. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14:454 consensus update. Mov Disord 2013; 28:863–873. 13. Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, Nomura Y, 4. Fahn S. Classification of movement disorders. Mov Imai H. Hereditary progressive dystonia with marked Disord 2011; 26:947–957. diurnal fluctuation. Adv Neurol. 1976;14:215–33. 5. Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, et al. EFNS 14. Swoboda KJ, Furukawa Y. Tyrosine Hydroxylase guidelines on diagnosis and treatment of primary Deficiency. 2008 Feb 8. In: Pagon RA, Adam MP, dystonias. Eur J Neurol 2011; 18:5–18. Bird TD, et al., editors. GeneReviews [Internet]. 6. Greene P, Kang UJ, Fahn S. Spread of symptoms in Seattle (WA): University of Washington, Seattle; idiopathic torsion dystonia. Mov Disord 1995;10:143- 1993–2014. Available from: http://www.ncbi.nlm. 152. nih.gov.ezpprod1.hul.harvard.edu/books/NBK1437/. 7. Chuang C, Fahn S, Frucht SJ. The natural history Accessed 8 Mar 2014. and treatment of acquired hemidystonia: Report of 33 15. Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion cases and review of the literature. J Neurol Neurosurg dystonia: a double-blind, prospective trial of high- Psychiat 2002;72:59-67. dosage trihexyphenidyl. Neurology. 1986;36:160–4. 8. Charlesworth G, Plagnol V, Holmstro¨m KM, et al. 16. Jankovic J. Medical treatment of dystonia. Mov Mutations in ANO3 cause dominant craniocervical Disord. 2013;28:1001–12. dystonia: ion channel implicated in pathogenesis. Am 17. Mathur SN, Chu SK, McCormick Z, Chien GCC, J Hum Genet 2012; 91:1041–1050. Marciniak CM. Long-term intrathecal baclofen: 59 Dystonia and Chorea Treatment Ajans 2015; 3(2): 50-63 outcomes after more than 10 years of treatment. efficacy and safety of botulinumtoxin injections in PM&R 2013; doi:10.1016/j.pmrj.2013.12.005. dystonia. Toxins (Basel). 2013;5:249–66. 18. Albright AL, Barry MJ, Shafron DH, Ferson SS. 27. Erbguth FJ, Naumann M. Historical aspects of Intrathecal baclofen for generalized dystonia. Dev botulinum toxin: Justinus Kerner (1786-1862) and the Med Child Neurol. 2001;43:652–7. “sausage poison”. Neurology. 1999; 53(8): 1850-1853. 19. Miyazaki Y, Sako W, Asanuma K, Izumi Y,Miki 28. Kedlaya D. Botulinum toxin, overview. http:// T, Kaji R. Efficacy of zolpidem for dystonia: a study emedicine.medscape.com/article/325451-overview. among different subtypes. Front Neurol. 2012 Apr 29. Turton K, Chaddock JA, Acharya KR. Botulinum 17;3:58. doi: 10.3389/fneur.2012.00058. eCollection and tetanus neurotoxins: structure, function and 2012. therapeutic utility. Trends in Biochemical Sciences 20. Kenney C, Hunter C, Jankovic J. Long-term 2002; 27: 552-558. tolerability of tetrabenazine in the treatment of 30. Simpson LL. The origin, structure, and hyperkinetic movement disorders. Mov Disord. pharmacological 2007;22:193–7. toxin. Pharmacol Rev. 1981; 33(3): 155-188. 21. Chen JJ, Ondo WG, Dashtipour K, Swope DM. 31. Rossetto O, Seveso M, Caccin P, et al. Tetanus Tetrabenazine for the treatment of hyperkinetic and botulinum neurotoxins: turning bad guys into movement disorders: a review of the literature. good by research. Toxicon. 2001; 39(1): 27-41. Clin Ther. 2012 Jul;34(7):1487-504. doi:10.1016/j. 32. Van Gerpen JA, Matsumoto JY, Ahlskog JE, clinthera.2012.06.010. 28. Maraganore DM, McManis PG. Utility of an EMG 22. Zai CC, Tiwari AK, Mazzoco M, de Luca V, Müller mapping study in treating cervical dystonia. Muscle DJ, Shaikh SA, Lohoff FW, Freeman N, Voineskos AN, Nerve. 2000;23:1752–6. Potkin SG, Lieberman JA,Meltzer HY, Remington 33. Deuschl G, Heinen F, Kleedorfer B, Wagner M, G, Kennedy JL. Association study of the vesicular Lucking CH,PoeweW. Clinical and polymyographic monoamine transporter gene SLC18A2 with tardive investigation of spasmodic torticollis. J Neurol. dyskinesia. J Psychiatr Res. 2013 Nov;47(11):1760-5. 1992;239:9–15. doi: 10.1016/j.jpsychires.2013.07.025. Epub 2013 Sep 6. 34. Dressler D. Electromyographic evaluation of 23. Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, et al. cervical dystonia for planning of botulinum toxin Assessment: botulinum neurotoxin for the treatment therapy. Eur J Neurol. 2000;7:713–718. of movement disorders (an evidencebased review): 35. report LindeboomR, of the Epub Therapeutics 2012 and Jun Technology Brans activity JW, of AramidehM, Speelman JD, botulinum Koelman JH, Ongerboer de Assessment Subcommittee of the American Academy VisserBW. Electromyography in cervical dystonia: of Neurology. Neurology. 2008;70:1699–706. changes after botulinum and trihexyphenidyl. 24. Colosimo C, Tiple D, Berardelli A. Efficacy and Neurology. 1998;51:815–819. safety of long-term botulinum toxin treatment 36. Petrossian MT, Paul LR, Multhaupt-Buell TJ, in craniocervical dystonia: a systematic review. Eckhardt C, Hayes MT, Duhaime AC, et al. Pallidal Neurotox Res. 2012;22:265–73. deep brain stimulation for dystonia: a case series. J 25. Hallett M, Albanese A, Dressler D, Segal KR, Simpson Neurosurg Pediatr. 2013;12:582–7. DM, Truong D, et al. Evidence-based review and 37. Kupsch A, Benecke R, Muller J, Trottenberg T, assessment of botulinum neurotoxin for the treatment Schneider GH, Poewe W, et al. Pallidal deep-brain of movement disorders. Toxicon. 2013;67:94–114. stimulation in primary generalized or segmental 26. Ramirez-Castaneda J, Jankovic J. Long-term dystonia. 60 N Engl J Med. 2006;355:1978–90. Ajans 2015; 3(2): 50-63 Z.Tufekcioglu and H. A. Hanagasi 38. Kiss ZH, Doig-Beyaert K, Eliasziw M, Tsui J, Imanishi H, O-oi Y, Kitamura A. Risk factors for the Haffenden A, Suchowersky O, et al. The Canadian development of reversible psychomotor dysfunction multicentre study of deep brain stimulation for following prolonged isoflurane inhalation in the cervical dystonia. Brain. 2007;130:2879–86. general intensive care unit. J Clin Anesth. 2009 39. Reese R, Gruber D, Schoenecker T, Bazner H, Dec;21(8):567-73. doi:10.1016/j.jclinane.2009.01.011. Blahak C, Capelle HH, et al. Long-term clinical 49. Kirvan CA, Cox CJ, Swedo SE, Cunningham MW. outcome in Meige syndrome treated with internal Tubulin is an neuronal target of autoantibodies in pallidum deep brain stimulation. Mov Disord. Sydenham’s chorea. J Immunol. 2007;178(11):7412–21. 2011;26:691–8. 50. Rosenblatt A, Liang KY, Zhou H, Abbott MH, 40 Borggraefe I, Mehrkens JH, Telegravciska Gourley LM, Margolis RL, et al. The association M, Berweck S, Botzel K, Heinen F. Bilateral of CAG repeat length with clinical progression in pallidal stimulation in children and adolescents Huntington disease. Neurology. 2006;66(7):1016– with primary generalized dystonia report of six 20. patients and literature-based analysis of predictive 51. Wild EJ, Tabrizi SJ. Huntington’s disease phenocopy outcomes variables. Brain Dev. 2010;32:223–8. syndromes. Curr Opin Neurol. 2007;20(6):681–7. 41. Markun LC, Starr PA, Air EL, Marks JrWJ, doi:10.1097/WCO.0b013e3282f12074. Volz MM, Ostrem JL. Shorter disease duration 52. Hensman Moss DJ, Poulter M, Beck J, Hehir J, correlates with improved long-term deep brain Polke JM, Campbell T, et al. C9orf72 expansions stimulation outcomes in young-onset DYT1 dystonia. are the most common genetic cause of Huntington Neurosurgery. 2012;71:325–30. disease phenocopies. Neurology. 2014;82(4):292–9. 42. Okun MS, Foote KD. Setting realistic expectations doi:10.1212/WNL.0000000000000061. for DBS in dystonia. Lancet Neurol. 2012;11:1014–5. 53. Namekawa M, Takiyama Y, Ando Y, Sakoe K, 43. Gruber D, Trottenberg T, Kivi A, Schoenecker T, Muramatsu SI, Fujimoto KI, et al. Choreiform Kopp UA, Hoffmann KT, et al. Long-term effects of movements in spinocerebellar ataxia type 1. J Neurol pallidal deep brain stimulation in tardive dystonia. Sci. 2001;187(1–2):103–6. Neurology. 2009;73:53–8. 54. RottnekM, Riggio S, ByneW, Sano M,Margolis 44. Capelle HH, Blahak C, Schrader C, Baezner RL,Walker RH. Schizophrenia in a patient with H, Kinfe TM, Herzog J, et al. Chronic deep brain spinocerebellar ataxia 2: coincidence of two disorders stimulation in patients with tardive dystonia or a neurodegenerative disease presenting with without a history of major psychosis. Mov Disord psychosis? Am J Psychiatry. 2008;165(8):964–7. 2010;25:1477–81. doi:10. 1176/appi.ajp.2008.08020285. 45. Chang EF, Schrock LE, Starr PA, Ostrem JL. Long- 55. Lee WW, Kim SY, Kim JY, Kim HJ, Park SS, term benefit sustained after bilateral pallidal deep Jeon BS. Extrapyramidal signs are a common brain stimulation in patients with refractory tardive feature dystonia. Stereotact Funct Neurosurg. 2010;88:304–10. Neurology. 46. Hanajima R, Ugawa Y. Intracortical inhibition of WNL.0b013e3181c1df0c. the motor cortex in movement disorders. Brain Dev. 56. Crompton DE, Chinnery PF, Bates D, Walls TJ, 2000 Sep; 22 Suppl 1: S132-135. Jackson MJ, Curtis AJ, et al. Spectrum of movement 47. Cardaso F, Seppi K, Mair KY, et al. Seminar on disorders in neuroferritinopathy. Mov Disord. choreas. Lancet Neurol. 2006 5:589-602. 2005;20(1):95–9. doi:10.1002/mds.20284. 48. Ariyama J, Hayashida M, Shibata K, Sugimoto Y, 57. Nicolas G, Pottier C, Charbonnier C, Guyant- doi:10.1212/01.wnl. of spinocerebellar 0000204230.16619.d9. ataxia 2009;73(20):1708–9. type 17. doi:10.1212/ 61 Dystonia and Chorea Treatment Ajans 2015; 3(2): 50-63 Marechal L, Le Ber I, Pariente J, et al. Phenotypic Rheumatol. 2002;8(6):332–9. spectrum of probable and genetically-confirmed 67. idiopathic Erythematosus. Text book of Pediatric Rheumatology. basal ganglia calcification. Brain. Silverman E, Eddy A: Systemic Lupus 2013;136(Pt 11):3395–407. doi:10.1093/brain/awt255. 6. Baskı. 2011:315-43. 58. Rampoldi L, Danek A, Monoca AP. Clinical 68. Ueda Y, Takahashi Y, Yamashita H, Kano T, features and molecular bases of neuroacanthocytosis. Mimori A. Chorea in systematic lupus erythematosus; J Mol Med 2002; 80: 475-91. a case report. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 59. Storch A, Kornhass M, Schwarz J. Testing for 2013;36(6):467-72. acanthocytosis. reader-blinded 69. Honnorat J, Cartalat-Carel S, Ricard D, study in movement disorder patients. J Neurol. Camdessanche JP, Carpentier AF, Rogemond V, et al. 2005;252(1):84–90. doi:10.1007/s00415-005-0616-3. Onconeural antibodies and tumour type determine 60. Rampoldi L, Dobson-Stone C, Rubio JP, Danek A, survival and neurological symptoms in paraneoplastic Chalmers RM, Wood NW, et al. A conserved sorting- neurological syndromes with Hu or CV2/CRMP5 associated protein is mutant in chorea-acanthocytosis. antibodies. Nat Genet. 2001;28(2):119–20. doi:10.1038/88821. 2009;80(4):412–6. doi:10.1136/jnnp.2007.138016. 61. Dobson-Stone C, Danek A, Rampoldi L, Hardie 70. Dorban S, Gille M, Kessler R, Pieret F, Declercq RJ, Chalmers RM, Wood NW, et al. Mutational I, Sindic CJ. Chorea-athetosis in the anti-Hu spectrum of the CHAC gene in patients with chorea- syndrome. Rev Neurol (Paris). 2004;160(1):126–9. acanthocytosis. Eur J Hum Genet. 2002;10(11):773– 71. Tofaris GK, Irani SR, Cheeran BJ, Baker IW, 81. doi:10.1038/sj.ejhg.5200866. Cader ZM, Vincent A. Immunotherapyresponsive 62. anek A, Rubio JP, Rampoldi L, HoM, Dobson- chorea as the presenting feature of LGI1-antibody StoneC, Tison F, et al. McLeod neuroacanthocytosis: encephalitis. Neurology. 2012 Jul 10;79(2):195-6. doi: genotypeand phenotype. Ann Neurol. 2001;50(6):755– 10.1212/WNL.0b013e31825f0522. Epub 2012 Jun 27. 64. 72. Krolak-Salmon P, Androdias G, Meyronet D, 63. Font J, Cervera R, Espinosa G, Pallares L, Aguera M, Honnorat J, Vighetto A. Slow evolution of Ramos-Casals M, Jimenez S, et al. Systemic lupus cerebellar degeneration and chorea in a man with erythematosus (SLE) in childhood: analysis of clinical anti -Yo antibodies. Eur J Neurol. 2006;13(3):307–8. and immunological findings in 34 patients and doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01152.x. comparison with SLE characteristics in adults. Ann 73. O’Toole O, Lennon VA, Ahlskog JE, Matsumoto Rheum Dis. 1998;57(8):456–9. JY, Pittock SJ, Bower J, Fealey R, Lachance DH, 64. Watanabe T, Onda H. Hemichorea with McKeon A. Autoimmune chorea in adults. Neurology. antiphospholipid antibodies in a patient with lupus 2013 nephritis. WNL.0b013e3182886991. Epub 2013 Feb 20. A Pediatr prospective Nephrol. 2004;19(4):451–3. J Mar Neurol Neurosurg 19;80(12):1133-44. doi: Psychiatry. 10.1212/ doi:10.1007/s00467-003-1388-6. 74- Vincent A, Bien CG. Anti-NMDA-recep- 65. Venegas Fanchke P, Sinning M, Miranda M. tor encephalitis: a cause of psychiatric, seizure, Primary Sjogren’s syndrome presenting as a generalized and movement disorders in young adults. Lancet chorea. Parkinsonism Relat Disord. 2005;11(3):193– Neurol. 4. doi:10.1016/j. parkreldis.2004.10.006. 4422(08)70225-4. 66. Ciubotaru CR, Esfahani F, Benedict RH, Wild LM, 75- Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, Masjuan J, Rossi Baer AN. Chorea and rapidly progressive subcortical JE, Voloschin A, et al. Paraneoplastic anti -N-meth- dementia in antiphospholipid syndrome. J Clin yl-D-aspartate receptor encephalitis associated with 62 2008;7(12):1074–5. doi:10.1016/S1474- Ajans 2015; 3(2): 50-63 Z.Tufekcioglu and H. A. Hanagasi ovarian teratoma. Ann Neurol. 2007;61(1):25–6. disease [serial online] PLoS Curr. 2011;3:RRN1260. doi:10.1002/ana.21050. 86. Reilmann R. Pharmacological treatment of 76. Kranick SM, Mowry EM, Colcher A ve ark. (2010) chorea in Huntington’s disease -good clinical practice Movement disorders and pregnancy. Movement versus evidence-based guideline. Mov Disord. Disord 2:665-71. 2013;28(8):1030–3. doi:10.1002/mds.25500. 77. Kim A, Choi CH, Han CH ve ark. (2009) Consecutive 87. Miquel M, Spampinato U, Latxague C, Aviles- pregnancy with chorea gravidarum associated Olmos I, Bader B, Bertram K, et al. Short and long with moyamoya disease. J Perinatol 29:317-9. term outcome of bilateral pallidal stimulation in 78. Bauer P, Kreuz FR, Burk K, Saft C, Andrich chorea-acanthocytosis. J, Heilemann H, et al. Mutations in TITF1 are e79241. doi:10.1371/journal.pone.0079241. not relevant to sporadic and familial chorea of 88. Kang GA, Heath S, Rothlind J, Starr PA. Long-term unknown cause. Mov Disord. 2006;21(10):1734–7. follow-up of pallidal deep brain stimulation in two cases doi:10.1002/mds.21031. of Huntington’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 79. Mahajnah M, Inbar D, Steinmetz A, Heutink 2011;82(3):272–7. doi:10. 1136/jnnp.2009.202903. PLoS One. 2013;8(11): findings. J Child Neurol. 2007 Oct;22(10):1231-4. 80. Asmus F, Horber V, Pohlenz J, Schwabe D, Zimprich A, Munz M, et al. A novel TITF-1 mutation causes benign hereditary chorea with response to levodopa. Neurology. 2005;64(11):1952–4.doi:10.1212/01. WNL.0000164000.75046.CC. 81. Gascon GG, Ozand PT, Brismar J. Movement disorders in childhood organic acidurias. Clinical, neuroimaging, and biochemical correlations. Brain Dev. 1994;16 Suppl:94–103. 82. Schneider SA, Zorzi G, Nardocci N.Pathophysiology and treatment of neurodegeneration with brain iron accumulation in the pediatric population. Curr Treat Options Neurol. 2013;15(5): 652–67.doi:10.1007/ s11940-013-0254-5. 83. Garvey MA, Snider LA, Leitman SF, Werden R, Swedo SE. Treatment of Sydenham’s chorea with intravenous immunoglobulin, plasma exchange, or prednisone. J Child Neurol. 2005;20(5): 424–9. 84. van Immerzeel TD, van Gilst RM, Hartwig NG. Beneficial use of immunoglobulins in the treatment of Sydenham chorea. Eur J Pediatr. 2010 Sep;169(9):1151-4. doi: 10.1007/s00431-010-1172-0. Epub 2010 Mar 30. 85. Burgunder JM, Guttman M, Perlman S, et al. An international survey-based algorithm for the pharmacologic treatment of chorea in Huntington’s 63