Eau İnfertilite Kılavuzu için tıklayınız….

Transkript

EAU
İNFERTİLİTE KILAVUZU
G.R. Dohle, W. Weidner, A. Jungwirth, G. Colpi,
G. Papp, J. Pomerol, T.B. Hargreave
İÇİNDEKİLER
1. GİRİŞ
1.1 Tanım
1.2 Epidemiyoloji ve Etyoloji
1.3 Prognostik faktörler
1.4 Öneriler
1.5 Referanslar
7
2. ARAŞTIRMALAR
2.1 Semen analizleri
2.1.1 Semen analizlerinin sıklığı
2.2 İleri tanısal spermatolojik testler
2.3 Öneriler
2.4 Referanslar
3. PRİMER SPERMATOJENİK YETMEZLİK
3.1 Tanım
3.2 Etyoloji
3.3 Testis morfolojisi
3.4 Anamnez ve fizik muayene
3.5 Araştırmalar
3.5.1 Semen analizleri
3.5.2 Hormonal özellikler
3.5.3 Kombine Obstrüktif ve non-obstrüktif azospermi
3.5.4 Sertoli cell-only sendromu (SCOS)
3.5.5 Testis biyopsisi
3.6 Biyopsi teknikleri
3.6.1 Açık biyopsi
3.6.2 Perkütan testis biyopsisi
3.6.3 Testiküler ince-iğne aspirasyonu
3.7 Tedavi
3.7.1 Başarılı TESE için prediktif parametreler
3.8 TESE teknikleri
3.8.1 Tanımlama
3.8.2 TESE nin fizyolojik sonuçları
3.9 Dondurularak saklanmış testiküler spermatozoa ile ICSI
3.10 Klinefelter Sendromu’nda TESE ve ICSI
3.11 ICSI de testiküler spermatid enjeksiyonu
3.12 Sonuçlar
3.13 Öneriler
3.14 Referanslar
4. İNFERTİLİTEDE GENETİK BOZUKLUKLAR
4.1 Kromozomal anomaliler
4.2 Seks kromozumu anomalileri (Klinefelter Sendromu ve varyantları
(46,XY ; 47,XXY; 47,XXY mozaisizmi))
4.3 Otozomal kromozom anomalileri
4.4 Genetik defektler
4.4.1 X’e bağlı genetik bozukluklar ve erkek fertilitesi
4.4.2 Kallmann Sendromu
9
10
24
2
4.4.3
4.4.4
4.4.5
4.4.6
4.4.7
4.4.8
4.4.9
Androjen duyarsızlığı:Reifenstein Sendromu
Diğer X’e bağlı bozukluklar
Erkek infertilitesi ile ilişkisi olmayan X’e bağlı genetik bozukluklar
Y genleri ve erkek infertilitesi
Y mikrodelesyonlarının klinik etkileri
Y mikrodelesyonları için yapılan klinik testler
İnfertiliteye ek olarak ağır fenotipik anomaliler bulunan otozomal
defektler
Kistik fibrozis mutasyonları ve erkek infertilitesi
4.6 Tek veya çift taraflı vaz deferens yokluğu veya anomalisi ve böbrek anomalileri
4.7 Bilinmeyen genetik bozukluklar
4.8 Genetik danışmanlık ve ICSI
4.9 Sonuçlar
4.10 Öneriler
4.11 Referanslar
5. OBSTRÜKTİF AZOOSPERMİ
37
5.1 Tanım
5.2 Sınıflama
5.2.1 İntratestiküler obstrüksiyon
5.2.2 Epididimal obstrüksiyon
5.2.3 Vas deferens obstrüksiyonu
5.2.4 Ejakülatör kanal obstrüksiyonu
5.2.5 Distal seminal kanalların fonksiyonel obstrüksiyonu
5.3 Tanısal yaklaşım
5.3.1 Semen analizleri
5.3.2 Klinik anamnez
5.3.3 Klinik muayene
5.3.4 Hormon seviyeleri
5.3.5 Ultrasonografi
5.3.7 Distal seminal kanalın değerlendirilmesi
5.4 Tedavi
5.4.3 Proksimal vas deferens obstrüksiyonu
5.4.4 Distal vaz deferens obstrüksiyonu
5.4.5 Ejakülatör kanal obstrüksiyonu
5.5 Sonuçlar
5.6 Öneriler
5.7 Referanslar
6. VARİKOSEL
6.1 Giriş
6.2 Sınıflama
6.3 Tanı
6.4 Temel bilgiler
6.5 Tedavi
6.6 Sonuçlar
6.7 Öneriler
46
3
6.8
Referanslar
7. HİPOGONADİZM
52
7.1 Giriş
7.2 Hipogonadotropik Hipogonadizm
7.3 Hipergonadotropik Hipogonadizm
7.4 Sonuçlar
7.5 Öneriler
7.6 Referanslar
8. KRİPTORŞİDİZM
55
8.1 Giriş
8.2 Kriptorşidizmin insidansı
8.3 Testisin inişi ve hatalı inişi
8.4 Testis inişinin hormonal kontrolü
8.5 Testisin hatalı inişinin patofizyolojik etkileri
8.5.1 Germ hücrelerinin dejenerasyonu
8.5.2 Fertilite ile ilişkisi
8.5.3 Germ hücreli tümörler
8.6 İnmemiş testislerin tedavisi
8.6.1 Hormonal tedavi
8.6.2 Cerrahi tedavi
8.7 Sonuçlar
8.8 Öneriler
8.9 Referanslar
9. İDYOPATİK ERKEK İNFERTİLİTESİ
61
9.1 Ampirik tedaviler
9.2 Öneriler
9.3 Referanslar
10. ERKEK KONTRASEPSİYONU
63
10.1 Giriş
10.2 Vazektomi
10.2.1 Cerrahi teknikler
10.2.2 Komplikasyonlar
10.2.3 Vazektomi başarısızlığı
10.2.4 Danışmanlık
10.3 Vazektomi geri dönüşümü
10.3.1 Vazektomi sonrası süre
10.3.2 Epididimovazostomi
10.3.3 Mikrocerrahi ile vazektomi geri dönüşümünün epididimal veya testiküler
sperm eldesi ve ICSI ile karşılaştırılması
10.4 Sonuçlar
10.5 Öneriler
10.6 Referanslar
11. ERKEK AKSESUAR BEZ ENFEKSİYONLARI
68
11.1 Giriş
11.2 Üretrit
11.3 Prostatit
11.3.1 Sınıflandırma
11.3.2 Mikrobiyoloji
4
11.3.3 Tanı
11.3.4 Tedavi
11.4 Orşit
11.4.1 Tanı
11.4.2 Tedavi
11.5 Epididimit
11.5.1 Tanı
11.5.2 Tedavi
11.6 Sonuçlar
11.7 Öneriler
11.8 Referanslar
12. GERM HÜCRELİ MALİGNİTELER VE TESTİKÜLER
80
MİKROKALSİFİKASYONLAR
12.1 Germ hücreli tümörler ve infertilite
12.2 Testiküler mikrolityazis
12.3 Öneriler
12.4 Referanslar
13. ENDOKRİN BOZUKLUKLAR
82
13.1 Giriş
13.2 Öneriler
13.3 Referanslar
14. EJAKÜLASYON BOZUKLUKLARI
86
14.1 Tanım
14.2 Sınıflandırma
14.2.1 Anejakulasyon
14.2.2 Anorgazmi
14.2.3 Gecikmiş ejakülasyon
14.2.4 Retrograd ejakülasyon
14.2.5 Astenik ejakülasyon
14.2.6 Prematür ejakülasyon
14.2.7 Ağrılı ejakülasyon
14.3 Tanı
14.3.1 Klinik Anamnez
14.3.3 Fizik muayene
14.3.4 Ejakülasyon sonrası idrar analizi
14.3.5 Mikrobiyolojik testler
14.3.6 İsteğe bağlı tanısal çalışmalar
14.4 Tedavi
14.5 Etyolojiye yönelik tedaviler
14.6 Semptomatik tedaviler
14.6.3 Anejakülasyon
14.7 Sonuçlar
14.8 Öneriler
14.9 Referanslar
15 SEMENİN DONDURULARAK SAKLANMASI (KRİYOPREZERVASYON) 96
15.1 Tanım
5
15.2 Giriş
15.3 Dondurma ve çözme
15.3.1 Kriyoprezervasyon tekniği
15.3.2 Çözme tekniği
15.3.3 Kriyoprezervasyonun potansiyel problemleri
15.4 Endikasyonlar
15.5 Araştırmalar
15.6 Biyolojik durumlar
15.7 Sonuçlar
15.8 Öneriler
15.9 Referanslar
6
1. GİRİŞ
Avrupa Üroloji Derneği (EAU) erkek infertilitesi konsensus grubu, steril çiftlerde babayı
primer klinik olgu olarak tanır ve erkek infertilitesinin kendi kuralları içerisinde disiplinler
arası bir konu olduğunu kabul eder. Erkek infertilitesinin bu şekilde tanımlanması, günlük
pratikte ürolog olmayanlarla infertilitenin tüm yönlerinde işbirliğinin yanı sıra, Dünya Sağlık
Örgütü (WHO), ESHRE Androloji Özel İlgi Grubu (1) ve Avrupa Androloji Akademisi gibi
tanınmış otoriteler tarafından yayınlanmış, konuyla ilgili diğer kılavuz bilgilerinin de
paylaşılmasını ifade eder. EAU erkek infertilitesi konsensus grubu bu önerileri kabul ederek,
aşağıdaki kılavuz bilgilerin Avrupa ürologlarına disiplinler arası ilişkilerde kendi ilgi
alanlarına ve bilgi birikimlerine odaklanmalarında ve de erkeğin ve çiftin durumunu daha iyi
anlamalarının sağlanmasında yardımcı olacağı kanısındadır.
Tanımlama
“İnfertilite, cinsel yönden aktif ve kontrasepsiyon uygulamayan bir çiftin bir yıl içerisinde
gebelik elde edememesi durumudur” (WHO).
Epidemiyoloji ve etyoloji
Çiftlerin yaklaşık %25’i 1 yıl içerisinde gebelik elde edememektedirler, bunların da %15’i
infertilite için medikal tedavi arayışında olup, %5’i istemelerine rağmen çocuksuz
kalmaktadırlar. İnfertilite hem erkeği hem de kadını etkileyen bir durumdur. İstemelerine
rağmen çocuk sahibi olamayan infertil çiftlerin %50’sinde erkeğe ait nedenler bulunur. Eğer
infertiliteden sorumlu sadece bir faktör söz konusuysa, fertil olan eş diğerinin durumunu
kompanse edebilir. Ancak çoğu çiftte, erkek ve kadına ait faktörler bir arada bulunur.
İnfertilite, her iki eşin de subfertil ya da fertilitelerinin azalmış olması durumlarında belirgin
hale gelir.
Erkek fertilitesinde azalma; konjenital ya da kazanılmış ürogenital bozukluklardan,
genital sistem enfeksiyonlarından, skrotal ısı artımından (varikosel), endokrin bozukluklardan,
genetik hastalıklardan ve immünolojik faktörlerden kaynaklanabilir (2). Olguların %6075’inde sorumlu bir faktör bulunmaz (idiyopatik erkek infertilitesi). Böyle erkekler fertilite
problemiyle ilgili olabilecek geçmişe ait bir hikaye vermeksizin, normal fizik muayene
bulguları ve endokrin laboratuar sonuçlarıyla başvururlar. Semen analizinde spermatozoa
sayısında azalma (oligozoospermi), motilite azalması (astenozoospermi) ve morfolojik
incelemede çok sayıda anormal form (teratozoospermi) görülür. Genellikle bu bozukluklar bir
arada bulunur ve oligo-asteno-teratozoospermi (OAT) sendromu şeklinde tanımlanır. Erkek
subfertilitesinin başlıca etyolojik nedenleri tablo 1’de özetlenmiştir.
Tablo 1: 7,057 erkek arasında erkek infertilitesinin etyoloji ve dağılımı (%) (2)
•
•
•
•
•
•
Cinsel faktörler
Ürogenital enfeksiyonlar
Konjenital anomaliler
Kazanılmış faktörler
Varikosel
Endokrin bozukluklar
1.7
6.6
2.1
2.6
12.3
0.6
7
•
•
•
İmmünolojik faktörler
Diğer hastalıklar
İdiyopatik semen bozuklukları (OAT sendromu) veya
gösterilebilir bir neden yokluğu
3.1
3.0
75.1
İzah edilemeyen erkek infertilitesine kronik stres, çevresel kirlenmeye bağlı endokrin
bozukluklar, oksidatif stres (ROS) ve genetik bozukluklar gibi çeşitli faktörler neden olabilir.
Prognostik faktörler
İnfertilitede prognozu etkileyen başlıca faktörler:
• İnfertilite süresi
• İnfertilitenin primer ya da sekonder olması
• Semen analiz sonucu
• Kadın eşin yaş ve fertilite durumu
Korunmasız cinsel ilişkiye rağmen infertilite süresinin dört yılı aşması durumunda, aylık
gebelik oranı sadece %1.5’dir.
Günümüzde çoğu Batı ülkesinde kadınlar, eğitimlerini tamamlayana ve iş hayatına
başlayana kadar gebe kalmalarını ertelemektedirler. Ancak, 35 yaşına gelmiş bir kadının
fertilitesi, 25 yaşındaki bir kadının fertilite potansiyelinin sadece %50’si kadardır. 38 yaşına
gelindiğinde bu oran %25’e, 40 yaşın üzerinde ise %5’in altına düşer. Üremeye yardımcı
uygulamalarda kadın yaşı, tek başına sonucu etkileyen en önemli değişkendir (3).
1.4 ÖNERİLER
• İnfetiliteyi sınıflamak için, her iki eşin de eş zamanlı muayene edilmesi uygun olur.
• İnfertil çiftin değerlendirilmesinde infertilite süresi, önceki gebelikler ve kadın yaşı
hakkında bilgi edinmek önemlidir.
• Erkek infertilitesinin tanı ve tedavisinde, nihai sonucu saptayabileceği için (3,4), kadın
eşin fertilite şansını göz önünde tutmak esastır (B derecesinde tavsiye).
• Bir ürogenital uzmanı olarak ürolog/androlog, fertilite şikayeti ile gelen her erkeği
ürogenital anormalite bakımından muayene etmelidir. Bu, sperm kalitesi azalmış her
erkek için geçerlidir. Uygun tedaviye (ilaç, cerrahi, üremeye yardımcı teknikler)
başlamak için bir tanı konulmuş olması zorunludur (B derecesinde tavsiye).
*Tavsiyeler, Kanıta Dayalı Tıp esaslarına göre derecelendirilmiştir (tabloların tamamı için
bakınız bölüm 15, kısım 15.9)
1.5 KAYNAKLAR
1. Crosignani PG, Collins J, Cooke ID, Diczfalusy E, Rubin B. Recommendations of the
ESHRE workshop on ‘Unexplained Infertility’. Anacapri, August 28-9, 1992. Hum Reprod
1993:8;977-980.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=83
45094& dopt=Abstract
2. World Health Organization. WHO Manual for the Standardised Investigation and
Diagnosis of the Infertile Couple. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
3. Rosenwaks Z, Davis OK, Damario MA. The role of maternal age in assisted reproduction.
Hum
Reprod
1995;10(Suppl
1):165-173.
8
4. Agency for Health Care Policy and Research. Clinical Practice Guidelines Development,
Methodological Perspectives. US Department of Health and Human Services, Public Health
Service, Washington DC,1992, pp. 115-127.
2. TETKİKLER
Semen analizi
Semen analizi normal değilse, androlojik muayene gerekir (Tablo 2). Tedaviyle ilgili
önemli kararların alınması halen esas olarak semen analizine dayanmakta olduğu için,
laboratuar çalışmalarının da standardize edilmesi arzulanır. Ejakulat analizi WHO
tarafından standardize edilerek, kurslar ve WHO Laboratory Manual for Human Semen
and Sperm-Cervical Mucus Interaction (4. baskı) (1) yayınıyla sürekli olarak
yaygınlaştırılmaya çalışılmıştır. Kabul edilen görüş, modern spermatolojinin, herhangi bir
eksiltme yapmaksızın bu rehbere uymasının gerekli olduğudur.
Tablo 2: 1999 WHO kriterlerine göre standart semen analiz değerlerinin genel
tablosu
•
•
•
•
Volüm
pH
Sperm konsantrasyonu
Total spermatozoa sayısı
•
Motilite
•
•
•
•
•
Morfoloji
Canlılık
Lökosit
Immunbead testi (IBT)
MAR testi**
≥ 2.0 mL
7.0-8.0
≥ 20 milyon/mL
≥ 40 milyon/ejakulat
Ejakulasyonu takiben 60 dk içerisinde ≥ %50
ileri hareketli ya da %25 hızlı-ileri hareketli
≥ %14 normal şekil ve formda*
> %50 spermatozoa
< 1 milyon/ml
< %50 partikül bağlanmış spermatozoa
< %50 partikül bağlanmış spermatozoa
*Kruger ve Menkfeld kriterlerine göre değerlendirim
**MAR = Mixed antiglobulin reaction
2.1.1
Semen analiz sıklığı
Eğer değerler WHO kriterlerine göre normal gelmişse, tek test yeterli kabul edilmelidir.
Sadece, en az iki testin de anormal bulunması durumunda, ileri androlojik araştırma
gerekir.
Oligozoospermi (<20 milyon spermatozoa/mL), astenozoospermi (<%50 motil
spermatozoa) ve teratozoospermi (<%14 normal form) ayrımının yapılması önemlidir.
Çoğu kez her üç patoloji de, OAT sendromu şeklinde bir arada karşımıza çıkar.
Azoospermide olduğu gibi, şiddetli OAT sendromu durumunda da (<1 milyon
spermatozoa/mL), erkek genital sisteminde tıkanıklık ve genetik bozukluk sıklıklarında
bir artış vardır.
9
2.2
Spermatolojik ileri tanısal testler
Bu rehber, kompüterize sperm analizini (CASA), akrozom reaksiyon testini, zona-free
hamster egg penetrasyon testini ve sperm-zona pellusida bağlanma testini tartışmamaktadır
(2). Standart laboratuar teknikleri kullanarak yapılacak bu özel testlerin dikkatle
değerlendirilmesi, belirli tanısal durumlar için kesinlikle gereklidir.
2.3 ÖNERİLER
• En az iki testte de semen analizi anormal bulunursa androlojik inceleme gerekir.
• Androlojik durum değerlendirilirken, infertil erkeğin WHO tarafından standardize
edilmiş tetkik, tanı ve tedavi önerileri (3) dikkate alınmalıdır. Bunu yaparken,
interdisipliner üreme tıbbı alanında kanıta dayalı tıp esaslarına uyulmalıdır (B
derecesinde tavsiye).
• Semen analizinde WHO Laboratory Manual for Human Semen and Sperm-Cervical
Mucus Interactiın (4. baskı) (1) önerileri takip edilmelidir (A derecesinde tavsiye).
2.4 KAYNAKLAR
1. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination of Human
Semen and Sperm-cervical Mucus Interaction. 4th edn. Cambridge: Cambridge University
Press, 1999.
2. ESHRE Andrology Special Interest Group. Consensus workshop on advanced diagnostic
andrology techniques. Hum Reprod 1996;11:1463-1479.
3. World Health Organization. WHO Manual for the Standardised Investigation, Diagnosis
and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
3.
PRİMER SPERMATOGENİK YETMEZLİK
3.1 Tanım
Primer spermatogenik yetmezlik; hipotalamo-pitüiter hastalıklar dışında herhangi bir neden
ile meydana gelen spermatogenik değişiklikler olarak tanımlanır. Primer spermatogenik
yetmezliğin ciddi formları, değişik etiyolojileri bulunmasına rağmen klinik olarak nonobstrüktif azospermi olarak karşımıza çıkarlar.
Genel popülasyonda azospermi prevalansı %2 olarak tahmin edilmektedir (1). Bir erkek
infertilite kliniğindeki insidansı ise %10-20 gibi yüksek bulunabilmektedir (2,3). Testiküler
histoloji, tübüler hasardan hipospermatogeneze kadar çeşitli derecelerde farklı spermatogenik
değişiklikler gösterir. Sertoli cell-only sendromunda (SCOS) bile çeşitli derecelerde
spermatogenez içeren seminifer tübüller bulmak olasıdır.
Sürecin ciddiyetine bağlı olarak, folikül stimülan hormon (FSH) seviyesi yükselebilir ve
testislerin boyutu ve/veya kıvamı azalabilir. İntrastoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI)
10
döneminden önce, yüksek FSH düzeyleri ciddi spermatogenik bozukluğun bir işareti olarak
kabul edilmekte ve diğer tanısal değerlendirmeler uygulanmamaktaydı. ICSI’nin bazı nonobstrüktif azospermi olgularının tedavisinde de kullanılabileceği gösterilmiştir (4). Ancak, bu
olguların yaklaşık %20’si kromozomal anomaliler ya da Yq kromozomunun genetik
translokasyonları ile birliktedir (bkz İnfertilitede genetik bozukluklar).
3.2
Etiyoloji
Spermatogenik yetmezlik nedenleri Tablo 3’ de özetlenmiştir.
Tablo 3: Spermatogenik yetmezlik nedenleri
• Anorşi
• Konjenital faktörler (testiküler disgenezi)
• Kazanılmış faktörler (travma, testiküler torsiyon, tümör, cerrahi)
• İnmemiş testis
• Klinefelter sendromu (bkz İnfertilitede genetik bozukluklar)
• Diğer kromozomal değişiklikler (bkz İnfertilitede genetik bozukluklar)
• Germ hücre aplazisi
• Komplet ve fokal germ hücre aplazisi (Sertoli cell-only sendromu), konjenital ya da
kazanılmış:
inmemiş testis, radyasyon, sitostatik ilaçlar
• Spermatogenik duraklama
• Post-enflamatuar (orşit)
• Ekzojen faktörler (ilaç tedavileri, toksinler, radyasyon, sıcaklık)
• Sistemik hastalıklar (karaciğer sirozu, böbrek yetmezliği)
• Testis tümörü
• Varikosel
• Testisin vaskülarizasyonunu bozabilecek cerrahiler
• İdiyopatik
3.3 Testiküler morfoloji
Spermatogenezdeki en ağır değişiklik tamamen sklerozasyon ile karakterizedir ve seminifer
tübüllerde hiç hücre bulunmaz. Yoğunluk açısından bu bozukluğu germ hücrelerinin komplet
11
aplazisi, SCOS ya da genellikle seminifer tübül çaplarının azalmış olduğu del Castillo
sendromu takip eder.
Diğer bir ciddi bozukluk ise; normal Leydig ve Sertoli hücresi, spermatogonia ve
spermatosit popülasyonunun bulunması ancak spermatid ve spermatozoanın bulunmaması ile
karekterize
spermatosit
seviyesinde
komplet
spermatogenik
duraklamadır.
Nadiren
maturasyon duraklaması spermatogonia ya da round (yuvarlak) spermatid evresinde de
görülebilir. Bu durumlarda matür ya da elongated (uazamış) spermatidler bulunmaz.
Spermatogenik bozuklukların daha az ciddi formları hipospermatogenez (tüm spermatogenik
hücrelerde orantılı azalma), parsiyel maturasyon duraklamsı, fokal SCOS ve karışık
formlardır.
Testiküler biyopsi ile belirlenen non-obstrüktif azosperminin tahmin edilen prevalansı
%40-60’ dır (5). Standartizasyon için skorlama sistemlerinin (6) kullanımı şiddetle önerilir
(Tablo 4).
Tablo 4: Testiküler biyopsiler için skorlama sistemi (Johnsen skoru) (6)
Skor Histolojik kriterler
10
9
8
7
6
Tam spermatogenez
Hafif zayıflamış spermatogenez, çok sayıda geç spermatid,
disorganize epitelyum
Her tübülde beşten az spermatozoa, az sayıda geç spermatid
Spermatozoa yok, geç spermatid yok, çok sayıda erken
spermatid
Spermatozoa yok, geç spermatid yok, az sayıda erken
spermatid
5
Spermatozoa ya da spermatid yok, çok sayıda spermatosit
4
Spermatozoa ya da spermatid yok, az sayıda spermatosit
3
Sadece spermatogonia
2
Germinal hücre yok, sadece Sertoli hücreleri
1
Seminifer epitel yok
3.4 Öykü ve fizik muayene
12
Spermatogenik yetmezliği bulunan bir hastanın öykü ve fizik incelemesinde saptanan tipik
bulgular:
• Kriptorşidizm
• Testiküler torsiyon
• Genitoüriner enfeksiyon
• Testiküler travma
• Çevresel toksinlere maruz kalma
• Gonodotoksik ilaç tedavisi
• Radyasyon ya da kimyasallara maruz kalma
• Testis kanseri
• Testislerin olmayışı
• Anormal sekonder seks karekterleri
• Jinekomasti
• Kriptorşidizm
• Anormal testiküler volüm ve/veya kıvam
• Varikosel.
3.5 Tanısal incelemeler
Rutin tanısal incelemeler; semen analizi ve hormonal değerlendirmedir. Diğer tanısal testler
özel durumlara göre açıklanmıştır.
3.5.1
Semen analizi
Non-obstrüktif azospermide semen analizinde normal ejekulat volümü ve yapılan çok sayıda
santrüfüj sonrasında azospermi görülür. Önerilen metod semenin 10 dakika 600 g santrüfüj
edilmesini takiben pelletin tam bir mikroskobik incelemesinin yapılmasıdır (x600). Daha
sonra üstte kalan sıvı tekrar 10 dakika santrifüje edilir (8000g) ve incelenir. Tüm örnekler
boyanabilir ve mikroskop ile tekrar incelenebilir (7,8).
3.5.2 Hormonal belirleyiciler
Genellikle FSH düzeyleri, spermatogonia sayısı ile koreledir. Bu hücrelerin olmadığı ya da
belirgin olarak azaldığı durumlarda, FSH düzeyleri genellikle yükselir. Spermatogonia
sayısının normal fakat komplet spermatosit ya da spermatid blokajının bulunduğu durumlarda
FSH düzeyleri normal sınırlardadır. Ancak, tek bir hasta bazında, FSH düzeyleri
13
spermatogenez durumu hakkında tam bir öngörü sağlamaz (9-11). Önveriler, düşük inhibin B
düzeyleri ve spermatogenetik hasar arasında daha güçlü bir korelasyon ortaya
koymuşlardır(12).Bu gün için inhibin B’nin rutin değerlendirmesi önerilmemektedir.
3.5.3
Kombine obstrüktif/non-obstrüktif azoospermi
Bazı azospermik hastalar, obstrüktif ve spermatogenik patolojilerin kombinasyonu ile ve
yüksek FSH düzeyleri ile karşımıza çıkabilirler (9). Bu yüzden, bilinen ya da şüpheli seminal
duktus obstrüksiyonu bulunan ya da bir testisin boyut ve/veya kıvamının azaldığı, yüksek
FSH düzeyleri bulunana azoospermik hastalarda testiküler biyopsi yapılması önerilebilir.
3.5.4 Sertoli cell-only sendromu (SCOS)
SCOS normal ya da yüksek FSH düzeyleri olan hastalarda saptanabilir (13,14). Hastalar
genellikle azospermi ve normal ejekulat hacmi, artmış FSH düzeyleri, normal testosteron,
luteinizan hormon (LH) ve prolaktin düzeyleri, normal sekonder seksüel karekterler ve
bilateral küçük testisler ile karşımıza çıkarlar. LH ve testosteron düzeylerinin sadece klinik
olarak hipogonadizm bulguları bulunan hastalarda araştırılması önerilir.
3.5.5
Testiküler biyopsi
Testis biyopsisi, obstrüktif ve non-obstrüktif azospermiyi ayırt edecek belirgin faktörleri
(normal FSH ve normal testis volümü) bulunmayan hastalarda endikedir. Testis biyopsisi,
non-obstrüktif azospermi klinik bulguları bulunan ve ICSI uygulamasına karar veren
hastalarda tedavi sürecinin bir parçası olarak da uygulanabilir. Spermatogenenez fokal
olabilir. Bu olgularda bir ya da daha fazla seminifer tübülde bulunurken diğerlerinde
bulunmaz (15-17). Non-obstrüktif azospermisi bulunan erkeklerin yaklaşık %50-60’ında ICSI
için kullanılabilecek spermatozoa içeren seminifer tübüller bulunur.
Çoğu yazar, olası bölgesel farklılıkları gösteren çok sayıda testiküler örnek alınmasını
önermektedir (18-19). Diğer yazarlar ise tek örneğin testisin total histolojik paternini
gösterebileceği hipotezini savunmaktadırlar (15,20). Pek çok yazar, tanısal biyopsi histolojisi
ve testiküler sperm çıkartılması ve ICSI sırasında matür sperm bulma olasılığı arasında iyi bir
korelasyon bulmuşlardır (21-23)
3.6
Biyopsi teknikleri
14
Testis biyopsisi lokal anestezi altında gerçekleştirilen, basit bir ayaktan hasta prosedürüdür.
Testis biopsisi yapmak için pek çok teknik bulunmaktadır.
3.6.1 Açık biyopsi
Orta hatta rafenin herhangi bir tarafından bir insizyon yapılır. Tunika albuginea görülür.
Bistüri ile tunika albuginea üzerinde bir kesi oluşturulur. Testise nazikçe basınç uygulanması
düz ağızlı küçük bir makas ile doku alınınmasını kolaylaştırır. Örnek Bouin solüsyonuna
alınır. Formaldehit solüsyonu asla kullanılmamalıdır. Cerrahinin bu aşamasında morfolojik
değişikliklerin değerlendirilmesi ve azosperminin mekanik sebeplerinin dışlanması amacı ile
epididim mobilize edilir. Günümüzde, mikrocerrahi yaklaşımın (24) daha iyi sonuçlar verip
vermediği açık değildir. Standart testis biyopsisi, testiküler dokunma (touch print) ile
hazırlanan sitoloji ile de kombine edilebilir (25).
3.6.2 Perkutan testiküler biyopsi
Bazı yazarlar tanısal amaçlı olarak perkutan biyopsiyi tercih etmektedirler çünkü bu yöntem
açık testis biyopsisinden daha kolaydır (26-29). Ancak, bu teknik histolojik değerlendirme
için yetersiz doku sağlayabilir ve bazı örneklerde artefaktlara, dirençli hematomlara ve
epididimde istenmeyen hasarlanmalara neden olabilir.
3.6.3
Testiküler ince iğne aspirasyon
Bazı yazarlar testiküler spermatoza ince iğne aspirasyonunu tanısal bir metod olarak
önermekteyken (31-33) diğerleri histopatolojik tanı için açık biyopsi kadar etkin
bulmamaktadırlar. Herhangi bir testis biyopsisi, daha sonra ICSI prosedüründe kullanılmak
üzere kriyoprezervasyon için yeterli materyal sağlamalıdır (35). Eğer bu spermatozoa motil
ise fertilizasyon ve başarılı implantasyon potansiyeli taşımaktadırlar.
3.7
Tedavi
Testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) obstrüktif azoosperminin tedavisi amacı ile 1993
yılında tariflenmişlerdir (36-38). Kısa sürede bu tekniğin spermatogenezi yok gibi görünen
azospermik erkeklerde de kullanılabileceği keşfedilmiştir (39). Testis biyopsisinde
spermatozoa saptandığı taktirde çifte taze ya da kriyoprezerve spermatozoadan ICSI
önerilebilir.
15
Yeni doğan çocuk açısından tedavi sonuçlarını analiz etmek için karyotip (daha önceden
yapılmadıysa) ve Yq delesyonlarının taraması gereklidir. Genetik anomali saptanması
durumunda çift uygun şekilde bilgilendirilmeli ve önerilerde bulunulmalıdır (bkz. İnfertilitede
genetik bozukluklar).
616 TESE işleminden 373’ünde (%60.5) ICSI için sperm sağlanmıştır. Ortalama
fertilizasyon oranı %52.5 (%38.6-69) ve ortalama gebelik oranı %29.2’dir (%11.3-31).
3.7.1 Başarılı TESE’yi öngören faktörler
Serilerin çoğunluğunda, etyolojik faktörler, hasta yaşı, testis hacmi, serum FSH ve
histopatolojik durum göstermiştir ki, başarılı şekilde sperm elde edilmesi ihtimalini ortadan
kaldıracak potansiyel bir prediktif faktör bulunmamaktadır.
3.8
TESE teknikleri
Açık biyopsi ve ince iğne aspirasyonu testisten sperm elde edilmesi amacı ile kullanılan
başlıca iki tekniktir. İnce iğne aspirasyonu testisin daha fazla alanına erişme şansı sağlasa da
açık testis biyopsisi ile daha çok doku ve sperm elde edilebilir (40).
3.8.1 Tanım
TESE daima her iki testise uygulanır. Tunika albuginea üzerinde farklı bölgelerde iki ya da üç
küçük insizyon yapılır ve dışarıya çıkan testiküler dokudan küçük parçalar alınır. Testiküler
doku parçaları, hemen 2 ml kültür medyumu içeren Petri kutusuna konularak in-vitro
fertilizasyon (IVF) laboratuarına ulaştırılır.
İğne aspirasyonu için, 20 ml’lik plastik enjektöre bağlanmış 21-gauge kelebek iğne
aspiarsyon aleti kullanılır. Kelebek iğne direk olarak testis dokusu içerisine batırılır. Testis
başparmak ile işaret parmağı arasında tutularak her iki testise farklı girişlerle değişik
lokalizasyonlardan örnekler elde edilir. İğneyi testisten çıkarmadan önce, kelebek iğnenin
mikrotüpü küçük arter forsepsi ile klempe edilir. Aspirasyonu takiben, iğne, dört havuzcuklu
kabın bir havuzcuğu içerisine kültür medyumu ile enjekte edilir. Her giriş için yeni bir
kelebek iğne kullanılır (41).
3.8.2
TESE’nin fizyolojik sonuçları
Non obstrüktif azoospermi olgularında, multipl TESE ya da testiküler ponksiyonlar, hem
fokal enflamasyon ve hematom hem de azalmış testiküler kan akımına neden olur (42).
16
Küçük testislerde serum testosteron düzeylerinin intermittan azalması tartışmalıdır. Bu
bulguların uzun dönem sonuçları açık değildir.
3.9
Kriyoprezerve edilmiş testiküler spermatozoa ile ICSI
ICSI kriyoprezerve edilmiş spermatozoa ile başarılı bir şekilde gerçekleştirilmektedir
(7,35,43-49). Serilerin pek çoğunda, taze ve kriyoprezerve edilmiş spermler ile elde edilen
sonuçlar anlamlı farklılık göstermemektedir. Ayrıca, kriyoprezervasyon sonrası sperm
canlılığının; infertilite etyolojisi, serum FSH konsantrasyonu ya da hasta yaşı tarafından
etkilenmediği görülmektedir.
3.10 Klinefelter sendromunda TESE ve ICSI
Palermo (50) non- mozaik Klinifelter sendromu olan 6 hastada uyguladığı 7 TESE işleminin
dördünde sperm elde etmeyi başardı. Oositlerin %68’inde fertilizasyon sağlandı. Tamamı
karyotipik olarak normal 5 sağlıklı bebek dünyaya geldi. Bunun dışında gebelikler rapor
edilmiştir (51-54).
3.11 ICSI ile kombine testiküler spermatid enjeksiyonu
Yuvarlak (round) spermatid nükleuslarının mikroenjeksiyon yolu ile tavşan ya da fare
oositlerine transferi sonrasında fertilizasyonun ve sağlıklı yeni yavruların elde edilebildiği
daha önceki çalışmalar ile gösterilmiştir (55-57). Edwards (58) ilk kez spermatidlerin
ooplazmik enjeksiyonun non-obstrüktif azospermi için temel bir tedavi olacağını öne
sürmüştür. Round spermatid nükleuslarının ooplazmik enjeksiyonu sonrasında kabul edilebilir
fertilizasyon oranları raporlanmıştır (59-63). Testis biyopsisi ya da ejekulatta spermatozoanın
hiç olmaması klinik sonuçlar üzerine ters etki oluşturur (63,64).
3.12 SONUÇLAR
1.
Azalmış spermatogenez sıklıkla artmış FSH konsantrasyonu ile birliktedir. Bununla
birlikte, artmış FSH düzeyi olan erkekler normal spermatogenez gösterebilirler.
17
2.
Testis biyopsisi, histolojik tanının ve sperm bulma olasılığının belirlenmesi için en iyi
yöntemdir. Spermatozoa saptandığında, gelecekte uygulanacak ICSI prosedürlerinde
kullanılmak üzere kriyoprezerve edilebilir.
3.
Farklı bölgelerden alınan iki ya da üç testis dokusu örneği, spermatogenezdeki
irregüler dağılımı daha iyi ortaya koyar. Ancak ince iğne aspirasyonu kullanılarak farklı testis
bölgelerine daha kolaylıkla ulaşılabilir.
4.
Non-obstrüktif azospermili hastaların yaklaşık %60’ında spermatozoa bulunur. Sperm
elde edilmesi için aday olan bu erkeklere uygun genetik tavsiyelerin yapılması çok önemlidir.
Mozaik ya da non-mozaik Klinefelter sendromu olgularında elde edilen gebeliklerde preimplantasyon tanı önerilir.
5.
Testis biyopsisinde spermatozoa bulunan non obstrüktif azoospermili hastalar için taze
ya da kriyoprezerve edilmiş spermatozoa ile ICSI tek tedavi alternatifidir.
6.
Fertilizasyon ve gebelik %30-50 sağlanır. Spermatidler ile yapılan ICSI sonuçları
hayal kırıcıdır. Bu teknik halen deneysel olarak nitelendirilmelidir.
3.13 ÖNERİLER
•
Tanısal testis biyopsisi yalnızca, azospermik, normal testis hacimli ve normal FSH
düzeyleri bulunan erkeklerde endikedir (derece B öneri).
•
Non-obstrüktif azospermili çiftlerde TESE ve spermatozoanın ICSI de kullanılmak
üzere kriyoprezervasyonu önerilebilir (derece B öneri).
3.14 KAYNAKLAR
1.
Willott GM. Frequency of azoospermia. Forensic Sci Int 1982;20:9-10.
95683&dopt=Abstract
2.
Stanwell-Smith RE, Hendry WF. The prognosis of male subfertility: a survey of 1025
men referred to a fertility clinic. Br J Urol 1984;56:422-428.
34430&dopt=Abstract
3.
Jequier AM, Holmes SC. Aetiological factors in the production of obstructive
azoospermia. Br J Urol1984;56:540-543.
34458&dopt=Abstract
4. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC. Pregnancies after
intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992;340:17-18.
51601&dopt=Abstract
5. Jarow JP, Espeland MA, Lipshultz LI. Evaluation of the azoospermic patient. J Urol
1989;142:62-65.
18
99695&dopt=Abstract
6.
Johnsen SG. Testicular biopsy score count - a method for registration of
spermatogenesis in human testes: normal values and results in 335 hypogonadal males.
Hormones 1970;1:2-25.
27187&dopt=Abstract
7. Ben-Yosef D, Yogev L, Hauser R, Yavetz H, Azem F, Yovel I,Lessing JB, Amit A.
Testicular sperm retrieval and cryopreservation prior to initiating ovarian stimulation as the
first line approach in patients with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 1999;14:17941801.
402392&dopt=Abstract
8.
Hendin BN, Patel B, Levin HS, Thomas AJ Jr, Agarwal A. Identification of
spermatozoa and round spermatids in the ejaculates of men with spermatogenic failure.
Urology 1998;51:816-819.
10597&dopt=Abstract
9.
Hauser R, Temple-Smith PD, Southwick GJ, de Kretser DM. Fertility in cases of
hypergonadotropic azoospermia. Fertil Steril 1995;63:631-636.
51598&dopt=Abstract
10. Martin-du Pan RC, Bischof P. Increased follicle stimulating hormone in infertile men. Is
increased plasma FSH always due to damaged germinal epithelium? Hum Reprod
1995;10:1940-1945.
67817&dopt=Abstract
11. De Kretser DM, Burger HG, Hudson B. The relationship between germinal cells and
serum FSH in males with infertility. J Clin Endocrinol Metab 1974;38:787-793.
23921&dopt=Abstract
12. Pierik FH, Vreeburg JT, Stijnen T, De Jong FH, Weber RF. Serum inhibin B as a
marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3110-3114.
45412&dopt=Abstract
13. Bergmann M, Behre HM, Nieschlag E. Serum FSH and testicular morphology in male
infertility. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:133-136.
06472&dopt=Abstract
14. Turek PJ, Kim M, Gilbaugh JH 3rd, Lipshultz LI. The clinical characteristics of 82
patients with Sertoli cell-only testis histology. Fertil Steril 1995;64:1197-1200.
89676&dopt=Abstract
15. Skakkebaek NE, Hammen R, Philip J, Rebbe H. Quantification of human seminiferous
epithelium. 3. Histological studies in 44 infertile men with normal chromosomal
complements. Acta Path Microbiol Scand (A) 1973;81:97-111.
44348&dopt=Abstract
19
16. Silber SJ, Nagy Z, Devroey P, Tournaye H, Van Steirteghem AC. Distribution of
spermatogenesis in the testicles of azoospermic men: the presence or absence of spermatids in
the testes of men with germinal failure. Hum Reprod 1997;12:2422-2428. Erratum in Hum
Reprod 1998;13:780.
36677&dopt=Abstract
17. Silber SJ, Patrizio P, Asch RH. Quantitative evaluation of spermatogenesis by testicular
histology in men with congenital absence of the vas deferens undergoing epididymal sperm
aspiration. Hum Reprod 1990;5:89-93.
24250&dopt=Abstract
18. Gottschalk-Sabag S, Weiss DB, Folb-Zacharow N, Zukerman Z. Is one testicular
specimen sufficient for quantitative evaluation of spermatogenesis? Fertil Steril 1995;64:399402.
15120&dopt=Abstract
19. Turek PJ, Cha I, Ljung BM. Systematic fine-needle aspiration of the testis: correlation to
biopsy and results of organ “mapping” for mature sperm in azoospermic men. Urology
1997;49:743-748.
45981&dopt=Abstract
20. Steinberger E, Tjioe DY. A method for quantitative analysis of human seminiferous
epithelium. Fertil Steril 1968;19:959-961.
97311&dopt=Abstract
21. Schulze W, Rehder U. Organization and morphogenesis of the human seminiferous
epithelium. Cell Tissue Res 1984;237:395-407.
88283&dopt=Abstract
22. Kim ED, Gilbaugh JH 3rd, Patel VR, Turek PJ, Lipshultz LI. Testis biopsies frequently
demonstrate sperm in men with azoospermia and significantly elevated follicle-stimulating
hormone levels. J Urol 1997;157:144-146.
76237&dopt=Abstract
23. Chen CS, Chu SH, Lai YM, Wang ML, Chan PR. Reconsideration of testicular biopsy
and folliclestimulating hormone measurement in the era of intracytoplasmic sperm injection
for non-obstructive azoospermia? Hum Reprod 1996;11:2176-2179.
43525&dopt=Abstract
24. Schlegel PN. Testicular sperm extraction microdissection improves sperm yield with
minimal tissue excision. Hum Reprod 1999;14:131-135.
25. Kim ED, Greer JA, Abrams J, Lipshultz LI. Testicular touch preparation cytology. J
Urol 1996;156:1412-1414.
08884&dopt=Abstract
26. Cohen MS, Frye S, Warner RS, Leiter E. Testicular needle biopsy in diagnosis of
infertility. Urology 1984;24:439-442.
20
95452&dopt=Abstract
27. Cohen MS, Warner RS. Needle biopsy of testes: a safe outpatient procedure. Urology
1987;29:279-281.
28. Harrington TG, Schauer D, Gilbert BR. Percutaneous testis biopsy: an alternative to
open testicular biopsy in the evaluation of the subfertile man. J Urol 1996;156:1647-1651.
29. Craft I, Tsirigotis M, Courtauld E, Farrer-Brown G. Testicular needle aspiration as an
alternative to biopsy for the assessment of spermatogenesis. Hum Reprod 1997;12:1483-1487.
62282&dopt=Abstract
30. Kessaris DN, Wasserman P, Mellinger BC. Histopathological and cytopathological
correlations of percutaneous testis biopsy and open testis biopsy in infertile men. J Urol
1995;153:1151 1155.
69485&dopt=Abstract
31. Gottschalk-Sabag S, Glick T, Bar-On E, Weiss DB. Testicular fine-needle aspiration as
a diagnostic method. Fertil Steril 1993;59:1129-1131.
35906&dopt=Abstract
32. Foresta C, Varotto A, Scandellari C. Assessment of testicular cytology by fine-needle
aspiration as a diagnostic parameter in the evaluation of the azoospermic subject. Fertil Steril
1992;57:858 865.
55700&dopt=Abstract
33. Odabas O, Ugras S, Aydin S, Yilmaz Y, Atilla MK. Assessment of testicular cytology
by fine-needle aspiration and the imprint technique: are they reliable diagnostic modalities?
Br J Urol 1997;79:445-448.
17229&dopt=Abstract
34. Rosenlund B, Kvist U, Ploen L, Rozell BL, Sjoblom P, Hillensjo T. A comparison
between open and percutaneous needle biopsies in men with azoospermia. Hum Reprod
1998;13:1266-1271.
47558&dopt=Abstract
35. Oates RD, Mulhall J, Burgess C, Cunningham D, Carson R. Fertilization and pregnancy
using intentionally cryopreserved testicular tissue as the sperm source for intracytoplasmic
sperm injection in 10 men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 1997;12:734-739.
59434&dopt=Abstract
36. Schoysman R, Vanderzwalmen P, Nijs M, Segal L, Segal-Bertin G, Geerts L, van
Roosendaal E, Schoysman D. Pregnancy after fertilization with human testicular sperm.
Lancet 1993;342:1237.
01551&dopt=Abstract
37. Devroey P, Liu J, Nagy Z, Tournaye H, Silber SJ, Van Steirteghem AC. Normal
fertilization of human oocytes after testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm
injection. Fertil Steril 1994;62:639-641.
62963&dopt=Abstract
21
38. Silber SJ, Van Steirteghem AC, Liu J, Nagy Z, Tournaye H, Devroey P. High
fertilization and pregnancy rate after intracytoplasmic sperm injection with spermatozoa
obtained from testicle biopsy. Hum Reprod 1995;10:148-152.
45045&dopt=Abstract
39. Devroey P, Nagy P, Tournaye H, Liu J, Silber S, Van Steirteghem A. Outcome of
intracytoplasmic sperm injection with testicular spermatozoa in obstructive and nonobstructive azoospermia. Hum Reprod 1996;11:1015-1018.
71382&dopt=Abstract
40. Ezeh UI, Moore HD, Cooke ID. A prospective study of multiple needle biopsies versus
a single open biopsy for testicular sperm extraction in men with non-obstructive azoospermia.
Hum Reprod 1998;13:3075-3080.
53859&dopt=Abstract
41. Bourne H, Watkins W, Speirs A, Baker HW. Pregnancies after intracytoplasmic sperm
injection of sperm collected by fine needle biopsy of the testis. Fertil Steril 1995;64:433-436.
15125&dopt=Abstract
42. Ron-El R, Strauss S, Friedler S, Strassburger D, Komarovsky D, Raziel A. Serial
sonography and colour flow Doppler imaging following testicular and epididymal sperm
extraction. Hum Reprod 1998;13:3390-3393.
86520&dopt=Abstract
43. Friedler S, Raziel A, Soffer Y, Strassburger D, Komarovsky D, Ron-El R.
Intracytoplasmic injection of fresh and cryopreserved testicular spermatozoa in patients with
nonobstructive azoospermia – a comparative study. Fertil Steril 1997;68:892-897.
89822&dopt=Abstract
44. Ghazzawi IM, Sarraf MG, Taher MR, Khalifa FA. Comparison of the fertilizing
capability of spermatozoa from ejaculates, epididymal aspirates and testicular biopsies using
intracytoplasmic sperm injection.Hum Reprod 1998;13:348-352.
57836&dopt=Abstract
45. Gil-Salom M, Romero J, Minguez Y, Rubio C, De los Santos MJ, Remohí J, Pellicer A.
Pregnancies after intracytoplasmic sperm injection with cryopreserved testicular spermatozoa.
Hum Reprod 1996;11:1309-1313.
71445&dopt=Abstract
46. Romero J, Remohi J, Minguez Y, Rubio C, Pellicer A, Gil-Salom M. Fertilization after
intracytoplasmic sperm injection with cryopreserved testicular spermatozoa. Fertil Steril
1996;65:877-879.
54657&dopt=Abstract
47. Perraguin-Jayot S, Audebert A, Emperaire JC, Parneix I. Ongoing pregnancies after
intracytoplasmic injection using cryopreserved testicular spermatozoa. Hum Reprod
1997;12:2706-2709.
55839&dopt=Abstract
22
48. Allan JA, Cotman AS. A new method for freezing testicular biopsy sperm: three
pregnancies with sperm extracted from cryopreserved sections of seminiferous tubule. Fertil
Steril 1997;68:741-744.
41624&dopt=Abstract
49. Liu J, Tsai YL, Katz E, Compton G, Garcia JE, Baramki TA. Outcome of in-vitro
culture of fresh and frozen-thawed human testicular spermatozoa. Hum Reprod
1997;12:1667-1672.
08791&dopt=Abstract
50. Palermo GD, Schlegel PN, Hariprashad JJ, Ergun B, Mielnik A, Zaninovic N, Veeck
LL, Rosenwaks Z. Fertilization and pregnancy outcome with intracytoplasmic sperm injection
for azoospermic men. Hum Reprod 1999;14:741-748.
51. Ron-el R, Friedler S, Strassburger D, Komarovsky D, Schachter M, Raziel A. Birth of a
healthy neonate following the intracytoplasmic injection of testicular spermatozoa from a
patient with Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod 1999;14:368-370.
52. Reubinoff BE, Abeliovich D, Werner M, Schenker JG, Safran A, Lewin A. A birth in
non-mosaic Klinefelter’s syndrome after testicular fine-needle aspiration, intracytoplasmic
sperm injection and preimplantation genetic diagnosis. Hum Reprod 1998;13:1887-1892.
40443&dopt=Abstract
53. Bourne H, Stern K, Clarke G, Pertile M, Speirs A, Baker HW. Delivery of normal twins
following the intracytoplasmic injection of spermatozoa from a patient with 47,XXY
Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod 1997;11:2447-2450.
36682&dopt=Abstract
54. Brugo Olmedo S, Nodar F, Acosta A, Urrutia F, Noblia F, De Vincentiis S, Rawe V.
Triple pregnancy obtained using testicular sperm from a patient with Klinefelter syndrome,
following intracytoplasmic sperm injection (ICSI) augmented with testicular sperm extraction
(TESE). Fertil Steril 1998;70 (Suppl 1):S201
55. Sofikitis NV, Miyagawa I, Agapitos E, Pasyianos P, Toda T, Hellstrom WJ, Kawamura
H. Reproductive capacity of the nucleus of the male gamete after completion of meiosis. J
Assist Reprod Genet 1994;11:335-341.
95365&dopt=Abstract
56. Sofikitis NV, Toda T, Miyagawa I, Zavos PM, Pasyianos P, Mastelou E. Beneficial
effects of electrical stimulation before round spermatid nuclei injections into rabbit oocytes on
fertilization and subsequent embryonic development. Fertil Steril 1996;65:176-185.
57137&dopt=Abstract
57. Kimura Y, Yanagimachi R. Development of normal mice from oocytes injected with
secondary spermatocyte nuclei. Biol Reprod 1995;53:855-862.
58. Edwards RG, Tarin JJ, Dean N, Hirsch A, Tan SL. Are spermatid injections into human
oocytes now mandatory? Hum Reprod 1994;9:2217-2219.
23
14134&dopt=Abstract
59. Tesarik J, Mendoza C, Testart J. Viable embryos from injection of round spermatids into
oocytes. New Engl J Med 1995;333:525.
23897&dopt=Abstract
60. Fishel S, Green S, Bishop M, Thornton S, Hunter A, Fleming S, al-Hassan S. Pregnancy
after intracytoplasmic sperm injection of spermatid. Lancet 1995;345:1641-1642.
83559&dopt=Abstract
61. Yamanaka K, Sofikitis NV, Miyagawa I, Yamamoto Y, Toda T, Antypas S, Dimitriadis
D, Takenaka M, Taniguchi K, Takahashi K, Tsukamoto S, Kawamura H, Neil M. Ooplasmic
round spermatid nuclear injections as an experimental treatment for non-obstructive
azoospermia. J Assist Reprod Genet 1997;14:55-62.
13313&dopt=Abstract
62. Antinori S, Versaci C, Dani G, Antinori M, Pozza D, Selman HA. Fertilization with
human testicular spermatids: four successful pregnancies. Hum Reprod 1997;12:286-291.
70712&dopt=Abstract
63. Amer M, Soliman E, el-Sadek M, Mendoza C, Tesarik J. Is complete spermiogenesis
failure a good indication for spermatid conception? Lancet 1997;350:116.
28972&dopt=Abstract
64.
Vanderzwalmen P, Zech H, Birkenfeld A, Yemini M, Bertin G, Lejeune B, Nijs M,
Segal L, Stecher A, Vandamme B, van Roosendaal E, Schoysman R. Intracytoplasmic
injection of spermatids retrieved from testicular tissue: influence of testicular pathology, type
of selected spermatids and oocyte activation. Hum Reprod 1997;12:1203-1213.
22002&dopt=Abstract
4. INFERTİLİTEDE GENETİK BOZUKLUKLAR
4.1 Kromozomal Bozukluklar
Toplam 9,766 infertil erkeği kapsayan 11 yayının toplu derleme sonuçlarına göre kromozomal
anomali insidensi %5.8’dir (1). Bunlardan, seks kromozom anomali oranı %4,2 ve otozomal
kromozom anomali oranı %1.5’i olarak bulunmuştur. Karşılaştırma yapılırsa, 94,465 erkek
yenidoğana ait 3 serinin toplu derlemesinde genetik anomali oranı %0.38 olarak bulunmuştur;
bunun 131’i (%0.14) seks kromozomal anomalisi ve 232’si (%0.25) otozomal kromozomal
anomalilerdir (2). Anomali olasılığı spermatogenezdeki bozulma oranı arttıkça artmaktadır
(1,3). IVF ve ICSI teknikleri sayesinde, çok düşük sperm sayılarına sahip erkekler, kabul
24
edilebilir bir oranla babalık şansını elde edebilmektedir. Standart karyotip analizi IVF/ICSI ile
fertilite tedavisi düşünülen, spermatogenezi bozuk tüm erkeklere önerilmelidir.
4.2 Seks kromozom anomalileri (Klinefelter sendromu ve varyantları (46, XY; 47, XXY;
47,XXY mozaizmi))
Klinefelter sendromu en sık seks kromozom anomalisidir. 9,766 yenidoğana ait toplu derleme
analizinde, Klinefelter sendromu fenotipik olarak erkek, 66 (%0.07) bireyde tespit edilmiştir.
Klinefelter sendromlu erişkin erkekte germ hücrelerinden yoksun küçük sert testisler bulunur.
Fenotipleri normal virilize erkekten, dişi saç dağılımı, azalmış vücut kılı, geç epifiz
kapanmasına bağlı uzun kol ve bacakların bulunduğu androjen eksikliği stigmaları varlığı gibi
değişkenlik göstermektedir.
Klinefelter sendromlu erkekte Leydig hücre fonksiyonu sıklıkla bozulmuştur (4).
Testosteron seviyeleri normal veya düşük olabilir, östradiol seviyeleri normal veya
yükselmiştir, FSH seviyeleri yüksektir. Sürpriz bir şekilde, libido düşük testosteron
seviyelerine rağmen normaldir ancak yaşlanma sürecinde androjen replasmanı gerekebilir.
Klinefelter mozaizmi, 46,XY,47,XXY bulunan erkeklerde germ hücre varlığı ve sperm
üretimi değişkendir. Normal genetik kuruluşun doğrulanması amacı ile embriyolardan elde
edilen hücrelerden pre-implantasyon floresan in-situ hibridizasyon (FISH) analizi
kullanılabilir (5). Klinefelter mozaizminde, 24,XY sperm üretimi %0.9 - %2.1, somatik
karyotipi 47,XXY olan erkeklerde ise %1.36-%25 olarak bildirilmiştir (8-12). Bu bazı
47,XXY hücrelerinin mayoz elde edebildiklerini ve matür spermatozoa üretebildiklerini
göstermektedir. Ancak, Klinefelter sendromlu hastalardaki haploid sperm hücrelerinin her
zaman mozaik populasyondaki normal kolaniye mi ait olduğu, yoksa belli koşullarda 47,XXY
erkek germ hücreleri viable kalarak mı haploid sperm ürettikleri bilinmemektedir.
Klinefelter sendromlu hastalarda artmış oranda 47,XXY spermatozoa üretimi olasılığı
vardır. IVF/ICSI uygulandığında, pre-implantasyon tanı yapılmalıdır veya eğer yapılamıyorsa,
amniosentez ve karyotip analizi yapılmalıdır. Klinefelter karyotipi olan embriyolar implante
edilmemelidir.
Klinefelter sendromlu erkekler yaşlandıkça androjen eksikliği riski taşırlar ve hormon
replasmanı gerekebilir. Sperm elde edilmesi amacı ile testis biyopsisi uygulanan Klinefelter
sendrom’lu tüm erkekler endokrin açıdan uzun dönem izleme alınmalıdır.
25
4.3 Otozomal anomaliler
Otozomal defekti olan erkekler zaman zaman IVF/ICSI’yi de içeren fertilite tedavileri için
başvurmaktadır. Bu durumlarda genetik danışmanlık gerekmektedir.
Otozomal karyotip anomalisi bulunan veya olduğu bilinen erkek partner olan tüm
çiftlere genetik danışmanlık önerilmelidir. Çiftlerin talepleri ile çocuğun geleceğini
ilgilendiren noktalarda uyumsuzluk olduğunda, tedaviyi durdurmak etik olarak doğru olabilir.
Genellikle, çift ile tedavi konusunda anlaşmaya varmak ve genetik risk hakkında tam
bilgilendirme en iyi yaklaşımdır.
4.4 Genetik defektler
4.4.1 X’e bağlı genetik bozukluklar ve erkek infertilitesi
Erkekte sadece bir adet X kromozomu vardır. Bu da X’e bağlı resesif bozukluğun erkeklerde
ortaya çıkacağını ve defektin kız çocuklara geçerken erkek çocuklara geçmeyeceği anlamına
gelmektedir.
4.4.2 Kallmann sendromu
Kallmann sendromu infertilite pratiğinde en sık rastlanan X’e bağlı bozukluktur. En sık
görülen formu Xp22.3 üzerindeki KALIG-a gen mutasyonu ile oluşan X’e bağlı resesif
formudur. Kallmann sendromunun daha seyrek olan formu otozomal dominant formudur (14).
Kallmann sendromlu hastalarda hipogonadotropik hipogonadizm mevcuttur; anosmi, fasial
asimetri, yarık damak, renk körlüğü, sağırlık, inmemiş testis ve renal anomaliler gibi klinik
özellikler de birlikte bulunabilir.
Kallmann sendromlu bazı hastalarda diğer fenotipik anomaliler bulunmadan izole
gonadotropin eksikliği bulunabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hastalarda de novo
infertilite ortaya çıkabilir ve hormon replasman tedavisi ile başarılı bir şekilde tedavi
edilebilirler.
4.4.3 Androjen duyarsızlığı: Reifenstein sendromu
Androjen duyarsızlığı ilk olarak infertilite ile ortaya çıkan nadir bir bozukluktur. Xq11-12
üzerinde lokalize androjen reseptör gen defektine bağlı, X’e bağlı resesif kalıtımı
bulunmaktadır. Fenotipleri, komplet testiküler feminizasyondan, -nadir görülse de- infertilitesi
olan normal bir erkeğe kadar değişkenlik gösterir.
26
Yüksek testosteron ve düşük sperm sayıları bulunan erkekler arasında androjen
eksikliğine ait yapısal genetik araştırma yürütülmüştür. Baz çifti mismatch analiz teknolojisi
kullanılarak hiç bir olguda defekt bulunamamıştır (15). Androjen reseptörü ile ilgili bir çok de
novo mutasyon tespit edilmiştir; tüm olgular hipospadias gibi belirgin genital anomalilerle
ilişkili bulunmuştur. İnfertil erkekte androjen insensitivitesi genital anomali olmadan nadir
görüldüğü sonucuna varılmıştır.
4.4.4 Diğer X-bozuklukları
Biyopside spermatojenik arrest olduğu gösterilmiş azoospermik bir erkekte, periferik kan ve
cilt fibroblast örneklerinde Xp pseudootozomal bölgesinde submikroskobik interstisyel
delesyon saptanan bir olgu raporu bulunmaktadır. Diğer genetik ve kromozomal muayeneleri,
Yq bölge probu da dahil tamamı ile normaldir (16). Azoospermisi ve X pseudootozomal
delesyonu bulunan iki erkeğe ait rapor da yayınlanmıştır (17).
4.4.5 Erkek infertilitesi ile ilişkili olmayan X’e bağlı bozukluklar
İnfertilite ile ilişkili olmayan X’e bağlı bir dizi bozukluk vardır. Resesif olduğunda erkek
bebekte gözükmekte ancak birkaç jenerasyonu atlayabilmektedir, bu nedenle aile hikayesi
önemlidir. Bu gibi bozukluklara örnekler şunlardır:
•
Retinitis pigmentoza; 3000’de 1 kişiyi etkilemektedir, resesif veya dominant olabilir
ve görme bozukluklarına neden olur (18)
•
Kronik granulomatöz hastalık; bir çok bakteriyel ve fungal infeksiyonlara
predispozisyon yaratan bir durumdur (19)
•
Menkes sendromu; progresif nörolojik semptomlarla birlikte olan X’e bağlı resesif
bakır metabolizması bozukluğudur (20).
Uygun genetik danışmanlık sonrası ortaya çıkabilecek bozukluğun önemi hakkında çiftlere
seçenekler sunulmalıdır. Pre-implatasyon seks belirlenmesi ve dişi embriyoların transferi veya
amniosentez ve düşük yapılmasının önerilmesi gerekir.
4.4.6 Y genleri ve erkek infertilitesi
Y mikrodelesyonlarına ait büyük sayılarda olgu serileri yayınlanmıştır. Mikrodelesyonlar
fertil populasyonda da oluşabileceği bilinmektedir (21), ancak infertil populasyonda daha
sıktır. Mikrodelesyonlar Y kromozomunda, üç adet üst üste çakışmayan bölgede
bulunmaktadır; AZF a-b-c- (22). RMB, DAZ, DFFRY, DBY ve XXX’i içeren bir çok gen
27
tanımlanmıştır. DAZ genini içeren AZFc bölgesindeki mikrodelesyon en sık rapor edilen
anomalidir. Ancak DAZ delesyonu ile spermatogenezin varlığı ve yokluğu arasında tam bir
ilişki bulunmamaktadır.
4.4.7 Y mikrodelesyonlarının klinik anlamları
Mikrodelesyonu olan erkeklerde anormal spermatogenez haricinde herhangi fenotipik
anomali rapor edilmemiştir (22-24). Sadece bir adet Y kromozomu bulunduğu için, Y
mikrodelesyonlarının erkek çocuğa geçeceği öngörülebilir. Ancak, bu normal populasyonda
nadirdir, çünkü ICSI tedavisi olmadan, çok düşük sperm sayıları olan erkeklerin çocuk sahibi
olmaları daha az olasılık taşımaktadır. Buna rağmen, bunun gibi sekiz olgu bildirilmiştir. Çok
düşük sperm sayısı olan hasta erkek çocuklar için baba/oğul çiftleri hakkında ve
mikrodelesyonları olan erkeklerden yapılan ICSI girişimlerinin sonuçları hakkında daha fazla
bilgi gereklidir. Erkek çocuklarının uzun dönem izlenme gereği vardır.
4.4.8 Y mikrodelesyon testi
Mikrodelesyon testi yaygın olmakla birlikte, standardize metodolojinin yokluğu rapor edilen
sonuçların karşılaştırılmasını zorlaştırmaktadır. Bir çok merkez tarama metodolojileri
geliştirmiştir (22,23,25,26). Histopatoloji ve DAZ delesyonu arasında korelasyon olmadığı
için spesifik gen problarını kullanılarak yapılan inceleme ile karar vermek uygun değildir,
çünkü mikrodelesyonları olan bir çok erkek hastanın tespit edilememesine neden olacaktır.
28 farklı Avrupa laboratuarının sonuçlarının karşılaştırılmasında, yüksek sayıda primer
kullanılmasının sonuçların doğruluğunu iyileştirmediği sonucuna varılmıştır. Standardizasyon
amaçlı olarak bir dizi öneriler ortaya çıkmıştır (27).
Obstruktif azoospermik erkeklerde spermatogenez normal olacağı için ICSI öncesi
mikrodelesyon testi gerekli değildir. Ağır spermatogenez bozukluğu olan erkeklerde ise ICSI
öncesi mikrodelesyon testinin yapılması önerilir. Bu erkeklerin ve bunların erkek
çocuklarında bozulmuş spermatogenez dışında fenotipik anomali olasılığının düşük olması
nedeni ile, güncel test metodlarının fiyat ve sınırlarını hesaba katarak ve çift ile konuşarak
karar
vermek
uygundur.
Uygun
olduğunda
testin
yapılması
konusunda
çiftler
cesaretlendirilmeli, laboratuarlar da kalite kontrol şemalarına uymalıdırlar.
Eğer mikrodelesyonu olan bir erkek ve partneri ICSI ile devam etmek isterse,
mikrodelesyonların oğullarına geçeceği ama kızlarına geçmeyeceği söylenmelidir. Ayrıca
oğullarına sonuçta fertilite problemi yaratacak bu şekilde kalıtılan mikrodelesyonun, ne kadar
28
yaygınlıkta geçeceğinin bilinemeyeceği söylenmelidir, çünkü oğullarındaki delesyonun
babalarınınkinden
daha
geniş
olabileceğine
ait
bulgular
mevcuttur.
Çiftlere
mikrodelesyonların başka bir sağlık problemi yaratmayacağı söylenmelidir.
4.4.9 İnfertilite ile birlikte ciddi fenotipik anomalilerle görülen otozomal defektler
İnfertilite ile birlikte olan ciddi veya belirgin jeneralize anormalliklerle seyreden kalıtsal
bozukluklar mevcuttur (Tablo 5). Bu hastalar çocukluklarından beri doktorları tarafından
bilinir olacaktırlar. Herhangi bir fertilite problemi, erkeğin bir bütün olarak değerlendirilmesi
ve kendisinin veya partnerinin bir çocuğa bakma durumunun değerlendirilmesine göre işlem
yapılmalıdır.
Tablo 5: Seyrek görülen infertilite ile ilişkili kalıtsal bozukluklar ve diğer fenotipik
değişiklikler
Bozukluk
Fenotip
Genetik temel
Prader-Willi sendromu
Obezite, mental retardasyon
Paternal kalıtılan kromozom
üzerinde 15q12 delesyonu
Bardet-Biedl sendromu
Obezite, mental retardasyon, Otozomal resesif, q21
retinitis
pigmentoza,
polidaktili
Cerebellar
ataksi
hipogonadotropik
ve Önukoidizm,
yürüme
ve Otozomal resesif
konuşma bozuklukları
hipogonadizm
Noonan sendromu
Kısa boy, ağ boyun, kardiak Otozomal dominant
ve
pulmoner
anomaliler,
kriptorşidizm
Myotonik distrofi
Kas
erimesi,
katarakt, Otozomal dominant, 19q13.3
testiküler atrofi
Dominant polikistik böbrek Renal
kistler,
epididimal Otozomal dominant, 16p13.3
hastalığı
kistlere bağlı obstruksiyon
5-alfa redüktaz eksikliği
Perineal
hipospadias,
veya
vajinal
ve 4q
skrotal Otozomal resesif
poş,
immatür dişi fenotip
29
4.5 Kistik fibrozis mutasyonları ve erkek infertilitesi
Kistik fibrozis beyaz ırktaki en sık rastlanan ölümcül otozomal resesif hastalıktır. Hastaların
%4’ünde kistik fibrozis transmembran konduktans regulator (CFTR) geni içeren gen
mutasyonu taşıyıcılığı vardır. Bu gen 7. kromozomun kısa kolu üzerinde yerleşmiştir. Bu gen
iyon kanalı olarak fonksiyon gören bir membran proteinini kodlar ve ayrıca ejakulatuar kanal,
seminal vezikül, vaz deferens ve epididimin distal 2/3’ün formasyonunu da etkiler.
Konjenital vaz deferens agenezisi (CFTR) CFTR mutasyonu ile ilişkilidir ve Edinburg
kliniğine başvuran obstruktif azoospermisi olan erkeklerin yaklaşık %2’sinde bulunmuştur
(28). Ancak obstruktif azoospermi insidensi farklı ülkelerde değişkenlik göstermektedir.
Olmayan vaz deferensin klinik tanısı kolaylıkla atlanabilir; özellikle semen hacmi ≤1.5ml ve
pH 7.0’dan az olan tüm azoospermik erkekler konjenital bilateral vaz deferens agenezisini
(KBVDA) ekarte etmek için dikkatlice muayene edilmelidir.
Son yıllarda 800’den fazla CFTR gen mutasyonu karakterize edilmiştir (29). KBVDA
olan erkeklere ait yayınlanmış en az 17 seride çok sayıda mutasyonlar test edilmiştir. Genel
olarak ne kadar çok mutasyon test edilirse o kadar çok oranda hastada bulunabilir.
Sonuç olarak, yakın zamanlı yayınlarda tespit edilme oranı (%70-81) (28,30-32), eski
raporlara göre (%40 civarında) daha yüksektir. Yayınlanmış 449 KBVDA hastasına ait seride
244 erkekte Delta F508, 54 erkekte R117H mutasyonu ve 37 erkekte W1282X mutasyonu
tespit edilmiştir, diğer 63 mutasyon 1-9 hasta erkek arasında dağılım göstermektedir, ancak
tüm hasta serilerinde tüm mutasyonlar test edilmemiştir (33). Daha fazla mutasyon
tanımlandıkça ve tarandıkça hemen hemen KBVDA hastalarının %100’ünde mutasyonlar
tespit edilecek gibi görünmektedir. Bugün belirli bir populasyonda, çok düşük prevalans
nedeni ile, bilinen tüm mutasyonların taranması pratik değildir. Test işlemi belirli bir
populasyonda en sık rastlanan 20-30 mutasyonun taranması ile sınırlandırılmıştır.
CFTR genin her iki kopyasında mutasyonlar bulunabilir. Ancak KBVDA olan
erkeklerin çoğunda sadece tek bir kopya bulunmuştur. Bunların bazıları heterozigot olgular
olduğu sanılmaktadır. Bilinmeyen ikinci bir mutasyonları olabilir, ancak başka bir ilginç
mekanizma vardır. Heterozigot olduğu şüphelenilen olguların %63 kadarında 5t alleli olarak
bilinen bir DNA varyantı CFTR bölgesinin kod taşımayan bölgesinde tespit edilmiştir (34).
KBVDA’nin genetiğinin anlaşılması için daha çok çalışma yapılmalıdır. KBVDA olan
heterozigot erkeklerde akciğer infeksiyonları gibi kistik fibrozise ait hafif klinik stigmaları
taşımaktadırlar. Bu nedenle heterozigot veya homozigot da olsa KBVDA olan babadan ICSI
ile doğan çocukların izlenmesi önemlidir.
30
Erkekte KBVDA varsa, kendisinin ve partnerinin kistik fibrozis mutasyonları açısından
test edilmesi önemlidir. Eğer partneri taşıyıcı olarak bulunursa ICSI için erkeğin spermlerinin
kullanılması konusunda çok dikkatli olmalıdır çünkü bebeğin kistik fibrozis olma olasılığı,
eğer erkek heterozigot ise %25, eğer homozigot ise %50’dir. Eğer hastanın partneri bilinen
mutasyonlar açısından negatif ise, bilinmeyen mutasyonlar açısından taşıyıcı olma olasılığı
%0.4’tür. Bu durumda heterozigot hastanın kistik fibrozisli çocuk sahibi olma olasılığı
yaklaşık 1:410 olacaktır.
4.6 Unilateral veya bilateral vaz yokluğu veya abnormalitesi ve renal anomaliler
Unilateral vaz deferens yokluğu genellikle ipsilateral böbrek yokluğu ile birliktedir (35) ve
olasılıkla farklı bir genetik sebebe sahiptir. Unilateral vaz deferens yokluğu olan erkekler
genellikle fertildir ve durum en çok vazektomi kliniğinde tespit edilen rastlantısal bir
bulgudur. Bununla beraber unilateral vaz deferens yokluğu olan erkeklerdeki kistik fibrozis
mutasyonları gerçek KBVDA’de olduğu gibi aynı genetik hastalığın sebebi olabilir. Öte
yandan bilateral vaz deferens agenezisi ve renal anomalisi olan erkeklerde CFTR anomalileri
bulunmadığı tespit edilmiştir (36).
Kistik fibrozis testleri unilateral vaz deferens ve/veya seminal vezikül agenezisi veya
bilateral yokluğu veya anomalisinde çalışılmalıdır. Eğer sonuçlar negatif ise ve renal anatomi
bilinmiyorsa, abdominal ultrasonografi yapılması gereklidir. Bulgular unilateral vaz yokluğu
ile birlikte ipsilateral böbrek yokluğundan, bilateral vaz anomalileri ve pelvik böbrek gibi
renal anomalilere kadar değişkenlik gösterebilir.
4.7 Bilinmeyen genetik bozukluklar
Daha önce umutsuz olan ve çok az sayıda spermatozoa elde edilebilen durumlarda, bugün
ICSI ağır hasarlanmış spermatogenezi olan erkeklerin çocuk sahibi olması için
kullanılmaktadır. Bu yöntemle, başka bir şekilde oluşmayacak olan fetal anomalili çocukların
doğması endişesini uyanmaktadır. Çünkü dişi genital sistemin ve
yumurtayı çevreleyen
yapıların selektif işlevleri bypass edilerek defektif spermin, başka bir şekilde mümkün
olmayacak şekilde, yumurtayı fertilize etmesi mümkün olmaktadır. ICSI merkezlerinden
toplanan fetal anomali istatistikleri genel populasyon ile karşılaştırıldığında konjenital
malformasyonlarda artışı göstermeyerek güven verici gözükmektedir. Ancak ICSI
endikasyonları sürekli genişletilerek immatür formlar ile fertilizasyonu da içermektedir. Fetal
31
anomali oranları, babanın klinik ve moleküler tanısına detaylı subgrup analizi ile birlikte
monitorizasyona devam edilmesi özellikle önemlidir.
4.8 Genetik danışmanlık ve ICSI
Başlangıçta en iyi yaklaşım çiftlerin çocuğa ait riskler hakkında tam bilgilendirmeyle, ICSI ile
devam edip etmeyeceklerine karar verme konusunda yardımcı olmaktır.
Ancak her iki partnerin de defekt taşıyıcısı olduğu biliniyorsa (örneğin, kistik fibrozis
mutasyonları), birleşmeden oluşacak çocukta %50 olasılıkla klinik fibrozis gelişeceği ve yıllar
süren morbidite sonrası öleceği bilgisi verilmelidir. Çoğu klinisyen ve infertilite kliniği
personeli, görevlerinin sorumluluğunu, oluşacak çocuğun ve toplumun menfaatleri açısından,
çiftin isteklerini bir bütün olarak tartarak hissedebilirler ve daha ileri işlem yapmayı etik
bulmayabilirler. Karşılıklı olarak anlaşma sağlanamazsa, gelecekte oluşacak çocuğun
menfaati olasılıkla çiftin menfaatinin önüne geçecektir. Üstelik çift pre-implantasyon tanı ve
sadece normal embriyoların yerleştirilmesi konusuna da önem verecektir.
4.9 SONUÇLAR
İnfertilitenin genetik temeline olan yeni anlayış ve ICSI’nin gelişmesi klinisyenler ve hastalar
arasında genetiğin iyi anlaşılmasını gerektirir. Tanı yöntemlerine ait gelişmeler oldukça, daha
fazla bozukluğa ait genetik temeli ortaya koyacak, bilinen bozuklukların daha kolay ve ucuz
tanısını sağlayacak ve bazı gen terapi yöntemleri pratikte uygulanabilir olacaktır.
4.10 ÖNERİLER
•
Standart karyotip IVF/ICSI tedavisi isteyen bozuk spermatogenezi olan tüm erkeklere
önerilmelidir (A sınıf öneri).
•
Kötü spermatogenezi olan erkeklere ICSI öncesi Yq mikrodelesyon analizi
önerilmelidir. Bu erkeklerin ve erkek çocuklarının bozuk spermatogenez dışında
fenotipik anormalliği olması olasılığı düşüktür, bu nedenle güncel test metodlarının
maliyet ve sınırları hesaba katılmalı ve durum çift ile konuşulmalıdır (B sınıf öneri).
•
Her nerede mümkün olursa Yq mikrodelesyon testi önerilmeli ve bunu çalışacak
laboratuarlar kalite kontrol şemalarına uymalıdırlar (B sınıf öneri).
32
•
Vaz deferens (KBVDA, unilateral vaz yokluğu) yapısal anomalisi varlığında, hastanın
kendisinin ve partnerinin kistik fibrozis gen mutasyonları açısından test edilmesi
önemlidir (A sınıf öneri).
•
Klinik veya genetik araştırmada genetik anomali bulunan ve kalıtsal hastalık taşıyıcısı
(potansiyel olarak) olan çiftlere genetik danışma zorunludur (A sınıf öneri).
4.11 KAYNAKLAR:
1. Johnson MD.
Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility:
recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril 1998;70:397-411.
57865&
dopt=Abstract
2. van Assche EV, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H, Verheyen G, Devroey P, Van
Steirtgehem A,
Liebaers I.
Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod 1996;11(Suppl 4):1-24; discussion 25-26.
47109&
dopt=Abstract
3. Chandley AC.
Chromosomes. In: Hargreave TB (ed). Male Infertility. Berlin: Springer-Verlag, 1994:149164.
4. Wang C, Baker HW, Burger HG, De Kretser DM, Hudson B.
Hormonal studies in men with Klinefelter’s syndrome. Clin Endocrinol [Oxf] 1975;4:399411.
57343&
dopt=Abstract
5. Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, van Assche E, Devroey P, Bonduelle M, van
Steirteghem A.
Testicular sperm recovery in nine 47,XXY Klinefelter patients. Hum Reprod 1996;11:16441649.
21109&
dopt=Abstract
6. Chevret E, Rousseaux S, Monteil M, Usson Y, Cozzi J, Pelletier R, Sele B.
Increased incidence of hyperhaploid 24,XY spermatozoa detected by three-colour FISH in a
46,XY/47,XXY male. Hum Genet 1996;97:171-175.
66948&
dopt=Abstract
7. Martini E, Geraedts JP, Liebaers I, Land JA, Capitanio GL, Ramaekers FC, Hopman
AH.
Constitution of semen samples from XYY and XXY males as analysed by in-situ
hybridization.
Hum Reprod 1996;11:1638-1643.
33
21108&
dopt=Abstract
8. Cozzi J, Chevret E, Rousseaux S, Pelletier R, Benitz V, Jalbert H, Sèle B.
Achievement of meiosis in XXY germ cells: study of 543 sperm karyotypes from an
XY/XXY mosaic
patient. Hum Genet 1994;93:32-34.
70252&
dopt=Abstract
9. Guttenbach M, Michelmann HW, Hinney B, Engel W, Schmid M.
Segregation of sex chromosomes into sperm nuclei in a man with 47,XXY Klinefelter’s
karyotype:
a FISH analysis. Hum Genet 1997;99:474-477.
99836&
dopt=Abstract
10. Estop AM, Munne S, Cieply KM, Vandermark KK, Lamb AN, Fisch H.
Meiotic products of a Klinefelter 47,XXY male as determined by sperm fluorescence in-situ
hybridization analysis. Hum Reprod 1998;13:124-127.
12242&
dopt=Abstract
22 UPDATE MARCH 2004
11. Foresta C, Galeazzi C, Bettella A, Stella M, Scandellari C.
High incidence of sperm sex chromosomes aneuploidies in two patients with Klinefelter’s
syndrome.
J Clin Endocrinol Metab 1998;83:203-205.
35442&
dopt=Abstract
12. Hennebicq S, Pelletier R, Rousseaux S, Sele B.
Segregation of sex chromosomes in a Klinefelter patient [47,XXY). Hum Reprod (Abstract
Book 1)
1999;14:66.
13. Franco B, Guioli S, Pragliola A, Incerti B, Bardoni B, Tonlorenzi R, Carrozzo R,
Maestrini E,
Pieretti M, Taillon-Miller P et al.
A gene deleted in Kallmann’s syndrome shares homology with neural cell adhesion and
axonal pathfinding
molecules. Nature 1991;353:529-536.
22361&
dopt=Abstract
14. Santen RJ, Paulsen CA.
Hypogonadotrophic eunuchoidism. I. Clinical study of the mode of inheritance.
04632&
34
dopt=Abstract
15. Tincello DG, Saunders PT, Hargreave TB.
Preliminary investigations on androgen receptor gene mutations in infertile men.
Mol Hum Reprod 1997;3:941-3.
16. Gonialves J, McElreavey K, Carreiro H, Vale F, Marques R, Simao L, Boieiro F,
Fellous M,
Lavinha J.
An azoospermic man with a submicroscopic interstitial deletion on the Xp pseudoautosomal
region.
Hum Reprod (Abstract Book 1) 1996;11:158-159.
17. Gabriel-Robez O, Rumpler Y, Ratomponirina C, Petit C, Levilliers J, Croquette MF,
Couturier J.
Deletion of the pseudoautosomal region and lack of sex-chromosome pairing at pachytene in
two
infertile men carrying an X,Y translocation. Cytogenet Cell Genet 1990;54:38-42.
49473&
dopt=Abstract
18. Humphries P, Farrar GJ, Kenna P, McWilliam P.
Retinitis pigmentosa: genetic mapping in X-linked and autosomal forms of the disease.
Clin Genet 1990;38:1-13.
01466&
dopt=Abstract
19. Dinauer MC, Orkin SH.
Chronic granulomatous disease. Molecular genetics. Hematol Oncol Clin North Am
1988;2:225-240.
92508&
dopt=Abstract
20. Horn N, Tonnesen T, Tumer Z.
Menkes disease: an X-linked neurological disorder of the copper metabolism.
Brain Pathol 1992;2:351-362.
41968&
dopt=Abstract
21. Pryor JL, Kent-First M, Muallem A, van Bergen AH, Nolten WE, Meisner L,
Roberts KP.
Microdeletions in the Y chromosome of infertile men. New Engl J Med 1997;336:534-549.
23089&
dopt=Abstract
22. Vogt P, Edelmann A, Kirsch S, Henegariu O, Hirschmann P, Kiesewetter F, Kohn
FM, Schill WB,
Farah S, Ramos C, Hartmann M, Hartschuh W, Meschede D, Behre HM, Castel A,
Nieschlag E,
Weidner W, Grone HJ, Jung A, Engel W, Haidl G.
Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11.
Hum Mol Genet 1996;5:933-943.
35
17327&
dopt=Abstract
23. Qureshi SJ, Ross AR, Ma K, Cooke HJ, Intyre MA, Chandley AC, Hargreave TB.
Polymerase chain reaction screening for Y chromosome microdeletions: a first step towards
the
diagnosis of genetically determined spermatogenic failure in men. Mol Hum Reprod
1996;2:775-779.
UPDATE MARCH 2004 23
24. Reijo R, Lee TY, Salo P, Alagappan R, Brown LG, Rosenberg M, Rozen S, Jaffe T,
Straus D,
Hovatta O et al.
Diverse spermatogenic defects in humans caused by Y chromosome deletions encompassing a
novel
RNA-binding protein gene. Nat Genet 1995;10:383-393.
70487&
dopt=Abstract
25. Kent-First M, Muallem A.
Development of a large highly diagnostic panel of multiplexed sequence tagged sites (STSs)
which
cover key regions on human Yq: its application in fertile and infertile (azoospermic and
oligozoospermic) populations. Proceedings of the second international workshop on the Y
chromosome. Organized by the National Institutes of Health USA and Human genome
organization,
Medical Research Council, UK. Asilomar Conference Centre, Pacific Grove, California, Sept
17-20,
1995;24-25.
26. Henegariu O, Hirschmann P, Kilian K, Kirsch S, Lengauer C, Maiwald R, Mielke K,
Vogt P.
Rapid screening of the Y chromosome in idiopathic sterile men, diagnostic for deletions in
AZF,
a genetic Y factor expressed during spermatogenesis. Andrologia 1994;26:97-106.
42776&
dopt=Abstract
27. Simoni M, Nieschlag E.
Molecular diagnostics of Y chromosomal microdeletions: the international quality control
programme
of the European Academy of Andrology. Hum Reprod (Abstract Book 1) 1999;14:92-93.
28. Donat R, McNeill AS, Fitzpatrick DR, Hargreave TB.
The incidence of cystic fibrosis gene mutations in patients with congenital bilateral absence of
the
vas deferens in Scotland. Br J Urol 1997;79:74-77.
43501&
dopt=Abstract
29. Dean M, Santis G.
Heterogeneity in the severity of cystic fibrosis and the role of CFTR gene mutations.
36
Hum Genet 1994;93:364-368.
13291&
dopt=Abstract
30. Tournaye H, Devroey P, Liu J, Nagy Z, Lissens W, Van Steirteghem A.
Microsurgical epididymal sperm aspiration and intracytoplasmic sperm injection: a new
effective
approach to infertility as a result of congenital bilateral absence of the vas deferens.
Fertil Steril 1994;61:1045-1051.
94615&
dopt=Abstract
31. Oates RD, Amos JA.
The genetic basis of congenital bilateral absence of the vas deferens and cystic fibrosis.
J Androl 1994;15:1-8.
88533&
dopt=Abstract
32. Mercier B, Verlingue C, Lissens W, Silber SJ, Novelli G, Bonduelle M, Audrezet MP,
Ferec C.
Is congenital bilateral absence of vas deferens a primary form of cystic fibrosis? Analyses of
the CFTR
gene in 67 patients. Am J Hum Genet 1995;56:272-277.
29962&
dopt=Abstract
33. De Braekeleer M, Ferec C.
Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas
deferens.
Mol Hum Reprod 1996;2:669-677.
39681&
dopt=Abstract
34. Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, Romey MC, RuizRomero J,
Verlingue C, Claustres M et al.
Mutations in cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens.
New Engl J Med 1995;332:1475-1480.
39684&
dopt=Abstract
35. Drake MJ, Quinn FM.
Absent vas deferens and ipsilateral multicystic dysplastic kidney in a child. Br J Urol
1996;77:756-757.
89131&
dopt=Abstract
37
36. Augarten A, Yahav Y, Kerem BS, Halle D, Laufer J, Szeinberg A, Dor J, Mashiach
S, Gazit E,
Madgar I.
Congenital bilateral absence of the vas deferens in the absence of cystic fibrosis.
Lancet 1994;344:1473-1474.
68122&
dopt=Abstract
5.
OBSTÜKTİF AZOOSPERMİ
5.1
Tanım
Bilateral seminal kanal tıkanıklığına bağlı olarak semende ve ejaklasyon sonrası idrarda, hem
spermatozoa ve hem de spermatogenetik hücrelerin bulunmama durumudur.
5.2
Sınıflama
İntratestiküler obstrüksiyon obstrüktif azoospermi vakalarının % 15’de görülür (1).
Konjenital formu (rete testis ve duktus efferentesin birleşme bozukluğu), akkiz formuna göre
(örneğin enflamasyon veya travma sonrası obstrüksiyon) daha nadirdir. Akkiz formları
sıklıkla epididim ve vas deferens tıkanıklığı ile birliktedir.
Epididimal obstrüksiyon, serum FSH normal üst sınırının iki katından fazla olmayan
azoospermik erkeklerin % 30–67’de görülen, en sık obstrüktif azoospermi nedenidir (1–4).
Konjenital epididimal obstrüksiyon, vakaların %82 de en az bir kistik fibrozis gen
mutasyonunun eşlik ettiği, genellikle konjenital bilateral vas deferens yokluğu (CBAVD)
şeklinde görülür (5). Distal epididimin ve seminal kese agenezisi sıklıkla eşlik eder (bkz:
İnfertilitede genetik hastalıklar). Diğer konjenital obstrüksiyonlar (duktus eferentes ve korpus
epididim birleşme bozukluğu, epididimin bir parçasının atrezi/agenezisi) seyrektir.
Kalıtsak formu proksimal epididim lümenin debritler ile mekanik olarak tıkanıp
obtrüksiyona yol açtığı, kronik sinopulmoner enfeksiyondur (Young sendromu) (6).
Akut (gonokoksik) ve subklinik (örn: Kliamidyal) epididimite sekunder en sık görülen
akkiz formlarıdır (7,8) (bakınız: Erkek aksesuar bez enfeksiyonları). Akut ve kronik
travmalar epididimal hasara yol açabilir (9).
Cerrahi olarak epididim kist rezeksiyonu azoospermiya neden olabilir. Seminal kanal
onarımlarında, uzun sürmüş olan distal obstrüksiyona sekunder epididimal tıkanıklık göz
önünde tutulmalıdır.
5.2.3 Vas deferens obstrüksiyonu
Aile planlaması amaçlı vasektomi sonrası vas deferens obstrüksiyonu en sık görülen akkiz
obstrüksiyondur. Vazektomi vakaların % 2–6 kadarı daha sonra vasektomi reversal işlemini
istemektedirler. Vazovasostomi uygulananların % 5–10’unda tubul yırtılması nedeniyle
epididimal tıkanma saptanır, buda reversal işleminde epididimovasostomiyi zorunlu kılar
(bakınız: Erkek kontrasepsiyonu, vasektomi ve vasektomi reversal) Fıtık ameliyatı sonrası da
vasal obstrüksiyon olabilir (10).
En sık konjenital vasal obstrüksiyon nedeni, sıklıkla kistik fibrozis hastalığının eşlik
ettiği CBAVD dir. Vas deferensin unilateral agenezis veya kısmi defektinde % 80 seminal
38
kanal anomalisi ve % 26 sıklıkla renal agenezis ile birlikte görülür (11) (bakınız: İnfertilitede
genetik hastalıklar). Distal vas deferens obstrüksiyonu CBAVD hastalarında ve fitık cerrahisi
sırasında vas deferensin kazaen yaralanması sonucu görülür (12).
5.2.4 Ejakulatuar Kanal Obstrüksiyonu
Obstrüktif azoospermi vakalarının % 1–3 kadarını ejakulatuar kanal obstrüksiyonu yapar. Bu
tıkanıklık kistik veya post enflamatuar olarak iki grupta sınıflanabilir.
Kistik obstrüksiyonlar genellikle konjenitaldir (örneğin: Müllerian kanal veya urogenital
sinus/ejakulatuar kanal kisti) ve kist prostat ve ejakulatuar kanal arasında medial kısımda
yerleşmiştir. Urogenital sinus anomalilerinde ejakulatuar kanalın biri veya her ikisi kistin
içine açılır (13), Müllerian kanal anomalilerinde ise ejakulatuar kanal kist tarafından itilmiş ve
baskılanmıştır (14).
Paramedian ya da lateral intraprostatik kistler Wolf kanalı orjinlidir ve klinik pratikte
nadirdirler (15).
Ejakulatuar kanal post enflamatuar obstrüksiyonu, sıklıkla akut, non-akut veya kronik
üretraprostatite sekunderdir (16).
Konjenital veya akkiz komplet ejakulatuar kanal tıkanıklığında sıklıkla semende düşük
hacim; fruktoz eksikliği ya da yokluğu; asitik pH görülür. Semina vesikalisler sıklıkla
dilatedir (anteriör-posterior çapı > 15 mm) (16,17).
5.2.5 Distal seminal kanalların fonksiyonel (işlevsel) tıkanıklığı
Bu durum lokal nöropatiye bağlanabilir (18). Ampullovesiküler atoninin vasografik
görüntüsü veya ejakulatuar kanal hipertonisi nedeniyle, bu bozukluk sıklıkla urodinamik
fonksiyon bozukluğu ile ilişkili gibi görülür. Sıklıkla juvenil diyabetik ve polikistik böbrek
hastalığı olanlar da görülse de (19), birçok vakada ilişkili patoloji saptanmamıştır. Semen
analiz sonuçları azoospermi kriptozoospermi ve ağır oligo-asteno-zoospermi şeceneklerinde
biri olabilir.
5.3 Tanısal Yaklaşım
5.3.1 Semen analizi
En az iki semen analizi 2–3 ay ara ile WHO (Dünya sağlık örgütü) kriterlerine göre
yapılmalıdır (bakınız İnceleme bölümü). Azoospermi santrifüj sonrasında 400 büyütmede
spermatozoa görülmemesi durumudur. Likefaksiyon sonrası dikkatle tekrarlanmış birçok
preparat incelemesi gerekir. İlk incelemede spermatozoa görülmez ise, semenin tümü veya
bir kısmı (600 rpm’de 15 dak.) çevrilmelidir. Pelet spermatozoa açısından değerlendirilmelidir.
Semen hacminin 1,5 ml altında olması ve asidik pH ve düşük früktoz düzeyi bulunması
ejakulatuar kanal obstrüksiyonu veya CBAVD varlığını düşündürür. Eğer semen hacmi
düşük ise, ejaklasyon sonrası idrarda spermatozoa aranmalıdır, sperm tespit edilirse
ejaklasyon bozukluğunu tanısı konur. Semen incelemesinde spermatozoa ve immatür germ
hücresi yokluğu, proksimal veya distal seminal kanal tam tıkanıklığını düşündürür.
5.3.2 Klinik hikaye
İnfertil erkeklerin incelenmesi sırasında (bakınız: İnceleme bölümü) klinik hikaye alınırken
aşağıdaki durumların varlığı sorgulanmalıdır:
•
Hematospermi
•
Ejaklasyon sonrası ağrı
•
Eski yada hale hazırdaki üretrit, prostatit
•
Obstrüktif veya irritatif idrar semptomları
39
•
•
•
Geçirilmiş skrotal şişme veya ağrı veya cerrahi
Geçirilmiş inguinal herniorafi veya travma
Kronik sinopulmoner enfeksiyon.
5.3.3 Fizik Muayene
Aşağıdaki bulgular obstrüktif azoosperminin göstergesidir:
•
•
•
•
•
•
Testislerden en azından birinin hacmi > 15 ml (bazı obstrüktif azoospermili hastalarda
küçük testis hacmi ve eşlik eden parsiyel testiküler yetersizlik olabilir)
Genişlemiş ve sertleşmiş epididimit
Vas deferensde veya epididimde nodül
Vas deferensin yokluğu veya parsiyel atrezisi
Üretrit bulgusu
Anormal prostat bulguları
5.3.4 Hormon değerleri
Serum FSH düzeyi normal olabilir fakat testiküler kaynaklı azoospermi göz ardı
edilmemelidir (örneğin: Spermatogenik duraklama).
Aslında primer spermatogenetik
yetersizliği olan erkeklerin %40 da normal FSH değeri vardır. İnhibin B normal
spermatogenezis varlığı için daha kuvvetli ön görüde bulunma şansı verdiği hakkında veriler
vardır (4).
5.3.5 Ültrasonografi
Skrotal ültrasonografi obstrüksiyon bulgularının saptanmasında (örneğin: rete testisin
dilatasyonu, epididimde kistik lezyon ile birlikte genişleme ve vas deferensin yokluğunun
saptanması) ve ayrıca non-homojen testiküler yapı ve mikro kalsifikasyon ile giden testiküler
disgenezis bulgusunu göstermekte faydalı olabilir.
Transrektal ültrason (TRUS) düşük semen hacimli ve distal tıkanıklık şüphelenilen
hastalarda yapılmalıdır. Mümkünse yüksek rezülüsyonlu ve yüksek frekanslı (7 MHz)
biplaner trasducer kullanmalıdır. Seminal kese genişlemesi (anteriör-posteriör çapı ≥ 15 mm)
(17) ve seminal kesede yuvarlak anekoik alanların saptanması (20) TRUS da semen hacminin
≤ 1,5 ml ejakulatuar kanal tıkanıklığında daha sık görülür. Diğer bilinen obstrüktif
azoospermi nedenleri Müller’ien kanal kisti veya urogenital sinus/ejakulatuar kanal kistleri
(16) ve ejakulatuar kanal kalsifikasyonlarıdır (21). TRUS seminal kese aspirasyonunda da
kullanılabilir (22).
Akkiz seminal kanal tıkanıklığı şüpheleniliyorsa, tanısal inceleme; testiküler biyopsi,
skrotal eksplorasyon ve distal seminal kanal değerlendirilmesini içermelidir. Eksploratif
cerrahi ile saptanırsa, tıkanıklığın giderilmesi işleminin (rekanalizasyon) aynı anda
uygulanması önerilir.
Biyopsi bazı şecici vakada spermatogenetik yetersizliğin dışlanmasında endike olabilir. Eğer
cerrahi olarak tıkanıklığın giderilmesi (rekanalizasyon) yapılamıyorsa ya da başarısız olmuş
ise, biyopsi ile daha sonra ICSI uygulamasında kullanmak üzere testiküler spermatozoa
(TESE) elde edilebilir ve dondurularak saklanır (bakınız:
Primer spermatogenetik
yetersizlik).
5.3.7
Distal seminal yolun değerlendirilmesi
40
Distal seminal yolun değerlendirilmesinde, seminal kanalların proksimal vas deferense doğru
olan akımın anatomik devamlılığı göz önüne alınmalıdır
Bir teknikte her iki vas deferensin ayrı ayrı kanüle edip, serum fizyolojik ve 0,5 ml %10
luk metilen mavisi karışımın enjeksiyonu şeklindedir. Eğer verilen sıvı rahat gider ise, radyo
opak madde enjeksiyonuna ve radyolojik değerlendirmeye (vasografi) gerek görülmez.
Enjekte edilen sıvı mesaneden Foley kateter ile boşaltılır ve sıvıda spermatozoa aranır ve
saptanırsa sayılır (seminal yol yıkantısı) (23).
Alternatif bir yol olarak da, proksimal vas deferens mikro cerrahi tekniği ile açılır (X15
büyütme ile) ve lümenden gelen sıvı lam üzerine alınıp üzerine bir damla serum ile karıştırılır.
Mikroskop altında incelemede spermatozoa yok ise epididimal tıkanıklığın bulgusudur (eğer
testiküler biyopsi normal ya da hafif bozulma gösteriyorsa). Eğer azoospermik hastanın
proksimal vas deferensinde spermatozoa saptanırsa bu distal seminal kanal obstrüksiyonu
bulgusudur. Bu vakada vas deferens antegrad kanüle edilir ve metilen mavisi+serum karışımı
enjekte edilir. Eğer karışım rahat giderse vasografiye gerek yoktur (24). Karışımın
enjeksiyonu zor yapılabiliyor ise anatomik ejakulatuar kanal tıkanıklığı yada enjeksiyon
olanaksız ise vas deferens obstrüksiyonundan şüphelenilir. Her ikisinde de tıkanıklığın yeri
ve şekli hakkında bilgi edinmek için vasografi endikedir. Bu işlemlerin sonunda, vas
deferense mikro cerrahi girişim gerekir (24).
5.4
Tedavi
Seminal kanalın bu seviyedeki tıkanıklığını düzeltilemeyeceğinden (rekanalizasyon) TESE
veya ince iğne aspirasyonu gerekir (bakınız: Primer spermatojenik yetersizlik). Elde edilen
spermatozoa ICSI için hemen, taze kullanılabileceği gibi; dondurularak saklanabilir. İster
TESE, ister ince iğne aspirasyonu ile olsun hemen her obstrüktif azoospermik hastadan bu
yöntemler ile sperm elde edilebilir.
Mikro cerrahi yolu ile epididimden sperm aspirasyonu (MESA) CBAVD olan erkeklerde
endikedir. Elde edilen spermatozoa genellikle ICSI için kullanılır. Genel olarak bir MESA
işleminde, birçok ICSI uygulaması için yeterli materyal (spermatozoa) elde edilir (26). Akkiz
epididimal obstrüksiyonu olan azoospermik hastalarda end-to-end veya end-to-side mikro
cerrahi tekniği ile epididimovasosotomi gerekir.
Düzeltme işlemi tek taraflı ya da çift taraflı yapılabilir, çift taraflı uygulamalarda
genellikle patency ve gebelik başarısı daha yüksektir. Mikro cerrahi işlemi uygulamadan
önce epididim proksimalinin tam açık olduğunun kontrolü gereklidir. Ameliyatı takiben
kanalın anatomikman açılması için 3–18 ay gerekebilir. Mikro cerrahi uygulaması öncesinde
(ve kanalın açılması sağlanamayan vakalarda) cerrahinin başarısızlık olasılığı nedeni ile, ICSI
uygulamasında kullanmak üzere, epididimden elde edilen spermatozoa dondurulmalı ve
saklanmalıdır (26).
Kanalın tıkanıklığının giderilme oranı (patency) % 60–87 (27–29) ve toplam gebelik
oranı % 10–43 arasındadır. Ameliyat öncesi ve ameliyat sırasındaki, testis histolojisi,
epididim tubulundan gelen sıvıda sperm yokluğu ve epididimdeki yaygın fibrozis bulguları
kanalın tekrardan açılma başarısını (recanalizasyon) olumsuz etkileyebilir.
Anastomoz seviyesinde hareketli veya hareketsiz spermatozoa olması, ameliyatın
(patency) başarısını etkilememektedir, fakat anastomozun epididim gövde (korpus)
bölgesinden baş (kaput) bölgesine kaydırılması, kanalın açılma ve gebelik başarısını ciddi
şekilde olumsuz etkilemektedir. Normal yolla gebelik için oositi fertilize edebilmesi için
spermatozoanın epididimin an azından bir kısmından geçmiş olması gerekir. Prostat ve
41
seminal keselerde ultrasonografik bozuklukların varlığı da, sonuçları olumsuz etkilemektedir
(30).
Doğum oranları göz önüne alındığında vasektomi sonrası epididim tıkanıklığı olan
hastalarda vasoepididimostominin MESE ve ICSI’den, hem başarısı daha yüksek hem de
ekonomik olduğu saptanmıştır (31) (bakınız: Erkek doğum kontrolü, vasektomi ve vasektomi
reversal)
5.4.3 Proksiamal vas obstrüksiyonu
Vasektomi sonrası proksimal vas obstrüksiyonu, mikro cerrahi ile vasektomi reversal işlemi
ile düzeltilebilir (bakınız: Vasektomi ve vasektomi reversal) Vasovasostomi ayrıca, nadir
görülen (iatrojenik, post-travmatik, post-enflamatuar) proksimal vasal obstrüksiyonlarda da
uygulanmalıdır. Eğer ameliyat sırasında vas sıvısında spermatozoa yok ise ve özellikle
proksimal vas içinde gelen sıvı kalın “diş macunu” kıvamında ise, tıkanılığa bağlı epididimal
obstrüksiyon gelişmiş olabilir. Bu durumda mikro cerrahi ile vasoepididimostomi gerekir.
5.4.4 Distal vas deferens obstrüksiyonu
Çocukluk çağında fıtık veya orchiopeksia ameliyatında istemeden çift taraflı vas deferens
kaybına neden olunmuş ise, bu durum genellikle düzeltilemez (12). Bu vakalarda proksimal
vas deferensden sperm aspirasyonuna (32) veya TESE/MESA ile ICSI işlemine başvurulabilir. Tek taraflı geniş vas deferens kaybı ve diğer taraf testis atrofisi varlığında, atrofik
testisin vas’ı çapraz vasovasostomi veya vasoepididimostomi için kullanılabilir.
Eskiden epididim veya proksimal vas deferense sperm reservuarları denenmiştir, fakat
iyi sonuç vermemiştir (33). Bu nedenle, artık bu tip ameliyatlar önerilmemektedir.
5.4.5 Ejakulatuar kanal obstrüksiyonu
Ejakulatuar kanal obstrüksiyonu tedavisi etiyolojisine bağlıdır. Büyük post enflamatuar
obstrüksiyonda eğer tek veya her iki ejakulatuar kanal orta hat intraprostatik kiste açılıyorsa,
ejakulatuar kanalın transuretral rezeksiyonu (TURED) uygulanmalıdır (16, 34).
Verumomtanum’un bir kısmı kesilebilir. Orta hat intraprostatik kiste bağlı obstrüksiyonlarda
kistin kesilmesi veya üstünün açılması (unroofing) gerekir (16). İntraoperatif TRUS
kullanılması bu işlemin daha güvenli ve etkin olmasını sağlar. İşlem sırasında distal seminal
yol değerlendirilmesi yapılacaksa, yolun açılmasını belgelemek için, vas içine metilen mavisi
verilmesi faydalı olabilir.
TURED’yi takiben komplikasyonlar görülebilir: mesane boynu zedelenmesi nedeniyle
retrograd ejaklasyon, idrarın kanal, seminal keseler ve vas içine reflüsü (bu durum sperm
hareket azlığına, asidik semene ve epididimite neden olur). TURED alternatifleri MESA,
TESE, proksimal vas deferens aspirasyonu, seminal kese aspirasyonu ve ultrasın
rehberliğinde direk kist aspirasyonudur.
Distal seminal kanal işlevsel tıkanıklığında TURED sperm dışarı çıkmasında faydalı
olamamaktadır. Spermatozoa seminal yolun antegrad yıkanmasıyla elde edilebilir (35).
Yukarda anılan hangi yöntemle spermatozoa elde edilirse edilsin yardımlı üreme
yöntemlerinde kullanılmak üzere dondurulmalıdır.
5.5
•
SONUÇLAR
Normal boyutlu testisi ve normal endokrin değerleri olan azoospermik veya ağır
oligozoospermik hastalarda seminal kanalın obstrüktif lezyonlarından
şüphelenilmelidir.
42
•
•
Rekonstüktif mikro cerrahi sonuçların başarısı obstrüksiyonun nedeni, yeri ve cerrahın
deneyimine bağlıdır. Standart yaklaşım vasovasostomi, epididimovasostomi ve
TURED dir.
TESE, MESA ve testiküler ince iğne aspirasyon yöntemleri ilaveten uygulanabilir. Bu
yöntemler ile elde edilen materyalin dondurulup saklanma imkanı olan yerlerde
yapılması konusunda fikir birliği vardır.
5.6 ÖNERİLER
•
•
Epididimal obstrüksiyona bağlı azoospermik vakalarda mikro cerrahi düzeltme işlemi
yapılırken skrotal eksplarasyon ile MESA ve spermatozoanın dondurulup saklanması
uygulanmalıdır.(B derecesi öneri)
Orta hat prostatik kiste bağlı ejakulatuar kanal tıkanıklığı TURED ile tedavi edilebilir
(C derecesi öneri).
5.7 KAYNAKLAR
1.
Pryor JP. Indications for vasovesiculography and testicular biopsy. An update. In: Colpi
GM, Pozza Deds. Diagnosing Male Infertility: New Possibilities and Limits.
Basel:Karger, 1992, pp. 130-135.
2.
Hendry WF, Parslow JM, Stedronska J. Exploratory scrototomy in 168 azoospermic
males. Br J Urol,1983;55:785-791.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_
uids=6652453& dopt=Abstract
3.
Jequier AM. Obstructive azoospermia: a study of 102 patients. Clin Reprod Fertil
1985;3:21-36.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_u
ids=3978535&dopt=Abstract
4.
Pierik FH, Vreeburg JT, Stijnen T, De Jong FH, Weber RF. Serum inhibin B as a
marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3110-3114.
ids=9745412&dopt=Abstract
5.
Oates RD, Amos JA. The genetic basis of congenital bilateral absence of the vas
deferens and cystic fibrosis. J Androl 1994;15:1-8.
ids=8188533& dopt=Abstract
6.
Handelsman DJ, Conway AJ, Boylan LM, Turtle JR. Young’s syndrome: Obstructive
azoospermia and chronic sinopulmonary infections. New Engl J Med 1984;310:3-9.
43
7.
Silber SJ. Evolution of microsurgery of the epididymis. In: Bollack C, Clavert A eds.
Epididymis and Fertility: Biology and Pathology. Vol. 8. Basel: Karger, 1981, pp.
114-122.
8.
Schoysman R. Vaso-epididymostomy - a survey of techniques and results with
considerations of delay of appearance of spermatozoa after surgery. Acta Eur Fertil
1990;21:239-245.
9.
Thomas AJ Jr. Vasoepididymostomy. Urol Clin North Am 1987;14:527-538.
10.
Poore RE, Schneider A, DeFranzo AJ, Humphries ST, Woodruff RD, Jarow JP.
Comparison of puncture versus vasotomy techniques for vasography in an animal
model. J Urol 1997;158:464-466.
11. Schlegel PN, Shin D, Goldstein M. Urogenital anomalies in men with congenital
absence of the vas deferens. J Urol 1996;155:1644-1648.
12.
Borovikov A. Treatment of large vasal defects. In: Goldstein M ed. Surgery of Male
Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp. 77-95.
13.
Elder JS, Mostwin JL. Cyst of the ejaculatory duct/urogenital sinus. J Urol
1984;132:768-771.
ids=64 71229& dopt=Abstract
14.
Schuhrke TD, Kaplan GW. Prostatic utricle cysts (Mullerian duct cysts). J Urol
1978;119:765-767.
15.
Surya BV, Washecka R, Glasser J, Johanson KE. Cysts of the seminal vesicles:
diagnosis and management. Br J Urol 1988;62:491-493.
16. Schroeder-Printzen I, Ludwig M, Kohn F, Weidner W. Surgical therapy in infertile men
with ejaculatory duct obstruction: technique and outcome of a standardized surgical
approach. Hum Reprod 2000;15:1364-1368.
44
17.
Kuligowska E, Baker CE, Oates RD. Male infertility: role of transrectal US in diagnosis
and management. Radiology 1992;185:353-360.
18.
Colpi GM, Casella F, Zanollo A, Ballerini G, Balerna M, Campana A, Lange A.
Functional voiding disturbances of the ampullo-vesicular seminal tract: a cause of
male infertility. Acta Eur Fertil 1987;18:165-179.
19.
Hendry WF, Rickards D, Pryor JP, Baker LR. Seminal megavesicles with adult
polycystic kidney disease. Hum Reprod 1998;13:1567-1569.
20.
Colpi GM, Negri L, Nappi RE, Chinea B. Is transrectal ultrasonography a reliable
diagnostic approach in ejaculatory duct sub-obstruction? Hum Reprod 1997;12:21862191.
21.
Meacham RB, Hellerstein DK, Lipshultz LI. Evaluation and treatment of ejaculatory
duct obstruction in the infertile male. Fertil Steril 1993;59:393-397.
22.
Jarow JP. Seminal vesicle aspiration of fertile men. J Urol 1996;156:1005-1007.
23.
Colpi GM, Negri L, Scroppo FI, Grugnetti C, Patrizio P. Seminal tract washout: a new
diagnostic tool in complicated cases of male infertility. J Androl 1994;15(Suppl):17S22S.
24.
Goldstein M. Vasography. In: Goldstein MG ed. Surgery of Male Infertility.
Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp. 26-31.
25.
Silber SJ, Balmaceda J, Borrero C, Ord T, Asch R. Pregnancy with sperm aspiration
from the proximal head of the epididymis: a new treatment for congenital absence of
the vas deferens. Fertil Steril 1988;50:525-528.
26.
Schroeder-Printzen I, Zumbe G, Bispink L, Palm S, Schneider U, Engelmann U,
Weidner W. Microsurgical epididymal sperm aspiration: aspirate analysis and straws
45
available after cryopreservation in patients with non-reconstructable obstructive
azoospermia. MESA/TESE Group Giessen. Hum Reprod 2000;15:2531-2535.
27.
Matthews GJ, Schlegel PN, Goldstein M. Patency following microsurgical
vasoepididymostomy and vasovasostomy: temporal consideration. J Urol
1995;154:2070-2073.
28.
Jarow JP, Oates RD, Buch JP, Shaban SF, Sigman M. Effect of level of anastomosis and
quality of intraepididymal sperm on the outcome of end-to-side epididymovasostomy.
Urology 1997;49:590-595.
29.
Kim ED, Winkel E, Orejuela F, Lipshultz LI. Pathological epididymal obstruction
unrelated to vasectomy: results with microsurgical reconstruction. J Urol
1998;160:2078-2080.
30.
Jarvi K, Zini A, Buckspan MB, Asch M, Ginzburg B, Margolis M. Adverse effects on
vasoepididymostomy outcomes for men with concomitant abnormalities in the
prostate and seminal vesicle. J Urol 1998;160:1410-1412.
31.
Kolettis PN, Thomas AJ Jr. Vasoepididymostomy for vasectomy reversal: a critical
assessment in the era of intracytoplasmic sperm injection. J Urol 1997;158:467-470.
32. Ruiz-Romero J, Sarquella J, Pomerol JM. A new device for microsurgical sperm
aspiration. Andrologia 1994;26:119-120.
33.
Hendry WF. Azoospermia and surgery for testicular obstruction. In: Hargreave TB ed.
Male Infertility. Berlin: Springer-Verlag, 1997, pp. 319-336.
34.
Gilbert BR. Transurethral resection for ejaculatory duct obstruction. In Goldstein MG
ed. Surgery of Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp. 220-238.
35.
Colpi GM, Negri L, Patrizio P, Pardi G. Fertility restoration by seminal tract washout in
ejaculatory duct obstruction. J Urol 1995;153:1948-1950.
46
VARİKOSEL
6.1
Giriş:
Varikosel, aşağıda belirtilen çeşitli androlojik bulgulara yol açan ve sık görülen bir hastalıktır:
•
Varikoselli tarafta (ipsilateral) testis büyüme ve gelişiminde gerileme
•
Skrotal ağrı ve rahatsızlık gibi semptomlar
•
İnfertilite
6.2
Sınıflama:
Kinik uygulamada varikosel, aşağıda belirtildiği gibi sınıflandırılır (1,2):
•
Subklinik: Fizik muayene sırasında dinlenme ve Valsalva manevrasıyla tespit
edilememiş, ancak renkli Doppler ultrasonografi gibi radyolojik yöntemlerle tanı
konulmuş varikosele “subklinik varikosel” denir (3).
•
1. derece: Valsalva manevrası sırasında palpe edilebilen varikosel,
•
2. derece: Valsalva manevrası yapılmadan palpasyon ile saptanabilen varikosel,
•
3. derece: Valsalvasız uzaktan, gözle görülebilen varikoseldir.
6.3 Tanı:
Varikosel tanısı Dünya Sağlık Örgütü “WHO” tarafından tanımlanmıştır (2). Varikoselin
tanısı ve sınıflaması ve değerlendirme için gerekli incelemeler kabul edilen bu kriterleri
içermelidir (2).
Varikoselin tanısı fizik muayene ile konulur ve gereğinde renkli Doppler
ultrasonografi ile konfirme edilebilir. Radyolojik antegrad veya retrograd skleroterapi veya
embolizasyon uygulanan merkezlerde varikosel tanısı ek olarak venografi ile konfirme
edilebilir.
6.4
Temel noktalar:
•
Varikosel erişkin erkek populasyonun % 2-20’sinde görülen bir anormalliktir (4,5).
Bozuk semen analizine sahip erkeklerin % 25’inde varikosel saptanması, infertil
erkeklerde daha sıklıkla görüldüğünü göstermektedir (6).
47
•
Varikoselle ilişkili ağrı ve skrotal rahatsızlık sıklığı % 2-10’dur (7). Sınırlı sayıda
çalışma sonuçları bulunmakla birlikte, skrotal rahatsızlık tedavi için bir endikasyon
olarak kabul edilir ve bu semptomların giderilmesi için tedavi önerilir.
•
Varikosel ile erkek infertilite arasındaki ilişki tam olarak bilinmemesine rağmen,
WHO verilerine (8) göre varikoselin fertilite üzerine etkileri semen anomalileri (sperm
sayısı, motilite ve morfolojide bozulma), testiküler volümde azalma ve Leydig hücre
fonksiyonunda azalmayla ilişkilidir.
•
İki prospektif randomize çalışmada varikoseli tedavi edilmiş adolesanlarda kontrol
gruplarına göre ipsi ve kontralateral testis gelişimlerinde artış gösterilmiştir (9,10).
Testis boyutlarının periyodik ölçüldüğü büyüyen çocuklarda, varikosel tedavisi sonrası
varikosel ilişkili testis hipotrofisinin gerileyerek testis boyutunun normal boyutunu
yakaladığı gösterilmiştir (11).
•
Çalışmalar gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) salgısına aşırı yanıt alınan
varikoselli erkeklerin varikosel tedavisinden daha fazla yanıt alınabileceğini
göstermiştir (12,13).
•
Varikosel tedavi sonuçlarını içeren 5 prospektif randomize çalışmanın (6,14-18) en
büyüğünde varikosel tedavisi ile yarar sağlandığı (16,18) gösterilmekle birlikte
sonuçlar çelişkilidir. On merkezin dahil olduğu ve ikinci ve üçüncü derece varikosele
sahip oligospermik (5-20 milyon/ml) infertil olguların randomize edildiği çalışmada
hemen tedavi edilen olgularda, geç (1 yıl sonra) tedavi edilen olgulara göre siklus
başına gebelik oranlarının anlamlı derecede daha yüksek olduğu gözlendi. Bununla
birlikte 5 çalışmanın meta-analiz bulguları varikosel tedavisi ile yarar sağlanmadığını
gösterdi (Odds oranı:0.85, % 95 güvenlik aralığı: 0.49-1.45) (19).
•
Subklinik varikoselin tedavi edildiği bir prospektif randomize çalışmada tedavi ile
fertilite yararı gösterilemedi (20).
•
Büyük bir WHO infertilite çalışmasının sonuçlarına göre çiftlerin her ikisinde normal
popülasyona göre azalmış fertilite potansiyeline sahip risk faktörleri mevcuttur (21).
Bu durum varikoseli olan erkek olgunun kadın partnerinde aynı zamanda azalmış
fertilite potansiyeli varlığını da vurgulamaktadır.
6.5
Tedavi:
48
Varikoselin tedavisinde tablo 6’da gösterildiği gibi çeşitli tedavi seçenekleri uygulanabilir.
Tedavinin tipi seçimi klinisyenin deneyimine bağlıdır. Laparoskopik varikoselektomi de
uygun tedavi seçeneğini oluştururken bu tedavi şeklinin maliyeti de düşünülmelidir.
Tablo 6: Varikoselin tedavisinde kullanılan yöntemlerin nüks ve komplikasyon oranları.
Tedavi
Nüks/persistens
Komplikasyonlar
oranları
Antegrad
% 9 (22)
skleroterapi
Komplikasyon oranı % 0.3-2.2; testis atrofisi, skrotal
hematom, epididimit, sol yan bölgede eritem
Retrograd
Nüks ve persistens Kontrast maddeye bağlı yan etkiler, yan ağrısı,
skleroterapi
oranı % 9.8 (23,24)
persistan tromboflebit, vasküler perforasyon (25)
Retrograd
% 3.8-10 (26,27)
Tromboflebit nedeniyle ağrı (27), kanama, hematom,
embolizasyon
infeksiyon, venöz perforasyon, hidrosel, kontrast
madde reaksiyonları, koilin yanlış yere verilmesi veya
migrasyonu (28) gibi radyolojik komplikasyonlar,
retroperitoneal
hemoraji,
fibrozis,
üreter
obstrüksiyonu (5)
Açık cerrahi
Skrotal
Testis atrofisi (5), testiste gangrene yol açabilecek
yaklaşım
arteriyel iskemi ve hasar
İnguinal
% 13.3 (29)
Küçük testiküler ven dallarının gözden kaçması
% 29 (29)
% 5-10 hidrosel görülme sıklığı (30)
% 0.8-4 (31,32)
Postoperatif hidrosel, arter yaralanma riski, skrotal
yaklaşım
Yüksek
ligasyon
Mikrocerrahi
hematom
Laparoskopi
% 3-7 (33-35)
Testiküler arter ve lenf damarlarında yaralanma,
intestinal, vasküler ve sinir hasarı, pulmoner emboli,
peritonit (35), kanama, pnömoperitoneum sırasında
diafragma gerilmesine bağlı postoperatif sağ omuzda
ağrı, yara infeksiyonu (35)
49
SONUÇ
Bugünkü bilgilerimiz ışığında bazı erkeklerde varikosel adolesan dönemden itibaren fertilite
potansiyelinde azalmayla sonuçlanan ilerleyici testis hasarına yol açabilir. Bununla birlikte
infertil çiftlerde bu azalmış fertilite potansiyeli varikoselle birlikte kadın fertilite
potansiyelinde azalma varsa belirginleşir.
Adolesan erkeklerde varikoselin tedavisi etkin olmakla birlikte aşırı tedavinin riskleri
vardır. Bu konuda devam eden çalışma daha fazla yarar sağlayacaktır (10). Randomize
çalışmalar ve randomize çalışmalardan yapılan meta-analiz varikosel ligasyonu sonrası
fertilite yönünden yarar sağlanmayabileceğini göstermektedir.
ÖNERİLER
•
Devamlı klinik muayenelerde ilerleyici olarak testis gelişiminde gerileme saptanan
adolesan erkeklerde tedavi önerilmelidir (grade B tavsiye)
•
Endokrin bozukluğu ve varikosel nedeniyle etkilenen tarafta testis atrofisi
saptanmayan adolesanlarda varikosel tedavisinden fayda görüleceğinin kanıtı yoktur.
Bu gibi durumlarda bir klinik çalışma yoksa tedavi önerilmemelidir (grade B tavsiye)
•
Randomize klinik çalışmalardan yapılan meta-analiz, varikosel ligasyonu sonrası
fertilite yönünden yarar sağlanmayacağını göstermektedir (19). İnfertil erkeklerde
fertilite için varikosel tedavisi, bu olgularla tedavi yararının kesin olmadığı
tartışılmadan uygulanmamalıdır (grade B tavsiye).
6.8
Kaynaklar:
1. Hudson RW, Perez Marrero RA, Crawford VA, McKay DE. Hormonal parameters in
incidental varicoceles and those causing infertility. Fertil Steril 1986;45:692-700.
2. World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation,
Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University
Press, 2000.
3. Dhabuwala CB, Hamid S, Moghissi KS. Clinical versus subclinical varicocele:
improvement in fertility after varicocelectomy. Fertil Steril 1992;57:854-857.
4. Kursh ED. What is the incidence of varicocele in a fertile population? Fertil Steril
1987;48:510-511.
5. Hargreave TB. Varicocele. In: Hargreave, TB ed. Berlin: Springer-Verlag, 1994.
50
6. Nieschlag E, Hertle L, Fischedick A, Behre HM. Treatment of varicocele: counselling
as effective as occlusion of the vena spermatica. Hum Reprod 1995;10:347-353.
7. Peterson AC, Lance RS, Ruiz HE. Outcomes of varicocele ligation done for pain. J
Urol 1998;159:1565-1567.
8. (No authors listed.) The influence of varicocele on parameters of fertility in a large
group of men presenting to infertility clinics. World Health Organization. Fertil Steril
1992;57:1289-1293.
9. Laven JS, Haans LC, Mali WP, te Velde ER, Wensing CJ, Eimers JM. Effects of
varicocele treatment in adolescents: a randomized study. Fertil Steril 1992;58:756762.
10. Paduch DA, Niedzielski J. Repair versus observation in adolescent varicocele: a
prospective study. J Urol 1997;158:1128-1132.
11. Butler GE, Ratcliffe SG. Serono symposia reviews. Serono Symposia Reviews 1984
(Suppl 1): 244.
12. 12. Hudson RW. Free sex steroid and sex hormone-binding globulin levels in
oligozoospermic men with varicoceles. Fertil Steril 1996;66:299-304.
13. Kass EJ. Pediatric varicocele. In: O’Donnell B, Koff SA eds. Pediatric urology.
Oxford: Butterworth Heinemann, 1996, pp. 608-617.
14. Nilsson S, Edvinsson A, Nilsson B. Improvement of semen and pregnancy rate after
ligation and division of the internal spermatic vein: fact or fiction? Br J Urol
1979;51:591-596.
15. Breznik R, Vlaisavljevic V, Borko E. Treatment of varicocele and male fertility. Arch
Androl 1993;30:157-160.
16. Madgar I, Weissenberg R, Lunenfeld B, Karasik A, Goldwasser B. Controlled trial of
high spermatic vein ligation for varicocele in infertile men. Fertil Steril 1995;63:120124.
17. Nieschlag E, Hertle L, Fischedick A, Abshagen K, Behre HM. Update on treatment of
varicocele: counselling as effective as occlusion of the vena spermatica. Hum Reprod
1998;13:2147-2150.
18. Hargreave TB. Varicocele: overview and commentary on the results of the WHO
varicocele trial. In: Waites GM, Frick J, Baker GW eds. Current Advances in
Andrology. Proceedings of the VIth International Congress of Andrology, Salzburg,
Austria. Bologna: Monduzzi Editore, 1997, pp. 31-44.
51
19. Evers JL, Collins JA. Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertility:
a systematic review. Lancet 2003;361:1849-1852.
20. Yamamoto M, Hibi H, Hirata Y, Miyake K, Ishigaki T. Effect of varicocelectomy on
sperm parameters and pregnancy rates in patients with subclinical varicocele: a
randomized prospective controlled study. J Urol 1996;155:1636-1638.
21. World Health Organization. Towards more objectivity in diagnosis and management
of male fertility. Results of a World Health Organization multicentre study. Int J
Androl 1987;(Suppl 7).
22. Tauber R, Johnsen N. Antegrade scrotal sclerotherapy for the treatment of varicocele:
technique and late results. J Urol 1994;151:386-390.
23. Thon W F, Sigmund G, Bahren W, Steimann J. Perkutane sklerotherapie bei vena
testikularis Insuffiziens. [Percutaneous sclerotherapy of testicular vein insufficiency.]
Akt Urol 1986;17:240-243.
24. Sigmund G, Bahren W, Gall H, Lenz M, Thon W. Idiopathic varicoceles: feasibility of
percutaneous sclerotherapy. Radiology 1987;164:161-168.
25. Seyferth W, Jecht E, Zeitler E. Percutaneous sclerotherapy of varicocele. Radiology
1981;139:335-340.
26. Lenk S, Fahlenkamp D, Gliech V, Lindeke A. Comparison of different methods of
treating varicocele. J Androl 1994;15(Suppl):34S-37S.
27. Feneley MR, Pal MK, Nockler IB, Hendry WF. Retrograde embolisation and causes
of failure in the primary treatment of varicocele. Br J Urol 1997;80:642-646.
28. Lenz M, Hof N, Kersting-Sommerhoff B, Bautz W. Anatomic variants of the
spermatic vein: importance for percutaneous sclerotherapy of idiopathic varicocele.
Radiology 1996;198:425-431.
29. Bassi R, Radice F, Bergami G, De Grazia F, Papa B. (Surgical treatment of varicocele.
Our experience in the last 10 years.) Minerva Chir 1996;51:533-536. (Italian)
30. Wallijn E, Desmet R. Hydrocele: a frequently overlooked complication after high
ligation of the spermatic vein for varicocele. Int J Androl 1978;1:411-415.
31. Goldstein M, Kim FY, Mathews GJ. Mini-incision microsurgical subinguinal
varicocelectomy with delivery of the testis. J Urol 1996;155 (Suppl) abstract
videotape:305A.
32. Goldstein M. Varicocelectomy: general considerations. In: Goldstein M ed. Surgery of
Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders, 1995, pp. 169-172.
52
33. McDougall E. Minimally invasive therapy. J Urol 1995;153:712-713.
34. Miersch WD, Schoeneich G, Winter P, Buszello H. Laparoscopic varicocelectomy:
indication, technique and surgical results. Br J Urol 1995;76:636-638.
35. Tan SM, Ng FC, Ravintharan T, Lim PH, Chng HC. Laparoscopic varicocelectomy:
technique and results. Br J Urol 1995;75:523-528.
7. HİPOGONADİZM
7.1 Giriş:
Hipogonad erkekler(tablo 7) genellikle androjen yetersizliği semptomları ile başvururlar
(Araştırmalara bakınız). Bazı hipogonadotropik hipogonadizm olguları, erkek infertilitesinde
tedavi edilebilir bir sebeptir(1).
I
Tablo 7: erkek hipogonadizm ile birlikte görülen bozukluklar. Niesclang ark.’dan
modifiye edilmiştir(2).
Hipotalamik-hipofizer kaynaklı (hipogonadotropiye sekonder hipogonadizm)
• İdiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm ( Kallmann sendromu dahil )
• Gecikmiş puberte
• Hiperprolaktinemi
• İlaçlar/anabolik steroidler
Hipergonadotropik hipogonadizm(= testiküler yatmezlik)
• Anorşi
• Konjenital faktörler (testiküler disgenez)
• Edinsel sebepler (travma, testis torsiyonu, tümör, cerrahi)
• İnmemiş testis
• Klinefelter sendromu (infertilite ile birliktelik gösteren genetik bozukluklara bakınız)
• Diğer kromozomal bozukluklar (infertilite ile birliktelik gösteren genetik bozukluklara
bakınız)
• Germ hücre aplazisi
• Tam veya fokal germ hücre aplazisi (SCOS) (konjenital ya da edinilmiş: inmemiş
testis,radyasyon, sitotoksik ilaçlar)
• Spermatogenik arrest
• Enflamasyon sonrası (orşit)
• Eksojen faktörler (ilaçlar, toksinler, radyasyon, ısı)
• Sistemik hastalıklar (siroz, böbrek yetmezliği)
• Testis tümörleri
• Varikosel
• Testis kanlanmasını bozabilecek cerrahiler
• İdiyopatik
Hedef organda androjen rezistansı
• Testikülar feminizasyon
53
• Reifenstein sendromu
7.2 Hipogonadotropik hipogonadizm
Primer hipogonadotropik hipogonadizm, hipotalamik ya da hipofizer hastalıklara bağlıdır.
Hormonal bozukluk kolaylıkla tespit edilebilir (3). LH ve FSH salınımının az olmasına bağlı
endokrin yetmezlik ve spermatogenezin ve testesteron salınımının yokluğu ile kendisini
gösterir.
Tercih edilen tedavi insan koryonik gonadotropini(hCG) ve sonrasında testis hacmine
bağlı verilecek insan menapozal globulinidir(hMG) (4).
Eğer hipogonadotropik hipogonadizm hipotalamik kaynaklı ise bir yıllık pulsatil
gonadotropin-serbestleyen hormon(GnRH) uygulaması spermetogenez uyarılması üzerine
gonodotropinler kadar etkilidir (5). Gebelik oluşturulduktan sonra testesteron replasmanına
geri dönülebilir.
Bazı ilaçlar, hormonlar
hipogonadizme sebep olabilirler.
ve
anabolik
steroidler
sekonder
hipogonadotropik
7.3 Hipergonadotropik hipogonadizm
Bilateral testis kanseri gibi hastalıklarda yapılan cerrahiler veya tedaviler sonrası testis kaybı
yada testis hasarı genç erkeklerde görülen Hipergonadotropik hipogonadizmin sık görülen
sebeplerindendir. (Tablo 7). Son yıllarda IVF/ICSI için sperm elde etmek amacı ile yapılan
yoğun testis biyopsileri sonrası hipogonadizm gelişebileceği gösterilmiştir (6). Men with
Klinefelter’s sendromlu erkekler yaşlanma ile birlikte hipogonadizm riski altındadırlar.
Ayrıca bu hastalarda IVF/ICSI amaçlı yapılan yoğun testis biyopsileri de hipogonadizm
riskini arttırmıştır. (7).
Hipergonadotropik hipogonadizm yaşlı erketil disfonksiyonlu erkeklerde (8), ve prostat
kanseri sebebi ile cerrahi ya da lutenize edici hormon (LHRH) tedavisi ile kastrasyon yapılan
olgularda görülebilir (9). Klinikte bu durumlar infertil erkekler arasında önemli bir grubu
oluşturmaz. Hipogonadizm osteoporozla ile birlikte görülebilir (10). Hipergonadotropik
hipogonadizmin labarotuar tanısı düşük serum testesteron ve yüksek LH seviyeleri ile
konulur. (2). Ek olarak prolactin ölçümü ise tavsiye edilir.
Testesteron replasmanı sadece, testesteron seviyesi devamlı normalden düşük seyreden
erkelerde kullanılmalıdır (testesteron< 12 nmol/l= 300ng/dl). Klinik kullanım için oral,
transdermal ve enjekte edilebilir testeteron preperatları mevcuttur (2). En iyi preperat serum
testesteron düzeylerini fizyolojik düzeylere olabildiğince en yakın düzeyde sabit tutan
preparattır (11).
7.4 Sonuç
Primer yada sekonder hipogonadizm olgularının testesteron replasmanı alması konusunda
fikir birliği vardır.
7.5 Öneriler
54
Hipogonadotropik hipogonadizm olgularına fertilite sağlayabilecek etkin ilaç tedavisi
mevcuttur.
(A düzeyi öneri
7.6 Kaynaklar
1. Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, Crowey WF Jr. Adult-onset idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism - a treatable form of male infertility. New Engl J Med
1997;336:410-415.
2. Nieschlag E, Behre HM. Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd edn. Berlin:
Springer-Verlag, 1998.
3. World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis
and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
4. Burris AS, Rodbard HW, Winters SJ, Sherins RJ. Gonadotropin therapy in men with
isolated hypogonadotropic hypogonadism: the response to human chorionic gonadotropin is
predicted by initial testicular size. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:1144-1151.
5. Schopohl J, Mehltretter G, von Zumbusch R, Eversmann T, von Werder K. Comparison of
gonadotropin-releasing hormone and gonadotropin therapy in male patients with idiopathic
hypothalamic hypogonadism. Fertil Steril 1991;56:1143-1150.
6. Manning M, Junemann KP, Alken P. Decrease in testosterone blood concentrations after
testicular sperm extraction for intracytoplasmic sperm injection in azoospermic men. Lancet
1998;352:37.
7. Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, van Assche E, Devroey P, Bonduelle M, Van
Steirteghem A. Testicular sperm recovery in nine 47,XXY Klinefelter patients. Hum Reprod
1996;11:1644-1649.
8. Gray A, Jackson DN, McKinlay JB. The relation between dominance, anger, and hormones
in normally aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study. Psychosom Med
1991;53:375-385.
9. Daniell HW. Osteoporosis after orchiectomy for prostate cancer. J Urol 1997;157:439-444.
10. Finkelstein JS. Androgens and bone metabolism. In: Nieschlag E, Behre HM eds.
Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd edn. Berlin: Springer-Verlag, 1998, pp.
187-207.
11. World Health Organization (Nieschlag E, Wang C, Handelsman DJ, Swerdloff RS, Wu F,
Einer-Jensen N, Waites G.) Guidelines for the use of androgens. Geneva, WHO:1992.
55
KRİPTORŞİDİZM
8.1 Giriş
Kriptorşidizm doğumdaki %2-5’lik insidansıyla erkek genitalyasının en sık görülen doğumsal
anomalisidir. Doğum sonrası üçüncü ayda insidansı spontan olarak %1-2’ye geriler. İnmemiş
testislerin yaklaşık %20’si muayenede palpe edilemez ve karın boşluğunda yerleşmiş olabilir.
Kriptorşidizmin etiyolojisi multifaktoriyeldir ve endokrinolojik regulasyon bozuklukları ve
pek çok genetik defekt etiyolojide rol oynar. Testisin inişi sırasında normal hipotalamopitüiter-gonadal aks gereklidir. İnmemiş testisli çocukların çoğunda doğum sonrası endokrin
bozukluk olmamasına rağmen gebeliğin erken dönemlerindeki endokrinolojik bozukluklar
gonad gelişimini ve normal inişi etkileyebilir. Kriptorşidizmin testiküler disgenezi veya
gebeliğin erken dönemlerindeki çevresel ve/veya genetik etkilere bağlı gonadal gelişim
bozuklukları sonucu görüldüğü kabul edilmektedir. Testiküler disgenezi sendromu (TDS)
inmemiş testis, fertilitede azalma ve artmış malignansi riskiyle sonuçlanabilir(1).
8.2 Kriptorşidizm İnsidansı
Kriptorşidizm insidansı beyazlarda Afrikalı Amerikalılara göre 3 kat daha fazladır. Prematür
bebeklerde insidans termdeki bebeklere göre daha yüksektir. İngiltere’de (Londra) 3000’den
fazla yeni doğanın dahil edildiği bir çalışmaya göre ağırlığı >2500g olan bebeklerde %2.7
görülen kriptorşidizm insidansının <2500g olan bebeklerde %21 olduğu bildirilmiştir (2).
Doğum sonrası 3. ayda bu olguların çoğunda testisin inişi spontan gelişir ve insidans oranları
sırasıyla % 0.9 ve % 1.7’ye geriler (2).
8.3 Testiküler desensus ve maldesensus
Testisin transabdominal iniş fazında gubernakulum ve genitoinguinal ligamentin gelişimi
önemli rol oynar. Ayrıca bu dönemde anti-müllerian hormon da ek katkı sağlar. Farelerde
gubernakulumun indüksiyonu Insl3 genine bağlıdır (3). Bu gen Leyding hücrelerinden
eksprese olur ve delesyonu serbest hareket eden testis ve genital kanalların eşlik ettiği
bilateral kriptorşidizme neden olur (4). Homeobox (HOX) ve GREAT genleri de genital
organların gelişiminde ve inmemiş testis için önemli olan diğer gen aileleridir (5,6).
8.4 Testiküler inişin hormonal kontrolü
İnmemiş testis hipogonadism ve androjen duyarsızlığı olmak üzere iki hormonal nedenden
kaynaklanabilir. Ek olarak erkeklerdeki reproduktif sisteme ait anomali insidansının artışı
56
gebelik döneminde maruz kalınan östrojenle açıklanabilir (7). Bazı böcek ilaçları ve sentetik
kimyasalların özellikle östrojenik aktivite (Xeno-östrojenler) gösteren hormonal modülatör
olarak davrandığı bilinmektedir (8). Bu tür kimyasal ajanların östrojenik ve anti-androjenik
özelliklerinin reseptör bağımlı mekanizma ve direk toksik etkiyle hayvan modellerinde
hipospadias, kriptorşidizm, sperm dansitesinde azalma ve testis tümörü artışına neden
olabileceği bildirilmiştir (9).
8.5 İnmemiş testisin patofizyolojik etkileri
8.5.1 Germ hücre dejenerasyonu
İnmemiş testiste germ hücre dejenerasyonu biririnci yılın sonunda görünmeye başlar. Testisin
iniş seviyesine bağlı olarak dejenerasyon farklılık gösterebilir. Yaşamın ikinci yılında germ
hücre sayısı açık bir biçimde azalmaya başlar. Hastaların %10-45’lik bir kısmında germ
hücrelerinin tamamen dejenere olduğu görülebilir. Bu nedenle özellikle bilateral vakalarda
spermatogenezi korumak amacıyla erken tedavi önerilmektedir. Cerrahi tedavi testisi
skrotuma yerleştirme adına en etkin ve güvenilir tedavidir. Ancak testisin yüksek skrotal
yerleşimli olduğu olgularda hGC veya GnRH analogları hormonal tedavi olarak düşünülebilir
(4-7).
8.5.2 Fertilite ile ilişkisi.
Kriptorşidizm öyküsü olan erkeklerde semen parametreleri sıklıkla bozulmuştur: İnfertil
hastaların %2-9’unda kriptorşidizm öyküsü vardır (11). Yaşamın üçüncü yılından önce
uygulanan cerrahi tedavinin semen kalitesine olumlu etkide bulunduğu belirtilmektedir.
Bununla birlikte tek taraflı kriptorşidizm öyküsü bulunan erkeklerle (%89.7) bulunmayanların
(%93.7) çocuk sahibi olma oranları birbirine yakındır. Ayrıca tek taraflı kriptorşidizmi olan
erkeklerin çocuk sahibi olma şansları orşiopeksi yaşından, ameliyat öncesi testis
lokalizasyonu ve büyüklüğünden bağımsız gibi görünmektedir (12). İki taraflı kriptorşidizmi
olan erkelerde oligozoospermi ve azoospermi görülme sıklıkları sırasıyla %31 ve %42’dir.
Ayrıca bu erkeklerde çocuk sahibi olma şansı da %35–53 arasındadır.
8.5.3 Germ hücre tümörleri
Kriptorşidizm testis kanseri için risk faktörüdür. Ayrıca kriptorşidizm testiküler
mikrokalsifikasyon ve karsinoma in situ (CIS) ile ilişkilidir. Testis kanserli olgularında %5-10
oranında kriptorşidizm öyküsü bulunur (13,14). Germ hücreli tümör riski genel populasyona
göre 3.6-7.4 kat daha yüksektir ve kriptorşidizm öyküsü bulunan hastaların %2-6’sında testis
tümörü gelişme riski vardır.
8.6 İnmemiş testis tedavisi
57
8.6.1 Hormonal tedavi
hCG ve GnRH tedavisinin etkinlik ve yan etkilerinin değerlendirildiği randomize, kontrollü
çalışmalarda değişik başarı oranları bildirilmiştir. Ancak bileşilen nokta GnRH, hCG ve
plasebo için başarı oranları sırasıyla %21, %19 ve %4 olarak bildirilmektedir (15). Pyorala ve
ark tarafından yayınlanan 1958 ile 1990 yılları arasında yayınlanmış 33 çalışmanın meta
analizinde en iyi başarı oranı preskrotal ve yüksek skrotal testislerde bulunmuştur (16). Nonpalpabl testisler hormonal tedaviyle nadiren iner.
Güncel hormonal tedavi protokolü yüksek skrotal testislerde haftada bie defa olmak üzere üç
enjeksiyonu içerir. Tedavi dozu her enjeksiyonda 1-3 yaş arası için 1500 IU, 4-6 yaş arası için
3000 IU, 6-15 yaş arası için 5000 IU olarak uygulanmalıdır. Bu tedavi için önerilen yaş 12-18
aylardır. Bilateral non-palpabl testisli olgularda hCG stimülasyon testi yapılabilir. Testosteron
seviyelerindeki yükselme testis varlığını doğrular. Inhibin B testiste Sertoli hücrelerinde
yapılır ve çocuklarda testis fonksiyonları için iyi bir göstergedir (17). Hormonal tedavi
güvenli ve az yan etki potansiyeline sahiptir. Erken dönemde gözlenen yan etkiler peniste
büyüme, genital bölgede ve enjeksiyon yerinde ağrı ve psikolojik değişikliklerdir.
8.6.2 Cerrahi tedavi
İnmemiş testisli olgularda cerrahi tedaviyle başarı %70-90’dır. Spermatik kordun veya
damarların testisin skrotuma indirilmesini güçleştirdiği olgularda aşamalı orşidopeksi
(Fowler-Stephenson prosedürü) yapılabilir. Uygulanan teknikler açık cerrahi, laparaskopik
veya mikrocerrahidir.
Cerrahi tedavide nonpalpabbl testisli olguların %16-59 oranında gonad bulunamayabilir.
Testis disgenetik olabilir. Tek taraflı olgularda artmış malignansi gelişme ihtimali nedeniyle
orşidektomi önerilmektedir. Orşidektomi sonrası en sık gözlenen komplikasyon vasküler
hasardır ve buna bağlı olguların %1-2’sinde testiküler atrofi gelişir. Nonpalpabl testisli
olgularda vasküler pedikül uzunluğu testisin skrotuma yerleştirilmesine yetecek uzunlukta ise
postoperatif testiküler atrofi oranı %12’dir. Bu oran aşamalı orşidektomi yapılan olgularda
%40 olarak bildirilmiştir.
8.7 SONUÇ
Kriptorşidizm genetik faktörler ve gebeliğin erken dönemlerindeki endokrinolojik
bozuklukların da neden olduğu multifaktoriyel nedenlere bağlı olarak gelişir.
Kriptorşidizm infertilite ve germ hücre tümörü için risk faktörü olan ve sıklıkla testiküler
disgenezisle birliktedir.
Erken cerrahi yaklaşım germ hücre kaybını engeller.
58
Unilateral kriptorşidizmli olgularda bebek sahibi olma şansı kriptorşidizmi olmayanlarla
neredeyse eşittir.
Bilateral olgularda bebek sahibi olma şansı belirgin olarak azalmaktadır.
8.8 ÖNERİLER
Kriptorşidizmde hormonal tedavinin etkinliği sadece preskrotal ve yüksek skrotal yerleşimli
olgularda gösterilmiştir. Nonpalpabl testiler hormonal tedaviyle nadiren skrotuma inerler
(derece B öneri)
Özellikle bilateral kriptorşidizmli olgular, fertilite potansiyelinin korunması için 3 yaşından
önce tedavi edilmelidir (derece C öneri).
KAYNAKLAR:
1. Skakkebaek NS, Rajpert-De Meyts E, Main KM.
Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with
environmental
aspects. Hum Reprod 2001;16:972-978.
331648&
dopt=Abstract
2. Scorer CG.
The descent of the testis. Arch Dis Child 1964;39:605-609.
230757&
dopt=Abstract
3. Heyns CF, Hutson JM.
Historical review of theories on testicular descent. J Urol 1995;153:754-767.
61531&
dopt=Abstract
4. Nguyen MT, Showalter PR, Timmons CF, Nef S, Parada LF, Baker LA.
Effects of orchiopexy on congenitally cryptorchid insulin-3 knockout mice.
J Urol. 2002;168:1779-1783; discussion 1783.
352358&
dopt=Abstract
5. Marin P, Ferlin A, Moro E, Rossi A, Bartoloni L, Rossto M, Foresta C.
Novel insulin-like 3 (INSL3) gene mutation associated with human cryptorchidism.
Am J Med Genet 2001;103:348-349.
59
746019&
dopt=Abstract
6. Lewis AG, Pecha BR, Smith EP, Gardner BJ, Hsieh-Li HM, Potter SS, Sheldon CA.
Early orchidopexy restores fertility in Hoxa 11 gene knockout mouse. J Urol 2003;170:302305.
796710&
dopt=Abstract
7. Gorlov IP, Kamat A, Bogatcheva NV, Jones E, Lamb DJ, Truong A, Bishop CE,
McElreavey K,
Agoulnik AI.
Mutations of the GREAT gene cause cryptorchidism. Hum Mol Genet 2002;11:2309-2318.
217959&
dopt=Abstract
8. Hadziselimovic F, Geneto R, Emmons LR.
Elevated placental estradiol: a possible etiological factor of human cryptorchidism.
J Urol 2000;164(5):1694-1695.
025750&
dopt=Abstract
9. Hosi S, Loff S, Witt K, Niessen K, Waag KL.
Is there a correlation between organochlorine compounds and undescended testes?
Eur J Pediatr Surg 2000;10:304-309.
194541&
dopt=Abstract
10. Hadziselimovic F.
Cryptorchidism, its impact on male fertility. Eur Urol. 2002 Feb 41(2):121-3.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12074
397&
dopt=Abstract
11. Baccetti B, Capitani S, Collodel G, Strehler E, Piomboni P.
Recent advances in human sperm pathology. Contraception 2002;65:283-287.
020779&
dopt=Abstract
12. Andersson AM.
Inhibin B in the assessment of seminiferous tubular function. Baillieres Best Pract Res Clin
Endocrinol
Metab 2000;14:389-397.
517906&
dopt=Abstract
13. Rusnack SL, Wu HY, Huff DS, Snyder HM 3rd, Carr MC, Bellah RD, Zderic SA,
Canning DA.
Testis histopathology in boys with crytorchidism correlates with future fertility potential.
J Urol 2003;169:659-662.
60
544338&
dopt=Abstract
14. Miller KD, Coughlin MT, Lee PA.
Fertility after unilateral cryptorchidism: Paternity, time to conception, pretreatment testicular
location
and size, hormone and sperm parameters. Horm Res 2001;55:249-253.
740148&
dopt=Abstract
15. Carpi A, Fabris GFM, Chiechi A, Nardini V, Ramani R, Di Coscio G.
Spermatogenesis in azoospermia, formerly cryptorchid men. Use of needle aspiration
techniques.
Acta Cytol 2002;46:848-854.
365218&
dopt=Abstract
16. Huyghe E, Matsuda T, Thonneau P.
Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol 2003;170:5-11.
796635&
dopt=Abstract
17. Cortes D, Thorup JM, Visfeldt J.
Cryptorchidism: aspects of fertility and neoplasms. A study including data of 1,335
consecutive boys
who underwent testicular biopsy simultaneously with surgery for cryptorchidism.
Horm Res 2001;55:21-27.
423738&
dopt=Abstract
18. Christiansen P, Andersson AM, Skakkebaek NE, Juul A.
Serum inhibin B, FSH, LH and testosterone levels before and after human chorionic
gonadotropin
stimulation in prepubertal boys with cryptorchidism. Eur J Endocrinol. 2002 Jul 147(1):95101.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12088
925&
dopt=Abstract
19. Millar RP, Zhu YF, Chen C, Struthers RS.
Progress towards the development of non-peptide orally active gonadotropin-releasing
hormone
(GnRH) antagonist:therapeutic implications. Br Med Bull 2000;56:761-772.
255560&
dopt=Abstract
20. Pyorala S, Huttunen NP, Uhari M.
A review and meta-analysis of hormonal treatment of cryptorchidism.
61
73426&
dopt=Abstract
9.
İDİOPATİK ERKEK İNFERTİLİTESİ
İnfertilitesi olan çoğu erkek hastada oligo-asteno-teratozoospermi (OAT) sendromu
bulunur. İnfertil erkeklerin %40-75’inde OAT dışında gösterilebilir bir neden bulunamamıştır.
İdiopatik erkek infertilitesinde ilaç tedavisi tartışmalıdır.
9.1
Ampirik Tedaviler
Her ne kadar ampirik yaklaşım için az miktarda bilimsel kanıt olsa da, geniş çeşitlilikte
ampirik ilaçla tedavi yaklaşımı kullanılmaktadır (1) (Tablo 8). Tüm terapötik yaklaşımların
analizindeki kriter tekrar değerlendirilmiştir. Sadece sonuç parametresinin gebelik olduğu
randomize-kontrollü çalışmaların yararlılık analizinde kabul edilmesine ait görüş birliği
vardır. Gelecekte normal FSH ve inhibin B’ye sahip idiopatik oligozoospermili hastalarda
spermatogenezisin düzenlenmesinde rekombinant insan FSH’sının kullanımı tartışılabilir bir
seçenek oluşturabilir. Daha ileri çalışmalara gereksinim vardır.
Tablo 8: İdiopatik Oligo-asteno-teratozoospermi Sendromu İçin Ampirik Tedavi
Terapötik Yaklaşımlar
Hormonal
GnRH
HCG / hMG
FSH
Androjenler
Anti-östrojenler( Klomifen sitrat,
Tamoksifen-testosteron undekonat)
Non- Hormonal
Kinin arttırıcı ilaçlar
EAU Önerileri
Çelişkili sonuçlar
Kontrollü çalışmalar yok
Önerilmiyor
Etkinlik yokluğu
Önerilmiyor
Etkinlik yokluğu
İleri çalışmalara ihtiyaç var (2)
Etkinlik yokluğu
Önerilmiyor
Potansiyel etkili (3)
Olası yan etkilere karşı kullanım
dengelenmeli
İspatlanmamış etki
Sadece klinik çalışmalarda
62
Antioksidanlar
Seçilmiş hastalarda yararlı olablir
Mast Hücre Blokörleri
Bir miktar etki gösterilmiş
İleri çalışmalara ihtiyaç var
Alfa Blokörler
Etkinlik yokluğu
Önerilmiyor
Sistemik Kortikosteroidler
Etkinlik yokluğu
Yüksek antisperm antikor
seviyesine sahip hastalar bir
YÜT programına alınmalı
Magnezyum Desteği
Etkinlik yokluğu (4)
Önerilmiyor
YÜT: Yardımcı Üreme Teknikleri FSH: Folikül stimüle edici hormon
GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon hCG: İnsan koryonik gonadotropini
hMG: insan menapozal gonadotropini.
‡ Royal College of Obstetricians and Gynaecologists’in (London 1998.) ‘’İnfertilite
Guideline Grubu’’ nun önerilerinde de belirtilmiştir.
9.2
ÖNERİLER
-
9.3
Erkek infertilitesinde medikal tedavi sadece hipogonadotropik hipogonadizmli
olgularda önerilir (Grade A öneri).
İlaçlar idiopatik erkek infertilitesi tedavisinde genellikle etkisizdir.
Herhangi bir infertilite tedavisinin sonucu spontan gebelik olasılığı da dikkate alınarak
ölçülmelidir
Tamoksifen ve testosteron undekonat bazı seçilmiş idiopatik oligozoospermili
hastalarda doğal gebelik oranını arttırıyor gibi görünmektedir (3) (Grade B öneri).
KAYNAKLAR
1. Liu PY, Handelsman DJ. The present and future state of hormonal treatment for male
infertility. Hum
Reprod Update 2003;9:9-23.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids
=12638778&
dopt=Abstract
2. Foresta C, Bettella A, Merico M, Garolla A, Ferlin A, Rossato M.Use of recombinant
human folliclestimulating
hormone in the treatment of male factor infertility. Fertil Steril 2002;77:238-244.
=11821078&
dopt=Abstract
3. Adamopoulos DA, Pappa A, Billa E, Nicopoulou S, Koukkou E, Michopoulos J.
Effectiveness of
combined tamoxifen citrate and testosterone undecanoate treatment in men with idiopathic
oligozoospermia. Fertil Steril 2003;80:914-920.
63
=14556812&
dopt=Abstract
4. Zavaczki Z, Szollosi J, Kiss SA, Koloszar S, Fejes I, Kovacs L, Pal A. Magnesiumorotate
supplementation for idiopathic infertile male patients: a randomized, placebo-controlled
clinical pilot
study. Magnes Res 2003;16:131-136.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=Abstra
ctPlus&list_
uids=12892384&query_hl=12&itool=pubmed_docsum
10 ERKEK KONTRASEPSİYONU
10.1 Giriş
Kontrasepsiyona erkek yardımını tartışmak, erkek kontrasepsiyonunu tartışmaktan daha
kesindir, çünkü erkekler gebe kalmaz. WHO’ya (1992) göre dünya genelinde günde 910.000
gebelik gerçekleşmektedir. Bunların % 50’si planlanmayan ve % 25’i de istenmeyen
gebeliklerdir. Her gün 150.000 abortus gerçekleşmekte ve abortus neticesinde günde 500
kadın ölmektedir.
Araştırma çabalarına rağmen, erkek kontrasepsiyonunun 4 metodundan 3 tanesi
(kondomlar, peryodik perhiz ve geri çekilme) yüzyıllardan beri kullanılmaktayken,
dördüncüsü (vazektomi) kalıcıdır. Aile planlamasında erkeklerin daha fazla sorumluluk
alması için, uygulanan kontraseptif metodların efektif, geri dönüşümlü, kabul edilebilir ve
ucuz olması gereklidir.
Biomedikal araştırmalar günümüzde aşağıdaki maddeler için çaba harcamaktadır (1):
• Sperm üretimini önlemek (değişik kombinasyonlarda androjenler, progesteron ve
GnRH kullanımı doğrultusunda)
•
Spermin matürasyon ve fertilizasyon yeteneğine müdahale etmek (spermler için zararlı
bir ortam oluşturmak üzere epididimal yaklaşım)
•
Sperm transportunu engelleyecek aletler (daha iyi kondomlar, örn; poliüretan)
•
Sperm-yumurta etkileşimlerini inhibe etmek
Tüm bu yaklaşımlar deneysel kalmaktadır. Günümüzde erkeklerde bunlar
kullanılmamaktadır. Erkek kontrasepsiyonunda yeni, efektif metodların geliştirilmesi, erkek
infertilitesi regülasyonu metodlarıyla ilgili WHO görev gücü tarafından yüksek öncelikli
olarak tarif edilmiştir. Daha iyi ve daha fizyolojik testosteron ekleme terapilerinin
gelişmesiyle, endokrinolojik yaklaşımlar daha umut verici görünmektedir.
Hormonal erkek kontrasepsiyonu, gonadotropinlerin supresyonuna ve erkek seksüel
fonksiyonu ile kemik mineralizasyonunu korumak, kas zayıflamasını önlemek için
testosteronun yerine konulmasına dayanmaktadır. Spermatogenezisin tam olarak engellenmesi
için, yeterli bir intratestiküler testosteron üretimi supresyonuna ihtiyaç vardır. Testosteron
monoterapisini, androjen / progestin kombinasyonlarını, GnRH analogları ile birlikte
64
testosteronu ve selektif androjen ile progestin reseptör modülatörlerini içeren çeşitli
kontraseptif rejimler geliştirilmiş ve test edilmiştir. Testosteron ile progestojenin
kombinasyonu, günümüzde hormonal erkek kontrasepsiyonunda en umut verici yaklaşımdır
(2).
10.2 Vazektomi
Vazektomi kalıcı cerrahi sterilizasyonun en basit ve efektif metodudur (3). Vazektomi
uygulanacak erkekler kalıcı kontrasepsiyona ilgi duymalıdır. Prosedür uygulanmadan önce
çifte doğru bilgiler verilmelidir. Vazektominin geri dönüşümü ihtimali tartışılmalıdır ancak
hasta başarısızlık oranları hakkında bilgilendirilmelidir (4).
10.2.1 Cerrahi teknikler
Çeşitli teknikler mevcuttur. Bistürisiz vazektomi tekniği en popüler ve en az invaziv
metod olarak görünmektedir (4). Vazal lümenin koterizasyon, klipsleme ve ligasyonunun
standart tekniği, koterizasyon ve fasial interpozisyon tekniğinden daha az efektif olabilir (5).
Birçok teknik lokal anestezi altında, ayaktan hasta prosedürü olarak güvenle uygulanabilir.
10.2.2 Komplikasyonlar
Tüm vakaların % 5’inde olan akut lokal komplikasyonlar hematom, yara enfeksiyonu ve
epididimiti içerir (6). Kronik testiküler ağrı (7) ve antisperm antikorların gelişmesi (8) gibi
uzun dönem komplikasyonlar hasta ile tartışılmalıdır. Epididimal tüp yaralanması geneldir ve
sonucunda sperm granülomu gelişir. Vazektomi, spermatogenezis ve leydig hücre
fonksiyonunu önemli derecede değiştirmez. Ejakülat volümü değişmeden kalır.
Aterosklerozisi içeren vazektominin potansiyel sistemik etkileri kanıtlanmamıştır ve
vazektomi sonrası herhangi bir sistemik hastalık için önemli bir artış olduğuna dair bir kanıt
yoktur. Bir meta-analizde Bernal Delgado ve arkadaşları, vazektomi uygulanan erkelerde
prostat kanseri oranında herhangi bir artış tespit etmemişlerdir (9).
10.2.3 Vazektomi başarısızlığı
Vazektomi sonrası rekanalizasyon için risk oranı değişik teknikler arasında farklılık
gösterir ancak % 2’den az olabilir (5). Rekanalizasyon nedeniyle babalık, vazektomiden sonra
herhangi bir zamanda görülebilir ve cerrahi prosedüre dayalı gibi görünmemektedir.
Vazektomiden 3 ay sonra herhangi bir motil spermatozoa tespit edilmemeli; varlığında ise bu
durum erken rekanalizasyonun işareti olabilir. Eğer vazektomiden 3 ay sonra motil
spermatozoa varsa, prosedür tekrarlanmalıdır. Vazektomiden sonra 1 yıla kadar non-motil
spermatozoa sağlamaya devam eden erkeklere bir ‘özel temizlenme’ verilebilir (10). Tüm
hastalar, nadir olmasına rağmen uzun dönem rekanalizasyonun görülebileceğine dair
preoperatif olarak bilgilendirilmelidir.
10.2.4 Öneri
Vazektomi hakkında öneri olarak aşağıdaki maddeler belirtilmektedir:
• Geri dönüşümsüz olarak düşünülmelidir.
•
Düşük bir komplikasyon oranına sahiptir.
•
Var olan düşük bir başarısızlık oranına sahiptir.
•
Azospermi elde edilene kadar çiftlerin kendi kontraseptif ölçümlerine devam
etmelerine ihtiyaç vardır.
65
•
Geçerli olan tüm veriler, vazektominin güvenli olduğunu ve ciddi, uzun dönem yan
etkilerle ilişkili olmadığını ortaya koymuştur. (Seviye A)
10.3 Vazektomi geri dönüşümü
Vazektomiden sonra geçen zamana, vazektomi tipine (örn: açık sonlanan veya kapanan)
geri döndürme tipine (vazovazostomi veya vazoepididimostomi) ve geri dönüşümün tek veya
bilateral oluşuna bağlı olarak vazektominin geri dönüşümü için geniş bir aralıkta cerrahi
başarı oranları bildirilmiştir (% 90 üzerinde). Makrocerrahi ile mikrocerrahiyi karşılaştıran
randomize, kontrollü çalışmalar olmamasına rağmen, büyütme yardımıyla mikrocerrahi
tekniklerin ve daha küçük sutür materyallerinin kullanılması gerektiğine dair ortak bir karar
vardır (12).
10.3.1 Vazektomiden sonra geçen zamanın uzunluğu
Vazovazostomi sonuçları gebelik oranlarından daha yüksek vaz deferens devamlılık
oranları (% 90 üzerinde) ortaya koymuştur. Vazektominin geri dönüşümüne kadar geçen uzun
süre, düşük gebelik oranlarıyla birliktedir. Belker ve arkadaşları (13) 1469 adet mikrocerrahi
vazektomi geri dönüşümü uygulanan erkeğin sonuçlarını bildirdiler. Vaz devamlılığı ve
gebelik oranları sırasıyla şöyleydi: vazektomi sonrası 3 yıla kadar olan interval için % 97 ve
% 76, 3-8 yıllık interval için % 88 ve % 53, 9-14 yıllık interval için % 79 ve % 44, 15 yıl ve
üzeri interval için % 71 ve % 30.
10.3.2 Epididimovazostomi
Vazektomi sonrası bazı vakalarda epididimovazostominin gerekliliği daha önce
tartışılmıştır (obstrüktif azospermiye bakınız).
10.3.3 Mikrocerrahi vazektomi geri dönüşümüne karşı, epididimal veya testiküler sperm
geri elde edilmesi ve ICSI
Her doğum için, vazektomi geri dönüşümü ile sperm geri elde edilmesi-ICSI arasındaki
maliyet hesaplamaları ilk görüşler altında şunu ortaya koymuştur; vazektomi geri dönüşümü
her doğum başına önemli derecede düşük maliyet ve yüksek doğum oranları ile ilişkilidir
(14,15). Son dönem hesaplamalar ise gösterdi ki, sperm geri elde edilmesi ve ICSI her siklusta
% 81’lik bir gebelik oranı yakalama eğilimindedir ve vazektomi geri dönüşümü ile eşit
maliyettedir.
10.4 SONUÇLAR
Post-vazektomi infertilitenin en uygun maliyetli efektif tedavi yaklaşımı, mikrocerrahi
geri dönüşümdür. Ayrıca bu yöntem en yüksek doğum şansına sahiptir. Multiple gebelik ve
over hiperstimülasyonu riskleri ile ilişkili olan kadın partnerin hormonal tedavisi olmaksızın,
başarılı bir vazektomi geri dönüşümünden sonra çiftler bir aileye sahip olabilir. MESA/TESE
ve ICSI başarısız cerrahi için akılda tutulmalıdır.
10.5 YORUMLAR
• Kontrasepsiyonun bir parçası olan erkekler için sadece vazektomi yerleşmiş ve
güvenli bir metoddur. (Grade B)
66
•
Konsültasyon cerrahi metod, yan etkiler ve komplikasyon oranları hakkındaki bilgileri
içermelidir.
•
Erkek kontrasepsiyonunun diğer metodları ya güvenli değildir ya da halen deneysel
araştırma halindedir. (Hormonal yaklaşım)
•
Mikrocerrahi vazektomi geri dönüşümü, fertilite restorasyonunun düşük riskli ve
efektif bir metodudur. (Grade B)
•
Prosedürün başarısı büyük ölçüde cerrahın cerrahi (mikro) yeteneklerine, vazektomi
ile vazektomi geri dönüşümü arasındaki süreye ve kadın partnerin yaşına bağlıdır.
(Grade B)
•
Sperm aspirasyonu ile birlikte ICSI, seçilmiş vakalar ve başarısız vazo-vazostomi
geçiren vakalarda ikinci basamak seçenektir.
10.6 KAYNAKLAR:
1. Griffin D, Ringheim K.
Male hormonal contraception. What prospects exist and how acceptable are they?
Plan Parent Chall 1996;2:20-24.
291936&
dopt=Abstract
2. Weber RF, Dohle GR.
Male contraception: mechanical, hormonal and non-hormonal methods. World J Urol
2003;21:338-340.
569410&
dopt=Abstract
3. Schlegel PN, Goldstein M.
Vasectomy. In: Goldstein M (ed). Surgery of Male Infertility. Philadelphia: WB Saunders,
1995:35-45.
4. Li SQ, Goldstein M, Zhu J, Huber D.
The no-scalpel vasectomy. J Urol 1991;145:341-344.
88727&
dopt=Abstract
5. Labrecque M, Nazerali H, Mondor M, Fortin V, Nasution M.
Effectiveness and complications associated with 2 vasectomy occlusion techniques.
J Urol 2002;168:2495-2498; discussion 2498.
441948&
dopt=Abstract
6. Schwingl PJ, Guess HA.
Safety and effectiveness of vasectomy. Fertil Steril 2000;73:923-936.
67
785217&
dopt=Abstract
7. Christiansen CG, Sandlow JI.
Testicular pain following vasectomy: a review of postvasectomy pain syndrome.
J Androl 2003;24:293-298.
721203&
dopt=Abstract
8. Heidenreich A, Bonfig R, Wilbert DM, Strohmaier WL, Engelmann UH.
Risk factors for antisperm antibodies in infertile men. Am J Reprod Immunol 1994;31:69-76.
49027&
dopt=Abstract
9. Bernal-Delgado E, Latour-Perez J, Pradas-Arnal F, Gomez-Lopez LI.
The association between vasectomy and prostate cancer: a systematic review of the literature.
Fertil Steril 1998;70:191-200.
96205&
dopt=Abstract
10. Davies AH, Sharp RJ, Cranston D, Mitchell RG.
The long-term outcome following ‘special clearance’ after vasectomy. Br J Urol 1990;66:211212.
90708&
dopt=Abstract
11. Verhulst APM, Hoekstra JW.
Paternity after bilateral vasectomy. BJU Int 1999;83:280-282.
233494&
dopt=Abstract
12. Schroeder-Printzen I, Diemer T, Weidner W.
Vasovasostomy. Urol Int 2003;70:101-107.
592037&
dopt=Abstract
13. Belker AM, Thomas AJ Jr, Fuchs EF, Konnak JW, Sharlip ID.
Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group.
J Urol 1991;145:505-511.
97700&
dopt=Abstract
14. Pavlovich CP, Schlegel PN.
Fertility options after vasectomy: a cost-effectiveness analysis. Fertil Steril 1997;67:133-141.
86698&
dopt=Abstract
15. Heidenreich A, Altmann P, Engelmann UH.
68
Microsurgical vasovasostomy versus microsurgical epididymal sperm aspiration/testicular
extraction
of sperm combined with intracytoplasmic sperm injection. A cost-benefit analysis.
Eur Urol 2000;37:609-614.
765102&
dopt=Abstract
11. ERKEK AKSESUAR BEZ ENFEKSİYONLARI
11.1 Giriş
Erkek ürogenital sistem enfeksiyonları potansiyel düzeltilebilir erkek infertilite nedenleri
olarak kabul edilmiştir (1-3). Bu bağlamda üretrit ve prostatit, orşit ve epididimit DSÖ
tarafından erkek aksesuar bez enfeksiyonları olarak tarif edilmiştir(2). Bununla birlikte bu
hastalıkların sperm kalitesine üstüne negatif etkilerini doğrulayacak somut veriler yoktur.
11.2 Üretrit
Enfeksiyoz üretrit cinsel yolla bulaşan çeşitli patojenler nedeniyle oluşabilir, klamidya
trokhomatis, ureaplasma ürealticum ve neisseria gonore en sık etkenlerdir.(4) Alerjik
reaksiyonlara bağlı irritasyonlar, travma ve girişimler non-enfeksiyoz üretrit nedenleridir.
Üretral boşaltım ve mesane işeme zorlukları akut üretritin esas belirtileridir.
Teşhis üretral sürüntü ve ilk idrarın incelenmesi ile konur. Üretral sürüntüde mikroskopik(
x1000) alan başına ≥ 4 granülosit veya 3 ml VB 1 sedimentinin sürüntüsünde mikroskopik(
x400) alan başına 15 granülosit görülmesi patognomonik olarak kabul edilmiştir (4).
İnflamatuar akıntı ile belirlenen üretritte fertilite bozukluğunu araştırmak için yapılan
inceleme anterior üretra
uygun semen analizini zorlaştıran enfeksiyoz ve inflamatuar
materyal ile dolu olduğundan güvenilir değildir(5).
Ejekülatın üretradan inflamatuar materyalle kontamine olması sonucunda üretritin semen
kalitesine ve fertiliteye etkisi tam olarak kanıtlanmamıştır.
Cinsel yolla bulaşan mikroorganizmaların sperm fonksiyonlarını bozup bozmadığı konusu
tartışmalıdır (1,6,7). Üretral darlıkların ve ejekülatuar bozuklukların ya klasik üretra darlığı
ya da posterior üretrada verumontanum alanındaki lezyon nedeniyle obstrüksiyon oluşturarak
erkek fertilitesini bozduğu iddia edilmektedir (8). Her iki lezyonda ejekülatuar bozukluğa
neden olabilir(2).
69
Cinsel yolla bulaşan hastalıkların (CYBH) tedavisi Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi
Atlanta, ABD tarafından kılavuzlarla standartize edilmiştir (9). Bir çok vakada teşhis anında
akut üretritin etiyolojisi bilinmediğinden tek doz florokinolon ve devamında 2 haftalık
doksisiklin ampirik tedavisi önerilir. Bu tedavi hem gonokokal hem de klamidyal/üreaplasmal
(eş zamanlı bulunan)enfeksiyonlar için etkilidir.
11.3 Prostatit
Prostatit 50 yaş altındaki erkeklerdeki en sık ürolojik teşhistir(10). Geleneksel olarak hastalık
dört klinik antiteye ayrılmıştır:
• akut bakteriyel prostatit (ABP) ve ABP sonucunda oluşan prostat absesi
• kronik bakteriyel prostatit (KBP)
• non- veya abakteriel prostatit (NBP)
• prostatodinya (Pd).
11.3.1 Sınıflama
Prostatit tanımlamasını geliştirmek ve prostatit sendromunu anlamak için Diabet Sindirim
Sistemi ve Böbrek Hastalıkları Ulusal Ensitüsü [National Institute of Diabetes and Digestive
and Kidney Diseases] (NIDDK) Washington DC, USA) tarfından yeni bir sınıflama sistemi
önerilmiştir.(10) (Tablo 9).
Table 9: Prostatit sendromunun yeni NIDDK sınıflaması (10)’dan alınmıştır.
Kategori(yeni)
Tanım
I Akut bakteriyel prostatit (ABP)
Prostat bezinin akut enfeksiyonu
II Kronik bakteriyel prostatit (KBP)
Prostatın rekürren enfeksiyonu
III Kronik abakteriel prostatit/Kronik
pelvik ağrı sendromu(KPAS)
Gösterilebilen enfeksiyon yok
IIIA Inflamatuar kronik pelvik
sendromu
Semende lökosit mevcut,prostatik ağrı
sekresyonu veya prostat masajı sonrası idrar
IIIB Non- Inflamatuar kronik pelvik
Semende lökosit yok, prostatik ağrı sendromu
sekresyonu veya prostat masajı sonrası idrar
IV Asemptomatik inflamatuar prostatit
Subjektif semptom yok
Inflamasyon prostat biyopsisi ya da diğer
hastalıklar için yapılan değerlendirmeler
sırasında EPS’deki ve ya semendeki
beyaz küre varlığı ile saptanır
70
11.3.2 Mikrobiyoloji
Akut ve kronik bakteriyel prostatit ve daha ciddi bir tablo olan prostat absesi önemli ancak sık
olmayan hastalıklardır. Bakteriel prostatitin en sık etiyolojik nedeni genellikle Escheria coli
cinslerinin oluşturduğu
gram negatif patojenlerdir(11). Gram pozitif bakterilerin
prostatitlerdeki rolleri tartışmalıdır. Enterokoklar bakteriel prostatite neden olup ve rekürren
idrar yolu enfeksiyonu ile ilişkili olsalar da (11), C.trachomatis, C.mikoplazma ve özellikle
U.ürealitikum gibi diğer gram pozitif bakterilerin kronik prostatitteki önemi belirsizdir(1115). Tipik bakteriyel enfeksiyonların saptanmadığı kronik idiyopatik prostatitli hastalarda
gizli bakteriyel enfeksiyonlar etiyolojide yer alabilirler(16).
11.3.3 Teşhis
Semptomlar özellikle yeni Ulusal Sağlık Enstitüsü semptom skoru gibi standardize edilmiş
skorlarla değerlendirilmelidir (17). Bakteriyel lokalizasyonu saptamak için yapılan dörtörnek testi kronik bakteriyel prostatitin daha ileri laboratuar teşhis yöntemidir (10,11). Üretra
ve mesane idrarın ve prostatik sekresyonların ardışık kuantatif bakteriyolojik kültürlerini hem
prostatik sekresyonda(EPS) hem de prostatik masaj sonrasındaki idrarda yapmak prensibine
dayanır (12). Basitleştirilmiş teknik prostatik masaj öncesinde ve sonrasında idrardaki bakteri
ve lökosit sayılarını karşılaştırır(18). İşeme fonksiyonlarının incelenmesi ve prostat bezinin
görüntüleme çalışmaları yapılması gereken klinik incelemelerdir. İnflamatuar ve noninflamatuar KPAS arasındaki ayırımı yaparken teşhisteki anahtar nokta EPS’de, prostat
masajı sonrasındaki idrarda ve/veya ejekülatta lökositin gösterilmesidir.
Ejakülat analizi: Ejekülat analizi prostatın generalize aksesuar seks bez
enfeksiyonlarının(erkek aksesuar bez enfeksiyonları) bir parçası olup olmadığını belirlemeye
yardımcı olur ve semen kalitesi hakkında bilgi sağlar. Ayrıca lökosit analizi inflamatuar ve
non-inflamatuar KPAS arasında ayrım yapmaya olanak sağlar.
Mikrobiyolojik Bulgular: Üretrit ve mesane enfeksiyonunu ekarte ettikten sonra mL ejekülat
başına ≥106 peroksidaz pozitif beyaz küre görülmesi inflamatuar süreci gösterir. Bu tür
vakalarda sık görülen üriner sistem patojenleri özellikle de gram negatif bakteriler için kültür
yapılmalıdır. Ejekülatta üriner sistem patojen konsantrasyonunu ≥ 103 cfu/mL olması anlamlı
bakteriyospermi olarak kabul edilir. İnfertilite kliğinde görülen erkeklerin üriner
sistemlerinden alınan örneklerde sıklıkla bir çok mikroorganizma ürer, bir çok vakada birden
çok bakteri cinsi saptanır(1). Bununla birlikte örnek alma zamanı semendeki pozitif
mikroorganizma oranını ve farklı türlerin izole edilme sıklığını etkiler (19).
Bakteriyel bulgu saptanmamış prostatit semptomları olan erkeklerde özellikle sessiz
C.trachomatis ve C.mikoplazma enfeksiyonları gibi gizli enfeksiyonların tanısını koymak hala
zordur.
Modern DNA belirleme yöntemlerine rağmen semendeki C.trachomatis için henüz
kabul edilmiş ideal bir tanı testi yoktur(14). Kadınlardaki serolojik bulgulara karşın eğer tip
spesifik yöntemler kullanılmaz ise seminal plazmada C.trachomatis için yapılan antikor
71
testleri belirleyici olmaz (14). C.mikoplazma ve U.ürealitikum sadece yüksek
konsantrasyonlarda patojenik oluyor gibi görünmektedir (.≥ 103 cfu/mL ejekülatta). Bu sayıda
bakteri üreaplazmalar için incelenen örneklerin yaklaşık %10’unundan fazlasında değildir
(20). Üretratdaki normal kolonizasyon ‘mikoplazma ilişkili’ ürogenital enfeksiyonları ejekülat
gibi örnekler kullanılarak saptamayı zorlaştırır (15).
Beyaz küre sayımı (BK): Ejekülatta artmış BK konsantrasyonun klinik önemi tartışmalıdır
(21). Genel olarak sadece lökosit sayısındaki artış (özellikle nötrofilik granülositler) ve
seminal sıvıya salgıladıkları ürünleri (örn. Lökosit elastaz) enfeksiyonun belirleçleri olarak
kabul edilmiştir. Lökositlerin büyük çoğunluğu
peroksidaz reaksiyonunun spesifik
boyanması ile ortaya konduğu gibi nötrofilik granulositlerden oluşur. Bir çok yazar
lökositospermiyi inflamasyonun bir işareti olarak kabul etse de bunun bakteriyel veya viral
enfeksiyonla muhakkak ilişkili olması gerekmez (7). Daha önceki bulgulara uygun olarak
artmış lökosit sayıları erkek infertilitesinin doğal nedeni değildir (22).
DSÖ sınıflamasına göre, mL başına > 1x 106 BK lökositospermi olarak tanımlanmıştır.
Kanıtlanmış prostatiti olan hastaların ejekülatındaki BK değişikleri sadece iki çalışmada
incelenmiştir (23,24); her ikisinde de inflamasyon olmayan (KPAS,Tip III B) erkeklere göre
daha yüksek sayıda lökosit varlığı gösterilmiştir.
Sperm kalitesi: Kronik prostatitin sperm dansitesi,motilite ve morfolojisi üzerindeki kötü
etkileri tartışmalıdır (1). Günümüzde araştırmacıların hepsi çelişkili sonuçlar bildirmişler ve
kronik prostatitin bu parametrelerin değişimindeki kesin rolünü doğrulayamamışlardır.
Seminal plazma değişikleri: Seminal plasma elastaz 600 ng/mL’lik eşik değeri (1) ile
ejekülattaki granulosit aktivasyonunun biyolojik belirteci olarak kabul edilmiştir(1,25,26).
İnflamasyonla ilişkili bir çok sitokin vardır ve bunlar sperm fonksiyonlarını etkileyebilirler.
Bu bağlamda birkaç çalışmada interlökin konsantrasyonu,lökosit ve sperm fonksiyonu
arasındaki ilişki incelenmiştir (27-29). Tanımlanan alt gruplar arasında ileri hareketlilik,
anormal şekil yüzdesi ve prostatit teşhisi açısından bir fark saptanmamıştır. Prostat seminal
plazmadaki interlökin-6’ın (IL-6) ana kaynağı gibi görünmektedir. Sitokinlerin, özellikle de
IL-6’nın erkek aksesuar bez inflamatuar sürecinde önemli rol oynadığı kabul edilse de(30),
artmış sitokin düzeyleri EPS’deki lökosit sayısına bağlı değildir(31).
Glandüler sekresyon bozukluğu: Seks bezlerindeki enfeksiyonlar bunların salgılama
fonksiyonlarını bozabilir. Sitrik asit, fosfataz, früktoz ve çinko düzeylerinde ve alfagulutamiltransferaz aktivitesindeki azalma bozulmuş prostat sekresyon parametreleri olarak
değerlendirilmektedir (1), azalmış früktoz konsantrasyonu bozulmuş veziküler fonksiyonun
bir göstergesidir(20,32).
Sperm antikorları: Sperm antijenlerine karşı oluşan serum antikorları immün infertilite
teşhisinde yararlı değildir. Daha önceki yayınlarda serum ve NBP’de artmış sperm antikor
düzeyleri arasındaki ilişki ortaya konmuştur(33,34) Bununla birlikte şüpheli klamidyal
enfeksiyon vakaları(35) dışında sadece vazektomi öyküsü sperm antikoru oluşumu için bir
prediktif değer gibi görünmektedir.
72
Reaktif oksijen türleri: Artmış lökosit sayısı ile ilişkili kronik ürogenital enfeksiyonlarda
reaktif oksijen türlerinin artabileceği genel olarak kabul edilmiştir (37). Bununla birlikte
bunların prostatitlerdeki biyolojik önemi açıklığa kavuşmamıştır (1)
11.3.4 Tedavi
Kronik prostatitin tedavisinde normal olarak semptomları gidermek hedeflenmiştir(10).
Androlojik olarak, erkeklerdeki değişen semen kompozisyonu için tedavide amaç:
•Semendeki ve prostatik sekresyondaki mikroorganizmaları azaltmak veya eradike etmek.
•Lökositler veya sekratuar parametreler gibi inflamatuar parametrelerin normal hale
getirilmesi
• Fertilite bozulmasını önlemek için sperm parametrelerinin düzeltilmesi (38).
Antibiyotikler, anti-inflamatuar ilaçlar, cerrahi teknikler, idrar akımının normal hale
getirilmesi, fizik tedavi, genel ve seksüel davranışlarda değişiklik yapmak tedaviler arasında
yer alır.
Kronik bakteriyel prostatitin sadece antibiyotik tedavisi semptomatik rahatlama sağlamada,
mikroorganizmaların eradikasyonunda ve ürogenital sekresyonlarda sellüler ve humoral
inflamatuar parametrelerin azalmasında etkilidir.
Yukarda bahsedilen diğer tedavi programlarının hiçbiri aynı biçimde değerlendirilmemiştir.
Antibiyotik tedavileri sperm kalitesini arttırsa da(38), tedavi her zaman konsepsiyon
ihtimalini arttırmaz(1,39)
11.4 Orşit
Orşit, testis içinde ağırlıklı lökositik eksuda ve dışında seminifer tübüllerde tübüler skleroza
neden olan testisin inflamatuar lezyonudur. İnflamasyon ağrı ve şişliğe neden olur. Seminifer
tübüllerdeki kronik inflamatuar değişikler spermatogenezisin normal sürecini bozar ve sperm
sayısında ve kalitesinde değişikliğe neden olur(40). Orşit genel olarak geri dönüşümlü
olabilen spermatogenetik duraklamanın önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir (41).
Orşit sonrasında testiküler atrofi gelişir(41).
11.4.1 Teşhis
Epididimo-orşiti olan hastalar sıklıkla tek taraflı skrotal ağrı ile başvururlar(42) Teşhis tıbbi
hikaye ve palpasyonla konur. Ultrasonografide şişmiş ve büyümüş testis saptanır. Dokunun
ultrasonografik bulguları her hangi bir ayırıcı tanı yapmaya müsaade etmez (43). Lökosit
analizini içeren ejekülat incelemesi inatçı inflamatuar aktiviteyi gösterir. Bir çok vakada
özellikle akut epididimo-orşitte sperm sayılarında geçici düşüş ve ileri hareketlilikte azalma
görülür(40). Komplet obstrüksiyona bağlı obstrüktif azoospermi nadir görülen bir
komplikasyondur. Kabakulak orşiti bilateral testiküler atrofiye ve testiküler azoospermiye
neden olabilir. Granulamatöz orşitte sperm bağlayıcı oto-antikorlar oluşabilir.
11.4.2 Tedavi
Sadece akut bakteriyel epididimo-orşit ve spesifik granülomatoz orşit için standartize edilmiş
tedavi vardır(41)(Tablo 10) İnflamatuar lezyonları düzeltmek için birkaç tedavi rejimi ortaya
konmuştur. Ne yazık ki diklofenak, indometazin ve asetil salisilik gibi kortikosteroid ve non
steroidal antiinflamatuar maddelerin kullanıldığı tedavilerin androlojik sonuçları hakkında bir
değerlendirme yapılmamıştır (43). İnflamasyonun spermatogenez üzerindeki zararlı
73
etkilerinden GnRH tedavisi ile korunma fikri temelinde ileri terapotik çalışma
yapılmıştır(44)Kabakulak orşitinde testiküler atrofiyi ve azoospermiyi önlemek için sistemik
interferon alfa-2b tedavisi bildirilmiştir (45). İdiyopatik granulomatöz orşitte testisin cerrahi
olarak çıkarılması tedavi seçeneklerinden biridir.
Tablo 10. Epididmo-orşit tedavisi
Durum
Akut bakteriyel epididimo-orşit
• N. gonorrhoeae
• C. trachomatis
• E. coli, Enterobacteriaceae
Kabakulak orşiti
Non-spesifik kronik epididimo-orşit
maddeler
Granulomatöz (idiyopatik) orşit
Spesifik orşit
Tedavi
Tetrasiklin
Tetrasiklin
Florokinolon
Interferon alfa-2b
Steroidal ve non-steroidal antiinflamatuar
Semikastrasyan
Altta yatan hastalığa göre tedavi
11.5 Epididimit
Epididimlerin inflamasyonu sıklıkla tek taraflı ve akut olarak başlayan ağrı ve şişliğe neden
olur. Bir çok vakada testiste inflamatuar sürece dahil olur ve epididimo-orşit adını alır.
Seksüel olarak aktif 35 yaşından küçük erkelerde epididimit etkeni sıklıkla C.trakhomatis
veya N.gonoredir(46,47) Cinsel yolla bulaşan epididimit sıklıkla üretrit ile birliktedir. Cinsel
yolla bulaşmayan epididimit İYE ile işkilidir. Bu tip, sıklıkla 35 yaşın üstünde yakın zamanda
üriner sistem enstrümasyonu veya cerrahisi geçirmiş ve anatomik bozukluğu olanlarda
görülür (47).
11.5.1 Teşhis
Akut epididimitte inflamasyon ve şişlik sıklıkla epdidimin kuyruğunda başlar ve epidimin geri
kalanına ve testise doğru yayılabilir (42). Cinsel yolla bulaşan mikroorganizmalara bağlı
epididimiti olan erkeklerde her zaman bir seksüel aktivite hikayesi olsa da, maruz kalma
başlangıçtan aylar önce olabilir. Epididimitin mikrobiyolojik etkeni üretrit için üretral
sürüntünün ve gram negatif bakteriüri için orta akım idrarın gram boyanmasıyla sıklıkla
kolayca belirlenebilir(46,47). Sürüntüdeki intrasellüler gram negatif diplokoklar N.gonore
varlığını ortaya koyar. Üretral sürüntüde sadece beyaz kürelerin görülmesi non-gonokokal
üretritin göstergesidir; C.trachomatis hastaların yaklaşık olarak üçte ikisinde izole edilir(48)
Ejekülat analizi: Lökosit analizini içeren DSÖ kriterlerine göre yapılan ejekülat analizi inatçı
inflamatuar aktiviteyi gösterebilir. Bir çok vakada sperm sayılarında ve ileri hareketlilikte
geçici düşme görülür(42,46,49) Aynı taraftaki düşük-grade orşit (49,50) sperm kalitesindeki
bu hafif bozulmanın nedeni olarak tartışılmıştır(Tablo 11)(51) Bilateral epididimitlerin
takibinde epididimal tüplerde darlık gelişmesi, sperm sayılarında azalma ve azoospermi daha
önemlidir(bakınız obstrüktif azoospermi) Epididimit sonrasında gelişen gerçek azoospermi
tablosu tam anlaşılamamıştır.
74
Table 11: Akut epididimit ve sperm parametrelerine etkisi
Yazar
Yan etkiler
Dansite
Motilite
Morfoloji
Ludwig &
piyospermi
Haselberger (53)
+
+
Berger ve ark. (46)
Weidner ve ark. (43)
azoospermi
Haidl (54)
Yorum
+
22 vakanın 19’unda
+
+
+
+
+ 70 erkeğin 3’ünde
kronik enfeksiyon;
artmış makrofajlar
Cooper ve ark. (55)
markerlardaazalma:
Epidimal
alfa-glikosidaz,
L-karnitin
11.5.2 Tedavi
Kültür sonuçları alınmadan önce antibiyotik tedavisi endikasyonu vardır. Epididimit tedavisi
ile şunlar sağlanır:
• Enfeksiyonun mikrobiyolojik kürü
• Belirti ve bulgularda düzelme
• Başkalarına bulaşmanın önlenmesi
• Potansiyel komplikasyonlarda azalma,örn. infertilite veya kronik ağrı.
N.gonore veya C.trachomatis nedeniyle oluştuğu bilinen veya bundan şüphenilen epididimitli
hastalar cinsel partnerlerini değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi gerekliliği açısından
bilgilendirilmelidir (56).
11.6 Sonuç
Üretrit ve prostatit her zaman erkek subfertilitesi veya infertilitesi ile ilişkili değildir(57).Bir
çok vakada temel ejekülat analizi aksesuar bez enfeksiyonu ile bozulmuş sperm özellikleri
arsındaki ilişkiyi ortaya koymaz. Ayrıca antibiyotik tedavisi sıklıkla sadece
mikroorganizmaları ortadan kaldırır; inflamatuar değişikler üstüne pozitif etkisi yoktur
ve/veya fonksiyonel eksiklikleri ve anatomik bozuklukları düzeltemez.
11.7 ÖNERİLER
• Teşhis anında bir çok vakada akut üretritin etiyolojisi bilinmediğinden tek doz florokinolonu
takiben iki hafta doksisiklinle yapılan ampirik tedavi önerilir.Tedavi hem gonokokal hem de
(beraber bulunan) klamidya/üreaplazma enfeksiyonları için etkilidir (Grade B öneri)
• Kronik bakteriyel prostatitte sadece antibiyotik tedavisinin semptomlarda
rahatlamada,mikroorganizmaların ortadan kaldırılmasında ve ürogenital sekresyonda selüler
75
ve humoral inflamatuar parametreleri azaltmada etkiliği olduğu kanıtlanmıştır (58,59) (Grade
B öneri)
• Erkek aksesuar bez enfeksiyonlarının antibiyotikle tedavisi sperm kalitesinde düzelmeye
neden olabilse de, tedavi her zaman konsepsiyon ihtimalini arttırmaz (Grade B öneri)
• N.gonore veya C.trakhomatis nedeniyle oluştuğu bilinen veya bundan şüphenilen
epididimitli hastalar cinsel partnerlerinin değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi gerekliliği
açısından bilgilendirilmelidir (grade A öneri).
11.8 KAYNAKLAR:
1. Weidner W, Krause W, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for
subsequent fertility
with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999;5:421-432.
2. World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis
and
Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
3. Purvis K, Christiansen E. Infection in the male reproductive tract. Impact, diagnosis and
treatment in relation to male infertility. Int J Androl 1993;16:1-13.
4. Schiefer HG. Microbiology of male urethroadnexitis: diagnostic procedures and criteria for
aetiologic classification. Andrologia 1998;30(Suppl 1):7-13.
29437&dopt=Abstract
5. Chambers RM. The mechanism of infection in the urethra, prostate and epididymis. In:
Keith LG,Berger GS, Edelmann DA eds. Infections in Reproductive Health: Common
infections. Lancaster: MTP Press, pp. 283-296.
6. Ness RB, Markovic N, Carlson CL, Coughlin MT. Do men become infertile after having
sexually transmitted urethritis? An epidemiologic examination. Fertil Steril 1997;68:205-213.
7. Trum JW, Mol BW, Pannekoek Y, Spanjaard L, Wertheim P, Bleker OP, van der Veen F.
Value of detecting leukocytospermia in the diagnosis of genital tract infection in subfertile
men.
8. Purvis K, Christiansen E. The impact of infection on sperm quality. J Br Fertil Soc
1995;1:31-41.9. Krieger JN. New sexually transmitted diseases treatment guidelines. J Urol
1995;154:209213.http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids
=7776428&dopt=Abstract
10. Nickel JC. Prostatitis: myths and realities. Urology 1998;51:362-366.
10337&dopt=Abstract
11. Naber KG, Weidner W. Chronic prostatitis - an infectious disease? J Antimicrob
Chemother
2000;46:157-161.
76
12. Weidner W, Schiefer HG, Krauss H, Jantos C, Friedrich HJ, Altmannsberger M. Chronic
prostatitis: a thorough search for etiologically involved microorganisms in 1,461 patients.
Infection 1991;19(Suppl3):S119-S125.
13. Bruce AW, Reid G. Prostatitis associated with Chlamydia trachomatis in 6 patients. J Urol
1989;142:1006-1007.
77408&dopt=Abstract
14. Taylor-Robinson D. Evaluation and comparison of tests to diagnose Chlamydia
trachomatis genital infections. Hum Reprod 1997;12(11 Suppl):113-120.
33967&dopt=Abstract
15. Taylor-Robinson D. Infections due to species of Mycoplasma and Ureaplasma: an update.
Clin Infect Dis 1996;23:671-684; quiz 683-684.
09826&dopt=Abstract
16. Krieger JN, Riley DE, Roberts MC, Berger RE. Prokaryotic DNA sequences in patients
with chronic idiopathic prostatitis. J Clin Microbiol 1996;34:3120-3128.
40458&dopt=Abstract
17. Litwin MS, McNaughton-Collins M, Fowler FJ Jr, Nickel JC, Calhourn EA, Pontari MA,
Alexander RB,Farrar JT, O’Leary MP. The National Institutes of Health chronic prostatitis
symptom index: development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis
Collaboration Research Network. J Urol 1999;162:369-375.
18. Ludwig M, Schroeder-Printzen I, Ludecke G, Weidner W. Comparison of expressed
prostatic
secretions with urine after prostatic massage - a means to diagnose chronic
prostatitis/inflammatorychronic pelvic pain syndrome. Urology 2000;55:175-177.
19. Liversedge NH, Jenkins JM, Keay SD, LcLaughlin EA, Al-Sufyan H, Maile LA, Joels
LA, Hull MG.Antibiotic treatment based on seminal cultures from asymptomatic male
partners in in-vitro fertilizationis unnecessary and may be detrimental. Hum Reprod
1996;11:1227-1231.
71429&dopt=Abstract
20. Weidner W, Krause W, Schiefer HG, Brunner H, Friedrich HJ. Ureaplasmal infections of
the maleurogenital tract, in particular prostatitis, and semen quality. Urol Int 1985;40:5-9.
83615&dopt=Abstract
21. Aitken RJ, Baker HW. Seminal leukocytes: passengers, terrorists or good samaritans?
Hum Reprod1995;10:1736-1739.
82971&dopt=Abstract
77
22. Tomlinson MJ, Barratt CLR, Cooke ID. Prospective study of leukocytes and leukocyte
subpopulationsin semen suggests they are not a cause of male infertility. Fertil Steril
1993;60(6):1069-1075.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPl
us&list_uids=8243688&query_hl=48&itool=pubmed_docsum
23. Krieger JN, Berger RE, Ross SO, Rothman I, Muller CH. Seminal fluid findings in men
with nonbacterialprostatitis and prostatodynia. J Androl 1996;17:310-318.
92222&dopt=Abstract
24. Weidner W, Jantos C, Schiefer HG, Haidl G, Friedrich HJ. Semen parameters in men with
and withoutproven chronic prostatitis. Arch Androl 1991;26:173-183.
72650&dopt=Abstract
25. Wolff H, Bezold G, Zebhauser M, Meurer M. Impact of clinically silent inflammation on
male genitaltract organs as reflected by biochemical markers in semen. J Androl 1991;12:331334.
65569&dopt=Abstract
26. Wolff H. The biologic significance of white blood cells in semen. Fertil Steril
1995;63:11431157.http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_ui
ds=7750580&dopt=Abstract
27. Dousset B, Hussenet F, Daudin M, Bujan L, Foliguet B, Nabet P. Seminal cytokine
concentrations (IL-1beta, IL-2, IL-6, sR IL-2, sR IL-6), semen parameters and blood
hormonal status in male infertility.Hum Reprod 1997;12:1476-1479.
62280&dopt=Abstract
28. Huleihel M, Lunenfeld E, Levy A, Potashnik G, Glezerman M. Distinct expression levels
of cytokinesand soluble cytokine receptors in seminal plasma of fertile and infertile men.
Fertil Steril1996;66:135-139.
52625&dopt=Abstract
29. Shimonovitz S, Barak V, Zacut D, Ever-Hadani P, Ben Chetrit A, Ron M. High
concentration of soluble
interleukin-2 receptors in ejaculate with low sperm motility. Hum Reprod 1994;9:653-655.
46017&dopt=Abstract
30. Zalata A, Hafez T, van Hoecke MJ, Comhaire F. Evaluation of beta-endorphin and
interleukin-6 in
seminal plasma of patients with certain andrological diseases. Hum Reprod 1995;10:31613165.
22435&dopt=Abstract
31. Alexander RB, Ponniah S, Hasday J, Hebel JR. Elevated levels of proinflammatory
cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome.
Urology 1998;52:744-749
01092&dopt=Abstract
78
32. Comhaire F, Verschraegen G, Vermeulen L. Diagnosis of accessory gland infection and
its possible role in male infertility. Int J Androl 1980;3:32-45.
09893&dopt=Abstract
33. Jarow JP, Kirkland JA Jr, Assimos DG. Association of antisperm antibodies with chronic
nonbacterialprostatitis. Urology 1990;36:154-156.
85884&dopt=Abstract
34. Witkin SS, Zelikovsky G. Immunosuppression and sperm antibody formation in men with
prostatitis.J Clin Lab Immunol 1986;21:7-10.
43373&dopt=Abstract
35. Munoz MG, Witkin SS. Autoimmunity to spermatozoa, asymptomatic Chlamydia
trachomatis genital
tract infection and gamma delta T lymphocytes in seminal fluid from the male partners of
couples with unexplained infertility. Hum Reprod 1995;10:1070-1074.
57743&dopt=Abstract
36. Jarow JP, Sanzone JJ. Risk factors for male partner antisperm antibodies. J Urol
1992;148:1805-1807.
33613&dopt=Abstract
37. Depuydt CE, Bosmans E, Zalata A, Schoonjans F, Comhaire FH. The relation between
reactive oxygen species and cytokines in andrological patients with or without male accessory
gland infection. J Androl 1996;17(6):699-707.
38. Weidner W, Ludwig M, Miller J. Therapy in male accessory gland infection - what is fact,
what is fiction? Andrologia 1998;30(Suppl 1):87-90.
29448&dopt=Abstract
39. Comhaire FH, Rowe PJ, Farley TM. The effect of doxycycline in infertile couples with
male accessory gland infection: a double blind prospective study. Int J Androl 1986;9:91-98.
39821&dopt=Abstract
40. Purvis K, Christiansen E. Infection in the male reproductive tract. Impact, diagnosis and
treatment in relation to male infertility. Int J Androl 1993;16:1-13.
41. Diemer T, Desjardins C. Disorders of Spermatogenesis. In: Knobil E, Neill JD eds.
Encyclopedia ofReproduction. Vol 4. San Diego: Academic Press, 1999, pp. 546-556.
42. (No authors listed.) National guideline for the management of epididymo-orchitis. Clinical
Effectiveness Group (Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the
Study of Venereal Diseases). Sex Transm Infect 1999;75 (Suppl 1):S51-S53.
43. Weidner W, Garbe C, Weissbach L, Harbrecht J, Kleinschmidt K, Schiefer HG, Friedrich
HJ.
(Initial therapy of acute unilateral epididymitis using ofloxacin. II. Andrological findings.)
Urologe A 1990;29:277-280. (German)
79
20839&dopt=Abstract
44. Vicari E, Mongioi A. Effectiveness of long-acting gonadotrophin-releasing hormone
agonist treatment in combination with conventional therapy on testicular outcome in human
orchitis/epididymo-orchitis.
Hum Reprod 1995;10:2072-2078.
45. Ruther U, Stilz S, Rohl E, Nunnensiek C, Rassweiler J, Dorr U, Jipp P. Successful
interferon-alpha 2, atherapy for a patient with acute mumps orchitis. Eur Urol 1995;27:174176.
46. Berger RE, Alexander RE, Harnisch JP, Paulsen CA, Monda GD, Ansell J, Holmes KK.
Etiology, manifestations and therapy of acute epididymitis: prospective study of 50 cases.
J Urol 1979;121:750-754.
9366& dopt=Abstract
47. Berger RE. Epididymitis. In: Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF et al. eds. Sexually
TransmittedDiseases. New York: McGraw-Hill, 1984, pp. 650-662.
48. Weidner W, Schiefer HG, Garbe C. Acute nongonococcal epididymitis. Aetiological and
therapeutic aspects. Drugs 1987;34 (Suppl 1):111-117.
81311&dopt=Abstract
49. Weidner W, Krause W. Orchitis. In: Knobil E, Neill JD eds. Encyclopaedia of
Reproduction. Vol 3.San Diego: Academic Press, pp. 92-95.
50. Nilsson S, Obrant KO, Persson, PS. Changes in the testis parenchyma caused by acute
nonspecific epididymitis. Fertil Steril 1968;19:748-757.
76481&dopt=Abstract
51. Osegbe DN. Testicular function after unilateral bacterial epididymo-orchitis. Eur Urol
1991;19:204-208.
55525&dopt=Abstract
52. Weidner W, Krause W, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for
subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999;5:421-432.
53. Ludwig G, Haselberger J. (Epididymitis and fertility. Treatment results in acute unspecific
epididymitis.) Fortschr Med 1977;95:397-399. (German.)
9851& dopt=Abstract
54. Haidl G. Macrophages in semen are indicative of chronic epididymal infection. Arch
Androl
1990;25:5-11.
89992&dopt=Abstract
80
55. Cooper TG, Weidner W, Nieschlag E. The influence of inflammation of the human genital
tract on secretion of the seminal markers alpha-glucosidase, glycerophosphocholine, carnitine,
fructose and citric acid. Int J Androl 1990;13:329-336.
56. Robinson AJ, Grant JB, Spencer RC, Potter C, Kinghorn GR. Acute epididymitis: why
patient and consort must be investigated. Br J Urol 1990;66:642-645.
57. Krause W, Bohring C. Male infertility and genital chlamydial infection: victim or
perpetrator? Andrologia 2003;35:209-216.
58. Schneede P, Tenke P, Hofstetter AG. Urinary Tract Infection Working Group of the
Health Care Office of the European Association of Urology. Sexually transmitted diseases
(STDs) - a synoptic overview for urologists. Eur Urol 2003;44:1-7.
59. Schaeffer AJ, Weidner W, Barbalias GA, Botto H, Bjerklung-Johansen TE, Hochreiter
WW, Krieger JN, Lobel B, Naber KG, Nickel JC, Potts JM, Tenke P, Hart C. Summary
consensus statement: diagnosisand management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain
syndrome. Eur Urol 2003;(Suppl 2):1-4.
GERM HÜCRELİ KANSERLER VE TESTİKÜLER MİKROLİTİYAZİS
12.1 Germ hücreli kanserler ve erkek infertilitesi
Son yıllarda Batı ülkelerinde testiküler kanserlerde saptanan artış; erkek üreme
sağlığında gözlenen belirgin azalmanın en akla yatkın kanıtıdır (1). Güvenilir kanser kayıtları
olan ülkelerin hemen hemen tamamında, testiküler kanser insidansı artmıştır (2). Ek olarak,
kriptorşidizm ve/veya hipospadias olan hastalarda testiküler kansere daha sıklıkla rastlanması,
bu hastalıkların artmış testiküler kanser riski ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.
Disgenetik testisler, erişkin çağda testiküler kanser gelişimi açısından artmış riske
sahiptir. Bu kanserlerin pre-malignant gonosit ya da carcinoma in situ (CIS) hücrelerinden
köken aldığı düşünülmektedir (3). Testiküler mikrolitiyazis (TM), testisin germ hücreli
tümörleri ve CIS ile ilişkili olabilir.
12.2 Testiküler Mikrolitiyazis (TM)
Testiküler ultrasonografi yapılan hastaların %0.6-9’unda mikrokalsifikasyonlara
rastlanabilir (4-7). Genel populasyondaki gerçek insidansı bilinmemekle birlikte, TM
muhtemelen nadir rastlanan bir antitedir. Bununla birlikte TM’in ultrasonografi bulguları;
germ hücreli tümör, kriptorşidizm, testiküler disgenezis, infertilite, testiküler torsiyon ve
atrofi, Klinefelter Sendromu, hypogonadizm, erkek psödohermafrodizm, varikosel, epididimal
kist, pulmoner mikrolitiyazis ve non-Hogkin lenfoma olgularında daha sıklıkla görülmektedir.
TM insidansının yüksek frekanslı ultrasonografi cihazlarının kullanımından sonra arttığı
gözlenmiştir (8).
81
TM ve infertilite arasındaki ilişki tam olarak bilinmemekle birlikte; muhtemelen testisin
disgenezisi ile ilişkilidir. Bu durum, obstrükte seminifer tubulus içinde dökülmüş dejenere
hücre varlığı ve Sertoli hücresinin debrisi fagosite etme yeteneğindeki azalma ve sonrasında
gelişen kalsifikasyon ile karekterize bir süreç olabilir.
TM, malignite gelişim riski altındaki testiste saptanan bir durumdur. Germ hücreli tümör
saptanan hastalarda TM insidansı %6-46 arasında değişmektedir (9-11). Bu bulgu, TM’in
premalign bir durum olarak algılanması gerektiği şeklindeki tezin doğmasına neden olmuştur.
Bununla birlikte, TM’in invazif testiküler germ hücreli tümör varlığından önce mevcut olup
olmadığı, bundan dolayı da testiküler germ hücreli tümörlerin pre-invazif şekli olarak bilinen
CIS açısından bir parametre olarak kabul edilip edilemeyeceği bilinmemektedir. TM’li
erkeklerde (özellikle bilateral olgularda) yapılan biyopsilerde CIS görülme sıklığı oldukça
fazladır (12). Buna karşılık, benign testiküler lezyonu olan olgularda TM ile daha sıklıkla
karşılaşılmakta ve bu olgularda mikrokalsifikasyonlar malign özellik göstermemektedir.
Testiküler germ hücreli tümörler 15 ile 40 yaş arası beyaz erkeklerde en sık karşılaşılan
maligniteler olup, subfertil erkeklerin yaklaşık olarak %1’inde görülmektedir. Genel olarak
kabul gören bir görüş olarak; seminom ve non-seminomlar, CIS sonrası gelişmekte ve CIS
tedavi edilmediği taktirde sonuç olarak invazif bir kansere dönüşmektedir (13,14). TM ve CIS
arasındaki ilişkinin açıklanmasında; testiküler germ hücreli tümör bulgusu olmayan geniş
serilerde yapılacak testis biyopsilerine gereksinim bulunmaktadır.
12.3 ÖNERİLER
* TM’li hastaların fizik muayene ve ultrasonografi ile yılda en az bir kez olmak üzere takip
edilmesi gereklidir. Bununla birlikte germ hücreli testis tümörü gelişme riskini ortaya
koyacak daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır.
*Germ hücreli tümörlerin erken tanısını sağlayabileceğinden dolayı, hastaların kendi kendine
muayene konusunda eğitilmesi ve cesaretlendirilmesi önem taşımaktadır.
*Tek başına YM olan hastalarda; Biyokimyasal tümör göstergeleri, abdominal ve pelvik
tomografi yada testis biyopsisinin rutin uygulanması uygun görünmemektedir.
*Testiküler biyopsiyi de içeren cerrahi eksplorasyon; fizik muayene ya da ultrasonografik
tetkikte şüpheli bulgular saptanan TM’li hastalarda uygulanmalıdır.
*İnfertil erkeklerde testiküler kanser prevalansının yüksekliğinden dolayı, infertil erkeklerin
testisinde bilateral TM saptandığında, fizik muayene ve skrotal ultrasonografi ile takip
yapılması önerilmektedir (12).
KAYNAKLAR:
1. Jacobsen R, Bostofte E, Engholm G, Hansen J, Olsen JH, Skakkebaek NE, Moller H. Risk
of testicular cancer in men with abnormal semen characteristics: cohort study. Br Med J
2000;321:789-792.
2. Huyghe E, Matsuda T, Thonneau P. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a
review. J Urol 2003;170:5-11.
3. Giwercman A, Muller J, Skakkebaek NE. Carcinoma in situ of the undescended testis.
Semin Urol 1988;6:110-119.
82
03524&dopt=Abstract
4. Parra BL, Venable DD, Gonzalez E, Eastham JA. Testicular microlithiasis as a predictor of
intratubular germ cell neoplasia. Urology 1996;48:797-799.
11532&dopt=Abstract
5. Peterson AC, Bauman JM, Light DE, McMann LP, Costabile RA. The prevalence of
testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J Urol
2001;166:2061-2064.
6. von Eckardstein S, Tsakmakidis G, Kamischke A, Rolf C, Nieschlag E. Sonographic
testicular microlithiasis as an indicator of premalignant conditions in normal and infertile
men. J Androl
2001;22:818-824.
7. Thomas K, Wood SJ, Thompson AJ, Pilling D, Lewis-Jones DI. The incidence and
significance of testicular microlithiasis in a subfertile population. Br J Radiol 2000;73:494497.
8. Pierik FH, Dohle GR, van Muiswinkel JM, Vreeburg JT, Weber RF. Is routine scrotal
ultrasound advantageous in infertile men? J Urol 1999;162:1618-1620.
9. Derogee M, Bevers RF, Prins HJ, Jonges TG, Elbers FH, Boon TA. Testicular
microlithiasis, a premalignant condition: prevalence, histopathologic findings, and relation to
testicular tumor. Urology 2001;57:1133-1137.
10. Miller FN, Sidhu PS. Does testicular microlithiasis matter? A review. Clin Radiol
2002;57:883-990.
11. Giwercman A, Muller J, Skakkebaek NE. Prevalence of carcinoma in situ and other
histopathological abnormalities in testes from 399 men who died suddenly and unexpectedly.
J Urol 1991;145:77-80.
84105&dopt=Abstract
83
12. de Gouveia Brazao CA, Pierik FH, Oosterhuis JW, Dohle GR, Looijenga LH, Weber RF.
Bilateral testicular microlithiasis predicts the presence of the precursor of testicular germ cell
tumors in subfertile men. J Urol 2004;171:158-160.
13. Bach AM, Hann LE, Shi W, Giess CS, Yoo HH, Sheinfeld J, Thaler HT. Is there an
increased incidenceof contralateral testicular cancer in patients with intratesticular
microlithiasis? AJR Am J Roentgenol2003;180:497-500.
14. Dieckmann KP, Souchon R, Hahn E, Loy V. False-negative biopsies for testicular
intraepithelial neoplasia. J Urol 1999;162:364-368.
13. ENDOKRİN BOZUKLUKLAR
13.1 Giriş
Bir çok hayvan türünde üreme fonksiyonları, endokrin sistem tarafından kontrol
edilmektedir. Çevresel kimyasal maddeler endojen hormonları taklit etmek veya bloke etmek
yoluyla, endokrin sistemin ince ayarını bozabilmektedir (1).
Son yıllarda, insanlar ve vahşi hayvanların endokrin sistemlerinde bozulmalara yol
açma potansiyeli olan çevresel maddelere olan ilgi giderek artış göstermiş bulunmaktadır. Şu
ana kadar primer olarak ilgi odağı olan maddeler, daha çok östrojen aktivitesini taklit ederek
endokrin sistemin normal aktivitesini bozan maddeler olmuştur. Vahşi yaşamda, özellikle
endokrin-bozucu özellikleri olan bileşikler başta olmak üzere, çevresel kirlenmeye yol açan
maddelerin üreme fonksiyonları üzerine olan olumsuz etkileri gösterilmiş bulunmaktadır.
Son zamanlarda erkek üreme sisteminde testis kanseri, inmemiş testis ve hipospadias
gibi patolojilerin insidansında görülen göreceli artışın intrauterin östrojen maruziyetine bağlı
olduğu varsayılmaktadır(2). Fetüsün östrojen ve östrojen benzeri bileşiklere maruz kalması,
disgenetik testise yol açabilir ve bu da inmemiş testis, erkek infertilitesi ve testis
malinitelerinden sorumlu olabilir. Ancak çevresel östrojenlerin erkek üreme sisteminde
önemli hastalıklara yol açıp açmadığı konusunda çelişkili görüşler devam etmektedir.
Endokrin-bozucu bileşiklere, özellikle süt ve süt ürünleri, balık ve et, meyve ve sebze gibi
gıdalar başta olmak üzere hemen daima diyet yoluyla maruz kalınmaktadır(3). Bugün için
sorulan soru, çevremizde erkek genital sisteminde yan etkilere yol açabilecek miktarda
endokrin-bozucu maddelerin bulunup bulunmadığı konusudur.
Son zamanlarda, semen kalitesinde bozulma, inmemiş testis, hipospadias ve testis
kanserinin testiküler disgenezis sendromu (TDS) olarak bilinen patolojinin birer semptomu
olarak değerlendirilmesi gerektiği önerilmektedir (4). TDS, genetik ve çevresel faktörlerden
veya her ikisinden birlikte kaynaklanabilir. Klinik belirtiler postnatal dönemde ortaya
çıkmasına rağmen, nedenin erken fetal gelişim dönemindeki geriye dönüşsüz testiküler
disgenezis olduğu sanılmaktadır. TDS, germ hücre farklılaşmasında azalma ve bunun
sonucunda semen kalitesinde bozulma, CIS ve testis kanserine neden olabilecek Sertoli-hücre
fonksiyonu bozukluğuna yol açabilmektedir (5).
84
Carlsen ve ark. 1938-1990 yıllarını içeren bir peryodu ele alarak 1992’de yapmış
oldukları bir metaanalizde sperm konsantrasyonu ve semen volümünde önemli derece azalma,
inmemiş testis, hipospadias ve testis kanseri insidansında ise önemli bir artış olduğunu
yayımlamışlardır (6). Bu çalışma, bir çok araştırıcının kendi datalarındaki semen kalitelerini
yeniden gözden geçirmelerine yol açmıştır. Auger ve ark (7). ile Irvine ve ark (8).’nın
çalışmaları sperm konsantrasyonu ve total motil sperm sayısında azalmalar olduğunu
göstermiştir. Bununla birlikte, diğer çalışmalar geçen 25-50 yıllık dönemde semen kalitesinin
azaldığı görüşüne karşı görüşler bildirmişlerdir (9-11). Semen analizi sonuçlarını bir çok
faktör etkileyebilmektedir ve bu da yayımlanmış çalışmalar arasındaki farklılıkları
açıklayabilmektedir (Tablo 12). Üstelik, sperm konsantrasyonunda azalma olduğunun
bildirilmesi, erkek infertilitesinde herhangi kayda değer bir artışın olmaması nedeniyle
çelişkili bir konu olarak durmaktadır.
Tablo 12: Semen analizi sonuçlarını etkileme olasılığı olan faktörlerin özeti. Weber ve
ark. (12)’ndan alınmıştır.
___________________________________________________________________________
___
Semen analizi metodolojisi
Sperm toplamada standardizasyonun olmayışı
Laboratuvar prosedürlerinde standardizasyon olmayışı
___________________________________________________________________________
___
Komplike edici faktörler
Örnekleme zamanı
Yaşam tarzı
Meslek
Hastalıklar
Kullanılan ilaçlar
Stres
Yaş
___________________________________________________________________________
___
Eğilimler
Boy uzunluğu ile birlikte varikosel prevalansında artış trendi olması
___________________________________________________________________________
___
Yaşam tarzı ile ilgili değişiklikler
Çevresel değişiklikler
Mesleki aktivitelerdeki değişiklikler
___________________________________________________________________________
___
Yıl içerisindeki dalgalanmalar
Mevsimsel değişiklikler
___________________________________________________________________________
___
Coğrafik bölgenin etkisi
Irk
85
Fertilite durumu
___________________________________________________________________________
___
Çalışma grubunu oluşturan
Fertilite ile ilgili kliniklere başvuran popülasyonun
farklı
popülasyonun etkisi
özellikler taşıması
Yaşanılan yer
___________________________________________________________________________
___
Çevresel kimyasal bileşiklerin majör etkileme yolunun diyet, hava ve su kirliliğinden
kaynaklanan çevresel faktörler, yaşanılan yer ve meslek olduğu düşünülmektedir. Ancak
östrojenik etki gösteren bileşiklerin üreme fonksiyonlarında bozulmaya yol açabileceği
görüşüne ait tüm kanıtlar, yalnızca vahşi yaşam ile ilgili yapılmış olan araştırmalara
dayanmaktadır.
13.2 ÖNERİ
Gelecek araştırmalar, endokrin bozukluklar ve testiküler disgenezis sendromu (TDS)’na yol
açan çevresel maddeler üzerine odaklanmalıdır.
13.3 KAYNAKLAR
1. Colborn Th, Dumanoski D, Peterson Meyers J. Our stolen future: are we threatening our
fertility, intelligence, and survival? A scientific detective story. Dutton Books, New York,
1996; Press: Baltimore, MD, 2000.
2. Kogevinas M. Human health effects of dioxins: cancer, reproductive and endocrine
system effects. Hum Reprod Update 2001;7:331-339.
3.
Sharpe RM, Skakkebaek NS. Are oestrogens involved in falling sperm counts and
disorders of the male reproductive tract? Lancet 1993;341:1392-1395.
98802&dopt=Abstract
4.
Skakkebaek NS, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome; an
increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod
2001;16:972-978.
5. Moller H. Trends in incidence of testicular cancer and prostate cancer in Denmark.
Hum Reprod Update 2001;16:1007-1011.
6.
Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality
of semen during past 50 years. Br Med J 1992;305:609-613.
93072&dopt=Abstract
86
7.
Auger J, Kunstmann JM, Czyglik F, Jouannet P. Decline in semen quality among fertile
men in Paris during the past 20 years. N Engl J Med 1995;332:281-285.
16062&dopt=Abstract
8.
Irvine S, Cawood E, Richardson D, MacDonald E, Aitken J.Evidence of deteriorating
semen quality in the United Kingdom: birth cohort study in 577 men in Scotland over 11
years.Br Med J 1996;312:467-471.
97676&dopt=Abstract
9.
Vierula M, Niemi M, Keiski A, Saaranen M, Saarikoski S, Suominen J. High and
unchanged sperm counts of Finnish men. Int J Androl 1996;19:11-17.
98532&dopt=Abstract
10. Berling S, Wolner-Hanssen P. No evidence of deterioriating semen quality among men
in infertile relationships during the last decade: a study of males from Southern Sweden. Hum
Reprod 1997;12:1002-1005.
94654&dopt=Abstract
11. Fisch H, Goluboff ET, Olson JH, Feldshuh J, Broder SJ, Barad DH. Semen analyses in
1,283 men from the United States over a 25-year period: no decline in quality. Fertil Steril
1996;65:1009-1014.
12826&dopt=Abstract
12. Weber RF, Pierik FH, Dohle GR, Burdorf A. Environmental influences on male
reproduction. BJU Int 2002 Jan;89:143-148.
14. EJAKÜLASYON BOZUKLUKLARI
14.1
Tanım
Ejakülasyon bozuklukları nadir görülmelerine rağmen erkek infertilitesinin önemli nedenleri
arasındadırlar. Bu grup içinde, fonksiyonel veya organik olabilen değişik kökenli
disfonksiyonlar bulunur.
14.2
Sınıflama ve etyoloji
Normal antegrad veya retrograd ejakülasyonun olmamasıdır. Seminal keseler, prostat ve
ejakülatör kanallar aracılığı ile semenin üretra içerisine iletilememesi nedeni ile oluşur (1).
87
Gerçek anekülasyonda normal orgazm duyusu mevcuttur. Nadir olarak (kısmi spinal kord
lezyonlarında olduğu gibi) orgazm hissi de bozulmuş veya azalmış olabilir. Gerçek
anejakülasyon her zaman ilaçlar ve merkezi veya periferal sinir sistemi hastalıkları ile
ilişkilidir (2) (Tablo 13).
Tablo 13: Anejakülasyon nedenleri
Nörojenik sebepler
Spinal kordon hasarı
Kauda ekina lezyonu
Retroperitoneal lenfadenektomi
Aortoiliak veya atnalı böbrek cerrahisi
Kolorektal cerrahi
Multipl skleroz
Parkinson hastalığı
Otonomik nöropatiler (diabetes mellitus)
İlaçlar
Antihipertansifler
Antipsikotikler
Antidepresanlar
Alkol
14.2.2 Anorgazmi
Orgazm duyusuna ulaşamama olarak adlandırılır ve bu durum anejakülasyona neden olabilir.
Ekseriyetle psikojenik kökenlidir ve primer bir durumdur. Nadiren bazı olgular, seksüel
aktivite ile ilişkili olmayan ve uyku esnasında duyusal uyarımlar ile oluşan nokturnal emisyon
veya ejakülasyon tarif edebilirler(3).
14.2.3 Gecikmiş ejakülasyon
Ejakülasyon ve orgazma ulaşabilmek için, erekte penisin normalin çok üzerinde bir
stimülasyona ihtiyaç duymasıdır(1). Anorgazminin hafif bir formu olarak da düşünülebilir ve
her iki durum beraber de bulunabilir. Gecikmiş ejakülasyon psikojenik veya kısmi spinal
kordon hasarı (3), iyatrojenik penil sinir hasarı (4) ve ilaçlar ( antidepresanlar,
antihipertansifler, antipsikotikler) gibi organik nedenler ile oluşabilir.
14.2.4
Retrograd ejakülasyon
Retrograd ejakülasyon, semenin tamamının veya bir kısmının mesane boynu yolu ile
retrograd olarak mesane içine girmesidir. Paraplejik hastalar dışındaki olgular normal veya
azalmış bir orgazm duyusu tarif ederler. Bulbo-üretral bezlerin salgısı parsiyel antegrad
ejakülasyon ile karıştırılmamalıdır. Retrograd ejakülasyonun nedenleri tablo 14 te
gösterilmiştir.
88
Tablo 14: Retrograd ejakülasyon nedenleri
Nörojenik
Farmakolojik
Spinal kordon hasarı
Antihipertansifler
Kauda ekina lezyonları
Alfa-1 adrenoseptör antagonistleri
Multipl skleroz
Antipsikotikler
Otonomik nöropati (juvenil diabet)
Antidepresanlar
Retroperitoneal lenfadenektomi
Sempatektomi
Mesane boynu yetersizliği
Kolorektal ve anal cerrahi
Konjenital hemitrigon defektleri
Üretral
Konjenital hemitrigon disfonksiyonu
Ektopik üreterosel
Mesane ekstrofisi
Üretral darlık
Mesane boynu rezeksiyonu
Üretral valvler veya veru hipertrofisi
Prostatektomi
Konjenital dopamin beta-hidroksilaz defekti
14.2.5 Astenik-Zayıf Ejakülasyon
Parsiyel ejakülasyon yetersizliği olarak da adlandırılır (5) ve emisyon fazının normal olmasına
karşın kontraksiyon fazının bozulmuş olması ile karakterizedir. Orgazm hissi azalmıştır ve
ejakülasyon ile birlikte oluşan ritmik kontraksiyonlar yoktur. Üretral obstrüksiyona bağlı olan
astenik ejakülasyonda ise bu kontraksiyonlar mevcuttur. Astenik ejakülasyon genellikle tablo
14 te listelenen nörojenik ve üretral patolojiler sonucu oluşmaktadır. Astenik ejakülasyon
semende kalitatif bir değişime sebep olmamaktadır.
14.2.6 Prematür-Erken Ejakülasyon
Prematür ejakülasyon, vaginal penetrasyon süresince ejakülasyonu “yeterli veya uygun” bir
zaman dilimi için kontrol edememe olarak tanımlanır. Bu zaman diliminin ne olduğu
konusunda henüz ortak bir karar bulunmamakla birlikte, bazı hastalar vaginal penetrasyondan
veya birkaç intravaginal hareketten hemen sonra ejakülasyonu daha fazla geciktiremezler.
Prematür ejakülasyon, tamamiyle organik (prostatit vs.) veya psikojenik (nörobiyolojik
temelli) kökenli, primer veya edinsel, partnere bağlı veya non-selektif olabilmekte ve erektil
disfonksiyon ile beraber görülebilmektedir. İntravaginal ejakülasyonun olmadığı durumlarda
fertiliteyi de olumsuz yönde etkilemektedir.
14.2.7 Ağrılı Ejakülasyon
Ağrılı ejakülasyon çoğu kez alt üriner sistem semptomları ile birlikte olan (6) edinsel bir
durumdur ve bazen orta derecede seksüel fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Ağrı perine,
89
üretra veya üretra ağzında hissedilebilir (7). Ejakülatör kanal tıkanıklıkları, kronik prostatit/
kronik pelvik ağrı sendromu’nun tüm tipleri, üretrit, üretrosel, antidepresan ilaçlar ve
psikojenik problemler ağrılı ejakülasyona neden olabilirler.
14.3 Tanı
14.3.1 Klinik anamnez
Diabet, travma, ürogenital infeksiyon, geçirilmiş cerrahi operasyonlar ve kullanılan ilaçlar
açısından ayrıntılı anamnez alınmalıdır. Ereksiyon ve ejakülasyona ait ayrıntılar (gece
ereksiyonları, değişik ortamlarda ejakülasyon kabiliyeti, problemin primer veya kazanılmış
olması) ile birlikte kişinin mevcut psikoseksüel durumu da ( eğitimi, ilişkileri, psikolojik
travmaları, önceki psikolojik tedaviler) özellikle sorgulanmalıdır.
14.3.2 Fizik muayene
Genital sistem muayenesi ve rektal muayene ile prostat, bulbokavernöz refleks ve anal
sfinkter tonusu incelenir. Minimal nörolojik testler olarak:
• Skrotum, testis ve perine duyarlılığı
• Kremaster ve karın cildi refleksi
• Osteotendinöz ve plantar refleksler araştırılır.
14.3.3 Ejakülasyon sonrası idrar analizi
Total veya parsiyel retrograd ejakülasyonun varlığını belirler.
14.3.4 Mikrobiyolojik inceleme
İlk ve orta kısım idrar örneği ile prostat masajı sonrasında elde edilen prostat salgısı ve/veya
idrarın kültürü yapılarak prostat enfeksiyonu araştırılır. Semende yüksek oranda lökosit
mevcut ise, semen kültürü de yapılmalıdır (8).
14.3.5. Opsiyonel tanısal araştırma
Aşağıdaki incelemeleri içerir:
• Nörofizyolojik testler ( Bulbokavernöz uyartılmış yanıt ve dorsal sinir somatosensorial
uyarılmış potansiyeller )
• Otonomik nöropati için testler ( Ayakların ısı regülasyonunun değerlendirilmesi )
• Psikoseksüel değerlendirme
90
•
•
•
•
•
Videosistometri
Sistoskopi
Transrektal ultrasonografi
İdrar akım hızı ölçümü
Penisin vibrasyon ile uyarılması
14.4 Tedavi
Ejakülasyon bozukluklarına bağlı olarakgelişen infertilitenin tedavisi nadiren sebebe yönelik
olup, çoğunlukla yardımcı üreme teknikleri için kullanılmak üzere uygun spermatozoanın elde
edilmesi prensibine dayanır. Tedavi yöntemine karar verirken aşağıdaki hususlar göz önünde
bulundurulmalıdır:
•
•
•
•
•
Hasta ve partner yaşı
Hasta ve partnerinin psikolojik problemleri
Çiftin farklı üreme tetkikleri hakkındaki kabul ve isteklilikleri
Eşlik eden patolojiler
Psikoseksüel danışma
14.5 Nedene yönelik tedavi
Eğer mümkün ise ilk aşamada ejakülasyonu etkileyebilecek ilaçların kullanımı
sonlandırılmalıdır. Antidepresan tedavi esnasında tamsulosin verilebilir (9). Ağrılı
ejakülasyon olgularında ürogenital enfeksiyonun tedavisi yapılmalıdır. Serotonin düzeyi ile
ilişkili olduğu düşünülen prematür ejakülasyon olgularında, selektif olarak serotoninin geri
alımını engelleyen ilaçlar ( selektif re-uptake inhibitörleri, SSRIs ) kullanılmalıdır (10).
Mümkün ise altta yatan üretral patoloji veya diabet gibi metabolik hastalıklar tedavi
edilmelidir. Psikoterapi genellikle çok etkili değildir.
14.6 Semptomatik tedavi
İntravajinal ejakülasyon oluşma süresini uzatmak için lokal anestezik kremler veya paroksetin
ve fluoksetin gibi serotonin geri alım inhibitörleri kullanılır.
Spinal kord hasarı, üretranın anatomik anomalileri ve farmakolojik ajanlara bağlı olan olgular
dışındaki olgularda antegrad ejakülasyonu oluşturabilmek için medikal tedavi verilmelidir
91
(Tablo 15). Alternatif olarak, mesane boynunun daha güçlü kapanmasını sağlamak amacı ile
mesane dolu iken ejakülasyon uygulaması önerilebilir (11).
Tablo 15: Retrograd ejakülasyonda ilaç tedavisi
•
•
•
•
•
Efedrin sülfat, 10-15 mg günde 4 kez (12)
Midodrin, 5 mg günde 3 kez (13)
Bromfeniramin maleat, 8 mg günde 2 kez (14)
İmipramin, 25-75 mg günde 3 kez (15)
Desipramin, 50 mg 2 gün ara ile (16)
Aşağıdaki durumlarda ise orgazm sonrası idrar örneğinden yardımcı üreme teknikleri için
sperm toplanması önerilir:
• İlaç tedavisi etkisiz veya yan etkileri nedeni ile sürdürülemiyor ise
• Hastada spinal kordon hasarı mevcut ise
• Retrograd ejakülasyona neden ilaçları kesmek mümkün değil ise
Sperm toplama işlemi partnerin yumurtlama dönemine uygun olarak ayarlanır. İdrar alkalen
hale getirilmeli (pH 7.2-7.8) ve osmolaritesi 200-300 mOsmol/kg olmalıdır. Bunu takiben
koitus veya masturbasyon ile ejakülasyon oluşturulur ve 10 dakika içinde miksiyon ile elde
edilen idrar santrifüje edilir. Pellet, 0.5 ml Tyrode veya Ham’s F-10 solüsyonu ile muamele
edilerek hemen insemine edilir (17). Alternatif olarak mesaneye konan bir kateter ile mesane
içine 10-50 ml Tyrode veya Ham’s F-10 solüsyonu verilir. Bunu takiben ejakülasyon sonrası
hemen tekrar bir kateterizasyon yapılarak sperm toplanır. Bu ikinci yöntem spermatozoa’nın
idrar ile temasını en az düzeye indirir (18).
Eğer biyolojik sperm hazırlama işlemi uterus içine aşılama için yeterli kalitede değil ise, taze
veya dondurulmuş sperm kullanılarak ICSI gibi in-vitro üreme işlemlerine çiftler
yönlendirilmelidir.
Lenfadenektomi veya nöropati nedeni ile oluşan anejakülasyonda ilaç tedavisi çok etkili
değildir. Aynı şekilde, anorgazmik olgularda psikoseksüel tedavi de çoğu kez etkisizdir. Tüm
bu olgular ve spinal kordon lezyonu bulunan erkeklerde ilk tedavi seçeneği penise vibratör
uygulayarak yapılan vibro-stimülasyondur.
Anejakülasyonda vibro-stimülasyon ejakülasyon refleksini uyarır (19). Bunun için
lumbosakral spinal segmentin sağlam olması gerekir, komplet hasar veya T10 üzerindeki
lezyonlarda vibro-stimülasyona cevap çok daha iyidir. Bu yöntemin etkinlik ve güvenilirliği
tayin edildikten sonra, hastalar kendi evlerinde de uygulama yapabilirler. Yumurtlama
esnasında 10 ml lik bir enjektör ile intravaginal inseminasyon uygulanabilir. Eğer semen
kalitesi yetersiz veya ejakülasyon retrograd ise çiftler IVF programına alınır. Vibrostimülasyon başarısız olur ise, elektro-ejakülasyon tercih edilen tedavi yöntemidir (20).
92
Elektro-ejakülasyon, rektuma yerleştirilen bir prob vasıtası ile periprostatik sinirlerin
elektriksel olarak uyarılması esasına dayanmakta ve refleks arkın bütünlüğünden
etkilenmemektedir. Komplet spinal kord hasarı bulunan olgular dışındaki olgularda anestezi
gereksinimi vardır. Olguların % 90 ında elektrostimülasyon ile ejakülasyon oluşturulur ve
bunların üçte birinde ejakülasyon retrogradtır. Bu olgularda semen kalitesi genellikle
yetersizdir ve çoğu kez çiftler IVF programlarına ihtiyaç duyarlar (21).
Eğer elektro-ejakülasyon başarısız veya uygulanamıyor ise, vas deferenslerden sperm
aspirasyonu yolu ile sperm toplanabilir (22) (bak: obstrüktif azoospermi).
Bu yöntemler ile de sperm elde edilemiyor ise, epididimal obstrüksiyon veya testiküler
yetersizlik düşünülmelidir. Bu durumda TESE uygulanabilir (8, 24 ). Testis tümörü
cerrahisinde monolateral lenfadenektomi ve total mezorektal eksizyonda ise otozomik sinir
korunması uygulanarak post-operatif anejakülasyon gelişimi önlenebilir (24).
14.7 SONUÇLAR
Ejakülasyon bozuklukları birçok değişik ilaç ve fiziksel stimülasyon yöntemi kullanılarak
yüksek oranda bir etkinlikle tedavi edilebilirler.
14.8 ÖNERİLER
•
•
•
Eğer mevcut ise ilkönce, sperm toplama ve yardımcı üreme teknikleri uygulaması
öncesinde ejakülasyon bozukluğunun nedene yönelik tedavisi yapılmalıdır.
Prematür ejakülasyon, lokal anestezik kremler veya SSRIs grubu ilaçlarla başarılı bir
şekilde tedavi edilebilir.
Hem vibro-stimülasyon hem de elektro-ejakülasyon, spinal kord lezyonu bulunan
erkeklerde sperm elde edilmesi için etkili yöntemlerdir.
14.9 REFERANSLAR
1. Buvat J. Glossaire. [Les perturbations de l’éjaculation.] In: Buvat J, Jouannet P eds.
L’éjaculation et
ses perturbations. Lyon-Villeurbanne: SIMEP, 1984:9. [French]
2. Wang R, Monga M, Hellstrom WJG. Ejaculatory dysfunction. In: Comhaire FH ed. Male
infertility:
93
Clinical Investigation. Cause, Evaluation and Treatment. London: Chapman Hall, 1996, pp.
205-221.
3. Pryor JP. Erectile and ejaculatory problems in infertility. In: Hargreave TB ed. Male
infertility.
Berlin: Springer-Verlag, 1997, pp. 319-336.
4. Yachia D. Our experience with penile deformations: incidence, operative techniques, and
results.
J Androl 1994;15(suppl):63S-68S.
21682&
dopt=Abstract
5. Chapelle PA. Séquelles génito-sexuelles du paraplégique. 2-Neuro-physiologie. Tempo
Medical
1982;103:67-70.
6. Vallancien G, Emberton M, Harving N, van Moorselaar RJ; Alf-One Study Group. Sexual
dysfunction in
1,274 European men suffering from lower urinary tract symptoms. J Urol 2003;169:22572261.
771764&
dopt=Abstract
7. Hermabessiere J, Bouquet de la Joliniere J, Buvat J. [L’éjaculation douloureuse. Recherche
de causes
organiques.] In: Buvat J, Jouannet P eds. L’éjaculation et ses perturbations. LyonVilleurbanne: SIMEP,
1984, pp. 129-134. [French]
8. Abdel-Hamid IA, El Naggar EA, El Gilany AH. Assessment of as needed use of
pharmacotherapy and
the pause-squeeze technique in premature ejaculation. Int J Impot Res 2001;13:41-45.
313839&
dopt=Abstract
94
9. Perimenis P, Gyftopoulos K, Ravazoula P, Athanassopoulos A, Barbalias G. Excessive
verumontanum
hyperplasia causing infertility. Urol Int 2001;67:184-185.
490221&
dopt=Abstract
10. Demyttenaere K, Huygens R. Painful ejaculation and urinary hesitancy in association with
antidepressant therapy: relief with tamsulosin. Eur Neuropsychopharmacol 2002;12:337-341.
126873&
dopt=Abstract
11. Crich JP, Jequier AM. Infertility in men with retrograde ejaculation: the action of urine on
sperm
motility, and a simple method for achieving antegrade ejaculation. Fertil Steril 1978;30:572576.
0646&
dopt=Abstract
12. Gilja I, Parazajder J, Radej M, Cvitkovic P, Kovacic M. Retrograde ejaculation and loss of
emission:
possibilities of conservative treatment. Eur Urol 1994;25:226-228.
00405&
dopt=Abstract
13. Jonas D, Linzbach P, Weber W. The use of Midodrin in the treatment of ejaculation
disorders following
retroperitoneal lymphadenectomy. Eur Urol 1979;5:184-187.
324&
dopt=Abstract
14. Schill WB. Pregnancy after brompheniramine treatment of a diabetic with incomplete
emission failure.
Arch Androl 1990;25:101-104.
95
89987&
dopt=Abstract
15. Brooks ME, Berezin M, Braf Z. Treatment of retrograde ejaculation with imipramine.
Urology
1980;15:353-355.
90335&
dopt=Abstract
16. Hendry WF. Disorders of ejaculation: congenital, acquired and functional. Br J Urol
1998;82:331-341.
72867&
dopt=Abstract
17. Schill WB. Diagnosis and treatment of ejaculatory sterility. In: Paulson JD, Nigro-Vilar
A, Lucena E and
Martini L eds. Andrology. Male Fertility and Sterility. Orlando: Academic Press, 1986, pp.
599-617.
18. Hotchkiss RS, Pinto AB, Kleegman S. Artificial insemination with semen recovered from
the bladder.
220644&
dopt=Abstract
19. Brindley GS. Reflex ejaculation under vibratory stimulation in paraplegic men. Paraplegia
1981;19:299-302.
79433&
dopt=Abstract
20. Elliott S, Rainsbury PA. Treatment of anejaculation. In: Colpi GM and Balerna M eds.
Treating Male
Infertility: New Possibilities. Basel:Karger, 1994, pp. 240-254.
96
21. Denil J, Kuczyk MA, Schultheiss D, Jibril S, Kupker W, Fischer R, Jonas U, Schlosser
HW, Diedrich K.
Use of assisted reproductive techniques for treatment of ejaculatory disorders. Andrologia
1996;28(Suppl 1):43-51.
82877&
dopt=Abstract
22. Waldinger MD. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol
2002;168:2359-2367.
441918&
dopt=Abstract
23. Jankowicz E, Drozdowski W, Pogumirski J. (Idiopathic autonomic neuropathy
(pandysautonomia).)
Neurol Neurochir Pol 2001;35:439-452. (Polish)
732267&
dopt=Abstract
24. Maurer CA, Z’Graggen K, Renzulli P, Schilling MK, Netzer P, Buchler MW. Total
mesorectal excision
preserves male genital function compared with conventional rectal cancer surgery. Br J Surg
2001;88:1501-1505.
683749&
dopt=Abstract
15.
15.1
SEMEN KRİYOPREZERVASYONU
Tanım
97
Kriyoprezervasyon, kriyobyolojinin ultra- düşük derecelerde dondurma yöntemi ile
uzun süre depolanabilen hücre ve doku süspansiyonları ile çalışan bir dalıdır.
Kriyoprezervasyon moleküler olayları durdurur ve hücre metabolizmasındaki biyokimyasal
olaylar engellenir.
15.2
Giriş
Kriyoprezervasyonun etkili olabilmesi için biyokimyasal siste normal derecelere
döndüğünde hücre ölümüne neden olabilecek yapısal veya biyokimyasal bir hasarın olmaması
gerekir. Bütün aktiviteleri durdurmak için gerekli derecelere ulaşmada günümüzde sıvı azot
kullanılır. Kriyoprezerve semenden ilk olarak 1954 yılında gebelik elde edilmiştir (1).
Dondurulmadan önce semen kriyoprotektanlarla karıştırılmalıdır. Klinik pratikte
kullanılmadan önce donmuş materyal eritilmeli ve işlemden geçirilmelidir.
Kriyoprezervasyon yöntemi ardışık 3 aşama içerir:
-Dondurma
-Depolama
-Eritme
15.3
Dondurma ve Eritme
Aşağıdaki yöntemler uygulanabilir:
-Sherman tarafından önerilen hızlı yöntem (2): örnek 10 dakika boyunca nitrojen gazına, daha
sonra da onun likit fazdaki immersiyon formuna maruz bırakılır
-Behrman ve Sawada (3) tarafından önerilen yavaş yöntem: örnek toplamda 40 dakika olacak
şekilde aşamalı olarak gazlara maruz bırakılır.
-Yavaş bilgisayarlı metod: bilgisayarlı biyolojik dondurucularla oluşturulan 1°C - 10°C / dk.
soğutma yöntemi.
15.3.1
Kriyoprezervasyon Tekniği
Seminal sıvı rutinde paylette kriyoprezerve edilir. Seminal sıvının ciddi biçimde
değişime uğradığı vakalarda ( sayım çemberinde nadir spermatozoanın olduğu) pellet
formuna dondurma tekniği uygulanabilir. Bu teknik eritme esnasında spermatozoa
araştırmasının daha hızlı olmasına olanak tanır.
Cerrahi ile elde edilen örneklerin dondurulmasında, örneğin optimal koşullarda
güvenle saklanmasında en iyi yöntem olan biyopsi örneğinin uygun şekilde ayrıştırılması
gereklidir (4). Literatürde bazı otörler testiküler dokuyu küçük parçalar halinde dondurma
yöntemini (5), diğerleri yalnızca izole seminifer tübül dondurulmasını kullanmışlardır (6).
Depolamak için sıkıca tasnif edilmiş özel kriyojenik veya kriyobiyolojik konteynırlar
kullanılmaktadır. Spermin yaşam süresi özellikle oda sıcaklığına tekrarlayan maruziyetlerde
depolama zamanı uzadıkça azalır. İdeal depolama zamanı 10 yılı geçmeyen zaman
periyodularıyla sınırlandırılmalıdır (7).
15.3.2
Eritme Tekniği
Üç farklı metod uygulanmaktadır.
- oda sıcaklığında 10 dakikayı takiben 37°C deki termostat içinde 10 dakika
- termostatı 37°C ye ayarlanmış Ben Mari içinde 10 dakika
- Oda sıcaklığında (22°C) yaklaşık 15 dakika
98
15.3.3
Olası Kriyoprezervasyon Problemleri
Kriyoprezervasyon ile ilişkili olası problemler:
-Kristalizasyona bağlı hasar (geri dönüşsüz hücre hasarı, hücre zarı geçirgenliğinin değişmesi)
-Dehidratasyona bağlı hasar ( kriyoprotektant ile korunan hücre hasarı)
-Kontaminasyona bağlı hasar ( mikro-organizmalar ve oksijen) (8)
15.4
Endikasyonlar
Sperm Kriyoprezervasyonu için ana endikasyonlar olasılıkla anejekülasyona neden
olan kemoterapi, radyoterapi veya cerrahi operasyon gerektiren malign ve otoimmün
hastalıklardır (9). Bu terapötik prosedürlerden herhangi birine maruz kalmadan önce hastanın
ejakülat örnekleri kriyoprezerve edilmelidir.
Diğer endikasyonlar ise:
-Semen kalitesinde; takip eden azoospermi riskinin eşlik ettiği hastalıklara (hipofiz
makroadenomları, kraniofaringioma) bağlı progresif azalma
-Boş sella sendromu
-Kronik nefropatiler ( Kontrolsüz Diyabetes Mellitus, Multipl Sklerozis)
-Yardımcı üreme sırasında tekrarlayan ejakülasyon güçlüğünün olduğu psikojenik
anejakülasyonlu hastalar
-Spermlerin cerrahi ile testisten (TESE), epididimden (MESA) veya distal seminal trakttan
elde edildiği obstrüktif azospermi
-Non obstrüktif azospermi: mikrocerrahi (mikroTESE) veya geleneksel cerrahi (TESE) ile
testislerden elde edilmiş spermatozoa veya spermatidler
-artifisyel heterolog inseminasyon için bağışlanmış sperm
15.5
Öneriler
İnsandan elde edilen materyal kriyoprezerve edilmeden önce, kriyodepolama ünitesine bulaşa
neden olabilecek viral enfeksiyonlar (hepatit, HIV) ve cinsel yolla bulaşan hastalıklar (C.
trachomatis, gonore, sifiliz) açısından değerlendirilmelidir.
15.6
Biyolojik Yönler
Kriyoprezervasyon seminal kalitede bozulmaya neden olur. Örnekler eritildikten
sonra,mitokondriyal akrosomal ve sperm kuyruk hasarını içeren motilite (10) ve morfolojide
(11) bozulmalar meydana gelir (12).Son çalışmalarşu parametreler arasında korelasyon
olduğunu göstermektedir: Sperm dondurulması motiliteyi %31, morfolojiyi % 37 ve
mitokondriyal aktiviteyi %36 oranında azaltmaktadır (13). Eritilmiş örnekteki motilite IVF
kapasitesi ile korelasyon gösteren en güçlü faktör olarak görülmektedir. Son dönemde, semen
örneğinin tamamının değil sadece en iyi parçasının dondurulması önerilmektedir.
15.7
SONUÇLAR
-Sperm kriyoprezervasyonun amacı yardımcı üreme tekniklerinin kullanıldığı ileriki
gebelikleri güvence altına almaktır.
99
-Uygulanacak prosedür hastaya daima açıklanmalıdır ve spesifik patolojinin eşlik ettiği
vakalarda veya reprodüktif bütünlüğünü bozabilecek cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi
uygulamalarına girmeden önce önerilmelidir.
15.8
ÖNERİLER
-Semen, epididimal sıvı veya testiküler doku kriyoprezervasyonu, spermatogenezi engelleyen
veya ejakülasyon bozukluklarına neden olabilecek kemoterapi, radyasyon veya cerrahi
uygulama adaylarına önerilmelidir.
-Kriyoprezervasyon öncesi, hasta kriyodepolama ünitesinin kontaminasyonunu engellemek
için viral enfeksiyonlar (hepatit,HIV ve cinsel yolla bulaşan hastalıklar) açısından
araştırılmalıdır.
15.9
KAYNAKLAR
1. Bunge RG, Keettel WC, Sherman JK. Clinical use of frozen semen. Fertil Steril
1954;5:520-529.
210484&
dopt=Abstract
2. Sherman JK, Bunge RG. Observations on preservation of human spermatozoa at low
temperatures.
Proc Soc Exp Biol Med 1953;82:686-688.
055973&
dopt=Abstract
3. Behrman SJ, Sawada Y. Heterologous and homologous inseminations with human semen
frozen and
stored in a liquid-nitrogen refrigerator. Fertil Steril 1966;17:457-466.
47006&
dopt=Abstract
4. Crabbe E,Verheyen G , Tournaye H, Van Steirteghem A. Freezing of testicular tissue as a
minced
suspension preserves sperm quality better than whole-biopsy freezing when glycerol is used
as
cryoprotectant. Int J Androl 1999;22:43-48.
068943&
dopt=Abstract
5. Salzbrunn A, Benson DM, Holstein AF, Schulze W. A new concept for the extraction of
testicular
spermatozoa as a tool for assisted fertilization (ICSI). Hum Reprod 1996;11:752-755.
71322&
dopt=Abstract
6. Allan JA, Cotman AS. A new method for freezing testicular biopsy sperm: three
pregnancies with
100
sperm extracted from cryopreserved sections of seminiferous tubule. Fertil Steril
1997;68:741-744.
41624&
dopt=Abstract
7. Smith KD, Steinberger E. Survival of spermatozoa in a human sperm bank. Effects of longterm
storage in liquid nitrogen. J Am Med Assoc 1973;223(7):774-777.
us&list_
uids=4739258&query_hl=133&itool=pubmed_docsum
8. Clarke GN. Sperm cryopreservation: is there a significant risk of cross-contamination?
Hum Reprod 1999;14:1941-2943.
601075&
dopt=Abstract
9. Bahadur G, Ling KL, Hart R, Ralph D, Wafa R, Ashraf A, Jaman N, Mahmud S, Oyede
AW. Semen
quality and cryopreservation in adolescent cancer patients. Hum Reprod 2002;17:3157-3161.
456617&
dopt=Abstract
10. Henry MA, Noiles EE, Gao D, Mazur P, Critser JK. Cryopreservation of human
spermatozoa. IV. The
effects of cooling rate and warming rate on the mantainance of motility, plasma membrane
integrity,
and mitochondrial function. Fertil Steril 1993;60:911-918.
24279&
dopt=Abstract
11. Watson PF. Recent developments and concepts in the cryopreservation of spermatozoa
and the
assessment of their post-thawing function. Reprod Fertil Dev 1995;7:871-891.
11221&
dopt=Abstract
12. Wooley DM, Richardson DW. Ultrastructural injury to human spermatozoa after freezing
and thawing.
J.Reprod Fertil 1978;53:389-394.
7693&
dopt=Abstract
13. Connell M, McClure N, Lewis SE. The effects of cryopreservation on sperm morphology,
motility and
mitochondrial function. Hum Reprod 2002;17:704-709.
870124&
101
dopt=Abstract
Guidelinedaki önerilerin gradeleri
Derecelendirme düzeyleri
A. İyi kalitedeki klinik çalışmalarda belirtilmiş ve spesifik önerilerin tutarlı belirtildiği
ve en az bir randomize çalışma içeren
B. İyi dökümante edilmiş ancak randomize klinik çalışmalardan yoksun çalışmalara
dayalı
C. İyi kalitede direk uygulanabilir klinik çalışmalardan yoksun olmasına rağmen
yapılmış
1. Agency for Health Care Policy and Research. Clinical Practice Guidelines
Development,
Methodological Perspectives. US Department of Health and Human Services, Public
Health Service,
Washington DC,1992, pp. 115-127.
BİLDİRİ
‘’İnfertilitede Genetik Bozukluklar’’ daki bölüm Ch. Gosk, Dept of Urology, Western
General Hospital, Edinburgh, UK. tarafından düzenlenmiştir.
102

Eau İnfertilite Kılavuzu için tıklayınız….

Transkript

Benzer belgeler

10. yaşam kalitesi - Üroonkoloji Derneği

içindekiler - Üroonkoloji Derneği

Uroonkoloji Derneği

Türkiye`den Yükselen Bir Bilim Yıldızı: Prof. Dr. Işıl Barlan`ın

Google Search API ile ajax arama

anadolu kard‹yoloj‹ derg‹s‹ - The Anatolian Journal of Cardiology