2006-Febril Nötropeni Ödülü

Transkript

Düzenleyen
Febril Nötropeni Derneği
www.febrilnotropeni.net
Düzenleme Kurulu
(alfabetik sırayla)
Hamdi Akan
Özay Arıkan Akan
Murat Akova
Ahmet Demirkazık
Volkan Korten
Tezer Kutluk
Halit Özsüt
Recep Öztürk
Esin Şenol
İçindekiler
Hoşgeldiniz .................................................................................................. v
Konuşmacı ve Oturum Başkanları ............................................................ vii
Program ...................................................................................................... ix
2006-Febril Nötropeni Ödülü: Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu........................ xxi
Genel Bilgiler ........................................................................................... xxii
7. Febril Nötropeni Simpozyumunu Destekleyen Kuruluşlar.............. xxiv
Konuşma Metinleri .................................................................................... 1
Bildiri Özetleri ........................................................................................ 125
Dizin ........................................................................................................ 215
Hoşgeldiniz
Yedinci Febril Nötropeni Simpozyumu’na hoşgeldiniz. 1995 yılından bu yana Febril Nötropeni
Çalışma Grubu tarafından iki yılda bir düzenlenen Febril Nötropeni Simpozyumları bu kez ilk defa
bir yıl arayla düzenleniyor. Bu değişikliğin nedeni Febril Nötropeni Çalışma Grubu’nun 2006 yılı
başından itibaren faaliyetlerini artık Febril Nötropeni Derneği çatısı altında sürdürmeye karar vermesi. Dolayısıyla 7. Febril Nötropeni Simpozyumu, Derneğin ilk bilimsel aktivitesi olarak planlandı.
Simpozyum Organizasyon Kurulu, Derneğin kurucu üyelerinden oluşuyor. On yılı aşkın bir süredir
Febril Nötropeni Çalışma Grubu faaliyetlerine destek veren meslekdaşlarımızı bundan böyle Febril
Nötropeni Derneği çatısı altında toplayarak, çalışmalarımızı sürdürmeyi planlıyoruz. Bu konudaki
ayrıntıları Simpozyum sırasında tartışma olanağı bulmayı diliyoruz.
7. Febril Nötropeni Simpozyumu daha öncekilerde de olduğu gibi oldukça zengin bir içerikle ve
olabildiğince interaktif bir biçimde hazırlandı. Son yıllarda giderek önem kazanan invaziv fungal infeksiyonlar bu yıl da Simpozyum’un ana temalarından birini oluşturuyor. Bu infeksiyonların ayrıntılı
olarak tartışıldığı pek çok oturumu Simpozyum sırasında izleme olanağı bulacaksınız.
Genetik ve moleküler biyolojideki gelişmeler pek çok alanda olduğu gibi infeksiyon hastalıklarında da kliniğe uyarlanabilir çok sayıda yeniliğin gündeme gelmesini sağladı. Simpozyum açılış
konferansı da bu konuya yönelik olarak planlandı. Genom Bilimin Türkiye’deki öncülerinden ve TÜBİTAK Gen Bankası kurucularından Profesör Meral Özgüç konuk konuşmacımız olacak.
Bu yıl davetli konuklarımız arasında beş de yabancı konuşmacımız var. Alanlarında uzman konuklarımızı endüstri destekli oturumlar dışında Cuma ve Cumartesi sabahları birlikte tartışalım oturumlarında izleme ve kendileriyle tartışma olanağı bulacaksınız.
Bu Simpozyum’un dikkati çeken iki diğer başlığı ise Yoğun Bakım’da Febril Nötropeni ve Febril
Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü. Her iki oturumda da konusunda uzman meslekdaşlarımızla tartışma ve deneyimlerini dinleme olanağı bulacağız.
Geleneksel ‘AstraZeneca Poster Ödülleri’ni bu yıl da vermeyi sürdürüyoruz. Poster sunumları
arasından seçilecek üç poster sahibi 500’er USD ile ödüllendirilecekler. Bu yıl vereceğimiz 5. Febril
Nötropeni Ödülü’nün sahibi Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu. Pediatrik onkoloji ve pediatrik febril nötropeni
konusunda uzun yıllardır emek harcayan, Febril Nötropeni Çalışma Grubu’nu kurulduğu günden bu
yana destekleyen ve çok sayıda meslekdaşımızın yetişmesine katkıda bulunan hocamızı kutluyor ve
teşekkürlerimizi sunuyoruz. Dr. Sarıalioğlu’nun vereceği Febril Nötropeni Konferansı sırasında Türkiye’de pediatrik febril nötropeninin öyküsünü dinleme olanağımız olacak.
Simpozyum’un son günü tamamen Febril Nötropeni Kılavuzu ile ilgili tartışmaya ayrıldı. Bu oturumda dünyadaki diğer örneklerin yanısıra, Febril Nötropeni Çalışma Grubu’nun hazırladığı kılavuzun yenilenmesine ilişkin tüm katılımcılarla tartışmayı planlıyoruz.
Her yıl olduğu gibi bu yıl da verdikleri koşulsuz eğitim desteğiyle 7. Febril Nötropeni Simpozyumu’nun düzenlenmesine katkıda bulunan ilaç endüstrisi kuruluşlarına şükranlarımızı sunuyoruz.
Başarılı bir Simpozyum dileklerimizle...
7. Febril Nötropeni Simpozyumu Düzenleme Kurulu adına
Dr. Murat Akova
v
Konuşmacılar ve Oturum Başkanları
(Soyadına göre alfabetik sırayla)
Prof. Dr. Halis Akalın
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon
Hastalıkları Anabilim Dalı
Bursa
Prof. Dr. Hamdi Akan
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji
Bilim Dalı
Ankara
Prof. Dr. Murat Akova
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi
Ankara
Prof. Dr. Firdevs Aktaş
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon
Ankara
Prof. Dr. Rıdvan Ali
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hemotoloji Bilim Dalı Bursa
Dr.
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalikları Anabilim Dalı, İstanbul
Hematoloji Bilim Dalı
Muhlis Cem Ar
Doç. Dr. Mutlu Arat
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji
Bilim Dalı
Ankara
Doç. Dr. Özay Arıkan Akan
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbn-i Sina Hastanesi, Merkez Laboratuarı Ankara
Prof. Dr. Hande Arslan
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon
Ankara
Doç. Dr. Gökhan Aygün
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve
İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı
İstanbul
Dr.
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon
Ankara
Prof. Dr. Çiğdem Bal
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik
Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
İstanbul
Doç Dr. Sevgi Kalayoğlu Beşışık
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
İstanbul
Doç. Dr. Hürrem Bodur
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
Ankara
Prof. Dr. Mehmet Ceyhan
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Ankara
Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi
Prof. Dr. Turgay Çelikel
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
Alpay Azap
İstanbul
Doç. Dr. Yeşim Çetinkaya Şardan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Ankara
Prof. Dr. Dilek Çolak
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Viroloji Bilim Dalı
Antalya
Prof. Dr. Ahmet Demirkazık
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Onkoloji Bilim Dalı Ankara
Prof.
University of United Arab Emirates
UAE
Ankara
Michael Ellis
Doç. Dr. Önder Ergönül
Ankara Numune Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Axel Glasmacher
Department of Internal Medicine I, University of Bonn
Bonn, Germany
vii
Prof. Dr. Zafer Gülbaş
Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Eskişehir
Prof. Dr. Deniz Gür
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi,
Klinik Mikrobiyoloji Labaratuvarı
Ankara
Prof Dr. Volkan Hazar
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim
Dalı, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı
Antalya
Doç. Dr. Arzu Topeli İskit
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Dahiliye
Yoğun Bakım Ünitesi
Ankara
Prof Dr. Rejin Kebudi
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik
Onkoloji Bilim Dalı
İstanbul
Prof. Dr. Volkan Korten
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon
İstanbul
Prof Dr. Halil Kurt
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbn-i Sina Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji
ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı
Ankara
Prof Dr. Tezer Kutluk
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Onkoloji Enstitüsü
Ankara
Prof. Dr. Latife Mamıkoğlu
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Antalya
Dept. of Hematology and Oncology, Klinikum Ernst von Bergman
Potsdam, Germany
Doç. Dr. Adalet Meral
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim
Dalı, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı
Bursa
Prof. Dr. Lütfiye Mülazimoğlu
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
İstanbul
Doç. Dr. Reşat Özaras
İstanbul
Prof Dr. Muhit Özcan
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji
Bilim Dalı
Ankara
Prof. Dr. Meral Özgüç
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı ve
TÜBİTAK DNA/ Hücre Bankası
Ankara
Prof. Dr. Fahir Özkalemkaş
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji
Bilim Dalı
Bursa
Doç Dr. Halit Özsüt
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik İstanbul
Prof Dr. Recep Öztürk
Prof.
Georg Maschmeyer
İstanbul
Prof.
Faouzi Saliba
Liver Transplant Unit, Hôpital Paul Brousse
Villejuif, France
Dr.
Helen Sambatakou
University of Athens,
Greece
Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Ankara
Prof Dr. Esin Şenol
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Ankara
Prof. Dr. Fehmi Tabak
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
İstanbul
Doç. Dr. Nurdan Taçyıldız
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı
Ankara
Prof. Dr. Ömrüm Uzun
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Ankara
viii
7. Febril Nötropeni
Simpozyumu
23 -26 Şubat 2006
Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Program
23 Şubat 2006, Perşembe
15.30-16.30
Ön Oturum 1: Türkiye’de Direnç Sürveyansı: Hitit Çalışması
Başkanlar: Murat Akova, Halit Özsüt
Hitit Çalışması Sonuçları
Deniz Gür
Sefaperazon-sulbaktamla Klinik Deneyimler
Halit Özsüt
(Pfizer İlaçları Desteği İle)
16.30-17.00
Kahve Arası
17.00-18.00
Ön Oturum 2: İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda
Güncel Yaklaşımlar ve CLEAR
Başkan: Ömrüm Uzun
Current Approaches for Invasive Fungal Infections and
The CLEAR Experience
Faouzi Saliba
(Onko Koçsel İlaçları Desteği İle)
18.00-18.45
Açılış Konferansı: Genom Bilim ve Enfeksiyon Hastalıkları
Yönetici: Murat Akova
Konuşmacı: Meral Özgüç
ix
19.00-20.30
Açılış Kokteyli
20.45-21.45
1. Oturum: Febril Nötropenide Direnç Sorunu ve Monoterapi
Başkanlar: Halil Kurt, Fahir Özkalemkaş
Febril Nötropenik Hasta ve Beta-laktamaz Direnci
Çiğdem Bal
Febril Nötropeninin Empirik Tedavisinde Monoterapi Yeterli
Kapsama Sağlar Mı?
Murat Akova
(Wyeth İlaçları Desteği İle)
24 Şubat 2006, Cuma
08.00-08.45
Uzmanıyla Tartışma: Management Of Invasive Candidiasis
Axel Glasmacher
09.00-10.30
2. Oturum: Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu?
Başkanlar: Özay Arıkan Akan, Sevgi Kalayoğlu Beşışık
Bakteriyel Epidemiyoloji
Antibakteriyel Tedavi
Viral İnfeksiyonlar
Lütfiye Mülazımoğlu
Reşat Özaras
Dilek Çolak
10.30-11.00
Poster Sergisi ve Kahve Arası
11.00-12.00
3. Oturum: Fungal İnfeksiyon Tedavisinde Yeni Açılımlar
Başkanlar: Zafer Gülbaş, Fehmi Tabak
Fungal Infections in High-risk Hemato-oncological Patients
Axel Glasmacher
Febril Nötropenik Hastada Antifungal Seçimi
Hamdi Akan
(MSD İlaçları Desteği İle)
12.00-13.30
x
Poster Sergisi ve Öğle Yemeği
13.30-14.00
Konferans 1: Uzamış Ateşi Olan Febril Nötropenik
Hastaya Yaklaşım
Yönetici: Latife Mamıkoğlu
Konuşmacı: Halit Özsüt
14.00-15.00
4. Oturum: Febril Nötropeni ve Gram-pozitif İnfeksiyonlar
Başkanlar: Ahmet Demirkazık, Volkan Korten
Febril Nötropenide Gram Pozitif Bakteriyel İnfeksiyonların
Epidemiyolojisi
Hürrem Bodur
Febril Nötropenik Hastalarda Gram Pozitif Bakteriyel
İnfeksiyonlara Tedavi Yaklaşımları
Recep Öztürk
(Sanofi-Aventis Desteği İle)
15.00-15.30
Kahve Arası
15.30-17.00
İnteraktif Olgu Sunuları
Yönetici: Volkan Korten
Sunanlar: Rıdvan Ali, Alpay Azap, Volkan Hazar
17.00-18.00
FEN Ödül Töreni
Yöneten: Halit Özsüt
AstraZeneca Poster Ödüllerinin Takdimi
5. Febril Nötropeni Ödülü’nün Takdimi
Febril Nötropeni Konferansı: Türkiye’de Pediatrik Febril
Nötropeninin Bilinmeyen Yönü
Faik Sarıalioğlu
20.00
Gala Yemeği
xi
25 Şubat 2006, Cumartesi
08.00-08.45
Uzmanıyla Tartışma: Approach to Neutropenic Patient with
Persisting Fever
Georg Maschmeyer
09.00-10.30
5. Oturum: Pediatrik Febril Nötropenide Yenilikler
Başkanlar: Mehmet Ceyhan, Rejin Kebudi
Türkiye’de Çocuklarda Kanser Epidemiyolojisi
Tezer Kutluk
Pediatrik Kanserlerde Hedefe Yönelik Tedavi
Nurdan Taçyıldız
Pediatrik Febril Nötropenide Fungal İnfeksiyonlar
Adalet Meral
10.30-11.00
Poster Sergisi ve Kahve Arası
11.00-12.00
6. Oturum: Fungal İnfeksiyonlarda Tedavi Stratejileri
Başkanlar: Mutlu Arat, Halit Özsüt
Challenges in the Treatment of Febrile Neutropenia
Michael Ellis
Management of Invasive Filamentous Fungal Infections
Helen Sambatakou
(Erkim İlaçları Desteği İle)
12.00-13.30
Poster Sergisi ve Öğle Yemeği
13.30-14.00
Konferans 2: Hematolojik Kanserlerde Yenilikler
Yönetici: Muhit Özcan
Konuşmacı: Burhan Ferhanoğlu
xii
14.00-15.00
7. Oturum: İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve
Doğru Tedavinin Önemi
Başkanlar: Rejin Kebudi, Esin Şenol
İnvaziv Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve Tedavinin Önemi
Esin Şenol
Voriconazole in Treatment of Invasive Fungal Infetions
Georg Maschmeyer
(Pfizer İlaçları Desteği İle)
15.00-15.30
Kahve Arası
15.30-17.00
8. Oturum: Yoğun Bakım ve Febril Nötropeni
Başkanlar: Arzu Topeli İskit, Halil Kurt
Hematolojik Kanser Hastalarında Yoğun Bakım Desteği
Turgay Çeliker
Yoğun Bakım Ünitesinde Fungal İnfeksiyonlar
Gökhan Aygün
Yoğun Bakım Ünitesinde Çoklu Dirençli
Non-fermentatif Bakteriler
Halis Akalın
17.00-18.30
9. Oturum: Febril Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü
Başkanlar: Firdevs Aktaş, Recep Öztürk
Febril Nötropenik Hastada İnfeksiyon Kontrolü-Türkiye’ deki
Uygulamalar
Yeşim Çetinkaya Şardan
Febril Nötropenik Hastalarda Destek Tedavisi
Cem Ar
Febril Nötropenik Hastalarda Nozokomiyal Salgınlar ve Korunma
Önder Ergönül
xiii
26 Şubat 2006, Pazar
09.00-12.00
Febril Nötropeni Kılavuzu Tartışma Oturumu
Yöneten: Esin Şenol
Dünyada Diğer Febril Nötropeni Kılavuzlarından Örnekler
Hamdi Akan
Yeni Avrupa (EORTC-EBMT-ICHS) Kılavuzu Neler
Getiriyor?
Murat Akova
Türkiye’de FEN Kılavuzunda Yenilikler
Esin Şenol
Solid Organ Transplantasyonu ve İnfeksiyon
Hande Arslan
Katılımcılarla Tartışma
12.00
xiv
Kapanış
7th Febrile Neutropenia
Symposium
February 23-26, 2006
Bilkent Hotel and Congress Center, Ankara, TURKEY
Program
23 February 2006, Thursday
15.30-16.30
Presymposium Session 1: Resistance Surveillance in Turkey:
HITITE study
Chair: Murat Akova, Halit Özsüt
Results of HITITE study
Deniz Gür
Clinical Experience With Cefoperazone-sulbactam
Halit Özsüt
(Sponsored by Pfizer)
16.30-17.00
Coffee break
17.00-18.00
Presymposium Session 2: Update on Invasive Fungal Infections:
CLEAR Study
Chair: Ömrüm Uzun
Current Approaches for Invasive Fungal Infections and The CLEAR
Experience
Faouzi Saliba
(Sponsored by Onko Koçsel)
18.00-18.45
Opening Lecture: Genome Science and Infectious Diseases
Moderator: Murat Akova
Lecturer: Meral Özgüç
xv
19.00-20.30
Opening cocktail
20.45-21.45
Session 1: Problem of Resistance in Febrile Neutropenia and
Monotherapy
Chair: Halil Kurt, Fahir Özkalemkaş
Febrile Neutropenic Patient And Beta-lactamase Resistance
Çiğdem Bal
Does Monotherapy Provide Sufficient Coverage in the Treatment
of Febrile Neutropenia?
Murat Akova
(Sponsored by Wyeth)
24 February 2006, Friday
08.00-08.45
Meet the professor: Management of Invasive Candidiasis
Axel Glasmacher
09.00-10.30
Session 2: What is new in febrile neutropenia in 2005?
Chair: Özay Arıkan Akan, Sevgi Kalayoğlu Beşışık
Bacterial Epidemiology
Antibacterial Treatment
Viral Infections
Lütfiye Mülazımoğlu
Reşat Özaras
Dilek Çolak
10.30-11.00
Poster viewing – Coffee break
11.00-12.00
Session 3: New Horizons in the Treatment of Fungal Infections
Chair: Zafer Gülbaş, Fehmi Tabak
Fungal infections in High-risk Hemato-oncological Patients
Axel Glasmacher
Choosing Antifungal Drugs in Febrile Neutropenic Patient
Hamdi Akan
(Sponsored by MSD)
12.00-13.30
xvi
Poster viewing – Lunch box
13.30-14.00
State of the Art Lecture: Approach to the Febrile Neutropenic
Patient with Prolonged Fever
Moderator: Latife Mamıkoğlu
Lecturer: Halit Özsüt
14.00-15.00
Session 4: Febrile Neutropenia and Gram Positive Infections
Chair: Ahmet Demirkazık, Volkan Korten
Epidemiology of Gram-positive Bacterial Infections in
Febrile Neutropenia
Hürrem Bodur
Treatment of Gram-positive Infections in Febrile Neutropenia
Recep Öztürk
(Sponsored by Sanofi-Aventis)
15.00-15.30
Coffee break
15.30-17.00
Interactive Case Discussions
Moderator: Volkan Korten
Presenters: Rıdvan Ali, Alpay Azap, Volkan Hazarlı
17.00-18.00
Febrile Neutropenia Award Session
Moderator: Halit Özsüt
AstraZeneca Poster Awards
Presentation of the 5th Febrile Neutropenia Award
Febrile Neutropenia Conference: Unknowns of Pediatric Febrile
Neutropenia in Turkey
Faik Sarıalioğlu
20.00
Gala dinner
xvii
25 February 2006, Saturday
08.00-08.45
Meet the professor: Approach to Neutropenic Patient with
Persisting Fever
Georg Maschmeyer
09.00-10.30
Session 5: Update in Pediatric Febrile Neutropenia
Chair: Mehmet Ceyhan, Rejin Kebudi
Cancer Epidemiology in Turkish Children
Tezer Kutluk
Targeted Therapy in Childhood Cancers
Nurdan Taçyıldız
Fungal Infections in Pediatric Febrile Neutropenia
Adalet Meral
10.30-11.00
Poster viewing – Coffee break
11.00-12.00
Session 6: Treatment Strategies in Fungal Infections
Chair: Mutlu Arat, Halit Özsüt
Challenges in the Treatment of Febrile Neutropenia
Michael Ellis
Management of Invasive Filamentous Fungal Infections
Helen Sambatakou
(Sponsored by Erkim)
12.00-13.30
Poster viewing – Lunch box
13.30-14.00
State of the art Lecture: Update in Hematological Malignancies
Moderator: Muhit Özcan
Lecturer: Burhan Ferhanoğlu
xviii
14.00-15.00
Session 7: The Importance of Early Diagnosis and Treatment in
Fungal Infections of Cancer Patients
Chair: Rejin Kebudi, Esin Şenol
Early diagnosis and Treatment in Invasive Fungal Infections
Esin Şenol
Voriconazole in Treatment of Invasive Fungal Infetions
Georg Maschmeyer
(Sponsored by Pfizer)
15.00-15.30
Coffee break
15.30-17.00
Session 8: Intensive Care and Febrile Neutropenia
Chair: Arzu Topeli İskit, Halil Kurt
Intensive Care Support in Hematological Malignancies
Turgay Çeliker
Fungal Infections in ICU
Gökhan Aygün
Multiresistant Non-fermantative Bacteria in ICU
Halis Akalın
17.00-18.30
Session 9: Infection Control in Febrile Neutropenic Patients
Chair: Firdevs Aktaş, Recep Öztürk
Infection Control in Febrile Neutropenic
Patients-Turkish Experience
Supportive Treatment in Febrile Neutropenic Patients
Cem Ar
Nosocomial Outbreaks and Prevention in Febrile
Neutropenic Patients
Önder Ergönül
xix
26 February 2006, Sunday
09.00-12.00
Turkish Febrile Neutropenia Guideline – Discussion Session
Moderator: Esin Şenol
International Guidelines of Febrile Neutropenia
Hamdi Akan
New European Guideline (EORTC-EBMT-ICHS) on Febrile
Neutropenia
Murat Akova
Update on Turkish Febrile Neutropenia Guideline
Esin Şenol
Infections in Solid Organ Transplant Recepients
Hande Arslan
Discussion with the audience
12.00
xx
Closing Ceremony
2006-Febril Nötropeni
Ödülü
Prof. Dr. Faik Sarıalioğlu
1952 yılında Trabzon’da doğdu, 1976 yılında Hacettepe Tıp Fakültesi’ni bitirdi.
Aynı Fakültede 1980 yılında Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanı, 1985 yılında Pediatrik Onkoloji yan dal uzmanı, 1986 yılında yardımcı doçent, 1987 yılında doçent
oldu. Dr. Sarıalioğlu 1993 yılında Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü’nde
profesörlüğe yükseldi. Mayıs 2005’den beri Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı görevini yürüten Dr. Faik Sarıalioğlu, evli ve iki çocuk babasıdır.
Bilimsel faaliyetleri arasında 2’si orijinal, 3’ü çeviri 5 kitabı, 38’i saygın yurtdışı
dergilerde, 72 İngilizce makalesi yayınlandı. Çeşitli dergilerde çoğu çocuk hekimliği eğitimi ağırlıklı 74 Türkçe eseri vardır. Konferanscı, panel konuşmacısı olarak
çok sayıda ulusal ve uluslararası kongrelere katıldı, 220 kadar kongre bildirisi
yayınladı. Uluslararası Pediatrik Onkoloji Derneği (SIOP), Türk Pediatrik Onkoloji
Grubu, Çocuk Nefrolojisi Derneği, Günışığı Derneği, Bilim ve Teknolojiyi Geliştirme
Dernekleri’nin kurucu üyeliği yanında başta Türk Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu ve Türk Kanser Araştırma ve Savaş Vakfı olmak üzere çok sayıda ulusal dernek
ve vakfın üyesidir. Üyesi olduğu kuruluşların büyük çoğunluğunda başkan, genel
sekreter ve yönetim kurulu üyeliği gibi aktif görevler yürütmektedir.
Katkı Pediatri Dergisi’nin kurucusudur. Turk J Cancer’de editörlük; Turk J
Med Sci, Hacettepe Tıp Dergileri’nde yayın kurulu üyelikleri olmak aktif dergicilk
çalışmaları yürütmüştür. Çok sayıda tıp dergisinin danışma kurulu üyesidir. Dr.
Sarıalioğlu 2’si uluslararası olmak üzere toplam 11 önemli bilimsel toplantının
düzenlenmesinde aktif görev yürütmüştür. Hacettepe Çocuk Hastanesi Başasistanlığı yanında Hacettepe ve Dokuz Eylül Üniversiteleri Tıp Fakültelerinde yönetim
kurulu, fakülte kurulu, koordinasyon kurulu, bilim dalı başkanlığı gibi görevler yürüttü. Dokuz Eylül Onkoloji Enstitüsü’nün kurucu müdürülüğü yanında Hacettepe
ve Dokuz Eylül Üniversiteleri Onkoloji Enstitülerinin tüm idari kademelerinde aktif
görevler yürüttü. Halen Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı görevini yürütmektedir.
xxi
Genel Bilgiler
DÜZENLEYEN
Febril Nötropeni Derneği
SİMPOZYUM MERKEZİ
Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / ANKARA
SİMPOZYUM TARİHLERİ
23-26 Şubat 2006
SİMPOZYUM DİLİ
Simpozyum dili Türkçe’dir. Yabancı konuklar konuşmalarını İngilizce yapacaklardır.
BİLİMSEL PROGRAM
Oturumlar Kongre Merkezi içinde giriş katı altındaki Sakarya Salonu’nda gerçekleştirilecektir.
24-25 Şubat 2006 tarihlerinde 08:00-08:45 saatleri arasında gerçekleşecek uzmanıyla tartışma
oturumları İzmir Salonu’nda gerçekleştirilecektir. Oturumlara ancak kısıtlı sayıda katılımcı
alınabilecektir. Bu oturumlara katılmak isteyenlerin bir gün önceden asılacak listelere isimlerini
yazdırmaları gerekmektedir.
KATILIM BELGELERİ
Simpozyum katılım belgeleri 26 Şubat 2006 tarihinde dağıtılacaktır.
KREDİLENDİRME
Sempozyum Türk Tabibleri Birliği Sürekli Tıp Eğitimi Kredilendirme Kurulu tarafından
kredilendirilmektedir. Bu kredilendirmeden yararlanmak isteyen katılımcıların, değerlendirme
formlarını doldurmaları ve imzalamaları gerekmektedir.
POSTER SUNUMLARI
Febril Nötropeni ile ilişkili konularda yaptıkları çalışmaları poster şeklinde sunmak üzere başvuran
ve başvuruları kabul edilerek kendilerine bildirilmiş olan araştırmacılar, posterlerini 23 Şubat 2006
tarihinde saat 19:00’ dan itibaren asıp, 26 Şubat 2006 tarihinde bilimsel programın bitişine kadar
sergileyeceklerdir.
Poster asılması için gerekli malzemeler Organizasyon Komitesi tarafından sağlanacaktır.
ASTRA ZENECA GENÇ ARAŞTIRMACI ÖDÜLLERİ:
Düzenleme kurulunca simpozyuma gönderilen posterler arasından seçim yapılarak 3 genç araştırmacı
ödüllendirilecektir. Ödül sponsorluğu Astra Zeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti. tarafından üstlenilmiş olup,
ödül sahiplerine 24 Şubat 2006 Cuma günü yapılacak FEN Ödül Töreni sırasında birer sertifika, ayrıca
500’ er USD –simpozyum sonrası gönderilmek üzere- ödül verilecektir.
SOSYAL AKTİVİTELER:
23 Şubat 2006 tarihinde saat 19:00’ da ”Açılış Kokteyli” gerçekleşecektir.
24 Şubat 2006 tarihinde saat: 20:00’ de ”Gala Yemeği” düzenlenecektir.
xxii
ÖĞLE YEMEKLERİ:
24 Şubat 2006 tarihinde Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd. Şti. Desteğiyle, 25 Şubat 2006 tarihinde Erkim İlaç San. ve Tic. Aş. desteğiyle öğle yemeği ikramı yapılacaktır.
SEMPOZYUM SEKRETERYASI
Serenas Turizm Kongre Organizasyon Hizmetleri Ltd. Şti.
Turan Güneş Bulvarı 5. Cd. No:13 Yıldız-Çankaya / ANKARA
Tel: 0 (312) 440 50 11
Fax: 0 (312) 441 45 61
E-posta: barikan@serenas.com.tr
xxiii
7. Febril Nötropeni Simpozyumunu
Destekleyen Kuruluşlar
7. Febril Nötropeni Simpozyumu Düzenleme Kurulu aşağıda isimleri alfabetik sırayla
yazılı kuruluşlara simpozyuma katkılarından dolayı teşekkür eder.
ANİOS DEZENFEKTAN SAN. VE TİC. A.Ş.
ASTRAZENECA İLAÇ SANAYİ VE TİC. LTD. ŞTİ
BAYER TÜRK KİMYA SANAYİ LTD. ŞTİ
BİEM TIBBİ CİHAZ VE İLAÇ SAN. TİC. LTD. ŞTİ.
BİLİMSEL TIP YAYINEVİ
ER-KİM İLAÇ SANAYİ VE TİC. AŞ.
MERCK SHARP DOHME İLAÇLARI LTD. ŞTİ.
ONKO ECZA SAN. VE TİC. LTD. ŞTİ.
PFIZER ILAÇLARI LTD.ŞTİ.
PLEKSUS BİLİŞİM TEKNOLOJİLERİ
SANOFI-AVENTIS Aventis Pharma San. ve Tic. Ltd. Şti.
Sanofi-Aventis ana şirketinin bir iştirakidir.
TAYMED SAĞLIK ÜRÜNLERI TİC. LTD. ŞTİ.
WYETH İLAÇLARI AŞ.
xxiv
Konuşma Metinleri
(Program sırasına göre düzenlenmiştir)
Gram Negatif Hastane İzolatlarında Yeni ß-laktamlara Direnç ve GSBL Sıklığı- Çok Merkezli HİTİT Projesinin Sonuçları ................. 3
Dr. Deniz Gür
Sefoperazon-Sulbaktam’la Klinik Deneyimler ............................................................................................................................ 4
Dr. Halit Özsüt
Current Approaches for Invasive Fungal Infections and the CLEAR® Experience ............................................................................ 8
Faouzi Saliba, MD
Genombilim ve İnfeksiyon Hastalıkları .....
Dr. Meral Özgüç
10
Febril Nötropenik Hasta ve Beta Laktamaz Direnci.................................................................................................................... 13
Dr. Çiğdem Bal
Febril Nötropeninin Empirik Tedavisinde Monoterapi Yeterli Kapsama Sağlar mı? ...................................................................... 17
Dr. Murat Akova
Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Bakteriyel Epidemiyoloji ...................................................................................... 19
Dr. Lütfiye Mülazımoğlu
Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Antibakteriyel Tedavi ........................................................................................... 22
Dr. Reşat Özaras
Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu? Viral İnfeksiyonlar ................................................................................................ 25
Dr. Dilek Çolak
Fungal Infections in High Risk Haemato-Oncology Patients ...................................................................................................... 28
Dr. Axel Glasmacher
Febril Nötropenik Hastada Antifungal Seçimi ........................................................................................................................... 30
Dr. Hamdi Akan
Uzamış Ateşi Olan Febril Nötropenik Hastaya Yaklaşım ............................................................................................................. 32
Dr. Halit Özsüt
Febril Nötropeni’de Gram Pozitif Bakterilerin Epidemiyolojisi ................................................................................................... 37
Dr. Hürrem Bodur
Febril Nötropenik Hastalarda Gram Pozitif Bakteri İnfeksiyonlarının Tedavisi ............................................................................ 40
Dr. Recep Öztürk
Türkiye’de Pediatrik Febril Nötropeninin Bilinmeyen Yönü: Bir kongre, bir sunum, bir derleme-sıradan işlerin sıradışı etkileri .... 45
Dr. Faik Sarıalioğlu
Çocukluk Çağı Kanserlerinin Epidemiyolojisi............................................................................................................................. 47
Dr. Tezer Kutluk
Pediatrik Kanserlerde Hedefe Yönelik Tedavi ............................................................................................................................ 50
Dr. Nurdan Taçyıldız
Febril Nötropenik Çocuklarda İnvaziv Fungal Enfeksiyonlar....................................................................................................... 55
Dr. Adalet Meral
Challenges in the Management of Febrile Neutropenia ............................................................................................................ 63
Michael Ellis, MD
Management of Invasive Filamentous Fungal Infections .......................................................................................................... 65
Helen Sambatakou, MD
1
Hematolojik Malignitelerde Yenilikler ......
Dr. Burhan Ferhanoğlu
67
İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve Tedavi .................................................................................................................. 82
Dr. Esin Şenol
Erken Antifungal Tedavi...........................
Georg Maschmeyer, MD
83
Yoğun Bakım Ünitelerinde Mantar İnfeksiyonları ..................................................................................................................... 84
Dr. Gökhan Aygün
Yoğun Bakım Ünitesinde Çoklu Dirençli Non-fermentatif Bakteriler .......................................................................................... 89
Dr. Halis Akalın
Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü.............................................................................................................................. 95
Dr. Yeşim Çetinkaya Şardan
Febril Nötropenik Hastalarda Destek Tedavisi ........................................................................................................................... 98
Dr. M. Cem Ar
Febril Nötropenik Hastalarda Nozokomiyal Salgınlar ve Korunma ........................................................................................... 102
Dr. Önder Ergönül
Febril Nötropeni Kılavuzları ...................
Dr. Hamdi Akan
106
Yeni Avrupa Febril Nötropeni Kılavuzu Neler Getiriyor? ........................................................................................................... 114
Dr. Murat Akova
Febril Nötropenik Hastalarda Tanı Ve Tedavi Kılavuzu-Yenilikler .............................................................................................. 117
Dr. Esin Şenol
Organ Transplantasyonu ve İnfeksiyon İlişkisi ......................................................................................................................... 119
Dr. Hande Arslan
2
Gram Negatif Hastane İzolatlarında Yeni
ß-laktamlara Direnç ve GSBL Sıklığı-Çok Merkezli
HİTİT Projesinin Sonuçları
Deniz Gür
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Ankara
ß-laktam antibiyotikler ciddi enfeksiyonların empirik tedavisinde seçilecek ilaçlar
arasındadır, ancak hastane izolatlarında artan direnç, surveyans çalışmalarının yapılmasını gerekli kılmaktadır. Bu amaçla yürütülen HİTİT çalışmasında, E.coli (457),
K.pneumoniae (390), P.aeruginosa (194) ve A.baumannii’nin (155) hastane izolatlarında seftriakson, seftazidim, sefepim, imipenem, piperasilin/tazobaktam ve sefoperazon/
sulbaktama karşı direnç oranları araştırılmış, E.coli ve K.pneumoniae’nın kan izolatlarında genişlemiş spektrumlu ß-laktamaz (GSBL) oranları ve çeşitleri belirlenmiştir.
Altı merkezin katıldığı bu araştırmada 2004 yılında klinik olarak anlamlı örneklerden
ardışık olarak toplanan hastane izolatı gram negatif bakteriler tanımlanmış, antibiyotik duyarlılık testleri ve GSBL'lerin belirlenmesi her merkezde E-test® (AB Biodisk,
Solna, İsveç) ile yapılmıştır. Sonuçlar CLSI standartlarına göre yorumlanmış, GSBL'lerin tiplendirilmesi için PCR analizi kullanılmıştır.
Sonuçlar: Çoğunluğu kan (323), idrar (548) ve solunum yolu izolatı(152) toplam
1196 suş çalışmaya katılmıştır. E.coli’de izolatların %26'sının, K.pneumoniae’da ise
%32,3'ünün GSBL ürettiği saptanmıştır. E.coli’de imipeneme dirençli suş bulunmazken
sefalosporinlere %20-26 arasında, sefoperazon/sulbaktama %6 ve piperasilin/tazobaktama karşı %10.2 oranında direnç gözlenmiştir. K.pneumoniae’da ise imipeneme %1.3
direnç saptanmış, sefoperazon/sulbaktam ve piperasillin/tazobaktama sırasıyla %17.7
ve %22.3 direnç gözlenmiştir. P.aeruginosa’da izolatların %28.9'u imipeneme, %27,9'u sefoperazon/sulbaktama ve %22,7'si piperasilin/tazobaktama dirençli bulunmuş,
A.baumannii’de izolatların %52,2'si imipeneme dirençli bulunurken en düşük düzeyde direnç sefoperazon/sulbaktama (41,3%) karşı saptanmıştır. Kan izolatı E.coli’lerin
%31,7'si K.pneumoniae’ların %33,3'ünün GSBL ürettiği belirlenmiş, bunlar CTX-M
(71,4%), TEM (49,4%) ve SHV (46,7%) türü ß-laktamazlar olarak tanımlanmıştır.
Bu çalışmada hastane izolatlarında ß-laktam antibiyotiklere yüksek oranda in vitro
direncin olduğu, direnç oranları ve direnç paternlerinin merkezlere göre değişiklik
gösterdiği, imipenem ve sefoperazon/sulbaktamın in vitro olarak en etkili antibiyotikler olduğu belirlenmiştir.
7. Febril Nötropeni Simpozyumu
3
Sefoperazon-Sulbaktam’la Klinik Deneyimler
Halit Özsüt
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
İstanbul
1941 yılında penisilin’in klinik kullanıma girmesi infeksiyon hastalıklarının tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcı oldu, izleyen yıllarda infeksiyon hastalıkları
mortalite oralarında önemli düşüşler oldu. Daha sonraki yıllarda antibiyotiklerdeki
gelişmeler devam etti, öncelikle yarısentetik penisilinler, 1960’lı yılların başında sefalosporinlerin ilk üyeleri klinik kullanıma girdi.
1960 ve 1970’li yıllarda antibiyotiklere direnç gelişimi oldukça yavaştı ve tedavide
çok önemli bir sorun oluşturmuyordu. 1980’li yılların başından itibaren gerek antibiyotiklerin aşırı ve kötü kullanımı gerekse ağır infeksiyonu olan özel konak sıklığındaki dramatik artış nedeniyle hastanelerdeki yoğun antibiyotik kullanımı nedeniyle
bakterilerin antibiyotiklerle karşılaşma yoğunluğunun artışı direnç sorununu karşımıza getirmiştir. 1990’lı yılların ortalarından itibaren direnç sorunu önemli bir boyuta
ulaşmıştır. Klinik pratikte en sık kullanaılan antibiyotikler beta-laktamlardır. Beta-laktamlara direnç gelişiminde en önemli mekanizma bakterilerin sentezlediği beta-laktamazların antibiyotiği inaktive etmesidir. Beta-laktamaz direncine karşı çözümlerin en
önemlisi beta-laktamlara beta-laktamaz inhibitörlerinin eklenmesidir.
Sefoperazon sulbaktamla kombine edilerek klinik kullanıma sokulmuş, ülkemizde
de 1992 yılında piyasaya verilmiş ve günümüze dek geniş klinik deneyim elde edilmiş etkili bir preparattır. Sulbaktam, sefoperazon’un etki spektrumunu plazmid aracılı beta-laktamaz oluşturan bakterileri de kapsayacak şekilde genişletmiştir. Bu etki
spektrumunun genişlemesinin en önemli sonuçlarından biri de sefoperazon-sulbaktam’ın güçlü bir anti-anaerop ajan haline gelmesidir. Sulbaktamla kombine edilmesi,
sefoperazon’un MİK değerini duyarlı suşlarda 2.5-4, dirençli suşlarda 4-35 kat azaltmıştır. Yapılan çalışmalarda sulbaktam’ın bakterilerde kromozomal beta-laktamaz indüksiyonuna neden olmadığı görülmüştür. Sefoperazon-sulbaktam son yıllarda sorun
yaratmaya başlayan Acinetobacter spp’ye en etkili birkaç antibiyotikten biridir.
Sulbaktam’la kombinasyon sefoperazon’un farmakokinetik özelliklerinde önemli
bir değişikliğe yol açmamıştır. Sefoperazon-sulbaktam sadece parenteral yolla kullanılır. Sefoperazon ve sulbaktam eşit miktarlarda, birer gram olarak kombine edilerek
hazırlanmaktadır. Sefoperazon’un yarı ömrü 1.6-2.4 saat, sulbaktam’ınki ise 1.3 saattir. Doz aralığı 12 saattir. Sefoperazon-sulbaktam’ın doku penetrasyonu ve dağılımı
4
Bilkent Otel ve Konferans Merkezi / Ankara, 23-26 Şubat 2006
oldukça iyidir. Safra yolları ve kesesi, apendiks duvarı, over, periton, pelvik dokular,
balgam ve bronş mukozasına terapötik düzeylerde geçerler. Sefoperazon’un büyük bir
kısmı(%70), %25-29’u böbrek yoluyla atılır. Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyalize
giren hastalarda sefoperazon’un farmakokinetik özellikleri değişmez. GFR’si <30ml/
dakika olan hastalarda sulbaktam dozunun azaltılması gerekir.
Sefoperazon-sulbaktam’ın geniş bir klinik kullanımı vardır. Klinik çalışmaların
büyük bir kısmı Japonya’da yapılmıştır. Sefoperazon-sulbaktam klinikte nozokomiyal
pnömoni, kolanjit-kolesistit vd intraabdominal infeksiyonlar, obstetrik-jinekolojik
infeksiyonlar, komplike üriner sistem infeksiyonları, diyabetik ayak infeksiyonları,
dekübitüs infeksiyonları ve febril nötropenik ataklarda kullanılmaktadır. Pediatrideki
kullanımı indikasyonları erişkinlere benzer. Çoğul dirençli Acinetobacter spp infeksiyonlarında, duyarlılık saptanan vakalarda, çok iyi sonuçlar söz konusudur.
Nozokomiyal pnömonilerde klinik etkinliği kanıtlanmıştır. Yapılan çalışmalarda
%83-93 klinik etkinlik bildirilmiştir.
Gerek Gram-negatif çomaklara gerekse anaerop bakterilere etkinliği ve safraya çok
yüksek konsantrasyonlarda bulunması nedeniyle kolesistit-kolanjit vd intraabdominal
infeksiyonlarda monoterapi olarak önerilmektedir. Yapılan bir çalışmada %87 klinik
etkinlik bildirilmiştir.
Obstetrik-jinekolojik infeksiyonlarda da etkinliği kanıtlanmıştır. Bir çalışmada
%91 etkinlik bildirilmiştir. Overlere ve uterusa iyi penetrasyon önemli üstünlük sağlayabilmektedir. Bu tür infeksiyonlarda Chlamydia spp’ye etkili olmadığı akılda tutulmalıdır.
Duyarlı suşlarla gelişen komplike üriner system infeksiyonlarında klinik etkinlik
söz konusudur.
Diyabetik ayak infeksiyonlarında ve dekübitüs infeksiyonlarında kullanım alanı
vardır.
Sefoperazon-sulbaktam febril nötropenik ataklarda kullanılabilecek bir tedavi seçeneğidir. Bir çalışmada 545 atakta %76 yanıt alındığı bildirilmiştir. Daha sonra Japonya ve ülkemizde de yapılan çalışmalarda febril nötropenik ataktaki etkinliği doğrulanmıştır. Amikasin’le kombine edilerek veya uygun vakalarda monoterapi olarak
da kullanılabilir.
5
Kaynaklar
1. Akıncı E, Bodur H, Çolpan A, Balaban N, Erbay A. Hastane infeksiyonu etkeni olarak tespit edilen
imipeneme dirençli Pseudomonas ve Acinetobacter suşlarında tedavide sık kullanılan antibiyotiklere
karşı duyarlılığın araştırılması. Flora Derg 2005:10:201-5.
2. Bodey G, Abi-Said D, Rolston K, Raad I, Whimbey E. Imipenem or cefoperazone-sulbactam combined
with vancomycin for therapy of presumed or proven infection in neutropenic cancer patients. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:625-34.
3. Bodey GP, Elting LS, Narro J, Koller C, O'Brien S, Estey E, Benjamin R. An open trial of cefoperazone
plus sulbactam for the treatment of fever in cancer patients. J Antimicrob Chemother 1993; 32:14152.
4. Borja J, Herreras A. Comparison of sulbactam/cefoperazone with imipenem as empirical monotherapy
for febrile granulocytopenic patients. Clin Infect Dis 1999; 28:406-7.
5. Chandrasekar PH, Sluchak JA. In-vitro susceptibility of cefoperazone-susceptible and -resistant gramnegative rods to cefoperazone plus sulbactam, other beta-lactams, aminoglycosides and quinolone.
Infection 1991; 19:49-53.
6. Chandrasekar PH, Sluchak JA, Kruse JA. Therapy with cefoperazone plus sulbactam against disseminated infection due to cefoperazone-resistant Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli in granulocytopenic mice. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1927-30.
7. Clark RB, Bartelt MA, Chan EL, Dalton HP. Multicentre study on antibiotic susceptibilities of anaerobic bacteria to cefoperazone-sulbactam and other antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 1992;
29:57-67.
8. Danziger LH, Piscitelli SC, Occhipinti DJ, Resnick DJ, Rodvold KA. Steady-state pharmacokinetics of
cefoperazone and sulbactam in patients with acute appendicitis. Ann Pharmacother 1994; 28:703-7.
9. Fasching CE, Moody JA, Sinn LM, Tenquist J, Gerding DN, Peterson LR. Antibacterial activity of cefoperazone and cefoperazone plus sulbactam in a neutropenic site model. Diagn Microbiol Infect Dis
1991; 14:147-55.
10. Fetiye K, Karadenizli A, Okay E, Oz S, Budak F, Gundes S, Vahaboglu H. Comparison in a rat thigh abscess model of imipenem, meropenem and cefoperazone-sulbactam against Acinetobacter baumannii
strains in terms of bactericidal efficacy and resistance selection. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2004
Jan 8; 3:2.
11. Fu W, Demei Z, Shi W, Fupin H, Yingyuan Z. The susceptibility of non-fermentative Gram-negative bacilli to cefperazone and sulbactam compared with other antibacterial agents. Int J Antimicrob Agents
2003; 22:444-8.
12. Goldstein EJ, Citron DM. Comparative in-vitro activity of cefoperazone/sulbactam and 11 other agents
against multidrug resistant Bacteroides fragilis group species. J Antimicrob Chemother 1996; 38:733-7.
13. Greenberg RN, Baker M, Meade DW, Chang Y, Danko LS. In-vitro antimicrobial studies with the combination of cefoperazone and sulbactam. J Antimicrob Chemother 1993; 32:912-3.
14. Greenberg RN, Cayavec P, Danko LS, Bowen K, Montazemi R, Kearney PA, Johnson SB, Strodel WE.
Comparison of cefoperazone plus sulbactam with clindamycin plus gentamicin as treatment for intraabdominal infections. J Antimicrob Chemother 1994; 34:391-401.
15. Higgins PG, Wisplinghoff H, Stefanik D, Seifert H. In vitro activities of the beta-lactamase inhibitors
clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam alone or in combination with beta-lactams against epidemiologically characterized multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains. Antimicrob Agents
Chemother 2004; 48:1586-92.
6
16. Jauregui LE, Appelbaum PC, Fabian TC, Hageage G, Strausbaugh L, Martin LF. A randomized clinical
study of cefoperazone and sulbactam versus gentamicin and clindamycin in the treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1990; 25:423-33.
17. Kimura K, Arakawa Y, Ohsuka S, Ito H, Suzuki K, Kurokawa H, Kato N, Ohta M. Molecular aspects
of high-level resistance to sulbactam-cefoperazone in Klebsiella oxytoca clinical isolates. Antimicrob
Agents Chemother 1996; 40:1988-94
18. Kumarasinghe G, Chow C, Chiu C, Cheong YM. In vitro activity of cefoperazone-sulbactam: Singapore experience. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1996; 27:734-7.
19. Levin AS. Multiresistant Acinetobacter infections: a role for sulbactam combinations in overcoming an
emerging worldwide problem. Clin Microbiol Infect 2002; 8:144-53.
20. Li JT, Lu Y, Hou J, Chen YF, Miao JZ, Jia YX, Hou J, Zhang XZ, Chen DK, Hu WZ, Li LJ, Liu DM, Wang
Z, Wu J, Gu JM, Wang HL, Zhang YL, Sun L. Sulbactam/cefoperazone versus cefotaxime for the treatment of moderate-to-severe bacterial infections: results of a randomized, controlled clinical trial. Clin
Infect Dis 1997; 24:498-505.
21. Muder RR, Agarwala S, Mirani A, Gayowski T, Venkataramanan R. Pharmacokinetics of cefoperazone
and sulbactam in liver transplant patients. J Clin Pharmacol 2002; 42:644-50.
22. Nomura S, Hanaki H, Nagayama A. Tazobactam-piperacillin compared with sulbactam-ampicillin,
clavulanic acid-ticarcillin, sulbactam-cefoperazone, and piperacillin for activity against beta-lactamase-producing bacteria isolated from patients with complicated urinary tract infections. J Chemother 1997; 9:89-94.
23. Özsüt H. Sefoperazon-sulbaktam. İlaç ve Tedavi Derg 1994; 7(Suppl):S3-15.
24. Ozyilkan O, Yalcintas U, Baskan S. Imipenem-cilastatin versus sulbactam-cefoperazone plus amikacin
in the initial treatment of febrile neutropenic cancer patients. Korean J Intern Med 1999; 14:15-9
25. Rho JP, Castle S, Smith K, Bawdon RE, Norman DC. Effect of impaired renal function on the pharmacokinetics of coadministered cefoperazone and sulbactam. J Antimicrob Chemother 1992; 29:701-9
26. Wang FD, Lin ML, Lee WS, Liu CY. In vitro activities of beta-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gram-negative bacteria. Int J Antimicrob Agents. 2004; 23:590-5
27. Williams JD. Beta-Lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam and sulbactam/cefoperazone. Clin Infect Dis 1997; 24:494-7.
28. Winston DJ, Bartoni K, Bruckner DA, Schiller GJ, Territo MC. Randomized comparison of sulbactam/
cefoperazone with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clin
Infect Dis 1998; 26:576-83.
7
Current Approaches for Invasive Fungal
Infections and the CLEAR® Experience
Faouzi Saliba
Liver Transplant Unit Hôpital Paul Brousse, France
The Collaborative Exchange of Antifungal Research (CLEAR®) was a database developed in the mid 1990s to address a number of unresolved issues with clinical trials
of antifungal agents. The CLEAR® database provides data on the efficacy and renal
safety for 3,514 patients treated with Abelcet from 1996 to 2000, at more than 160
institutions in the USA and Canada. The database included a wide range of pathogens,
sites of infection, underlying diseases and patient groups.
Eligible patients must have received at least 4 doses of Abelcet for treatment of
a proven or suspected fungal infection and were prospectively enrolled in the programme.
Data was collected using a standardised case report form and investigators were
asked to classify the nature of the fungal infection, the reason for initiation of therapy
with Abelcet and the outcome of treatment.
Of the 3, 514 patients enrolled, 2,469 cases (70%) had documented infections. The
main fungal pathogens treated included Candida, Aspergillus, non-Aspergillus moulds
(e.g. Fusarium species, Zygomycetes), endemic dimorphic fungi and Cryptococcus.
The efficacy and renal safety of Abelcet were assessed in 979 patients with candidiasis. A favourable clinical response (cured or improved) was observed in more than
60%of patients with Candida species only, C. albicans or non-albicans Candida species. Higher doses of Abelcet were not associated with more renal impairment than
lower doses.
A total of 398 patients with invasive aspergillosis were treated with Abelcet. The
main under-lying conditions were HSCT, hematological malignancies and solid organ
transplant. Overall, 44% of patients had a favourable clinical response. Changes in
serum creatinie (SCr) were not clinically significant in the majority of patients.
The CLEAR data represents the largest published dataset of information on immunocompromised patients with documented zygomycosis (n=64) and fusariosis
(n=28). Overall 52% of patients with zygomycosis were cured or improved with a me8
dian duration of treatment of only 16 days. Of those with fusariosis, 46%of patients
cured or improved after a median of 20.5 days of treatment with Abelcet.
There were 101 evaluable patients with cryptococcosis, of which 66%achieved a
favourable clinical response.
All records from the CLEAR database were reviewed to evaluate the renal safety
of Abelcet. Doubling of SCr at the end of therapy was only observed in 13% of patients. The end of therapy median change in predicted creatinine clearance was minus
3 mL/min and new dialysis was needed for only 3%of patients. These data provide
strong evidence that Abelcet may be used safely to treat patients who are at increased
risk for renal impairment.
In summary, the CLEAR database provides valuable data on a very large number
of patients, with a wide range of underlying conditions and fungal pathogens. The
analyses demonstrated the safety and efficacy of Abelcet in the treatment of candidiasis, aspergillosis, infections by non-Aspergillus moulds and Cryptococcosis.
9
Genombilim ve Enfeksiyon Hastalıkları
Meral Özgüç
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı ve TÜBİTAK DNA/Hücre Bankası, Ankara
Yüzyılımızın en temel özelliklerinden biri yaşambilimleri alanındaki bilimsel ve
teknolojik gelişmeler ve buna paralel olarak biyoteknoloji alanındaki uygulamalar olmuştur. Özellikle moleküler biyoloji ve genetik bilimi insan sağlığı alanında hastalıkların tanısı ve hastalık mekanizmalarının hücre ve molekül seviyesinde araştırılması
açısından en önemli araçları sunmuşlardır. DNA teknolojilerinin gelişmesi ve rekombinant DNA yöntemlerinin kullanılması çeşitli organizmalardan genlerin izole edilerek karakterize edilebilmesine olanak sağlamıştır. Bu teknolojilerin getirdiği ivme ile
2003 yılında İnsan Genom Projesi tamamlanmış ve insan genetik şifresi çözülmüştür.
Bu mega projeye paralel olarak çeşitli patojenlerin genetik şifrelerinin çözülmesi için
projeler yürütülmüş ve bugün için insanda patojenik etkiye sahip 100’ e yakın organizmanın genom dizisi tesbit edilmiştir. Bunun sonucu olarak enfeksiyon hastalıklarından korunma ve tanı için hızlı ve hassas yeni teknikler geliştirilmiş olmakla birlikte bu
bilgilerden yola çıkarak yeni aşılar ve ilaçların geliştirilmesi de mümkün olmaktadır.
Patojenlerin tanısı için temel olan kültür, mikroskopik görüntüleme, ELİZA ile protein
bileşen tayini, özgül antikor tayini ve titresi gibi yöntemlerin yerini patojenlerin nükleik asit dizilerinin analizi almaktadır. Bu amaçla kullanılan PCR (polymerase chain
reaction) tekniği, klinik örneklerde patojenlerin tesbitini çok az miktarda DNA/RNA
üzerindeki dizilerin in vitro amplifikasyonu sonucu yapabilmektedir. Ancak bu testin
uygulanabilmesi için patojen genomunun dizisinin çözülmüş olması gerekmektedir.
Her organizmanın genomu özgül bir nükleik asit içerdiği için bu diziye özgül bir primer dizisi kullanarak patojeni tanımlamak mümkün olmaktadır. Ayrıca PCR teknolojisi kullanarak patojen genomlarında oluşan mutasyonları tanımlamak ve antibiyotik
direnci geliştiren organizmaları takip etmek olanağı doğmaktadır.
Günümüzde DNA teknolojileri yüksek ölçekli seviyede kullanılmakta, otomasyon
ve biyobilişim (bioinformatics) sayesinde tek tek genler değil tüm genom analizleri
yürütülmektedir. Genombilim (genomics) olarak tanımlanan bu yeni yaklaşım kendi içinde yapısal genombilim (structural genomics), işlevsel genombilim (functional
genomics), karşılaştırmalı genombilim (comparative genomics) gibi alanlara bölünmektedir. Yapısal genombilim, yeni genlerin haritalanması, genlerin izolasyonu, genom dizi analizleri gibi teknikleri kapsar. İşlevsel genombilim, genlerin işlevlerini ve
fenotipi nasıl etkilediklerini inceler. Bu alandaki en büyük ilerleme bir anda binlerce
genin ekpresyonunu inceleyebilen array sistemlerinin (DNA chip) geliştirilmesi ol10
muştur. Karşılaştırmalı genombilim, farklı türlerin genomlarını inceleyerek genom organizasyonlarının evrimini araştırır. Model organizmaları inceleyerek insan genomu
hakkında ve insanda oluşan hastalıklar hakkında bilgi edinmek olanağı doğar. İnsan
genomunda bulunan yaklaşık 1300 protein ailesinden sadece 95 tanesi omurgalılara
özgüldür. Temel metabolik işlevler, DNA, RNA sentezi gibi mekanizmaların tek hücreli maya ve bakteri hücrelerinde korunduğunu görmekteyiz. Bugün hücrelerin/organizmaların sadece genomlarını değil sentezlenen tüm proteinlerini de (proteom)
proteomiks teknikleri ile incelemek, protein-protein ilişkilerini ortaya çıkararak hücrelerin sağlıkta veya patolojik durumda işlevlerini aydınlatmak mümkün olmaktadır.
DNA array sistemleri gibi protein array sistemleri de geliştirilmektedir.
Biyomedikal araştırmalar açısından tüm bu teknolojik gelişmeler ümit verici olmakla birlikte, bu teknolojilerin sağlık hizmetleri alanında kullanılması halen hem çok
pahalı olmakta hem de teknoloji transferi açısından tüm ülkeler; özellikle gelişmekte
olan ülkeler için ayni yaygın etki gerçekleşmemektedir.
Dünyada araştırma bütçelerinin %90’ının dünya nüfusunun %10’ unun sağlık
problemlerine harcandığı bilinen bir gerçektir (10/90 gap).
Ancak dünyada yaygın görülen kalp damar hastalıkları, kanser, diyabet, nörodejeneratif hastalıklar önemli bir yer tutmakla birlikte tüberküloz, sıtma, HIV/AIDS,
Hepatit B gibi enfeksiyon hastalıkları halen gelişmekte olan ülkeler için ve yayılma
teklikesi nedeniyle tüm ülkeler için çözülmesi gereken bir sorun olarak önemini korumaktadır.
Bu hastalıkların daha etkin metodlar ile teşhis edilerek kontrol altına alınabilmesi
için genombilim yaklaşımları gelişmekte olan ülkeler için bir fırsat teşkil etmektedir.
Yapılan bir öngörü çalışmasında, gelişmekte olan ülkelerde insan sağlığının iyileştirilmesi açısından en önde gelen on biyoteknolojik hedef seçilmiştir. Bu çalışmaya göre,
birinci sırada enfeksiyon hastalıkları için tanı yöntemleri geliştirmek, ikinci sırada
enfeksiyon hastalıkları için rekombinant aşı üretimi, beşinci sırada patojen genom
dizilerinin tesbiti aracılığı ile antimikrobiyal ajanların sentezlenmesi, yedinci sırada
patojen-konakçı ilişkilerini incelemek ve ilaç hedefleri bulmak için biyobilişim tekniklerinin kullanımı gelmektedir. Enfeksiyon hastalıkları alanındaki araştırmalara Avrupa Komisyonu da ağırlık vermektedir. 2002-2006 yılları arasında yürütülmekte olan
Altıncı Çerçeve Programı’nın Yaşam Bilimleri alanında toplam bütçenin (2514 milyon
Euro) 400 milyon Euro’ luk kısmı HIV/AIDS, sıtma ve tüberküloz için ayrılmıştır. Bu
hastalıklar için temel vurgu genombilim aracılığı ile yeni ilaç ve aşı geliştirilmesi ve
ilaca direnç mekanizmalarının araştırılması olmuştur. Bunun yanısıra, 2003 yılında
Afrika ve gelişmekte olan ülkeler işbirliği ile yeni ilaçların geliştirilmesi için klinik de7. Febril Nötropeni Simpozyumu
11
nemelere destek vermek amacı ile bir girişim desteklenmiştir (EDCTP-European and
Developing Countries Clinical Trials Partnership).
Ülkemiz için de enfeksiyon hastalıklarının önemi göz önünde tutularak, ulusal
projeler üretmek, çalışma grupları kurmak ve özellikle AB çerçeve programlarından
yararlanabilmek için hedeflerimizi koymak, bu konudaki rekabet gücümüzü artıracaktır.
Kaynaklar
1. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/lproks.cgi
3. Reisch U. Application of molecular biology-based methods to the diagnosis of infectious diseases.
Frontiers in Bioscience 1, e72-77, 1996.
4. Yang S, Rothman RE. PCR-based diagnostics for infectious diseases: uses, limitations, and future applications in acute-care settings. Lancet Infect Dis, 4(6):337-48, 2004.
5. http://www.niaid.nih.gov/dmid/genomes/
6. Cummings CA, Relman DA. Using DNA microarrays to study host-microbe interactions. Emerging
Infectious Diseases, 6 (5): 513-525, 2000.
7. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human
genome. Nature, 409: 860-921, 2001.
8. World Health Organization, Advisory Committee on Health Research. Summary of Genomics and
World Health report, 2002.
9. Daar AS, Thorsteinsdottir H, Martin DK, Smith AC, Nast S, Singer PA. Top ten biotechnologies for
improving health in developing countries. Nature Genetics, 32: 229-232, 2002.
10. http://europa.eu.int/comm/research/health/poverty-diseases/index_en.html
12
Febril Nötropenik Hasta ve Beta Laktamaz Direnci
Çiğdem Bal
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
Nötropenik hastada infeksiyon, önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir. Gram
pozitif bakterilere daha sık rastlanmakla birlikte, Gram negatif bakteriler de çok çeşitli
direnç türleriyle antibiyotik tedavi süreçlerini zora sokmaktadır. İster kombinasyon
tedavisi, ister monoterapi uygulanacak olsun, hangi direnç problemleriyle karşılaşılabileceğinin bilinmesi süreci rahatlatmaya hizmet edecektir.
Gram negatif çomakların hepsi kromozomal ve düşük yoğunlukta beta laktamaz
üretirler. Bu nedenle infeksiyon etkeninde beta laktamaz varlığı değil, beta laktamazın hangi özellikte olduğu ve hangi etki spektrumunu sergilediği önemli olmalıdır.
Genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL), indüklenebilir beta laktamaz (İBL) ve
metalo beta laktamaz (MBL) grupları farklı tedavi yaklaşımları gerektirir. Dünyada
ve Türkiye’de yaygınlık açısından en dikkate değer grup GSBL’dir. GSBL pozitif bakteri infeksiyonlarının tedavisinde penisilinlerin; I, II, III, IV.kuşak sefalosporinlerin
ve aztreonamın yeri olmadığı; güvenilir tedavi için karbapenem, sefamisin veya beta
laktamaz inhibitörüyle kombine bir beta laktam antibiyotik seçimi yapılabileceği bilinir. Bu kuralın göz ardı edildiği durumlarda tedavi başarısızlığının %75’lere çıktığı da
bilinmektedir. GSBL türlerinden, OXA alt grubu dışındakiler beta laktamaz inhibitörleriyle inaktive olurlar.
Genişlemiş Spektrumlu Beta Laktamaz
MYSTIC 1997-2003 verilerine göre GSBL oranları Doğu Avrupa ve Güney Amerika’da K.pneumoniae için %50’nin üzerinde ve E.coli için %18-30 şeklinde seyrederken,
ABD ve Kuzey Avrupa’da K.pneumoniae için %12-17, E.coli için %6-8’dir. Türkiye’de
hastane infeksiyonu etkeni E.coli ve Klebsiella’larda GSBL pozitiflik oranı sırasıyla
%30 ve %50 dolayındadır fakat bu oran bazı hastane yoğun bakım ünitelerinde çok
daha yukarılara çıkmaktadır. GSBL alt gruplarından TEM- serisinden enzimlere en sık
E.coli’de, SHV- serisine ise K.pneumoniae’de rastlanır.
CTX-M serisinden olan enzimlere ilişkin son yıllarda hem dünyadan hem de Türkiye’den, başta E.coli olmak üzere çoğu enterik Gram negatif çomak için bildirim sayısı
büyük bir hızla artmaktadır. CTX-M genelde dar spektrumlu sefalosporinleri etkiler.
Sefalotin, sefuroksim ve sefotaksime, diğer sefalosporinlerden daha yüksek düzeyde direnç kodlar. CTX-M tipi enzimlerin sayısı bugün için 40 kadardır ve Türkiye’de
13
CTX-M-2, -3 ve -15’in bulunduğu bildirilmiştir. Gülay ve arkadaşlarının yürüttüğü
çok merkezli çalışmada CTX-M tipi beta laktamaz sıklığı merkeze göre değişmek üzere %50-100 bulunmuş, E.coli, K.pneumoniae ve Enterobacter spp izolatlarında sırasıyla
%76.5, %82.6 ve %50 olarak saptanmıştır. İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi’nde, GSBL
pozitif suşlarda CTX-M oranı E.coli’de %87, K.pneumoniae’de %50 bulunmuştur. Ampirik tedavilerde bu enziminin Türkiye’deki yaygınlığı göz önünde tutulmalıdır. CTXM pozitif bakteri infeksiyonlarında diğer beta laktamaz inhibitörlerine göre tazobaktam kombinasyonlarının daha başarılı sonuç verdiği bildirilmektedir.
PER-1 enzimi dünyada ender olmakla birlikte, Türkiye’deki Pseudomonas ve Acinetobacter’lerde sık görülmektedir; Acinetobacter baumannii’de genel olarak %46’ya,
seftazidime dirençli olanlar içinde ise %60’a varan oranlarda PER-1 bulunduğu bildirilmiştir; özellikle seftazidim olmak üzere III.kuşak sefalosporin direnci kodlar.
OXA-serisi enzimler geniş bir gruptur ve içinde GSBL özelliğinde olan ve olmayan,
hatta karbapenemaz özelliğinde olan enzimler vardır. OXA-tipindeki GSBL’lerin çok
büyük bir bölümü Türkiye ve Fransa’dan, pseudomonas’larda bildirilmiştir, seftazidim
başta olmak üzere III. ve IV.kuşak sefalosporinleri inaktive ederler. İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi’nde 1999-2000 yıllarına ait yoğun bakım izolatı pseudomonas’larda saptanan yüksek seftazidim direncinin nedeni araştırılırken, seftazidime dirençli suşlar
içinde GSBL özellikli OXA pozitifliği %55, PER-1 pozitifliği %86, her ikisinin birlikte
pozitifliği %41 olarak bulunmuştur. Türkiye’deki yeni bir durum, OXA-tipi enzimlerin
Enterobacteriaceae içinde de görülmeye başlanmasıdır. Şu an sayısı az da olsa, Klebsiella suşlarında saptanmaya başlanan OXA-48 hem bu açıdan, hem de plazmidik karbapenemaz özelliği taşıması açısından önemlidir.
İndüklenebilir Beta Laktamaz
Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter başta olmak üzere
bir grup Gram negatif çomak AmpC tipinde kromozomal bir beta laktamazı düşük
düzeylerde üretir. Tedavi sırasında olduğu gibi, beta laktam antibiyotikle karşılaşmada
enzim üretimi indüklenir ve yüksek düzeye çıkabilir. Bu durumda karbapenem dışındaki tüm beta laktamlara karşı direnç gelişebileceği için, beta laktam tedavisi sürerken
bu grup bakteri infeksiyonları için tekrarlanan kültür-antibiyogramlarla 4-5 günde bir
antibiyotik etkisinin kontrolu gerekir. Karbapenemler ve antibiyogramda duyarlı bulunmak koşuluyla IV.kuşak sefalosporinler güvenli biçimde kullanılabilir. Enterobacter
spp dünyada ve Türkiye’de en sık hastane ve yoğun bakım infeksiyonu etkenleri arasındadır. Enterobacter infeksiyonlarında %20-25 oranında bakteriyemi geliştiği bilinir.
Bunun nedeni belki de, tedavi sırasında duyarlılık kontrolu yapılmadığı için, etkisizleştiği farkına varılmadan sürdürülen beta laktam uygulamaları olabilir.
14
Metalo Beta Laktamaz
Metalo beta laktamazlar genel olarak pseudomonas’larda bulunur. Imipenem ve/
veya meropenemi hidrolizleyen IMP- ve VIM-serisinden enzimler, SPM, GIM ve SIM
enzimleri bu gruptadır. Bu enzimler aztreonam dışındaki tüm beta laktamlara direnç
kodlar. MBL’lerle ilgili Türkiye’de bugüne kadar bir çok çalışma yapılmıştır fakat yalnız
bir K.pneumoniae, bir Enterobacter ve bir P.aeruginosa suşunda VIM-5 ile bir K.pneumoniae suşunda IMP-1 varlığı kesinleşmiştir.
Kaynaklar
1. Aktas Z, Poirel L, Salcioglu M, Ozcan PE, Midilli K, Bal C, Ang O, Nordmann P. PER-1- and OXA-10like beta-lactamases in ceftazidime-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates from intensive care unit
patients in Istanbul, Turkey. Clin Microbiol Infect 2005; 11:193.
2. Bahar G, Mazzariol A, Koncan R, Mert A, Fontana R, Rossolini GM, Cornaglia G. Detection of VIM5 metallo-{beta}-lactamase in a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate from Turkey. J Antimicrob
Chemother 2004; 54: 282.
3. Bonnet R. Growing group of extended-spectrum β-lactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrob
Agents Chemother 2004; 48: 1.
4. Danel F, Hall LMC, Duke B, Gür D, Livermore DM. OXA-17, a further extended-spectrum variant
of OXA-10 beta-lactamase, isolated from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother
1999; 43: 1362.
5. Gacar GG, Midilli K, Kolayli F, Ergen K, Gundes S, Hosoglu S, Karadenizli A, Vahaboglu H. Genetic
and enzymatic properties of metallo-beta-lactamase VIM-5 from a clinical isolate of Enterobacter
cloacae. Antimicrob Agents Chemother 2005: 49: 4400.
6. Gülay Z, Terek G, Eraç B, Bal Ç, Gür D, Köksal İ, Özakın C, Özinel MA, Sümerkan B. High prevalance
of CTX-M type extended spectrum beta lactamases in members of Enterobacteriaceae in Turkey. Poster No:752. 14th ECCMID Prag, Çek Cumhuriyeti, 2004.
7. Gülay, Thomson, Yuluğ, Amyes. High prevalence of extended spectrum beta-lactamase production
among Klebsiella pneumoniae strains isolated at a University Hospital in Turkey. J Chemother 2000;
12: 145.
8. Karas JA, Pillay DG, Muckhart D, Sturm AW. Treatment failure due to extended-spectrum beta-lactamase. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 203.
9. Livermore DM, Hawkey PM. CTX-M: changing the face of ESBLs in the UK. J Antimicrob Chemother
2005; 56: 451.
10. Ma L, Ishii Y, Ishiguro M, Matsuzawa H, Yamaguchi K. Cloning and sequencing of the gene encoding
Toho-2, a class A β-lactamase preferentially inhibited by tazobactam. Antimicrob Agents Chemother
1998; 42: 1181.
11. Midilli K, Aygün G, Kuşkucu M, Yaşar H, Ergin S, Altaş K. Bir Klebsiella pneumoniae kökeninde saptanan yeni bir metalo beta laktamaz varyantı: VIM-5. XI. KLİMİK Kongresi, Poster No: S-21, İstanbul,
2003.
12. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Casellas JM, Mulazimoglu L, Klugman KP, Bonomo RA, Rice
LB, McCormack JG, Yu VL. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum β-lactamases: implications for the clinical
microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001; 39: 2206.
15
13. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, Mohapatra S, Casellas JM, Goossens H, Mulazimoglu L, Trenholme G, Klugman KP, Bonomo RA, Rice LB, Wagener MM, McCormack JG, Yu VL. Antibiotic
therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum betalactamases. Clin Infect Dis 2004; 39: 31.
14. Poirel L, Heritier C, Tolun V, Nordmann P. Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem
in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 15.
15. Sabaté M, Tarragó R, Navarro F, et al. Cloning and sequence of the gene encoding a novel cefotaximehydrolyzing β-lactamase (CTX-M-9) from Escherichia coli in Spain. Antimicrob Agents Chemother
2000; 44: 1970.
16. Tzouvelekis LS, Tzelepi E, Tassios PT, Legakis NJ. CTX-M-type β-lactamases: an emerging group of
extended-spectrum enzymes. Int J Antimicrob Agents 2000; 14: 137.
17. Vahaboğlu H, Öztürk R, Aygün G, Coşkunkan F, Yaman A, Kaygusuz A, Leblebicioğlu H, Balık İ,
Aydın K, Otkun M. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum beta-lactamases among
nosocomial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter
study. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2265.
16
Febril Nötropeninin Empirik Tedavisinde
Monoterapi Yeterli Kapsama Sağlar mı?
Murat Akova
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
Febril nötropenik hastalarda infeksiyona bağlı erken mortalitenin önlenmesi için
geniş spektrumlu empirik antibiyotik tedavisinin öneminin anlaşıldığı 1970’li yılların
sonlarından itibaren bir beta-laktam antibiyotikle birlikte bir aminoglikozid türevinin
kullanılması standart bir yaklaşım haline gelmiştir. Yakın zamanlara kadar altın standart olarak uygulanan bu tedavinin yaygın kullanımındaki temel nedenler arasında,
kombinasyonun P. aeruginosa başta olmak üzere diğer gram-negatif bakterilere karşı
sinerjistik etki göstermesi ve kombinasyon antibiyotik kullanımı ile tedavi sırasında
direnç gelişiminin engellenebileceği yer almaktaydı. Ancak son yıllarda yapılan pek
çok çalışmada ve bu çalışmaların birlikte değerlendirildiği metaanalizlerin sonuçlarına göre monoterapinin en az kombinasyon tedavisi kadar etkili olduğu, öte yandan
kombinasyon tedavisinin içerdiği aminoglikozid komponenti nedeniyle önemli boyutta nefrotoksisiteye yol açabileceği gösterilmiştir. Yayınlanan metaanalizlerden elde
edilen sonuçlara göre P. aeruginosa dahil tüm gram-negatif bakteriyel infeksiyonlar
monoterapi ile etkin bir biçimde tedavi edilebilmekte, tedavi sırasında dirençli bakterilerle süperinfeksiyon gelişmesi konusunda da monoterapi ve kombinasyon tedavisi
arasında her hangi bir fark bulunmamaktadır.
Yukarıda sayılan veriler yakın zamanda yayınlanan (Alman ve Japon Febril Nötropeni Kılavuzları) ve yayınlanmak için hazırlık yapılan (Avrupa kılavuzu) Febril
Nötropeni Kılavuzlarında beta-laktam antibiyoitk monoterapisinin standart yaklaşım
olarak kabulüne neden olmuştur. Avrupa kılavuzunda aminoglikozid kullanımı için
tek indikasyon hastanın septik şokta olması olarak belirlenmiştir. Başlangıçta verilen
monoterapi ile ateşi düşmeyen hastalarda empirik olarak da aminoglikozid ilavesine
gerek olmadığı konusunda görüş birliği vardır. Benzer şekilde mikrobiyolojik olarak
kanıtlanmış infeksiyonların, akciğer infeksiyonlarının tedavisinde ve tedavi sırasında
direnç gelişmini engellemek gerekçesiyle aminoglikozid kullanımına gerek olmadığı
Avrupa kılavuzunun önerileri arasında yer almaktadır.
Ancak monoterapi için seçilecek antibiyotiğin yerel bakteriyel epidemiyoloji verileri dikkate alınarak seçilmesi gereklidir. Son yıllarda giderek artan oranda geniş spektrumlu beta-laktamaz sentezleyen E. coli ve klebsiella suşları ve bu artıştan sorumlu
olarak seftazidimin önmeli bir yer tuttuğunun belirlenmesi, bu tip mikroorganizmaların sorun olduğu merkezlerde seftazidim kullanımın kısıtlanmasına neden olmuştur.
17
Ocak 2006’da yayınlanan bir metaanalizde febril nötropenik hastalarda sefepim kullanımı ile mortalite artışı arasında nedeni bilinmeyen bir ilişki olduğunu göstermiş ve
bu konuda dikkatli olunması gerektiği konusunda uyarılara yol açmıştır. Bu ve benzeri
örnekler, febril nötropenik hastalarda empirik antibakteriyel tedavide monoterapi seçeneğinin kullanılması halinde ilaç seçiminde lokal direnç faktörlerinin yanısıra hasta
özelliklerinin de dikkate alınması gerektiğini düşündürmektedir.
Kaynaklar
1. Glasmacher A, von Lilienfeld-Toal M, Schulte S, Hahn C, Schmidt-Wolf IG, Prentice A. An evidencebased evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients.
Clin Microbiol Infect. 2005; 11 Suppl 5:17-23.
2. Link H, Bohme A, Cornely OA, et al; Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of
Hematology and Oncology (DGHO); Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKGGerman Cancer Society). Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and
Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft
Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German
Cancer Society). Ann Hematol. 2003; 82 Suppl 2:S105-17.
3. Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside
combination therapy for fever with neutropenia: systematic review and meta-analysis. BMJ.2003;
326(7399):1111.
4. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia:
systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2006;
57:176-89.
5. Picazo JJ; Association for Health Research and Development (ACINDES). Management of the febrile
neutropenic patient. Int J Antimicrob Agents. 2005 Dec; 26 Suppl 2:S120-2.
6. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005; 103(6):1103-13.
7. Tamura K. Clinical guidelines for the management of neutropenic patients with unexplained fever in
Japan: validation by the Japan Febrile Neutropenia Study Group. Int J Antimicrob Agents. 2005; 26
Suppl 2:S123-7.
8. Viscoli C, Cometta A, Kern WV, Bock R, Paesmans M, Crokaert F, Glauser MP, Calandra T; International Antimicrobial Therapy Group of the European Organization for Research and Treatment of
Cancer. Piperacillin-tazobactam monotherapy in high-risk febrile and neutropenic cancer patients.
Clin Microbiol Infect. 2006; 12:212-6.
9. Ziglam HM, Gelly KJ, Olver WJ. A survey of the antibiotic treatment of febrile neutropenia in haematology units in the United Kingdom. Clin Lab Haematol. 2005; 27:374-8.
18
Son Bir Yılda Febril Nötropenide Neler Oldu?
Bakteriyel Epidemiyoloji
Lütfiye Mülazımoğlu
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
Bakteriyel infeksiyonlar halen kemoterapiye bağlı nötropenilerde en sık görülen
komplikasyonlar olma özelliğini sürdürmektedir. Altta yatan hastalığa bağlı immun
yanıt defektleri; mekanik bariyerlerin mukozit gelişimi dolayısı ile kesintiye uğraması;
B ve T hücre prekürsörlerlerindeki hücre reseptörlerine karşı yönlenmiş monoklonal
antikor tedavileri nötropeniye ilaveten infeksiyon olasılığını artıran nedenler arasındadır. Son çalışmalarla serumda mannoz bağlayan lektin –MBL-gibi bazı genetik eksikliklerin de febril nötropeni süresini uzattığı yönünde veriler elde edilmiştir.
Nötropenik hastada bakteriyel infeksiyonların epidemiyolojik paterni periyodik
olarak değişikliğe uğramakta ve aşağıdaki faktörlerden etkilenmektedir:
1- Nötropeninin ağırlık derecesi ve süresi
2- Antineoplastik tedavinin türü ve yoğunluğu
3- Konak faktörü
4- Kemoproflaksi ve/veya empirik tedavinin seleksiyon baskısı
5- Santral venöz kateter ve diğer medikal araçların kullanımı
6- Çevresel ve coğrafi koşullar
7- Hastanede yatış süresi
Her ne kadar febril nötropenide mortalite son yıllarda %21 den %7 ye düşmüş
ise de epidemiyolojik değişiklikleri saptamak empirik tedaviyi belirleyeceğinden son
derece önemlidir. Bu da ancak yakın takip ve surveyans ile mümkün olmaktadır ve
merkezler arasında dahi farklılıklar göstermektedir.
Yukarıdaki faktörler arasında en belirleyici olanların başında kullanılan proflaktik
ajanların etki spektrumu ve seleksiyon baskısı gelmektedir. Proflaksi almayan hastalarda Gram negatif mikroorganizmalar eskiden olduğu üzere ağırlığını korurken proflaksi alan hastalarda Gram pozitif mikroorganizmalar ön plana çıkmaktadır.
19
Febril nötropenide sık saptanan mikroorganizmalar
Gram pozitif:
Koagulaz-negatif staphylococci
Staphylococcus aureus
Enterococcus spp.
Viridans Group Streptococci
Bacillus spp.
Corynebacterium spp.
Beta-hemolitik streptococci
Streptococcus pneumoniae
Gram negatif:
Escherichia coli
P. aeruginosa
Klebsiella spp.
S. maltophilia
Enterobacter spp.
Citrobacter spp.
Acinetobacter spp.
Pseudomonas spp.
EORTC-IATG çalışmalarında 1973-1985 yılları arasında Gram negatif mikroorganizmalar ağırlıkta iken 1986-2000 yıllarında Gram pozitif mikroorganizmalarda artış
saptanmıştır. Ancak bu grubun son çalışmasında tekrar Gram negatif mikroorganizmalar lehine bir artış saptanmıştır. Benzer biçimde pediatrik solid organ tümörleri
grubunda ve kemik iliği transplant hastalarındaki geç başlangıçlı bakteremilerde de
Gram negatif mikroorganizmalar ön plana çıkmıştır. Ancak sadece Pseudomonas aeruginosa sıklığında dahi merkezler arasındaki farklılıklar göz önüne alındığında lokal
surveyans çalışmalarının önemi ortaya çıkmaktadır.
Solid tümörlü ve hematolojik malignensili hastalarda yapılan güncel bir dokümantasyonda 631 episodda Gram pozitif mikroorganizma oranı yaklaşık %45; Gram negatif %28; polimikrobiyal infeksiyon oranı ise solid tümörlerde daha fazla olmak üzere
yaklaşık %23-%31 arasında bulunmuştur.
Gram pozitif mikroorganizmalardaki artışın bir diğer açıklaması kanser tedavilerinin daha agresif olması dolayısı ile daha çok mukoza hasarına yol açması ve intravenöz
kalıcı kateterlerin kullanım sıklığının artması şeklindedir.
Febril nötropenide izole edilen mikroorganizmaların türü kadar antibiyotik duyarlılıkları da empirik tedaviyi belirleyici olmaktadır. Son yıllarda streptokoklarda artan penisilin direnci; stafilokoklarda metisilin direnci; enterokoklarda vankomisin
direnci ve birçok diğer Gram pozitif mikroorganizmada vankomisin toleransı tedavi
yaklaşımlarında sıkıntı yaratmaktadır. Benzer şekilde Gram negatif mikroorganizmalarda ESBL üretiminin artması; florokinolon direnci; çoğul dirençli Pseudomonas
aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia ve Acinetobacter türleri tedavi güçlüklerine
neden olmaktadır.
20
Sonuç olarak febril nötropenide uygun empirik tedavi sağkalımı artırdığından
bakteri epidemiyolojisindeki dinamik değişim yakından takibi zorunlu kılmakta ve bu
konudaki çalışmaların devamlılığını gerektirmektedir.
Kaynaklar
1. Aksu G, Ruhi MZ, Akan H, et al. Aerobic bacterial and fungal infections in peripheral blood stem cell
transplants. Bone Marrow Transplant 2001; 27:201–5.
2. Bodey GP. Managing infections in the immunocompromised patient. Clin Infect Dis. 2005 Apr 1; 40
Suppl 4:S239.
3. Greenberg D, Moser A, Yagupsky P, Peled N, Hofman Y, Kapelushnik J, Leibovitz E. Microbiological
spectrum and susceptibility patterns of pathogens causing bacteraemia in paediatric febrile neutropenic oncology patients: comparison between two consecutive time periods with use of different antibiotic
treatment protocols. Int J Antimicrob Agents. 2005 Jun; 25(6):469-73.
4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730–51.
5. Neth O, Hann I, Turner MW, Klein NJ. Deficiency of mannosebinding lectin and burden of infection
in children with malignancy: a prospective study. Lancet 2001; 358:614–8.
6. Rolston KV. Challenges in the treatment of infections caused by Gram-positive and Gram-negative
bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis. 2005 Apr 1; 40 Suppl 4:S246-52.
7. Viscoli C, Varnier O, Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology, and risk stratification. Clin Infect Dis. 2005 Apr 1; 40 Suppl 4:S240-5. Review
8. Yadegarynia D, Tarrand J, Raad I, Rolston K. Current spectrum of bacterial infections in patients with
cancer. Clin Infect Dis 2003; 37:1144–5.
21
Antibakteriyel Tedavi
Reşat Özaras
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
Febril nötropenide antibiyoterapi uygulaması, yeni klinik, epidemiyolojik ve
mikrobiyolojik veriler ışığında değişen dinamik bir süreçtir. Randomize çalışmalar
ve bu çalışmaların metaanalizleri daha akılcı uygulamalara kaynak oluşturmaktadır.
Febril nötropenik hastalarda ölümlerin en önemli nedeni enfeksiyon hastalıklarıdır. Başlangıçta %75’lere varan bu mortalite, geniş spektrumlu antibiyotiklerin
ampirik kullanılmaya başlanmasından sonra belirgin olarak azalmıştır. 2002 yılında
düzenlenen rehber, antibakteriyel tedavinin şu şekilde düzenlenmesini önermektedir (1): Düşük riskli hastalarda oral yolla siprofloksasin + amoksisilin-klavulanat
verilebilir. Yüksek riskli hastalarda, şu antibiyotiklerle monoterapi uygulanabilir: sefepim, seftazidim, imipenem yada meropenem. Bu hastalarda vankomisin kullanımı
bazı endikasyonlara sınırlandırılmıştır. Ayrıca bu hastalarda bir aminoglikozid, şu
antibiyotiklerle kombine edilebilir: Antipsödomonal penisilin (tikarsilin-klavulanat
yada piperasilin-tazobaktam), sefalosporin (sefepim yada seftazidim), yada karbapenem. Bu rehberde afebril nötropenik hastalarda Pneumocystis jiroveci pnömonitisi
için ko-trimoksazol verilmesi dışında bir profilaksi yaklaşımı rutinde önerilmemektedir.
Bu rehberin yayınlanmasından sonra özellikle de son bir yıl içinde konuyla ilgili
önemli çalışma ve derlemeler yayınlanmıştır.
Antibiyotik Tedavisi: Monoterapi mi, kombinasyon mu?
Bu soruya cevap aramak amacıyla mevcut literatürü gözden geçiren bir derlemede
46 çalışma ve 7642 olgu değerlendirildi (2). Tüm nedenlere bağlı mortalitede farklılık
saptanmadı. Farklı beta-laktamların kullanıldığı karşılaştırma çalışmalarında monoterapi lehine bir tedavi başarısı gözlendi. Bakteriyel ve fungal süperenfeksiyonlar, her iki
grupta benzer oranlarda görüldü. Yan etkiler, kombinasyon tedavisi alan grupta daha
fazla idi (rölatif risk, 0,83). Sonuç olarak, monoterapi benzer sürvi, ondan daha iyi
tedavi başarısı, benzer ikincil enfeksiyonlar ve belirgin derecede daha az yanetki sağlandı. Bu sonuca dayanarak monoterapinin, febril nötropenik hastalar için standard
yaklaşım olması gerektiği savunuldu.
22
Kombinasyonu Hangi Antibiyotiklerle Yapmalı?
Bir beta-laktama bir aminoglikozit eklenmesi genel olarak kabul gören bir yaklaşımdır. Ancak pek çok çalışmada florokinolonlar, monoterapi olarak yada başka bir
antibiyotikle kombine olarak kullanılmışlardır. Randomize kontrollü çalışmaların
metaanalizinin yapıldığı bir derlemede, değerlendirmeye uygun 8 çalışma bu açıdan
irdelendi (3). Değerlendirme sonucunda siprofloksasin/beta-laktam kombinasyonu
verilenlerde, tüm nedenlere bağlı mortalite, klinik iyileşme, tedavi başarısı ve toksisite
açılarından aminoglikozit/beta-laktam kombinasyonu ile elde edilen yanıtlardan daha
iyi yada benzer sonuçlar sağlandığı görüldü. Ancak kinolon direncinin yüksek olduğu
ülkemizde bu verilerin klinik pratikte uygulanması benzer sonuçları vermeyebilir.
Ampirik Monoterapi: Hangisi Daha “İyi”?
Mevcut rehberlerde önerilen seftazidim, imipenem ve meropenem; ayrıca önerilmekle birlikte yeterince veri olmadığı vurgusu yapılan piperasilin-tazobaktam, bir
sistemik derleme ve metaanalizde detaylı olarak değerlendirilmiş ve değişik yönleri
açısından karşılaştırıldı (4). Bu ilaçların kullanıldığı ve değerlendirmeye uygun 33 çalışma sonucunda, sefepim uygulananlarda, diğer beta-laktamlara kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalitede anlamlı bir artış gözlendi (rölatif risk 1,44). Karbapenem uygulananlarda tedavi modifikasyonuna daha az ihtiyaç duyulduğu, ancak psödomembranöz
kolit başta olmak üzere daha fazla yan etki oluştuğu görüldü.
Glikopeptidleri Ampirik Tedavide Kullanmamak Güvenli mi?
Febril nötropenide önerilen tedavi seçenekleri, bazı gram pozitif etkenler için yeterli değildir. Ancak tanımlanan bazı özel endikasyonlar dışında, glikopeptid yada diğer gram pozitif etkili antibiyotik eklememek güvenli sayılmaktadır. Bu uygulamaların
güvenliğini araştıran bir diğer metaanalizde, 13 çalışma ve toplam 2392 hasta irdelenmiştir (5). Glikopeptidleri başlangıçta verilmesinin yada başlangıç tedavisi ile ateşin
devam etmesi üzerine eklenmesinin mortaliyete katkısının olmadığı, buna karşılık yan
etkilerin anlamlı derecede arttığı gözlendi.
Antibiyotik Profilaksisi: Ne getirdi, ne götürecek?
Kanımca son bir yılda nötropenik hastalarda antibakteryel yaklaşımla ilgili en
önemli gelişme, antibiyotik profilaksisinin gündeme gelmesidir. Yıllardır değişik merkezlerde yapılagelen 95 çalışmanın metaanalizinde antibiyotik profilaksisinin mortaliteyi anlamlı derecede (rölatif risk 0,67) azalttığı görüldü (6). Florokinolon profilaksisinin tüm nedenlere bağlı mortaliteyi, enfeksiyonlara bağlı mortaliteyi, ateş ataklarını,
mikrobiyolojik yada klinik olarak dokümente enfeksiyonları azalttığı gözlendi. Ancak
dirençli bakterilerle kolonizasyon ve yan etki riskleri artmaktaydı. Bu metaanlizi takiben iki büyük, randomize, çift kör plasebo kontrollü levofloksasin profilaksisi yayın7. Febril Nötropeni Simpozyumu
23
landı (7,8). Bu çalışmalar, profilaktik antibiyotik uygulamasının febril atakları anlamlı
derecede azalttığını, ancak sürvi avantajı sağlamadığını gösterdi. Ayrıca antibiyotik
direncinde önemli bir artış gözlendi. Profilaksi uygulamaları yaygınlaştıkça, bu sorunun daha büyük ölçeklere varma riski mevcuttur.
Sonuç olarak, randomize kontrollü çalışmalar ve bu çalışmaların metaanalizleri, febril nötropenik hastalarda daha akılcı antibiyotik kullanımına ışık tutmaktadır.
Kombinasyon tedavisi, monoterapiden daha iyi sonuçlar vermemektedir. Sefepim kullanımı, diğer beta-laktamlara göre dezavantajlı gözükmektedir. Profilaksi, ateş ataklarını azaltmaktadır. Ancak yan etki ve direnç sorunları gözönüne alınmalı, standard bir
yaklaşım olarak ele alınmamalı, olgu bazında karar verilmelidir.
Kaynaklar
1. Hughes, WT, Armstrong, D, Bodey, GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730.
2. Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside
combination therapy in cancer patients with neutropenia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD003038.
3. Bliziotis, I, Michalopoulos, A, Kasiakou, S, et al. Ciprofloxacin vs an aminoglycoside in combination
with a beta-lactam for the treatment of febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Mayo Clin Proc 2005; 80:1146.
4. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005; 1-14.
(advance access)
5. Paul M, Borok S, Fraser A, Vidal L, Leibovici L. Emprical antibiotics against Gram-positive infections
for febrile neutropenia: systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005; 55:436-44.
6. Gafter-Gvili, A, Fraser, A, Paul, M, Leibovici, L. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality
in neutropenic patients. Ann Intern Med 2005; 142:979.
7. Bucaneve, G, Micozzi, A, Menichetti, F, et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients
with cancer and neutropenia. N Engl J Med 2005; 353:977.
8. Cullen, M, Steven, N, Billingham, L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005; 353:988.
24
Viral İnfeksiyonlar
Dilek Çolak
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Bilim Dalı, Antalya
Nötropenik hastalarda gelişen infeksiyonlar önemli hastalık ve ölüm nedenlerindendir ve konağın hücresel immün fonksiyonlarındaki yetersizlik özellikle viral infeksiyonlara zemin hazırlamaktadır. Bu grup hastalardaki infeksiyonların çoğundan; cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV), epstein-barr
virus (EBV), solunum yolu virusları (parainfluenza viruslar, influenza viruslar, respiratory syncytial virus (RSV), adenoviruslar) ile birlikte human herpes virus-6 (HHV-6),
human metapneumovirus (hMPV) ve polyomavirus BK sorumludurlar.
CMV ile ilgili olarak son zamanlarda; gerek kök hücre/kemik iliği ve gerekse solid organ transplant alıcılarında transplantasyondan üç ay sonra görülen ve geç CMV
hastalığı olarak tanımlanan klinik durum tartışılmaya başlanmıştır. Transplantasyon
sonrası yapılan antiviral profilaksi, preemptif tedavi yaklaşımlarının geç CMV hastalığı gelişimine etkisi araştırılmaktadır. Ayrıca CMV spesifik hücresel immünitenin
saptanmasına ilişkin yöntemler üzerinde çalışmalar artmaktadır.
HHV-6 kök hücre transplant alıcılarında transplantasyon sonrası dönemde trombosit engrafmanı gecikmesi ve ensefalit ile ilişkili bulunmaktadır.
Böbrek transplant alıcılarında polyomavirus BK nefropatisi iyi bilinmektedir. BK virusun kök hücre transplant alıcılarında hemorajik sistit etkeni olarak bildirildiği çalışmalar
artmaktadır. Bunun en önemli nedenlerinden birinin moleküler testlerle vireminin tayin
edilebilmesi ve buna bağlı tanı algoritmalarının geliştirilmesi olduğu belirtilmektedir.
Solunum yolu virusları kök hücre transplant alıcılarında alt solunum yolu infeksiyonu oluşturmaya daha fazla meyillidirler. Üst solunum yolu infeksiyonlarından
pnömoni gibi alt solunum yolu infeksiyonlarına geçişin ve risk faktörlerinin araştırıldığı prospektif çalışmaların sonuçları bildirilmeye başlanmıştır ve bu çalışmalarda
hMPV’un önemi vurgulanmaktadır. Adenovirus infeksiyonları için; moleküler testlerle prospektif olarak vireminin takip edilmesi önerilmekte ve yüksek viremi düzeylerinin fatal seyirli yaygın adenovirus infeksiyonu ile ilişkili olduğu belirtilmektedir.
Transplant alıcılarında uzun dönemde rastlanan bir diğer önemli problem transplant öncesi dönemde bazı etkenlere karşı saptanan infeksiyon immünitesinin trans7. Febril Nötropeni Simpozyumu
25
plantasyon sonrasındaki dönemde azalması ve buna bağlı infeksiyonların görülmesidir. Hepatit A virusuna karşı kazanılmış immünitenin transplantasyon sonrası kaybedildiğine dair yayınlardan sonra, hepatit B virusu (HBV), kızamık virusu ve VZV için
de benzer sonuçlar bildirilmeye başlanmıştır.
Bir kısmından yukarıda da bahsedilen çok sayıda virusun prospektif olarak özellikle de moleküler testlerle takibinin gerekmesi çok sayıda testin yapılmasını gerektirmektedir. Gerçek zamanlı PCR yöntemi bu konuda büyük kolaylık sağlamış ve çok
sayıda virus neredeyse tek bir testle saptanabilir duruma gelinmiştir, hatta kantitatif
sonuç alınabilmektedir. Bununla birlikte laboratuvarlar arası sonuçların karşılaştırılabilmesi için kalite kontrol ve standardizasyon çalışmalarına gereksinim vardır.
Kaynaklar
1. Claas ECJ, Schilham MW, de Brouwer CS, et al. Internally controlled real-time PCR monitoring of adenovirus DNA load in serum or plasma of transplant recipients. J Clin Microbiol 2005; 43:1738-1744.
2. Dignani MC, Miceli MH, Rosa CM, Gatica J, Martinez-Rolon J, Pizzolato M. Loss of hepatitis A virus (HAV)
antibodies after peripheral stem cell transplantation (PSCT). Bone Marrow Transplant 2003; 31:809-812.
3. Erard V, Storer B, Corey L, et al. BK virus infection in hematopoietic stem cell transplant recipients:
Frequency, risk factors, and association with postengraftment hemorrhagic cystitis. Clin Infect Dis
2004; 39:1861-1865.
4. Gallez-Hawkins G, Thao L, Lacey SF, et al. Cytomegalovirus immune reconstitution occurs in recipients of allogeneic hematopoietic cell transplants irrespective of detectable cytomegalovirus infection.
Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:890-902.
5. Haastrup E, Müler K, Baekgaard H, Heilmann C. Cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell
transplant in children. Pediatr Transplantation 2005; 9:734-740.
6. Hatakeyama N, Suzuki N, Yamamoto M, et al. Detection of BK virus and adenovirus in the urine from
children after allogeneic stem cell transplantation. Pedatr Infect Dis 2006; 25:84-85.
7. Hirsch HH, Steiger J. Polyomavirus BK. Lancet Infect Dis 2003; 3:611-623.
8. Kampmann B, Cubitt D, Walls T, et al. Improved outcome for children with disseminated adenovirus
infection following allogeneic stem cell transplantation. Br J Haematol 2005; 130:595-603.
9. Ogata M, Kikuchi H, Satou T, et al. Human herpesvirus 6 DNA in plasma after allogeneic stem cell
transplantation: incidence and clinical significance. J Infect Dis 2006; 193:68-79.
10. Ohnishi M, Sakurai T, Heike Y, et al. Evaluation of cytomegalovirus-specific T-cell reconstitution in
patients after various allogeneic haematopoietic stem cell transplantation using interferon-γ-enzymelinked immunospot and human leucocyte antigen tetramer assays with an immunodominant T-cell
epitope. Br J Haematol 2005; 131:472-479.
11. Onozawa M, Hashino S, Izumiyama K, et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in
patients with previous hepatitis B virus infection. Transplantation 2005; 79:616-619.
12. Reddy V, Meier-Kriesche HU, Grene S, Schold JD, Wingard JR. Increased levels of tumor necrosis factor α are associated with an increased risk of cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11:698-705.
26
13. Warmington L, Lee BE, Robinson JL. Loss of antibodies to measles and varicella following solid organ
transplantation in children. Pediatr Transplantation 2005; 9:311-314.
14. Watzinger F, Suda M, Preuner S, et al. real-time quantitative PCR assays for detection and monitoring of
pathogenic human viruses in immunosuppressed pediatric patients. J Clin Microbiol 2004; 42:5189-5198.
15. Williams JV, Martino R, Rabella N, et al. A prospective study comparing human metapneumovirus
with other respiratory viruses in adults with hematologic malignancies and respiratory tract infections.
J Infect Dis. 2005; 192:1061-1065.
27
Fungal Infections in High Risk Haemato-Oncology
Patients
Axel Glasmacher
Deperment of Internal Medicine I, University of Bonn, Bonn, Germany
Treatment of invasive fungal infection occur either as empirical antifungal therapy
in neutropenic patients with persistent fever who are not responding to three to four
day of broad-spectrum antibiotic therapy or as specific therapy of a proven or probable
infection. Both indications pose considerable dilemmas to the clinician.
Empirical antifungal therapy: The choice of agents for empirical antifungal therapy must balance efficacy and toxicity as many patients receive treatment without suffering from an invasive fungal infection. Several large randomised trials are available
for the indication and an evidence-based review of antifungal efficacy and adverse
events should attempt to base the choice of the drug on rational criteria. The studies
demonstrate that the toxicity of conventional amphotericin B (mainly renal), azoles
(mainly hepatic) and liposomal amphotericin B (renal) favours caspofungin. Obviously all other agents are better tolerated than conventional amphotericin B. Efficacy
evaluations in these trials are difficult. There are no clear overall superiority results
of one antifungal over another in this indication. Subgroup analyses (not adjusted for
multiple testing) have shown that voriconazole and caspofungin can achieve some advantage over liposomal amphotericin B in the treatment of baseline or breakthrough
invasive fungal infections. However, voriconazole could not demonstrate statistical
non-inferiority with liposomal amphotericin B.
Specific antimycotic therapy in neutropenic patients: Unfortunately, the diagnosis of a proven or probable invasive fungal infection (esp. invasive Aspergillus infections)
is often made late as the diagnostic tools-despite some advances in non-culture-based
methods-are time consuming and still not sufficiently sensitive and specific. This is
one of the reasons why so few trials in proven infections have been conducted. Voriconazole and caspofungin have demonstrated at least equivalence with conventional
amphotericin B in patients with invasive Candida infection. Voriconazole could show
superiority over conventional amphotericin B followed by other antifungal therapy
in the first-line therapy of invasive aspergillosis but intensive debates have developed
about the validity of this trial. Caspofungin has demonstrated excellent efficacy in the
therapy of patients with invasive Aspergillus infections who failed after at least seven
days of antifungal therapy and recent compilations of data of its use in neutropenic pa28
tients with proven or probable infections have shown very good activity. Caspofungin
can be administered in renal and hepatic insufficiency.
Conclusion: Regarding the available evidence from clinical trials caspofungin is
probably the most efficient choice for empirical antifungal therapy. The choice of an
agent for proven infections depends on the fungal pathogen, the location of the infection, possible organ failures and of any previous antifungal therapy.
29
Febril Nötropenik Hastada Antifungal Seçimi
Hamdi Akan
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Uzamış ateşli febril nötropenik hastada antifungal tedavi yaklaşımları değişik kılavuzlarda özetlenmeye çalışılmış ve çeşitli algoritmalar geliştirilmiştir. Ancak kılavuzların sık güncellenememesi ve günlük pratikte karşılaşılan değişik sorunlara yeterli
yanıt verememesi, bu konuda tedavi kararı vermeyi zorlaştırmakta, bu da gereksiz uygulanan tedaviler ya da sık tedavi modifikasyonları gibi sorunlara yol açmaktadır. Bu
konuda karar verirken, üzerinde düşünülmesi gereken çok sayıda parametre vardır.
Öncelikle kliniğin, bu tip hastalardaki temel yaklaşımı önem kazanmaktadır. Hastaların risk gruplarına ayrılması veya ampirik tedavi ile preemptif tedavi arasında tercih
yapılması tüm yaklaşım stratejilerini etkileyecek kararlardır. Her ne kadar risk ayrıştırılması, fungal infeksiyon gelişmesi beklenen hastalar hakkında fikir vermekte ise de,
bu konuda doğrudan fungal infeksiyon gelişme riskini hasta başında hesaplamamıza
yardımcı olacak bir yöntem yoktur. Değişik çalışmalarda Candida veya Aspergillus
infeksiyonu riski yüksek olan hasta grupları belirlenmişse de, bunlar çok geneldir. Yıllardır uygulanan ampirik yaklaşım ise, sadece uzamış ateş gibi bir kriteri ele aldığı için,
gereksiz yere antifungal tedavi verilen hasta sayısını arttırmaktadır. Preemptif yaklaşım ise, son zamanlarda önem kazanmaya başlamış ve bir süre sonra ampirik yaklaşımın yerini alacak gibi gözükmektedir. Ampirik yaklaşımda amfoterisin-B preperatları
ve Caspofungin uygun adaylar olarak gözükürken (Vorikonazol’un ampirik kullanım
endikasyonu yoktur), preemptif yaklaşımda amfoterisin’e ek olarak Caspofungin ve
Vorikonazol kullanılabilir. Ancak bu karar bile yeterli değildir. Hangi antifungal ilacı
kullanacağınızı karar verirken, hasta ile ilgili faktörler gözetilmelidir. Örneğin, nefrotoksisitesi olan hastalarda amfoterisin kullanımı geri planda kalırken, hepatotoksisite
azolleri geri plana itmektedir. Aynı şekilde hastanın kullandığı diğer ilaçlar, özellikle
azol grubu ile etkileşime giriyorsa vorikonazol kullanımında sorun yaratabilmektedir.
Bu koşullarda en rahat kullanılabilecek ilaç Caspofungin gibi gözükmektedir. Caspofungin-siklosponin A etkileşimi de son bilgilerle sorun yaratmayacak gibi gözükmektedir.
Dikkat edilmesi gereken diğer bir nokta ise ilaç ruhsatlarıdır. Örneğin vorikonazol, ampirik tedavide ruhsatlı değilken, primer Aspergillus tedavisinde Caspofungin’in
ruhsatı yoktur. Amfoterisin preparatları ise bu konuda daha esneklik sağlamaktadır.
Antifungal tedavide diğer bir belirleyici konu ise hastanın antifungal profilaksi alıp
almadığıdır. Bu amaçla kullanılan ajan genellikle Flukonazol olduğu için, flukonazol
30
profilaksisi alanlarda tedavi amaçlı antifungal ilaç kullanılacağı zaman ön planda Aspergillus ve flukonazol dirençli Candida akla gelmelidir. İlaç maliyetleri de hastane
yönetimleri ve sağlık sistemi açısından ön planda gelen sorunlardandır. Bu açıdan bakarsak, hastadan bağımsız olarak günlük maliyetler açısından ilk tercih edilecek ilaç
konvansiyonel Amfoterisin-B olmalıdır. Ancak yüksek toksisite nedeni ile sık modifikasyon yapılması gerektiği için Caspofungin ve Vorikonazol maliyet açısından uygun
seçenekler haline gelmekte, oral kullanım olanağı olan hastalarda oral Vorikonazol seçilebilmektedir. Ancak, bu tip hesaplamalar yaparken, salt maliyet değil, maliyet-yarar,
maliyet-etkinlik analizleri yapılmadan karar vermek yanılgıya yol açabilir.
Sonuç olarak, uzamış ateşli febril nötropenik hastalarda uygun bir antifungal algoritma çizmek zordur. Ancak Galaktomannan ve yüksek rezolüsyonlu tomografi gibi
preemptif tedaviyi destekleyen yaklaşımların yaygınlaşması, antifungal tedavi başarısını etkilemese bile gereksiz antifungal tedaviyi azaltacaktır.
31
Uzamış Ateşi Olan Febril Nötropenik Hastaya Yaklaşım
Halit Özsüt
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
İstanbul
Oral veya aksiller bir kez 38.3°C ve üstü veya bir saat süreyle 38-38.2°C arası ısı
ölçümü saptanan nötropenik hasta febril nötropenik atak olarak kabul edilir. Nötropenik (Nötrofil sayısı 500/mm3’ün altında veya 500-1000/mm3 arasında olup, 48
saat içinde 500/mm3’ün altına düşmesi beklenen durumlar) hastada ateşin yükselmesi
pekçok nedene fakat en sık infeksiyon hastalıklarına bağlıdır. Nötropeninin şiddeti ve
süresi infeksiyon riskini belirgin olarak etkilemektedir. Nötropenik hastada infeksiyon
gelişme olasılığını belirgin olarak arttıran faktörler, derin nötropeni (nötrofil düzeyi <
100/mm3), nötrofil sayısının hızlı düşüşü ve nötropeni süresinin > 10 gün olmasıdır.
Febril nötropenik hastalar başlıca üç grupta değerlendirilmelidir. Nedeni açıklanamayan
ateş, gösterilebilmiş klinik ve laboratuvar infeksiyon bulgusu olmayan, izole ateş olarak
tanımlanır. Klinik olarak tanımlanmış infeksiyon, klinik olarak belirlenmiş ancak mikrobiyolojik olarak patojenin gösterilemediği infeksiyon (örneğin; pnömoni, perianal
infeksiyon, vb) dur. Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış infeksiyon, kan kültürü pozitif,
ancak klinik odak tanımlanmayan veya kan kültürü pozitif/negatif olan ancak klinik
odakta mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendiği infeksiyondur. Nötropenik ateşli hasta
ile karşılaşıldığında öncelikle ateş dışında başka bir yakınması olup olmadığı öğrenilmelidir. Lokalize ağrı (odinofaji, perineal ağrı), deri döküntüsü, ishal varlığı, öksürük,
ilaç allerjisi sorgulanması gereken semptom ve yakınmalar arasındadır. Fizik muayenede
periodonteum, farenks, oral mukoza, akciğer, perine, anüs, deri (kateter giriş bölgesi,
kemik iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak yatakları), göz dibi özellikle değerlendirilmelidir.
Febril nötropenik hastalarda klinik semptom ve bulgular silik ve nonspesifik olabilir.
Tedavide gecikme olmaması ve antibiyotik tedavisi öncesinde kültürlerin alınabilmesi için ateşi yükselmiş nötropenik hastanın anamnezi alınır ve fizik muayenesi yapılırken kan kültürleri, vd kültürler alınmaya başlanmalıdır. Üretilebilirse kültür sonuçları sonraki günlerde çok yardımcı olacaktır. Nötropenik hastalarda infeksiyonun tek
belirtisi çoğu kere ateş olmaktadır. Febril nötropenik hastalarda ateşin nedeni olarak
infeksiyöz ve infeksiyon dışı nedenleri güvenilir bir biçimde birbirinden ayırt etmek
mümkün değildir. Bu hastalarda infeksiyonun seyri son derece hızlı olabilir ve yüksek
mortalite ile seyredebilir. Bu gerekçelerle nötropenik hastalarda ateş saptanması halinde, infeksiyon kaynağını saptamaya yönelik muayene ve işlemler tamamlandıktan
sonra derhal ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. İnfeksiyona işaret eden bulguların varlığında ateş olmasa da nötropenik hastalar ampirik olarak tedavi edilmelidir.
32
Yapılan pekçok çalışma göstermiştir ki, ister monoterapi uygunlansın isterse kombine tedavi kullanılsın ortalama ateş düşme süresi 5 gün(2-7 gün) dür. Ortalama süre
yüksek riskli hastalarda 5-7 gün, düşük riskli hastalarda 2 gündür.
Başlangıçtaki ampirik tedavinin başarısı ilk 72 saatin sonunda değerlendirilmelidir.
Uygun antibakteriyel tedaviye karşın 72 saat içinde ateşi düşmeyen hastalarda başlangıçtaki tüm değerlendirmeler tekrarlanılmalıdır. Ateş devam ettiği sürece günlük fizik
muayene ve kan kültürü izlemleri ile infeksiyon düşündüren bölgelerden mikrobiyolojik
ve histopatolojik incelemeler için örnekler alınmalıdır. Bu vakalarda fizik muayene bulgularına göre görüntüleme yöntemlerine başvurulur. Akciğer grafisinin normal olduğu
vakalarda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT)’nin pnömoninin erken
tanısında değerini gösteren çalışmalar vardır. Balgam çıkaramayan ve özellikle difüz
lezyonları olan Pneumocystis jiroveci pnömonisi düşünülmelidir. Ampirik antimikrobik
tedaviye yanıt vermeyen ve ilk tanısal girişimlerle tanıya ulaşılamayan vakalarda YRBT
önemli bilgiler sağlayabilir. YRBT’de halo belirtisi ya da hava-hilal belirtisi gösteren nodüler lezyonlar aspergilloz lehine değerlendirilebilir. Koşullar elverdiğinde invazif yöntemler devreye girmelidir. Bronkoskopi ile alınan bronş lavajı, bronkoalveoler lavaj, korumalı fırça veya transbronşiyal biyopsi kullanılabilir. Özofajit düşündüren semptomlar
varlığında mümkünse özefagoskopi ile alınacak doku ve sürüntü örneklerinin mikrobiyolojik ve histopatolojik olarak incelenmesi uygundur. Özellikle sağ alt kadran ağrısı varlığında tiflit düşünülerek oral kontrastlı abdominal bilgisayarlı tomografi çekilmelidir.
3-5 günden sonra infeksiyon bölgesi veya etkeni saptanamayan hastalarda, bakteri
dışı infeksiyon, etkenin kullanılan antibiyotiklere dirençli olması veya yavaş yanıtlı
olması, sekonder infeksiyon gelişimi, antibiyotiklerin serum ve doku düzeylerinin yetersiz olması, ilaç ateşi, etkenin hücre duvarı eksik bir bakteri olması, intravasküler
infeksiyonu veya bir apse varlığını akla getirmelidir.
Febril nötropenik ataklarda en önemli etkenler arasında Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ve Pseudomonas aeruginosa’dır. Özellikle E. coli ve K.pneumoniae’da genişlemiş
spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) sentezi kullanılan, penisilin ve sefalosporin türevlerine
karşı direnç olmaları nedeniyle bu antibiyotiklerin ampirik tedaviye yanıtı engellemektedir.. Kinolon profilaksisinin yaygın olarak kullanıldığı merkezlerde bu antibiyotiklere
dirençli E. coli ile infeksiyonların sıklığında artış ve beta-laktamlara karşı yanıtsızlık gözlenmektedir. GSBL sentezleyen bakteri infeksiyonlarına sık rastlanan merkezlerde ampirik
monoteparide karbapenem türevlerinin seçilmesi daha uygun olabilir. Genel durumunda
bozulma saptanan hastalarda direnç durumu düşünülüyorsa veya saptanmışsa, üç-beşinci
günde başlangıçtaki ampirik tedavide değişiklik yapılması planlanmalıdır. Bu değişiklik
aminoglikozid almayan hastalarda tedaviye bu antibiyotiğin eklenmesi, eğer başlangıçta
bir sefalosporin kullanıldıysa bunun yerine bir karbapenem türevi verilmesi şeklinde de
33
olabilir. Başlangıç tedavisinde ampirik glikopeptid başlanmış ve kültürlerinde Gram-pozitif kok üretilememiş hastalarda, glikopeptidler bu aşamada kesilmelidir.
İlk 72 saatin sonunda eğer infeksiyon etkeni mikroorganizma izole edilirse, tedavi
uygun şekilde modifiye edilebilir. Ancak duyarlı bir bakteri elde edilmesi durumunda
bile başlangıçtaki geniş spektrumlu, anti-Pseudomonas tedavinin spektrumu daraltılmamalıdır. Bunun gerekçesi, hastalarda düşük oranda da olsa, birden fazla etkenle
bakteriyemi gelişme olasılığının var olmasıdır.
İlk 72 saatin sonunda ateşi süren ve ateşe neden olabilecek olası bir infeksiyon etkeninin saptanamadığı hastalarda, genel durumun iyi olması halinde aynı tedavi yedinci
güne kadar sürdürülür. Bu dönemde hasta olası infeksiyon lokalizasyonunu ve etkenlerini saptamak açısından yeniden değerlendirilmelidir.
Bu hastalarda yüzeyel ve derin fırsatçı mantar infeksiyonları sıktır ve persistan
ateşe yolaçabilirler. Orofarengeal kandidiyaz, özofageal, sinopulmoner, rinoserebral,
hepatosplenik ve MSS infeksiyonlarıdır. İnvazif fungal infeksiyonların varlığını kanıtlamada sinüs hassasiyeti veya radyolojik bulgular varlığında nazal endoskopik inceleme sonucu alınan kazıntı/biyopsi şeklinde doku örnekleri ve varsa deri lezyonlarından
biyopsi ile alınacak doku örneklerinin de yararlı olduğu bildirilmektedir. Serumda Aspergillus’un galaktomannan antijeninin saptanması, son yıllarda invaziv aspergilloz
erken tanısında önem kazanmış, yardımcı serolojik bir testtir. Son yıllarda, serum ya
da plazmada (1,3)-ß-D-glukan düzeyinin saptanmasının, invaziv mantar infeksiyonlarının serolojik tanısındaki yeri de araştırılmaktadır. Febril nötropenik hastalarda
invaziv fungal infeksiyonların morbidite ve mortalitesi yüksektir. Bu infeksiyonların
erken tanısında karşılaşılan güçlükler nedeni ile tedavi geciktiği zaman genellikle etkisiz kalmaktadır. Ampirik antifungal tedavinin kime uygulanması gerektiğine karar
verilirken, invazif fungal infeksiyon riskinin büyüklüğü, hedeflenen fungal patojenler
ve hastanın daha önceden antifungal profilaksi alıp almadığı gibi faktörler göz önüne alınmalıdır. Hematolojik malignitesi için indüksiyon tedavisi almış, allojeneik hematopoietik kök hücre nakli yapılmış, uzun süreli (≥ 1 hafta) ve derin (≤ 100/mm3)
nötropenisi olan, ağır mukozid gelişen, primer hastalığı tedaviye dirençli veya relaps
gösteren hastalarda invazif bir fungal infeksiyon gelişme riski daha yüksektir. Ampirik
antifungal tedaviye hangi hastalarda, ne zaman başlanması gerektiği konusunda kesin
bir görüş birliği olmamakla birlikte ≥ 5-7 günlük antibakteriyel tedaviye ateş yanıtı
vermeyen, başka bir infeksiyon odağı saptanmayan febril nötropenik hastalar ampirik antifungal tedavi almaya adaydır. İnvazif fungal infeksiyon şüphesi olan hastalarda ampirik antifungal tedaviye daha erken dönemde başlanabilir. Buna karşılık hiçbir
infeksiyon odağı saptanmayan, kliniği stabil olan ve birkaç gün içinde nötropeniden
çıkması beklenen hastalarda antifungal tedavi geciktirilebilir.
34
Kaynaklar
1. Blijlevens NM, Donnelly JP, de Pauw BE. Empirical therapy of febrile neutropenic patients with mucositis: challenge of risk-based therapy. Clin Microbiol Infect 2001; (7 Suppl 4):47-52.
2. Bow EJ. Management of the febrile neutropenic cancer patient: lessons from 40 years of study. Clin
Microbiol Infect. 2005; 11(Suppl 5):24-9.
3. Denning DW, Evans EG, Kibbler CC, Richardson MD, Roberts MM, Rogers TR, Warnock DW, Warren RE.
Guidelines for the investigation of invasive fungal infections in haematological malignancy and solid organ
transplantation. British Society for Medical Mycology. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16(6):424-36.
4. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, Cantor SB, Martin CG, Kurtin D, Rodriguez S, Lam T, Kanesan
K, Bodey G. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with
implications for quality and cost of care. J Clin Oncol. 2000; 18:3699-706.
5. Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi Kılavuzu. http://www.febrilnotropeni.net.
6. Ford MS, Helsley M. Admission and care of the febrile neutropenic patient in a community hospital
setting. J Support Oncol 2005; 3(6 Suppl 4):22-3.
7. Glasmacher A, von Lilienfeld-Toal M, Schulte S, Hahn C, Schmidt-Wolf IG, Prentice A. An evidencebased evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients.
Clin Microbiol Infect 2005; 11(Suppl 5):17-23.
8. Harter C, Schulze B, Goldschmidt H, Benner A, Geiss HK, Hoppe-Tichy T, Ho AD, Egerer G. Piperacillin/tazobactam vs ceftazidime in the treatment of neutropenic fever in patients with acute leukemia
or following autologous peripheral blood stem cell transplantation: a prospective randomized trial.
Bone Marrow Transplant 2006; 37:373-9.
9. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, Feld R, Pizzo PA, Rolston KV,
Shenep JL, Young LS. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with
cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51.
10. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE, Feld R, Pizzo P, Rolston KV, Shenep JL,
Young LS. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained
fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25:551-73.
11. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Feld R, Mandell GL, Meyers JD, Pizzo PA, Schimpff SC, Shenep
JL, Wade JC, et al. From the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161:381-96.
12. Hughes WT, Pizzo PA, Wade JC, Armstrong D, Webb CD, Young LS. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of febrile episodes in neutropenic patients. Infectious Diseases Society of
America and the Food and Drug Administration. Clin Infect Dis 1992; 15(Suppl 1):S206-15.
13. Jun HX, Zhixiang S, Chun W, Reksodiputro AH, Ranuhardy D, Tamura K, Matsumoto T, Lee DG,
Purushotaman SV, Lim V, Ahmed A, Hussain Y, Chua M, Ong A, Liu CY, Hsueh PR, Lin SF, Liu YC,
Suwangool P, Jootar S, Picazo JJ. Clinical guidelines for the management of cancer patients with neutropenia and unexplained fever. Int J Antimicrob Agents 2005; 26(Suppl 2):S128-32.
35
14. Link H, Bohme A, Cornely OA, Hoffken K, Kellner O, Kern WV, Mahlberg R, Maschmeyer G, Nowrousian MR, Ostermann H, Ruhnke M, Sezer O, Schiel X, Wilhelm M, Auner HW; Diseases Working
Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO); Group Interventional
Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of
the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Antimicrobial therapy of unexplained
fever in neutropenic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the
German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche
Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol 2003; 82(Suppl 2):S105-17.
15. Martino R, Viscoli C. Empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent or recurrent fever of unknown origin. Br J Haematol 2006; 132:138-54.
16. Nucci M, Landau M, Silveira F, Spector N, Pulcheri W. Application of the IDSA guidelines for the use
of antimicrobial agents in neutropenic patients: impact on reducing the use of glycopeptides. Infect
Control Hosp Epidemiol 2001; 22:651-3.
17. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic
review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2006; 57:176-89.
18. Pfaller MA, Wenzel RP. The epidemiology of fungal infections. In: Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller
MA, eds. Clinical Mycology. Philadelphia:Churchill Livingstone, 2003:3-19
19. Picazo JJ. Management of the febrile neutropenic patient: a consensus conference. Clin Infect Dis 2004;
39(Suppl 1):S1-6.
20. Picazo JJ; Association for Health Research and Development (ACINDES). Management of the febrile
neutropenic patient. Int J Antimicrob Agents 2005; 26(Suppl 2):S120-2
21. Rolston KV. The Infectious Diseases Society of America 2002 guidelines for the use of antimicrobial
agents in patients with cancer and neutropenia: salient features and comments. Clin Infect Dis 2004;
39(Suppl 1):S44-8.
22. Rolston KV. Challenges in the treatment of infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis 2005; 40 (Suppl 4):S246-52
23. Tamura K. Clinical guidelines for the management of neutropenic patients with unexplained fever in Japan:
validation by the Japan Febrile Neutropenia Study Group. Int J Antimicrob Agents 2005; 26(Suppl 2):S123-7.
24. Tattersall MH. Febrile neutropenia: a necessary evil? Int J Antimicrob Agents 2000; 16:85-6
25. Viscoli C, Castagnola E, Caniggia M, De Sio L, Garaventa A, Giacchino M, Indolfi P, Izzi GC, Manzoni P, Rossi
MR, Santoro N, Zanazzo GA, Masera G. Italian guidelines for the management of infectious complications in
pediatric oncology: empirical antimicrobial therapy of febrile neutropenia. Oncology 1998; 55:489-500.
26. Viscoli C, Cometta A, Kern WV, Bock R, Paesmans M, Crokaert F, Glauser MP, Calandra T; International Antimicrobial Therapy Group of the European Organization for Research and Treatment of
Cancer. Piperacillin-tazobactam monotherapy in high-risk febrile and neutropenic cancer patients.
Clin Microbiol Infect 2006; 12:212-6.
27. Viscoli C, Varnier O, Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology, and risk stratification. Clin Infect Dis 2005; 40(Suppl 4):S240-5
28. Wade JC, Rubenstein EB; NCCN Fever and Neutropenia Practice Guidelines Panel. NCCN: Fever and
neutropenia. Cancer Control 2001; 8(6 Suppl 2):16-21
29. Ziglam HM, Gelly KJ, Olver WJ. A survey of the antibiotic treatment of febrile neutropenia in haematology units in the United Kingdom. Clin Lab Haematol 2005; 27:374-8.
36
Febril Nötropeni’de Gram Pozitif Bakterilerin
Epidemiyolojisi
Hürrem Bodur
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara
Nötropenik hastaların ateşinden %70-80 oranında infeksiyonlar sorumludur. İnfeksiyonlarında yaklaşık 1/3’ünden bakteriyemi, 1/3’ünden bakteriyemi dışında mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyonlar, geri kalan 1/3’ünden de klinik olarak
gösterilmiş infeksiyonlar ateşten sorumludur. Bakeriyel infeksiyonların dağılımına
bakıldığında 1980’lerin ortalarından itibaren Gram pozitif bakterilerin giderek artan
oranlarda etken olduğu dikkati çekmektedir. Bu eğilim “European Organization for
Research and Treatment of Cancer-International Antimicrobial Therapy Cooperative
Group (EORTC-IATCG) tarafından 1973 yılından günümüze kadar olan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu çalışmalarda bakteriyemi etkenleri başlangıçta Gram negatif hakimiyetinde iken 1985’li yıllardan itibaren Gram pozitif bakterilerin daha çok etken
olarak izole edildiği görülmektedir. MD Anderson Cancer Center 1986, 1993, 1996
ve 2002 yılı verilerine göre de Gram pozitif mikroorganizmaların hakimiyeti görülmektedir. 2002 yılında Fransa’da yapılan ve 36 hematoloji merkezinin katıldığı toplam
513 hastanın prospektif olarak izlendiği çalışmada da hastaların %33’ünde mikrobiyolojik olarak infeksiyon dökümante edilmiş ve %21’inin Gram pozitif etkenler olduğu gösterilmiş. Benzer sonuçlar ülkemizde yapılan çalışmalarda da görülmektedir.
1988 yılında Hacettepe Üniversitesi erişkin hastanesinde febril nötropenik hastalarda
bakteriyemilerde izole edilen etkenlerde Gram pozitiflerin oranı %13 iken, bu oran
1991-1994 yılları arasında %40’a yükselmiştir. Yine 1995-1996 yıllarında Hacettepe,
Ankara, Marmara ve Dokuz Eylül Üniversiteleri Tıp Fakültelerinde febril nötropeniklerde yapılan çalışmalarda da tespit edilen bakteriyemi etkenlerindeki Gram pozitif
bakteri oranı %69 bulunmuştur. Erciye Üniversitesinde 2000, 2001 ve 2002 yıllarında
hematoloji onkoloji servislerinde kan kültürlerinden izole edilen Gram pozitif bakteri oranları sırasıyla; %72.7, %75.5 ve %76.6 bulunmuştur. Yine ülkemizden 20012002 yıllarında Gazi Üniversitesinde bu oran %72, Cerrahpaşa’da %49, Kartal Lütfi
Kırdar’da %43 bulunmuştur.
Febril nötropenik hastalarda gelişen Gram pozitif bakterilerdeki bu artışın en
önemli nedenleri; kalıcı ve yaygın olarak intra vasküler kateterlerin kullanılması, antibakteriyel profilaksi yapılması, başlangıçta başlanılan empirik antibiyotiklerin daha
çok Gram negatifleri kapsaması ve Gram pozitif etkilerinin zayıf olması, uygun olmayan ve uzun süreli antibiyotik kullanımı, uzun süreli hastanede yatış, immünsüpresyon, mukozit yapan ağır kemoterapi rejimlerinin uygulanması, H2 reseptör antagonist7. Febril Nötropeni Simpozyumu
37
lerinin yaygın kullanımı ve çapraz direnç gelişimi sayılabilir. Gram pozitif etkenler ise
sıklıkla; Koagülaz-negatif stafilokoklar (KNS),
Staphilococcus aureus, viridans streptokoklar, Enterococcus spp., Diğer streptokoklar (S.pneumonia,S.pyogenes), Corynebacterium spp. (C.jeikeium), Bacillus spp., Lysteria monocytogenes’ dir. Bunlar arasında ise stafilokoklar (KNS ve S.aureus), viridans
streptokoklar ve enterokoklar %80-85 oranında en sık izole edilen Gram pozitif etkenlerdir.
Stafilokoklardaki metisilin direnci oranının yüksekliği tedavide glikopeptidler dışında fazla bir seçeneğin kalmaması nedeni ile önemli bir sorundur. Stafilokoklardaki
metisilin direnci sıklığı tüm dünyada giderek artmakta ve artık endemik bir durumdadır. AB ülkelerinde değişik oranlarda bildirilmekte, ortalama %30’lar civarındadır.
Örneğin 2003 verilerine göre Hollanda’da %0, İngiltere’de ise %42 oranında MRSA
sıklığı bildirilmiştir. Ülkemizde ise bu oran, özellikle yoğun bakımlarda %80’lerin
üzerine çıkmakla birlikte, ortalama %60-70 arasındadır. 2005 yılı verilerine göre Hacettepe Üniversitesi erişkin hastanesi (henüz yayınlanmamış veriler) stafilokoklardaki
metisilin direnci oranı %67.02, Ankara Numune EAH de %62.29 bulunmuştur. Ayrıca
1997 yılında vankomisine duyarlılığın azaldığı stafilokokların (vankomisin-intermediate S.aureus-VİSA), 2002 yılında ise vankomisine dirençli S.aureus (VRSA) suşlarının izole edilmesi gelecekte sorunun boyutunun ne kadar ciddi olduğunun önemli
işaretleridir.
Enterokoklar nötropenik hastalarda kolonize olan veya infeksiyon etkeni olarak
sıkça karşılaşılan bir mikroorganizmadır. Etken %80’inde Enterococcus faecalis, geri
kalanında ise E.faecium’dur. Son zamanlarda E.faecium ile oluşan infeksiyon oranları
giderek artmaktadır. E.faecium daha dirençli ve tedavisi daha sorunlu olan türüdür.
Enterokoklarda bir başka sorun ise ilk kez 1987 yılında ortaya çıkan ve ABD’de ve dünyanın birçok yerinde endemik halde bulunan vankomisin direnci gelişimidir (VRE).
NNIS verilerine göre ABD’de enterokoklardaki vankomisin dirençlilerin oranı %25
civarındadır. Ülkemizde de ilk defa 1998 yılında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesinde bir VRE salgını yaşanmış, daha sonra Marmara, Cerrahpaşa gibi ünversite hastanelerinde ve 2004 sonu 2005 başında da Ankara Numune EAH de bir VRE salgını
yaşanmıştır. Vankomisin direncinin mortalite ile ilişkisi çok açık olmamakla birlikte
maliyet artışı ile direk ilişkili bulunmuştur.
Diğer önemli bir Gram pozitif mikroorganizma ise Streptococcus viridans’tır. Genellikle immünsüprese, febril nötropenik hastalarda önemli bir bakteriyemi etkenidir.
Profilaktik amaçlı TMP_SMZ verilmesi, sitozin arabinozid gibi mukozit yapan kemoterapötik bir ajanın ve H2 reseptör blokeri kullanılması, ağır mukozit varlığı ve iv ka38
teter kullanılması S.viridans bakteriyemisi için önemli risk faktörleridir. Çoğu hastada
bakteremik seyreder, “adult respiratory distress” sendromu gelişebileceği bildirilmiştir
ve yüksek oranda mortal seyirlidir. Viridans streptokokların monositlrden tümör nekrozis faktör-α, interferon-γ ve interlökin-2 yapımını indükleyerek septik şoka neden
olduğu saptanmıştır.
Kaynaklar
1. Akova M, Uzun Ö. Febril Nötropeni. Flora 1998; 3(Ek:1)
2. Aygün G, Utku T, Dikmen Y ve ark. Yoğun bakım ünitesinde kan kültüründe izole edilen mikroorganizmalar. Flora 2002; 7(2): 94-98
3. Gencer S, Batırel A, Özer S. Febril Nötropenik Olgularda Infeksiyon Etkeni Olarak Izole Edilen Bakteriler Ve Antibiyotik Duyarlılıkları. Flora 2003; 8(3):207-12
4. Arıkan Akan Ö. Microorganisms isolated from blood cultures of febrile neutropenic patients in İbn-i
Sina hospital. Turk J Hematol 2003; 20(4):227-231
5. Cordonnier C, Buzyn A, Leverger G et al. Epidemiology and risk factors for gram positive coccal infections in neutropenia:toward a more targeted antibiotic strategy. Clin Infect Dis 2003; 36:149-58
6. Yeni ve Yeniden Gündeme Gelen İnfeksiyonlar. Ed: Şardan YÇ. Vankomisine dirençli enterokoklar.
Bilimsel Tıp Yayınevi, 2004.
7. Gram-pozitif bakteri infeksiyonları. Ed: Ulusoy S, Usluer G, Ünal S. Bilimsel Tıp Yayınevi 2004
8. Cunha BA. Meticillin-resistant Staphylococcus aureus: clinical manifestations and antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 2005; 11(suppl 4):33-42
9. De Pauw BE, Verweij PE. İnfections in patient with hematologic malignancies. In: eds: mandell GL,
Bennett JE and Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases Churchill Livingstone. 2005;
3432-41.
39
Febril Nötropenik Hastalarda Gram Pozitif Bakteri
İnfeksiyonlarının Tedavisi
Recep Öztürk
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
İnfeksiyon hastalıkları, kanseri olan ve kemoterapi alan hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasındadır. Kanserli hastalardaki infeksiyonlar değişik
mikoroorganizmalarla meydana gelmekle birlikte, bakterilerle oluşanlar bunlar arasında çok önemli bir yer tutar. Nötropenik hastada ateş yükselmesi tıbbi acillerden
olup, erkenden geniş spektrumlu antibiyotik kullanılması febril nötropenik hastalarda
mortaliteyi azaltır. Başlangıç antibiyotik tedavisi geciken olgularda mortalite %70 gibi
yüksek oranlardadır.
Nötropenik ve kanserli hastalarda infeksiyonlara neden olan bakterilerin spektrumunda son yirmi yıl içinde önemli değişiklikler olmuştur. Değişik araştırmalarla
birlikte EORTC çalışmalarında yıllar içinde gram pozitif bakterilerin arttığı gösterilmiştir (%40-%75). Bununla birlikte halen gram negatif bakterilerin baskın olduğu
merkezler de vardır.
Sitozin arabinozid gibi güçlü kemoterapötik ilaçların kullanılması sonucu oral mukozit gelişmesi, derin ve uzun süreli nötropeni, uzun süre kalıcı damar içi kateterler,
florokinolon ve kotrimoksazol profilaksisi, antiasit ve histamin2 blokerlerin kullanılması gibi değişik faktörler gram pozitif bakterilerin atışından sorumlu tutulmuştur.
Gram-pozitif bakteremilerin yaklaşık olarak %80-85’ine kogülaz-negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus, enterokok türleri, viridans streptokoklar neden olmaktadır. Kalan %15-20’lik kısımdan ise Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium türleri ve bazı anaerobik bakteriler sorumludur (Tablo 1).
Stafilokoklarda yüksek metisilin direnci tüm dünya için bir sorundur. Ülkemizde
hematoloji-onkoloji birimlerinde metisiline direnç oranları %50nin üzerindedir. Ayrıca son yıllarda glikopeptitlere orta derece dirençli kökenlerin sayısı artarken, glikopeptitlere dirençli kökenlerde saptanmağa başlamıştır. Son 15-20 yıldır vankomisine
dirençli enterokoklar ABD ve Avrupa ülkelerinde sorun oluştururken (bazı merkezlerde enterokoklarda glikopeptit direnci %30 civarındadır) saptanmakta, ülkemizde de
8 yıldır görülmeğe başlanmış ve hatta bazı birimlerde ciddi sorunlar oluşturmaktadır.
Viridans streptokoklarda penisiline karşı direnç oranları artmaktadır(%50-60). Ayrıca
pnömoklarda penisilin direnci, seftriakson direncide diğer bir sorundur. Vankomisine
40
intrensek direnç gösteren Leuconostoc, Lactobacillus ve Pediococcus febril nötroepnik
hastalardan seyrek olarak izole edilmektedir. Febril nötropenik hastalarda saptanan
Gram pozitif etkenler Tablo 1’de sunulmuştur.
Gram pozitif bakterilerin bazısı normal florada da bulunduğundan özellikle kan
kültürlerinde üretilince kontaminant mı etken mi oldukları birden fazla kültürde üreme ve klinik durum dikkate alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.
Febril nötropenik hastalarda gram pozitif bakterilerin çoğu türeri daha sessiz infeksiyon bulgularına neden olur ve genelde tedavinin birkaç gün gecikmesi : “fatal”
değildir. Bununla birlikte S.aureus, viridans streptokoklar, S.pneumoniae infeksiyonlarının hızla “fatal” olabileceğini hatırlamak gerekir.
Tablo 1. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkeni Gram-pozitif bakteriler
Staphylococcus aureus
Koagulaz negatif stafilokoklar (Staphylococcus epidermidis vd)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Viridans streptokoklar (S.mitis, S.milleri)
Enterococcus faecalis/faecium
Corynebacterium spp(C.jeikeium, C.urealyticum)
Rhodococcus equi
Bacillus spp.
Clostridium spp (C.septicum, C.tertium)
Listeria monocytogenes
Rothia mucilaginosa
Lactobacillus rhamnosus
Leuconostoc spp.
Antibiyotik tedavisi
Febril nötropenik hastaların tedavisi amacıyla uygulanacak özgül bir şema ve belirli antibiyotik(ler) yoktur. Konuyla ilgili hazırlanan rehberler (IDSA, Japon, Alman,
Türk FEN Grubu rehberleri) hasta risk durumu(düşük/yüksek), infeksiyon tipi, antibiyotik duyarlılık paternleri, nötropeni süresi vb dikkate alarak hazırlanmıştır
Düşük riskli hastalarda oral siprofiloksasin veya levofloksasin ve amoksisilin klavulanat kullanımı yeterlidir.
41
Yüksek riskli hastalarda acil olarak geniş spektrumlu antibiyotik başlanması zorunludur. Kan dolaşımı ve pnömoni yapan major yaygın patojenler kapsanmalıdır;
ayrıca yeni tanımlanan dirençli bakteri profillerine karşı etkili olmalıdır.
Febril nötropenik hastalarda uzun yıllar uygulanmış olan kombine antibiyotik tedavisi son yıllarda ciddi şekilde tartışılmaya başlanmış ve monoterapinin etkinliğini
kanıtlayan değişik çalışmalar yayınlanmıştır.
Glikopeptit endikasyonu olmayanlarda monoterapi
Yüksek riskli hastaların da katıldığı, yapılan çok sayıdaki kontrollü klinik çalışmada tekli antibiyotik tedavisinin kombinasyon tedavisi kadar etkili olduğu gösterilmiştir.
Birimin direnç profili dikkate alınarak sefepim, seftazidim, piperasilin tazobaktam ve
karbapenemlerden biri seçilebilir. Viridans streptokok, pnömokok, stafilokok gibi Gram
pozitif bakteri infeksiyon olasılığı varsa seftazidim monoterapisi tercih edilmez.
Glikopeptidsiz kombine antibiyotik rejimi
Antipsödomonal bir penisilin(piperasilin tazobaktam,) veya sefalosporin (sefepim, seftazidim) ve karbapenemlerden biri aminoglikozitle kombine edilir. Kombine
tedavi özellikle hematopoetik kök hücre nakli veya akut lökoz nedeniyle indüksiyon
tedavisi uygulananlarda düşünülür.
Glikopeptit kullanım endikasyonu olanlarda ek olarak bir veya iki antibiyotik uygulama:
Febril nötropenik hastalarda ampirik glikopeptit endikasyonları (tablo 2) varsa
kombinasyon tedavisi yapılır. Sefepim, seftazidim glikopeptitle birlikte kullanılıp aminoglikozitte eklenebilir. Diğer bir alternatif karbapenem +glikopeptit kombinasyonu
olup, antipsödomonal bir penisilin+aminoglikozit+glikopeptit de kullanılabilir. Glikopeptitlerden vankomisin(2x 1g) veya teikoplanin (1. gün 800 mg/gün, daha sonra
400 mg/gün) tercih edilebilir.
Tablo 2. Febril nötropenik hastalarda ampirik glikopeptit kullanma endikasyonları
Kateter infeksiyon olasılığı
Ağır mükoziti olan hastalar
Penisiline veya sefalosporine dirençli pnömokok kolonizasyonu
Metisiline dirençli S.aureus kolonizasyonu
Kültürde henüz ileri ayrım ve duyarlılığı belirlenmemiş Gram pozitif bakteri üremiş olması
Önceden kinolon profilaksisi uygulanmış hastalar
Hipotansiyon veya kardiyovasküler bozukluğu olan hastalar
Glikopeptid antibiyotiklerin kullanımında sayılan endikasyonlara sıkı sıkıya bağlı kalınması ve uygunsuz, aşırı kullanımdan kaçınılması gereklidir. Bu sayede gerek
42
streptokoklarda gerekse stafilokoklarda glikopeptid dirençli suşların seleksiyonu engellenmiş olacaktır. Bu amaçla glikopeptitler gerek başlangıç empirik, gerekse sonradan IDSA rehberinde de belirlenmiş olan endikasyonlarla kullanılmalıdır; hatta Japon
rehberinde glikopeptit antibiyotik kullanımını metisiline dirençli S.aureus üretilme
şartına bağlanmıştır. Ayrıca 2005 yılında yayınlanan bir meta analizde glikopeptitlerin kullanılmasının etkenin kültürde üretilmesine kadar ertelenmesinin uygun olduğu
gösterilmiştir. Uygun endikasyonla ampirik başlanan glikopeptit kültürlerde 72 saat
içinde üreme olmazsa kesilir.
Glikopeptitlerden vankomisin ve teikoplanin ülkemizde kullanımdadır. Febril
nötropenik hastalarda yapılan çalışmalarda teikoplaninin etkili olduğu saptanmıştır.
Teikoplanin yan etkisi daha azdır ve günde tek doz uygulama kolaylığı yanında yan
etkilerinin azlığı nedeniyle daha kolay tolere edilmektedir.
VRE ve MRSA kökenleriyle oluşan infeksiyonlarda linezolid uygulanabilir.
Henüz ülkemizde bulunmayan kinopiristin/dalfopristin, daptomisin, tigesiklin
gram pozitif bakteri infeksiyonları tedavisinde kullanılabilecek diğer seçeneklerdir.
Febril nötropenik hasta izleyen her merkez etkenlerini ve direnç durumunu yakından izleyip ampirik antibiyotik tedavisi veya antibiyotik değiştirme politikalarını
belirlemelidir. Ayrıca gerek gram pozitif, gerekse gram negatif bakterilerdeki direnç
sorununun artması nedeniyle infeksiyon kontrol önlemlerine çok daha fazla dikkat
edilmelidir.
Kaynaklar
1. D’Antonio S, Staniscia T, Piccolonini R et al. Addition of teicoplanin or vancomycin for the treatment
of documented bacteremia due to gram-positive cocci in neutropenic patients with hematological malignancies: microbiological, clinical and economic evaluation. Chemotherapy 2004; 50:81-7.
2. Fatkenheuer G, Buchheidt D, Cornely OA, Fuhr HG, Karthaus M, Kisro J, et al. Central venous catheter (CVC)related infections in neutropenic patients-guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of
theGerman Society ofHematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2003; 82 Suppl 2:S149-57.
3. Gençer S, Batırel A, Özer S. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkenlerinde değişiklikler, 5. Febril
Nötropeni Sempozyumu, 20-23 Şubat 2003, Antalya, Program ve Özet Kitabı, P-24, s.153.
4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, et al. 2002 guidelines for the use of
antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51.
5. Masaoka T. Evidence-based recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan:
executive summary. Clin Infect Dis 2004; 39(suppl 2)S49-52.
6. Menichetti F, Martino P, Bucaneve G et al. Effects of teicoplanin and those of vancomycin in initial
empirical antibiotic regimen for febrile, neutropenic patients with hematologic malignancies. Gimema
Infection Program. Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38:2041-6.
43
7. Paul M, Borok S, Fraser A, Vidal L, Leibovici L. Empirical antibiotics against Gram-positive infections
for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005; 55:436-44.
8. Robbins GK. Fever in the neutropenic adult patient with cancer, UpToDate (13.3) 2005
(http://www.uptodate.com).
9. Rolston KVI. Challenges in the Treatment of Infections Caused by Gram-Positive and Gram-Negative
Bacteria in Patients with Cancer and Neutropenia. Clin Infect Dis 2005; 40:S246-52.
10. Tamura K. Initial Empirical Antimicrobial Therapy: Duration and Subsequent Modifications. Clin Infect Dis 2004; 39:S59-64
11. Vazquez L, Encinas MP, Morin LS, Vilches P, Gutierrez N, Garcia-Sanz R, Caballero D, Hurle
AD.Randomized prospective study comparing cost-effectiveness of teicoplanin and vancomycin as
second-line empiric therapy for infection in neutropenic patients. Haematologica. 1999; 84:231-6.
12. Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of nosocomial
bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals
in the United States. Clin Infect Dis 2003; 36:1103-10.
13. Yadegarynia D, Tarrand J, Raad I, Rolston K. Current spectrum of bacterial infections in patients with
cancer. Clin Infect Dis 2003; 37:1144-5.
14. Yılmaz M, Ar C, Öngören Ş, Özaras R, Başlar Z, Soysal T, Mert A, Ferhanoğlu B, Aydn Y, Tabak F,
Ülkü B, Aktuğlu G, Öztürk R. Nötropenik hastalarda ampirik antibiyoterapi, etkenler ve duyarlılıkları
Cerrahpaşa Deneyimi, 6. Febril Nötropeni Sempozyumu, 24-27 Şubat 2005, Ankara, Program,
Konuşma Özetleri ve Bildiriler Kitabı, P-036, s.165.
44
Türkiye’de Pediatrik Febril Nötropeninin
Bilinmeyen Yönü: Bir kongre, bir sunum, bir
derleme-sıradan işlerin sıradışı etkileri
Faik Sarıalioğlu
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Türkiye’de modern anlamda çocuk onkolojisi 1972 yılında Prof. Dr. Namık Çevik’in Hacettepe Pediatrik Onkoloji Ünitesi’ni kurması ile başlar. Seksenli yılların ortasına kadar kemoterapi ve diğer antikanser tedavilere bağlı febril nötropeni çocuk
onkoloji uzmanları için büyük bir problem değildir. O yıllarda; Hodgkin tedavisinde
lökosit sayısı 4000/mm3 altında olan hastalara doz azaltması yapılır, günü gelen tedaviyi
vermek için toplam lökosit sayısının 3000/ mm3, toplam granülosit sayısının 1250/
mm3 olması beklenirdi. İlaç dozları düşük, veriliş araları genişti. Febril nötropeni primer olarak aplastik anemili hastaların ve aktif hastalıklı lösemik hastaların sorunu idi.
1986 yılına öncesi Türk pediatrik hematoloji-onkolojisinde febril nötropeni ile ilgili
bir makale yoktur. İlk makale Prof. Gündüz Gedikoğlu ve arkadaşlarının Med Bull
İstanbul Dergisinde yazdıkları makaledir.
Febril nötropeni kavramı ilk tanışmam 1987 yılında oldu. O yıl düzenlenen Ulusal
Kanser ve IV Pediatrik Tümörler Kongresi’nde J. Klastersky’in yaptığı bir konuşma
Turk J Cancer Dergisi’nde yayınlandı. Hem Kongre Sekreteri, hem de Turk J Cancer
Dergisi’nin yardımcı editörü olarak febril nötropeninin temel kavramlarını zorunlu
görevlerle öğrenme şansım oldu. 1988 yılında Hacettepe Pediatri Anabilim Dalı Mortalite Toplantıları Programı içinde bir yılda kaybedilen onkolojik hastalarda febril
nötropeninin ana neden olduğunu ağır bir öz eleştiri formatında sundum. Çok sayıda slayt içinde “All granulocytopenic cancer patients deserve prompt empiric antibiotic
management when they become febrile” içerikli slayt en çekinerek sunduğum slayttı.
Tartışma büyük oldu. …….. O akşamdan itibaren tüm nötropenik ateşli hastalara kıdemliler korkusuzca antibiyotik başladılar.
1988 yılında Katkı Pediatri Dergisi’nin Antikanser Kemoterapi özel sayısında Kanserli Çocuklarda Enfeksiyon başlıklı ardışık üç derleme yayınladım. Bugünkü iletişim olmadığı o dönemde güvenilir kaynak büyük önem taşırdı. O yıllarda Katkı; her
sayısı tüm çocuk hekimlerince okunan, pediatri uzmanlık eğitiminin temel kaynağı
durumundaki bir dergidir. Tüm yazılar dikkatle okunur, çocuk ihtisası verilen tüm
eğitim kurumlarında bir ay süre ile tartışıldı. Yazının etkisi büyük oldu. Onkoloji ve
hematoloji uzmanı olsun olmasın tüm çocuk hekimleri sözbirliği etmişçesine yazıdaki –bugün bile çoğu geçerli- temel ilkeleri uygulamaya koydular. Febril nötropenik
45
hastalarda enfeksiyon kanıtlanmadan antibiyotik başlanmasına karşı direnç tümü ile
kırıldı.
1990 ve sonrası pediatrik onkolojide yüksek doz tedavilerin devri oldu. Bu tedavinin en büyük komplikasyonu olan febril nötropeni büyük başarı ile tedavi edildiğinden
kemoterapötik ilaç dozları gittikçe yükseltildi. Hematopoetik büyüme faktörlerinin
geliştirilmesi nötropeniyi tüm kemoterapi protokollerinde doz sınırlayıcı etki olmaktan çıkardı. İddia ediyorum ki; bugün Türk pediatrisinde en iyi bilinen konulardan
birisi febril nötropenidir. Antikanser tedavi alan febril nötropenik hastalarda mortalite
Türkiye genelinde %5’in altındadır. On yılda gördüğü yüzlerce febril nötropenik hastadan hiçbirini kaybetmemiş hematoloji-onkoloji kliniklerimiz vardır.
46
Çocukluk Çağı Kanserlerinin Epidemiyolojisi
Tezer Kutluk
Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Ankara
Çocuklarda kanser görülme sıklığı 15 yaş altında milyonda 110-150 arasındadır.
Çocuklarda kanser erişkinlere kıyasla çok daha nadir olup, tüm kanserlerin %0.5’i 15
yaşından küçük çocuklarda görülmektedir. Bununla birlikte, tedavi başarısının yüksekliği ve çocukların önündeki beklenen yaşam süresinin uzunluğu erken ve etkin tedaviyi, en iyi hizmete erişimi, yaşam kalitesini, psikososyal yaklaşımı daha da önemli
hale getirir. Amerika Birleşik Devletleri ve birçok gelişmiş ülkede çocuklarda en yaygın ikinci ölüm nedeni olan kanser, ülkemizde ikinci sırada olmasa da ilk 4 sıra içinde yer almaktadır. Ülkemizin gelişmişlik düzeyi arttıkça, ülkemiz içinde üst sıralara
çıkma eğilimindedir. Bu açıdan çocuk kanserleri ile uğraşan tüm birey ve disiplinlere
önemli görevler düşmektedir.
Çocuk kanserleri, uluslararası çocuk kanserleri sınıflamasına göre 12 ana grup altında incelenirler. Lösemi, sinir sistemi tümörleri, lenfomalar en sık görülen tipleridir.
Büyük kısmı embriyonik tümörlerdir, halbuki erişkin tümörlerinin büyük kısmı karsinomlardır. Genetik köken çocukluklarda erişkinlerde daha belirgindir. Kromozomal
bozukluklar, immün yetmezlikler, nörofibromatozis yatkınlık yaratan durumlardan
bazılarıdır. Diğer taraftan, atom bombasına maruz kalanlar, Çernobil gibi nükleer kazalar başta tiroid kanserleri ve lösemiler olmak üzere kanser sıklığını artırmaktadır.
Çocukluk çağı kanserlerinin yıllık insidansı Kıbrıs, İsrail (Yahudi), İsrail (Arap)
Mısır, Ürdün, İtalya, İspanya, Fransa ve Türkiye’de sırası ile milyonda 170, 133.3, 119.9,
130.9, 114.8, 158, 137.9, 135.6, 115.6 olarak bildirilmiştir. İnsidans Avrupa ve ABD’de
(SEER verisi) sırası ile milyonda 130.9 ve 153.3’dür. Lenfoproliferatif tümörlerin görülme sıklığı bazı Orta Doğu ve Akdeniz ülkelerinde daha yüksektir. ACCIS projesi 63
Avrupa ülkesinden 1970-1999 yıllarında toplum tabanlı kanser kayıtları yapmıştır ve
kanser insidansında %1’lik artış saptamıştır. Yaşam hızları 1970’lerden itibare önemli
düzeyde iyileşmeye başlamış ve %75’lere ulaşmıştır. Bununla birlikte gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerdeki çocuk kanserlerinin yaşam hızlarında belirgin farklılıklar bildirilmektedir. Bu nedenle gelişmekte olan ülkeler için, bilgi ve kaynakların paylaşımı,
teknoloji transferi, tam kapsamlı onkoloji hizmetleri yaşam hızlarının iyileştirilmesinde, yaşam kalitesinin artırılmasında stratejik önemi olan konulardır. Onkolojinin farklı disiplinleri arasındaki işbirliği bu amaçlara ulaşmada büyük katkılar sağlayacaktır.
47
Ülkemizde önceki yıllarda büyük merkezlerden rakamlarının birleştirilmesi yoluyla ve Sağlık Bakanlığı kanser kayıtları yoluyla çocukluk kanserlerinin dağılımı hakkında fikir edinilmekte iken, 2002 yılından itibaren Türk Pediatrik Onkoloji grubunun
başlatmış olduğu, Pediatrik Tümör kayıtları önemli bir aşama olmuştur. 2005 yılından
itibaren Türk Pediatrik Onkoloji Grubu ve Türk Pediatrik Hematoloji Derneği, çocukluk çağı kanser kayıtlarını birlikte tutmaya başlamıştır. Önümüzdeki yıllarda bu
kayıt sistemi, çocukluk kanserlerinin dağılımı ve yaşam hızları konusunda ülkemiz
için önemli bir veri tabanı oluşturacaktır.
Türk Pediatrik Onkoloji Grubunun 33 merkezden topladığı 2002 yılı verilerine göre
1073 vakanın kaydı yapılmıştır, pediatrik tümörlerin dağılımı Tablo’da verilmiştir.
Tablo. 1073 lenfoma ve solid tümörlü çocukta tümör tipleri (Türk Pediatrik Onkoloji Grubu, 2002)
Tümör tipi
Lenfoma
NHL
Hodgkin.
M. histiositozis
SSS tümörleri
Sempatik sinir sist. tümörleri
Yumuşak doku tümörleri
Böbrekl tümörleri
Osteosarkom
Ewing tümörü
Kondrosarkom
Retinoblastom
Germ hücreli tümörler
Karsinoma/Diğer
Erkek/kız
195/92
124/57
71/35
M
134/93
49/52
46/35
35/41
37/23
27/18
M
18/31
34/31
47/33
Sayı
287
181
106
1
227
101
81
76
60
45
1
49
65
80
%
26,80
16,90
9,90
0,10
21,10
9,40
7,50
7,10
5,60
4,20
0,10
4,60
6,10
7,40
Toplam
624/449
1073
100,00
Bu kayıtların önemli sonuçlarından birisi lenfomaların santral sinir sistemi tümörlerinden daha sık görülmesidir. Ancak bu veri sadece dikkatle yorumlanmalıdır.
Santral sinir sistemi tümörlerinin pediatrik onkologlarara daha az gönderiliyor olması
faktörü araştırılmalıdır.
Tüm vakalar için ortanca yaş 6.4 olup, erkek kız oranı 1.39 olarak bulunmuştur.
Karsinom ve diğer olarak adlandırılan grupta en sık görülen tümörler karaciğer tümörleri ve nazofarinks karsinomudur. 33 merkezden bildirilen 1073 vakanın 1 yıllık
yaşam hızı %77 olarak bulunmuştur. Gelişmiş ülkelerde uzun süreli yaşam hızlarının
48
%75-80’lere ulaştığı düşünülürse, her yıl 2500-3000 civarında çocukluk çağı kanserinin beklendiği ülkemizde kanserli çocukların yaşam hızlarının iyileştirilmesi için
disiplinler arası işbirliğinin yanı sıra, devlete ve diğer örgütlere önemli görevler düşmektedir. Türk Pediatrik Onkoloji Grubu ile Türk Pediatrik Hematoloji Derneğinin
birlikte yürüttüğü, Pediatrik Tümör kayıtları bu açıdan ülkemize yönelik önemli bir
kaynak olacaktır.
Kaynaklar
1. Stiller C.A. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene 2004, 23:6429-44.
2. ACCIS-Childhood cancer incidence and survival. www-dep.iarc.fr/accis.htm
3. Parkin DM, Kramárová E, Draper GJ, Masuyer E, Michaelis J, Neglia J, Qureshi S and Stiller CA (eds).
International Incidence of Childhood Cancer, IARC Scientific Publications No. 144, International
Agency for Research on Cancer, Lyon, 1998.
6. Kramárová E, Stiller CA, Ferlay J, et al. The International Classification of Childhood Cancer. IARC
Technical Report No.29. Lyon, France, 1997, IARC.
7. Parkin DM, Stiller CA, Draper GJ, Bieber CA, Terracini B and Young JL (eds). International incidence
of childhood cancer, IARC Scientific Publications No. 87, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 1988.
8. Parkin DM, Stiller CA, E Draper G.J and Bieber C.A. The international incidence of childhood cancer.
Int. J. Cancer 1998, 42:511-520.
9. Kutluk T. First national pediatric cancer registry in Turkey: A Turkish pediatric oncology group study.
Ped. Blood & Cancer. (Abstract) 2004, 43:452.
10. Fidaner C, Eser SY, Parkin DM. Incidence in Izmir in 1993-1994: first results from Izmir cancer registry. Eur J Cancer 2001, 37,83-92.
11. Steliorova-Foucher E, Stiller C, Lacour B, Kaatsch P. International Classification of Childhood Cancer,
Third Edition. Cancer 2005, 103:1457-67
49
Pediatrik Kanserlerde Hedefe Yönelik Tedavi
Nurdan Taçyıldız
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
Daha yoğun ilaç tedavileri ile pediatrik onkoloji alanında yaşam oranları oldukça artmış
olmakla birlikte, son dekat içinde bir platoya ulaşılmıştır. Halen çocukluk çağı kanserlerinin
%20-25 için daha etkin tedavi yöntemlerine ihtiyaç vardır. Erişkin kanserleri için 400 civarında
yeni ilaç üzerinde çalışılırken, NCI’da sadece 100 klinik çalışma, çocukluk çağı kanser tedavisini
ilgilendirmektedir. Buların da çoğu eski ilaçların, yeni kullanım şekillerini hedeflenmekte iken
az bir kısmı yeni ilaçları içermektedir. Erişkin kanserlerinin yanında, çocuk kanserleri küçük bir
oranı oluşturduğundan, bu grup hasta için yapılacak ilaç araştırmaları pekçok araştırmacı firma
tarafından karlı görünmemektedir. Bu nedenle, çalışmalar, daha çok akademik araştırmalar ve
hükümet desteği ile başladıktan sonra endüstri desteği alabilmektedirler.
Konvansiyonel kemoterapi yöntemleri ile pekçok çocukluk çağı kanseri kür olabilmesine rağmen, ilacın sağlıklı hücre ile kanser hücresini spesifik olarak ayıramaması nedeni ile
geç yan etkiler de kaçınılmaz olmaktadır. Oysa, son zamanlarda geliştirilen, özellikle kanser
hücresi yüzeyinde bulunan moleküller ve mutant proteinleri hedefleyen tedavi yöntemleri ile
minimal toksisite ile küre ulaşmak mümkün görünmektedir. Özellikle de refrakter ve agresif
çocukluk çağı kanserleri için tümör hücrelerine ait genetik profili daha iyi anlamaya yönelik
araştırmalar günümüzde oldukça artmıştır. Bu çalışmalar sonucunda, çocukluk çağı kanserlerinin kendi genetik ve protein farklılıklarına göre hedeflenmiş tedaviler daha ağırlıkla gündeme gelecektir. Eğer, bir çocukluk çağı tümörünün kendisine ait genetik defekt hedeflenerek
bir ilaç üretilebilir ise, bunun erişkinler için geliştirilenden daha etkin olması beklenebilir.
Çünkü, çoğu zaman çocukluk çağı kanserlerinde, erişkin kanserlerinde olduğu gibi birkaç
genetik mutasyon birlikte değildir. Günümüzde, çocuk kanserlerinde kullandığımız hedeflenmiş tedavilerin çoğu erişkinler için geliştirilmiş ve elde edilen başarıların ardından 20 kadar “hedeflenmiş ilaç” çocukluk kanserlerinde kullanılmışlar. Tablo I’de NCI’da halen klinik
çalışmaları aktif olarak devam eden “hedeflenmiş ilaçlar” görülmektedir.
Tablo 1. Çocukluk çağı kanserlerinde kullanılan hedeflenmiş ilaçlar
Hedeflenmiş tedavi
Hastalık
1) Avastin (bevacizumab)
2) Iressa (Gefitinib)
3) Rituxon (rituximab)
4) Mylotarg (gemtuzumab ozogamisin)
5) Gleevec (imatinib)
- Nöroblastom ve bazı sarkomalar
- Beyin tümörleri ve bazı sarkomlar (Faz II)
- Hodgkin dışı
- AML (Faz III, çocuk çalışması)
- Philadelphia kromozomu pozitif ALL hastalarında standart
kemoterapi ile beraber
50
Son zamanlarda, hedeflenmiş bir ilacın çocuklarda kullanımı için de eskisi kadar
çok beklenmemektedir. Artık eğer etkin bir ilaç, erişkinlerde Faz I çalışmayı tamamlamış ise çocuklarda kullanıma girmekte, böylece çocuklarında yeni ilaçlardan hızla
yararlanmaları sağlanmaktadır.
Halen ABD’de yılda 9.500 civarında 15 yaş altında yeni çocukluk çağı kanseri tanısı
konmakta, bunların 1.500’ü kaybedilmektedir. Bu nedenle özellikle de beyin tümörleri
gibi uzun-süreli yaşamın düşük olduğu hastalık gruplarında yeni hedeflenmiş tedavileri hızla kullanıma girmesi önem kazanmaktadır.
Beyin Tümörlerinde Hedeflenmiş Moleküler Tedavi
Çocukluk çağı beyin tümörlerinin moleküler belirleyicileri üzerinde yapılan yoğun
mikro-array gen çalışmaları sonucunda, bu molekülleri hedefleyen tedavi yöntemlerini geliştirmek mümkün olmaktadır. Tümör yüzey antijenlerini ve iletim sistemini
hedefleyen tedavi yöntemi “hedeflenmiş moleküler tedavi” olarak bilinmektedir.
İmmünolojik bazlı bu yaklaşımda, monoklonal antikorlar yalnız ya da radyonüklid maddeler veya toksinlerle kombine edilerek kullanılmaktadırlar. Son zamanlarda,
beyin tümörlerinin hedeflenmiş tedavisinde kullanılmakta olan bazı moleküller Tablo
II’de görülmektedir.
Yüksek grade’li gliomalarda, radioizotop ile işaretlenmiş antikorların direkt olarak
tümör bölgesine infüzyonu etkinliği arttırmaktadır.
Tablo 2. Çocukluk çağı beyin tümörlerinde kullanılan hedeflenmiş ilaçlar
Molekül
Hedef
ST1571
PDGFR
ZD1839
EGFR
CCI-779
Mammalian target of rapamycin (mTor)
SCH 44342
Farnesyl tnasferase
SU5414
VEGFR 2, PDGFR
Thalidomide
Integrin alphavbeta 3 and alphavbeta 5
Cilengitide
Integrin alphavbeta 3 and alphavbeta 5
Marimastat (BB-251)
Matrixmetalloproteinase (MMP 1,2,7 and 9)
Beyin Tümörlerinde Gen Tedavisi
Herpes simpleks virus, timidin kinaz (HSV-tk) tümör bölgesine bir vektör aracılığı ile
iletildikten sonra, ganciclovir uygulanması sonucunda oluşan toksik metabolitler ile tümör
hücresinin öldürülmesi esasına dayanır. Beyin tümörlü çocuklarda, faz-I uygulama sonuçları
toksisitenin tolere edilebilir olduğunu göstermiş olup, klinik çalışma için hazırlanmaktadır.
51
Hodgkin Dışı Lenfomalarda (Hdl) Monoklonal Antikor Tedavisi
Monoklonal Antikorlar
B hücre malignitelerinde CD-20 gibi spesifik işaretleyiciler vardır. CD20 transmembran yüzey antijenidir, sadece matür B hücrelerde ve B hücre prekürsör yüzeylerinde eksprese olurlar. Muhtemelen kalsiyum kanalı olarak çalışarak B hücre büyümesi ve farklılaşmasında rol oynarlar.
Monoklonal antikorlardaki ilerlemeler sayesinde tümör hücreleri üzerindeki spesifik molekülleri tanımak ve hedeflemek mümkün hale gelmiştir. HDL’de monoklonal
antikor tedavisinde CD20 antijenini çekici kılan nedenler vardır. Zira, CD20 B, hücreli
HDL’da %85’in üzerinde eksprese olur. Ancak kök hücre, matür plazma hücresi üzerinde yoktur. Diğer normal dokularda da bulunmaz.
“Chimeric” Antikorların Gelişimi
Önceleri murin monoklonal antikorlar kullanılmış, fakat klinik başarıları kısıtlı
kalmıştır. Çünkü konakçının murin antikorlara karşı yanıtı; Murin antikorun insan
kompleman ve etkili diğer sistemlerinin aktivasyonunda yetersizliği, antikorun, konakçının hayati dokularına karşı reaksiyonu (örn: kalp dokusu) başarıyı kısıtlamıştır.
Genetik yapılandırma tekniklerindeki gelişmeler sonucu fare antikorunun FAB bölgesi ile insan antikorunun Fc (Constant region) kısmının kombinasyonu olan “chimeric”
antikorlar yapılabilmiştir.
Rituximab, “Chimeric” anti CD-20 antikorudur. Uzun süre dolaşımda kalabilir.
İmmün yanıt mekanizmalarını harekete geçirir. İnsan, anti-fare antikor yanıtına da
neden olmaz. HDL tedavisinde lisans almış ilk monoklonal antikordur.
Monoklonal Antikorların Etki Mekanizmaları; Kompleman bağımlı sitoliz, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ve apopitosis aracılığı ile olmaktadır.
Pediatrik matür B hücreli lenfomalarda yüzey antijen ekspresyonunu değerlendiren bir çalışmada, CD20 pozitifliği, Burkitt lenfomalı (BL) hastalarda %100, Burkitt
benzeri yüksek gradeli lenfomalarda (HGBL) %100, Diffüz büyük B hücreli lenfomalarda (DLBCL) %98 olarak saptanmıştır. Bu sonuçlara göre bu grup hastalarda immün
hedeflenmiş tedavi olarak anti CD20 antikorları (Rituximab, İbritumomab – tiuxetan)
kullanılabilir. Aynı çalışmada CD22 pozitifliği araştırıldığında BL’lı hastalarda %100,
DLBCL’lı hastalarda %100, HGBL’de %87 olarak bulunmuştur. Böylece, bu grup hastalarda immün hedeflenmiş tedavi amacıyla anti-CD22 moleküler antikoru (Epratuzumab) kullanabileceği de gündeme gelmiştir.
52
Rituximab, toplam 4 hafta olacak şekilde haftada 375 mg/m2 intravenöz infüzyonu
sonucu elde edilen farmakokinetik profile göre; 1. kürden sonra pik plazma konsantrasyonu 239 mg/L iken 4. kürden sonra 465 mg/L olarak bulunmuştur. Yine yarılanma
süresine bakıldığında 1. kürden sonra 3.2 gün iken 4. kürden sonra 8.6 gün olduğu görülmüştür. Yani kullanım sayısı arttıkça serum konsantrasyonu ve ilaçın etkin olarak
dolaşımda bulunma süresi artmaktadır. Son zamanlarda, protokollerde rituximab 8
kür olarak yer almaktadır. Kullanımdan 6 ay sonrasına kadar lenfopeni devam edebilir.
Periferik kanda yeniden B hücrelerinin tam olarak geri dönmesi 9-12 ay alır. Rituximab
etkisi olarak, infüzyon sırasında grip benzeri bulgular; %10 hastada bronkospazm ve
hipotansiyon görülebilir. İnfüzyon geçici olarak durdurulabilir, infüzyon hızı düşürülebilir, uygun medikasyonla giderilmesi mümkündür, nadiren ölüm bildirilmiştir.
Yaygın büyük B hücreli lenfomalarda CHOP (SWOG-8516) ile CHOP+Rituximab kullanımını (GELA ve ECOG-4494) karşılaştırıldığında, Rituximab ile kombine
edilen CHOP tedavisinin 2 yıllık hastalıksız yaşam şansını %49’dan, sırasıyla %58 ve
%65’e yükselttiği görülmüştür.
Halen Devam Etmekte Olan Çocukluk Çağı HDL’da Rituximab Çalışmaları
1) “01-C-0030 Short-Course EPOCH-Rituximab for Untreated CD-20+ HIV-Associated Lymphomas”: 4 yaş üzerindeki agresif CD20 pozitif HDL’lı, HIV pozitif hastaların tüm evrelerinde (I-IV) Etoposide/Doxorubicin/Vincristine devamlı iv infüzyon
(1-4 gün) şeklinde olmak üzere, Prednisone 1-5 gün, Siklofosfamid 5. gün, Rituximab
1. ve 5. günlerde uygulanmaktadır. Çalışma halen NCI’da devam etmektedir.
2) “Phase II Pilot Study of Rituximab Added to the Induction and Consolidation
Phases and Rasburicase Added to the Reduction Phase in Children with Newly Diagnosed Advanced B-Cell Leukemia or Lymphoma Treated with LMB/FAB Therapy”
1-29 yaş arasında, diffüz büyük hücreli, Burkitt lenfomalı, yüksek gradeli B hücreli lenfomalı (Burkitt-like), orta ve yüksek riskli hastalarda çalışılmaktadır. Çalışma,
Mitchell Cairo tarafından NCI’da yürütülmektedir.
Kaynaklar
1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer, Cell 2000; 100:57-70
2. Druker BJ, Sawyer CL, Kontarjion H et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine
kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome, N. Engl J Med 2001; 344:1038-1042.
3. Riva P, Francesschi G, Arista A, et al. Local application of radiolabelled monoclonal antibodies in
the treatment of high grade malignant gliomas: a six year clinical experience. Cancer. 1997; 80:27332742.
53
4. Hussain SR, Puri RK. Interleukin-13 receptor-directed cytotoxin for malignant glioma therapy: from
bench to bedside. J Neurooncol. 2003; 65:37-48
5. Rustamzadeh E, Low WC, Vallera DA, et al. Immunotoxin therapy for CNS tumor. J Neuro-Oncol.
2003; 64:101-116.
6. Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccination of recurrent glioma patients with tumor lysate-pulsed
dendritic cells elicits immune responses: result of a clinical phase I/II trial. Br J Cancer. 2003; 89:11721179.
7. Yates AJ, Stephens RE, Elder PJ, et al. Effects of interferons and gangliosides on growth on cultured
human glioma and fetal brain cells. Cancer Res. 1985; 45:1033-1039
8. Sandmair AM, Loimas S, Puranen P, et al. Thymidine kinase gene therapy for human malignant glioma, using replication deficient retroviruses or adenoviruses. Hum Gene Ther. 2000; 11:2197-2205.
9. Packer RJ, Raffel C, Villablanca JG, et al. Treatment of progressive or recurrent pediatric malignant
supratendorial brain tumors with herpes simplex virus thymidine kinase gene vector, producer cells
followed by intravenous ganciclovir administration. J Neurosurg. 2000; 92:249-254.
10. Lang FF, Bruner JM, Fuller GN, et al. Phase I trial of adenovirus-mediated p53 gene therapy for recurrent glioma: biological and clinical results. J Clin Oncol. 2003; 21:2508-2518.
11. Nadler LM, Ritz J, Hardy R, et al. A unique cell surface antigen identifying lymphoid malignancies of B
cell origin. J Clin Invest 1981; 67:134-40.
12. Coiffier B, Haioun C, Ketterer A, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment
of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 1998;
6:1927-32.
13. Coiffier B, Lepage E,Herbrecht R, et al. MabThera (rituximab) plus CHOP is superior to CHOP alone
in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLCL): interim results of a randomized GELA
trial. Blood 2000; 95(Suppl. 1): 223.
14. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone
in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Eng J Med 2002; 346:235-42.
15. Perkins SL, Lones MA, Davenport C, Cairo MS. B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adelescents: surface antigen expression and clinical implications for future targeted bioimmune therapy. A
children Cancer Group Report. Clin Adv Hematol Oncol 2003; 1(5):314-7.
54
Febril Nötropenik Çocuklarda İnvaziv Fungal
Enfeksiyonlar
Adalet Meral
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Hematoloji Bilim
Dalı, Bursa
İnvaziv fungal enfeksiyonlar kanserli immunsupresif çocuklarda önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir ve giderek insidansında belirgin bir artış vardır. İnsidans
artışındaki en önemli nedenler; yüksek doz ve yoğun kemoterapi protokollerinin uygulanması, nötropenide kalma süresinin uzaması, geniş spektrumlu antibiyotiklerin
uzun süreli verilmesi ve santral venöz kataterlerin kullanılmasıdır. Bu enfeksiyonlar
içinde en sık Candida enfeksiyonları görülmesine karşın, son yıllarda non-albicans ve
Aspergillosis türlerinin, sıklığında bir artış olmuştur. Diğer invaziv enfeksiyon yapan
mikozlardan Fusarium ve Scedosporium türleri daha nadir görülmektedir. Epidemiyolojideki bu değişiklikden başlıca iki faktör sorumlu tutulmaktadır;
a. Daha yoğun kemoterapi protokollerinin kullanılması ve transplantasyon yapılan
hasta sayısının artması ile invaziv fungal enfeksiyon riski olabilecek hasta sayısında
artış,
b. Candida enfeksiyonlarının erken tanısının konulabilmesi ve flukanozol profilaksisinin sık kullanılması.
Bu derlemede amacımız, hemato-onkoloji hastalarında değişen epidemiyolojik verilere göre invaziv fungal enfeksiyonların tanı ve tedavisindeki yeni gelişmeleri gözden
geçirmek ve özellikle çocukluk çağına ait verilere değinmektir.
İnvaziv Candida ve Aspergillus Enfeksiyonları
Epidemiyoloji
Invaziv kandidiyazis için terminolojide kullanılan sistemik, yaygın veya hematojen
kandidiyazis terimlerinin hepsi aynı anlama gelmektedir. Başlangıcında bir kandidemi
(hematojen yayılım-sepsis) vardır ve daha sonrasında yaygın sistemik organ tutulumları gelişir. Başlıca risk faktörleri; nötropeni (<500/mm3 ve >10 gün), hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HPKHT), GVHD, yoğun ve uzun süreli kemoterapi
alınımı, mukozit, kolonizasyon,geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, santral venöz
kataterler, total parenteral nütrisyon, uzun süreli hastanede yatış, abdominal cerrahi
girişim olarak tanımlanmaktadır. Son yıllarda hem erişkin hem de çocuklarda Cadida
albicans dışı türlerde belirgin bir artış olmuştur. Pediatrik hemato-onkoloji hastalarındaki en geniş çalışma, 2005 yılında 1052 hasta ile ABD’den UCLA Tıp Merkezinden
55
yayınlanmıştır. Bu veride, tüm patojenler içinde en sık izole edilen Candida türleri-C.
albicans (%69) olmasına karşın, 1995’den sonra albicans dışı türlerin sıklığı %31 ve
diğer fungal ajanların sıklığı ise %34’lere ulaşmıştır.
İnvaziv aspergillozis (İA) ile ilgili pediatrik çalışmaların sonuçları ise şu şekilde
özetlenebilir; Kanserli çocuklar içinde en sık (%70) hematolojik maligniteli olgularda
gelişmektedir. Özellikle, T-hücre azaltılmış HPKHT (çok erken (ilk 20gün) veya geç
dönemde (>100gün) dönemde görülebilir), uzun süreli kortikosteroid alınımı, nötropeni (ANS<500/mm3 olma süresi ort:14-20gün), lenfopeni, GVHD, CMV ve respiratuar viral enfeksiyonu olan olgular risk altındadır. Çocuklarda en sık etken, A.
fumigatus ve A. flavus olarak bidirilmektedir. Mortalite erişkin hastalarda bildirilenlerden daha fazladır. <20yaşın altında genel yaşam oranları %20 ile %30 arasında bildirilmektedir.
Klinik Bulgular
Yüksek riskli hastalarda uzun süren ve geniş spektrumlu antibiyotiklere yanıt vermeyen dirençli yüksek ateş ilk bulgudur. Candida türleri pediatrik hemato-onkoloji
hastalarında sıklıkla kandidemi (sepsis) üriner sistem, respiratuar sistem (sinüzit dahil) ve gastrointesitinal sistemi etkileyen enfeksiyonlara neden olmaktadır. Özellikle
remisyon-indüksiyon tedavisi alan lösemili veya KİT yapılan olgular, hepatosplenik
kandidiyazis için risk altındadır. Bu olgularda, direngen yüksek ateş ile birlikte sıklıkla
karın ağrısı, karında palpasyon ile hassasiyet, distansiyon, hepatomegali, iştahsızlık,
bulantı ve kusma ve nadiren diyare görülebilir. Hastalarda kolestatik sarılıkta görüldüğü gibi serum alkalen fosfataz değerlerinde belirgin bir artma olabilir. Ayrıca, total
bilirubin, ALT ve AST değerlerinde de orta derecede yükseklik vardır. Candida türleri,
çocukların %50 ile %70%’inde kandan izole edilebilmiştir. Çocuklarda lökositüri yapmaksızın üriner sistem enfeksiyonuna yol açabilir. UCLA’dan gelen seride olguların
%100’ünde üriner sistem enksiyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada
respiratuar sistem ve sinus enfeksiyonları ise %36 olguda saptanmıştır. Daha nadir
deri ve retinal lezyon yapabileceği bildirilmektedir. Deri lezyonları nötropenik olguların %15’inde görülür ve ekstremite ve abdomende ilaç alerjisinde görülen eritemlere
benzer döküntülerdir. Derinin alt tabakalarını da içeren biyopsi örneklerinin uzman
bir patolog tarafından incelenmesi ile tanı konabilir. Kandidemik hastalarda tek veya
çift taraflı endoftalmit gelişebilir. Bu nedenle kandidemisi olan olgularda iyi bir retinal
bakı önerilmektedir.
İA ise en sık solunum sistemi ve sinüsler ile SSS’ni tutar. %10-15 olguda makulopapuler deri lezyonları görülebilir. Olguların sadece %8-10’nunda fungemi saptanmıştır.
56
Tanı
Histopatolojik ve mikrobiyolojik tanı altın standard olmasına karşın, tanıda pozitiflik oranları düşüktür. Bu nedenle, laboratuar sonuçlar tek başına değil de mutlaka
klinik bulgular ile birlikte değerlendirilmelidir.
Tablo 1. Değişik tanı metodlarının invaziv fungal enfeksiyonların gösterilmesindeki dağılımı
(Referans: Ascıoğlu S ve ark; Reliability of clinical research on invasive fungal infections: a systemic review of the literature
Medical Mycology 2001; 39:35-40
Laboratuar
a. Mikrobiyolojik: Mikolojik enfeksiyonların tanısında mikroskopi ve kültür altın standard olmasına karşın, materyalin nereden ve nasıl alındığına göre sensitivitesi
değişmektedir. C. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis Bactec mediumda 1-3 günde üreyebilir. C. glabrata’nın ise üreme süresi daha uzundur. Kandan izole edilmesi:
Otopsi ile Candida enfeksiyonu kanıtlanan olguların ancak <%50’sinde kandan izole
edildiği saptanmıştır. Aspergillus’un de kandan üretilebilme olasılığı düşüktür. Biyopsi materyallerinden edinilen örneklerden yapılan kültürlerde üreme olasılığı her ikisi
için de düşüktür (<%50). Ayrıca BOS, kan ve kemik iliğinde de üreme olasılığı azdır.
Imunyetmezlikli hastalarda respiratuar sistemde saptanan kolonizasyon, IA enfeksiyonunu gösterebilir. Özellikle pozitif prediktif değeri hematolojik maliyniteli ve HPKHT
yapılan olgularda %80-%90 olarak bildirilmektedir. IA tanısında, BAL örneklerinde
kültür ve mikroskopi sonuçları karşılaştırıldığında; tek başına mikroskopi pozitiflik
oranı %20 ile %64 arasında değişmektedir. BAL veya balgamda Candida pozitifliği
kolonizasyon olup, candidaya bağlı pnömoni nadir olduğu için tek başına enfeksiyon
lehine yorumlanmamalıdır. Ancak yüksek riskli hastalarda sondasız alınan idrarda
57
candida kolonizasyonu saptandı ise invaziv kandida enfeksiyonu açısından dikkate
alınmalıdır.
b. Serolojik: Birçok fungal patojene spesifik antikor ve antijen testleri geliştirilmiştir. Ancak, genellikle tanıda sensitivite ve spesifiteleri çok yüksek değildir. Örneğin,
Candida antijenlerine karşı geliştirilmiş olan Cand-Tec (Latex Aglutinasyon) sensitivitesi %70, spesifitesi %88 olarak bildirilmektedir. Candida Manan antijen (ELISA) ile
sonuçların daha iyi olduğu bildirilmekle birlikte, hala araştırmalar devam etmektedir.
Bugün hematoloji-onkoloji hastalarında Candida tanısı için rutin serolojik test yapılması önerilmemektedir (CIII). Aspergillosis tanısında ise antijen testlerinden galaktomannan (ELISA) ile yüksek sensitivite ve spesifite bildirilmektedir. Erişkin nötropenik
hastalarda sensitivite %80-%100, spesifite ise >%90 bildirilmekte olup, pozitif prediktif
değer %87.5 bulunmuştur. Ancak, çocuklarda yanlış pozitiflik erişkine göre daha yüksektir (%10-%44). Sensitivite ve spesifite değerleri ise %80 ve <%90 olarak bildirilmektedir. Aspergillosis tanısında, erişkin ve çocuk kanserli olgularda rutin antikor testi
yapılmamaktadır. Ancak haftada iki kez galaktomannan antijen testi (ELISA) önerilmektedir (A II).
c. Histopatoloji: Mümkünse şüpheli lezyonlardan (deri, pulmoner, hepatik) biyopsi alınması önerilmektedir (AII). Doku örnekleri methamine-silver, PAS boyası
veya immunohistokimyasal boyaları ile boyanır. Hepatosplenik kandidiyazis için abse
veya granulomlar içinde candidanın gösterilmesi tanı koydurucudur. Ancak, hepatik
alınan örneklerde histopatolojik tanı olasılığı, özellikle ampirik antifungal tedavi alan
olgularda düşüktür. Aynı boyalar ile lezyon içinde Aspergillosis hifleri de gösterilebilir.
Aspergillus ile Cryptococcus neoformans’ı birbirinden ayırd etmede özel boyalar (Mucicarmine Red) önerilmektedir. Pulmoner aspergillus’un pulmoner yataktan transkutanöz ince iğne aspirasyonu ile alınan örneklerde saptanma sıklığı %50-80 arasında
değişmektedir.
d. Endoskopik: Diffuz pulmoner infiltrasyonda BAL örnekleri bronkoskopi ile alınabilir. Ancak, BAL ile tanı olasılığı %50’den düşük bildirilmiştir(BIII). BAL örnekleri
4 saat içinde çalışılmalı ve laboratuara 4C (özel soğutucu kaplarda) iletilmelidir(AIII).
BAL ve bronkoskopi özel kılavuzlardaki önerilere göre yapılmalıdır. Tranbronşial biyopsi ve açık akciğer biyopsisi çok sınırlı hastada yapılabilir. Komplikasyou yüksek
ve tanı değeri düşüktür(CIII). Aspergillomalı olgularda ise kontraendikedir. Tedaviye
dirençli özafajit veya gastrik ağrıda üst GIS endoskopisi önerilmektedir (AIII).
e.Radyolojik: Pulmoner infiltrasyon derin nötropenik olguların %10-%30’unda
görülebilir. Bu infiltratlar 2/3 olguda ateşli ilk 5-7 gün içinde görüntülenebilir.Ancak,
normal akciğer grafileri ile saptanabilme olaslığı %10’dur. Ancak, nötropenik persistan
58
ateşin ilk 1 haftasında çekilen HRCT ile aspergillosis efeksiyonuna özgü pulmoner infiltratların saptanma olasılığı yüksektir (%50)(AII). Kavitasyon ve tipik halo bulgusu
sıklıkla hematopoietik düzelme sırasında görülür(BIII). Hepatosplenik kandidiyazisde
merkezi hiperekoik çevresi hipoekoik olan lezyonlar US ile erken dönemde gösterilebilir(BII). Son yapılan bir çalışmada, US sensitivitesi %100, BT’nin sensitivitesi ise %96
olarak bildirilmektedir. Nörolojik semptomları olan hastalarda acil durumlarda BT önerilmektedir (B III). Ancak, MRI, serebral parankimi ve meninksleri göstermede daha
sensitifdir (BIII). Paranazal sinüsleri görüntülemede ise BT daha sensitifdir (DIII).
e. Moleküler yöntemler: PCR testinin antijen testlerinden daha sensitif (~%80)
olduğu düşünülse de pozitif prediktif değeri düşük bulunmuştur. Ayrıca, yöntem ve
standardizasyonu ile ilgili sorunlar vardır. Serum PCR ile çalışılmaya en müsait örnekdir. Diğer örnekler ile yapılan çalışmalar az sayıdadır. Aspergillus normal ortamlarda da bulunduğu için özellikle solunum sisteminden alınan örneklerdeki pozitiflik
kolonizasyona da bağlı olabilir. Erken dönemde IA tanısını koymada,galaktomannanantijen testi ile Aspergillus spesifik PCR testinin birlikte kullanımının faydalı olacağı
düşünülmektedir. Ayrıca, yüksek riskli çocuklarda her iki testin sonuçlarına dayanarak ampirik fungal tedaviye başlanmasının aspergillusa bağlı mortaliteye olan etkisi
araştırmaya açıktır.
Tedavi
Çocuklara ait veriler genellikle pediatrik olguları da içeren erişkin serilerinden elde
edilmektedir. Genel tedavi prensipleri birbirine benzerdir. Ancak, her iki gurup arasında tedavi farklılıkları gösteren çok az çalışma vardır. Bu nedenle, çocuklarda daha
fazla randomize çalışmalara gereksinim vardır. Kullanılan ilaçların çocuk doz ve yan
etkileri Tablo 2’de verilmiştir. Şu anda geçerli olan yaklaşım ise aşağıda özetlenmiştir;
Invaziv kandidiyazis tedavisinde IDSA 2000 önerileri:
1. Santral venöz kateterin çekilmesi,
2. Hemodinamik olarak dengede olan olgularda flukonazol veya amfoterisin-B deoxycholate (D-AmB) ile tedavi,
3. Flukonazol tedavisi sırasında hemodinamisi bozulan olgularda veya kandidemi
geliştirenlerde D-AmB’ye geçiş,
4. Flukonazol kullanımı için öneriler; Aspergillosis için düşük riskli olması veya aspergillosis şüphesi olmaması, tedavi biriminde azole direncinin olmaması, daha önce
azole cinsi antifungaller ile profilaksi almamış olmak.
5. Lipid bazlı amfoterisin-B (L-AmB) kullanımı için öneriler:
-Transplant olmayan hastalarda: Serum Kr>2.5mg/dL veya Kr Klirens<30mL/dk
veya serum Kreatinin düzeylerinin 2 kat artması
59
-Transplant hastalarında: Serum Kr>2mg/dL olması,
-D-AmB’ye intolerans
Kandidemi sağaltımında L-AmB (3mg/kg) ile D-AmB(0.5mg/kg) karşılaştırıldığında, benzer tedavi etkinlikleri olmasına karşın, L-AmB ile özellikle daha az toksik
etki ve azalmış breakthrough fungal infec…
6. Refrakter olgularda caspofungin ve/veya vorikanozole önerilmektedir. Caspofungin vE D-AmB’nin 239 kandidemili olguda her ikisi ile elde edilen tedavi yanıtları benzer bulunmasına karşın (Caspofungin:%71.7, D-AmB:%62.8), caspogungin ile
sistemik yan etkiler anlamlı olarak düşük bulunmuştur.
- IA sağaltımında öneriler
İlk seçenek D-AmB:1-1.5mg/kg/gün IV’dir (B III). Tedaviye yanıt oranları ortalama %37(%14-%83) olarak bildirilmektedir. Lipozomal amphotericin-B preperatlarının (3-5mg/kg/gün) kullanımında, IDSA kılavuzundaki öneriler geçerlidir. Ancak,
daha önce nefrotoksitesi olan olgular veya nefrotoksik ilaç kullananlarda ilk seçenek
olarak kullanılabilir. L-AmB ile tedavi edilen pediatrik olgularda tam veya parsiyel
yanıt %50 civarında bildirilmektedir. Konvansiyonel AmB ile lipid bazlı AmB’nin karşılaştırıldığı randomize ve prospektif çalışmalara gereksinim vardır. Lipid bazlı ilaçlar
ile yüksek dozlara çıkılabilmesine karşın, yüksek dozun (L-AmB:1mg/kg ile L-Amb:4mg/kg/g çocukları da içeren 87 olguda karşılaştırılmış) tedavi etkinliğini belirgin
olarak artırmadığı prospektif bir çalışma ile kanıtlanmıştır.
İtrakonazol: Klinik olarak stabil olan olgularda uzun dönemde idame tedavisi
olarak PO 200-600mg/g (Serum seviyesi:>0.5ug/ml tutacak şekilde) önerilmektedir
(CIII).
Vorikonazol: Daha geniş spektrumlu bir triazol olup IA, Fusarium türleri, Scedosporium, kandida özafajiti ve kandidemilerde (C.krusei ve C. glabrata dahil) etkilidir.
Erişkinlerde IA’de (SSS enfeksiyonları dahil) D-AmB’den daha etkili olduğu (Vorikonazol %52 hastada etkili iken D-AmB %31 hastada etkili bulunmuştur) için ilk seçenek olarak da önerilmektedir. Çocuklardaki veriler kısıtlı olmakla birlikte tedaviye
tam yanıt oranları erişkinlerdeki gibi yüksek (%57) bildirilmektedir. Yapılan farmakokinetik çalışmalarda çocuklarda eliminasyonunun lineer olduğu ve erişkinlere göre
eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. Çocuk dozu 3-4mg/kg/
doz 12 saat ara ile önerilmekle birlikte tam doğru doz bilinmemekte ve yüksek dozlar
ile (6-8mg/kg/doz 2x1) çalışmalar sürmektedir.
60
Tablo 2. Fungal enfeksiyonlarda kullanılan ilaçlar
Sınıf
Doz ve uygulama yolu
Klinik kullanım ve yan etki
D-AmB
Polien
0.5-1.5 mg/kg/gün IV
Altın standart,.
Doz sınırlayıcı yan etki renal toksisite
(24sa. infüzyon öneriliyor).
Lipid bazlı
AmB*
Polien
3-6 mg/kg/gün IV
Sistemik toksisite;
D-AmB>>ABLC> L-Amb. Pahalı
Flukonazol
Triazol
400-800 mg/gün IV-PO
C.albicans etkili.
Biyoyararlanımı yüksek.
İyi tolere edilir.
Itrakonazol
Triazol
200 mg/ gün IV
400-600 mg/gün oral
Aspergillozis tedavisinde ikincil ilaç
(idame ve proflaksi).
Biyoyararlanımı değişken.
Yan etki: Renal, karaciğer ve GIS
Vorikonazol
II. triazol
Yükleme:6 mg/kg/doz
2x1 4 mg/kg/doz 2x1
İnvazif aspergilozisde primer tedavide öneriliyor
Kandida, Fusarium ve scedosporium türlerine etkili,
Zygomycetes etkisiz.
Yan etki: Göz, karaciğer, deri toksisitesi
Posakonazol
II. triazol
PO (araştırma)
Aspergilloz ve zygomicetes etkin.
Yan etki: GIS toksisitesi
Ravukonazol
II. triazol
IV-PO (araştırma)
Klinik deneyim az.
Kaspofungin
Ekinokandin
50 mg/m2/gün IV
İnvaziv kandidazisde daha az toksik ama AmB ile
etkinliği aynı.
Aspergilozisde etkin,
tek veya kombine uygulanıyor.
Zygomicetes ve kriptokokda etkisiz.
Yan etkileri: Ateş, başağrısı, döküntü,
GIS,Karaciğer
Anidulafungin
Ekinokandin
Çocuklarda doz?
(araştırma)
Kandida ösefajitinde kullanılır.
Yan etkileri: Tromboflebit, ateş, başağrısı,
döküntü ve GIS
Micafungin
Ekinokandin
3 mg/kg/gün IV
Yüksek riskli hastalarda ve kandida özefajitinde önerilir.
Kandidemide araştırma halinde.
Aspergilozda tek başına veya kombine verilebilir.
Yan etki: İyi tolere edilir. GIS ve karaciğer
toksisitesi.
61
Kaynaklar
1. Steinbach J.W. Pediatric aspergillosis disease and treatment differences in children. Pediatr Infect Dis J.
2005; 24:358-64.
2. Ascioglu S, Rex H.J, Pauw B, et al. Defining oppotunistic invasive fungal infection in immuncompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin
Infect Dis 2002; 34:7–14.
3. Patterson F.T. Advances and challenges in management of invasive mycoses. Lancet. 2005; 17:101325
4. Stevens A.D, Kan L.V, Jadson A.M. et al. Practice guidelines for disease caused by aspergillus. Clin
Infect Dis 2000; 30:696-709.
5. Wingard R.J, Leather H. A new era of antifungal therapy. Bio Blood Marrow Transplant. 2004; 10:7390.
6. Ascioglu S, Pauw B.E, Donnelly J.P. et al. Reliability of clinical research on invasive fungal infection: a
systemic review of the literature. Med Mycology; 2001:35-40.
7. Klastersky J. Antifungal Therapy in patients with fever and neutropenia more rational and less empirical ? N Engl J Med 2004; 30:1145-1447.
8. Pappas G.P, Rex J.H, Sobel J.D. et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;
38:161-189
9. Rosen P.G, Nielsen K, Glenn S. et al. İnvasive fungal infection in pediatric oncology patients 11 year
experience at a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27:135-140.
10. Cesaro S, Strugo L, Alaggio R, et al. Voriconazol for invasiv aspergillosis in oncohematological patients:
a single center pediatric experience. Supp Care Can 2003; 722-727.
11. Walsh J. T, Lutsar I, Drıscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and
other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:240-8.
12. Groll A.H, Kurz M, Schneider W, et al. Five year survey of invasive aspergillosis in a paediatric cancer
centre. Epidemiology, management and long term survival. Mycoses 1999; 42:431-442.
62
Challenges in the Management of Febrile
Neutropenia
Michael Ellis
University of United Arab Emirates, UEA
The majority of patients with febrile neutropenia and persistent febrile neutropenia
are treated with broad spectrum antibiotics and/or antifungal agents without documentation of infectious etiology.
Historial evidence (Pizzo, EORTC, others) indicates that empirical treatment of
persistent febrile neutropenia results in a reduction of emergent invasive fungal infections (IFI). Yet there is no doubt that the number of patients treated to prevent IFI is
excessive, resulting in wastage of resources, antifungal drug side effects, suboptimal
outcomes and drug-resistance.
Heightening clinical acumen (Gerson) was shown to lead to earlier diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis and underscores the importance of a thorough clinical
evaluation of the febrile neutropenic patient. Risk factors for predicting IFI are clear
but their application has not been validated to date.
Imaging with high resolution CT scanning of the chest to identify the halo sign
has been an extra-ordinary helpful diagnostic tool enabling earlier specific diagnosis
of IPA, early treatment and improved outcome from IPA (Hauggaard). Response with
AmBisome treatment of such early cases can be confirmed with serial CT scanning.
Serological testing for galactomannan and glucan as well as PCR detection of fungal nucleic acid has been proven effective in the diagnosis of an IFI. However the
application of these tools in real-time clinical practice has not been substantiated for
reasons including variable sensitivity of detection, particularly with galactomannan
and the exact meaning of a positive result. Examples will be provided to illustrate these
concerns.
Conventional amphotericin B (CAB) is no longer the polyene preparation of choice
for managing persistent febrile neutropenia. Attempts at reducing toxicity through saline loading, dopamine co-administration or continuous infusion have not been confirmed effective in trails. Lipid preparations and in particular liposomal amphotericin
B (AmBisome) are much less toxic than CAB. AmBisome is superior to CAB in treating febrile neutropenia (Walsh, Prentice) and is superior to voriconazole (Walsh). A
63
review has indicated that the lipid preparations are generally more effective than CAB
in treating many IFIs (Ostrosky-Zeichner). Fluconazole still has a place in the management of febrile neutropenia where the risk of an invasive mould is low and that local
susceptibility data for Candida spp indicates that fluconazole’s wide dosage range is
most likely effective. However there are many other general issues of trial design, in
particular what constitutes an endpoint, that qualify the conclusions from clinical trials.
Caspofungin has been reported to be as effective as AmBisome in managing febrile neutropenia (Walsh). However in this study concern has been generated over
specific trial design issues including the use of azoles up to enrollment and inappropriately low doses of AmBisome in treating established IPA. There are also concerns
over the limited spectrum of Caspofungin as well as the preservation of viable fungal
elements following treatment (Bow). These concerns have recently been supported in
a small open non-trial study where the efficacy of Caspofungin and AmBisome were
compared in febrile neutropenia and IFI (Ellis). More breakthrough infections as well
as increased mortality mainly due to IFI were found in the patients receiving Caspofungin. Breakthrough infections included fungi against which Caspofungin has no
activity eg Cryptococcus spp.
A number of novel approaches to managing febrile neutropenia are being examined in clinical trials. One such study is investigating the use of early intermittent doses
of AmBisome (10mg/kg day 1, 5mg/kg days 3 and 6) in managing neutropenic fever
(Ellis). There are also efforts to identify febrile neutropenic patients more at risk from
developing IFI. Some of these are biochemical such as pro-calcitonin assays. Others
are examining existing serological markers are investigating how to optimise the information provide by such tests eg daily sampling, break points.
There is currently no clear strategy for the most effective use of an antifungal drug
in a persistently febrile neutropenic patient. There are many choices for patient selection, antifungal drug selection and duration of treatment. Until a reliable approach
can be ascertained, the classical stance of managing persistent febrile neutropenia with
an antifungal agent covering as many possible fungal etiologies will remain current
practice.
64
Management of Invasive Filamentous Fungal
Infections
Helen Sambatakou
University of Athens, Greece
As the severely immunosuppressed population enlarges, there has been a concomitant rise in the numbers of fungal infections. Moreover, apart from the aspergillosis,
a variety of new rare filamentous fungi have emerged as a new threat during the past
decade. Hyaline septated filamentous fungi (Fusarium species, Acremonium sp, Paecilomyces sp, Trichoderma sp), dematiaceous septated filamentous fungi (Pseudallescheria boydii, Scedosporium sp, Bipolaris sp, Ramichloridium obovoideum, Wangiella dermatitidis). Many of these emerging pathogens have limited virulence potential but a
combination of severe immunosuppression, prolonged exposure to these environmental fungi, and clinical rather direct drug resistance can make these infections difficult
to manage. An increasing number of different members of the class of zygomycetes are
reported as causing lethal infections, despite aggressive medical and surgical interventions. There are little evidence-based data to support the new antifungal agents to treat
these life-threatening filamentous fungi.
Amphotericin B has remained the drug of choice for all invasive fungal infections,
including molds, in severely ill patients for more than 30 years. Although desoxycholate-AmphoB is characterized by a narrow therapeutic index, with the most serious
effect being nephrotoxicity, lipid products aimed at an increased therapeutic index,
allowing the use of high doses safely and without dose escalations, achieving high levels early, a very crucial issue, since early diagnosis and onset of effective therapy have
been demonstrated to improve both patient outcome and survival.
In 2005, the broadening selection of antifungal drugs has increased and complicated the clinician’s choices. Our therapeutic options in the management of filamentous
fungi have been extended with the new broad-spectrum azoles, as new representatives
of the azole family, and the echinocandins that have a totally different mode of action.
However, these new compounds, although potentially constitute suitable alternatives,
they have several limitations; propensity of azoles to interact with several usually coadministered drugs, dose adjustments for moderate hepatic failure and for the iv formulations, dose adjustments for renal failure. There are theoretical concerns about
a possible antagonism between azoles and polyenes. Candins are a totally new class,
acting by interference with the synthesis of chitin, an important cell-wall component,
which results in lysis of the fungal cell. They have fungicidal activity against Candida
65
sp, including fluconazole-R species, but the FDA approval as a salvage, second line
therapy for invasive aspergillosis (IA) was based on a small open non randomized
study. Available only for iv administration, they have a narrow spectrum, however, in
vitro data suggest a synergistic effect when candins are combined with polyenes.
A large randomized trial supports the use of voriconazole as a primary therapy
for IA, comparing voriconazole with amphoB in patients with probable or definite
aspergillosis, with a successful outcome in 52%and a better survival rate. Although
the results of this study are encouraging for using voriconazole as a new alternative of
polyenes, there are many concerns about the interpretation of the study.
Generally, there are widely differing amounts of information about new antifungal
agents. Within the azoles, data remain scant about posaconazole and ravuconazole.
Within the echinocandins, caspofungin has been more extensively studied in deeply
invasive candidiasis and empirical therapy of febrile neutropenia. Efficacy of anidulafungin has been established only in esophageal candidiasis. Micafungin has been
studied in prophylaxis of low-risk neutropenic patients.
Furthermore, apart from the difficulties to overcome the specific issues of each
new drug, there is the larger issue of interpreting complex clinical trials, as it has been
extensively reviewed in published articles and supplements of several journals.
In chronic forms of infections from filamentous fungi, in those who have been treated during the acute phase with high doses of iv L-AmphoB, azoles might be a favored
option for maintenance therapy. In infections, however, unresponsive to high doses of
L-AmphoB, the new compounds should be considered using as alternatives regimens
or in combination, although the reversion of immunosuppression, along with surgical
resection of localized disease in some emerging molds appear to be crucial components of a favorable outcome.
For more than 40 years the mainstay of treatment of rhinocerebral and pulmonary
zygomycosis consists of surgery and prompt initiation of high doses of L-AmphoB;
there is some evidence of posaconazole activity, but clinical studies are lacking to support this issue.
Many clinicians in the routine clinical practice, especially in heamatology units,
try combinations of antifungal agents for IA, although there is a dicordance between
in vitro and in vivo data. Combinations, although of some value in certain cases, are
“budget destroyers” of unproven, at present, value.
66
Hematolojik Malignitelerde Yenilikler
Burhan Ferhanoğlu
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul
Son yıllarda hematolojik malignitelerde çok önemli gelişmeler dikkati çekmektedir. Özellikle prognoz ve tedavi politikalarını değiştirmemize neden olan bu gelişmeler Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), Akut Non-Lenfoblastik lösemi, Myelodisplatik Sendrom (MDS), Kronik Myeloid Lösemi (KML), Myeloproliferatif Hastalıklar,
Hodgkin Lenfoma (HL) ve Non-Hodgkin Lenfoma (NHL), Kronik Lenfoid Lösemi
(KLL), Multipl Myelom (MM) sırası ile özetlenecektir.
ALL’de Yenilikler
Philadelphia (Ph) kromozomu pozitif ALL, erişkin ALL lerin %20-30’unda görülür. Yaşla oran artarak 50 yaş üstünde pozitiflik %50 düzeyine yükselir. Bu hastalık
grubunda Myeloid markerların (CD13,CD33) koekspresyonu daha sıktır. Hastalığın
tanı anında değil ancak tedavi aşamasında beyin zarlarını (meninks) tutma olasılığı
yüksektir. Ph pozitif ALL özellikle ileri yaş, myeloid marker koekspresyonu ile giden
prekürsör B ALL varlığında sorgulanmalı ve genetik testler yapılmalıdır. Olağan tedavi
ile bu hastalarda uzun süreli yaşam şansı %10 civarında iken yeni tedavi seçenekleri
ile prognoz belirgin olarak düzelmiştir. Kök hücre naklinin uzun süreli yaşam şansı
yaratma olasılığı %22 dolaylarındadır.
Son yıllarda yeni tanı almış Ph(+) ALL lerde Imatinib (Glyveec) ile çeşitli kemoterapilerle kombine edildiğinde hastaların %50’sinde PCR negatifliği sağlanmıştır. Halen Ph (+) ALL lerde ideal tedavi kombinasyonun ne olduğu bilinmemektedir. Ancak
kemoterapi + imatinib kombinasyonunun bu hastalığın seyrini değiştireceği anlaşılmaktadır.
Yaşlı hastalarda imatinib tek başına prednisolon ile kombine edilerek kullanıldığında hastaların %67’sinde remisyon sağlanmıştır.
Transplantasyondan önce imatinib kullanılan hastalarda hastalıksız yaşam şansı
%76 ya yükselmiş ve hastalığın nüks oranında belirgin azalma olmuştur
Ph kromozomu (+) ALL lerde santral sinir sistemine ulaşan imatinib dozu çok
düşük olduğundan (serum düzeyinin %1- 2’si) SSS profilaksisi ihmal edilmemelidir.
67
Bunun yanında faz I ve faz II çalışmalarda KML tedavisinde denenen yeni trozin
kinaz inhibitörlerinin (AMN 107 ve BMS 354825) Ph+ ALL’lerdeki etkinliği ile ilgili
pek az veri mevcuttur. Bu ajanların Ph+ ALL de potansiyel etkinliğe sahip olduğu düşünülmektedir.
Akut Nonlenfoblastik Lösemi
10-13 Aralık 2005 tarihinde Atlanta da yapılan ASH kongresinde en ilgi çeken ve
“plenary session”da sunulan bir bildiri ANLL ile ilgili önemli bir gelişmeyi sunmakta
idi. Dr. Anna van Rhenen tarafından ASH’de sunulan bu çalışmada ANLL tedavisine
ışık tutacak lösemik kök hücre yüzeyinde C tipi leptin benzeri bir molekül-1(CLL-1)
ün varlığı ile lösemik klonu ortaya koyacak önemli bir antijenin varlığı tanımlandı.
Normal kök hücreden lösemik kök hücreye geçişi tanımlayabilmek için insan hematopoetik kök hücrenin izole edilmesi ve karakterize edilmesi gerekmektedir. AML olgularının çoğunda SCID Mouse modelinde kök hücre CD34+, CD38-(negatif) iken
AML M3’te CD34 negatif olabileceği bilinmektedir. Yıllardan beri kök hücre araştırıcıları lösemik öncü hücrelerde normal kök hücrede prezante olmayan markerler aramıştır. Bazı veriler, IL-3 reseptörünün alfa zincirinde (CD 123 antijeni) böyle bir antijenin
var olabileceğine işaret edilmiştir. Böyle bir antijenin tanımlanmasının gerek laboratuar çalışmaları gerekse AML hastalarının tedavisinde çok yararlı olacağı bir gerçektir.
Yapılan çalışmalar CLL-1 antijeninin çoğu AML’li hasta örneklerinde ekspresse ettiğini göstermiştir. Remisyondaki hastalar ve normal kemik iliğinde CLL-1 antijeni ile
boyanma olmazken AML li hastaların 77/89’unda boyanma gözlemlenmiştir. Boyama
CD 123 ile kıyaslandığında lösemik klonda eşit ekspresyon gözlenirken CD123 ün
rejenere olan kök hücrelerde de pozitif olduğu görülmüştür. Antijenin tedavi kararı
(transplant endikasyonu, MRD+ hastalarda) ve antikor hedefleyen tedavi geliştirilmesinde önem kazanacağı tahmin edilmektedir.
MDS
WHO nun yeni MDS sınıflamasından sonra yayınlanan guidelinelar genel olarak supportif tedavi alan bu hasta popülasyonunda bazı sorulara net yanıtlar getirmiştir. Bunlardan biri hangi hastaya ve ne koşulda demir şelasyon tedavisinin başlanacağıdır. Düşükorta risk 1 MDS’lerde 20-25 üniteden fazla transfüzyon alan veya serum ferritin düzeyi
1500 mikrog/L olan hastalara desferroksamin tedavisi düşünülmelidir. Oral ajanlardan
deferiprone ve ICL 670 in MDS de etkinliği ile ilgili çalışmalar ise devam etmektedir.
MDS’de hematopoetik büyüme faktörlerinin ekonomik boyutu bilinmektedir.Bu nedenle EPO ve G-CSF kullanırken yararlanabilecek popülasyonu tahmin etmek önem
kazanmaktadır. Yeni Blood’ta yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada düşük risk
MDS’lerde tedavi öncesi aylık transfüzyon gereksinimi <2 ünite olanlar ve serum EPO
düzeyi <500 U/L olan hastaların eritropoetine daha iyi yanıt verdikleri gösterilmiştir.
68
Myelodisplastik Sendrom tedavisinde kullanılan ajanlar içinde en önemli gelişme
Lenalidomide (CC-5013) ile ilgilidir. Yeni yayınlanan çalışmalar özellikle 5q sendromlu MDS de Thalidomide analoğu olan Lenalidomidin tedavide olağanüstü etkinliğini
ortaya koymuştur. 12 (5q sendromlu) MDS’li hastadan 9’u tam yanıt olmak üzere 10’u
Lenalidomi de yanıt vermiştir. Normal karyotipli MDS’te yanıt oranı %57’dir. Diğer
karyotip anomalileri ile birlikte olan MDS’te ise yanıt oranı düşük olup 8 hastadan
sadece birinde yanıt elde edilmiştir. Transfüzyon bağımlılığı Lenalidomid tedavisi ile
ortadan kalkarken orta-ağır trombositopenili hastaların sadece 1/10’u tedaviye yanıt
vermiştir. Yan etkileri içinde nötropeni ve trombositopeni önemli bir yer tutmakta
olup hastaların %65’inde nötropeni ve %74’ünde trombositopeni ortaya çıkmıştır.
Keza tedavi süresinde hastaların %58’inde tedaviye ara verme veya doz azaltma gerekmiştir.
MDS tedavisinde gen fonksiyonunun epigenetik modülasyonu ve tümör supressör
genlerin yeniden ekspresyonunun arttırılması önemli bir tedavi seçeneği olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu amaçla kliniğe girmiş iki ajandan biri DNA hipometilasyonunu
sağlayan 5 azatytidine ve 5 aza-2 deoksisitidin olup her iki ajan orta-2 ve yüksek riskli
MDS tedavisinde denenmiş ve yaşam süresini uzatıcı avantajı gösterilmemesine karşın
yanıt 5 aza grubunda daha iyi bulunmuştur.
Bunun gibi histondeasetilasyonu da gen ekspresyonunda tıpkı DNA metilasyonunda olduğu gibi önemli rol oynamaktadır ve Histone deasetilaz aktivitesini arttıran
bir ajan olan Valproik asit yüksek riskli MDS tedavisinde önemli bir ajan olarak dikkati çekmektedir.
KML’de Yenilikler
KML BCR-ABL füzyon gen aracılığı ile trozin kinaz aktivitesin süreklilik kazanması sonucu ortaya çıkan kronik lösemi türüdür.Son yıllarda bulunan imatinib mesilat (Glyveec) küçük spesifik BCR-ABL inhibitörü olup KML’li hasta tedavi protokollerinin tümüyle değiştirilmesine yol açacak kadar önemli gelişme sağlamıştır. KML nin
standart tedavisi olmuştur.
İmatinib mesilat (IM) a yanıt hematolojik, sitogenetik ve moleküler düzeylerde
olmaktadır (Tablo 1).Gerek yeni tanı konmuş KML de Glyveec in etkinliğini araştıran IRIS çalışması gerekse IFN yanıtsız hastaları içeren KML çalışmasında kullanılan
imatinib dozu 400 mg’dır. KML de progresyonsuz yaşamın çok net olarak BCR-ABL
mRNA düzeyi ile paralel gittiği bir gerçektir. Tedavi ile 3.ayda tam hematolojik yanıt,
6.ayda minor sitogenetik yanıt, 12 ayda majör sitogenetik yanıt ve 18. ayda tam sitogenetik yanıta ulaşılması hedeflenmektedir. Çoğu tam sitogenetik yanıttaki hastada
RT-PCR ile BCR/ABL pozitif bulunur ve ilacın kesilmesi nükse yol açar.
69
Tablo 1. KML’de yanıt tanımı
Yanıt Düzeyi
Tanım
Tam hematolojik yanıt
Normal kan değerleri, normal lökosit dağılımı
Ekstramedüller hastalığın olmaması
*%66-95 Ph-pozitif metafaz
%36-65 Ph-pozitif metafaz
%0-35 Ph-pozitif metafaz
%0 Ph-pozitif metafaz
≥3 log BCR-ABL mRNA de azalma
Negatif RT-PCR
Minimal Sitogenetik Yanıt
Minor Sitogenetik Yanıt
Majör Sitogenetik Yanıt
TamSitogenetik Yanıt
Majör Moleküler Yanıt
Tam Moleküler Yanıt
En az 20 metafazın analizi ile
Tablo 2. Yeni tanı almış KML’li hastalarda IRIS çalışması ile 24 ve 48 aylık takip sonuçları
CHR
Takip (ay)
Oran (%)
24
NR
MCR
42
98
24
88
CCR
42
91
24 42
79 84
PFS
24
96
42
94
CHR: tam hematolojik yanıt, MCR:majör sitogenetik yanıt, CCR:tam sitogenetik yanıt
PFS: progresyonsuz yaşam
Tablo 3. Yeni tanı KMLde imatinib altında progresyon
Yıl
1
2
3
4
ortalama
* Progresyon (%)
Akselere veya Blastik Faz
3.4
7.5
4.6
2.3
4.0
1.5
2.8
1.6
2.2
2
•tam hematolojik yanıt, majör ve komple sitogenetik yanıt kaybı ve akselere veya blastik faz a dönüşümü kapsar.
Imatinib altında KML de hastalık progresyonu bir klonun ilave genetik anormallik
kazanması veya imatinib in bağlanmasını engelleyen spesifik mutasyon ile gerçekleşir.
Bu durumda transplant için donörü olmayan veya diğer sağlık ve yaş gibi nedenlerle
transplantasyon için uygun olmayanlarda yüksek doz imatinib veya alternatif ve daha
güçlü Abl kinase inhibitörleri BMS-354825(dasatinib) veya AMN 107 gibi ajanların
etkinliği araştırılmaktadır.
Tüm bu gelişmelerden sonra yeni tanı almış KML de sadece sokol skoruna göre
kötü riskli ve allograft için iyi riskli (genç, HLA uygun donörü olan) hastalara transplant önerilmektedir.
70
Myeloproliferatif Hastalıklar
Myeloproliferatif Hastalıklar (MPH) tanımına; bilinen Kronik Myeloid lösemi (KML), Polisitemia vera (PV), Kronik İdiyopatik Myelofibroz (IMF) ve Esansiyel trombositemi (ET) dahil edilmekte iken son yıllarda WHO’nun Hipereozinofilik
sendrom (HES), Kronik Nötrofilik Lösemi (KNL) ve Sistemik Mast Hücre hastalığı nı
ilavesi ile 7 antiteyi içinde bulundurmaktadır. KML patogenezinin BCR/ABL onkogen
ürünü olan disregüle trozin kinaz dan kaynaklandığının anlaşılmasından sonra diğer
myeloproliferatif hastalıkların patogenezine yönelik çalışmalar yoğunluk kazanmıştır.
MPH da yıllardır bilinen sitokinlere anormal bir yanıtın var olduğu ve örneğin
PV de Eritropoetin (Epo) yokluğunda dahi eritroid öncü hücrelerin prolifere olduğu
bilinmektedir.Epo ve Epo reseptörü (EpoR) yanında bir başka trozin kinaz olan Januse
Kinase (JAK2) de EpoR’a bağlandığı ve Epo’nun EpoR’a bağlanması ile aktive olduğu
bilinmektedir. 2005 yılında 4 dergide birden yayınlanan veriler MPH patogenezinde
bir başka kinaz; JAK2 somatik mutasyonunun sorumlu olduğu dökümante edilmiştir.
Her ne kadar EPO reseptöründe intrasellüler sinyal sistemi anlamına gelecek bir veriye
rastlanmamış ise de Tip I hematopoetik sitokin reseptörleri olarak adlandırılan GMCSF, G-CSF, TPO genleri araştırıldığında Jak/STAT sisteminin hematopoetik hücrelerin sinyalinde önemli rolü olduğu ve JAK2 geninde somatik missens mutasyonun
konstutitiv trozin kinaz aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir. Bir çalışmada PV’nin
%97, ET’lerin %57 ve IMF lilerin %50 sinde JAK2 mutasyonu tespit edildiği, mutasyonun JAK 2 proteininde 617. kromozomda Valin in yerine Phenilalanin (Val 617 Phe)
substitüsyonu tarzında olduğu gösterilmiştir. JAK 2 mutasyonunun gösterilmesi, MPH
patogenezini aydınlatmada önemli rol oynadığı gibi yakın bir gelecekte MPH’ın yeni
klassifikasyonu ve tedavisi açısından gelişmeler olacağı bir gerçektir.
Hodgkin Lenfoma Tedavisinde Yenilikler
Bilindiği gibi Avrupa ekolü erken evre Hodgkin Lenfoma (HL) lı hastaları Evre
IA/IIA ve EORTC nin (Bulky hastalık, ESR>50mm/saat, Yaş>50, tutulu alan ≥4) veya
Alman Hodgkin Lenfoma Çalışma Grubunun (Bulky hastalık, ESR>50 mm/saat, tutulu alan ≥4 ekstranodal hastalık) farklı belirlediği kriterlere göre iyi (favorable) veya uygun olmayan (unfavorable) prognostik erken evre olarak ayırmakta ve iyi prognostik
grup 2 ABVD + tutulu alan RT uygun olmayan prognostik grup ise 4 ABVD + tutulu
alan RT almakta idi. Bu tedavi modalitesi önce Milan grubunun sonra Vancouver ve
nihayet Alman Hodgkin Lenfoma çalışma grubunun verilerine dayanmakta idi. Kombine tedavi ile erken evre hastaların nüks olasılığını azaltmak ve geç komplikasyonlar
ve toksisiteyi minimumda tutmak hedeflenmektedir.
Son yıllarda Kanada NCI ve ECOG ın yaptığı ortak çalışmanın ilk 5 yıllık takip sonuçları 2005 yılında yayınlandı. Erken evre HH da radyoterapinin rolünü irdeleyen bu çalış7. Febril Nötropeni Simpozyumu
71
ma Evre I/IIA ve non-bulky hastaları (Bu tanıma intraabdominal lenfadenomegalisi olan
hastalar dahil edilmemiş sadece inguinal, femoral, iliak tutulumu olan hastalar alınmıştır)
erken evre iyi prognostik (favorable) ve unfavorable (kötü) olmak üzere iki gruba ayırmış
kötü prognostik hasta grubuna Yaş≥40, Sedimentasyon ≥ 50mm/saat, ≥ 4 tutulu alan ve
miks sellüler veya lenfositten yoksun tip histoloji olmak üzere belirlenen kriterlerden herhangi birini taşıyan hastalar dahil edildi. İyi prognostik grup Subtotal Nodal Işınlama ve
ABVD kemoterapisi olarak randomize edilirken 2 ABVD sonrası CR elde edilirse 4 ABVD
ile elde edilmez ise 6 ABVD ile (CR +2 ABVD) tedavi sonlandırıldı. Kemoterapi kolu kötü
prognostik hastalara da aynı şekilde uygulanırken kombine tedavi kolu (RT + KT) 2ABVD
sonrası subtotal nodal ışınlamaya tabi tutuldu. Tablo 2’de görüldüğü gibi kombine kemoterapi ve tek başına kemoterapi yaşam süresi açısından bir farklılık oluşturmadığı dikkate
alınarak tek başına RT içeren rejimler önümüzdeki yıllarda geri planda olacak izlenimi
vermektedir.Şu anda oluşturulan tedavi politikası Tablo 3’ te özetlenmektedir.
Tablo 2. Erken evre HH da ABVD (tek başına) veya yalnız Geniş Alan RT (iyi prognostik grup) veya kötü
prognostik grup için ABVD tek başına veya 2 kurs ABVD+Geniş alan RT sonuçları
Hasta sayısı
5 yıl PFS
5 yıl EFS
5 yıl OS
ABVD
RT veya ABVD+RT
p
196
87
86
96
203
93
88
94
0.006
0.06
0.4
PFS: progresyonsuz yaşam OS: Total yaşam EFS: Olaysız yaşam
Tablo 3. Hodgkin lenfomada primer tedavi prensipleri
Evre
Bulky
IPFP skoru
Tedavi
IA, IIA
yok
uygulanamaz
B semptomlu
Herhangi bir evre
B semptomlu
Herhangi bir evre
Herhangi bir evre
yok
0-3
ABVDX4 vs
ABVDx2+ IFRT
ABVD(min 6 maks 8)
yok
4-7
BEACOPP
pozitif
0-7
KT+ IFRT
IPFP skoru: International Prognostic Factors Project Score
Non-hodgkin Lenfoma Tedavisinde Yenilikler
Rituimab ın insanlarda uygulamasının yaklaşık 10. yılına varırken tüm B cell lenfomaların tedavisinin önemli bir komponenti olduğu kanıtlanmıştır. Rituximab ile il72
gili veriler bu süre içinde o kadar artmıştır ki 2005 Atlanta’da gerçekleşen Amerikan
Society of Hematology (ASH) kongresinde eğitim amaçlı toplantıların biri ‘CD20’yi
hedefleyen Monoklonal Antikor Tedavisi’ başlığı altında gerçekleştirilmiştir. Aşağıdaki tablo (3) Rituximab+ kemoterapi kombinasyonlarını içeren randomize çalışmaları
ve sonuçlarını göstermektedir. Bütün literatür verileri dikkate alındığında Rituximab
kullanım endikasyonları aşağıdaki koşullar için endikedir.
1. Kürabl B-hücre neoplasmlarda first line kemoterapi ile birlikte
2. Kemoterapi endikasyonu olan ve rituximab kullanılmamış indolen lenfomaların
ilk tedavisinde
3. Folliküler lenfomada hızlı yanıtın gerekli olmadığı durumlarda tek ajan olarak ve
uzamış tedavi programı içinde
4. Kemoterapiyi tolere edemeyecek hastalarda B hücre neoplasmlarında tek ajan
olarak.
Endikasyonları sıraladığımız yukarıdaki koşullar dışında Rituximab ın uzun süreli kullanımı, Remisyon indüksiyonunda rituximab almış hastalarda idame tedavisinde yeniden verilmesi, daha önce rituximab almış ve nüks etmiş hastalarda ikinci
dize kemoterapi rejimlerine ilave edilmesini destekleyici doyurucu veriler yoktur
(31).
Tablo 3. Rituimab içeren randomize çalışmalarda Olaysız Sağkalım
Hastalık
Araştırıcı
Ref.
KT
n
Tedavi endik.
Foliküler
Marcus
Hiddemann
Herold
Hagenbeck
Dreying
Feuger
Lenz
Herold
Forstpointer
23
24
25
26
27
28
29
25
31
CVP
CHOP
MCP
CHOP
FCM
CHOP
CHOP
MCP
FCM
322
567
201
369
67
399
122
90
48
1.line
1.line
1.line
relaps
relaps
1.line
1.line
1.line
relaps
DLBCL
Mantle C.
Rituimab (-) Rituimab (+)
7 ay
30 ay
19 ay
20 ay
20 ay
13 ay
14 ay
14 ay
4 ay
27ay
ulaşılmadı
ulaşılmadı
47ay
51ay
45 ay
21 ay
20 ay
8 ay
p
0.0001
<0.0001
<0.0001
0.03
0.00003
0.00002
0.013
0.24
0
Rituximab’ın CD20 içeren lenfoid malignitelerde Antibody Dependan Selluler Sitotoksisite (ADCC) ve Kompleman Dependan Sititoksisite (CDC) yolu ile tümör e
karşı yok edici etki yarattığı bilindiğinden mevcut anti-CD20 nin molekül yapısında
değişiklikler yaratarak immun yanıtı arttıracak 2. jenerasyon monoklonal antikorlar
geliştirilmeye başlanmış ve erken faz (I/II) araştırmalar sürmektedir. Aşağıdaki tablo
4’de geliştirilmekte olan monoklonal antikorları özetlemektedir.
73
Tablo 4. Klinik kullanım için geliştirilen yeni anti CD20 antikorlar
Ajan
Klinik araştırma alanı
Referans
HuMax-CD20(Genmab S/A)
IMMU-106(hA20)(Immunomedics,Inc)
Folliküler NHL,CLL,RA
NHL
32,33
34
Monoklonal antikorların radyoisotop eklenerek aktivitelerinin arttırılması hedeflenmiş ve bu şekilde geliştirilen iki ajan; yitrium-90 ibritumomab tiuxetan ve
iodine 131 tositumomab FDA dan nüks düşük-grade veya transforme NHL’de kullanılmak üzere onay almıştır. Başlıca yan etkileri uygulamadan 4-8 hafta sonra ortaya çıkan kemik iliği baskılanmasına bağlı ve nadiren destek gerektirecek düzeyde
sitopenilerdir.
Radyoimmunoterapötik (RIT) ajanlar kullanıldığında indolen veya transforme
indolen lenfomalarda kemoterapiye rezistan hastalarda dahi uzun süren remisyonlar
sağlayabilmektedir.
RIT ile rituximaba dirençli hastalarda dahi uzun süren remisyonlar sağlanabildiği
gösterilmiştir.
Radioimmunoterapinin umut veren etkinliği ortaya konulunca daha erken uygulamalar ile tedavi etkinliğinin artacağı düşünülmüş ve I-131 tositumomab önce
ilk veya ikinci nüks indolen veya transforme indolen lenfomlarda uygulanmıştır.
Bu çalışmalarda yanıt oranı %76, tam yanıt %49 olup remisyon süresi 1.3 yıl bulunmuş ve hastaların %25 i; 2.6+ ve 5.2+ yıl süreyle remisyon durumunu sürdürmüştür.
Kaminski, folliküler NHL nın inisial tedavisinde I-131 içeren radioimmunoterapi
uyguladığında yanıt %95, tam yanıt %75 hastada sağlanmış ve hastaların %80’i Bcl-2
negatif hale gelmiştir. Progresyonsuz yaşam 6.1 yıl olarak tespit edilmiştir. SWOG’un
bir diğer çalışmasında 90 folliküler lenfomalı hastaya tedavi gereksinimi doğduğunda
ilk dize tedavi olarak CHOP verilip bunu takiben I-131 tositumimab uyguladığında
%67 hastada tam yanıt elde edilmiş ve 2 yıllık progresyonsuz yaşam %81 olarak bildirilmiştir.
RIT’nin bir diğer uygulama alanı kötü prognostik hastalarda otolog tarnsplantasyona RIT entegre ederek tedavi etkinliğini arttırmaktır. Bu konuda umut verici yayınlar dikkati çekmektedir
74
Tablo 5. RIT nin NHL tedavisinde değerlendirme alanları
• Kemoterapiye refrakter indolen veya transforme NHL
• Rituximab refrakter indolen veya transforme NHL
• İndolen lenfomada ilk dize kemoterapi+RIT
• İndolen lenfomada ilk dize Rituximab+RIT kombinasyonları
• DLBCL ilk dize kombine kemoterapi+ RIT
• Mantle cell lenfomada kombinasyon kemoterapisi + RIT
• Otolog kök hücre transplantasyonunda RIT+ kemoterapi
Agresif Lenfomalar
DBBHL ta tedaviye yanıtın tahmini açısından International Prognostic Index (IPI)
yıllardır kullanılmaktadır. Ancak zaman zaman prognozu belirlemede yetersiz kalması
nedeni ile farklı prognostik parametrelerin rolü üzerinde durulmaktadır. Bunlar içinde
önemli çalışmalardan biri fonksiyonel görüntüleme yöntemi olan PET’in önemini ortaya koymuştur. PET lenfomalarda komplet remisyon tanımında zorunlu kılınmış ve
aynı zamanda tedavinin erken evresinde PET’e yanıtın prognozu belirlemede önemli
rolü olduğu ortaya konmuştur. Kostakoglu’nun yaptığı ve 1 kür tedavi sonrası NHL ve
Hodgkin Lenfomalı hastaların PET ile değerlendirmeye alındığı çalışmada PET negatif
olan 17 hastanın hiçbiri nüks etmezken PET + olan 10 hastadan 9’u ortalama 2 ay içinde
nüks etmiştir. Erken PET’in negatif prediktif değeri (NPV) %100, Pozitif Prediktif Değeri (PPV) %90 ve spesifitesi %94, tüm veriler dikkate alındığında doğruluk oranı %96
olarak bulunmuştur. Ancak erken evrede önemli bilgi elde ettiğimiz bu sonuçlara göre
tedavinin nasıl modifiye edileceği konusunda henüz bir konsensus yoktur.
Bilindiği gibi IPI skorundan bağımsız olarak lenfomaları etkileyen önemli bir prognostik gösterge mikroarray yöntemidir. Alizadeh ve ark.larının lymphochip cDNA
mikroarray kullanarak DLBCL yı Germinal Center B (GCB) ve Aktive B cell (ABC)
tipinde iki farklı prognostik gruba ayırmış ancak günlük uygulamaya giremeyecek bu
yöntem daha sonra doku mikroarray yöntemi ile basitleştirilerek rutin uygulamaya
konulabilecek kadar basitleştirilmiştir.
T cell lenfomalardan Periferik T cell lenfomalar için, lenfomalarda genel olarak
kullanılan IPI skorunun biraz modifiye edilerek (yaş, performans skoru, LDH ve kemik iliği tutulumu) 4 değişkene dayalı prognostik model in geliştirildiğini görüyoruz
Kronik Lenfoid Lösemi Tedavisinde Yenilikler
Kronik Lenfoid Lösemi (KLL) tanısı alan bir hastada evresine göre tanıdan itibaren ortalama 2 ile 10 yıllık bir yaşam süresi söz konusudur. Bilindiği gibi Binet ve
Rai evreleme sistemleri (lenfadenopatinin yaygınlığı, splenomegal ve hepatomegalinin
75
varlığı, anemi ve trombositopeni olup olmaması) hasta prognozunu belirleyen kriterlerdir. Ancak özellikle erken evrede bu prognostik parametrelerin bireysel prognozu
belirlemede yetersiz kaldığı dikkati çekmektedir. Bu nedenle KLL de hastalık evresinden bağımsız prognozu belirleyen parametreler geliştirilmiştir. Bu parametreler aşağıdaki Tablo 6’da özetlenmektedir.
Tablo 6. KLL de hastalık evresinden bağımsız prognozu belirleyen kriterler.
Parametreler
Kromozom 13 aberrasyonu 13(13 q-) 11(11q-)ve 17 (17p-)
KLL hücrelerinde sitoplazmik ZAP 70
KLL hücrelerinde CD38 ekspresyonu
Lenfosit sayısının iki katına çıkma zamanı (lenfosit doubling time)
Serum Beta2 mikroglobulin konsantrasyonu
Serum solubl CD23 düzeyi
Serum timidin kinaz aktivitesi
İmmunglobulin VH gen bölgesinin somatik hipermutasyonu
KLL tedavisinde yıllardır Fludarabin tek ajan olarak nüks veya ilk dize tedavide kullanılmaktadır. Alman KLL grubunun yeni yayınlanacak olan prospektif çalışmasında
Fludarabin (F), Fludarabin+Cyclophosphamide (FC) kombinasyonu ile karşılaştırıldığında tam yanıt oranı, total yanıt, median yanıt süresi, olaysız sağkalım açısından FC lehine istatistiki anlamlı sonuçlar elde edilmiştir. 22 aylık median gözlem süresince henüz
median total yaşam açısından bir farklılık gözlenmemiştir. FC ile daha fazla nötropeni ve
trombositopeni gelişmiş ise de ciddi enfeksiyon sayısında artış olmamıştır
Rituximab’ın KLL tedavisinde beklenenin aksine kemoterapi ile kombinasyonunun
çok etkili olduğu yeni tespit edilmiş gelişmelerdendir. CALGB retrospektif analiz ile
fludarabine +Rituximab (FR) ile tedavi ettiği hastaları sadece Fludarabin (F) ile tedavi
ettikleri ile karşılaştırdığında FR alanların PFS ve OS (progresyonsuz yaşam ve total
yaşam) açısından avantajlı olduğunu göstermiştir. MD Anderson kanser merkezinin
yürüttüğü faz II çalışmaya 224 tanı konmuş ve daha önce tedavi görmemiş 224 hasta
alınarak Rituiximab (R)+FC uygulandığında %71 tam yanıt ve %95 hastada yanıt alınmış ve tarihi kontrol ile karşılaştırıldığında total yaşam daha uzun bulunmuştur.
Bütün bu veriler ışığında R+F+C kombinasyonunun KLL tedavisinde önemli bir
aşama olduğu söylenebilir.
KLL tedavisinde bir başka yeni ajan alemtuzumab olup monoklonal anti CD52 ye
yönelmiş antikordur. Alemtuzumab ın özellikle kötü prognostik kromozom 11, kromozom 17 delesyonu ve p53 mutasyonunda etkin olması bu özelliğe sahip hastalarda
76
öncelikle seçilmesi gereğini ortaya koymaktadır. Alemtuzumab ın KLL tedavisinde
konsolidasyon amaçlı kullanılabileceğini ve bu tedavi ile moleküler remisyon sağlanabileceğini düşündüren iki çalışma vardır. Bunlardan biri Alman KLL çalışma grubunun verileri olup Fludarabin kemoterapisi alan hastalar tedavi bitiminden 3 ay sonra
Alemtuzumab konsolidasyonu almak veya izlenmek üzere randomize edilerek takibe
alındığında, sonuçlar konsolidasyon alanlar lehine sonuçlanmış ancak yüksek enfeksiyon riski nedeni ile çalışma erken sonlandırılmıştır. Kemoterapi tamamlanmasından
daha geç (6 ay) konsolidasyona başlayan MD Anderson kanser merkezi çalışmasında
ise enfeksiyon riski daha düşük bulunmuş ve hastaların %38 de moleküler remisyon
sağlanmıştır. Bu veriler Alemtuzumab ile konsolidasyonun KLL tedavisinin eradikasyonunda bile rolü olabileceğini düşündürmektedir.
Bütün bu verileri dikkate alan Alman KLL çalışma grubu Binet evre A hastaları
4 prognostik parametreye göre tedaviye başlama (FCR) veya izlem olarak randomize etmekte (uygun olmayan sitogenetiğe sahip olma, unmutated IgVH varlığı, serum
timdin kinaz aktivitesinin yüksek olması, kısa lenfosit doubling time) ve yüsek riskli
hastada erken tedavinin yararını araştırmaya çalışmaktadır. İleri evre (Binet B,C) hastaları ise fizik performansları ve yaşları yanında kreatinin klirensinin (>70ml/dk) iyi
olup olmamasına göre iyi performanstaki hastaları FC ve FRC arasında randomize
etmekte iyi olmayanları ise modifiye Fludarabin rejimi ile (30mg/m2 D1,3,5 günler)
tedavi etmektedir. Buna karşı evre ne olursa olsun 17p- delesyonu veya p53 mutasyonu
olan hastalara Alemtuzumab ile tedavi önerilmektedir.
Multipl Myelom Tedavisinde Yenilikler
Multipl Myelom (MM)’da bildiğimiz prognostik parametrelere yeni yayınlanmış
ve Uluslararası Evreleme sistemi adını verdiğimiz basit bir evreleme sisteminin katıldığını görüyoruz. Evreleme sisteminde rol alan iki parametreden biri Albumin diğeri
ise Beta2mikroglobulindir. Evre I hastalar Beta2 mikroglobulin düzeyi < 3.5 mg/L ve
albumin düzeyi ≥ 3.5 g/dl olan hastalar (ortalama yaşam 62 ay), Evre III; Beta2 mikroglobulin ≥ 5.5 mg/L olan hastalardan (ortalama yaşam 29 ay) ve evre II (evre I veya
III dışında kalanlar) hastalardan oluşmakta olup ortalama yaşam 44 ay bulunmuştur.
Son yıllarda MM tedavisinde çok sayıda yeni ajan geliştirilmiştir. Yeni ajanların
MM tedavisine özellikle hasta yaşam süresi açısından katkıda bulunacağı düşünülmekle birlikte ekonomik bilançosu çok yüksek olan bu ajanların yaşam süresini ne
kadar arttıracağı önemli bir merak konusudur. Bu çalışmalarda (özellikle randomize
olan) yeni ajanların (Thalidomide, Thalidomide analogu; Revlimid ve Bortezomib)
aslında etkinliği optimal olmayan yüksek doz Deksametason ile karşılaştırılmış olması çalışmaların tenkit edilen yanlarıdır. Keza bazı çalışmalarda (örneğin Bortezomib)
toksisite karşılaştırılırken trombositopenik ve nörotoksisitesi olmayan hastaların ça7. Febril Nötropeni Simpozyumu
77
lışmaya alınması ilacın toksisitesini değerlendirme açısından selection bias oluşturmaktadır. Bütün bu olumsuz yanlarına rağmen yeni ajanların MM gibi prognozu ciddi
bir hastalığın seyrini ve tedavi politikalarımızı değiştirecek güçte olduğunu belirtmek
doğru olacaktır.
Rajkumar ve ark.larının çalışmasında yeni tanı almış ve transplantasyona aday
MM’li hastalarda Thalidomide+Dexametason kombinasyonu tek başına deksametason ile karşılaştırılmış ve yanıt oranında belirgin avantaj sağlanmasına karşın derin
ven trombozu sıklığındaki artış (%18 e karşı %3) trombozu önlemek için proflaksi
yapma gereğini ortaya koymuştur.
Bortezomibe, proteosom inhibitörü olarak sınıfında ilk örnek ajan olup nüks ve
refrakter hastalardaki tedaviye yanıtı Dexametason ile yapılan randomize çalışmalar
ile kanıtlanmış ve çalışmanın sonuçları 2005 yılında NEJM’de yayınlanmış bir ajandır. Nüks olgularda etkinliği gösterildikten sonra Bortezomib MM tedavisinde ilk ajan
olarak çeşitli kombinasyonlar içinde yer alarak etkinliği soruşturulmaya başlanmıştır.
Bu çalışmalarda yanıt %75-100 ve komplet remisyon %20-30a varmakta ve daha sonraki aşamada toplanan kök hücre üzerine olumsuz etkisi görülmemektedir.
Thalidomid analogu olan Lenalidomid relaps ve refrakter hastalarda etkinliği ortaya konmuş bir diğer ajandır. 2005 ASH kongresinde “planery session”da sunulan
bildirilerden biri olan çalışmada relaps ve refrakter MM da Lenalidomid deksametason kombinasyonunun, deksametason’un tek başına kullanımına göre avantajı ortaya
konmuştur.
Kaynaklar
1. The Novel AML Stem Cell Associated Antigen CLL-1 Discriminates between Normal and Leukemic
Stem Cells.Anna van Rhenen, Nicole Feller, Angele Kelder, Guus Westra, Lex Bakker, Gert Ossenkoppele, Gerrit Jan Schuurhuis, Amsterdam, Nedherland and Leiden, Nedherlands, Blood, 2005.
2. Thomas D, Faderi S, Cortes J,et al. Update of the hyperCVAD and imatinibe mesylate regimen in Philadelphia (Ph) positive acute lymphocytic leukemia (ALL) (abstract) Blood. 2004; 104.Abstr. 2738.
3. Towatari M,Yanada M, Usui N,et al. Combination of intensive chemotherapy and imatinibe can rapidly
induce high-quality comlete remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR- ABLpositive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2004; 104:3507-3535.
4. Lee S, Kim YJ, Min CK,et al. The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005; 105:3449-3457.
5. Bowen D,Culligan D, Jowitt S, et al. US MDS Guidelines Group.Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodisplastic syndromes. Br J Haematol 2003; 120:187-200.
78
6. Tekranchi R,Invernizzi R, Grandien A, et al. Aberant mitochondrial iron distribution and maturation arrest charecterises early erythroid precursors in low-risk myelodisplastic syndromes. Blood 2005
March 8 (epub ahead of print).
7. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodisplastic syndromes. N Engl J Med
2005; 352: 549-557.
8. List AF, Dewald J, Bennett et al.Hematologic and cytogenetic (CTG) response to lenalidomide (CC5013) in patients transfusion-dependent(TD) myelodisplastic syndromes (MDS) and chromosome
5q31.1 deletion: results of the multicenter MDS-003 studdy (abstract) Proc Am Soc Clin Oncol 2005;
23:abstract nb 5.
9. Kuendgen A, Strupp C, Aivado M, et al. Treatment of myelodisplastic syndromes with valproic acid
alone or in combination with all-trans retitoic acid.Blood 2004; 104: 1266-1269.
10. Silver R, Talpaz M, Sawyers CL,et al. Four years follow up of 1027 patients with late chronic phase (LCP), accelerated phase (AP), or blast crisi (BC) chronic myeloid leukemia (CML) treated with imatinib
in three large phase II trials (abstact) Blood. 2004; 104: 11a.
11. Guilhot F for the IRIS study group. Sustained durability of responses plus high rates of cytogenetic
responses result in long-term benefit for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia
(CML-CP) treated with imatinib (IM) therapy: update from the IIS Study (abstract) Blood.2004;
104:10a.
12. Sawyers C,Shah M, Kantarjian H, et al.Hematologic and Cytogenetic Responses in Imatinib-Resistant
Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia Patients Treated with the Dual SRS/ABL Kinas Inhibitor
BMS-354825: Results from a Phase I Dose Escalation Study (abstract). Blood 2004; 104:4a.
13. Giles F, Kantarjian H, Wassmann B, et al.A Phase I/ II Study of AMN 107, a novel aminopyrimidine
inhibitor of Bcr-Abl,on a continuous daily dosing schedule in adult patients (pts) with imatinib-resistant advanced phase chronic myeloid leukemia(CML) or relapsed/refractory philadelphia chromosome
positive (Ph+) acute lymphocytic leukemia(ALL) (abstract) Blood 2004; 104:10a.
14. Kantarjian H, Talpaz M, O’ Brien S,et al.High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed
Philadelphia chromosome –positive chronic phase myeloid leukemia Blood 2004: 103; 2873-2878.
15. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ,et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK 2 in human myeloproliferative diseases. Lancet 2005; 365:1054-1061.
16. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycyemia
vera, essential thrombocythemia and myeloid metaplasia with myelofibrosis.Cancer Cell.Prepublished
on March 24,2005,as DOI 10.1016/2005; 03.023.
17. James J, Ugo V, Le Couedic JP,et all. unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling
causes polycythemia vera.Nature,Pre-published on March 27, 2005 as DOI 10.1038/nature 03546.
18. Kralovics R, PassamontiF,Buser AS,et al. A gain-of function mutation of JAK2 in myeloproliferative
disorders. N Engl J Med 2005; 352:1779-1790.
19. Bonfante V,Viviani S, Devizzi L, et al.Ten years experience with ABVD plus radiotherapy: Subtotal
nodal (STN) vs involved field(IFRT) in early-stage Hodgkin’s disease(abstract) Proc Amer Soc Clin
Oncol.2001; 20:281a.
20. Klasa RJ, Cnoors JM, Fairey R, et al.Treatment of early stage Hodgkin’s disease:Improved outcome with
brief chemotherapy and radiotherapy without staging laparotomy (abstract) Anal Oncol.1996; 7 (suppl
3):21 (abstract 67).
79
21. Tesch H, Sieber M, Ruffer JU,et al. 2 cycles of ABVD plus radiotherapy is more effective than radiotherapy alone in early stage Hodgkin’s disease-interim analysis of the HD7 trial of the GHSG (abstract
2001) Blood.1998:485a.
22. Meyer RM,Gospodarawicz MK, Connors JM,et al.Randomised comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited –stage Hodgkin’ lymphoma:National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005; 23.
23. Marcus R,Imrie K,Belch A, et al.CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first -line
treatment for advanced follicular lymphoma.Blood 2005; 105:1417-1423.
24. Hiddeman W,Forstpointer R,Kneba M. et al.The addition of rituximab with chemotherapy with CHOP
has a long lasting impact on subsequent treatment in remission in follicular lymphoma but not in
mantle cell lymphoma: results of two prospective randomised studies of the German Low Grade Lymphoma Study Group(GLSG) (abstract) Blood; 2004: 104: 50a.
25. Herold M, Pasold R, Srock S, et al. Rituximab plus Mitoxantrone, Chlorambucil, Prednisolone (RMCP) is superior to MCP alone in advanced indolent and follicular lymphoma- results of a phase III
study (OSH039) (abstract)Ann Oncol 2005; 16: 51.Abstract nb 060.
26. Hagenbeek A, Van Glabbeka M, Teodorovic I, et al. The role of rituximab maintenance treatment in
relapsed follicular NHL: in interm analysis of the EORTC randomised intergroup trial (abstract) Ann
Oncol 2005; 16: v52 Abstract nb 061.
27. Dreyling M, Forstpointer R,Ludwig W, et al. The addition of rituximab to fludarabine combination (RFCM) significantly improves remission rates and overall survival in recurrant follicular as well as mantle cell lymphoma-follow-up of a prospective randomised trial of the German Low Grade Lymphoma
Study Group (GLSG) (abstract) Ann Oncol 2005; 16: 110 Abstract nb 252.
28. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of
elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma : a sudy by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de
l’Adulte. J Clin Oncol 2005; 23:1-10.
29. Lenz G, Dreyling M, Hoster E,et al.Immunochemotherapy with rituximab and Cyclophosphamide,Doxorubici
n,Vincristin, and Prednisolone significantly improves response and time to treatment failure,but not long-term
outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomised trial
of the German Low grade Lymphoma Study Group (GLSG) J Clin Oncol 2005; 23:1984-199.
30. Forstpointer R, Dreyin M, Repp R, et al.The addition of rituximab to a combination of fludarabine,
cyclophosphamide,mitoxantrone(FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell
lymphomas: results of a prospective randomised study of the German Low-Grade Lymphoma Study
Group. Blood 2004; 104:3064-3071.
31. Michele Ghielmini:Multimodality Tharapies and Optimal Schedule of A Antibodies:Rituximab in Lymphoma
as and Example. Hematology 2005. American Society of Hematology Education Program Book.321-327.
32. Teeling JL, French RR, Cragg MS, et al.Chararterization of new human CD20 monoclonal antibodies
with potent cytolytic activity against non-Hodgkin lymphomas.Blood 2004; 104(6):1793-1800.
33. Hagenbeek A, Plesner T, Walewski, et al. A novel fully human anti-CD20 monoclonal antibody. First
clinical results from ongoing phase I/II trial in patients with follicular non-Hodgkin’s lymphoma (abstract) Ann Oncol.2005; 16(S5):abstract 114.
34. Stein R,Qu Z,Chen S,et al. Characterization of a new humanised anti-CD20 monoclonal antibody.
IMMU-106,and its use in combination with the humanised anti-CD2 antibody epratuzumab for the
therapy of non-Hodgkin’s lymphoma.Clin Cancer Res.2004; 10:2868-2878.
80
35. Kaminski MS, Zelenetz AD, Pres OW, et al.Pivotal study of iodine I131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol
2001; 19: 3918-3928.
36. Gordon LI, Molina A, Witzig T,et al. Durable responses after ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy
for CD20+ B-cell lymphoma: long-term follow-up of a phase ½ study.Blood 2004; 103:4429-4431.
37. Witzig TE, Finn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20:3262-3269.
38. Davies AJ, Rohatiner AZ, Howell S, et al.Tositumomab and Iodine I-131 tositumomab for recurrant
indolent and transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2004; 22:1469-1479
39. Kaminski MS,Tuck M, Ester J,et al.I-131 tositumomab therapy as initil treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352:496-498.
40. Pres OW, Unger JM, Braziel RM,et al. A phase 2 trial of CHOP chemotherapy follwed by tositumimab/
iodine 131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma.Soutwest Oncology Group Protocol S 9911. Blood 2003; 102(5):1601-1612.
41. Vose JM, Bierman PJ, Enke C,et al. Phase I trial of iodine 131 tositumomab with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for relapsed non-Hodkins lymphoma.J Clin Oncol
2005; 23:461-67.
42. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, et al. PET predicts prognosis after one cycle of chemotherapy
in agressive lymphoma and Hodgkin’s disease.J Nuc Med 2002; 43:1018-1027.
43. Michael Hallek: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): First-Line Treatment 2005. American Society
of Hematology Education Program Book.285-291.
44. Eichhorst B,Busch R,Hopfinger G,et al.Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in
first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood 2005: in press.
45. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine my prolong progression – free
survival and overall survival in patients with previously unterated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005; 105:49-53.
46. Keating MJ,O’Brien S,Albitar M, et al.Early result of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine,
cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol
2005; 23:4079-4088.
47. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW,et al.Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic
leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004; 103:3278-3281.
48. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al.Peripheral T cell lymphoma unspesified(PTC-U): a new prognostic model from a retrospective multicenter clinical study. Blood 2004; 103(7):2474-2479.
49. Greipp PR,San Miguel J, Durie BG,et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin
Oncol 2005; 20: 3412-3420.
50. Rajkumar SV, Blood E, Vesola DH, et al.Thalidomide plus dexamethasone versus dexamethasone alone
in newly diagnosed multiple myeloma (E1A00):results of a phase III trial coordinated by the Eastorn
Cooperative Oncology Group (abstract). Blood 2004; 104:63a.
51. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MS, et al. Bortezomib or hih-dose dexamethasone for relapsed
myeloma.N Engl J Med 2005; 352:2487-2498.
52. Study of Lenalidomide Plus Dexamethasone Versus Dexamethasone Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MM):Results of a phase 3 study (MM-010). Meletios A.Dimopoulos, Andrew
Spencer, Michael attal et al. Blood 2005; 106; abstract nb 6.
81
İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Erken Tanı ve
Tedavi
Esin Şenol
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
İnvazif fungal infeksiyonlar (IFI), bağışıklık sistemi baskılanmış,özellikle de nötropenik
kanser hastalarında önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Son yıllarda IFI insidansında
artışa ek olarak bu infeksiyonların epidemiyolojisinde de değişim dikkat çekmektedir.
Profilaktik ve empirik tedavi yaklaşımları gibi geleneksel tedavi yöntemleri ile beklenen tedavi etkinliklerine ulaşılamaması tedavide farklı yaklaşımların gündeme gelmesine
neden olmuştur.Yüksek rikli hastalarda profilaksi Candida spp. neden olduğu IFI’ların insidansını azaltmakta ancak Aspergillus spp. ile gelişen IFI için etkili olmamaktadır. Diğer
taraftan empirik tedavi ile ateş etyolojisi aydınlatılana kadar geniş bir hasta grubunun böylece henüz infekte olmayanların da tedavi edilmesine neden olurken kanıtlanmış infeksiyon tedavisinin beklenmesi de geç ve düşük etkinlikte tedaviye yol açabilmektedir.Özellikle
invazif olmayan,hızlı yeni tanı yaklaşımları ile bu hastalarda erken tanının mümkün olduğunu gösteren yayınlar pre-emptif tedavi yaklaşımını gündeme getirmiştir.
Bu yaklaşım, en yüksek riskteki hastaların hedeflenmiş tedavisini olanaklı kılarken, infekte olmayan hastaların da gereksiz yere antifungal tedavi almaları ve bu ajanların toksisitesine maruz kalmaları önlenmiş olacaktır.
Son yıllarda erken tanı için umut veren invazif-olmayan yöntemlerle ilgili çalışmalar hız kazanmıştır. Çalışılan farklı yöntemler arasında PCR gibi moleküler testleri,
lateks aglütinasyon, ELISA gibi antijen tanımlama yöntemleri, ß-D-glukan konsantrasyon testleri ve YRBT ile radyolojik inclemeler bulunmaktadır. Çeşitli gruplar, erken
tanı testleri ile ilgili validasyon çalışmaları ve bu testler kullanılarak başlanan pre-emptif tedavi yaklaşımlarının etkinliğine ilişkin çalışmalar yürütmektedir.
Örneğin,Maertens ve ark.larının yüksek riskli hastalarda yaptığı, iyi tanımlanmış,
klinik, radyolojik ve mikrobiyolojik kriterlerin tanımlandığı böyle bir çalışmada; EIA
ile galaktomannan ve YRBT incelemeleri sonucu pre-emptif tedavi verilmesinin, empirik tedavideki gereksiz tedavi maliyeti ve toksisitesini önlediğini, ancak Aspergillusdışı küf mantarı infeksiyonlarının atlanabileceğini göstermiştir.
Şu anda erken tanı ve pre-emptif tedavi yaklaşımları ümit verici görünmektedir.
Ancak bu yöntemlerin tedavideki ve prognozdaki etkinliklerini prospektif olarak değerlendiren geniş çalışmalara gereksinim bulunmaktadır.
82
Erken Antifungal Tedavi
Georg Maschmeyer
Professor of Internal Medicine Chief, Dept. of Hematology and Oncology Klinikum Ernst von Bergmann
Potsdam, Germany
Invaziv fungal infeksiyonlarda (IFI) sonuç, erken tanı ve hızla başlanan antifungal tedaviye bağlıdır. İnvaziv aspergillozun(IA) tedavisinde vorikonazol kullanılan
çok merkezli geniş bir çalışmada, primer tedavi kurtarma tedavisinde vorikonazol
kullanılmasından daha faydalı bulunmuştur (Denning et al 2002). Amfoterisin B ile
vorikonazolü karşılaştıran randomize bir çalışmada (Herbrecht et al 2002), amfoterisin B’nin etkisiz olduğu yerde başka bir tedaviye geçiş için zaman kaybedilmesi daha
sonra telafi edilememiştir (Patterson et al 2005).
Buna karşın infeksiyonun erken evrelerinde, çok nadiren histolojik ve/veya mikrobiyolojik kanıt elde edilebilir. Varsayılan IA’u olan hastalarda antifungal tedavi klinik
bulgular ve risk değerlendirmelerine göre (pre-emptif tedavi) yapılmaktadır. Yüksek
rezolüsyonlu yada çok kesitli BT’lerle birlikte kullanılan aspergillus galaktomannan,
D-glukan veya fungal PCR taraması gibi kültür sonucuna dayalı olmayan testler de IA
erken evrelerinde pre-emptif tedavinin başlatılmasına yardımcı olabilir. Bu tanı yöntemleri invaziv yöntemlerin yerini almamakta, primer tedaviden faydalanacak olan
ancak IFI’nu gösteren bulguların olmadığı yüksek riskli hastaları tanımlamaktadır.
Prospektif, çift kör, randomize IDEA çalışmasında, febril nötropenik yüksek riskli
kanser hastalarında doğru antimikrobiyal tedavide, PCR’a dayalı yaklaşımla vorikonazol kullanımı araştırılmaktadır.
83
Yoğun Bakım Ünitelerinde Mantar İnfeksiyonları
Doç. Dr. Gökhan Aygün
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim
Dalı, İstanbul
Mantar infeksiyonları, yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) son yıllarda artış eğilimindedir. Tüm nozokomiyal infeksiyon izlem sistemleri Candida spp. başta olmak
üzere mantar infeksiyonlarındaki artışa dikkat çekmektedirler. Aspergillus cinsi küfler, özellikle immunsupresif hastalarda önemli etkenler olarak dikkati çekmekteyken
son yıllarda YBÜ için önemli bir etken konumuna gelmiştir. Aspergillus cinsi mantarlar ile YBÜ’nde gelişen pnömoni kronik akciğer hastalıkları, steroid kullanımı ve siroz
gibi daha önce tanımlanmayan hasta gruplarında belirlenmeye başlamıştır. Candida
albicans, YBÜ’nde en sık belirlenen fungal etkendir fakat son yıllarda non-albicans
kandida türlerinde artış dikkat çekicidir. Non-albicans kandida artışı aynı zamanda
antifungal direnci ve artmış komplikasyon ve mortaliteyi de beraberinde getirirken bu
artışın en önemli nedeni önceden antifungal kullanımı olmaktadır. Önceki flukonazol
kullanımı C. parapsilosis, C.glabrata ve C. krusei gelişimine zemin hazırlarken önceden
amfoterisin-B kullanımı C.lusitaniae, C. glabrata infeksiyonuna zemin hazırlar. C.tropicalis nisbeten daha virulan kabul edilmekte tek bir bölgede bile kolonizasyonu saptandığında anlamlı kabul edilmesi önerilmektedir. C.parapsilosis ise kateter kaynaklı,
intravenöz sıvılarla ortaya çıkan infeksiyonlarda ve YBÜ’nde saptanan salgınlarda başlıca etken olarak dikkat çekmektedir. Tüm bu bilgiler YBÜ infeksiyonları ile uğraşan
mikrobiyoloji laboratuvarlarında kandidaların tür düzeyinde tanımlanabilmesi ve erken antifungal duyarlılığının saptanabilmesi gerektiğini göstermektedir.
YBÜ’nde mantar infeksiyonlarının artışı riskli hastaların artışı ve YBÜ teknolojisindeki artışla açıklanabilir. Antibiyotik kullanımı, intravasküler kateter varlığı, total
parenteral beslenme, APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)
skorunun kötülüğü, peritonit, pankreatit varlığı, malinite olması, daha önce yapılan
cerrahi girişimler en iyi bilinen risk faktörleridir. Yapılan araştırmalar YBÜ’nde kandida kolonizasyonunun sistemik infeksiyonlar için önemli bir risk olabileceğini, özellikle birden çok anatomik bölgede kolonizasyon belirlenmesinin önemli bir uyarı olması
gerektiğini göstermiştir. Candida spp. infeksiyonları genelde endojen infeksiyonlar olsa
da sağlık çalışanlarının elleri ile hastalara bulaşabildiği, kontamine ekipman ve sıvılar
ile salgınlar oluşabileceği de bulunmuştur. Aspergillus cinsi mantarlar ise genelde bir
kaynaktan çok sayıda hastaya bulaşabilir ve salgınlar izlenebilir. Bir transplantasyon
YBÜ’nde hasta yarasından bakım ve pansuman sırasında hava yoluyla yayılarak diğer
hastalara bulaşabildiği de gösterilmiştir.
84
Mantar infeksiyonlarında klinik bulgular çoğunlukla tanısal değildir. En iyi tanı
metodu histolojik örneklerde mantar elemanlarını gösterebilmektir. Klinik bulgular
arasında antibiyotiklere yanıt vermeyen ateş, pnömoni ve sepsis bulguları varlığında etkenin herhangi bir mantar olabileceği düşünülmelidir. Kan kültürleri tüm derin
mantar infeksiyonu şüpheli hastalardan alınmalıdır. Aspergillus cinsi mantarlar nadiren kan kültürlerinde izole edilebilirken küfler arasında sistemik hastalık yaptığında
en sık Fusarium türleri kan kültürlerinde saptanabilir. “Lysis-centrifugation” mantar
izolasyon oranını arttırabilecek bir yöntem olarak önerilse de teknik zorlukları kullanımını kısıtlamaktadır. Kan dışı steril dokularda (beyin-omurilik sıvısı, perikard,
doku biopsileri,...) kandida saptanması da anlamlıdır. Diğer flora bulunan bölgelerde
kandida saptanması yoruma açıktır. Solunum sistemi örneklerinde kandida saptanması özellikle ventilatör tedavisi gören hastalarda büyük olasılıkla kolonizasyona işaret etmektedir. Kandidüri varlığında klinik bulgular yokken infeksiyon tanısı konması
pek olası değildir. Antikor, antijen testleri ve moleküler biyolojik testlerin YBÜ’nde
kullanılabilirlikleri deneme aşamasındadır.
YBÜ’nde antifungal profilaksi sadece seçilen hastalarda faydalı bulunmuştur. Persistan intestinal perforasyonu olan hastalarda, karaciğer transplantasyonu, olasılıkla pankreas transplantasyon hastalarında profilaksi faydalı bulunmuştur. Antifungal profilaksi
bazı önemli sorunları da beraberinde getirmiştir. Azol türevleri son derece güvenli ve
etkin bulunmuştur fakat uygulama ciddi bir direnç geliştirme riski taşımaktadır. Poliyen
antifungallerde direnç riski çok az olmakla beraber toksisite riski ve lokal uygulamada
yeterince etkin olamamak gibi riskler taşımaktadır. Ekinokandinlerin güvenli olduğu bilinmekle beraber profilaktik uygulama sonucu direnç gelişme riski bilinmemektedir. Bu
uygulamanın ayrıca maliyeti arttırdığı da akla gelmelidir. Sistemik fungal infeksiyonların önlenmesinde en uygun yaklaşım antibiyotik kullanımının kısıtlanması ve antibiyotik tedavisinin en kısa sürede sonlandırılmasıdır. Infectious Diseases Society of America
(IDSA) antifungal kullanımı konusunda bir rehber hazırlamış ve orada sadece karaciğer
nakli sonrasında ve yoğun bakım ünitesinde riskli hastalarda parenteral amfoterisin–B
ya da oral/parenteral flukonazol kullanılarak profilaksiyi önermektedir.
Ampirik tedavi başlanması kararı hasta bazında karar verilecek bir uygulamadır.
Bazı rehberler düşük doğum tartılı prematür yenidoğanlarda klinik bulgularda kötüleşme ile belirgin bir şekilde kandida cilt lezyonları varlığında ya da idrarda kandida
varlığı biliniyorsa ya da riskli hastalarda klinik bozulma varken ve kandida kolonizasyonu saptanmışken tedaviye başlamayı önermektedir.
Kandidemi ve hematojen kandidiyaz olgularında tüm kandidemi atakları tedavi
edilmelidir. Önerilen süre son pozitif kan kültüründen ve klinik bulguların gerilemeye
başlamasından sonra iki hafta daha tedavinin devamıdır. Kateterler çıkarılmalı ve eğer
85
gereksinim varsa diğer bir alanda kateter takılmalıdır. Tedavi, kültürde üretilen kandidanın tür düzeyinde tanımı ve duyarlılık sonucuna göre antifungal seçimi ile yapılmalıdır.
Hastalarda kandidanın hedef olarak yerleşebileceği organlar (endoftalmit, piyelonefrit,
kemik-eklem tutulumu gibi) gözden geçirilmelidir. Tedavi sürecinde ve sonrasında kan
kültürleri tekrarlanmalıdır. Amfoterisin-B 0.6 mg/kg/gün, flukonazol 12 mg/kg /gün
yükleme dozunu takiben 6 mg/kg/gün (İV/oral ardışık tedavi olabilir), lipid bazlı amfoterisin-B preparatları 1-5 mg/kg/gün, kaspofungin 70 mg/gün yükleme dozunu takiben
50 mg/gün, vorikonazol 6 mg/kg/gün başlangıç tedavisini takiben 4 mg/kg/gün (İV/oral
ardışık tedavi olabilir) önerilen ve etkinliği gösterilmiş antifungal tedavilerdir. Bazı uzmanlar klinik olarak stabil olmayan hastalarda kombine tedavi (amfoterisin B+flusitozin
gibi) önermektedir. Abdominal kandidiyaz(peritonit, pankreas, safra yolları tutulumu)
yorumu zor bir klinik tablodur. Bu örneklerde kandidalar genelde polimikrobiyal bir infeksiyonun etkenlerinden birisi olarak saptanırlar. Az sayıda kandida saptandığında normal flora olarak düşünülebilirse de hastada klinik tablo devamında, antibiyotik tedavisi
almakta olan ve tedavinin devamı planlanıyorsa, damar içi kateter ile beslenen tekrarlayan karıniçi infeksiyonlarda mutlaka sistemik kandida infeksiyonu riski hatırlanmalıdır
ve tedavi edilmelidir. Safra yolları, karıniçi abse varlığında antifungal tedavi ile drenajı
sağlamak tedavide temel prensipler olmalıdır. Pankreatit sonrasında gelişen abselerde
özellikle antibiyotik kullanımı olan hastalarda kandida hatırlanmalıdır. IDSA rehberi
peritonit tedavisinde peritoniçi kateter varsa çıkarmayı, kullanılacak antifungal olarak
flukonazol ve amfoterisin-B preparatlarını, genelde 2-3 haftalık tedavi yeterli olmakta
iken tedavi süresini hasta yanıtına göre belirlemek gerektiğini vurgulamaktadır. Peritoniçi amfoterisin-B ağrılı kimyasal peritonit gelişmesine neden olabilir ve önerilmez.
İdrarda kandida saptanması (kandidüri) sıklıkla üriner kateteri olan hastalarda rastlanan ve mesane kolonizasyonundan kaynaklanan bir durumdur. Bu tablo YBÜ’nde yatan
üriner kateteri olan hastaların %20-46’sında rastlanır, kandidemilerin %4-10’u üriner
sistem kaynaklıdır. Bu hastalar asemptomatik ise tedavi edilmeleri önerilmez. Kısa süreli
tedavi ya da profilaksi ancak belirli hasta gruplarında (düşük doğum tartılı yenidoğanlar, immunsuprese hastalar ve ürolojik manipülasyon geçirecek hastalar) önerilmektedir.
IDSA tedavi gerekecek hastalarda kısa süreli tedavi değil en az 7-14 günlük tedaviler
önermektedir. Üriner kateterin değiştirilmesi kandidürilerin %20’sinden daha azını, tamamen çıkarılması ise %40 kadarını düzeltebilir. İdrar kültüründe üreyen kandidanın
etken olduğunu belirlemek için laboratuvar bulguları genelde faydalı olmamaktadır. Piyüri varlığı, yüksek koloni sayısı, silendir varlığı gibi bazı bulgular ortaya atılmış olsa da
klinik değerlendirme daha ön plandadır. Kateterin değiştirilip kültürün tekrarı, gereğinde sistoskopi ile sistit tanısı konulması ve klinik şüphe varlığında mutlaka ürogenital
sistemin görüntülenmesi (abse, bezoar) unutulmamalıdır. Antifungal olarak flukonazol
(200 mg/gün, 7-14 gün) ve amfoterisin-B (0.3-1 mg/kg/gün,1-7 gün etkili bulunmuştur.
Diğer antifungallerin bu klinik tablolarda kullanımı için kısıtlı deneyim bulunmaktadır.
Amfoterisin-B (50-200 mikrog/ml) ile mesane yıkanması kısa süreli etki gösterir ve lo86
kalizasyonu belirlemek dışında kullanımı önerilmemektedir. Kateteri olmayan bir YBÜ
hastasında idrar kültüründe kandida üremesi Candida sepsisi düşündürmeli ve sistemik
hastalıkla ilgili diğer incelemeler yapılmalıdır
Diğer mantarlar arasında zigomisetler (Absidia, Mucor, Rhizopus), Fusarium spp.,
Trichosporon spp, Cryptococcus spp. YBÜ’nde etken olarak belirlenebilmektedir. Özellikle santral kateteri olan ve parenteral beslenen hastalarda Mallessezia furfur, Rhodotorula spp. de etken olarak belirlenebilen diğer etkenlerdir. Fakat çok sayıda mantarla
gelişen YBÜ salgınları da giderek artan sıklıkta bildirilmektedir. Son yıllarda ayrıca
YBÜ’nde, tedavi amacıyla kullanılan Saccharomyces boulardii ile gelişen fungemi olguları tanımlanmıştır.
Sonuç olarak mantarlar YBÜ’nde önemli etkenler olarak hatırlanmalı, riskli hastalar
belirlenerek mantar infeksiyonları yönünden özgün yaklaşım programları oluşturulmalıdır. Bu programlar uygun antifungal profilaksi ve tedavi yaklaşımı yanında özellikle epidemiyolojik veriler ışığında korunmaya yönelik yaklaşımlar da gündeme alınmalıdır.
Kaynaklar
1. Lipman J, Saadia R. Fungal infections in critically ill patients. Br Med J. 1997; 315:266-7.
2. Flanagan PG, Barnes RA. Fungal infection in intensive care unit. J Hosp Infect 1998; 38:163-177.
3. Spencer RC. Predominant pathogens found in the European Prevalence of infection in Intensive Care
Study. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 1996; 15:281-5.
4. Yücel A, Kantarcıoğlu S. Hastane kaynaklı (Nozokomiyal) mantar infeksiyonlarının epidemiyolojisi.
Cerrahpaşa Tıp Dergisi 2001; 32:259-69.
5. Voss A, Le Noble JLML, Verduyn FML, FoudraineNA, Meis JFGM. Candidaemia in intensive care
units: risk factors for mortality. Infection 1997; 25:8-11.
6. Nguyen MH, Peacock JE, Morris AJ,et al. The changing face of candidemia: emergence of non-Candida
albicans species and antifungal resistances. Am J Med 1996; 100:617-623.
7. İnci R, Hilmioğlu S. Nozokomiyal fungal infeksiyonlara yaklaşım. Klimik Dergisi 2000; 13 (özel
sayı):28-31.
8. Fridkin SK, Jarvis WR. Epidemiology of nosocomial fungal infections. Clin Microbiol Rev 1996; :499-511.
9. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie M, et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical
intensive care unit patients: The NEMIS prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86.
10. Pittet D. Links between fungal colonisation and infection. In Vincent (ed) The Management of Fungal
Infection in the ICU, The Liposome Company Ltd., 1999 33-42.
11. Pegues DA, Lasker BA, McNeil MM, Hamm PM, Lundal JL, Kubak BM. Cluster of cases of invasive
aspergillosis in a transplant intensive care unit: evidence of person-to-person airborne transmission.
Clin Infect Dis 2002; 34:412-6.
12. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Therapy of deep fungal infection in
haemotological malignancy. JAC 1997; 40:522-8.
87
13. Meersseman W, Wilmer A, Peetermans WE. The spectrum of invasive aspergillosis in the ICU: not just
for haematology patients. In Vincent JL (ed) Year Book of Intensive Care and Emergency Medicine
2004, Springer Verlag, Berlin, 2005; s:258-263.
14. Rello J, Esandi ME, Diaz E, Mariscal D, Gallego M, Valles J. The role of Candida spp. isolated from
bronchoscopic samples in nonneutropenic patients. Chest 1998; 114:146-149.
15. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Management of deep Candida infection in surgical and intensive care unit patients. Intensive Care Med 1994; 20:522-8.
16. Lundstrom T, Sobel J. Nosocomial candiduria: a review. Clin Infect Dis 2001; 1602-7.
17. Vincent JL, Anaissie E, Bruining H, et al. Epidemiology diagnosis, and treatment of systemic Candida
infection in surgical patients under intensive care. Intensive Care Med 1998 ; 24:206-216.
18. Rex JH, Sobel JD. Prophylactic antifungal therapy in the intensive care unit. Clin Infect Dis 2001; 32: 1191-200.
19. Pelz RK, Hendrix CW, Swoboda SM, et al. Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to
prevent candidal infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 2001; 233:542-548.
20. Charles PE, Dalle F, Aube H, et al. Candida spp. colonization significance in critically ill medical patients: a prospective study. Intensive Care Med 2005; 31:393-400.
21. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;
38:161-189.
22. Eggimann P, Francioli P, Bille J,et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in
high –risk surgical patients. Crit Care Med 1999 ; 27:1066-1072.
23. Vandewoude KH, Blot SI, Benoit D, Colardyn F, Vogelaers D. Invasive aspergillosis in critically ill
patients: attributable mortality and excesses in length of ICU stay and ventilator dependence. J Hosp
Infect 2004 ; 56 : 269-276.
24. Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, Verbeken E, Peetermans WE, van Wijngaerden. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 621-625.
25. Munoz P, Burillo A, Bouza E. Criteria used when initiating antifungal therapy against candida spp. in
the intensive care unit. Int J Antimicrobial Agents 2000; 15 : 83-90.
26. Pfaller MA, Diekema DJ. Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance
beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus. J Clin Microbiol 2004; 42:4419-4431.
27. Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Management of candida species infections in critically ill patients.
Lancet Infect Dis 2003; 3: 772-785.
28. Uzun Ö. Cerrahide fungal infeksiyonlar. In Sayek I, Çoker A, Sökmen S (eds). Cerrahi İnfeksiyon,
Güneş Kitabevi, Ankara, 2001; s. 228-243.
29. Nucci M, Anaissie E. Should vascular catheters be removed from all patients with candidemia? An
evidence-based review. Clin Infect Dis 2002; 34: 591-599.
30. Edwards JE (Chairman). International conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43-59.
31. Dupont H, Paugam-Burtz C, Muller C, et al. Predictive factors of mortality due to polymicrobial peritonitis with candida isolation in peritoneal fluid in critically ill patients. Arch Surg 2002; 137:1341-1346.
32. Lherm T, Monet C, Nougiere B, et al. Seven cases of fungemia with Saccharomyces boulardi in critically
ill patients. Intensive Care Med 2002; 28:797-801.
33. Groll AH, Walsh TJ. Uncommon opportunistic fungi: new nosocomial threats. Clin Microbiol Infect
2001; 7(Suppl 2): 38-45.
88
Yoğun Bakım Ünitesinde Çoklu Dirençli
Non-fermentatif Bakteriler
Halis Akalın
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Bursa
Klinik pratikte en sık karşılaşılan non-fermentatif gram negatif basiller Pseudomonas aeruginosa ve son yıllarda giderek önem kazanan Acinetobacter baumannii’dir. Bu
iki bakteri kadar sık olmamakla birlikte Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia
cepacia gibi non-fermentatiflerin oluşturdukları enfeksiyonlar da giderek artmaktadır.
Çoklu dirençli bakterilerle karşılaşma riskini artıran en önemli faktörlerin yoğun
bakım ünitesinde kalış süresinin uzaması ve önceden antibiyotik kullanımı olduğu her
zaman akılda tutulmalıdır (1).
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonadaceae ailesindeki en önemli tür olan Pseudomonas aeruginosa daha çok
nozokomiyal enfeksiyonlarda etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Bakteri toprakta, suda
ve bitkilerde yaygın olarak bulunmaktadır. Dış ortam koşullarına dayanıklıdır. P.aeruginosa sağlıklı insanlarda %7’ye ulaşan oranlarda boğaz, burun mukozası veya deride bulunabilmekte, bu taşıyıcılık oranının dışkı kültürlerinde %24’e ulaştığı bildirilmektedir (2).
Nem bu bakterinin epidemiyolojisinde kritik bir rol oynamaktadır. Yapılan çalışmalarda hidroterapi ve yüzme havuzlarında yüksek oranda P.aeruginosa izole edildiği
bildirilmiştir. P.aeruginosa hastane içinde hastaların koltuk altı, kulak ve perine gibi
nemli bölgelerinde kolonize olabilmekte, ayrıca lavabo, kanalizasyon, tuvalet ve duşlardaki suyu içeren diğer cansız ortamlardan izole edilmektedir. El yıkama sırasında
musluklar kontamine olmakta ve enfeksiyon için kaynak oluşturabilmektedir (2,3).
Yoğun bakım ünitesinde endemik olarak gelişen P.aeruginosa enfeksiyonlarının
önemli bir bölümü endojen floradan kaynaklanmaktadır. Endemik enfeksiyonlarda
çapraz kontaminasyonun da önemli bir rol oynadığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Yine yapılan çalışmalarda yoğun bakım ünitelerinde su ve su sistemlerinin önemli
bir enfeksiyon kaynağı olabileceği belirlenmiştir (4-7).
P.aeruginosa yoğun bakım ünitesinde gelişen pnömonilerde en sık karşılaşılan etkenlerden biridir. Bununla birlikte üriner sistem, cerrahi alan ve kan dolaşımı enfeksiyonlarında da sık olarak izole edilmektedir (8).
89
Acinetobacter spp.
Acinetobacter türleri son yıllarda özellikle hastane enfeksiyonlarında önemli bir etken
olarak ortaya çıkan ve yüksek oranda morbidite ve mortaliteye neden olan bakterilerdir.
Günümüzde tanımlanmış 29 Acinetobacter türü mevcuttur ve bunların 17’si isimlendirilmiştir. Acinetobacter baumannii, A. calcoaceticus, isimlendirilmemiş tür 3 ve
13 TU’yu fenotipik olarak ayırmak oldukça güçtür ve sıklıkla bu türler A.baumannii-A.calcoaceticus complex olarak isimlendirilir ve bu grup hastane enfeksiyonlarına
neden olan Acinetobacter türlerinin %75’inden sorumludur. A. baumannii klinik örneklerden en sık izole edilen türdür (3,9).
Toprak, su ve çevrede bulunurlar. Sağlıklı insanların deri florasında bulunabilir ve
ayrıca boğaz ve diğer vücut bölgelerinden izole edilebilir. Diğer gram negatif bakterilere göre kuruluğa oldukça dayanıklıdırlar ve uzun süre kuru yüzeylerde canlılığını
sürdürebilirler (9,10).
Bu bakteriler hastane ortamında en sık ventilatörle ilişkili pnömoni olgularında
izole edilmektedir. İkinci sırada ise kan dolaşımı enfeksiyonları yer almaktadır (11)
Hastadan hastaya ve çevreden hastaya geçerek epidemiler oluşturabilmektedir (9,12).
P.aeruginosa ve A.baumannii’de Antibiyotik Direnci
P.aeruginosa ve A.baumannii doğal olarak birçok antibiyotiğe dirençlidir ve özellikle P.aeruginosa’da tedavi sırasında direnç gelişimi görülebilmektedir (3).
P.aeruginosa’da antibiyotik direncinden sorumlu başlıca mekanizmalar; indüklenebilir beta-laktamazlar, genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar, karbapenemazlar,
metallo-beta-laktamazlar, hedef bölgeye afinitenin azalması, dış membran porinlerinde mutasyonlar sonucu geçirgenliğin azalması (OprD kaybı) ve pompa sistemlerinin
aktivasyonudur (3,13).
A.baumannii’de de antibiyotik direncinden sorumlu başlıca mekanizmalar P.aeruginosa’ya benzerlik göstermektedir (9).
Çok ilaca dirençli (çoklu dirençli) gram negatif basil kavramı genellikle en az 3
antibiyotik grubuna dirençli bakterileri tanımlamak amacıyla kullanılmaktadır. P.aeruginosa için sefalosporinler(sadece seftazidim veya sefepim), aminoglikozidler, florokinolonlar, karbapenemler ve piperasilin grupları içerisinden en az 3 gruba direnç
varlığı bu durumu temsil etmektedir. Tüm antibiyotiklere dirençten (Pan-rezistan)
bahsedebilmek için mutlaka kolistin direncinin de olması gerekir (14,15).
90
P.aeruginosa ve A.baumannii’de çoklu dirençten sorumlu başlıca mekanizmalar dış
membran porinlerindeki azalma ve pompa mekanizmasının aktivasyonudur (3).
Ülkemizde yapılan çok merkezli yoğun bakım ünitesi kökenli bakterilerin direnç
sürveyansı çalışmalarında P.aeruginosa ve A.baumannii kökenlerinde antibiyotik direnç oranlarının oldukça yüksek olduğu görülmektedir (Tablo-1 ve 2)(16-18).
Tablo 1. Ülkemizde yapılan çok merkezli sürveyans çalışmalarında P.aeruginosa kökenlerinde antibiyotik
duyarlılık oranları(%).
Çalışma
IMP
MER
CFP/SUL
CEZ
SEF
PIP/TAZ
CIP
AMI
NPRS-2003
MYSTIC-2002**
MYSTIC-2000-2003
HİTİT-2004
55
34
49
71
46
55
-
55
72
61
33
52
75
52
27
42
67
65
43
62
93
60
32
46
-
68
26*
44*
-
*Tobramisin, **Sadece YBÜ izolatları, IMP: imipenem, MER: meropenem, CFP/SUL: sefoperazon/sulbaktam, CEZ: seftazidim, SEF:
sefepim, PIP/TAZ: piperasilin/tazobaktam, CIP: siprofloksasin, AMI: amikasin.
Tablo 2. Ülkemizde yapılan çok merkezli sürveyans çalışmalarında Acinetobacter baumannii kökenlerinde
antibiyotik duyarlılık oranları(%).
Çalışma
IMP
MER
CFP/SUL
CEZ
SEF
PIP/TAZ
CIP
AMI
NPRS-2003
MYSTIC-2002**
MYSTIC-2000-2003
HİTİT-2004
66
46
56
48
49
61
-
47
59
3
16
14
18
19
20
24
23
7
13
15
21
13
19
19
-
24
43*
47*
-
*Tobramisin, **Sadece YBÜ izolatları, IMP: imipenem, MER: meropenem, CFP/SUL: sefoperazon/sulbaktam, CEZ: seftazidim, SEF:
sefepim, PIP/TAZ: piperasilin/tazobaktam, CIP: siprofloksasin, AMI: amikasin.
Antibiyotik tedavisi
P.aeruginosa’ya karşı etkili beta-laktam antibiyotikler piperasilin, seftazidim, sefepim, sefpirom, imipenem, meropenem ve aztreonamdır. Aminoglikozidler içinde,
gentamisine direnç en yüksek, amikasine ise en düşük orandadır ve tobramisinin daha
iyi intrensek aktivitesi vardır. Florokinolonlar içinde ise siprofloksasin en etkili olanıdır. P.aeruginosa enfeksiyonlarında en yaygın kullanılan kombinasyon genellikle sinerjik etki gösteren beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonudur. Beta-laktam +
kinolon kombinasyonu da yapılabilir (19).
Yapılan bir çalışmada ve ayrıca bir meta-analizde kombinasyon tedavisinin monoterapiye üstün olduğu gösterilmiş olmakla birlikte, kombinasyon ile monoterapi
91
arasında fark olmadığını gösteren meta-analizler de vardır (20-23). Karbapenemler,
sulbaktam ve kolistin A.baumannii’ye en etkili antibiyotiklerdir (19).
Ciddi Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarında monoterapiyi destekleyen randomize çalışmalar yoktur ve ciddi morbidite ve mortalite nedeniyle kombinasyon tedavisi ön plana çıkmaktadır (10,24).
Çoklu dirençli Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarında
yapılacak kombinasyonlar konusunda in vitro sinerji testleri yol gösterici olabilir (25,26).
Diğer antibiyotiklere dirençli olan P.aeruginosa ve A.baumannii enfeksiyonlarında
kolistin bir diğer önemli alternatiftir (27-32).
Çoklu dirençli Acinetobacter pnömonilerinde doksisiklin ve minosiklin ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Rifampisinin imipenem veya sulbaktam veya tobramisin veya kolistin
ile kombinasyonu bir başka alternatif olarak düşünülebilir. Tigesiklin ile Acinetobacter baumannii’ye karşı elde edilen in vitro sonuçlar da umut vericidir (10,33,34).
Stenotrophomonas maltophilia
S.maltophilia doğada yaygın olarak bulunur. Su, toprak, bitkiler, hayvanlar ve lağımdan izole edilebilir. Özellikle hematolojik maligniteli hastalarda dışkıda yüksek
oranda taşıyıcılık bildirilmiştir. Son yıllarda nozokomiyal enfeksiyonlarda ve özellikle
de bağışıklığı baskılanmış hastalarda giderek artan sayıda bildirilmektedir ve birçok
farklı klinik tabloya neden olmakla birlikte en sık pnömoni ve bakteriyemilerde etken
olarak karşımıza çıkmaktadır. Önceden geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı(imipenem gibi) S.maltophilia enfeksiyonu için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Ülkemizde de küçük sayıda epidemiler bildirilmiştir (35-37).
S.maltophilia intrensek olarak birçok antibiyotiğe dirençlidir. Trimetoprim/sülfametoksazol, tikarsilin/klavulanik asit, seftazidim, siprofloksasin, levofloksasin, polimiksin B en etkili antibiyotiklerdir. Tedavide kombinasyon önerilmektedir (35-38).
Burkholderia cepacia complex
Kistik fibrozu olan hastalarda kronik ve yaşamı tehdit eden solunum yolu enfeksiyonlarına neden olmaktadır. Nozokomiyal enfeksiyonlarda etken olarak bildirilmeye
başlanmıştır. Doğada yaygın olarak bulunmaktadır. Geniş spektrumlu antibiyotiklerin
çoğuna dirençlidir. Direnç mekanizmaları arasında pompa aktivasyonu mevcuttur.
Seftazidim, karbapenemler, piperasilin, levofloksasin, trimetoprim/sülfametoksazol
en etkili antibiyotikler arasındadır. Tedavide kombinasyon önerilmektedir ve sinerji
testleri bu konuda yol göstericidir (38,39).
92
Kaynaklar
1. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A, et al. Ventilator associated pneumonia caused by potentially drug
resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:531-9.
2. Pier GB, Ramphal R. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practices of Infectious Diseases.
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R(eds.) Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia 2005:2587-2615.
3. Navon-Venezia S, Ben-Ami R, Carmeli Y. Update on Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii infections in the healthcare setting. Curr Opin Infect Dis 2005; 18:306-13.
4. Blanc DS, Petignat C, Janin B, Bille J, Francioli P. Frequency and molecular diversity of Pseudomonas
aeruginosa upon admission and during hospitalization: a prospective epidemiologic study. Clin Microbiol Infect 1998; 4:242-7.
5. Bertrand X, Thouverez M, Talon D, et al. Endemicity molecular diversity and colonisation routes of
Pseudomonas aeruginosa in intensive care units. Intensive Care Med 2001; 27: 1263-8.
6. Blanc DS, Nahimana I, Petignat C, Wenger A, Bille J, Francioli P. Faucets as a reservoir of endemic
Pseudomonas aeruginosa. Intensive Care Med 2004; 30:1964-8.
7. Trautmann M, Lepper PM, Haller M. Ecology of Pseudomonas aeruginosa in the intensive care unit and the
evolving role of water outlets as a reservoir of the organism. Am J Infect Control 2005; 33(5 Suppl 1):41-9.
8. Weber DJ, Raasch R, Rutala WA. Nosocomial infections in the ICU. The growing importance of antibiotic-resistant pathogens. Chest 1999; 115:S34-41.
9. Hanlon GW. The emergence of multidrug resistant Acinetobacter species: a major concern in the hospital setting. Letters in Applied Microbiology 2005; 41:375-8.
10. Murray CK, Hospenthal DR. Treatment of multidrug resistant Acinetobacter. Curr Opin Infect Dis
2005; 18:502-6.
11. Joly-Guillou M.-L. Clinical impact and pathogenicity of Acinetobacter. Clin Microbiol Infect 2005; 11:86873.
12. Villegas MV, Hartstein AI. Acinetobacter outbreaks, 1977-2000. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;
24:284-95.
13. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our
worst nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34:634-40.
14. Pop-Vicas AE, D’Agata EMC. The rising influx of multidrug-resistant gram-negative bacilli into a tertiary care hospital. Clin Infect Dis 2005; 40:1792-8.
15. Falagas ME, Kasiakou SK. Correct use of the term “pan-drug-resistant”(PDR) gram-negative bacteria.
Clin Microbiol Infect 2005; 11:1049-50.
16. NPRS, MSD.
17. MYSTIC, AstraZeneca.
18. HİTİT, Pfizer.
19. Akalın H. Çoğul dirençli gram negatif bakteriler. In:Hastane İnfeksiyonları. Doğanay M, Ünal S(eds.)
Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara 2003:269-87.
20. Hilf M, Yu VL, Sharp J, et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome
correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989; 87:540-6.
21. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in gramnegative bacteria? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2004; 4:519-27.
93
22. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactamaminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and
meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004; 328:668-82.
23. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy
versus beta lactam aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst
Rev 2006; 25:CD003344.
24. Guidelines fort he management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and health-care
associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416.
25. Haddad FA, Van Horn K, Carbonaro C, Aguero-Rosenfeld M, Wormser GP. Evaluation of antibiotic
combinations against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii using E-test. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 2005; 24:577-9.
26. Balke B, Hogardt M, Schmoldt S, Hoy L, Weissbrodt H, Haussler S. Evaluation of the E test fort he assessment of synergy of antibiotic combinations against multiresistant Pseudomonas aeruginosa isolates
from cystic fibrosis patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 10:1-6.
27. Linden PK, Kusne S, Coley K, Fontes P, Kramer DJ, Paterson D. Use of parenteral colistin for the
treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis
2003; 37:154-60.
28. Reina R, Estenssoro E, Saenz G, et al. Safety and efficacy of colistin in Acinetobacter and Pseudomonas
infections: a prospective cohort study. Intensive Care Med 2005; 31:1058-65.
29. Falagas ME. Treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii
pneumonia. J Cystic Fibrosis 2005; 4:149-50.
30. Levin AS, Barone AA, Penço J, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused
by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;
28:1008-11.
31. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison
with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003; 36:1111-8.
32. Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from
multiresistant gram-negative bacilli in critically ill patients. Critical Care 2003; 7:R78-R83.
33. Wood GC, Hanes SD, Boucher BA, Croce MA, Fabian TC. Tetracyclines for treating multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2003; 29:2072-6.
34. Pankey GA. Tigecycline. J Antimicrob Chemother 2005; 56:470-80.
35. Şenol E. Stenotrophomonas maltophilia: the significance and role as a nosocomial pathogen. J Hosp
Infect 2004; 57:1-7.
36. Çaylan R, Yılmaz G, Sucu N,et al. Nosocomial Stenotrophomonas maltophilia infections in a university
hospital. Mikrobiyol Bul 2005; 39:25-33.
37. Çaylan R, Kaklıkkaya N, Aydın K, et al. An epidemiological analysis of Stenotrophomonas maltophilia
strains in a university hospital. Jpn J Infect Dis 2004; 57:37-40.
38. Sader HS, Jones RN. Antimicrobial susceptibility of uncommonly isolated non-enteric gram-negative
bacilli. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:95-109.
39. LiPuma JJ. Update on the Burkholderia cepacia complex. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:528-33.
94
Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Kontrolü
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
Nötropenik hastalarda infeksiyon kontrolü ile ilişkili yayınlanmış bir klavuz yoktur. Nötropenik olan ve olmayan tüm hastalar için Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) tarafından önerilen izolasyon ilkelerine uyulmalıdır. Tüm nötropenik hastaların tek kişilik odalarda izlenmesi önerilir (BIII). Hastanın vücut sıvılarıyla
temas edilmesi beklenen her durumda standart önlemlere (hastanın mukozası, bütünlüğü bozulmuş cildi, ter dışında diğer vücut sıvı ve sekresyonlarıyla temas sırasında)
uygun olarak eldiven takılmalı, eldiven çıkarıldıktan sonra eller yıkanmalıdır. Kan ya
da diğer vücut sıvı ve salgılarının sıçraması ihtimali olan her durumda standart önlemler gereğince önlük giyilmeli, cerrahi maske ve gözlük takılmalıdır. Bunlar esas olarak
hastaya infeksiyon bulaşını değil, sağlık personelini korumaya yönelik önlemlerdir.
Standart önlemler her hasta için mutlaka uygulanmalıdır. Bunlara ek olarak gerekli
görülen durumlarda nötropenik hastalara solunum, damlacık veya temas izolasyonu
uygulanması gerekebilir. Özel izolasyon gerektiren durumların İnfeksiyon Kontrol
Ünitesi’ne danışılarak belirlenmesi önerilir. İzolasyon kurallarına uyulması nozokomiyal bulaşın önlenmesinde büyük önem taşır.
El yıkama hastane infeksiyonlarının önlenmesinde en etkili yöntemdir. Hasta odalarına girmeden önce ve çıktıktan sonra (hastalarla temas öncesinde ve sonrasında)
tüm sağlık çalışanları ellerini yıkamalıdır. Nötropenik hastalar da el hijyeninin önemi
konusunda bilgilendirilmelidir (yemek öncesinde, tuvalet sonrasında, yaralarla temas
öncesinde ve sonrasında el yıkanması. El yıkama amacıyla antimikrobiyal solüsyonlar
kullanılmalıdır (klorheksidin glukonat, vb.). Su kullanılmasını gerektirmeyen alkollü
el antiseptikleri bu solüsyonlar yerine güvenle kullanılabilecek bir alternatiftir. Ancak
ellerde gaita, idrar veya diğer vücut sıvı ya da salgılarıyla gözle görülebilir bir kontaminasyonun varlığında eller mutlaka antimikrobiyal solüsyonla yıkanmalıdır. Bu durumlarda alkollü el antiseptiklerinin tek başına kullanımı yeterli değildir. Gerekli görülen durumlarda eldivenler eller yıkanıp odaya girildikten sonra giyilmeli, oda dışına
çıkmadan önce çıkarılıp atılmalı ve yeniden el antisepsisi uygulanmalıdır. Hastadan
hastaya geçerken ya da aynı hastada kirli bir bölgeden (örneğin perine) sonra temiz
bir bölge ile temas gerekiyorsa eldivenler değiştirilmelidir. Ellerde ya da parmaklarda
bulunan aksesuarlar (yüzükler, suni tırnaklar, vb)., yapışkan bantlar patojen mikroorganizmaların kolaylıkla yerleşebildiği ve temizlenmesi güç odaklar oluşturur. Kemik
95
iliği alıcılarına bakım veren sağlık personelinin bu noktaya özel dikkat göstermesi gereklidir.
Nötropenik hasta odalarında fungal infeksiyonlara kaynak oluşturabileceği için
kuru veya taze çiçek bulundurulması sakıncalıdır. Yıkanma, dezenfekte edilme şansı
olmayan oyuncaklar (özellikle tüylü, peluş veya kumaş olanlar) hasta odalarında bulundurulmamalıdır.
Solunum, damlacık veya direkt temas yoluyla bulaşabilecek herhangi bir infeksiyon
hastalığı (varisella zoster, infeksiyöz gastroenterit, dudakta veya parmaklarda herpetik
lezyonlar, üst solunum yolu infeksiyonu gibi) olan sağlık personelinin nötropenik hastalara bakım vermesi geçici bir süre için engellenmelidir.
Bulaşıcı hastalığı olan (veya olma ihtimali bulunan) kişilerin nötropenik hastaları
ziyaretine kesinlikle izin verilmemelidir. Ziyaretçi olabilmek için kesin tanımlanmış
bir alt yaş sınırı yoktur. Ancak ziyaretçilerin el yıkama ve izolasyonla ilgili kuralları
anlayıp uygulayabilecek yaşta olması gereklidir.
Allojeneik kemik iliği alıcıları dışında diğer nötropenik hastalar için özel bir havalandırmaya ihtiyaç yoktur. Allojeneik kemik iliği alıcıları için hazırlanan odalardaki havalandırma sisteminde ≥0,3µ büyüklüğündeki partikülleri filtre edebilen “High-Efficiency
Particulate Air” (HEPA) filtreleri bulunmalıdır. Özellikle hastanede yapım-onarım çalışmalarının yürütüldüğü dönemlerde uygun filtrasyon daha büyük önem taşır. Primer
ventilasyon sitemine ek olarak taşınabilir HEPA filtreleri kullanılıyorsa tüm yüzeyler etrafında serbest hava dolaşımı sağlamak amacı ile HEPA filtresi hasta odasının ortasına
yerleştirilmelidir. Otolog kemik iliği alıcıları için HEPA filtrelerinin gerekliliği, allojeneik
kemik iliği alıcılarınınki kadar iyi tanımlanmamıştır. Uzun süreli nötropeniye girmesi
beklenen otolog kemik ililği alıcılarının bu yönden değerlendirilmesi önerilir.
Laminer hava akımının (LAF) hastanelerdeki yapım-onarım çalışmaları nedeniyle ortaya çıkan aspergillosis salgınları sırasında hastaları fungal infeksiyonlara karşı koruduğu gösterilmiştir. Ancak tüm allojeneik kemik iliği alıcıları için rutin LAF
kullanımının yararı tartışmalıdır, sağkalım üzerine olumlu bir etkisi bildirilmemiştir.
Allojeneik kemik iliği nakli merkezlerinde her hasta için LAF’lı odaların inşa edilmesi
şart değildir. Varolan LAF’lı odaların kullanımı isteğe bırakılmıştır.
Hastanelerde yürütülen yapım-onarım çalışmaları ağır immünsupresyonu olan
hastalarda nozokomiyal invaziv fungal infeksiyon riskini arttırmaktadır. Bu çalışmalardan sorumlu personel mutlaka İnfeksiyon Kontrol Ünitesi ile temasa geçmeli ve
konu ile ilgili yayınlanmış öneriler doğrultusunda gerekli önlemler alınmalıdır.
96
Kaynaklar
1. Garner JS, the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for isolation precautions in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:56-80.
2. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell recipient. Recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America and the American Society of Blood and
Bone Marrow Transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2000; 6(6a):659-741.
97
Febril Nötropenik Hastalarda Destek Tedavisi
M. Cem Ar
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul
Febril Nötropeni (FN) kanser ve kanser tedavisinin en sık karşılaşılan komplikasyonlarından biridir. Nötropeni genellikle kemo-radyoterapinin miyelosupresif etkisiyle veya
hematolojik malignitelerde kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak görülür. Nadiren ilaca bağlı veya immün nötropeni şeklinde ortaya çıkar. Nötropenik bir hastada (nötrofil
sayısı < 500/µl) bir kez 38.5ºC veya üzeri ya da en az birer saat arayla 3 kez 38ºC veya üzeri
ateş saptanması “febril nötropeni” olarak tanımlanmıştır. FN’de altta yatan hastalık, hastaya ait özellikler ve nötropeninin beklenen süresi doğrultusunda uygun antibiyoterapi
seçilerek uygulanır. Ancak bu hastaların çoğunda malignite ve infeksiyonun birlikte yol
açtığı ciddi bir genel durum bozukluğu tabloya eşlik eder. Sıklıkla uzun süren ve yatarak
tedavi gerektiren febril nötropenik ataklarda hastanın yakınmalarını azaltmak ve tedaviye uyumunu sağlamak amacıyla destek tedavi yöntemlerinin uygulanması esastır.
Bu konuda kanıta dayalı veri sınırlıdır. Tedavinin temelini genellikle uzman görüşüne ve deneyime dayalı pratik uygulamalar oluşturur.
1. Ateş: Altta yatan enfeksiyona yönelik tedavi etkili olup ateşi kontrol altına alınana
dek ateş, titreme ve terleme gibi yakınmalar için destek tedavi verilmelidir. Bu amaçla,
ateşli dönemlerde hastanın sıvı alımım arttırılmalı, üzerindeki fazla giysiler çıkartılmalı
ve ince bir çarşafla örtünmesi sağlanmalıdır. Ateşi düşürmek için soğuk uygulama ve/veya
antipiretik ilaçlar denebilir. Soğuk uygulamanın buzlu su veya alkolle yapılması hastaları
genellikle rahatsız eder bu nedenle ılık su kullanılması veya ayağa kalkabilen hastalarda
ılık duş alınması önerilmektedir. Parasetamol etkili bir ateş düşürücüdür. Oral yolla ilaç
alabilen hastalarda 4-6 saatte bir toplam günde 4 g’a kadar verilebilir. Tablet alamayan
hastalarda süspansiyon veya efervesan formlar kullanılabilir. Ayrıca oral alımı olmayanlarda supozituar form etkili olabilir. Trombosit fonksiyonlarında bozukluk yaratmadığından özellikle nötropeni yanında ciddi trombositopenisi de olan hastalarda tercih sebebidir. Parasetamolün etkili olmadığı durumlarda non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar
(NSAİİ) denenebilir. Naproksen sodyum, ibuprofen ve diklofenak bu amaçla kullanılan
ilaçların başında gelir. Oral ve parenteral form çeşitliliği kullanım kolaylığı sağlamasına
karşın özellikle trombosit fonksiyon bozukluğuna yol açmaları ve ciddi gastrointestinal
yan etkileri nedeniyle hematolojik malignitesi olan pansitopenik hastalarda kullanımları
sınırlıdır. Çok etkili bir antipiretik olan aspirin benzeri nedenlerle trombositopenik hastalarda kontraendikedir.
98
2. Mukozit: Mukozit, febril nötropenili hastalarda infeksiyonlar (fungal, viral, bakteriyel), kemoterapötikler, altta yatan hastalık, beslenme bozukluğu gibi birçok nedene
bağlı olarak ortaya çıkar. Ağrı vermesinin yanında yaygın olduğunda beslenmeyi de engellediği için palyasyonu önem taşır. Enfeksiyon kökenli olduğu düşünülen mukozitlerde gerekli antiviral, antifungaller tedaviye eklenmelidir. Enfeksiyonların erken dönemde
tanınması ve tedavisi mukozit oluşumunu sınırlayabilir. Bakteriyel plakların uzaklaştırılması için yumuşak diş fırçası ile düzenli diş temizliği yapılmalıdır; diş fırçaları sıcak suda
bekletilerek yumuşatılabilir; fırçalar her kullanım sonrası klorheksidin ile dezenfekte
edilip kurumaya bırakılmalıdır. Diş fırçası yerine gerekirse klorheksidine batırılmış ağız
temizleme çubukları kullanılabilir. Ağız hijyenini sağlamada kullanılan ticari ağız çalkalama solüsyonları çoğunlukla alkol içerdiğinden ağızda kuruluğa ve tahrişe yol açabilir.
Antimikrobiyal tedavinin yanında önerilecek basit tedbirlerle bu hastalarda yakınmaların giderilmesi ve tedaviye uyumun düzelmesi sağlanabilir. Tek başına herkese uygun bir
preparat yoktur. Temel olarak temiz ve hidratasyonu iyi bir ağız mukozası hem mukozitin çabuk düzelmesi hem de tekrar etmemesi için önemlidir. Frajil mukozanın hasarlanmaması için hastalara çiğnenmesi ve yutulması kolay yumuşak yiyeceklerle beslenmesi
önerilmelidir (sebze, meyve püreleri, puding, yoğurt, dondurma gibi). Kuru yiyecekler
mutlaka sıvılarla ıslatılarak tüketilmelidir. Alkol ve kafein içeren içecek ve besinler ağız
kuruluğunu arttıracağından sakıncalıdır. Aynı şekilde gazlı, asitli içecekler, meyveler ve
sıcak veya baharatlı yiyecekler mukozayı tahriş edebilir. Uygun durumlarda, ağız içi hidrasyonu sağlamak, tükürük salgısını arttırmak için şekersiz sakız, xylitol içeren şekerler
önerilebilir. Ağzı ıslatmak için en sık kullanılan madde sudur. Su içine bir miktar gliserin
karıştırılarak nemlendirici etkisinin daha uzun süreli olması sağlanabilir. Ağrılı mukozitte parasetamol, veya ibuprofen gibi sistemik analjezikler kullanılabilir. Bazen hasta
kontrollü opioid türevi analjeziklere gereksinim duyulabilir. Granülosit-makrofaj stimulan faktör, fibroblast büyüme faktörü gibi birçok sitokinin mukozit tedavisinde yeri olduğu gösterilmiştir.Ancak bu tedavilerin ülkemiz için maliyet etkin olduğu söylenemez.
Ağrılı mukozitte kullanılabilecek birçok topikal anestetik madde içeren ticari preparat
vardır. Ayrıca hazırlama ilaçlarla da aynı etki sağlanabilir. Aşağıda mukozitte kullanılabilecek birkaç hazırlama solüsyon reçetesi verilmiştir.
• 8 sukralfat tablet (Antepsin®), 40 ml steril su, 10 ml steril su içinde çözülmüş 3
paket Ensure® variflavor karıştırılır üzerine 120 ml su eklenerek solüsyon hazırlanır.
Bir tatlı kaşığı ağız içinde çalkalanır ve 30 saniye tutulur.
• Magnezyum-alüminyum hidroksit sol. (45 ml) içine 45 ml %2’lik xylocain ve 60
mg difenhidramin (3 amp Benison®) ile karıştırılır. Benzeri şekilde uygulanır.
3. Beslenme: FN’li hastalarda malnütrisyonun nedenleri arasında malignitenin
kendisi, tedavilere bağlı iştahsızlık, bulantı, kusma gibi yan etkiler, mukozit ve ateş
99
sayılabilir. Hastanın metabolik dengesi değişir. Bu duruma malignite ilişkili (bombesin, adrenokortikotropik hormon) ve hasta/infeksiyon ilişkili (tümör nekrozis faktör,
interlökin-1,-6, büyüme hormonu) birçok faktör katkıda bulunur. Sonuçta oluşan kısır
döngüde hastaya verilen kaloriler protein katabolizmasını, glukoz intoleransını ve lipolizi geri çevirmeye yetmez. Beslenme durumunu değerlendirmek amacıyla, albümin,
transferin, prealbümin, triseps cilt kalınlığı gibi birçok parametre kullanılmıştır. Temel
amaç, metabolizmanın düzeltilmesi, vücut kompozisyonunun yeniden sağlanması ve
yaşam kalitesinin yükseltilmesidir. Total parenteral beslenme (TPN) ağız yoluyla beslenemeyen hastalar için endikedir. Ancak ağız yoluyla beslenme kadar etkili değildir.
Glutamin ile zenginleştirilmiş TPN solüsyonlarının, barsaktan dolaşıma bakteri translokasyonunu azaltarak bakteriyemiyi engellediği ileri sürülmüş ancak kanıtlanamamıştır. Hastanın altta yatan hastalığa, var olan enfeksiyona ve kayıplara göre günlük
kalori, protein ve yağ gereksinimi hesaplanarak en uygun karışım oluşturulmalıdır.
Gastrointestinal sistemin fonksiyonel olduğu durumlarda mutlaka oral yol tercih edilmelidir. Febril nötropenik hastalarda kullanılan oral yiyecek ve içeceklerin mikrobik
kontaminasyon açısından temizliğine dikkat gösterilmelidir. Çiğ sebze ve meyve tüketilmemelidir. Meyve ve sebzeler mümkünse haşlanarak yenilmelidir. Tüm yiyecek
ve içecekler tek porsiyonda tüketilecek şekilde hazırlanmalıdır. Kalmış, artık besinler
yenmemelidir. Bakteriyel kontaminasyon riski yüksek pasta, krema, dondurma, mayonez, tavuk, et gibi besinlerin tazeliğine ve hijyenine dikkat edilmelidir. Bazı besin
maddelerinin hastadaki immün yanıtı uyardığı tespit edilmiştir. Bu maddelerin diyete
eklenmesi enfeksiyona karşı verilen yanıtı güçlendirebilir. Örneğin: arjinin, makrofajların bakterisidal aktivitesini ve vazodilatasyonu arttırır. T-hücre proliferasyonunu
stimüle eder, nitrojen dengesini modüle ederek protein sentezini düzenler. Omega-3
yağ asitlerinin immün yanıtı indüklediği gösterilmiştir. Glutamin barsaklardan protein kaybını, bakteri geçişini engeller, fagositozu arttırır.
4. Koloni-stimülan faktörler: Nötropeni ve enfeksiyon kemoterapinin en önemli
doz kısıtlayıcı yan etkileridir. Febril nötropeni insidansı kemoterapinin doz yoğunluğuna, altta yatan hastalığa ve var olan komorbiditelere göre değişkenlik gösterir.
Koloni stimulan faktörler (CSF), nötropeni süresini kısaltıp nötrofil sayısını arttırarak işlev görür. Nötropeni ile ilişkili CSF kullanımı için tanımlanmış çeşitli kriterler
mevcuttur. Buna göre, kemoterapi gören hastalarda nötropeni gelişmeden G-CSF
kullanımı (primer profilaksi) beklenen febril nötropeni gelişme riski %40’tan yüksek
olan tedavi protokolleri için endikedir. Daha önce kemoterapi sonrası bir FN epizodu
geçirmiş hastalarda enfeksiyonun tekrar etmesini engellemek için kullanım (sekonder
profilaksi) rutin olarak önerilmese de tedavide gecikme veya doz indiriminin genel
sağkalımı olumsuz etkileyeceği düşünülen durumlarda endikedir. CSF afebril nötropenide kullanılmamalıdır. Ayrıca komplike olmayan Febril nötropenide antibiyoterapiyi tamamlayıcı olarak (“adjunctive”) verilmesinin anlamlı olmadığı gösterilmiştir.
100
Sadece kötü prognostik faktörleri olan FN’li hastalarda CSF tedavisinin yeri olabilir.
Kötü prognostik faktörler arasında nötrofil sayısının < 100/µl olması, hipotansiyon,
Pnömoni, çoklu organ yetersizliği (sepsis) veya invazif fungal enfeksiyon varlığı ve
ileri yaş sayılabilir. Akut miyeloid lösemide konsolidasyon tedavisi sonrası hastanede
kalış süresini kısaltması ve antibiyotik kullanımını azaltması nedeniyle tercih sebebidir. Akut lenfoblastik lösemide CSF’ler febril nötropeni sıklığını azlatmada etkilidir.
Özellikle yoğun tedaviler sonucu oluşan nötropeninin şiddetini azaltmak ve tedavinin
uygulanabilirliğini sağlamak amacıyla kullanılır. Yine miyelodisplazide (MDS) kemoterapi etkilerini azaltmak amacıyla kemoterapi sonrası ve kemoterapi görmeyen nötropenik MDS’li hastalarda sık infeksiyon gelişmesini engellemek için aralıklı kullanım
önerilmektedir.
Kaynaklar
1. Canadian Palliative Care Association. Palliative care : towards a consensus in standardized principles
and practice, Ottawa, Ontario : Canadian Palliative Care Association, 1995.
2. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment induced neutropenia, N Engl J
Med 1993; 328: 1323-32.
3. Ozer H, Ashmitage JO, Bennett CL et al. American Society of Oncology 2000 : update of recommendations of use of haematopoietic-CSF : evidence based, clinical practice guidelines. American Society of
Oncology Growth factors expert panel. J Clin Oncol 2000; 18(20): 3558-85.
4. Marchetti O, Calandra T. Infections in neutropenic cancer patients. Lancet 2002; 359: 723-725
5. British Society of Haematology. Guidelines on the use of colony-stimulating factors in haematological
Malignancies Br J Haematol 2003; 123, 22–33.
6. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, et al. Meta-Analysis: Antibiotic Prophylaxis Reduces Mortality in
Neutropenic Patients. Ann Intern Med 2005; 142:979-995.
7. Crane E. CME: Report on neutropenia, advances in mucositis. ASCO 2005. www.meniscus.com/eval/
report-ASCO2005.
101
Febril Nötropenik Hastalarda Nozokomiyal
Salgınlar ve Korunma
Önder Ergönül
Ankara Numune Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara
Bu konuşmada febril nötropenik hastaları yakından ilgilendiren nozokomiyal salgınlar ve korunma yöntemleri, bu alandaki yeni bilgiler ışığında gözden geçirilecektir.
Konu spesifik patojenleri ele alarak değerlendirilecektir.
Metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA)
İlk MRSA suşu 1961 yılında İngiltere’de saptanmıştır. Geçen zaman içinde tüm
dünyada yayılmış ve giderek önem kazanmıştır. Avrupa’da 1997 ve 1999 yılları arasında yapılan bir çalışmada, tüm Staphylococcus aureus suşları içinde MRSA oranı İsviçre
ve Hollanda’da %2, Portekiz, İtalya ve Türkiye gibi ülkelerde %40 olarak bildirilmiştir.
Ayrıca, MRSA oranları aynı ülke içinde farklı bölgelerde ve farklı hastanelerde değişiklik göstermekte ve yoğun bakım ünitelerinde daha yüksek olarak saptanmaktadır.
Slovenya’da yoğun bakımlarda MRSA oranı %60-70 oranında olarak bildirilmiştir.
Yoğun bir enfeksiyon kontrol programıyla çok yüksek olan MRSA oranlarında
azalma sağlanabilmektedir. Bu önlemler arasında, uygun el yıkama, erken saptama,
izolasyon ve dekolonizasyon stratejileri sayılabilir. Ayrıca, uygun antibiyotik kullanımı
da önemlidir. Çünkü, bir çalışmada, makrolid kullanımı, üçüncü kuşak sefalosporinler ve florokinolon kullanımının MRSA direncini artırdığı ileri sürülmüştür. Farklı
ülkelerde uygulanan farklı sağlık politikaları da makro düzeyde MRSA oranını etkilediği ileri sürülmüştür.
Korunma önlemlerinin ele alındığı epidemiyolojik çalışmalar önemli güçlükler
içerirler. Bir yötemsel analiz çalışması bu alanda yapılan yayınlarının pek çoğunun
önemli sonuçlar çıkarılabilecek kalitede olmadığını ortaya koymaktadır. Bir yıl boyunca yapılan prospektif bir çalışmada, yoğun bakımlarda kolonize veya enfekte olduğu saptanan hastaların ayrı odalara alınarak izole edilmelerinin sanıldığı gibi MRSA
enfeksiyon oranını azaltmadığı ileri sürülmüştür. Ayrıca, SARS salgını sırasında aktif
olarak çalışan sağlık çalışanları arasında MRSA oranı daha fazla saptanmıştır. Bu bulgular, el yıkamanın bariyer önlemlerinden daha önemli olduğu yönünde yorumlanmıştır. Sonuç olarak uluslararası rehberlerde sıralanan önlemlerden izolasyon, bariyer
önlemleri (eldiven, maske, boks önlüğü vs.), uygun antibiyotik kullanımı ve dekolonizasyon tartışmaya ve yeniden değerlendirmeye açık alanlardır. El yıkama ise birinci
sırada önemini korumaktadır.
102
Vankomisin Dirençli Enterokoklar (VRE)
Yapılan çalışmaların sistematik analizinde VRE saptanmasının mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir. Türkiye’de hastane enfeksiyonu olarak VRE salgını ilk kez 2002
yılında bildirilmiştir. Sağlık çalışanlarının VRE taşıdığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Son çalışmalardan birinde VRE enfeksiyonunun en çok sağlık çalışanlarının
antekübital bölgesi ve kan basıncı manometresinin manşonu aracılığı ile taşındığı
belirtilmiştir.
Son yıllarda, alınan kontrol önlemlerinin etkinliğini değerlendirmek için matematik model çalışmaları öne çıkmaktadır. Bir yoğun bakım ünitesinde VRE kontrolü için
yapılan bir modelleme çalışmasında ellerin yıkanmasının en önemli kontrol önlemi
olduğu saptanmıştır. İkinci en önemli faktör ise hasta bakımında görev alan sağlık
çalışanlarının sayısı ve azlığıdır (staff cohorting).
Clostridium difficile
Clostridium difficile pseudomembranöz kolite ve diğer C.difficile ilişkili hastalıklara neden olan Gram-pozitif, spor yapan bir bakteridir ve 1970’lerde yapılan çalışmalar A ve B
olmak üzere iki toksininin patogenezden sorumlu olduğunu göstermiştir. Enfeksiyonun
geçişinde antimikrobiyal kullanımı ve çevresel kontaminasyon iki önemli faktördür.
Amerika Birleşik Devletleri’nde 1980’lerden 2001’e doğru, Clostridium difficile enfeksiyonlarının oranının ve ilişkili hastalıkların ciddiyetinin giderek artmakta olduğu
bildirilmiştir. Bu artışın dikkat çekmesi üzerine Hastalıkları Kontrol ve Koruma Merkezinin (CDC) çalışmaları sonucunda, daha önce yaygın olmayan bir C. difficile suşunun florokinolonlara daha dirençli hale gelerek salgınlara neden olduğu anlaşılmıştır.
Bu sonuç, hastane enfeksiyonları alanında geçtiğimiz yılın en önemli bulgularından
biri olarak öne çıkmaktadır.
Kateter ilişkili infeksiyonlar
Yoğun bakımlarda çok yönlü enfeksiyon kontrol çalışmaları sonucunda kateter
ilişkili bakteremilerde ciddi düşüşler sağlandığı ileri sürülmektedir. Çok yönlü çalışmalar genel olarak 5 başlık altında toplanabilir; 1) Çalışanların eğitilmesi, 2) kateter yerleştirme formunun oluşturulması, 3) Kateteri yerleştirenler tarafından her gün
kateterin çıkarılmasının sorgulanması, 4) Kateter ilişkili enfeksiyonların kontrolünde
uygulanmakta olan rehberlere uyulup uyulmadığının bir kontrol listesi ile izlenmesi,
5) Rehberlerde yer almayan bir uygulama ile karşılaşıldığında kateter yerleştirilmesinin durdurulmasında hemşirelerin yetkilerinin artırılması. Bir cerrahi yoğun bakım
ünitesinde, bu uygulamaların sonucunda 43 kateter ilişkili bakteremi ve 8 ölümün engellendiği ve bu sayede 1,945,922 dolarlık bir kazanç elde edildiği ileri sürülmüştür.
Antibiyotikli ve dezenfektanlı kateter uygulamaları ise halen tartışmalıdır.
103
Nozokomiyal Legionella Enfeksiyonları
Hastane kaynaklı Lejyoner hastalığı sporadik ya da salgının bir parçası olarak karşımıza çıkabilir. Legionella türleri su sistemleri içinde bulunabileceğinden, hastane suyunun bu bakteri ile kolonize olması şaşırtıcı bir durum değildir. Ancak bu durumda
neler yapılması gerektiği konusunda bazı farklı görüşler vardır. Öncelikle, uygun laboratuvar altyapısı sağlanarak bu konuda dikkatli olunmalı, hastane su sisteminin standartlara uygunluğundan ve sıcak suyun 55 °C üzerinde verildiğinden emin olunmalıdır.
Türkiye’den bu yıl içinde 6 olgu ile seyreden hastane kaynaklı bir lejyonella salgını
bildirilmiştir. Bu salgın, yüksek sıcaklıkta suyun musluklardan boşaltımasıyla kontrol
altına alınmıştır.
Kaynaklar
1. Berenholtz SM, Pronovost PJ, Lipsett PA, Hobson D, Earsing K, Farley JE, et al. Eliminating catheter-related bloodstream infections in the intensive care unit. Crit Care Med 2004; 32(10):201420.
2. Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B, Hails J, Jones K, Kwaku F, et al. Isolation of patients in single
rooms or cohorts to reduce spread of MRSA in intensive-care units: prospective two-centre study.
Lancet 2005; 365(9456):295-304.
3. Colak D, Naas T, Gunseren F, Fortineau N, Ogunc D, Gultekin M, et al. First outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a tertiary hospital in Turkey. J Antimicrob Chemother 2002; 50(3):397401.
4. Cooper BS, Stone SP, Kibbler CC, Cookson BD, Roberts JA, Medley GF, et al. Isolation measures in the
hospital management of methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA): systematic review of the
literature. Bmj 2004; 329(7465):533.
5. DiazGranados CA, Zimmer SM, Klein M, Jernigan JA. Comparison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis.
Clin Infect Dis 2005; 41(3):327-33.
6. Duckro AN, Blom DW, Lyle EA, Weinstein RA, Hayden MK. Transfer of vancomycin-resistant enterococci via health care worker hands. Arch Intern Med 2005; 165(3):302-7.
7. Fluit AC, Wielders CL, Verhoef J, Schmitz FJ. Epidemiology and susceptibility of 3,051 Staphylococcus aureus isolates from 25 university hospitals participating in the European SENTRY study. J Clin
Microbiol 2001; 39(10):3727-32.
8. Gould IM. The clinical significance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Hosp Infect 2005;
61(4):277-82.
9. Gould IM. Control of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the UK. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 2005; 24(12):789-93.
10. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens RC, Jr., Kazakova SV, Sambol SP, et al. An epidemic,
toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005; 353(23):2433-41.
11. Monnet DL, MacKenzie FM, Lopez-Lozano JM, Beyaert A, Camacho M, Wilson R, et al. Antimicrobial drug use and methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Aberdeen, 1996-2000. Emerg Infect Dis
2004; 10(8):1432-41.
104
12. O'Neill E, Humphreys H. Surveillance of hospital water and primary prevention of nosocomial legionellosis: what is the evidence? J Hosp Infect 2005; 59(4):273-9.
13. Ozerol IH, Bayraktar M, Cizmeci Z, Durmaz R, Akbas E, Yildirim Z, et al. Legionnaire's disease: a
nosocomial outbreak in Turkey. J Hosp Infect 2006; 62(1):50-7.
14. Tomic V, Svetina Sorli P, Trinkaus D, Sorli J, Widmer AF, Trampuz A. Comprehensive strategy to prevent nosocomial spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a highly endemic setting.
Arch Intern Med 2004; 164(18):2038-43.
105
Febril Nötropeni Kılavuzları
Hamdi Akan
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Tıpta kılavuzların hazırlanma süreci yoğun ve zaman alıcıdır. Uzun sürede hazırlanan bu kılavuzlar kısa sürede güncelliğini yitirebilmekte ve yenilenmesi gerekmektedir. Ayrıca kılavuzların kullanıma girmesi ve eski bilgilerin ve alışkanlıkların yerine
geçmesi zor olmaktadır. Genellikle kılavuzlar yalnız klinik araştırmalarda kullanılmaktadır. Bu engelleri aşabilmek için kılavuzların güncel gereksinimlere yanıt vermesi, kanıta dayalı olması ve yayın ve toplantılarla kullanılabilir hale gelmesi gerekmektedir. Bu konuşmanın amacı da Febril Nötropeni ile ilgili olarak çeşitli ülkelerde hazırlanmış olan kılavuzları gözden geçirmek ve ortak ve farklı noktaları sunabilmektir.
Febril nötropeni ile ilgili olarak günümüzde çeşitli kılavuzlar vardır. Bu kılavuzların
bazıları doğrudan febril nötropeniyi ele alırken, bazıları ele aldığı ana konuyu incelerken, alt konu olarak febril nötropenik hastalarda özel bir alt konuyu inceleyebilir (Ör.
Kateter kılavuzunda nötropenik hastada kateter infeksiyonları veya Toraks Derneği
kılavuzunda immünkompromize hastada pnömoni gibi). Yine immünkompromize
hastalarla ilgili kılavuzlar doğrudan febril nötropeniyi ilgilendirmektedir. Bu yazıda
başlıca 3 kılavuzun ve Türk kılavuzlarının ana hatları, ve farklılıkları incelenecektir.
Bu 3 kılavuz şunlardır:
1. Infectious Diseases Society of America (IDSA) kılavuzu (2002 Guidelines for the
Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer.
2. Alman Febril Nötropeni Kılavuzları (Recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology
(DGHO))
3. Japon Febril Nötropeni Kılavuzu (Evidence-Based Recommendations for Antimicrobial Use in Febrile Neutropenia in Japan: Executive Summary)
Bunların dışında burada değinmeyeceğimiz The Indian Society of Medical and
Paediatric Oncology (ISMPO) tarafından yayınlanan Febril Nötropeni Kılavuzu, Şili
Febril Nötropeni Konsensusu, Tayland (Asya-Pasifik) Febril Nötropeni Kılavuzu ayrıca Toraks Derneği Bağışıklığı Baskılanmış Erişkin Hastalarda Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi, ASCO Hematopoetik koloni uyarıcı faktörlerin kullanımı kılavuzu (2000
Update of Recommendations for the Use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors: Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines) ve Kök hücre nakli yapılanlarda
oportunistik infeksiyonları önleme kılavuzu (Guidelines for Preventing Opportunistic
106
Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients) da konu ile ilgilenenlere yardımcı olabilecektir.
Amerika İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) 2002 Kılavuzu
2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with
Cancer. Walter T. Hughes, Donald Armstrong, Gerald P. Bodey, Eric J. Bow, Arthur E.
Brown, Thierry Calandra, Ronald Feld, Philip A. Pizzo, Kenneth V. I. Rolston, Jerry L.
Shenep, and Lowell S. Young. CID 2002; 34:730-751
Amerika İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious Diseases Society of America) tarafından yayınlanan bu kılavuz ilk defa 1997 yılında yine Clinical Infectious Diseases (CID)’de yayınlanmıştı. 2002 yılında ise bu kılavuzun güncellenmiş versiyonu
yayınlandı. Aslında bu iki kılavuzunda ilk taslağı 1990 yılında Journal of Infectious
Disease’de yayınlanmıştı. Her ne kadar Amerikan kılavuzu gibi algılansa da, kılavuzun
hazırlanmasında Kanada ve Avrupa’dan da katkı olmuştur. 1997 ile 2002 versiyonları
arasında önemli farklar olduğunu söylemek olası değildir. Bazı kaynaklar çıkartılmış,
genel bilgiler azaltılmış ve ilaçların yan etkileri, özellikle alerjik etkileri ile ilgili bilgilere 2002 kılavuzunda yer verilmemiştir. Pek çok kılavuzda olduğu gibi bu kılavuz da
tanımlarla başlamaktadır. Burada en önemli nokta diğer kılavuzlarla fark oluşturan
ateş tanımıdır. Ateş tanımı, ABD’de vücut ısısının Fahrenheit ile ölçülmesi nedeni ile
Santigrat karşılığı 38.3 °C gibi ilginç bir değer olmaktadır. Japonya Kılavuzunda ise
vücut ısısı 38.0 °C olarak kullanılmaktadır.
Alman Hematoloji-Onkoloji Derneği (DHGO) İnfeksiyon Hastalıkları
Çalışma Grubu (AGIHO) Kılavuzları
DGHO-AGIHO kılavuzları IDSA kılavuzundan farklı olarak tek bir metin halinde
değil, farklı başlıklar halinde 2003 yılında Annals of Hematology’nin eki olarak yayınlanmıştır. Bu başlıklar arasında:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Nötropenik hastalarda sebebi açıklanamayan ateşin antimikrobiyal tedavisi
Nötropenik hastalarda dokümente infeksiyonların tanı ve tedavisi
Nötropenik hastalarda santral venöz kateterlere bağlı infeksiyonlar
Yüksek doz kemo-radyoterapi ve otolog kök hücre nakli sonrası gelişen febril
komplikasyonların antimikrobiyal tedavisi
Allogeneik kök hücre nakli sonrası gelişen infeksiyonlar: epidemiyoloji ve girişimsel tedavi stratejileri
Hematolojik malignitesi ve solid tümörü olan hastalarda invazif fungal infeksiyonların profilaksisi
Hematoloji-Onkolojide invazif fungal infeksiyonların tanısı
Hematoloji-Onkolojide invazif fungal infeksiyonların tedavisi yer almaktadır.
107
Bu üç kılavuz ve Türk Febril Nötropeni Kılavuzları arasındaki farklar tablolarda
özetlenmiştir. Bu tablolarda kılavuz içeriklerinin karşılaştırılması, tanımlar, başlangıç
tedavisi, ateşi düşenlerde tedavi, ateşi devam edenlere yaklaşım, tedavi süresi ve antifungal tedavi yer almaktadır.
Japonya Febril Nötropeni Kılavuzu
Evidence-based recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. Clinical Infectious Diseases 2004; volume 39 (suppl 1)
İlk defa 1998 Şubatında Japonya Miyazaki’de toplanan bir grup uzman Japonyada
febril nötropenide antimikrobiyallerin kullanımı ile ilgili öneriler sunmuşlardır. Daha
sonra Japon Akut Lösemi grubu bu hastalardaki infeksiyon komplikasyonları değerlendirmişlerdir. Bunun üzerinden uzun bir süre geçtiği için yeni bilgilerin ışığında
Clinical Infectious Diseases’ın eki olarak yayınlanan bu önerileri sunmuşlardır. Bu
önerilerin oluşmasında IDSA kılavuzunun belirleyici rolü vardır. CID’de yayınlanan
bu öneriler dergi ekinin yalnız bir kısmını doldurmaktadır. Geri kalanı ise Avrupa
ve ABD’den gelen yazılarla doldurulmuştur. Japonya önerilerini ilgilendiren başlıklar
şunlardır:
1. Febril Nötropenik hastaların mikrobiyolojik verileri
2. Japonya’daki lösemik hastalarda antibiyotik kullanımı
3. Febril nötropenik hastaların ampirik tedavisinde Sefepim’e karşı Sefepim + Amikasin: Randomize çalışma,
4. Japonya’da Febril Nötropenide antimikrobiyal kullanımı için kanıta dayalı öneriler: özet
5. Nötropenik hastanın klinik özellikleri
6. Febril Nötropenik hastalarda risk kategorizasyonuna bağlı monoterapiye karşı
dual tedavi
7. Başlangıçta ampirik antimikrobiyal tedavi
8. Febril Nötropenide antimikrobiyal profilaksi
9. Ekonomik konular: Japonya’da febril nötropenide masraf-etkin yaklaşım
Burada yayınlanan öneriler 1998’de yayınlanan önerilerin yenilenmiş halidir.
108
109
+
+
+
+
+
Alman
Kılavuzu
Japon
Kılavuzu
Türk FEN
Kılavuzu
(Erişkin)
Türk FEN
Kılavuzu
(Pediatrik)
+
+
+
+
+
Tanımlar Değerlendirme
IDSA
Kılavuzu
Kılavuz
+
+
-
-
-
+
-
+
_
+
+
+
+
-/+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Koruyucu
Granülosit
Profilaksi Antibakteriyel
CSF
Tedavi
yaklaşımlar Transfüzyonu Kullanımı
Tablo 1. Febril Nötropeni Kılavuz içeriklerinin karşılaştırılması
+
+
+
+
+
Antifungal
Tedavi
+
+
+
-
+
-
-
+
-
+
Antiviral Ekonomi
Tedavi
+
-
-
+
-
BMT
Pediyatrik
kılavuz
İzolasyon ve
infeksiyon
kontrolu çok
geniş
-
Kateter
-
Diğer
+
+
+
+
+
Risk
gruplandırması
Tablo 2. Tanımlar ve kılavuzlar
Kılavuz
Ateş
MNS
IDSA
Tek ölçüm ≥38.3°C
1 saatten fazla ≥38°C
Hayır
Evet (MASSC,
Talcott ve genel)
Alman
Tek oral ≥38.3°C
1 saatten fazla veya
12 saatte 2 kez ≥38.0°C
Evet
Geniş (MASSC, AGIHO)
Japon
Tek aksiller ≥37.5°C
Tek oral ≥38°C
Tek ≥38.3°C
1 saatten fazla ≥38.0°C
<500/mm3 veya 500-1000/mm3
arasında olup, 500/mm3 altına
düşmesi beklenen
<500/mm3 veya
500-1000/mm3 arasında olup,
48 saat içinde 500/mm3 altına
düşmesi beklenen
<500/mm3
Hayır
Genel
<500/mm3 veya
48 saat içinde 500/mm3 altına
düşmesi beklenen
<500/mm3 veya
24-48 saat içinde 500/mm3
altına düşmesi beklenen
Evet
Evet (MASSC)
Evet
Evet (Genel)
Türk (erişkin)
Türk (pediatrik) Tek aksiller ≥38.0°C
1 saatten fazla ≥37.5°C
FUO/KTİ/MTİ Risk kategorizasyonu
Tablo 3. Başlangıç tedavisi
Kılavuz
Düşük risk
Orta risk
Oral Tedavi
IV Tedavi
IDSA
Siprofloksasin
+ Amoksisilin/
Klavulonat
Sefepim/
Seftazidim/
Karbapenem
Alman
Siprofloksasin/
Levofloksasin
+ Amoksisilin/
Klavulonat
Japon
Siprofloksasin/
Levofloksasin
± Amoksisilin/
Klavulonat
Türk
(Erişkin)
Siprofloksasin
+ Amoksisilin/
Klavulonat
Türk
(Pediatrik)
Önerilmemekte
110
Yok
Sefepim/
Sefepim/
Seftazidim/
Seftazidim/
Pip-Tazo/
Pip-Tazo/
Karbapenem ± Karbapenem ±
Aminoglikozid Aminoglikozid
Sefepim/
Seftazidim/
Karbapenem
Sefepim/
Seftazidim/
Karbapenem
Yüksek risk
Glikopeptid kullanımı*
Sefepim/Seftazidim/
Karbapenem/
antipsödomonal
penisilin +
Aminoglikozid
Kateter infeksiyonu
PRP ve MRSA kolonizasyonu
Kan kültüründe Gr (+) mo.
Hipotansiyon ve KVS sorunu
Sefepim/Seftazidim/
Pip-Tazo/
Karbapenem ±
Aminoglikozid
Başlangıç tedavisinde hayır
Yalnız: WHO Grade III-IV
mukozit, kateter infeksiyonu
şüphesi, Streptococ. viridans
infeksiyonu
Yok
Sefepim/Seftazidim/ MRSA dokümantasyonu varsa
Karbapenem ±
Aminoglikozid
Yok
Sefepim/Seftazidim/
Karbapenem/Piptazo/ SulbaktamSefoperazon ±
Aminoglikozid
Yok
Sefepim/Seftazidim/ Ağır mukozit
Karbapenem ±
Kateter infeksiyonu
Aminoglikozid
Ağır Kemoterapi (ARA-C)
Hipotansiyon ve KVS sorunu
Ağır mukozit
Kateter infeksiyonu
Kinolon profilaksisi
Hipotansiyon
Tablo 4. Ateşi düşenlerde tedavi
Kılavuz
Etken izole edildi
Mikrobiyolojik ve klinik
dokümantasyon yok
IDSA
Uygun antibiyotik-geniş spektrum sağlanmalı.
En az 7 gün ya da MNC>500/mm3 olana
kadar. Nötropeni uzayacaksa erken kesmek için
mukozit, kateter infeksiyonu veya kemoterapi
planlanması olmamalı
Düşük risklilerde 2. günden sonra oral Siprofloksasin
+Amoksilin-Klavulanat (erişkinde) ve Sefiksim
(çocuklarda). Yüksek risklilerde IV ilaçlarla devam.
Süre en az 7 gün, kültürler negatif olana ve hasta klinik
olarak düzelene kadar devam edilmeli.
Alman
Risk grubuna göre ve etkene göre değişmekte
(ayrıntı yok).
Tüm risk gruplarında başlangıçtaki tedavilere devam et.
Nötrofil düzeylerine göre süre değişmekte
Japon
Tedaviyi etkene göre modifiye et. Başlangıç
tedavisinin spektrumu yeterli ise değiştirme.
Tedaviyi değiştirme. Süre nötropeniye göre değişmekte.
Türk (Erişkin
Başlangıçtaki geniş spektrumu daraltmadan
etkene yönelik tedavi.
Düşük risk kategorisine dönen stabil ve nötrofilleri
artmaya başlayan hastada oral tedavi, halen yüksek
risk olup genel durumu stabil ise 7-10 gün parenteral,
genel durumu bozuk ise nötropeniden çıkana kadar
parenteral tedavi.
Türk (Pediatrik)
Etkene uygun değişiklik yap.
Düşük riskli ise IV tedaviye devam veya Siprofloksasin
+Amoksilin-Klavulanat ya da Sefiksim. Yüksek riskli
ise aynı tedaviye devam.
Tablo 5. Ateş devam edenlere yaklaşım (3-5.gün)
Kılavuz
Etken izole edildi
Mikrobiyolojik ve klinik
dokümantasyon yok
IDSA
Uygun antibiyotik eklenir-geniş spektrum
sağlanmalı. En az 7 gün ya da MNC>500/mm3
olana kadar. Nötropeni uzayacaksa erken kesmek
için mukozit, kateter infeksiyonu veya kemoterapi
planlanması olmamalı
Başlangıç tedavisine devam edilebilir, antibiyotikleri
değiştirilebilir, veya nötropeni süresinin uzun olacağı
düşünülüyorsa antifungal eklenir. Glikopeptid almıyorsa
kriterlere bakılır, alıyorsa kesilebilir.
Alman
Etkene yönelik tedavi eklenecek
Yeniden değerlendirme ve düşük risklilerde oral
alanlarda IV monoterapi, IV monoterapi alanlarda
tedaviye aminoglikozid eklenmesi. Yüksek risklilerde
klinik durum stabil değilse karbapenem + antifungal
Japon
Etkene göre değiştir. Gram pozitif ise glikopeptid
ekle
Stabil ise değiştirme. Kötüleşiyorsa monoterapiye
aminoglikozid ekle ve monoterapiyi değiştir. Ateş yine
devam ederse, antifungale geç.
Türk (Erişkin
Etkene yönelik değişiklik yap. Spektrumu daraltma. Genel durum stabil ise aynı tedaviye devam (en fazla 7
gün), monoterapiye aminoglikozid ekle, sefalosporini
karbapenemle değiştir. Kriterler yoksa glikopeptid
ekleme. Ateş devam ederse 5. günde antifungal ekle.
Glikopeptid alıyorsa kes.
Türk (Pediatrik) Etkene uygun tedavi
Hastayı yeniden değerlendir. Genel durum stabil ise aynı
tedaviye devam. Glikopeptidi kesmek üzere değerlendir.
Genel durum bozuluyorsa antibiyotikleri değiştir. 5-7
günde ateş var ve nötropeni düzelmiyor antifungal ekle.
111
Tablo 6. Febril Nötropenide tedavi süresi
Kılavuz
Nötropeniden çıktı
Nötropeni devam ediyor
IDSA
Ateş yok (48 saat), infeksiyon odağı yok, tedaviyi kes.
Nötropeniden çıkana kadar devam et. Düşük riskli
olan, infeksiyon odağı olmayan, 5-7 gün ateşi
olmayanda tedaviyi kes
Alman
Düşük riskli ise ateş düştükten sonraki 3 ateşsiz günde Yüksek riskli grupta, ateş 72 saatte düşmüs ise
tedaviyi tamamla, orta riskli grupta ateş düşerse toplam ve nötrofil sayısı 1000/mm3 altında ise 7 ateşsiz
10 gün tedavi, yüksek riskli grupta Eğer nötrofil sayısı günde kes.
1000/mm3 üzerine çıkmışsa 2 ateşsiz gün yeterli ancak
toplam süre 7 günden az olmamalı.
Japon
3–5 gün afebril olup, nötrofil sayısı 500/mm3 üzerinde
olanlarda tedavi süresi 7 gün, Ateş devam ediyor ancak
nötrofil sayısı artıyorsa, nötrofil 500/mm3 üzerine
çıktıktan 4-5 gün sonra kesilebilir.
3–5. gün afebril olup, nötrofil sayısı 500/mm3
altında ise 15 ateşsiz günde kesilebilir. Ateş
devam ediyor ancak nötrofil sayısı halen 500/
mm3 altında ise tedaviye haftalar boyunca devam
edilebilir.
Türk (Erişkin
Ateş düştü, toplam 7-10 gün tedavi.
Ateş düştü, stabil toplam 7-10 gün tedavi. Ateş
yok, genel durumu bozuk ise nötropeniden
çıkana kadar devam et. Ateş devam ediyor, etken
yok, stabil ise bir hafta sonunda değerlendir.
Ateş devam ediyor, genel durum iyi değilse
modifikasyonları yap.
Türk (Pediatrik) 3–5. günde ateş düştü, nötrofil sayısı 500/mm3 üzerinde 3–5. günde ateş düştü, nötrofil sayısı 100-500/
ise 48 saat sonra tedaviyi kes. Ateş devam ediyorsa
mm3, stabil hasta ateşsiz 5-7 günde kes. Yüksek
nötrofil sayısı 500/mm3 üzerinde olduktan sonraki 4-5 riskli ise 2 hafta devam et. Ateş devam ediyorsa
günde kes.
2 hafta ilaca devam et ve stabil olunca kes.
Tablo 7. Antifungal tedavi
Kılavuz
Amfoterisin-B
IDSA
5 gün ateşi varsa Amfo-B ekle
Yalnız Aspergillus ve azol dirençli Candida görülmeyen,
flukonazol profilaksisi almamış, sinus ve pulmoner
5 gün ateşi var ancak nötropeniden çıkacak
ve fungal infeksiyon bulgusu olmayanda bekle infiltratı olmayan hastalarda
Alman
72-96 saatte ateş var, klinik stabil değil,
flukonazol, amfo-B, itrakonazol,
vorikonazol, caspofungin kullanılabilir.
Ateş yine devam ederse (72-96 saat) flukonazolu kes,
amfo-B, itrakonazol, vorikonazol, caspofungin ver. Azol
dirençli Candida infeksiyonu sık olan yerlerde Flukonazol
verme. Flukonazol profilaksisi alanlarda Flukonazol sorunlu olabilir.
Japon
5 günden fazla ateşi olanlarda antifungal
ekle. Flukonazol, amfo-B veya Micafungin
kullanılabilir.
Azol profilaksisi yapılanlarda Flukonazol kullanma
Türk (Erişkin
5 veya daha fazla gün ateşi varsa
Amfo-B ekle 5 veya daha fazla gün ateşi
var ancak nötropeniden çıkacak ve fungal
infeksiyon bulgusu olmayanda bekle.
Amfo-B, caspofungin, vorikonazol
Antifungal profilakside flukonazol kullanılmış ise,
flukonazole dirençli olan bir maya ile kolonize ise,
flukonazole direnç oranı yüksek ise, sinüs veya
pulmoner infeksiyonu düşündüren belirti ve/veya
bulgular varsa empirik tedavide flukonazol önerilmez.
Türk (Pediatrik)
Yüksek riskli hastalarda 5. günde, düşük
Aspergillus ve azol dirençli Candida görülmeyen
riskli hastalarda 7. günde eklenebilir.
merkezlerde, sinuzit ve pnömoni gösterilmeyen hastalarda.
Lipid formulasyonlar Nefrotoksisite ve
hepatotoksisite olan hastalarda kullanılmalı.
112
Flukonazol
Kaynaklar
1. Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi Kılavuzu. Febril Nötropeni Çalışma Grubu. Flora 2004;
9:5-28
2. Pediyatrik febril nötropeni Kılavuzu. Flora 2004; 9: 73-105
3. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Walter T.
Hughes, Donald Armstrong, Gerald P. Bodey et al. CID 2002; 34:730-751
4. Santolaya ME, Rabagliati R, Bidart T et al. Sociedad Chilena de Infectologia; Sociedad Chilena de
Hematologia. [Consensus: Rational approach towards the patient with cancer, fever and neutropenia].
Rev Chilena Infectol. 2005; 22 Suppl 2:S79-113.
5. Jun HX, Zhixiang S, Chun W et al. Clinical guidelines for the management of cancer patients with
neutropenia and unexplained fever. Int J Antimicrob Agents. 2005 Dec; 26 Suppl 2:S128-32;
6. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study
Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in
der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society) Ann Hematol.
2003 Oct; 82 Suppl 2:S105-17. Epub 2003 Sep 09.
7. Toraks Derneği Bağışıklığı Baskılanmış Erişkin Hastalarda Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi 2002.
Özlem Özdemir, Levent Tabak, Hamdi Akan et al. Solunum Sistemi İnfeksiyonları Çalışma Grubu.
Bağışıklığı Baskılanmış Hastalarda Pnömoniler Alt Çalışma Grubu. Toraks Dergisi 2002; 3(Suppl):2742
8. 2000 Update of Recommendations for the Use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors: Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines. Howard Ozer, James O. Armitage, Charles L. Bennett et al.
American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. Journal of Clinical Oncology, Vol
18, No 20 (October 15), 2000: 3558-3585
113
Yeni Avrupa Febril Nötropeni Kılavuzu Neler Getiriyor?
Murat Akova
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
Son yıllarda febril nötropenik hastaların tanı ve tedavisine yönelik çok sayıda değişik kılavuz yayınlanmıştır. Ancak IDSA dışındaki kılavuzların çeşitli ülkelerdeki yerel
dernekler tarafından yayınlanması ve daha çok sadece kılavuzu yayınlayan derneğin
ve bulunduğu ülkenin bilim adamlarının görüşlerini yansıtması dikkate alındığında
uluslararası görüşü yansıtan ve kendinden önceki kılavuzlarda değinilmemiş konularda öneriler sunan bir kılavuzun gerekliliğini haklı kılmaktadır.
Yukarıda sayılan görüşlerden hareketle Avrupa’da febril nötropeni ile uğraşan ve
değişik bilimsel kuruluşların çatısı altında örgütlenmiş hematolog, onkolog, infeksiyon hastalıkları uzmanı ve mikrobiyoloji uzmanlarından oluşan bir grup bilim adamı
30 Eylül 1 Ekim 2005 tarihleri arasında Fransa’nın Nice kentinde “First European Conference on Infection in Leukemia (ECIL-1)” adlı bir toplantıda biraraya geldiler. Toplantıda temsil edilen dernek ve bilimsel kuruluşar arasında “EORTC-İnfeksiyon Hastalıkları Grubu-IDG”, “Immunocompromised Host Society”, “European Bone Marrow
Transplantation Derneği İnfeksiyon Hastalıkları Çalışma Grubu” ve “Leukemia Net”
yer almaktaydı. Toplantıya 24 ülkeden 56 bilim adamı katıldı.
Toplantı sırasında üzerinde görüşbirliği sağlanarak öneriler belirlenen beş ana
konu belirlendi. Bunlar sırasıyla:
Kinolon profilaksisi
Aminoglikozid kullanımı
Glikopeptid kullanımı
Empirik antifungal tedavi
Antifungal profilaksi
Antifungal tedavi (Aspergillus ve kandida) olarak tartışıldı.
Her konu için bir çalışma grubu tarafından hazırlanan öneriler toplantının son
günü tartışılarak kısa öneriler listesi hazırlandı. Bu önerilerin 2006 yılı içinde çeşitli
bilimsel dergilerde yayınlanması planlanmaktadır.
Yukarıda sayılan başlıklarda belirlenen önerilerden antibakteriyel tedaviye ilişkin
olanlar kısaca aşağıda özetlenmiştir:
114
1) Kinolon profilaksisi:
• akut lösemi için intensif kemoterapi alan erişkin hastalara,
• myeloablatif tedavi sonrası kök hücre nakli yapılacak erişkin hastalar
• dirençli gram-negatif bakteri sıklığı düşük ünitelerde uygulanabilir.
Profilaksiye ilişkin özellikler aşağıda sıralanmıştır:
• Kemoterapi ile başlanmalı
• Empirik antibiyotik tedavisi başlandığında sonlandırılmalı
• Kullanılması önerilen ilaçlar
– Siprofloksasin 2 X 500 mg
– Levofloksasin 1 X 500 mg
• Profilaksi verilen hastalarda periyodik monitorizasyon yapılmalıdır.
Bu monitorizasyon
– Empirik tedavi kullanımı
– Gram-negatiflerde kinolon direnci
– Mortalite verilerini kapsamalıdır.
• Profilaksi uygulanan hastalarda empirik tedavi başlandığı takdirde
– Empirik tedavi olası dirençli patojenleri kapsamalı (P. aeruginosa ve kinolon
dirençli suşlar)
– 1. basamak empirik tedavi başarısız kalırsa MDR gram-pozitif ’ler de dikkate
alınmalıdır.
2) Empirik aminoglikozid kullanımı: Bu başlık altında üzerinde görüşbirliğine
varılan noktalar aşağıda gösterilmiştir:
• Genel olarak beta-laktam monoterapisi aminoglikozid kombinasyonu kadar
etkin ve daha az toksik
• Ateşi süren hastalara aminoglikozid eklemek gereksiz
Mikrobiyolojik kanıtlanmış gram-negatif infeksiyonlarda aminoglikozid eklemek
gereksiz
• P. aeruginosa veya dirençli gram-negatif bakteri infeksiyonu şüphesi, pnömoni
varlığında ve direnç gelişimini engellemek için aminoglikozid eklemek gereksiz
• Tek doz uygulamak yeterli
• Sadece ağır sepsis ve septik şok halinde kullanılmalı
3) Empirik glikopeptid kullanımı:
• Başlangıçtaki empirik tedavide gereksiz
• Empirik tedaviye ekleme
115
Perzistan ateş halinde gereksiz. Buna karşın;
a. Hipotansiyon ve şok
b. Dirençli Gram-pozitif infeksiyon
c. MRSA kolonizasyonu
d. Olası dirençli gram-pozitflere bağlı klinik dökümante infeksiyon
(kateter, cilt) durumunda gerekli olabilir.
Antifungal tedaviye ilişkin tartışılan 3 başlıktaki önerilerin ayrıntıları Simpozyum
sırasında tartışılacaktır.
116
Febril Nötropenik Hastalarda Tanı ve Tedavi
Kılavuzu-Yenilikler
Esin Şenol
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
İlki 2004 yılında basılan (Flora 2004; 9(1):5-28), Febril Nötropeni Çalışma Grubu
tarafından Türkiye’de ateşli nötropenik hastaların izlemine yardımcı olmak amacıyle
hazırlanan kılavuz, yeni kılavuzlar, bu hastaların tedavi ve tanısında yeni onay alan
ajanlar ve yöntemler ve güncel gelişmeler nedeniyle 2005 yılı Şubat ayında 6. FEN
Simpozyumunda, Febril Nötropeni Çalışma Grubu tarafından oluşturulan gruplar ile
tartışılarak güncellenmiştir. Eklenmesi benimsenen yenilikler şöyle özetlenebilir.
Tanımlar ve Risk Grubu: Esin Şenol-Hamdi Akan başkanlığında: Harika Çelebi,
Inci Ilhan, Volkan Hazar, Alev Türker, Ayşe Kars, Murat Tombuloğlu, Aynur Uğur
Bilgin,Hürrem Bodur,Bayram Aydoslu, Rejin Kebudi; Ateşli nötropenik hastalarda
tanımlar ve risk belirlenmesinde; Ülkemizde yaygın ateş ölçüm yönteminin hala aksiller ölçüm olduğu göz önünde bulundurularak, aksiler ölçümde 37.5 oC tanımının
eklenmesi benimsenmiştir. Diğer yandan, nötropenik kanserli hastalarda risk tanımlanmasında kullanılan MASCC (Multinational Association for Supportive Care’in
Cancer)skorlama sisteminin, oral tedavi veya ayaktan parenteral tedavi seçeneklerinin
değerlendirilmesinde prediktif değeri yüksek ve çalışmalarla desteklenmiş olması nedeniyle korunmasına karar verilmiştir.
Tanı Yöntemleri Grubu; Halit Özsüt-Özay Akan başkanlığında: Sevtap Arıkan,
Önder Ergönül, Nurcan Baykam, Hande Arslan, Özlem Özdemir, Macir Arıyürek,
Hüseyin Turgut Gülten Seçmeer, Gülçin Altınok. Bu bölüm ile ile ilgili ise; invazif
fungal infeksiyon tedavisinde pre-emptif tedavi olanağı sağlayacak, invazif-olmayan
serolojik, moleküler yöntemlerden duyarlılık ve özgüllüğü iyi olanlar ve çalışmalarla
desteklenenlerin ve YRBT (Yüksek Rezolusyonlu Bilgisayarlı Tomografi)’nin, tanısal
yöntemler olarak bu hastaları izlemleyen merkezlerde kullanılması önerilmiştir.
Antibakteriyel Tedavi ve Profilaksi Grubu: Murat Akova-Volkan Korten Başkanlığında: Yeşim Çetinkaya Şardan, Rahmet Ceylan, Tezer Kutluk, Nurdan Taçyıldız,
Ahmet Demirkazık, Mehmet Şencan, Fahir Özkalemkaş, Osman Özcebe, Özgür Özyılkan, Recep Öztürk, Serap Gencer, Lebriz Yüksel Soycan, Kamuran Sayılır, Gülşen
İskender. Bu bölüm ile ilgili; etken bakteriler bölümünden anaerobik bakterilerin etken olduğu ifadesi çıkarılmış ve Rituximab gibi ajanların tüberküloz riskini artırabileceği vurgulanmıştır.Seçilmiş gruplarda kinolon profilaksisinin yapılabileceği ancak bu
117
yapılacaksa bu merkezde kinolon direnç surveyansının yapılması gerektiği vurguılanmıştır. Nötropenik hastalarda VRE surveyansının yapılabileceği ve bu hastalarda çoklu dirençli gram-negatiflerin (Acinetobacter spp., Pseudomunas spp., S. maltophilia)
sorun yaratabileceği vurgulanmıştır.
Monoterapi uygulanacak hasta grubunda beklenen nötropeni süresinin 10 günden
kısa, ANC sayısının 100’ün altında olmaması koşulları çıkarılmıştır.
Kombinasyon tedavilerinde, beta-laktam ajan seçeneği olarak tikarsilin-klavulonat
çıkarılmıştır.
Glikopeptidli kombinasyonlar için beklenen nötropeni süresinin 10 günden uzun
olma koşulu kaldırılmıştır.
İlk 72. saatte ateşi düşen FUO grubu hastalarda aminoglikozid başlangıç tedavisinde yer almışsa bu ajanın kesilebileceği belirtilmiştir.
İkinci- üçüncü hafta sonunda, 2 hafta antifungal tedavi almış ancak ateşi devam
eden hastalarda hastanın iyi olması koşulu ile antibiyotiklerin kesilerek hastanın yeniden değerlendirilmesinin uygun olacağı benimsenmiştir. Gene ateşi 72. saat sonunda
devam eden ancak genel durumu iyi hastalarda, 5 günden önce antibiyotik değişikliği
gerekmeyeceği belirtilmiştir.
Antifungal Tedavi ve Profilaksi Grubu: Ömrüm Uzun başkanlığında: Hakan
Göker, Yahya Büyükaşık, Rabin Saba, Ziya Kuruüzüm, Ali Mert, Yeşim Taşova,
Sema Anak ise Caspofungin ateşli nötropenik hastaların empirik tedavisi için yapılan geniş bir çalışma ile onay aldığından, bu ajanın empirik tedavi seçeneklerine
eklenmesi benimsenmiştir. İnvazif aspergillozis (IA) tedavisi için de yeni bir triazol
olan vorikonazol kullanım onayı almış ve kılavuzumuzdaki IA tedavi seçeneklerine
eklenmesi benimsenmiştir. Gene Caspofungin tedavi yanıtsızlığı veya tedaviye tolerans
olmaması durumunda, IA kurtarma tedavi seçenekleri arasına eklenmiştir.
118
Organ Transplantasyonu ve İnfeksiyon İlişkisi
Hande Arslan
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Son birkaç dekatta hastalıkların fizyopatolojisi konusunda sağlanan aydınlanma, tanı
ve tedavi yöntemlerindeki hızlı gelişmeler, organ ve doku transplantasyonu alanında da
ciddi atılımlar yapılmasına neden oldu. Böylece insan immünobiyolojisi üzerinde ilginç
deneyler olarak başlayan transplantasyon uygulamaları, son kırk yıllık dönem içinde
hızla gelişerek son dönem kalp, böbrek, akciğer, karaciğer hastalıkları için rutin bir tedavi yöntemi haline geldi. Günümüzde dünyada her yıl 40000 transplantasyon gerçekleştirilmektedir ve çoğu merkezde bir yıllık greft sağkalım oranı %90’ın üzerindedir.
Ülkemizde ilk başarılı organ transplantasyonu 1975 yılında böbrek nakli olarak
gerçekleştirilmiş ve 2004 yılının sonuna kadar; 7025 böbrek, 948 karaciğer, 154 kalp,
196 kalp kapağı transplantasyonu başarı ile uygulanmıştır.
Transplantasyonda yaşanan gelişmelere ve hergün yeni bir transplantasyon alanının gelişerek tedavi pratiğine girmesine karşın transplantasyon başarısının önünde iki
zorlu engel ilk günden bugüne var olmaya devam etmektedir. Bunlar;
1. Allograft rejeksiyonu
2. Fırsatçı mikroorganizmalarla gelişenler başta olmak üzere infeksiyonlardır.
Bu engeller birbiri ile doğrudan ilişkilidir ve immünsüpresif tedavi ile sitokinler,
kemokinler ve büyüme faktörlerinin etkileşimi sonucu gelişirler.
Bu hasta grubunda başta fırsatçı mikroorganizmalarla gelişenler olmak üzere infeksiyon riskini belirleyen üç faktör:
1. Operasyon sırasında gelişen teknik ve anatomik komplikasyonlar
2. Hastanın bulunduğu ortamda maruz kaldığı mikroorganizma yoğunluğu (epidemiyolojik temas)
3. İmmünsüpresyonun net durumudur.
Organ transplantasyonu yapılan hastalarda infeksiyon gelişiminin geçen zaman ile
ilişkisi:
119
Hemen her tip solid organ transplantasyonunda kullanılan immünsüpresif rejimler birbirine benzerlik göstermektedir. Bu nedenle transplantasyon sonrası immünyetmezlik genel olarak aynı mekanizmalarla ortaya çıkmakta ve tüm transplant hastalarında gözlenen infeksiyonlar benzerlik göstermektedir. Bunu bozan iki durum cerrahi
alan ilişkili infeksiyonlar ve yoğun epidemiyolojik temastır.
Organ alıcılarında, transplantasyon sonrası geçen zaman ile gelişen infeksiyonların
tipleri arasında kesin bir ilişki bulunmaktadır. Transplantasyon sonrası dönem infeksiyonlar açısından 3 temel zaman dilimine bölünebilir;
1. Transplantasyon sonrası ilk bir ayda gelişen infeksiyonlar;
a. Allograftla taşınan infeksiyonlar
b. Alıcıda transplantasyon öncesi var olup, transplantasyon sonrası devam eden
infeksiyonlar
c. Teknik güçlüklere ve anatomik nedenlere bağlı olarak gelişen infeksiyonlar.
a. Allograftla taşınan infeksiyonlar;
Nadir olarak gelişse de transplantasyon sırasında donör organ veya dokuda var
olan infeksiyonlar, transplantasyon sonrası dönemde alıcı için belirgin bir risktir. Yayınlarda HIV, HBV ve diğer sistemik viral infeksiyonların allograft tarafından taşındığı bildirilmiştir. 2004 yılında subaraknoid kanama nedeniyle öldüğü kabul edilen ve
rutin verici taraması sırasında transplantasyon için kontrendikasyon kabul edilebilecek hiçbir patolojiye saptanmayan donörden yapılan organ transplantasyonları sonrası
4 alıcıda (iki böbrek, bir karaciğer ve bir iliak arter) gelişen kuduz ensefalitine bağlı
ölümler bu bulaş yolunun önemini vurgulamakta oldukça çarpıcı örneklerdir.
Donör adaylarının bir çoğu beyin ölümü bildirilmeden önce YBÜ’lerde oldukça agresif tedaviler (çoklu damar kateterizasyonu, mesane kateterizasyonu, solunum desteği,
hemodiyaliz vb.) alarak takip edilmektedirler. Bu nedenle adaylarda başta kan-dolaşım
infeksiyonları olmak üzere bakteriyel ve fungal infeksiyonlar sık görülür. Bu infeksiyonların transplantasyon sonrası alıcıda ağır infeksiyonlara yol açabildiği, en azından cerrahi dikişlere zarar verdiği ve mikotik anevrizmalara neden olduğu gösterilmiştir.
b. Alıcı adaylarının infeksiyonları:
Alıcıda transplantasyon öncesi var olan infeksiyonlar transplantasyon sonrası ciddi komplikasyonlara yol açabilmektedir. Alıcı adayını transplantasyona hazırlarken ilk
kural transplantasyon öncesi tedavisi mümkün olan tüm infeksiyonların tedavi edilmesidir. Böbrek transplantasyonu yapılacak son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda diyaliz bu tür tedaviler için zaman sağlar. Ancak böbrek dışı transplantasyon alıcı
adaylarının genellikle böyle bir şansı yoktur.
120
Teknik güçlüklere ve anatomik nedenlere bağlı olarak gelişen infeksiyonlar: Transplantasyon sonrası ilk ay gelişen infeksiyonların %95’i benzer cerrahi uygulanan hastalarda görülebilecek olan cerrahi alan, solunum yolu, üriner sistem, damar yolu, kateter
infeksiyonlarıdır. Bu infeksiyonların insidansını belirleyen temel faktör operasyonun
tipi, cerrahi teknik başarı, postoperatif bakımdır. Diğer bütün hastalarda olduğu gibi
bu hastalarda infeksiyon riski; damar içi girişimlerin ve drenaj kateterlerinin süresi, cerrahi işlem sırasında yerleştirilen stentler ve diğer yabancı cisimlerin, devitalize
doku ve sıvı kolleksiyonlarının varlığı ile artmaktadır. Bu risk faktörlerinin varlığında
antimikrobiyal proflaksi sadece infeksiyon gelişimini geciktirir. Buna karşın teknik ve
anatomik problemlerin düzeltilmesi ile birlikte uygulanan antimikrobiyal tedavi bu
hastalardaki başarının tek yoludur.
Transplantasyonu takiben ilk ay içinde immünsüpresif tedavi ilaç düzeyleri en yüksek seviyede olmasına karşın, bu dönmede fırsatçı infeksiyon riski oldukça düşüktür.
Çünkü net immünosüpresyon bu ayın sonunda etkisini göstermeye başlayacaktır. Bu
dönemde gelişen fırsatçı infeksiyonlar çoğunlukla yüksek oranda teması veya donör
veya alıcıda daha önceden var olan infeksiyonu düşündürür.
2. Transplantasyon sonrası 1-6. aylar arasında gelişen infeksiyonlar:
Solid organ transplantasyonu sonrasında immünsüpresyonun en yoğun yaşandığı
dönemdir. Bu dönemde özellikle CMV başta olmak üzere, EBV, HHV6 gibi Herpes
grubu virüsler ve HBV, HCV infeksiyonları etkin olarak görülür. Bu dönmedeki febril
atakların yaklaşık 2/3’ü CMV’ye bağlı olarak gelişir.
Ayrıca hem kalıcı immünsüpresif tedavi hem de immünmodülatör viral infeksiyonların etkisi ile P. carinii, L. monocytogenes ve Aspergillus gibi fırsatçı infeksiyonlar
da sık görülmektedir.
3. Transplantasyondan 6 ay sonra görülen infeksiyonlar:
Bu dönemde nakil edilen organı çalışan alıcılar infeksiyon yönünden üçe ayrılırlar:
1. Alıcıların %80’inde allograft fonksiyonları iyidir ve daimi düşük doz immünsüpresif tedavi kullanmaktadırlar. Bu grupta en çok saptanan infeksiyonlar, toplum
kökenli respiratuvar viral infeksiyonlardır.
2. Olguların %15’inde hepatit virusları, papilloma virus, HHV8 veya HIV’in neden
olduğı kronik ve/veya progresif viral infeksiyonlar mevcuttur. Etkin antiviral tedavi
almayanlarda progresif karaciğer hastalığı, hepatosellüler CA, squamatöz hücreli karsinom, Kaposi sarkomu, korioretinit veya AIDS tablosu gelişebilir.
121
3. Az sayıda hasta rekürrent veya kronik rejeksiyon nedeniyle bu dönemde de ciddi
immünosüpresyona maruz kalabilir. Bu hastalarda immünmodülatör viruslarla gelişen infeksiyonlar saptanabilir. Yine P.carinii, C.neoformans, Nocardia, Aspergillus ve
diğer fırsatçı infeksiyonlar açısından risk taşırlar.
Solid Organ Transplantasyonu Sonrasında İnfeksiyon Gelişimini Önlemeye Yönelik
Klavuz
Organ transplantasyonunun ülkemizde de yaygın bir tedavi yöntemi haline geldiği göz önüne alındığında bu hasta grubu ile ilgilenen uzmanlık dallarının hastaya
yaklaşımı çok net olarak bilmesi gereklidir. Bu nedenle transplantasyon öncesinde,
sırasında ve sonrasında infeksiyon açısından yaklaşımı sağlayacak klavuzların olması,
bu hastalar için çok önemli olan zaman kaybını önleyecek daha uzun ve sağlıklı hasta
ve organ sağkalımına yardımcı olacaktır. SOT sonrası infeksiyonların önlenmesi için geliştirilecek olan klavuzdan beklenenler;
Transplantasyon öncesinde; alıcıda var olan veya donör organdan bulaşabilecek
infeksiyonların irdelenmesini, verilecek organın uygunluğunun belirlenmesini sağlaması, alıcı adayında transplantasyon sonrası gelişmesi önlenebilecek infeksiyonlara
karşı bağışıklama önerilerini içermesi Transplantasyon sırasında; uygulanacak proflaksi önerilerini içermesi
Transplantasyon sonrasında; infeksiyon gelişiminin önlenmesi (epidemiyolojik temastan kaçınma, kemoproflaksi gb.) için öneriler içermesi, gelişebilecek infeksiyonların tanı yöntemlerini ve tedavi seçeneklerini (nakil organ ve kullanılan immünsüpresif
ajanlarla etkileşimlerini göz önüne alarak) içermesidir.
Kaynaklar
1. Kahan BD, Trancoso P. Introduction to solid organ transplantation. Bowden RA, Ljungman P, Paya
C.(Eds.) Transplant infections. Lippincot Williams & Wilkins, Philedelphia, 2003, S:17-27.
2. Rubin R H, Tolkof-Rubin N. Risk and epidemiology of infections after renal transplantation Bowden RA, Ljungman P, Paya C.(Eds.) Transplant infections. Lippincot Williams &Wilkins, Philedelphia,
2003, S:99-120.
3. Young L R, Palmer S. Community respiratory viral infections; An overlooked cause of morbiditiy and
mortality in transplant recipients.Singh.N, Aguado JM (Eds.)Infectious complications in transplant
recipients Kuwer Academic publishers, Boston, 2000, S:31-57.
4. Fishman JA, Rubin HR. Infection in organ transplant recipients. New Engl J Med 1998; 24:1741-50.
5. Singh N,Chang FY, Gayowski T. Fever in liver transplant recipients in the invasive care unit. Clin transplantation 1999; 13:504-511.
6. Husain S,Singh N. The impact of novel immunosupressive agents on infections in organ transplant
recipients and the interactions of these agents with the antimicrobials. Clin Infect Dis 2002; 35:53-61.
122
7. Tolkof-Rubin N, Rubin R H. Infection in solid organ transplants. Cohen J, Powderly W (eds). Infectious Diseases. Mosby, Edinburgh 2004, S:1099-1107.
8. Investigation of rabies infections in organ donor and transplant recipients---Alabama, Arkansas, Oklohoma and Texas, 2004 MMWR Dispatch on the MMWR website. (http://www.cdc.gov/mmwr)
9. Haberal M. Development of transplantation in Turkey. Transplant Proc. 2001; 33(7-8); 3027-9.
10. Sağlık Bakanlığı, Ulusal Koordinasyon Merkezi 2004 verileri
11. Organ Nakli Koordinatörleri / Yıllara göre yapılan toplam organ ve doku nakilleri www.onkod.org.
123
Bildiriler
Risk faktörleri
P001
P002
P003
P004
P005
P006
P007
P008
Febril Nötropenik Hastalarda Lenfopeni ve Monositopeninin MASCC Skorlama Sistemiyle Karşılaştırılması
Hematolojik Malignite Hastalarında, Antibakteriyel Tedaviye Ateş Yanıtını Öngören Faktörler
Febril Nötropenik Olgularımızda Tedavi Başarısını Etkileyen Faktörlerin İrdelenmesi
Lösemili Çocuklarda Mannoz Bağlayıcı Lektin Gen Polimorfizmleri ve Nötropenik Ateş Ataklarına Etkisi
Akut Lösemilerde mıf Genindeki Polimorfizmlerin Önemi ve Febril Nötropenik Ataklara Etkisi
İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda Serum VEGF, Lökositoz, Trombositozun Prognostik Önemi
Relaps/ Refrakter Akut Lösemi Tedavisinde Hangisi Daha Masum? Ema mı, Yoksa Flag-Ida mı?
Fluadarabinle Kombine Siklofosfamid 50 Yaş Üzeri KLL/Indolen Lenfomalı Hastalarda Enfeksiyon
Açısından Güvenli midir?
P009 Piperasilin-Tazobaktama Bağlı Myelosupresyon Risk Faktörleri
Epidemiyoloji
P010
P011
P012
P013
P014
P015
P016
P017
P018
P019
Febril Nötropenik Olgularmızda Gözlenen İnfeksiyonlar ve Tedavi Cevapları
Akut Lösemili Çocuklarda Febril Nötropenide İzlem ve Tedavi
Karadeniz Teknik Üniversitesi Hematoloji Kliniğinde İzlenen Febril Nötropeni Ataklarının Değerlendirilmesi
Febril Nötropenik Hastalarda Antimikrobiyal Kemoterapi.Ön Çalışma
İç Hastalıkları Servislerinde Santral Kateter İlişkili Kan Dolaşımı İnfeksiyonlarının Sürveyansı
Febril Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Etkenleri ve Antibiyotik Duyarlılıkları
Maligniteli Hastaları Kan Kültürlerinden İzole Edilen Mikroorganizmaların Sıklığı ve Direnç Paternleri
Kök Hücre Transplant Alıcılarının Kan Örneklerinden İzole Edilen Mikroorganizmaların Dağılım ve Direnç Paternleri
Febril Nötropenik Hastalarda Bakteriyel Etkenler ve Antibiyotik Direnci: Ege Üniversitesi Deneyimi
Ankara Onkoloji Hastanesinde Ocak 2005-Ocak 2006 Tarihleri Arasında Takip Edilen Kanser Hastalarının
Febril Nötropeni Ataklarındaki Kültürlerin Değerlendirilmesi
P020 Kan Kültürlerine Bir Yıllık Bakış
P021 Renal Transplant Uygulanan Hastalarda Fırsatçı Posterior Üvea Enfeksiyonları
Empirik tedavi
P022 Febril Nötropenili Hastalarda Cefepim ve Amikasin Kombinasyonu Sonuçları
P023 Sefepim ya da Piperasillin/Tazobaktam ile Çocuk Febril Nötropenili Olguların Başlangıç Emprik Antimikrobiyal Tedavisi:
Prospektif, Randomize Bir Çalışma
P024 Çocukluk Çağı Hematolojik Hastalıklarında Febril Nötropeni Ataklarında Empirik Tedavide Piperasilin/Tazobaktam ve
Amikasin Tedavisinin Karbapenem Tedavisi ile Karşılaştırılması
P025 Febril Nötropenik Hastaların Ampirik Tedavisinde Meropenem Monoterapisine Karşı Piperasilin-Tazobaktam ve
Amikasin Kombinasyonu
Fungal infeksiyonlar
P026
P027
P028
P029
P030
P031
P032
P033
P034
P035
P036
P037
Hematolojik Maligniteli Febril Hastalarda MASCC Skoru İnvaziv Aspergillozu Haber Vermede Yararlı mı?
İç Hastalıkları Servislerinde Fungal Pnömoni Sürveyansı
Febril Nötropenik Malignensili Hastalarda Kandidemi Tanısında Candida PZR Yönteminin Değeri
Hematolojik Maligniteli Hastalarda Piperasilin/Tazobaktam Kullanımı İnvaziv Aspergilloz Tanısında
Galaktomannan Testinin Hatalı Pozitifliğini Gerçekten Arttırıyor mu?
Akut Lösemili Hastalarda Görülen İnvazif Pulmoner Aspergillozis: Çok Kesitli BT Bulguları
Akut Lenfoblastik, Myeloblastik Lösemi ve Aplastik Anemili Çocuklarda Nötropeni Sırasında Gelişen
Mantar Enfeksiyonları
Primer Hematolojik Hastalığa Bağlı Nötropenik Ataklarda Mantar İnfeksiyonlarının Tanı Yöntemlerine ve
Antifungal Tedaviye Göre Değerlendirilmesi
Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunda İnvazive Fungal İnfeksiyonlar: 6-yıllık
Kapadokya Transplant Merkezi Deneyimi
İnvaziv Pulmoner Aspergillozisin Tedavisinde Kullanılan Antifungallerin Yan Etki ve Etkinlik Profili
Hematolojik Kanserli Olgularda İnvaziv Aspergillöz Tedavisinde Oral Vorikonazol Kullanımı
Akut Lösemili Hastalarda Standart Antifungal Tedaviye Dirençli İnvaziv Aspergilloz’da Kurtarma
Tedavisi Olarak Kombine Antifungal Kullanımı
Sigara Kullanımının İnvaziv Aspergilloz Gelişmesi Üzerine Etkisi
125
Olgu sunuları: Bakteriyel infeksiyonlar
P038
P039
P040
P041
P042
Ateşli Nötropenik Hastada Fungal İnfeksiyonu Taklid Eden Akciğer Tüberkülozu
Nadir Bir Etken: Achromobacter Xylosoxidans
Febril Nötropenili İki Çocukta Kateter Kaynaklı Sphingobacterium paucimobilis Bakteriyemisi
Ochrobactrum anthropi’nin Neden Olduğu Bir Kateter İle İlişkili Bakteriyemi Olgusu
Febril Nötropenik Bir Hastada Karbapenem Dirençli Klebsiella Pneumoniae Infeksiyonu
Olgu sunuları: Abpergillozis ve diğer püf mantarları
P043 Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Hastada Gelişen İnvaziv Pulmoner Aspergilloz Olgusu
P044 Akut Lösemili Hemoptizisi Olan Bir Olguda İnvaziv Endobronşiyal Aspergillozis
P045 Akut Myelositer Lösemili Bir Çocukta Dirençli İnvaziv Pulmoner Mantar Enfeksiyonunun Lipozomal
Amfoterisin B+ Caspofungin ve Takiben Oral Varikonazol İle Başarılı Tedavisi
P046 İnvazif Pulmoner Aspergillosis de Radyolojik Tanı
P047 Aspergillus flavus’un Etken Olduğu Pansinüzitli Olgu
P048 AML Tanısı İle Tedavi Edilen Bir Hastada Fusarium Fungemisi
P049 Kronik Böbrek Yetmezliği Olan Bir Hastada İnvaziv Acremonium İnfeksiyonu
P050 Kronik Nötrofilik Lösemili Bir Olguda İntrakraniyal Kanamaya Eşlik Eden Fungal Serebrit Olgusu
Olgu sunuları: Mukormikozis
P051
P052
P053
P054
P055
Febril Nötropeni Atağı Sırasında Mukormikozis Saptanan Üç Olgu ve Mukormikoziste Güncel Tedavi Yaklaşımı
Hematolojik Maligniteli Hastalarda Mukormikozis: Üç Olgu Sunumu
Aplastik Anemili Bir Olguda Mukormukozis
Yüksek Doz Lipozomal Amfoterisin B İle Kür Sağlanan Pulmoner Mucormycosis Olgusu
Febril Nötropenik Hastada Pulmoner Mukormikozise Bağlı Massif Pulmoner Hemoraji
Olgu sunuları: Candida ve diğer mayalar
P057
P056
P058
P059
P060
P061
P062
P063
All’li Bir Vakada Kombine İnvazif Pulmoner Aspergillozis ve Derin Kandida Enfeksiyonu
Başarılı Şekilde Tedavi Edilen Bir Mukormikozis Olgusu
Katatere Bağlı “Breakthrough” Candida parapsilosis Fungemisi Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu
Hematolojik Maligniteli Hastalarımızda İzole Edilen Candida KEFYR: 4 olgu
Klinik Olarak Liposomal Amfoterisin B’ye Yanıtsız Bir Hepatosplenik Kandidiyaz Olgusu
Amfoterisin B Tedavisine Yanıtsız Dissemine Trichosporonosis Olgusu
Katetere Bağlı “Breakthrough” Trıchosporon spp. Fungemisi Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu
Hodgkin Hastalığında Hepatik Kandida Enfeksiyonu: Bir Olgu Sunumu
Olgu sunuları: Paraziter infeksiyonlar
P064 Akut Lenfoblastik Lösemi (All) Olgusunda Pulmoner ve İntestinal Ascariazis
P065 Hematolojik Malignitelerde Kemoterapi Sonrası Gelişen Febril Nötropeni Seyrinde Entamoeba histolytica:
2 Olgu Sunumu
Olgu sunuları: CMW
P066 Non Hodgkin Lenfoma Nedeniyle Otolog Kemik İliği Nakli Uygulanan Bir Hastada Gelişen CMV Enfeksiyonu
Olgu sunuları: Nedeni bilinmeyen ateş
P067 Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Çocukta Pnömoni Tanısı İle İzlenen Diafragma Defekti
P068 Hipersplenizmi Olan Talasemi Majörlü Olguda Nötropeni ve Febril Nötropeni Atağı
Diğer konular
P069 Febril Nötropeni ile İlgili Bir Web Eğitim Sitesi: www.febrilnotropeni.net
P070 Hastane Kaynaklı İnfeksiyon Etkeni Pseudomonas aeruginosa İzolatlarında Per-1 Türü Genişlemiş
Spektrumlu Beta-Laktamaz (GSBL) Enzimlerinin Varlığının Önemi
P071 Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz (GSBL) Üreten Pseudomonas aerugınosa ve Acınetobacter
baumannıı İzolatlarının Çeşitli Antimikrobiyallere Duyarlılık Durumu
P072 Karbapenem Dirençli Genişletilmiş Spektrumlu Beta-Laktamaz Salgılayan Esherichia coli İzolatı
P073 Türkiye Klinik Araştırmalar Eğitimi: Akademika
126
P001
Risk faktörleri
Febril Nötropenik Hastalarda Lenfopeni ve Monositopeninin
MASCC Skorlama Sistemiyle Karşılaştırılması
M. Baykara1, A. Demirkazık1, H. Akan2, M. Doğan1, B. Yalçın1, A. Büyükçelik1,
İ. Tek1, H. Doruk1, F. İçli1
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
1
2
Amaç: Bu çalışmanın amacı, febril nötropeninin (FEN) ilk gününde hastalarda saptanan lenfopeni ve
monositopeni düzeyleriyle, lenfopeni ve monositopeni süresinin ampirik tedaviye yanıt süresi, antibiyotik kullanım süresi, antibiyotik modifikasyon oranı, ampirik ve terapötik antifungal kullanım oranı,
invaziv fungal infeksiyon gelişme oranı üzerine etkisini araştırmak ve bu parametreleri hastaların MASCC
(Multinational Association for Supportive Care in Cancer) skoruyla karşılaştırmaktır.
Hastalar ve Yöntem: Aralık 2003-Ağustos 2005 tarihleri arasında solid tümör, lenfoma ya da lösemi nedeniyle sitotoksik kemoterapi uygulanan ve sonrasında febril nötropeni gelişen 66 hastadaki (33
erkek, 33 kadın, 24’ ü solid tümör, 18’i lenfoma, 24’ü lösemi) febril nötropeni atağı prospektif olarak
izlendi. MASCC skoru ≥21 olanlar "düşük riskli", <21 olanlar "yüksek riskli" olarak değerlendirildi. Ateş
süresinin beş günden uzun olması "dirençli ateş" olarak tanımlandı. Nötropeni süresinin 10 günden uzun
olması ise "uzamış nötropeni" kabul edildi.
Bulgular: Hastaların %54.5’i yüksek riskli, geri kalanı ise düşük riskliydi. Yüksek riskli hastaların
%91.6’da, düşük riskli olanların ise %86.6’da lenfosit sayısı ≤700/mm3, monosit sayısı ≤100/mm3 olduğu bulundu. Ateş süresini etkileyen en önemli parametrenin MASCC skoru ve tümör tipi olduğu bulundu.
Yüksek riskli hastalarda dirençli ateş oranı belirgin olarak yüksekti (p=0.009). Dirençli ateş oranı lösemili hastalarda, solid tümör ve lenfomalara göre daha yüksek bulundu (p=0.016). Uzamış nötropenisi
olanlarda, dirençli ateş oranı daha fazlaydı (p=0.007). Lenfopeni ve monositopeni süresi uzun olanların
büyük çoğunluğunda dirençli ateş saptandı (p=0.052, p=0.018). Yüksek riskli hastalarda, antifungal
kullanımı belirgin olarak daha fazlaydı (p=0.005). Yüksek riskli hastaların üçte birine (12/36 hasta)
ampirik antifungal tedavi başlanırken, düşük riskli hiçbir hastaya ise ampirik antifungal başlanmadı
(p<0.001). Nötropeni süresi 10 günden kısa olanların sadece 1 tanesine ampirik antifungal başlanırken,
uzamış nötropenisi olan hastaların %40’ına (11/28 hasta) ampirik antifungal başlandı (p<0.001). Lenfopeni süresi ve monositopeni süresi uzun olanlarda, ampirik antifungal başlanma oranları daha yüksek
bulundu (sırasıyla p=0.002, p<0.001). Lösemi tanısı olanlarda, ampirik antifungal kullanma oranı belirgin olarak daha fazlaydı (p=0.001). Antibiyotik kullanım süresi üzerine etkili olan en önemli parametre, "nötropeni süresi" olarak saptandı. Uzamış nötropenisi olan hastalarda, 14 günden uzun antibiyotik
kullanımı 4.529 kat daha fazla bulundu (p=0.007). Antibiyotik tedavi süresi, solid tümör/lenfoma tanısı
olan hastaların %54.8’inde 14 günden kısaydı; lösemi tanısı olan hastaların %83.3’ünde ise bu süre 14
günden uzundu (p=0.002). Lenfopeni ve monositopenisi uzun süren hastalarda, 14 günden uzun antibiyotik kullanma oranları daha yüksek bulundu (sırasıyla p=0.073, p=0.062). Antibiyotik modifikasyonu
üzerine etki eden en önemli parametre monositopeni düzeyi olup, monosit ≤ 100/mm3 olanlarda antibiyotik modifikasyon oranının (monosit >100/mm3 olanlara göre) 8.969 kat daha fazla olduğu saptandı
(p=0.01).
127
Sonuç: MASCC skorunu belirlemenin febril nötropenik hastalarda risk değerlendirmesinde etkin bir yöntem olduğu bu çalışmayla da onaylanmıştır. Ayrıca bu çalışmayla, monositopeni derinliğinin antibiyotik
modifikasyonu üzerine etkili, önemli bir parametre olduğu gösterilmiştir. Bunun yanında lenfopeni ve
monositopeni sürelerinin febril nötropeni seyrinde önemli parametreler olduğu anlaşılmış ve FEN seyrinde izlenmeleri gerektiği kanısına varılmıştır.
128
P002
Risk faktörleri
Hematolojik Malignite Hastalarında, Antibakteriyel
Tedaviye Ateş Yanıtını Öngören Faktörler
G. Özkaya Şahin1, A. Özveren1, A. Shorbagi2, M. Akova1
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları
Ünitesi, Ankara
2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
1
Hematolojik malignite hastalarında gelişen febril nötropeni atağı sırasında uygulanan antibakteriyel tedaviye, tedavinin beşinci gününde gelişen ateş yanıtını etkileyebilecek risk faktörlerini belirlemek amacıyla 1 Temmuz-31 Aralık 2005 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi’ne yatırılan
erişkin hastalarla bu çalışma yapılmıştır. Çalışmaya alınan 35 hastanın yaş ortalaması 40, 6 yıldı (18-74
yıl) ve hastaların %68’i (24 hasta) erkekti. En sık saptanan hematolojik malignite akut myeloid lösemi idi
(18 hasta, hastaların %51’i) ve bunu akut lenfositer lösemi (6 hasta, 17%), lenfoma (3’ü Hodgkin, üçü
Hodgkin dışı olmak üzere toplam 6 hasta, %17), multipl myelom (3 hasta, %9) ve son olarak da kronik
myeloid lösemi (2 hasta, %6) izledi. Hastaların 15’i yeni tanı almıştı (%42), 19’unda (%55) malignite relaps durumundaydı. Bir (%3) hasta ise remisyondaydı. Hastaların yarısının son 3 ay içine hastaneye yatış
öyküsü vardı. Son 30 gün içinde kemoterapi almış olma öyküsü hastaların 21’inde (%60) vardı. Febril
nötropeni atağı sırasındaki nötropeni süresi 13 (2-33 gün) gündü. Hastaneye yatıştan ortalama olarak
18,5 gün (1-120 gün) sonra, nötropeni atağının da ortalama dördüncü (1-14 gün) gününde hastaların
ateşi çıktı. Hastaların yarısında santral venöz kateter vardı. Yedi hastada (%20) evre 2 ve üstü mukozit, 8
hastada (%23) da yüksek doz sitozin arabinozid (>1gr/m2) kemoterapisi uygulanma öyküsü vardı. Febril
nötropeni atağı sırasında 18 hastaya amikasin artı sefepim, 4 hastaya amikasin artı piperasilin-tazobaktam, 4 hastaya piperasilin-tazobaktam monoterapisi, 6 hastaya imipenem monoterapisi, iki hastaya
amoksisilin-klavulonat artı siprofloksasin ve bir hastaya da tek başına moksifloksasin verildi. Hastaların
11’inde infeksiyon odağı bulundu: 4 hastada bakteremi, 2 hastada pnömoni ve kateter infeksiyonu, 1
hastada pnömoni, 1 hastada kateter infeksiyonu ve 1 hastada da üriner sistem infeksiyonu saptandı. Antibakteriyel tedavinin 120. saatinin sonunda ateş yanıtının alınamaması açısından risk faktörleri, 65 yaş
ve üstü olma, derin, nötropeni varlığı, nötropeninin 10 günden uzun sürmesi, yüksek doz sitozin arabinozid kemoterapisi alma öyküsü, ≥evre 2 mukozit varlığı ve klinik ve/veya mikrobiyolojik odak varlığı idi.
129
P003
Risk faktörleri
Febril Nötropenik Olgularımızda Tedavi Başarısını Etkileyen
Faktörlerin İrdelenmesi
E. Şahin1, Ö. Kandemir1, N. Tiftik2
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Mersin
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Mersin
1
2
Amaç: Nötropenik ateş tanısıyla izlenen hastalarda, tedavi başarısını etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi.
Metod: Nisan 2004-Aralık 2005 tarihleri arasında hastanemizde yatırılarak izlenen toplam 81 febril
nötropenik olgu değerlendirildi. Tüm olgularda risk grubunu belirlemede MASCC skorlama sistemi kullanıldı. Başlanan empirik tedaviler, tedavide yapılan modifikasyonlar, tedavi başarısı ve etkileyen faktörler
araştırıldı. Tedavi öncesi infeksiyon hastalığına ilişkin tüm belirti ve bulguların kaybolması, varsa etken
mikroorganizmanın eradike edilmesi ya da, başka bir antibiyotik kullanımına gerek kalmadan başlangıçtaki bulguların kaybolması ‘tedavi başarısı’ olarak değerlendirildi.
Bulgular ve Sonuç: Çalışmaya alınan 81 olgunun 37’si kadın, 44’ü erkek, yaş ortalamaları 44.76 ±
16.8 (16-85) idi. Olguların 56’sında altta yatan primer hastalık hematolojik malignensi, 25’inde solid
tümördü. Tedavi başarısı değerlendirildiğinde 46 hastada başarılı bulunurken, 35 hasta başarısız olduğu gözlendi. Tedavi başarısını etkileyen faktörler olarak; hastaların yaşı, cinsiyeti, altta yatan hastalığı
(solid-hematojen), infeksiyon kategorisi (nedeni bilinmeyen ateş, klinik tanı, mikrobiyolojik tanı) ateş
süresi, MASCC skoru, nötropeni süresi ve nötrofil sayısı ile tedavide glikopeptid, antifungal kullanımı ele
alındığında; yaş, cinsiyet, altta yatan hastalık, uygulanan tedavi ile tedavi başarısı ilişkili bulunmadı.
MASCC skoru, nötropeni süresi, ateşin devam etme süresi, infeksiyon kategorisi tedavi başarısı ile ilişkili
bulundu. Hastalara ait özellikler ve tedavi başarısı arasındaki ilişkiler Tablo 1’de görülmektedir.
Tablo 1. Febril nötropenik hastalarda risk faktörlerinin tedavi başarısıyla ilişkisi
Yaş (yıl)
Cinsiyet
Erkek
Kadın
Ateş süresi (gün)
Nötropeni süresi (gün)
Nötrofil sayısı (/mm3)
Altta yatan hastalık (%)
Hematojen malignite
Solid tümör
Başarılı
n=46
Başarısız
n=35
p
46±17
26
20
3.54±1.44
6.1±3.13
169±212
28 (60.9)
18 (39.1)
35±19
18
17
10.4±5.53
11.6±5.53
130±201
28 (80)
7 (20)
0.228
0.649
0.0001
0.0001
0.143
0.065
MASCC skoru (%)
Düşük
Yüksek
32 (69.6)
14(30.4)
12(34.3)
23(65.7)
0.002
İnfeksiyon kategorisi (%)
Nedeni bilinmeyen
Mikrobiyolojik tanı
Klinik tanı
18 (39.1)
8 (17.4)
20 (43,5)
27(58.7)
19 (41.3)
7 (20)
15(42.9)
13 (37,1)
24 (68.6)
11(31.4)
0.028
Tedavi (%)
130
Monoterapi
Kombine tedavi
0.362
P004
Risk faktörleri
Lösemili Çocuklarda Mannoz Bağlayıcı Lektin Gen
Polimorfizmleri ve Nötropenik Ateş Ataklarına Etkisi
N. Çetingül, H. Onay, M. Kantar,Y. Bulut, B. Kadıoğlu, S. Aksoylar, S. Kansoy,
Ö. Çoğulu, F. Özkınay
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Onkoloji
Bilim Dalı ve Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir
Özellikle son yıllardaki yoğun kemoterapi ve megaterapilerin kullanılması ciddi nötropenik ateş ataklarının (NAA) gelişmesine zemin hazırlar. NAA’ı kanserin tipi, nötropeninin derecesi ve nötropenik atağın
süresi ile yakından ilişkilidir.. Derin ve uzun süren nötropeni dönemlerinin çoğunda ateş yükselmekte
ve %50-60 oranda infeksiyon eşlik etmektedir.Doğal immun sistemde temel rolü olan MBL, mikroorganizmaların yüzeyindeki karbonhidratlara bağlanıp klasik yolla kompleman sistemini aktive eden ya
da direkt opsonin olarak görev yapan bir lektin proteindir. Birçok çalışmada, MBL’nin hem homozigot
hem de heterozigot mutant allellerinin varlığında infeksiyon riskinin artığı gösterilmektedir. İleri dönük
olarak planlanan çalışmamızda lösemili olgularda tanıda MBL gen polimorfizmleri belirlenerek sağlıklı çocuklarınki ile karşılaştırıldı. MBL gen polimorfizmlerinin hastaların yoğun kemoterapi aldıkları ilk
1 yılda, gelişen nötropenik dönemlerinde nötropeni derecesi, nötropenik ateş atağı sıklığı, nötropenik
ateşli süresi ve oluşan infeksiyon özellikleri ile ilişkisi olup olmadığı araştırıldı.
Nisan 2004–Mart 2005 tarihleri arasında yapılan çalışmada Ege Üniversitesi Tıp fakültesi Çocuk Sağlığı
ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Onkoloji, Dr Behçet Uz Çocuk ve Araştıma Hastanesi Çocuk Hematoloji–Onkoloji ve SSK Tepecik Eğitim Hastanesi Çocuk Hematoloji.Onkoloji bölümlerinde lösemi tanısı alarak
sağaltıma alınan 23 olgu ileri dönük olarak izlendi. AML’li iki olguya izlemde PKHN uygulandı. Benzer yaş
grubundaki 50 sağlıklı çocuk kontrol grubu olarak alındı.
Her iki grubun periferik kanından izole edilen DNA örneklerinde MBL geni 1. ekzonundaki kodon 54 ve
kodon 57 ‘ ye ait tek nükleotid polimorfizmleri PCR- RFLP yöntemi ile araştırılarak, A,B,C allel dağılımları
gruplar arasında karşılaştırıldı. Lösemili olgularda 1 yıllık izlemde gelişen NAA’nın sayısı, nötropeni süresi (MNS < 500 /mm3 olması), nötropenik ateşli infeksiyonların özellikleri ile MBL gen polimorfizmleri
arasındaki ilişki değerlendirildi.
Çalışma grubundaki lösemili olguların 17’ si ALL, 6’ sı AML olup yaşları 3-204 ay arasında (ortalama 78.65
± 52.07 ay) 15 erkek, 8 ‘ i kız idi. Kontrol grubu ise yaşları 4.5-180 ay (ortalama 88.8 ± 50.16 ay) olup 27
erkek, 23 kız çocuktan oluştu.
Lösemi grubunda MBL.AB (%17,4) ve BB (% 26) genotipleri kontrol grubuna göre (sırasıyla % 12 ve % 2)
anlamlı olarak yüksek bulundu (p = 0.006). B alleli sıklığı lösemi grubunda % 43,5 iken kontrol grupta
%14 olup, lösemilerde belirgin artmıştı (p= 0.003). MBL gen polimorfizmleri ile cins, lösemili olguların tanı yaşı ve lösemi tipi arasında ilişki görülmedi. Lösemili olgularda codon 57 (allel C) polimorfizmi
saptanmadı.
İzlem süresinde lösemili olgularda 69 nötropenik ateş atağı gelişti ve % 37,1’ sinde değişik odaklardan
alınan kültürlerde mikrobiyolojik etken saptanabildi.
131
Dökümente edilen infeksiyon % 86,9 (61 / 69) olup, bunun % 42,5 mikrobiyolojik dökümentasyonlu
infeksiyon, % 57,5 si klinik dökümente infeksiyondu.
Lösemili çocuklarda (AB + BB) genotiplerinin varlığı nötropeni süresi, NAA sayısı ve NAA’ daki nötropeni
süresi, infeksiyon özellikleri ve kültür odağı açısından AA genotipi ile farklılık göstermedi (p > 0.05).
Sonuç olarak, MBL mutasyonlarının lösemili ve özellikle ALL’li olgularda normal populasyona göre daha
sık görülmesi çocukluk çağı lösemisinin (özellikle ALL) etiyopatogenezi ile immun sistem yetersizlikleri
arasındaki ilişkiyi akla getirmektedir. MBL-AB / BB allellerinin NAA’ na tek başına etki etmediği, diğer
infeksiyonlara yatkınlık genlerinin de araştırılması gerektiğini düşündürmektedir. Bunun sonucunda infeksiyona yatkın bireylere eksikliğin giderilmesine yönelik spesifik sağaltımlar planlanabilir.
132
P005
Risk faktörleri
Akut Lösemilerde mıf Genindeki Polimorfizmlerin Önemi ve
Febril Nötropenik Ataklara Etkisi
S. Güven1, M. Pehlivan2, M. Yılmaz2, V. Okan2, S. Pehlivan1,3
Ege Üniversitesi Fen Fakültesi, Genel Biyoloji Anabilim Dalı, İzmir
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji, Gaziantep
3
Ege Üniversitesi Fen Fakültesi, Genetik Hastalıkları Araştırma ve Uygulama Merkezi, İzmir
1
2
Amaç: Makrofaj migrasyon inhibitör faktör (MIF) proinflamatuar, hormonal ve enzimatik aktiviteleri
olan bir protein olup, inflamasyon öncesi süreçlerde ve inflamasyon sahasında makrofajların aktivitesini
ve immunitenin düzenlenmesinde önemli görevleri vardır. Son zamanlarda glukokortikoidler tarafından
baskılanmak yerine arttırıldığı bilinen tek sitokindir. Ayrıca glukokortikoidlerin immunosüpressif etkilerini düzenlemede ve immün yanıtın büyüklüğünün kontrolünde görev yapar. MIF geninin -173 bölgesindeki C alelinin yüksek plazma MIF düzeyi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Kemoterapi sonrası gelişen febril
nötropeni (FN) önemli morbidite ve mortalite nedenidir. FN’de MIF gen polimorfizmi ile infeksiyöz komplikasyonlar arasındaki ilişkiyi gösteren bir çalışmaya literatürde rastlanmamıştır. Bu çalışmanın amacı,
değişik hematolojik malignitelerde MIF genindeki polimorfizmleri araştırmak ve akut lösemilerde (AL)
kemoterapi sonrası gelişen FN ataklarına etkisini değerlendirmektir.
Metod: Prospektif olarak son 1 yıl içinde arka arkaya yatan AML ve ALL tanısıyla tedavi gören 48 hasta
ile 53 sağlıklı kontrolden izole edilen DNA örneklerinde MIF geni 1. ekzonundaki -173 bölgesine ait tek
nükleotid polimorfizmleri PCR-RFLP yöntemi ile araştırılmış, G ve C allel dağılımları hasta ve kontrol
gruplarında karşılaştırılmıştır. AL’lerde elde edilen MIF heterozigot/homozigot GC/CC aleli ile infeksiyonların dağılımı, etkenleri, ateşli gün süresi ve nötropeni süresi ile ilişkisi değerlendirilmiştir.
Bulgular: AL grubunda, MIF geni GG allel dağılımı 34 (%70.9), GC allel dağılımı 14 (%29.1), CC allel
dağılımı 0 (%0) ve G allel sayısı 82 (%85.4), C allel sayısı 14 (%14.6) bulunmuştur. MIF geni alel dağılımı
ve sayısında AL grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05). AL’li
hastaların (10 ALL, 38 AML) 26’sı kadın, 22’si erkek olup medyan yaş 41 (16-69) dir. AL’li hastalarda
gelişen 79 febril nötropenik atak değerlendirildiğinde, nötrofil < 500/µL gün sayısı medyan 17 (6-56) ve
febril nötropeni süresi medyan 5 (1-30) gündür. GC allel grubunda; infeksiyonların etkenleri, nötropeni
(<500/µL) süresi, ateşli gün süresi, fungal pnömoni, kandolaşım infeksiyonları ve FN mortalitesinde GG
alel grubuna göre anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p>0.05).
Sonuç ve Yorum: MIF geninin -173 bölgesindeki nokta mutasyonları sonucu oluşan heterozigot/homozigot GC/GG alel dağılımı ile infeksiyonların dağılımı, etkenleri, ateşli gün süresi ve nötropeni süresi ile
anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Fungal pnomoni, GC aleli taşıyan grupta, GG aleli taşıyan gruba göre
(%22/11,5) daha sık izlenmiş olup çalışma grubunun genişletilerek tekrarlanması durumunda anlamlı
bir ilişki saptanabileceği düşünülmüştür.
133
P006
Risk faktörleri
İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda
Serum VEGF, Lökositoz, Trombositozun Prognostik Önemi
A. Demirkazik, M. Aşık, B. Yalçın, A. Büyükçelik, H. Akbulut, G. Utkan, İ. Tek,
M. Doğan, H. Doruk, F. İçli
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) evrelendirme ve performans durumundan başka bilinen
prognostik faktör yoktur. Bu çalışmada, histopatolojik ve/veya sitolojik olarak tanı konmuş, 55 inoperabıl
KHDAK’li hastada lökositoz, trombositoz ve serum vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) seviyeleri
ve bunların prognostik değeri araştırıldı. Hastalar lökositoz ve/veya trombositoza sahip olanlar ve olmayanlar diye iki gruba ayrıldı.Hem lökositozu hem de trombositozu olan hasta grubunda, serum VEGF
düzeyleri kontrol grubuna (lökositozu ve/veya trombositozu olmayanlar) göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.016).Ayrıca, alt grup analizlerinde serum VEGF düzeyleri lökositozu ve/veya trombositozu
olanlarda anlamlı olarak yüksek bulundu. Ancak, bu bulgunun prognozla ilişkisi gösterilemedi.
134
P007
Risk faktörleri
Relaps/ Refrakter Akut Lösemi Tedavisinde Hangisi Daha
Masum? Ema mı, Yoksa Flag-Ida mı?
Ü. Ozan1, F. Özkalemkaş1, R. Ali1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1, İ. Ercan2, A. Tunalı1
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstatistik Anabilim Dalı, Bursa
1
2
Relaps veya refrakter akut lösemi olgularının tedavisinde EMA ve FLAG-IDA protokolleri, başarılı remisyon oranları nedeniyle en çok tercih edilenlerdendir. Tedavi sürecinde ortaya çıkan uzun süreli ve derin
nötropeni ile uzamış hospitalizasyonun kolaylaştırdığı enfeksiyonlar, morbidite ve mortaliteyi önemli
ölçüde arttırmaktadır. Bu çalışmada, 1998-2005 yılları arasında kliniğimizde izlenen relaps ve refrakter olguların tedavisindeki EMA ve FLAG-IDA protokolleri, enfeksiyon riski açısından karşılaştırıldı. EMA
alan 20 ve FLAG-IDA alan 28 olgu retrospektif olarak değerlendirildi ve iki hasta grubunun; yaş, cinsiyet,
yandaş hastalık, tanı, de novo olup olmaması, sitogenetik analiz ve birinci komplet remisyon süresi gibi
prognostik faktörler yönünden homojen oldukları istatistiksel olarak gösterildi. Tedavi rejimleri arasında, nötropeniye girme ve nötropenide kalma süreleri bakımından fark saptanmadı, ancak hastanede
yatış süresinin EMA alan hasta grubunda daha uzun olduğu görüldü (Tablo 1). Bu iki kurtarma tedavisi
sürecinde, nötropenik dönemde ortaya çıkan enfeksiyöz komplikasyonlar karşılaştırıldı. Hasta grupları
arasında FUO, pnömoni, fungal enfeksiyon, sepsis, gastrointestinal sistem enfeksiyonu, cilt enfeksiyonu ve diğer enfeksiyonlar (tonsillit, sinüzit, flebit, kateter enf) açısından istatistiksel olarak anlamlı
fark saptanmadı (Tablo 2). Hayati risk oluşturan enfeksiyonlar, EMA alan hastaların %60’ında (n:12) ve
FLAG-IDA alan hastaların %60.7’sinde (n:17) gözlendi (p= 1.00). EMA grubunda 5 ve FLAG-IDA grubunda 7 olgu enfeksiyon nedeniyle kaybedildi (p=1.00). Kemoterapiye bağlı gelişen ve enfeksiyona zemin
hazırlayan nötropenik enterokolit ve mukozit oranları arasında fark saptanmadı (sırasıyla p=0.294 ve
0.772). EMA grubundaki pnömoni ve sepsis olgularında; P. aeruginosa, A. baumannii, A. lwoffii ve Aspergillus flavus ve S. epidermidis izole edilirken, 1olguda hepatosplenik kandidoz ve 1 olguda akciğer
tüberkülozu saptandı. FLAG-IDA grubunda da pnömoni ve sepsis olgularında; P. aeruginosa, A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, K. pneumoniae, K. oxytoca, E. coli, S. epidermidis, S. cohnii, Bacillus
rumillus, Aspergillus flavus ve Candida tropicalis izole edildi.
Tablo 1. Kemoterapi sürecindeki nötropeni sürelerinin ve toplam yatış süresinin karşılaştırılması
EMA
p
FLAG-IDA
(n: 20)
(n: 28)
4.25±2.22
3.25±1.85
0.160
Nötropeniye girme süresi (gün)
Nötropeni süresi (gün)
26.9±7.34
25.5±8.32
0.257
49.85±22.47
39.82±15.47
0.036
Toplam yatış süresi (gün)
135
Tablo 2. EMA ve FLAG-IDA tedavileri sırasında görülen enfeksiyonların karşılaştırılması
EMA
FLAG-IDA
(n: 20)
(n:28)
FUO
4
9
8
13
Pnömoni
5
11
Fungal enf
Sepsis
5
9
GİS enf
7
4
Cilt enf
3
0
Diğer enf
2
4
p
0.512
0.771
0.363
0.750
0.162
0.066
1.00
Sonuç olarak; EMA alan hastaların hastanedeki yatış süreleri FLAG-IDA alanlara göre daha uzun bulundu
ve her iki tedavi rejiminin enfeksiyöz komplikasyonlar bakımından benzer risk profiline sahip oldukları
saptandı.
136
P008
Risk faktörleri
Fluadarabinle Kombine Siklofosfamid 50 Yaş Üzeri
KLL/Indolen Lenfomalı Hastalarda Enfeksiyon Açısından
Güvenli midir?
D. Yazman1, H. Akan 2
Burhan Nalbantoğlu Devlet Hastanesi, Hematoloji ve Onkoloji Servisi, Lefkoşa
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbni Sina Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
1
2
Amaç: KLL ve indolen lenfomalı yaşlı hastalarda literatür ışığında fludarabinle siklofosfamid kombinasyonunun enfeksiyon, toksisite ve tedavi etkinliğinin dökümente edilmesidir.
Metod: Ekim 2002-Şubat 2005 yılları arasında BUN, Cre değerleri normal ve kemik iliği supresyonu
olmayan 16 indolen lenfoma ve KLL hastası retrospektif olarak değerlendirildi. Median yaşı 68.5 olan
bu hastalara tedavide fludarabine 25 mg/m2/g iv; 1-3. günler her 4 haftada bir veya miyelosupresyonun düzelmesini bekleyerek, ve eşzamanlı siklofosfamid 250 mg/m2/g iv; 1-3. günler her 4 haftada
bir uygulanmıştır. PCP yönünden TMP/SM ile tedavi başlangıcından başlayıp tedavi bitiminden en az
6 ay sonraya kadar profilaksi uygulanmıştır. Hastalarda gelişen enfeksiyonlar klinik olarak dökümente
edilerek, kombine tedavinin enfeksiyon morbidite ve mortalitesinde sebep olabileceği artış, bu tedavi
şeklinin toplam yanıtı etkileyişi one way anova ile test edilmiştir.
Tartışma: Önceden tedavi almış hastalarda (n=12) toplam yanıt %66.7’tır. Önceden tedavi almamış hasta grubunda (n=4), toplam yanıt % 75’tir. NCI sınıflamasına göre 3-4. derece nötropeni 7 (% 43.75), 3-4.
derece anemi 3 (%18.75), 3-4. derece trombositopeni 4 (%25) hastada gözlenmiştir.
Onaltı hastada tedavinin başlangıcından itibaren bir yıl içinde geç herpetik reaktivasyon zona zoster
dahil 47 enfeksiyon olayı gözlenmiştir. Ciddi enfeksiyon riskinin artmış olmadığı, fludarabinle yapılan
bütün çalışmalara benzer şekilde toksisitenin esas olarak hematolojik toksisite olduğu saptanmıştır.
Artmış toksisite trombositopeni olarak gözlenmiştir.
Sonuç yorum: Fludarabin ve siklofosfamidle kombine tedavinin indolen lenfoma.KLL tedavisinde etkili
olduğu ve diğer tedaviler ile daha genç yaş gruplarına göre enfeksiyonlar açısından kıyaslanabilir güvenlikte olduğu fakat bu yaş grubunda birincil tedavi olarak uygulandığında yaşam süresini uzatmadığı
sonucuna vardık.
137
P009
Risk faktörleri
Piperasilin-Tazobaktama Bağlı Myelosupresyon Risk
Faktörleri
K. Aydın1, G. Özkaya2, M. Akova2
Ünitesi, Ankara
1
2
Piperasilin-tazobaktam, güçlü anti-psödomonal, anti-anaerobik ve anti-gram-pozitif kokkal etkinliği
nedeniyle, özellikle nosokomiyal infeksiyonlara yönelik antibakteriyel tedavide yaygın olarak tercih edilen ajanlardandır. Genellikle iyi tolere edilen ve diğer penisilinlere kıyasla yan etki açısından benzer bir
profile sahip olan piperasilin-tazobaktamın, nötropeniye neden olabildiği klinik gözlemi üzerine, retrospektif bir çalışma yapılmasına karar verilmiştir. Son bir yıl içinde piperasilin-tazobaktam kullanımına
bağlı olarak nötropeni gelişen 6 hastaya ait veriler retropektif olarak taranarak, bu antibiyotiğin kullanımıyla nötropeni gelişimi arasındaki ilişki aydınlatılmaya çalışılmıştır.
1 Ocak-31 Aralık 2005 yılları arasında piperasilin-tazobaktam kullanımına ikincil nötropeni gelişen 6
olgunun retropektif analizi yapıldı. Hastaların yaş ortalaması 40.3 yıl (26-59 yıl) ve 3’ü erkekti. Altta
yatan hastalıklar mide karsinomu; kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve akut böbrek yetmezliği; diabetes mellitus, koroner arter hastalığı ve hipertansiyon; renal anjiyomyolipom ve tüberoskleroz; ve alt
ekstremite skuamöz hücreli karsinomu idi. Bir hastaya gebelik nedeniyle sezeryan seksiyonu uygulanmıştı. Hastalara piperasilin-tazobaktam tedavisinin uygulanma nedenleri bir olguda Aeromonas
hydrophila’ya bakteremi gelişimi, bir olguda Escherichia coli’ye bağlı yara yeri infeksiyonu varlığı, bir
olguda intraabdominal infeksiyon varlığı, bir olguda amniyonit varlığı ve iki olguda gelişen nosokomiyal
pnömoni varlığıydı. Hastalarda nötropeni antibiyotik tedavisinin başlanmasından ortalama olarak 13.5
gün (11-15 gün) sonra gelişti. Febril nötropeni tanısı konan hastaların dördüne meropenem, ikisine imipenem tedavileri verildi. Bu tedavi altında hastaların tümünde 48 saat içinde ateş yanıtı elde edildi.
Piperasilin-tazobaktam, iyi etkinlik ve güvenilirlik profiline sahip bir ajandır. Fakat nadiren de olsa nötropeniye neden olabilir (1). Bu çalışmada nötropeni gelişimi açısından yaş ve cinsiyetin bir risk faktörü
olmadığı fakat 10 günden uzun süreli kullanım sonrası nötropeni geliştiği gözlenmiştir. Piperasilin-tazobaktama bağlı nötropeni varlığında, bu antibiyotikle tedavi hemen sonlandırılmalı ve nötropeni yan
etkisi olduğu şu ana kadar bildirilmemiş olan meropenem ilk tercih olarak kullanılmalıdır. Alternatif
olarak, düşük olasılıkla nötropeniye neden olduğu bilinen imipenem de kullanılabilir (2). Özellikle kemoterapilere ikincil gelişen febril nötropeni atakları sırasında da yaygın olarak kullanılan bu ilacın, düşük
olasılıkla olsa da, nötropeni gelişimi açısından paradoksik etkiye sahip olduğu unutulmamalıdır.
138
P010
Epidemiyoloji
Febril Nötropenik Olgularımızda Gözlenen İnfeksiyonlar ve
Tedavi Cevapları
E. Şahin1, Ö. Kandemir1, N. Tiftik2, A. Kaya1
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim
Dalı, Mersin
2
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Mersin
1
Amaç: Nötropenik ateş tanısıyla izlenen hastalarda, infeksiyon kaynaklarının belirlenmesi ve empirik
başlanan tedaviye yanıt oranlarının değerlendirilmesi.
Metod: Nisan 2004-Aralık 2005 tarihleri arasında hastanemizde yatırılarak izlenen toplam 81 febril
nötropenik olgu ve bunlarda gelişen 165 atak gözden geçirildi. Değerlendirmeye sadece olguların ilk
atakları alındı. Tüm olgularda risk grubunu belirlemede MASCC skorlama sistemi kullanıldı. Başlanan
empirik tedaviler, tedavide yapılan modifikasyonlar ve tedavi başarısı değerlendirildi. Tedavinin başarısı analizlerde ‘tedavi başarılı’ veya ‘tedavi başarısız (modifikasyonla başarılı veya başarısız)’ olarak iki
grupta incelendi.
Bulgular ve Sonuç: Çalışmaya alınan 81olgunun 37’si kadın, 44’ü erkek, yaş ortalamaları 44.76 ± 16.8
(16-85) idi. Olguların 56’sında altta yatan primer hastalık hematolojik malignensi, 25’inde solid tümördü.
MASCC skorlama sistemine göre atak sırasında hastaların 44’ü düşük risk, 37’si yüksek riskli grupta yer
almaktaydı. Nötrofil sayısı ortalama 152.78± 207.27(0-694), nötropeni süresi 8.62± 5.29 (2-22), ateş
süresi 6.5± 4.95 (2-25) gün olarak saptandı.
Hastaların 33’ünde tanı klinik olarak, 23’ünde mikrobiyolojik olarak konulurken, 25’inde ise ateşin nedeni bulunamadı. Klinik ve mikrobiyolojik olarak konulan tanılar ve hasta sayıları tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. Klinik ve mikrobiyolojik olarak konulan tanılar ve hasta sayıları
Tanı
ASYE ÜSYE
(n) (n)
Klinik
12
Mikrobiyolojik
4
10
IYE
(n)
5
3
Cilt-yd
Perianal Bakteriyemi Özefagial Orofarengial Peritonit Pulmoner
enfeksiyonu infeksiyon
(n)
kandida enf kandida enf
(n)
tbc
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
5
1
3
9
1
1
1
1
n=hasta sayısı, ASYE; alt solunum yolu enfeksiyonu, ÜSYE; üst solunum yolu enfeksiyonu, yd; yumuşak doku, tbc; tüberküloz
Olguların 10’unda ateşli atak takibi sırasında sekonder bir infeksiyon gelişti. Bu infeksiyonlar; 3 olguda
cilt yumuşak doku infeksiyonu, 3 olguda oral herpetik infeksiyon, 1 olguda oral kandida infeksiyonu,
1 olguda hepatosplenik kandidiyaz, 1 olguda fungal splenik apse ve 1 olguda da kandida özefajiti şeklindeydi.
Empirik tedavide monoterapi olarak en sık karbenemler (47 olguda) kullanıldı, 3 olguda ise sefepim
tek başına kullanıldı. Diğer olgularda ise kullanılan tedaviler ve hasta sayıları; seftazidim+amikasin 5
139
olguda, piperasilin/tazobaktam + amikasin 4 olguda, sefepim + vankomisin 15 olguda, imipenem+teikoplanin 2 olguda, piperasilin/tazobaktam + teikoplanin + asiklovir 1 olguda, meropenem+vankomisin 1 olguda, sefepim+amikasin 1olguda, piperasilin tazobaktam+amphoterisin B 2 olguda kullanıldı.
Hastalara glikopeptidler, antifungal ve anti-viral ilaçlar endike olduğu durumda başlandı. Tedavi başarısı
genel olarak değerlendirildiğinde 46 hastada başarılı bulunurken, 35 hastada başarısız saptandı. Başarısız dağerlendirilen olguların 9’u modifikasyonla başarılı bulundu. Olgularımızın 4’ü kaybedildi.
140
P011
Epidemiyoloji
Akut Lösemili Çocuklarda Febril Nötropenide İzlem ve
Tedavi
G. Nihan Celeboğlu¹, T. Revide Şaylı¹, V. Koşan Çulha¹, G. Uysal²
¹Sağlık Bakanlığı Dışkapı Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji,
Ankara
²Sağlık Bakanlığı Dışkapı Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Enfeksiyon
Hastalıkları, Ankara
Amaç: Hastanemizde izlenen nötropenik ateş ataklarında enfeksiyon etkenlerini ve tedavi şemalarının
başarısını değerlendirerek önümüzdeki yıllar için bir protokol oluşturulmasına katkıda bulunmak.
Metod: Ocak 2000.Aralık 2004 tarihleri arasında tanı alan ve takip edilen 68 akut lösemili çocukta 183
nötropenik ateş atağı incelendi. Ataklar enfeksiyon odakları, etkenler, ampirik tedavi şemaları, tedavi
modifikasyonları, destek tedaviler, tedavi toksisitesi ve sekonder enfeksiyonlar açısından değerlendirilerek tedavi başarısı üzerine etkili faktörler incelendi.
Bulgular: Çalışma grubumuzda ortalama atak sayısı 2.7±1.62/hasta (1-9) bulundu ve %81’ini ALL’li hastaların oluşturmasına bağlı olarak atak sayısı bu grupda fazlayken, ortalama atak sayısı AML’li hastalarda
daha fazlaydı. Atakların %33.4’ünün aktif hastalık döneminde, %66.6 ‘sının idame tedavisinde geliştiği
görüldü. Atakların % 50.8’inde ağır nötropeni vardı. %39.3’ünde enfeksiyon odağı bulunmazken, sıklıkla
rastlanan enfeksiyon odağı mukozalardı. ANS’na göre klinik enfeksiyon odakları arasında farklılık saptanmadı. Atakların % 15.2’sinde etken mikrobiyolojik olarak tanımlandı, %71.4 oranında Gram(-) bakterilerdi. Sıklıkla da E.coli izole edildi. Koagulaz negatif stafilokok sıklıkla saptanan Gram(+) etken oldu.
En sık uygulanan ampirik tedavi, ikili antibiyotik (seftazidim-amikasin) şemasıydı (%67.6). Başlangıç
tedavisine uygulanan ilk modifikasyonlar çeşitli şekillerde olmak üzere 98 atakta ve % 55 oranında glikopeptid eklenmesi şeklindeydi. Ampirik tedaviler arasında modifikasyon oranları yönünden anlamlı
farklılık saptanmadı. ANS< 100/ mm³ olan ataklarda %62.4 bulunan ampirik tedavi modifikasyon oranı,
ANS >100/ mm³ olan ataklara göre (%44.4) anlamlı yüksek bulundu. Enfeksiyon dökümantasyon şeklinin ampirik tedavi modifikasyonu üzerinde anlamlı etkisi saptandı. Modifikasyon uygulanan atakların
%43’ünde ikinci modifikasyona ihtiyaç duyuldu sıklıkla da neden ateşin 7. günde hala devam etmesiydi.
Ateş başvuru süresi, ANS, enfeksiyon dökümantasyon şekli ikinci modifikasyon üzerine etkili bulundu.
Ataklarda ateşin kontrol süresi ortalama 5.68 ± 3.57 gündü (2-20). Ateş kontrol ve nötropeni kontrol
süresi arasında anlamlı ilişki saptandı. Relapsdaki ataklarda ve G-CSF alanlarda ateş, nötropeni kontrol
süresi ve hastanede yatış süreleri anlamlı yüksek bulundu. 176 atağın ateşi ve nötropenisi kontrol altına
alındı, genel tedavi başarısı % 96 saptandı. İzlemde 7 hasta kaybedildi. Ancak 3 tanesi infeksiyon dışı
nedenlerle kaybedildiğinden mortalite oranı %2.2 bulundu.
Sonuç: Bu çalışma bölümümüzde Gram(-) etkenlerin sorun oluşturduğunu ve seftazidim-amikasin kombinasyonunun febril nötropenide etkin bir ampirik antimikrobiyal tedavi olabileceğini göstermektedir. Çalışmamızda her ne kadar tedavi maliyeti değerlendirilmese de bedel-etkinlik bakış açısının giderek önem
kazandığı günümüz şartlarında ampirik tedavinin ve tedavi değişikliklerinin hasta risk kriterlerine göre
planlanması ile maliyet azaltılabilir.
141
P012
Epidemiyoloji
Karadeniz Teknik Üniversitesi Hematoloji Kliniğinde İzlenen
Febril Nötropeni Ataklarının Değerlendirilmesi
K. Aydın1, M. Yılmaz2, M. Sönmez2, F. Aksoy1, G. Yılmaz1, E. Akdoğan2, E. Sözen1,
H.R. Taylan1, A. Durmuş2, N. Sucu1, İ. Köksal1, S. Bedii Omay2, E. Ovalı2
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Anabilim Dalı, Trabzon
2
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Haskalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim
Dalı, Trabzon
1
Mart 2003-Kasım 2005 tarihleri arasında, ileriye yönelik olarak Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji kliniğinde izlenen 69’u erkek 64’ü kadın olmak üzere toplam 133 hematolojik maligniteli
(AML, ALL, NHL, HL ve diğer) hastada gelişen, 217 febril nötropeni atağı değerlendirilmiştir. Hastaların
74’ünde bir, 35’inde iki, 15’inde üç, 7’sinde dört febril nötropeni atağı izlenmiştir. Bu atakların 102’sinde
piperasilin/tazobaktam, 91’inde ise sefepim amikasinle kombine edilmiş olup, diğerlerinde çeşitli kombinasyonlar ile tedaviye başlanmıştır. Atakların %18.4’ü mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyon,
%27.6’sı klinik olarak tanımlanmış infeksiyon, %53.9’u da orijini bilinmeyen ateş olarak sınıflandırılmıştır. Kan kültürlerinden izole edilen 25 mikroorganizmanın %36’sı Gram negatif, %36’sı Gram pozitif
bakteri, %28’i fungustu. Piperasilin/tazobaktam veya sefepimin amikasinle kombine edildiği 193 atağın
tedavisi tamamlandığında %88.1’inde ateş kontrol altına alınmıştır. Piperasilin/tazobaktam-amikasin
başlanan febril nötropenik atakların %90.1’inde, sefepim-amikasin başlanan febril nötropenik atakların %85.7’sinde ateş kontrol altına alınmıştır. Piperasilin/tazobaktam-amikasin başlanan atakların
%42.1’inde, sefepim-amikasin başlanan atakların da %50.5’inde tedavi modifikasyonuna gerek olmadan tedavi yanıtı alınmıştır. Her iki tedavi grubu istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır.
Sonuç olarak, önemli oranda mortalite ve morbiditeye neden olan febril nötropenik ataklarn tedavisinde, başlamış olduğumuz her iki grup kombinasyon tedavisi ile ateşi kontrol altına alma açısından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilememiştir.
142
P013
Epidemiyoloji
Febril Nötropenik Hastalarda Antimikrobiyal Kemoterapi-Ön Çalışma
S. Hoşoğlu, A. Altıntaş, M. Faruk Geyik, C. Üstün, O. Ayyıldız, C. Ayaz
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Diyarbakır
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Onkoloji Bilim Dalı, Diyarbakır
Amaç: Hastanemizde izlenen, kemoterapi uygulanan kanserli hastalarda gelişen febril nötropeni atakları ve uygulanan antibiyotik uygulamalarının değerlendirilmesi
Metod: Mart 2005- Ocak 2006 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Hastanesi kliniklerinde yatırılarak
takip edilen kanser hastalarında gelişen febril nötropeni atakları ve uygulanan antimikrobiyal tedavi
retrospektif olarak değerlendirildi.
Bulgular: Bu dönemde 60 hastanın 78 febril nötropeni atağı takip edildi. Hastaların 42‘si (% 70,0) erkek, 18’i (% 30,0) kadındı ve yaş ortalamaları 37,1 ± 17,1 yıl idi. Primer tanı; 34 hastada (% 56,7) AML,
11 hastada (% 18,3) ALL, sekiz hastada (% 13,3) solid tümörler, dört hastada (% 6,7) lenfoma ve üç
hastada (% 5,0) malinite dışı etyoloji şeklindeydi. Ortalama nötropeni süresi 14 gün (5-21 gün arasında), ortalama ateş cevabı 2,5 gün (1-11 gün arasında) bulundu. Hastaların 21’ine (% 26,9) klinik olarak
tanımlanmış enfeksiyon ve geri kalan 57’sinde (% 73,1) ise nedeni bilinmeyen ateş olarak kabul edildi.
İnfeksiyon odağı olarak en sık alt solunum yolları (n=18; % 23.1) ve üriner sistem (n=7; % 9,0) bulundu.
Ataklardan ikisinde enfeksiyon mikrobiyolojik olarak dökümente edildi (% 2,6). Hastane kaynaklı enfeksiyon 21 hastada gelişti. Bunlardan 11’i pnömoni, altı bakteremi/sepsis, ikisi kateter enfeksiyonu ve ikisi
de cilt enfeksiyonu idi. MASCC skorlamasına göre; febril nötropeni ataklarının 60’ı (% 76,9) düşük riskli,
18’1 (% 23,3) ise yüksek riskli olarak kabul edildi. Hastalardan 5’i (% 6,4) febril nötropeni atağı sırasında
kaybedildi. Atakların ikisinde Amoksisilin/klavunat + siprofloksasin, 24’inde Seftazidim, 37’sinde karbapenem, 12’sinde Piperasilin-Tazobaktam, üç olguda sefaperazon-Sulbaktam ilk başlanana tedavi idi.
Atakların 42’sinde glikopeptit, 38’inde antifungal ajanlar tedaviye eklendi
Sonuç ve Yorum: Febril nötropenide enfeksiyon gelişmesinin önlenmesi sadece antimikrobik kullanımı
ile mümkün değildir. Daha etkin olabilmek için koruyucu tedbirler ve yardımcı tanı yöntemlerine ağırlık
verilmesi gerekmektedir.
143
P014
Epidemiyoloji
İç Hastalıkları Servislerinde Santral Kateter İlişkili Kan
Dolaşımı İnfeksiyonlarının Sürveyansı
D. Nakas1, H. Zengin1, G. Yıldırım1, N. Ünal Kantar1, B. Aydınoğlu1,
Y. Çetinkaya Şardan2
Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi İnfeksiyon Kontrol Hemşiresi
Hacettepe Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi
1
2
Giriş: Sürveyans hastane infeksiyon kontrol programlarının temelini oluşturur. Standart bir yöntem kullanılarak prospektif sürveyans yapılması durumunda yıllar içinde birbiri ile ve benzer merkezler ile kıyaslanabilecek veri elde edilmesi mümkün olur. Santral kateter takılan hastalarda, kateter ilişkili kan dolaşımı
infeksiyonu (KDİ) gelişme riski yüksektir. Günümüzde sadece yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalarda
değil, normal servislerde izlenen çok sayıda kritik hastada da (hematoloji-onkoloji hastaları başta olmak
üzere) santral kateter kullanılmaktadır. İç Hastalıkları Servislerinde izlenen hastaların yaklaşık %70’ini
hematojen ve solid malignansiler oluşturmakta ve bu hastalarda çok sık santral kateter kullanılmaktadır.
Yöntem: 2005 yılında Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi İç Hastalıkları Servislerinde, standart
NHSN (National Healthcare Safety Network) sürveyans yöntemi kullanılarak santral kateter ilişkili KDİ
sürveyansı yapılmasına başlanmıştır. Servisler hafta içi hergün bir infeksiyon kontrol hemşiresi tarafından ziyaret edilerek, santral kateteri olan hasta sayısı, serviste yatmakta olan hasta sayısı standart bir
forma kaydedilmiş, hastalar günlük infeksiyon belirti ve bulguları yönünden izlenmiş, santral kateter
ilişkili KDİ tanısı için CDC (Centers for Disease Control and Prevention) tanı kriterleri kullanılmıştır. Veriler
NOSONLINE programında kayıt altına alınmıştır.
Sonuçlar: İç Hastalıkları Servislerinde 2005 yılına ait santral kateter ilişkili KDİ hızları aşağıdaki tabloda
sunulmuştur.
1 Ocak – 31 Aralık 2005 Santral Kateter İlişkili Kan Dolaşımı İnfeksiyonu Hızları
Servis
Sayı
Hız
Alet Kullanım Günü (AKG)
Alet Kullanım Oranı (AKO)
İç Hastalıkları 1
Onkoloji
İnfeksiyon Hastalıkları
Toplam
10
8
13
2
0
33
6.71
7.32
3.72
1.21
0
4.15
1490
1093
3492
1657
226
7958
0.20
0.15
0.26
0.18
0.10
0.20
Sayı: Santral kateter ilişkili KDİ sayısı
Hız: Santral kateter ilişkili KDİ hızı = (santral kateter ilişkili KDİ sayısı/Kateter kullanım günü) x 1000
AKG: Araç (santral kateter) kullanım günü; AKO: Araç (santral kateter) kullanım oranı (Araç kullanım günü/hasta günü)
Tartışma: İç Hastalıkları Servisleri arasında en düşük santral kateter ilişkili KDİ hızının Onkoloji Servisi’ne ait olduğu görülmüştür. Bunun onkoloji hastalarında infeksiyon riski diğer kateterlere oranla daha
düşük olan port kullanımının daha sık olmasından ve kateter bakım ıile ilgili farklılıklarından kaynaklandığı düşünülmüştür. Literatür bilgileri ile kıyaslandığında tüm servislerde (İnfeksiyon Hastalıkları hariç)
santral kateter kullanım oranlarına göre santral kateter ilişki KDİ hızlarının beklenenden yüksek olduğu
144
P015
Epidemiyoloji
Febril Nötropenik Hastalarda İnfeksiyon Etkenleri ve
Antibiyotik Duyarlılıkları
E. Şahin1, G. Ersöz1, G.Emektaş2, A. Kaya1
Mersin Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı,
Mersin
2
Mersin Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Mersin
1
Amaç: Febril nötropenik hastalarımızda infeksiyona neden olan mikroorganizmaları ve direnç paternlerini irdelemek.
Metod: Nisan 2004- Aralık 2005 tarihleri arasında hastanemizde takip edilen 165 febril nötropenik atak
incelendi. Ataklar sırasında olgulardan örnekler alınarak, standart prosedürle mikrobiyolojik incelemeler
yapıldı. Bakteriyel izolatların tanımlanmasında API Rapid ID 32 kullanıldı. Antibiyotik duyarlılıkları disk
difüzyon yöntemi ile ve genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) üretimi çift disk sinerji testi ile
araştırıldı.
Bulgular: Olguların %54.4’ü erkek, %45.6’sı kadın ve yaş ortalaması 44.76’dı (16-85). Olguların
%69.1’inde altta yatan hastalık hematojen, %30,9’unda solit malignite idi. Febril nötropenik atakların
ancak %20’sinde etken izole edildi. Üreme olan örneklein 24’ü kan, 10’u balgam, 9’u boğaz sürüntüsü,
7’si idrar, 3’ü apse, 2’si intravasküler katater, biri doku sürüntüsü, bir asit sıvısı ve bir gaita idi. Kültürlerin
58’inden 63 mikroorganizma izole edildi. Gram-pozitif bakteriler % 44.4 oranı ile en sık izole edilen mikroorganizmalardı. Gram-negatif bakteri %36.5, Candida cinsi mantarlar %17.5 ve tuberkuloz basili %1.6
oranında izole edildi. İzole edilen mikroorganizmalar ve dağılımı tablo 1’de görülmektedir. Tüm izolatlar
sıklık sırasına göre incelendiğinde ise Escherichia coli %20 oranında en sık izole edilen mikroorganizma
idi.
Stafilokoklar (n=24) arasında metisilin direnci irdelendiğinde S.aureus’lar %75, koagulaz-negatif stafilokoklar %50 oranında dirençli saptandı. Sadece bir olgudan vancomisin dirençli Enterokok (VRE) izole
edildi. Gram-negatif bakterinin (n=23) 6’sı (%26) GSBL üretiyordu ve hepsi E.coli olarak isimlendirildi.
Gram negatif bakterilerin en duyarlı olduğu antibiyotik grubu karbapenemlerdi (%91.3) (Tablo 2). İzole
edilen kandidaların (n=11) 7’si C.albicans, 3’ü C.glabrata ve biri C.parapsilosis olarak tanımlandı.
Sonuç: Febril nötropenik olgularımızın yarıya yakınında Gram-pozitif bakteriler sıklıkla izole edilmekle
birlikte, E.coli en sık infeksiyon etkeni olarak karşımıza çıkmaktadır. GSBL üreten bakterilerin hepsini
de E.coli oluşturmaktadır. Gram pozitif koklarda henüz glikopeptid direnci önemli bir sorun olmamakla
birlikte, VRE etken olarak izole edilmesi bununla ilgili sürekli sürveyans yapılması gerekliliğini ortaya
koymuştur. Etkenlerin dağılımı ve antibiyotik duyarlılık paternlerinin bilinmesi ampirik tedavilerin seçiminde en yol gösterici paramatrelerden biridir. Çok ilaca dirençli suşların %10’a yakın oranda olması
daha yakın sürveyans ve yeni antibiyotik politikaları geliştirilmesi gerililiğini ortaya koymaktadır.
145
Tablo1. İzole edilen mikroorganizmalar (n=63)
Mikroorganizma
Sayı
%
Escherichia coli
13
20.6
Candida spp.
11
17.4
Metisiline dirençli koagulaz-negatif Stafilokok
8
12.7
Metisiline duyarlı koagulaz-negatif Stafilokok
8
12.7
Metisiline dirençli S.aureus
6
9.5
Pseudomonas spp.
3
4.8
Klebsiella spp.
3
4.8
Enterococcus spp.
3
4.8
Metisiline duyarlı S.aureus
2
3.1
Acinetobacter baumannii
1
1.6
Stenotrophomonas maltophilia
1
1.6
Burkholderia cepecia
1
1.6
Proteus spp.
1
1.6
Streptococus pneumonia
1
1.6
Mycobacterium spp.
Toplam
1
63
1.6
100
Tablo2. Gram-negatif bakterilerin çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları (n=23)
Antibiyotik
Sayı
%
Piperasilin
Seftriakson
Seftazidim
Sefepim
İmipenem
Meropenem
Gentamisin
Amikasin
Siprofloksasin
26
56.5
17.4
65.2
91.3
91.3
56.5
86.9
82.6
146
6
13
4
15
21
21
13
20
19
P016
Epidemiyoloji
Maligniteli Hastaların Kan Kültürlerinden İzole Edilen
Mikroorganizmaların Sıklığı ve Direnç Paternleri
E. Şenol1, Ö.Güzel1, Ç.Erol1, G. Sucak2, M. Yağcı2, Z. Akı2
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları, Ankara
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
1
2
Amaç: Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları laboratuvarında Ocak
2005- Aralık 2005 tarihleri arasında maligniteli hastalardan izole edilen mikroorganizmaların sıklıkları
ve direnç paternlerinin incelenmesi.
Metod: Ocak 2005-Aralık 2005 tarihleri arasında Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları laboratuvarımıza gelen, maligniteli hastalardan alınan kan kültürleri örnekler analiz edilmiştir. Toplam 210
maligniteli hastadan alınan 1889 kan kültür sonuçları değerlendirilmiştir.
Sonuç: Maligniteli hastalardan alınan kan kültür analizi sonucunda 151 maligniteli hastadan toplam 309
mikroorganizma izole edilmiştir. Kan kültürlerinden toplam elde edilen mikroorganizmalardan Gram
pozitif bakteriler (n:233, %75.4) etken olarak ilk sırada tespit edilmiştir. İkinci sıklıkta (n:67 %21.7)
oranla gram negatif bakteriler etken olarak tespit edilmiştir. Üçüncü sıklıkta candida (n:9, %2.9) tespit
edilmiştir Tüm mikroorganizmalar sıklık sırasına göre incelendiğinde ise. en sık CNS (Koagülaz negatif
stafilokok) (n= 162, %52.4) ve ikinci sıklıkta ise E.coli (n=27 % 8.7) saptanmıştır. Gram pozitif mikroorganizmalardan izole edilen CNS’lerde metisilin direnci %74 saptanırken bu oran S.aureus için %50 olarak
tespit edilmiştir. CNS ve S.aureus için sırasıyla, kinolon direnci (ciprofloksasin/levofloksasin) %32.7%35, aminoglikozid direnci (amikasin/gentamisin) %47.5-%25, ko-trimoksazol direnci %46.9-%40,
rifampisin direnci %37-%20, tetrasiklin direnci %22.2-%15 olarak saptanmıştır. Stafilokok ve enterokok
izolatların hiçbirinde glikopeptid direnci(vankomisin/teicoplanin) saptanmamıştır. Gram negatif mikroorganizmalar ise % 21.7 (n= 67) oranında saptanmış olup, izole edilen mikroorganizmalar içerisinde en
sık olarak E.coli %40.2 (n:27), ikinci sıklıkta Klebsiella türleri ve pseudomonas türleri %16.4(11) eşit sayıda tespit edilmiştir. E.coli izolatlarında kinolon direnci (ciprofloksasin/ levofloksasin) %59.2 oranında ve
ko-trimoksazol direnci %33.3 saptanmıştır. E.coli ve Klebsiella spp karbapenem (imipenem/ meropenem)
direnci saptanmazken, Pseudomonas türlerinde %9.1 oranında karbapenem direnci saptanmıştır.
Tartışma: Bu sonuçlar merkezimizdeki maligniteli hastaların bakteriyemi spektrumunu ve direnç oranlarını göstermesi açısından önemlidir. İki yıl önce yaptığımız sürveyans çalışma sonucunda da kan kültür
izolatları arasında ilk sırayı gram pozitif etkenlerin ikinci sırayı gram negatif etkenlerin ve üçüncü sırayı
da kandidaların aldığı saptanmış olup bu sonuçlar karşılaştırıldığında sıralama değişmezken gram pozitif etkenlerde artışın devam ettiği, gram negatif ve kandida sıklığında ise azalmanın olduğu gözlenmiştir. Tüm zolatlar içinde etken sıralamasında da önceki yıllarda olduğu gibi ilk sırayı CNS ikinci sırayı
E.coli almıştır.
Ancak gram negatif etkenler arasında E.coli ve Pseudomonas spp oranlarında artış saptanmıştır.
147
P017
Epidemiyoloji
Kök Hücre Transplant Alıcılarının Kan Örneklerinden İzole
Edilen Mikroorganizmaların Dağılım ve Direnç Paternleri
Ç.Erol, 1Ö.Güzel, 1E. Şenol, 2G. Sucak, 2A. Yegin, 2Z. Akı
1
Gazi Üniveristesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları, Ankara
Gazi Üniveristesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
1
2
Giriş: Bu çalışmada 30 aylık periyodda Kemik İliği Transplantasyon ünitesinde takip edilen hastaların kan
örneklerinden izole edilen mikroorganizmaların dağılımı, sıklığı ve direnç paternleri analiz edilmiştir.
Metod: 17 Eylül 2003- 31 Aralık 2005 tarihleri arasında GÜTF Enfeksiyon Hastalıkları klinik laboratuvarına gelen febril nötropeni epizotları sırasında alınmış kan örnekleri analiz edilmiştir. Duyarlılık sonuçları
Kitby-Bauer disk difüzyon yöntemiyle NCCLS kılavuzlarına göre belirtilmiştir.
Sonuçlar: Kan örneklerinden toplam 197 mikroorganizma izole edilmiştir. Gram pozitif mikroorganizmalar %73,6(n=145) oranında, gram negatif mikroorganizmalar %25,9 (n=51) oranında saptanmıştır.
(Tablo 1) Sadece 1 kan örneğinde Candida spp. üremesi mevcuttur.
Tablo 1. Kan örneklerinde izole edilen mikroorganizmaların dağılımı
Gram pozitif mikroorganizmalar
Gram negatif mikroorganizmalar
Kandida türleri
Toplam
n
%
145
51
1
197
73,6
25,9
0,5
100
En sık izole edilen mikroorganizma koagülaz negatif stafilokoklardır (CNS) (%56,3; n=111); bunları
%7,6 (n=15) oranıyla Pseudomonas türleri ve %6,6 (n=13) oranıyla E.coli izlemektedir.
Tablo 2. Kan örneklerinde en sık izole edilen 5 mikroorganizmanın dağılımı
microorganisms
Coagulase negative staphilococci (CNS)
Pseudomonas spp.
E.coli
S.aureus
Enterobacter spp.
%
111
15
13
9
9
56,3
7,6
6,6
4,6
4,6
Tablo 3’te koagülaz negatif stafilokok ve S.aures izolatlarındaki direnç paternleri belirtilmiştir. Metisilin
direnci CNS için %68,5 ve S.aureus için %55,6 olarak saptanmıştır. Hiç bir stafilokok türünde vankomisin
direnci saptanmamıştır.
148
Tablo 3. Kan kültürlerinden en sık izole edilen gram (+) mikroorganizmaların direnç paternleri (%)
Mikroorganizma
CİP/ LEV
AN/ GN
SXT
RA
TE
CNS (n=111)
68,5
OX
VA/ TEC
0
61,3
31,5
56,7
27,9
27,9
S.aureus (n= 9)
55,6
0
55,6
22,2
66,7
11,1
0
En sık izole edilen gram negatif mikroorganizmalar pseudomonas türleridir ve hiç bir pseudomonas
türünde piperasilin-tazobaktam direnci saptanmazken karbapenem direnci %6,7, aminoglikozid direnci
%13,3 bulunmuştur. E.coli izolatlarında aminoglikozid direnci %38.5, kinolon direnci %92,3 oranında
saptanmıştır; piperasilin-tazobaktam direnci %15,4 iken karbapenem direncine rastlanmamıştır. (Tablo
4)
Tablo 4. Kan kültürlerinden en sık izole edilen gram (-) mikroorganizmaların direnç paternleri (%)
Microorganisms
TIM
FEP
CAZ
SCF
SXT
TZP
40
0
6,7
0
26,7
0
6,7
13,3
13,3
E.coli (n= 13)
76,9
46,2
30,8
7,7
30,8
15,4
0
92,3
38,5
Enterobacter spp. (n=9)
11,1
0
0
0
0
0
0
0
0
Pseudomonas spp. (n= 15)
IPM CIP/ LEV
AK/ GM
Sonuç: Bu sonuçlar merkezimizdeki bakteryemi etkeni olan mikroorganizmaların dağılımı ve direnç
paternlerini göstermesi açısından oldukça önemlidir. Merkezimizde en sık gram pozitif mikroorganizmalar ve bunlar içerisinde de en sık koagülaz negatif stafilokoklar izole edilmektedir. Özellikle kemik
iliği transplant hastalarında yoğun olarak kullanılan damar içi kateterler gram pozitif enfeksiyonların
sıklığını arttırmaktadır.
Stafilokoklardaki metisilin direncinin yüksekliği de bu hasta grubunda kullanılan geniş spektrumlu antibiyotik tedavilerine ve hastanede yatış sürelerinin uzunluğuna bağlanabilir.
Gram negatif izolatlar içerisinde en sık Pseudomonas türleri saptanmıştır; bu da hastaların uzun süreli
yatışlarına bağlı hastane kaynaklı enfeksiyon sıklığının artışına ve hastaların derin immunsupresyonlarına
bağlıdır.
149
P018
Epidemiyoloji
Febril Nötropenik Hastalarda Bakteriyel Etkenler ve
Antibiyotik Direnci: Ege Üniversitesi Deneyimi
B. Kadıoğlu, N. Çetingül, M. Kantar, S. Aksoylar, F. Çilli, Ş. Aydemir, S. Kansoy
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
Febril nötropenik (FN) hastalarda görülen infeksiyonlarda eski yıllarda Gram negatif bakteriyel etkenler
ağırlıklı iken (%60), günümüzde Gram pozitif etkenler daha ön plana çıkmıştır. Bu değişimle beraber sık
antibiyotik kullanmak zorunda kalan onkoloji hastalarında, çoklu antimikrobiyal direnci de infeksiyon
hastalıklarının sağaltımında ikinci bir önemli sorun olarak gündeme gelmektedir. Bu çalışmada, Ağustos
2002 ile Nisan 2003 arasında onkoloji ünitemizdeki FN olgularda kültür sonuçlarının irdelenmesi ve antibiyotik direnç durumunun ortaya konması amaçlanmıştır.
Onyedi pediatrik hastada toplam 42 FN olay izlendi. Ateşli dönemde 63 pozitif kültür elde edildi. Bunların %57’ sinde Gram pozitif, %38’ inde Gram negatif ve %5’ inde fungal etken izole edildi. Gram negatif
etkenlerde (Klebsiella spp, Escherichia coli, Enterobacter spp) ESBL pozitifliği %33,3 oranında saptandı.
ESBL pozitif Klebsiella ve E.coli kökenleri karbapeneme duyarlı iken, diğer β-laktam antibiyotiklere dirençli idi. Klebsiella kökenlerinde aminoglikozid direnci %71,5 oranında iken E.coli kökenlerinde aminoglikozid direnci saptanmadı. Gram pozitif bakteriler içinde, enterokoklar, koagülaz negatif stafilokoklar (KNS), S.aureus ve S.viridans kökenlerinin hepsi glikopeptidlere duyarlı idi. KNS kökenlerinde %93
oranında metisilin direnci saptandı.
Bu çalışmanın sonuçlarına göre, Haziran 1999 ile Haziran 2002 yıllarına kıyasla son yıllarda kliniğimiz
onkoloji ve transplantasyon ünitesinde Gram pozitif etkenlerin arttığı (%57’ e karşı %37), Gram negatif
etkenlerin (%38’ e karşı %45) ve fungal etkenlerin (%5’ e karşı %18) azaldığı görüldü. Gram negatif bakteriler içinde aminoglikozidlere dirençli Klebsiella kökenleri ve Gram pozitif bakteriler içinde metisiline
dirençli KNS kökenleri dikkati çekmiştir. Karbapenem ve glikopeptid dirençliliği saptanmamıştır.
150
P019
Epidemiyoloji
Ankara Onkoloji Hastanesinde Ocak 2005-Ocak 2006
Tarihleri Arasında Takip Edilen Kanser Hastalarının Febril
Nötropeni Ataklarındaki Kültürlerin Değerlendirilmesi
G. İskender1, K. Sayılır¹, C. Oğan¹, M. Çimentepe², A. Yenigün², M. Dağlı³
¹Ankara Onkoloji Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bölümü, Ankara
²Ankara Onkoloji Hastanesi Mikrobiyoloji Bölümü, Ankara
³Ankara Onkoloji Hastanesi Hematoloji Bölümü, Ankara
Amaç: Febril nötropeni nedeni ile Ankara Onkoloji Hastanesinde Ocak 2005- Ocak 2006 tarihleri arasında takip
edilen kanserli erişkin hastalardan, alınan kültürlerde üreme oranları ve üreyen ajanları saptamayı amaçladık.
Metod: Onkoloji Hastanesinde yatarak tedavi gören erişkin kanserli hastalarda gelişen, febril nötropeni atakları sırasında alınan numuneler konvansiyonel yöntemlerle ekildi (kan kültürleri Bactec 9050
cihazında enkübe edilerek pozitif olanlar kanlı ve EMB besiyerine ekildi. İleri identifikasyon BBL yarı
otomatik sistemleri ile yapıldı).Kan kültürleri ateş başlangıcında 30 dakika ara ile en az 2 adet (bir aerop
ve bir anaerop)alındı ve ateşi devam edenlerde gün aşırı tekrarlandı.
Bulgular: Febril nötropenik hastalarda pozitif kültür oranı %18.71 olarak saptandı (toplam numune
sayısı 406 ve pozitif kültür sayısı 76).
Alınan 99 kan kültüründen (eş zamanlı 2 adet) 21’inde (% 21.21) üreme saptandı.
Bu dönem içinde kan kültürü haricinde 307 kültür alındı ve 55 ‘inde (%17.91) üreme görüldü.
Enfeksiyon etkeni en yüksek oranda balgam (% 46.77) ve lezyon yeri (yara kültürü) kültüründe (%43.75)
saptandı.
Kan kültürlerinde üreme oranı % 21.21 ve bunlar içinde gram negatif ajan üreme oranı %57.14 ve gram
pozitif ajan üreme oranı ise % 42.85 olarak bulundu.
Kan dışındaki kültürlerde saptanan ajanlarda ise gram negatif ajan üreme oranı % 58,18 ve gram pozitif
ajan üreme oranı % 16,36 ve mantar üreme oranı ise % 25,45 olarak saptandı.
Tablo 1. Kan ve kan dışındaki kültürlerde üreme oranları
Örnek
Numune sayısı
Pozitif kültür sayısı
%
kan
idrar
balgam
boğaz
yara
gaita
toplam
99
89
62
74
16
66
406
21
14
29
4
7
1
76
21.21
15.73
46.77
5.40
43.75
1.51
18.71
151
Tablo 2. Kan kültürlerinde üreyen ajanlar
Örnek
Gram (-) (%)
Kan
12(%57.14)
Gram (+) (%)
9(%42.85)
Mantar (%)
-
Toplam
21
Tablo 3. Kan dışındaki kültürlerde üreyen ajanlar
Örnek
İdrar
Balgam
Boğaz
Yara
Gaita
Toplam
Gram (-) (%)
14(%100)
11(%37,93)
2(%50)
4(%57)
1(%100)
32(%58.18)
Gram (+) (%)
4(%13,79)
2(%50)
3(%43)
9(%16,36)
Mantar (%)
14(%48,27)
14(%25,45)
Toplam
14
29
4
7
1
55
Sonuç: Kan kültürlerinde üreme oranı % 21,21 saptandı ki bu oran literatürdeki rakamlarla uyumludur.
Bu dönem içinde kan kültürü haricinde % 17,91 üreme oranı saptandı yine bu oran da diğer merkezlerin
sonuçlarına benzer değerlerdedir.
Kan kültürlerinde gram negatif etken üreme oranı, gram pozitif etken üreme oranına kıyasla daha fazla
bulunmuş(% 57,14 ve % 42,85). Kan dışındaki kültürlerde de gram negatif etken hakimiyeti görülmektedir(% 58,18 ve % 16,36).
152
P020
Kan Kültürlerine Bir Yıllık Bakış
Epidemiyoloji
Ö. Arıkan Akan, S. Uysal
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Merkez Laboratuarı, Ankara
2005 yılı süresince AÜTF Hematoloji Ana Bilim Dalı’ndan gelen kan kültürü örnekleri retrospektif olarak
incelenmiş, kan kültürü alım teknikleri ve üreyen bakterilerle ilgili toplanan veriler kliniğe geri bildirim
yapmak üzere derlenmiştir. 1 yıl süresince toplam 3876 kan kültürü laboratuvara gönderilmiştir. Bunun
% 88’i ilk 6 ay içerisinde geri kalanı (471 adet) ise Hematoloji ABD’nin cebeci yerleşkesine taşınmasından
sonraki dönem olan ikinci altı ay içerisinde laboratuvara ulaşmıştır. Örneklerin %8.28’i tek şişe olarak
kabul edilmiştir. Örneklerin %14’ünde üreme saptanmıştır. Bunların sadece %2.2’si birden fazla mikroorganizma içermektedir. Üreme tespit edilen şişelerde CDC kriterleri ve hastaların klinik özellikleri
de dikkate alınarak yapılan değerlendirmede üremelerin %67.4’ü etken, %31.49’u kontaminant olarak
yorumlanmıştır. Kalan %0,92’sinde üremeler değerlendirilememiştir. Tüm üremeler gözönüne alındığında kontaminasyon oranı ilk 6 ayda %4.2, ikinci 6 ayda %6.1 olarak bulunmuştur. Cilt flora bakterileri
dışarıda tutulduğunda üreyen mikroorganizmaların %73.4’ünü gram pozitif bakteriler, %23.8’ini gram
negatifler, %2.79’unu ise mantarlar oluşturmaktadır. Gram pozitif bakteriler arasında en büyük çoğunluğu içeren koagülaz negatif stafilokokların %40’ı kontaminasyon olarak değerlendirilmiştir.
Bu çalışmada gram pozitif bakterilerin üreme oranları yüksek görünmekle birlikte kültürlerde elde edilen
mikroorganizmaların sadece dökümü yapılmıştır. Mikroorganizma oranları hasta bazında etkenlerin dağılımını vermemektedir. Dolayısıyla bakteriyemi etkenleriyle ilgili net veriler oluşturmamaktadır.
Hematoloji Bilim Dalında kan kültürlerindeki kontaminasyon düşük düzeydedir. Ancak klinik dışı yatan
hematoloji hastalarında %5’i aşan oranlar izlenerek ilgili kliniklere eğitim düzenlenebilir. Tek kan kültürü gönderme oranı uyarılarla aşağıya çekilmeli, gönderilen kan miktarı arttırılmalıdır. Koagülaz negatif
stafilokok üremelerinde kontaminasyon olasılığı yüksek olduğundan bu üremelerin yorumlamasında
hastanın kliniğine ayrıca dikkat edilmelidir.
153
P021
Epidemiyoloji
Renal Transplant Uygulanan Hastalarda Fırsatçı Posterior
Üvea Enfeksiyonları
R.A. Yaycıoğlu1, Y.A. Akova1, G. Yılmaz1, Ö.K. Azap2, M. Haberal3
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve enfeksiyon Hastalıkları Anabilim
Dalı, Ankara
3
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Ankara
1
2
Amaç: Tek merkezde 10 yıllık süre içerisinde takip edilen renal transplant hastalarında tanı konulan
posterior üvea enfeksiyonlu olguları tarif etmek.
Yöntem: Çalışmaya renal transplantasyon uygulanan 1156 hasta dahil edildi. Hastaların beşinde posterior üvea enfeksiyonu tanısı konuldu. Tanılar 2 olguda akut retina nekrozu, 1 olguda sitomegalovirüs
retiniti, 1 olguda nokardia koryoretiniti ve 1 olguda tüberküloid granülom şeklindeydi. Bu olguların detaylı bilgileri verildi.
Bulgular: Beş olgunun yaşları 27 ile 55 arasında değişiyordu. Renal transplantasyon ile üveal enfeksiyon
arasında geçen süre 7 ay ile 16 yıl arasında değişmekteydi. Posterior üvea enfeksiyonu geliştiğinde tüm
olgular immunosupressif tedavi altındaydı. Akut retina nekrozu olgu I ve II’de sırasıyla transplantasyondan 2 ve 3 yıl sonra gelişti. Her iki olguda fundus muayenesinde orta derecede vitritis ve yaygın retinit
ile uyumlu sarı beyaz lezyonlar izleniyordu. Sitomegalovirüs retiniti tanısı alan Olgu III transplantasyonu
takiben 7. ayda sağ gözünde yaygın hemoraji ve beyaz eksüdalar, periflebit ve perivasküler kılıflanma
bulguları ile geldi. Olgu IV’ün makülanın üst temporal bölgesinde yerleşen keskin sınırlı, sarı-beyaz kabarık koroid lezyonunun ince iğne aspirasyon biyopsisi sonucunda nokardia enfeksiyonu tanısı konuldu.
Olgu V’in sağ gözünün fundus muayenesinde optik diskin üst kısmında yerleşen küçük hipopigmente
koroidal lezyon görüldü. Bu lezyon koroidal tüberküloid granülom tanısı aldı.
Sonuç: Koryoretinal fırsatçı enfeksiyonlar renal transplantasyon sonrası herhangi bir zamanda gelişebilir. Bu sebeple böbrek nakli yapılmış her olgunun ömür boyu düzenli göz muayenelerinin yapılması
önemlidir.
154
P022
Febril Nötropenili Hastalarda Cefepim ve Amikasin
Kombinasyonu Sonuçları
Empirik tedavi
İ. Bayram1, F. Erbey1, D. Alabaz2, Ü. Sızmaz Çelik2, A. Tanyeli1
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, Adana
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dalı, Adana.
1
2
Bu çalışmaya, Kliniğimizde takip ettiğimiz malign hastalığı nedeniyle kemoterapi alan ve sonrasında
febril nötropeni (FEN) atağı geçiren 25 hasta alındı. Cefepim (100 mg/kg/gün) ve amikasin (15 mg/kg/
gün) başlandı. Hastaların 13 (%52)’ü erkek, 12 (%48)’si ise kız çocuğu idi. Sekiz hastada (%32) solid
tümör varken, 17 hasta (%68) ise lösemi nedeniyle takip edilmekteydi. Ortalama yaşları 79,9 ± 40,4 (12168) ay idi. Hastaların 12 (%48)’sinde akciğer enfeksiyonu, 10 (%40)’unda mukozit, dokuzunda (%36)
gastroenterit, yedisinde (%28) üst solunum yolu enfeksiyonu ve bir hastada ise idrar yolu enfeksiyonu
saptandı. Bu hastaların ortalama yatış süreleri 11,13 ± 8,3 (5-36) gün, ortalama FEN süreleri ise 7,24 ±
2,6 (4-13) gün idi. Solid tümörü olan hastalarda ortalama FEN süresi 7,88 ± 3,8 (5-16) gün iken lösemi
nedeniyle takip edilenlerde ise 6,94 ± 2,5 (4-13) gün olup, bu fark istatistiksel olarak önemli değildi
(p>0.05). Hastaların %40 (10 hasta) bu ampirik kombinasyona yanıt vermesine rağmen, yanıt alınamayan hastalara üçüncü günün sonunda glikopeptid (15 hasta), 5. günün sonunda ise antifungal (7 hasta)
tedaviye eklendi. Daha sonraki klinik ve laboratuar bulguların sonucunda ise üç hastanın (%12) cefepim
+ amikasin kombinasyonu meropenem (2 hasta) ve seftazidimle (1 hasta) değiştirildi. Bu çalışmaya
alınan hastaların tümü taburcu edildi.
Sonuç olarak; kanser kemoterapisi sonrasında gelişen FEN’de cefepim + amikasin kombinasyonu %88
oranında başarılı olduğunu ve FEN’in ampirik tedavisinde bir seçenek olarak başalanabileceğini düşünmekteyiz.
155
P023
Empirik tedavi
Sefepim ya da Piperasillin/Tazobaktam ile Çocuk Febril
Nötropenili Olguların Başlangıç Emprik Antimikrobiyal
Tedavisi: Prospektif, Randomize Bir Çalışma
V. Uygun, G. Tezcan, A. Yeşilipek, V. Hazar
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı, Antalya
Bu prospektif ve randomize çalışmanın amacı, kanser tanılı ve febril nötropenisi (FEN) olan çocuk olguların emprik antimikrobiyal başlangıç tedavisinde, Sefepim (CFP) ile Piperasillin/Tazobaktam (PTZ) tekli
tedavilerini etkinlik açısından karşılaştırmaktır. Mayıs-2005 ile Ocak-2006 arasında bölümümüzde izlenen 43 çocuk (22K/31E) kanser olgusunda gelişen 75 FEN atağında (46lösemi, lenfoma/29 solid tümör),
randomize olarak CFP ya da PTZ kullanıldı. Bazı hastalar her iki ilaç kolunda da birden fazla yer aldılar.
Her bir FEN atağı, mutlak nötrofil sayısı, mutlak monosit sayısı, ateşli geçen gün sayısı, nötropenide ve
hastanede kalış süreleri ve ilaçların yan etkileri açısından değerlendirildi. Tedaviye yanıt, modifikasyonsuz başarı (sadece başlangıç antibiyotiği ile tedaviye yanıt), modifikasyonlu başarı (başlangıç antibiyotiğine ilave antimikrobiyal ya da antibiyotik değişikliği ile başarı) ve başarısızlık (FEN atağının ölümle
sonuçlanması) olarak belirlendi. Median yaşı 4.4 (aralık0.3-21.7 yaş) olan çalışma grubunda, 26 atakta
mikrobiyolojik olarak (MDI), 8 atakta klinik olarak (CDI) infeksiyon kanıtlanmış iken, 41 atakta infeksiyon
etkeni (FUO) gösterilememiştir. MDI olarak değerlendirilen FEN ataklarında 19 tek, 7 birden fazla üreme
ile 36 mikroorganizma üretildi. Üreyen mikroorganizmalarda Gram negatif olanlar çoğunluktaydı. Altı
atakta olası, 2 atakta kuvvetle olası ve 1 atakta da kanıtlanmış fungal infeksiyon tanısı kondu. CFP
kolunda 38, PTZ kolunda 37 atak değerlendirildi. MDI saptanan atak sayısı, CFP alan olgularda %23.7,
PTZ alan olgularda %45.9 olarak saptandı (p=0.047). Yaş, cinsiyet, altta yatan kanser çeşidi, çalışmaya
giriş mutlak nötrofil ve monosit sayıları açısından istatistiksel olarak farklı olmayan çalışma kollarında,
başlangıç tekli tedavisi ile modifikasyonsuz başarı oranı CFP kolunda %60.5, PTZ kolunda %54.0 olarak
bulundu (p>0.05). Genel başarı oranı (modifikasyonsuz+modifikasyonlu başarı) CFP alan hastalarda
%97.4 iken, PTZ alanlarda %100’dü. Ateşli geçen gün sayısı, nötropenide ve hastanede kalış süreleri
açısından her iki tedavi kolu arasında bir fark saptanamadı. Her iki ilaca ait ciddi bir istenmeyen etki veya
yan etki görülmedi. Bu çalışmada, her iki ilacın çocuk FEN tedavisindeki etkinliği aynı bulunmuştur.
156
P024
Empirik tedavi
Çocukluk Çağı Hematolojik Hastalıklarında Febril Nötropeni
Ataklarında Empirik Tedavide Piperasilin/Tazobaktam
ve Amikasin Tedavisinin Karbapenem Tedavisi ile
Karşılaştırılması
İ. Yıldırım1, M. Ceyhan1, S. Aytaç2, M. Çetin2, M. Tuncer2, G. Seçmeer1, S. Yetgin2
Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi,
Ankara
2
Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Hematoloji Ünitesi, Ankara
1
Giriş: Çocukluk çağında görülen hematolojik hastalıklar ve bu hastalıkların tedavileri sırasında ortaya çıkan
febril nötropeni atakları morbitide ve mortalite açısından önem taşımaktadır. Değişik kombinasyonlarda tedavi seçenekleri emprik tedavide uygulanmaktadır. Yetişkin hastalarda yapılmış ve iki yada daha fazla ilaç
kombinasyonlarının karbapenem grubu ilaçlar etkinlik açısından kıyaslandığı çalışmalar bulunmasına rağmen çocukluk yaş grubu için veri sınırlıdır. Bu prospektif randomize klinik çalışmada; piperasilin-tazobaktam
(100/4 mg/kg; 3 doz; damariçi) ve amikasin (7.5 mg/kg;2 dozda; damariçi) (PTA) tedavisi imipenem (30 mg/
kg; 2 doz; damariçi) veya meropenem (20 mg/kg; 3 doz; damariçi) etkinlik yönünden karşılaştırılmıştır.
Yöntem: Son iki yıl içerisinde Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi’ nde akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut miyeloblastik lösemi (AML) ve aplastik anemi (AA) tanısı alan 46 hastadan;
ateş (> 38.5oC tek değer veya > 38oC, 24 saat içinde > 2 değer) ve nötropeni (absolü nötrofil sayısı
<500/mm3) olan hastalar çalışmaya alındı. Her hastanın bir atağı incelendi. Hastalar 1-1 randomizasyon
ile tedavi gruplarına dağıtıldı. Toplam 13 febril nötropeni atağında meropenem, 10 atakta imipenem ve
23 atakta PTA verildi.Tedavi grupları arasında yaş, cinsiyet, febril nötroğeni atak sayısı, absolü nötrofil
sayısı (ANS) ve ANS < 100/mm3 olan hasta sayısı, primer hastalık, primer hastalığın evresi (remisyon
veya relaps), mikrobiyolojik olarak dökümente edilmiş enfeksiyon (PTA grubunda % 30.4, karbapenem
grubunda %39.1), koloni stimule edici faktör (GCSF) alan hasta sayısı, santral venöz kateteri olan hasta
sayısı açısından fark yoktu (p>0.05). Tedavi cevabı değerlendirilirken ateş, nötropeni ve hastanede kalış
süresi ve yaşamını yitiren hasta sayısı göz önüne alındı.
Sonuç: PTA tedavi alan grupta ateş süresi ve hastanede kalış süresi karbepenem grubuna göre daha
kısaydı (p=0.047, 0.023, sırasıyla; Tablo1). Nötropeni süresi, glikopeptid ve antifungal eklenen atak
sayısı ve kaybedilen hasta sayısı açısından tedavi grupları arasında fark saptanmadı.
157
Tablo 1. Farklı gruplarda tedavi cevapları
Tedavi Grubu
Ateş süresi, ortalama gün (ss)#
Nötropeni süresi (ss)
Hastanede kalış süresi, ortalama gün (ss)
Glikopeptid eklenen atak sayısı, n (%)
Antifungal tedavi eklenen atak sayısı, n (%)
Piperasilin tazobaktam +
amikasin
Karbapenem
p
4.26 (+ 3.19)
6.65 (+ 3.62)
10.9 (+ 5.4)
10 (43.5)
4 (17.4)
6.26 (+5.62)
8.74 (+6.31)
13.3 (+ 5.29)
14 (60.9)
3 (13.0)
0.047
a.d.
0.023
a.d.
a.d.
*a.d. istatistiksel olarak anlamlı değil (p> 0.05).
# ss Standard sapma
Tartışma: Çocukluk çağı hematolojik hastalıkları seyrinde görülen febril nötropeni ataklarının emprik
tedavisinde ateş süresi ve hastanede kalış süresi göz önüne alındığında PTA tedavisinin karbapenem tedavisinden daha etkin olduğu görüldü. Glikopeptid ve antifungal tedavi eklenme oranlarında bir farklılık
saptanmadığı çalışma sonucunda PAT tedavisinin emprik febril nötropenide uygun bir seçenek olduğu
görüldü.
158
P025
Empirik tedavi
Febril Nötropenik Hastaların Ampirik Tedavisinde
Meropenem Monoterapisine Karşı Piperasilin-Tazobaktam
ve Amikasin Kombinasyonu
İ. Sarı1, O. Yıldız2, F. Altuntaş1, L. Kaynar1, İ. Koçyiğit3, B. Eser1, M. Çetin1, A. Ünal1
1
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, M.K. Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi, Hematoloji
Bilim Dalı, Kayseri
2
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Kayseri
3
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,Kayseri
Amaç: Bu çalışmada, hematolojik maligniteli nötropenik hastalarda, febril atakların ampirik tedavisi
için meropenem monoterapisi ile piperasilin-tazobaktam ve amikasin kombinasyonunun klinik etkinlik
ve tolerabilitesi karşılaştırıldı.
Hastalar ve yöntem: Ocak 2003-Temmuz 2005 yılları arasında, hematolojik maligniteli 178 nötropenik hastanın 221 febril atağı değerlendirmeye alındı. Atakların 112’sinde tek başına meropenem (grup
A) 109’unda piperasilin- tazobaktam ve amikasin (grup B) kullanıldı. Klinik yanıt, 72. saatte ve tedavi
sonunda değerlendirildi.
Bulgular: Kemik iliği transplantasyon hastaları tüm vakaların %23.1 idi. Mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyon, klinik olarak kanıtlanmış infeksiyon ve sebebi bilinmeyen ateş oranı sırasıyla grup
A’da %27.7, %24.1 ve %48.2, grup B’de %32.1, %21.1 ve %46.8 olarak bulundu. Antibiyotik tedavisinde
değişiklik yapmaksızın 72 saat içinde ateşin kontrol altına alınma oranı grup A’da 61/112 (%55.3) ve
grup B’de 52/109 (%47.7) idi (P=0.62). Tedavi sonunda iyileşme grup A’da 93/112 (%83.0) ve grup B’de
87/109 (%79.8) olarak gözlendi (P=0.91). Her iki grupta önemli yan etki oluşmadı.
Sonuç: Bu çalışma febril nötropenik hastaların ampirik tedavisinde meropenem monoterapisinin piperasilin- tazobaktam ve amikasin kombinasyon tedavisi kadar etkili olabileceğini göstermektedir.
159
P026
Hematolojik Maligniteli Febril Hastalarda MASCC Skoru
İnvaziv Aspergillozu Haber Vermede Yararlı mı?
F. Özkalemkaş1, R. Ali1, Y. Altundal1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1, A. Özkan1,
Ü. Ozan1, İ. Ercan2, K. Keskin1, Ö. Öz1, E. Şentürk1, A. Tunalı1
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı, Bursa
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Bioistatistik Anabilim Dalı, Bursa
1
2
Febril nötropenik olgularda, mümkün olduğunca göreceli olmayan ve klinik bulgulara dayanan yeni bir risk
değerlendirme sistemi olan MASCC skorunun, eleştiriye açık yönleri olmakla birlikte, uygulanabilirliği gösterilmiştir. Henüz bu skorlama sistemi, febril olgularda invaziv aspergillozu (İA) ön görmede test edilmemiştir.
Bu nedenle biz de MASCC skoru ve bunun yanısıra bu skorlama içinde yer almayan “mutlak nötrofil sayısı”
(MNS), “ECOG performansı”, “aktif hematolojik hastalık”, “PA akciğer grafisinde infiltrasyon”, “klinik enfeksiyon
alanının olup olmaması”, “IV kateter”, “daha önceden febril nötropeni atağı”, “steroid kullanım” parametrelerinin İA riskini belirlemede işe yarayıp yaramadığını 120 ateşli epizot üzerinde test ettik. Ayrıca, epizotun
başlangıcındaki değerlendirmeye girmeyen bir parametre olarak, epizot seyrinde empirik antifungal tedavi
başlanmasının ve başlananlarda zamanlamasının, İA tanısı ile ilişkisini inceledik. Hastaların tamamı 16-79
(median 40) yaş aralığındaki hematolojik maligniteli (75 AML, 38 ALL, 7 NHL, 5 HCL, 4 KLL, 3 MM) hastalardı.
İA açısından epizotların 28’i possible, 17’si probable, 3’ü proven İA tanısı almıştı; geri kalan 73 epizot non-İA
olarak sonlandı. MASCC skoru 3 ile 27 aralığında ve epizotların %35’inde 21’den küçük idi. MASCC skoru açısından non-İA’ya karşı probable+proven olanlar ve non-İA’ya karşı possible+probable+proven olanlar test edildiğinde her ikisinde de ROC analizinde anlamlı bir sınır değer elde edilemedi (sırasıyla AUC 0.511 ve 0.420).
Epizotların %49.2’sinde MNS 100 ve altında; %76.7sinde 500 ve altındaydı. MASCC skoru dışında yukarıda
bahsedilen diğer değişkenler var yok ve MNS 500 ve altı olan ve olmayanlar kategorize edilerek nonİA’ya karşı
probable+proven olanların multivariate analizinde, sadece ECOG performans skoru (0-1’e karşı 2-4) anlamlı
bulundu (p=0.039; risk 4.6 kat). Multivariate analize possible olanlar da dahil edildiğinde (non-İAya karşı
possible+probable+proven) ise ECOG skorundaki anlamlılık kayboldu; aktif hematolojik malignite (p=0.01;
risk 4.0 kat) ve PA grafide infiltrasyon varlığı (p=0.02; risk 5.5 kat) risk belirleyici olarak anlamlı bulundu.
Empirik antifungal başlanması açısından epizotlar hiç başlanmayanlar (n:61), ateşin ilk haftası içinde başlananlar (n:37) ve 7. günden sonra başlananlar (n:22) olarak gruplandırıldı ve empirik antifungal başlananlarda
sonuçta İA tanısının daha sık olduğu, değişen anlamlılık düzeylerinde doğrulandı:
non-İA’ ya karşı proven+probable
non-İA’ya karşı possible+probable+proven
Hiç başlanmayanlar ile ilk hafta içinde
başlananların karşılaştırması
p<0.0001
p<0.0001
Hiç başlanmayanlar ile7. günden
sonra başlananların karşılaştırması
p<0.001
p<0.0001
İlk hafta içinde başlananlar ile7.
günden sonra başlananların
karşılaştırılması
p>0.05
p>0.05
160
Sonuç olarak febril hematolojik malign olgularda epizotun başlangıcındaki toplam MASCC skorunun İA
gelişmesini haber vermede değer taşımadığı, probable+proven olguları haber vermede sadece ECOG
performansının, possible+probable+proven olguları haber vermede sadece aktif hastalık ve PA’da infiltrasyon bulunmasının önem taşıdığı gözlendi. Beklendiği üzere, empirik antifungal ihtiyacı durumunda
İA tanısı anlamlı olarak arttı. Bu sonuçlar genel olarak, toplam MASCC skoru ve tek başına MNS’ın İA’u
ön görmede ek bir katkı sağlamadığını ve klasik empirik antifungal endikasyonunun klinikte halen, en
önemli belirleyici olduğunu gösterir niteliktedir.
161
P027
İç Hastalıkları Servislerinde Fungal Pnömoni Sürveyansı
D. Nakas1, H. Zengin1, G. Yıldırım1, N. Ünal Kantar1, B. Aydınoğlu1, S. Aşçıoğlu2,
Y. Çetinkaya Şardan2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Erişkin Hastanesi İnfeksiyon Kontrol Hemşiresi, Ankara
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları
Ünitesi, Ankara
1
2
Giriş: Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi’nde 1984-2004 yılları arasında hastane genelinde sürveyans yapılarak CDC (Centers for Disease Control and Prevention) taraından belirlenen tüm hastane
infeksiyonu kategorileri takip edilmiştir. 2004 yılı sonunda önceki veriler gözden geçirilerek daha dar
kapsamlı, hedefe yönelik sürveyansa geçilmesi planlanmıştır. İç Hastalıkları Servislerinde izlenen hastaların yaklaşık %50’sini hematojen malignansilerin oluşturması nedeniyle primer kan dolaşımı infeksiyonları ve fungal pnömonilerin izlenmesine karar verilmiştir.
Yöntem: İç Hastalıkları Servisleri hafta içi hergün bir infeksiyon kontrol hemşiresi tarafından ziyaret
edilerek amfoterisin B, kaspofungin, vorikonazol tedavilerinden en az birini almakta olan hastalar için
standart hastane infeksiyonları sürveyans formu doldurulmuş ve hastalar tedavi bitimine ya da taburcu
olana kadar izlenmiştir. Hastaların klinik belirti ve bulguları, dosya kayıtları, laboratuvar ve görüntüleme
sonuçları günlük olarak takip edilmiştir. Fungal pnömoni tanısı İnfeksiyon Kontrol Doktoru’na danışılıp
öncelikle hastanın bilgisayarlı toraks tomografisi ve serum galaktomannan düzeyleri dikkate alınarak
konulmuştur. Veriler NOSONLINE programında kayıt altına alınmıştır.
Sonuçlar: İç Hastalıkları Servislerinde 2005 yılına ait fungal pnömoni hızları aşağıdaki tabloda sunulmuştur.
Hasta günü
İnfeksiyon
Fungal pnömoni
Ocak-Mart
2005
Nisan-Haziran
2005
Temmuz-Eylül
2005
Ekim-Aralık
2005
Toplam
15932
Sayı
Hız
3
0.19
25747
Sayı
Hız
6
0.23
24671
Sayı
Hız
10
0.87
12074
Sayı
Hız
3
0.25
87267
Sayı
Hız
22
0.49
Sayı= Fungal pnömoni sayısı
Hız= Fungal pnömoni insidans dansitesi= (Fungal pnömoni sayısı/hasta günü) x 1000
Tartışma: Hastanelerde yürütülen yapım-onarım çalışmalarının hematojen malignansili hastalarda
fungal pnömoni gelişme riskini arttırdığı bilinmektedir. Fungal pnömonilerin standart bir yöntemle takip edilerek kayıt altına alınması, vaka sayısındaki artışın erken dönemde fark edilmesini ve gerekli önlemlerin alınmasını sağlayacaktır. 2005 yılında tanı konan 22 vakanın EORTC (The European Organization
for Research and Treatment of Cancer) kriterlerine göre değerlendirilmesi ve bu sürveyans yönteminin
gözden geçirilmesi planlanmıştır.
162
P028
Febril Nötropenik Malignensili Hastalarda Kandidemi
Tanısında Candida PZR Yönteminin Değeri
M.Yaman1, G. Mutlu1, M. Gültekin1, D. Çolak1, A. Timurağaoğlu2, R. Saba3,
V. Hazar4, T. Vural1, G. Ongut1
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Antalya
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Antalya
3
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim
Dalı, Antalya
4
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Antalya
1
2
Giriş: Candida türleri bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda, fırsatçı mantar infeksiyonlarına neden
olan invaziv fungal etkenler arasında ilk sırada yer alırlar. Kandidemi, nötropenik hastalarda çok korkulan bir risk faktörüdür. Çünkü immun sistemi baskılanmış bu hasta gruplarında ciddi morbidite ve
mortaliteye yol açabilen, tedavisi güç ve pahalı infeksiyonlardır. Kandideminin erken tanısı kan kültürü
gibi konvansiyonel yöntemlerle geç olmaktadır. Bu nedenlerle hızlı moleküler yöntemlere gereksinim
duyulmaktadır. Bağışıklık sistemi baskılanmış malignensili nötropenik hastalarda, kandidemi tanısının
konmasında Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR) yöntemi hızlı ve duyarlı oluşu nedeni ile tercih edilmektedir.
Amaç: 1.Kandideminin erken tanısı için; PZR yöntemini kullanarak Candida DNA’sını araştırmayı, 2.Uygulanan PZR yöntemini nitelik ve nicelik yönüyle konvansiyonel otomatize kan kültürü sistemi ile karşılaştırmayı, 3.Nötropeni derecesi ile kan kültürü ve PZR sonuçlarının ilişkisini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda; 01.01.2004.31.12.2004 tarihleri arasında, bir yıl süresince Akdeniz
Üniversitesi Hastanesi Erişkin, Çocuk Hematolojisi Bölümlerinde ve KHT (Kök Hücre Transplantasyon)
ünitesinde yatmakta olan ve ilgili birimlerce malignite tanısı konan; kandidemi ön tanılı toplam 78 hastanın, günlük lökosit sayıları ve ateşleri izlenerek prospektif olarak febril nötropenik dönemleri saptandı.
Hastalardan ateşin yükselmeye başladığı ilk saatlerde antifungal tedaviye henüz başlanmadan alınan
venöz kan örneklerinde; PZR yöntemi ile Candida DNA’sı araştırıldı.
Bulgular: Çalışmaya alınan toplam 78 malignensili Febril Nötropenik Hasta (FNH)’nın yedisinin (% 9)
tam kan örneğinden PZR yöntemi ile Candida DNA’sı tesbit edilmiştir ve aynı hastaların kan kültüründen
Candida izolasyonu gerçekleştirilmiştir. Candida PZR’ın negatif olduğu 71 hastanın ise kan kültüründe
Candida izole edilmemiştir. Kan kültürü ve PZR’ı pozitif hastalar (ilk grup) ile kan kültürü ve PZR’ı negatif
hastaların (ikinci grup) median nötropeni süreleri arasındaki fark (p= 0.001) ve bu iki grubun nötropeni
düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p= 0.000044) saptandı (Çizelge 1).
163
Tablo 1. Nötropeni düzeyi ve süresi
Nötropeni Düzeyi (µl)
>1000
1000-500
< 500
Toplam
Hasta
Sayısı
Median
Nötropeni
Süresi (gün)
PZR ve Kan Kültürü Pozitif Hastalar
-
-
7
7
9
PZR ve Kan Kültürü Negatif Hastalar
-
57 (%80)
14 (%20)
71
7
Toplam
0
57
21
78
Sonuç ve Yorum: Özellikle altta yatan hematolojik malignensisi olan ve uzun süredir çoklu antibiyotik
kullanmasına rağmen ateşi düşmeyen FNH’da, mortalite riskinin yüksek olduğu bilinen kandidemiden
şüphelenildiğinde; özgül, duyarlı ve hızlı tanısal sonuç veren Candida PZR’ın uygulanmasının zorunlu
olduğunu düşünmekteyiz.
164
P029
Hematolojik Maligniteli Hastalarda Piperasilin/Tazobaktam
Kullanımı İnvaziv Aspergilloz Tanısında Galaktomannan
Testinin Hatalı Pozitifliğini Gerçekten Arttırıyor mu?
F. Özkalemkaş1, Y. Altundal1, B. Ener2, R. Ali1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1,
Ü. Ozan1, A. Özkan1, K. Keskin1, H. Akalın2, A. Tunalı1
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa
1
2
Yakın zaman önce literatürde Pip/Tazo’nun GM antijen testinde hatalı pozitifliğe yol açarak testin spesifikliğini azalttığı birden fazla çalışmada dile getirilmiştir. Bu sabit bir veri ise, pratikte bu antibiyotiğin
sık kullanıldığı merkezlerde hatalı İA tanılarında ve dolayısıyla gereksiz tedavi gören hastaların sayısında
artış söz konusu olabilir. Kliniğimizde ekim 2003 tarihinden itibaren, invaziv aspergilloz (İA) erken tanısı
için hematolojik maligniteli hastaların febril epizotlarının izleminde, CT görüntüleme ve bronkoskopik
tanı yöntemlerine ek olarak rutin serum galaktomannan (GM) antijeni takibi yapmaktayız. Bu süre içinde febril nötropenik hastalarda empirik tedavide, bir aminoglikozitle birlikte, Piperasilin/Tazobaktam
(Pip/Tazo) sık kullandığımız başlangıç tedavilerinden biri olmuştur. Bu nedenle GM antijenemisi izlemi
yaptığımız 165 febril nötropenik epizotu Pip/Tazo alma durumlarına göre retrospektif olarak analiz ettik.
GM antijen düzeyleri ticari ELİSA yöntemi (Platelia Aspergillus kit) ile, haftada 2 kez çalışıldı, pozitiflik
için cut-off değeri 1 veya üzeri kabul edildi. EORTC/MSG kriterlerine göre analiz edilen epizotların 24’ü
possible, 4’ü probable İA tanısı aldığından, hatalı pozitiflik hesabında, çalışma dışı bırakıldı; böylece
toplam 137 non-İA incelendiğinde bunların 40 tanesinde eş zamanlı olarak GM antijenemi takibinden
hemen önce veya eş zamanlı olarak Pip/Tazo kullanmış oldukları saptandı. Pip/Tazo kullanılmayan 97
epizot, kontrol olarak alındı. Pip/Tazo kullanılan 40 epizotun 5’inde izlem sırasında tek bir GM pozitifliği
saptandı (hatalı pozitiflik %12.5). Bunlardan 2’sinde test ardışık olarak pozitifti (pozitiflik için ardışık
pozitif olma koşulu aranırsa, hatalı pozitiflik %5.0). Pip/Tazo kullanılmayan 97 epizotun 24’ünde tek
bir GM pozitifliği saptandı (hatalı pozitiflik %24.7). Pip/Tazo kullanılmayan epizotların 2 tanesinde test
ardışık pozitif bulundu (pozitiflik için ardışık pozitif olma koşulu aranırsa, hatalı pozitiflik % 2.1). Hem
tek pozitiflik hem ardışık pozitiflik esas alındığında aradaki fark anlamlı bulunmadı (p>0.05). Daha önceden GM izleminin tanı değerini test ettiğimiz 4 proven, 15 probable, 65 possible ve 85 non-İA içeren
prospektif çalışmamızda, proven+probable olanları gerçek pozitif, non-İA olanları gerçek negatif aldığımızda, cut-off 1 için, tek pozitiflik durumunda testin sensitivitesinin %86 olduğunu, ardışık pozitiflik
arandığında sensitivitenin %60’a düştüğünü; yine tek pozitiflik dikkate alındığında, spesifitenin %71
olduğunu, ardışık pozitiflik arandığında spesifitenin %96’ya yükseldiğini belirlemiştik. Bu nedenle testin değerlendirilmesinde özellikle spesifite açısından sadece ardışık pozitifliğin dikkate alınması uygun
görünmektedir. Aynı şekilde Pip/Tazo açısından yukarıdaki veriler, ardışık pozitiflikle ilgili olanlar daha
değerli kabul edilmek kaydı ile, Pip/Tazo’nun bu hasta grubunda GM antijenemisinde hatalı pozitifliği
anlamlı olarak arttırmadığını göstermektedir. Sonuçta, literatürde çelişkili sonuçlar bulunmakla birlikte,
GM testinin bu antibiyotiği kullanan hastalarda da tanı değerini koruduğu kanaatine vardık.
165
P030
Akut Lösemili Hastalarda Görülen İnvazif Pulmoner
Aspergillozis: Çok Kesitli BT Bulguları
A. Yıkılmaz1, İ. Sarı2, İ. Koçyiğit3, O. Yıldız4, A. N. Koç, F. Altuntaş2, B. Eser2,
L. Kaynar2, A. Ünal2, M. Çetin2, M. Güleç1
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Kayseri
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, M.K. Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi, Hematoloji
Bilim Dalı, Kayseri
3
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Kayseri
4
Kayseri
1
2
Amaç: Akut lösemiye bağlı immün yetmezliği olan hastalarda görülen invazif pulmoner aspergillozis
enfeksiyonlarında çok kesitli bilgisayarlı tomografi bulgularının saptanması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: İnvazif pulmoner aspergillozis tanısı mikrobiyolojik olarak veya radyolojik bulguların
antifungal tedaviye olumlu yanıtla birleştirilmesiyle teyit edilmiş olan 23 akut lösemili (13 akut myeloid
lösemi, 10 akut lenfoblastik lösemi) hastanın toraksa yönelik bilgisayarlı tomografileri retrospektif olarak değerlendirildi. Bilgisayarlı tomografi grafileri nodül varlığı ve boyutu, nodül çevresinde buzlu cam
şeklinde halo, üçgen şeklinde periferik konsolüdasyon, kavitasyon, kitle, bronkopulmoner infiltrasyon ve
plevral sıvı varlığı açısından değerlendirildi.
Bulgular: En sık görülen bulgu 2 hasta dışında tüm hastalarda izlenen spiküle konturlu, boyutları 0.3-3
cm arasında değişen nodüler infiltrasyonlar idi. Nodül çevresinde halo 12, üçgen şeklinde periferik kondolüdasyon 10, kavite 10, kitle 5, bronkopulmoner infiltrasyon 5, plevral sıvı 4 hastada izlendi.
Sonuç: Çok kesitli bilgisayarlı tomografi akut lösemiye bağlı immün yetmezliği olan invazif aspergillozlu
hastalarda tanıya yardımcı bir modalitedir. En sık bilgisayarlı tomografi bulgusu genellikle halo ile çevrili
ve spiküle konturlu nodüler infiltrasyonlardır.
166
P031
Akut Lenfoblastik, Myeloblastik Lösemi ve Aplastik
Anemili Çocuklarda Nötropeni Sırasında Gelişen Mantar
Enfeksiyonları
I. Yıldırım1, M. Ceyhan1, S. Aytaç2, M. Çetin2, M. Tuncer2, G. Seçmeer1, S. Yetgin2
1
Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi,
Ankara
2
Lösemi ve aplastik anemi vakalarında nötropeni hastalık seyrine veya uygulanan tedavilere bağlı olarak
sık görülen bir durumdur ve gelişen enfeksiyonların seyrini belirleyen en önemli prognostik faktördür.
Bu hastalıklarda nötropeninin süresi ve derinliği farklı olduğunda ortaya çıkan enfeksiyonların sıklığı ve
seyrinin de farklı olması beklenir. Mantar enfeksiyonları morbidite ve mortalite açısından en önemli enfeksiyöz komplikasyonlar içinde yer alır. Bu nedenle bu çalışmada; bu üç hastalık tanısı ve nötropeni ile
takip edilen çocuklarda ortaya çıkan mantar enfeksiyonları değişik özellikleri açısından karşılaştırıldı.
Son iki yıl içerisinde Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Ünitesi’ nde yeni tanı alan
32 akut lenfoblastik lösemi (ALL), 12 akut myeloblastik lösemi (AML) ve 8 aplastik anemi (AA) olmak
üzere toplam 67 çocuk hastada ortaya çıkan 221 febril nötropenik görülen mantar infeksiyonları, mantar
üreyen yada histopatolojik olarak gösterilen vakalar dikkate alınarak; klinik, labarotuvar ve terapötik
özellikleri yönünden değerlendirildi. Bu atakların 96’ sında (63 ALL, 21 AML ve 12 AA) antifungal tedavi verildi. Bunların toplam 35’ inde mantar infeksiyonu mikrobiyolojik veya histopatolojik yöntemlerle
gösterildi.
Nötropeni ile birlikte giden üç hematolojik hastalıkta saptanan mantar infeksiyonlarının özellikleri tabloda görülmektedir. ALL vakalarında gözlenen Aspergillus infeksiyonlarının dördünde paranazal sinuslerde A. flavus ve birinde nazal sürüntüden A. fumigatus gösterildi. AA’ li vakalardaki febril nötropenik
ataklarının birinde kan ve sinus materyalinden A. flavus, birinde ise sinus materyalinde A. fumigatus
saptandı. AML’li çocuklarda ise aspergillus infeksiyonu tespit edilemedi. Candida saptanan toplam 28
ataktan sadece biri C. tropicalis diğerleri ise C. albicans idi. ALL’ li çocuklarda candida gösterilen materyal
15 atakta nazofaringeal sürüntü, 4 atakta gastrointestinal örnekler, 1 atakta bronkoalveolar lavaj sıvısı, 1
atakta vajinal akıntı; AML’ li 4 vakada nazofaringeal sürüntü; AA’ li vakaların 3 atağında ise idrar idi.
Mantar infeksiyonlarının görülme sıklığı ve prognozu yönünden değerlendirildiğinde AA’ i çocuklarda
aspergillus türlerinin daha yüksek oranda görüldüğü, daha uzun süre antifungal tedavi gerektirdiği ve
ölüm oranının daha fazla olduğu dikkati çekmektedir. Lösemi grupları karşılaştırıldığında ise; infeksiyonların etiyolojisi ve tedavi süreleri arasında önemli bir fark görülmemekte ancak ateş süresinin AML’
li çocuklarda daha uzun olduğu ve vakaların mortalitesinin daha yüksek olduğu dikkati çekmektedir.
AML’ li vakalarda, nötropeni süreleri arasında fark olmamasına rağmen ALL’ li vakalara göre mortalitenin
yüksek olması primer hastalığın infeksiyon dışı prognostik faktörleri ile ilgili olabilir. Nötropeni süresinin
AA’ li vakalarda daha uzun olması ve derin lenfopeninin de eşlik etmesi ise, daha tehlikeli bir mantar türü
olan aspergillus infeksiyonlarının AA’ de daha sık görülmesinin nedenlerinden biri olabilir.
167
Tablo. ALL, AML ve AA’ li çocuklarda mantar infeksiyonları, nötropeni ve antifungal tedavi ile ilgili veriler
Hastalık Sayı ANS
Nötropeni
süresi (gün)
Mantar
Aspergillus
türleri
Tedavi
Candida Amfoterisin
türleri
Ateş
Sonuç
süresi (eks/yaşayan)
Flukonazol
Sayı
Süre
(gün)
Sayı
Süre
(gün)
ALL
26 162.0
19.7
5
21
5
25.4
21
9.8
7.6
1/31
AML
4
83.5
20.9
---
4
1
19.0
3
13.3
13.8
7/5
AA
5
69.0
47.3
2
3
5
83.5
---
76.7
15.7
7/1
168
P032
Primer Hematolojik Hastalığa Bağlı Nötropenik Ataklarda
Mantar İnfeksiyonlarının Tanı Yöntemlerine ve Antifungal
Tedaviye Göre Değerlendirilmesi
S. Aytaç1, S. Yetgin1, M. Ceyhan2, İ. Yıldırım2, M. Çetin1, M. Tuncer1,
G. Seçmeer2, AB. Cengiz2, A. Kara2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Ünitesi, Ankara
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
1
2
Akut lösemik hastalıklar ve aplastik anemi gibi hematolojik hastalıklarda morbidite ve mortalitenin en
önemli nedenleri infeksiyonlardır. Bu infeksiyonlar içersinde mantar hastalıkları da önemli bir yer oluşturmaktadır. Bu nedenle bu hastalar akut febril nötropeni atakları sırasında sıklıkla antifungal tedavi
almaktadır. Antifungal tedavi w-empirik olarak, radyolojik bulgularla veya etken mantarın gösterilmesi
sonucu definitif olarak başlanabilir. Tedavide genlikle amfoterisin B veya azol grubu ilaçlardan flukanozol kullanılmaktadır. Bu çalışmada; bu iki ilacı alan hastalar tedavi endikasyonuna göre, tedavi süresi ve
sonucu açısından değerlendirilmiştir.
Primer tanısı akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut myelositik lösemi (AML) ve aplastik anemi (AA) olan hastalarda ortaya çıkan ve antifungal tedavi başlanan toplam 96 febril nötropeni ataktan 48’ inde antifungal
tedavi empirik, 14’ ünde radyolojik bulgulara dayanarak (6 akciğer bilgisayarlı tomografi, 4 sinus bilgisayarlı
tomografi,3 akciğer grafisi ve 1 karaciğer ultrasonografisi) ve 34’ ünde mantar üretilerek veya histopatolojik
olarak gösterilerek başlanmıştı (Tablo). Empirik tedavi başlanan 19 atakta amfoterisin B, 29 atakta flukanozol; definitif tedavi başlanan 11 atakta amfoterisin B, 23 atakta flukanozol; radyolojik bulgularla tedavi başlanan 14 atağın tamamında ise amfotersin B verilmişti. Amfoterisin B definitif endikasyonla başlandığında,
anlamlı olarak daha geç başlanmış ve absolü nötrofil sayısı daha yüksek olmasına rağmen daha uzun süre kullanılmıştı (p <0.01). Radyolojik ve mikrobiyolojik kanıtla tedavi başlanan ataklarda mortalite empirik tedavi
başlanan ataklara göre daha yüksekti. Flukanozolün empirik ve definitif endikasyonla başlandığı ataklarda ise
tedavi süresi, tedavinin başlanğıç günü, absolü nötrofil sayısı ve mortalite açısından fark saptanmadı.
Tablo. Empirik, radyolojik, mikrobiyolojik veya histopatolojik endikasyonlar ile antifungal tedavi verilen febril
nötropenili hematolojik hastalıklarda amfoterisin B ve flukanozol tedavilerinin sonuçları
Tedavi
endikasyonu
Sayı
Amfoterisin
Flukanozol
Sayı
Süre Başlanğıç
günü
ANS
Sonuç
Sayı
Süre
Başlanğıç
günü
ANS
Sonuç
12.4
3.7
153.8
1/28
15.1
4.9
264.1
0/24
Empirik
48
19
19.2
7.8
29.4
6/13
29
Radyolojik
14
14
41.8
4.5
58.4
6/8
---
Definitif
34
11
27.9
17.5
93.2
5/6
23
Amfoterisin B absolü nötrofil sayısı daha düşük, daha yüksek mortalite ile seyreden ve prognozu daha
kötü olan ataklara başlanmıştı. Özellikle amfoterisin B’ nin mikrobiyolojik veya histopatolojik yöntemle
mantar gösterilen vakalarda uzun süre kullanıldığı ve bu tanının oldukça geç konulduğu (ortalama17.5
gün) görülmektedir. Radyolojik tanı ise daha erken konulmakta, ancak sonuca etki etmemektedir. Çalışmamızın sonuçları daha hızlı sonuç veren mikrobiyolojik yöntemlerin gerekliliğini düşündürmektedir.
169
P033
Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunda
İnvazive Fungal İnfeksiyonlar: 6-yıllık Kapadokya Transplant
Merkezi Deneyimi
I. Sarı1, F. Altuntaş1, L. Kaynar1, O. Yıldız2, A.N. Koç3, H.M. Buldu3, I. Koçyiğit4,
B. Eser1, A. Ünal1, M. Çetin1
1
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, M.K. Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi Kapadokya
Transplant Merkezi, Hematoloji Bilim Dalı, Kayseri
2
Kayseri
3
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri
4
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Kayseri
Giriş: Candida ve Aspergillus türleri başta olmak üzere fırsatçı patojen mantarların neden olduğu invaziv
fungal infeksiyon (İFİ) allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (AHKT) yapılan hastalarda
gerek pre-engraftman gerekse post-engraftman döneminde ve özellikle graft-versus-host hastalığı
(GVHD) varlığında yüksek mortalite ve morbiditeye neden olmaktadır.
Hastalar ve yöntem: Bu retrospektif çalışmada, Nisan 1999-Eylül 2005 yılları arasında myeloablatif
(49 hasta) ve non- myeloablatif (29 hasta) AHKT yapılan 78 hastada meydana gelen İFİ incelendi. Bütün
hastalar flukanazol ile antifungal profilaksi aldı. İFİ’un tespiti için EORTC kılavuzu kullanıldı.
Bulgular: Toplam 12 hastada (%15) İFİ saptandı. Myeloablatif (8/49, %16) ve non- myeloablatif (4/29,
%13) transplantasyon yapılan hastalarda meydana gelen İFİ oranı benzerdi. 8 hastada kanıtlanmış
(%67), bir tanesinde yüksek olasılıklı (%8), 3 tanesinde düşük olasılıklı (%25) İFİ saptandı. İFİ gelişen
hastaların %67’sinde akut ve kronik GVHD tesbit edildi. İFİ’ların %75’i geç post-engraftman döneminde
(100 günden sonra) izlendi.. İFİ’nun en sık görülen etkenleri Aspergillus sp. (%75) ve Candida sp. (%25)
idi. İFİ gelişen olguların 10 tanesi infeksiyon nedeniyle kaybedilirken sadece 2/12 hasta iyileşti. İFİ olan
tüm hastaların 30 ve 100 günlük sağkalımları ise %17 ve %33 olarak saptandı.
Sonuç: Elde edilen bu sonuçlar, allojeneik transplantasyon sonrası izlenen İFİ’unun hazırlama rejiminin
türüne bakılmaksızın halen önemli bir komplikasyon olarak yerini koruduğunu göstermektedir.
170
P034
İnvaziv Pulmoner Aspergillozisin Tedavisinde Kullanılan
Antifungallerin Yan Etki ve Etkinlik Profili
N. Ünal1, G. Özkaya Şahin2, M. Akova2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
1
2
İnvaziv fungal infeksiyonlar, özellikle immün sistemi baskılanmış hasta grubunda ciddi bir sağlık sorunu oluşturmayı sürdürmektedirler. Küf mantarları içinde Aspergillus türleri ile gelişen invaziv infeksiyonlar, hematolojik kanserli ve kök hücre nakli yapılan hasta popülasyonundaki en önemli fırsatçı
infeksiyon hastalığı özelliğindedir. Hematolojik malignite hastalarında sıklığının %5-10, kök hücre
nakli (KHN) yapılanlarda ise %11-13 olduğu bilinmektedir (1). İnvaziv aspergillozis halen mortalitesi
ciddi boyutta yüksek bir hastalık olarak karşımız çıkmaktadır. Bildirilen serilerde sağkalım oranı %7-10
civarındadır. Günümüzde gösterilmiş invaziv aspergillozis tedavisinde amfoterisin B’nin lipid formları
ve vorikonazolün kullanımı önerilmektedir (2). Bu retropektif çalışmada, yüksek çözünürlüklü toraks
bilgisayarlı tomografisi (YÇBT) veya kanda galaktomannan pozitifliği ile invaziv pulmomer aspergillozis (İPA) tanısı konan hematolojik malignite hastalarının tedavisinde kullanılmış olan Fungizone®,
Abelcet®, Ambisome®, Cancidas® ve Vfend® tedavilerinin klinik sonuçlarının ve yan etki profillerinin
karşılaştırılması amaçlanmıştır. İPA hastalarında Fungizone®’un kullanılma nedeni hastaların sosyoekonomik durumlarından kaynaklanmaktadır. Cancidas® kullanılma nedeni de, empirik İPA tedavisi amacıyla
başlanmış olan Cancidas®’ın, yine hastaların sosyoekonomik durumları nedeniyle, İPA varlığı gösterildiği
halde onay almış antifungallere değiştirilememesidir.
1 Ocak-31 Aralık 2005 tarihleri arasında İPA tanısı almış 68 hastanın dosyaları retrospektif olarak incelendi.
Hastaların yaş ortalaması 39.4 yıl (16-85 yaş) ve 46’sı (%67) erkekti. Kırk iki hasta (%62) akut lenfositer lösemi, 13
hasta akut myelositer lösemi (%19), 7 hasta (%10) Hodgkin dışı lenfoma, 4 hasta (%6) Hodgkin lenfoma ve 2 hasta
(%3) kronik myelositer lösemi tanısı almıştı. Altısı allojeneik ve dördü de otolog olmak üzere toplam 10 hastaya
KHN yapılmıştı. İPA tanısı 63 hastaya (%93) YÇBT, 5 hastaya da (%7) kanda galaktomannan pozitifliği ile kondu.
Kullanılma sıklığına göre 25 hastaya Abelcet®, 18 hastaya Fungizone®, 11 hastaya Vfend®, 9 hastaya Ambisome®
ve 4 hastaya da Cancidas® verildi. Hastaların 6’sında yan etki ve 12’sinde de İPA’nın kontrol altına alınamaması
nedenleriyle toplam 18 hastada (%26) tedavi değişikliğine gidildi. Antifungaller teker teker değerlendirildiğinde
yan etki nedeniyle değişiklik Abelcet® alanların 3’ünde (%12) ve Fungizone® alanların yine 3’ün de (%17) yapıldı.
Vfend®, Ambisome® ve Cancidas® alanların hiçbirinde yan etki nedeniyle tedavi değişikliğine gidilmedi. İPA’nın
kontrol altına alınamaması nedeniyle tedavi değişikliği Abelcet® alan hastaların 4’ünde (%16), Fungizone®
alanların 1’inde (%5), Vfend® alanların 2’sinde (%18), Ambisome® alanların 3’ünde (%33) ve Cancidas® alanların
da 2’sinde (%50) yapıldı.Bu retrospektif çalışmada kullanılan antifungallere bağlı yan etki ve etkisizlik açısından,
antifungaller arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı. Fungizone® öncesi etkin premedikasyon
yapılmasının, bu ilaca bağlı yan etkinin daha az sıklıkta görülmesine neden olduğu düşünüldü.
171
P035
Hematolojik Kanserli Olgularda İnvaziv Aspergillöz
Tedavisinde Oral Vorikonazol Kullanımı
V. Özkocaman1, T. Özçelik1, F. Özkalemkaş1, R. Ali1, Y. Altundal1, A. Özkan1,
B. Ener2, H. Akalın2, A. Tunalı1
1
2
İnvaziv fungal enfeksiyonlar özellikle immün sistemi baskılanmış hasta grubunda ciddi bir sorun olmayı
sürdürmektedirler. Küf mantarları içinde aspergillus türleri ile gelişen invaziv enfeksiyonlar hematolojik
kanserli ve kök hücre nakli yapılan hasta populasyonundaki en önemli fırsatçı enfeksiyonlardır. Yüksek
riskli nötropenik hastalarda mortalite sistemik kandidozda %50 ve invaziv aspergillozda %80-100’e
kadar bildirilmektedir. Vorikonazol yeni geliştirilen geniş spektrumlu ikinci jenerasyon triazol grubu
antifungal olup, aspergillus, kandida, fusarium ve scedosporium enfeksiyonlarına etkilidir. İlacın parenteral formunun yanı sıra oral formlarının da bulunması bir çok hastada hastane dışında etkin takibi de
mümkün kılabilmektedir. Hematoloji Bilim Dalında Ekim 2005 tarihinden bu yana 4 aylık sürede toplam
8 olguda oral vorikonazol kullanan hastalara ilişkin demografik bilgiler, kullanım endikasyonları, elde
edilen başarı ve görülen yan etkiler retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların 5’i kadın, 3’ü erkek,
yaş ortalaması 25-67 (ortanca:39), 6’sı AML, 1’i Multipl Myelom, 1’i Myeloid Metaplazili Miyelofibroz
şeklinde febril nötropeniye neden olan bir hematolojik malign hastalığa sahipti. Fungal enfeksiyonların
dağılımı; 5 İPA (İnvaziv pulmoner aspergilloz), 1 sinonazal aspergilloz, 1 endobronşiyal aspergilloz, 1
mandibuler aspergilloz olup, 4’ü proven, 1’i probable, 3’ü possible olarak gruplandı. Vorikonazol başlama
endikasyonu 7 olguda önceki antifungal tedaviye refrakterlik, 1 olguda ise idame tedavisi idi. Bu olguda konvansiyonel form amfoterisin B ile ateş cevabı ve klinik stabilizasyon sağlanmış ancak tedavinin
devamının oral form ile hastane dışında devam ettirilmesi uygun bulunmuştu. Oral vorikonazol 14-105
(ortanca: 29) gün arasında kullanılmış idi. Yedi olguda herhangi bir görme ile ilgili yakınma, döküntü,
bulantı, kusma, başağrısı, ateş ve diyare gibi bildirilmiş olan yan etkiler gözlenmedi. Bir olguda ise tedavinin 29. gününde akut hepatit düzeyine ulaşan transaminaz yüksekliği nedeniyle oral vorikonazol
kesildi. Olguların hepsi hayatta olup 3 ‘ünde tedavi başarıyla tamamlanmış, 5’inde ise halen tedavileri
devam etmektedir. Hastalık progresyonu ya da yan etki nedeniyle kaybedilen hiçbir olgu olmadı. Olguların tümünde ilacın oral formu ayaktan hastane dışında izlenerek verildi. Sonuç olarak; merkezimizde
kısa bir süre içinde kısıtlı sayıda hastada olmakla birlikte vorikonazol kullanımı etkinliği yüksek, ardışık
tedaviye uyumlu, güvenilir bir alternatif tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir.
172
P036
Akut Lösemili Hastalarda Standart Antifungal Tedaviye
Dirençli İnvaziv Aspergilloz’da Kurtarma Tedavisi Olarak
Kombine Antifungal Kullanımı
B. Ener2, H. Akalın2, A. Tunalı1
1
2
Yeni geliştirilen antifungallere karşın invaziv fungal enfeksiyonların özellikle küf mantarlarına bağlı enfeksiyonların tedavisinde umulan başarı sıçraması elde edilememiştir. Günümüzde mortalite ve
morbidite hala yüksektir. Standart antifungal tedavilere dirençli olgularda başarı elde edilmesi daha
da güçleşmektedir. Tedavide daha iyi sonuçların elde edilmesinde kombinasyon tedavisi ilgi çekici bir
alandır. Hematoloji Bilim Dalı kliniğinde son 2 yılda toplam 9 olguda kombine antifungal tedavi kullanılan hastalara ilişkin demografik bilgiler, kullanım endikasyonları, elde edilen başarı ve görülen yan
etkiler retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların 6’sı kadın, 3’ü erkek, yaş ortalaması 25-59 (ortanca: 39) idi. Yedisi AML, 2’si ALL febril nötropenik olgulardı. Fungal enfeksiyonun yeri; 8 olguda invaziv
pulmoner aspergilloz (1 proven, 5 probable, 2 possible) ve bir olguda serebral aspergilloz (proven)idi.
Etken 6 olguda balgamda, 2’sinde operasyon materyalinde, 2’sinde bronkoalveolar lavaj örneklerinde
saptandı. İnvaziv pulmoner aspergillozlu olguların toraks tomografisinde 5’inde buzlu cam görünümleri
ve konsolide alan, 3’ünde nodüler infiltratlar, 1’inde kavite görünümü izlendi. Olguların tümünde intolerans nedeniyle değil, önceki antifungal tedaviye (Konvansiyonel amfoterisin B, lipozomal amfoterisin
B, amfoterisin B lipid kompleks) refrakter olduğu için kurtarma tedavisi olarak kombine antifungal ajan
kullanıldı. Dört olguda Kaspofungin+Vorikonazol, 2 olguda Kaspofungin+Lipozomal Amfoterisin B, 2
olguda Kaspofungin+Amfoterisin B lipid kompleks, 1 olguda ise Vorikonazol+ Amfoterisin B lipid kompleks kombinasyonu uygulandı. Kombine tedavi 3-52 (ortanca: 10) gün süresince kullanılabildi. Dokuz
olgunun 5’inde hepatotoksite (grade I) en sık görülen yan etki idi. Kaybedilen 5 (%55) olguda ölüm
nedeni; 3’ünde gram negatif pnömosepsis, 1’inde masif hemoptizi, 1’inde hepatik ensefalopati ve aritmi
idi. Üç olgunun (%33) komplet remisyon ve 1’inde stabil hastalık olarak halen takibi sürmektedir. Ekinokandin sınıfında yer alan kaspofunginin diğer antifungallerden farklı olarak hücre membranı yerine
hücre duvarı üzerinden etki etmesi nedeniyle kombinasyon tedavilerinde bileşenlerden birinin kaspofungin olması akılcı bir yaklaşımdır. Ancak, hangi enfeksiyonda, hangi aşamada, hangi hastaya, hangi
ilaçlarla kombine tedavi verileceğine ilişkin belirsizlikler halen devam etmekle birlikte bu alanda hızlı bir
veri birikimi sözkonusudur. Gelecekte bu kombinasyon rejimlerini değerlendirmeyi planlayan randomize
klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
173
P037
Sigara Kullanımının İnvaziv Aspergilloz Gelişmesi Üzerine
Etkisi
A. Azap1, A. Altunsoy1, A. Çiftçioğlu2, H. Kurt1, H. Akan2
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
1
2
İnvaziv fungal infeksiyonlar nötropenik hastalarda önemli bir mortalite nedenidir. Aspergillus türleri
en sık görülen fungal ajanlardır. Doğada yaygın olarak bulunmalarına karşın bu yaygınlıklarının tersine
insanda nadiren hastalık yaparlar. Hastaların büyük kısmı bağışıklığı baskılanmış kişilerdir. Aspergillus
türleri hastanelerde havalandırma sistemlerini kontamine ederek, nemli ortamlarda hızla çoğalarak ve
inşaat çalışmaları sırasında çok miktarda sporun yayılmasıyla nozokomiyal infeksiyonlara neden olabilmektedir. Çevresel faktörler yanında kişisel faktörler (immunosupresyon, nötropeni vb) de fungal infeksiyon gelişiminde rol oynamaktadır. Kişinin sigara kullanma alışkanlığının aspergilloz gelişimi üzerine
etkisi, son zamanlarda gündeme gelen bir konudur. Tütünden yapılan mantar kültürlerinde Aspergillus
türlerinin üretilmesi sigara dumanına maruz kalmanın invaziv aspergilloz gelişmesine neden olabileceği
düşüncesini beraberinde getirmiştir.
Amaç: Febril nötropenik hastalarda sigara kullanma alışkanlığının invaziv aspergilloz (IA) riskini artırıp
artırmadığının araştırılması.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD da 2004 ve 2005 yılında takip edilen
ve düşük veya yüksek olasılıklı IA tanısıyla sistemik Amfoterisin B tedavisi uygulanan hastalara, sigara
kullanma alışkanlıkları ile ilgili sorular soruldu.
Kontrol grubu olarak, aynı dönemde klinikte takip edilen, nötropenik dönemde febril olan ancak ancak
invaziv mantar infeksiyonu gelişmeyen (Amfoterisin B tedavisi verilmeyen) hastalar seçildi ve onlara da
aynı sorular yöneltildi.
Elde edilen veriler bir bilgisayar programı aracılığıyla değerlendirildi (STATA 7.0).
Kategorik değişkenleri karşılaştırmak amacıyla ki-kare testi uygulandı.
Bulgular: Çalışmaya 189’ü Amfoterisin B kullanan, 407’si kontrol grubunda olmak üzere toplam 596
hasta alındı.
Birinci grupta hastaların yaşı 16-78 arasındaydı (ortanca: 39). Kontrol grubunda ise bu değerler 15-88
(ortanca:49) idi. Hastaların 344’ü erkek, sigara kullanım süresi 1-80 paket/yıl (ortanca: 26) idi. Sigara
kullanmadığını belirten 282 hastanın 150’si pasif içici idi.
Sigara kullanan 314 hastanın 94’ünde (%30) IA gelişirken, sigara kullanmayan 282 hastanın 95 ’inde
(%34) IA gelişmişti (p=0.326).
Hastaneye yatmadan önceye kadar sigara içmeye devam edenlerin sayısı pasif içicilerle birlikte toplam
358’e ulaşıyordu. Bu 358 hastanın 105 ’inde (%29) IA tanısı konmuştu. Sigara maruziyeti yatış öncesine
kadar devam edenlerle etmeyenler arasında, IA gelişimi aşısından fark bulunmadı (p=0.549). (Tablo)
174
Tartışma: İnvaziv aspergillozis gelişmesine etki eden faktörlerin araştırıldığı çalışmalar sigara kullanımı
ile Aspergillus türlerine maruziyetin arttığını göstermektedir. Bunu destekler şekilde, tütünün bol miktarda Aspergillus sporları içerdiği gösterilmiştir. Bununla birlikte sigara kullanımının fungal enfeksiyon
gelişim riskini artırdığı konusu tartışmalıdır.
Çalışmamızda sigara kullanımı ile invaziv aspergillozis gelişmesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Bunun nedeni hastaların hiç birinin nötropenik oldukları dönemde (hastanede yatarken) sigara
dumanına maruz kalmamaları olabilir. Zira aspergillus sporlarıyla karşılaşan kişilerde IA gelişimini asıl
belirleyen nötrofil sayısıdır. Sigaraya yakın geçmişte maruz kalmış olanlarda bile IA riskinde bir artış tespit edilmemiştir (tablo). Ancak sigaraya maruziyetin IA riskini artırıp artırmadığı nötropenik dönemde
sigara kullanmaya devam eden hastalar üzerinde yapılacak çalışmalarla aydınlatılabilir.
Sigara
IA (+)
IA (-)
p değeri
Hayatının bir döneminde sigara içen, n=314 (%)
94 (30)
220 (70)
0.326
Yatış öncesine kadar sigaraya maruz kalan
(içen+pasif içici),
n=358 (%)
105 (29)
253 (71)
0.549
175
P038
Ateşli Nötropenik Hastada Fungal İnfeksiyonu Taklid Eden
Akciğer Tüberkülozu
H. Kuşoğlu¹, A. Tanrıkulu², D. Bilgin3, Z. Odabaşı¹, L. Mülazımoğlu¹, N. Kodallı 4,
T. Fıratlı3, M. Bayık3, V. Korten¹
¹Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları AnabilimDalı, İstanbul
²Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
³Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
4
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
Giriş: Nötropenik kanser hastalarında ateşin % 60 nedeni infeksiyondur, hastaların %20’sinde ise akciğer
tutulumu vardır. Etkenler bakteriyel, viral, fungal, mikobakteriyel olabilir. Bağışıklığı baskılanmış hastalarda mikobakterilerle apikal tutulumlu tipik tüberküloz formları oluşabileceği gibi, atipik radyografik
bulguları olan olgular da görülebilir.Tüberkülozun endemik olduğu ülkemizde de bu hasta grubunda
M.tuberculosis infeksiyonları ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
Olgu: 30 yaşında erkek hasta halsizlik, çabuk yorulma şikayeti ile başvurdu. Hemogramında lökosit:
8200/mm³, nötrofil, Hb 11,3 g/dl, trombosit 56.000/mm³ tespit edilen hastanın periferik yaymasında
%80 blast görüldü. Kemik iliği aspirasyon biyopsisi AML-M4 olarak geldi. Yatışında nötropenik ve 39.7ºC
ateşi olan, muayenesinde sağ akciğer bazal bölgede ralleri, PA akciğer grafisinde sağ akciğer alt zonda
periferik yerleşimli yama tarzı infitratif alan görülünce pnömoni tanısı ile piperasilin-tazobaktam 4x4,5
g + siprofloksasin 2x 400 mg IV tedavisi başlandı. Antibiyotik alırken primer hastalığına yönelik idarubisin + sitarabin kemoterapisi başlandı. Antibiyotik tedavisinin sekizinci günü çekilen YRBTde radyolojik olarak fungal infeksiyonla uyumlu olabilecek milimetrik boyutlu nodüler lezyonlar rapor edilince
tedaviye konvansiyonel amfoterisin B 1 mg/kg eklendi. Aynı gün takipnesi ve oksijen ihtiyacı gelişince
piperasilin–tazobaktam meropenem ile değiştirildi. Antifungal tedavisinin birinci haftası sonunda çekilen kontrol YRBTde sağ alttaki konsolide alanda iki adet kaviter lezyon görüldü, nodüler lezyonlarda
gerileme olmadığı rapor edildi. Kemoterapi bitiminin 15., antifungal tedavinin 17. gününde hasta nötropeniden çıktı. Antifungal tedavinin 11.gününde ateş yanıtı alınamayan hastada çekilen YRBT’de mevcut konsolidasyonda ilerleme saptanınca tedaviye kaspofungin eklendi ve BT eşliğinde transtorasik ince
iğne aspirasyon biyopsisi yapıldı. Dokuda (+++) ARB saptanınca 4’lü antitüberküloz (INH, pirazinamid,
etambutol, rifampisin) tedavi başlandı. Ateşi düşmeyen, BT de konsolidasyonu ilerleyen hastaya (akciğerde fungal infeksiyon dışlanamadığından) bronkoskopi ve BAL yapıldı. Materyalde EZN (+) ve TBC-PCR
pozitif idi; 350.000 kob/ml C.albicans üremesi oldu. Ampho B+Kaspofungin tedavisi flukonazolle değiştirildi. Dokuda üreyen M.tuberculosis’in antibiyogramında INH ve ETB direnci tespit edilince bu ilaçların
yerine levofloksasin ve streptomisine geçildi. Antitüberküloz tedavisinin 42. gününde ateş yanıtı alındı.
Antifungal tedavi 2.ay sonunda kesildi. Antitüberküloz tedavi INH+PZA+levofloksasin olarak devam etmekte. Primer hastalığı remisyonda izlenmekte.
Tartışma: Uzamış nötropenisi olan hastalarda gelişen akciğer infiltrasyonlarında en sık fungal etkenler akla gelse de, ayırıcı tanıda tübekülozun endemik olduğu ülkelerde M. tuberculosis infeksiyonları
da düşünülmelidir. Vakanın da desteklediği gibi invazif tekniklerle etkenin gösterilebilmesi hastaların
tedavisinin daha iyi yönlendirilebilmesini sağlamaktadır.
176
P039
Nadir Bir Etken: Achromobacter Xylosoxidans
A. Dirican1, B. Arda2, M. Işıkgöz Taşbakan2, A. Turhan3, M. Töbü1, F. Büyükkeçeci1,
S. Ulusoy2
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
3
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
1
2
Giriş: Achromobacter xylosoxidans Gram negatif, nonfermamtatif ve insanlarda nadiren enfeksiyona neden olan bir bakteridir. Özellikle malinite, solid organ transplantasyonu, hipogamaglobulinemi, AİDS
ve prematürite bebekler gibi immunsüpresif hastalarda invaziv enfeksiyonlara yol açar ve mortalitesi
yüksektir. Bu yazıda Burkitt lenfoma nedeniyle kemoterapi alan bir hastada A. xylosoxidans’ın neden
olduğu bakteremi atağı sunulmuştur.
Olgu: Sekiz ay önce epigastriumdaki kitleden yapılan biyopsi sonucunda evre 4B Burkitt lenfoma tanısı
alan 63 yaşındaki kadın hasta kilo kaybı, el, ayak ve karın şişliği yakınmalarıyla kliniğimize başvurdu.
Fizik bakıda genel durumu orta, TA: 120/70 mmHg, Ateş: 36ºC bilateral ellerde, ayaklarda ve sakral bölgede ödem mevcuttu. Konjonktivalar soluk, solunum sesleri solda azalmıştı. Batın distandü görünümde,
solda ele gelen kitle dışında patoloji saptanmadı. Burkitt lenfoma tanısıyla kemoterapi planlandı ve kalıcı kateter takıldı. Kemoterapi sonrası nötropenik dönemde ateş yüksekliği, hipotansiyon ve genel durum
bozukluğu nedeniyle ampirik olarak imipenem/silastatin 4x500 mg başlandı. Fizik bakıda enfeksiyon
odağı saptanmayan hastanın ateşli dönemde alınan kan kültüründe A.xylosoxidans (seftazidim, siprofloksasin, imipenem, piperasilin, kotrimaksozole dirençli, meropeneme orta duyarlı) üredi. Antibiyotik
tedavisi meropenem 3x2 gr olarak değiştirildi. Klinik izleminde ateşi geriledi, genel durumu düzeldi ve
tedavisi 21 güne tamamlandı.
Sonuç: A.xylosoxidans’ ın etken olduğu febril nötropenik atak olgusu ülkemizde bildirilen ilk olgudur.
A.xylosoxidans aerop, nonfermantatif gram negatif bir bakteridir. Diyaliz sıvıları, deiyonize sıvılar, klorheksizidin solüsyonu, mekanik ventilatör, inkübatörler ve dışkıda kolonize olarak hastane enfeksiyonuna
neden olduğu düşünülmektedir. Katater veya gastrointestinal sistem kaynaklı bakteremilere ve ciddi
enfeksiyonlara neden olabilir.
177
P040
Febril Nötropenili İki Çocukta Kateter Kaynaklı
Sphingomonas paucimobilis Bakteriyemisi
Z. Şenses1, A.E. Kürekçi2, H. Aydoğan1, A.A. Atay2, A.C. Başustaoğlu1
GATA Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
GATA Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
1
2
Hastanemiz Çocuk Hastalıkları Hematoloji ünitesinde nötropenili iki hastada katetere bağlı Sphingomonas paucimobilis bakteriyemisi gelişti.
Olgulardan ilki akut myeloblastik lösemi (AML M1) tanısı konan 2,5 yaşında erkek hastaydı. AML BFM
2004 tedavi protokolü başlanan hastanın tedavi protokolünün 33. gününde santral venöz kateter takılmıştı. Kateter uygulanmasının 32. ve 35. günlerinde nötropenik ateş evaluasyonu esnasında önce santral
venöz kateter, daha sonra ise 48. günde perifer venden alınan kan kültürlerinde Sphingomonas paucimobilis üredi. Etkenin antibiyotik duyarlılık testi ile duyarlı olduğu saptanan meropenem ve amikasin ile
tedavi edilen hastanın kontrol kan kültürlerinde üreme olmadı.
Diğer olgu talasemi major tanısıyla izlenen ve periferik kök hücre nakli için hazırlık tetkikleri planlanan 9
yaşında erkek hastaydı ve 45 günlük hazırlama rejimi tedavisinin 22. gününde subklavian vene Hickman
9F kateter takılmıştı. Kateter uygulandıktan sonraki 13. günde, hastanın ateşlenmesi üzerine, kateter ve
perifer venden alınan kan kültürlerinde Sphingomonas paucimobilis üredi. Hastanın ateşi yükseldiğinde
ampirik olarak başlanmış olan sefepim ve amikasin antibiyogram sonucuna göre de duyarlı bulunduğundan tedavi 8 güne tamamlanarak kesildi. Kontrol kan kültürlerinde ise üreme saptanmadı.
BacT/ALERT (Organon Teknika, Durham, N.C., USA) ve BACTEC 9240 (Becton Dickinson Microbiology
Systems, Cockeyswille, Md., USA) kan kültürü sistemleri kullanılarak izole edilen bakterilerin identifikasyonu, konvansiyonel yöntemlerle ve API ID 32 GN sistemi gram negatif identifikasyon paneli ile yapıldı.
İzolatların, CLSI kriterlerine göre disk diffüzyon yöntemiyle yapılan duyarlılık testleri sonucunda, siprofloksasin, amikasin, seftazidim, gentamisin, piperasilin-tazobaktam, seftriakson, sefotaksim, imipenem,
meropeneme duyarlı, trimetoprim/sülfametoksazol ve sefiksime dirençli oldukları belirlendi. Fenotipik
olarak benzer özellikler taşıyan ve hastane infeksiyon etkeni olarak tanımlanan izolatların kaynağını
belirlemek amacıyla, olguların temasta bulunma olasılığı yüksek çevresel alanlardan örneklemeler yapıldı ancak söz konusu bakteri izole edilemedi. Etkenin önce kateterde ve yaklaşık iki hafta sonra kanda
üretilmiş olması nedeniyle infeksiyonun kateter kaynaklı olduğu düşünüldü.
Hastane ortamında tıbbi aletler, ventilatör, musluk suyu, distile su, oda nemlendirme sıvıları gibi birçok
cansız ortamda yaşayabilen Sphingomonas paucimobilis, hastadan hastaya sağlık personeli aracılığı ve
direkt temasla da aktarılabilmektedir. Olgularımızın bitişik odalarda kalıyor ve sıklıkla bir araya geliyor
olmaları ikinci hastaya bulaşın direkt temasla olduğunu düşündürmüştür. Bu nedenle immünsüpresif
hastaların bulunduğu ünitelerde infeksiyon kontrol önlemleri dikkatle takip edilmeli ve hasta yakınları
da bu konuda bilinçlendirilmelidir.
178
P041
Ochrobactrum anthropi’nin Neden Olduğu Bir Kateter İle
İlişkili Bakteriyemi Olgusu
E. Vanlı1, F. Arslan1, B. Mete1, Ş. İzmirli2, B. Ferhanoğlu2, T. Soysal2, F. Tabak1,
R. Öztürk1, G. Aktuğlu2
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Anabilim Dalı, İstanbul
2
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim
Dalı, İstanbul
1
Ochrobactrum anthropi, oxidaz pozitif, hareketli, non-fermentatif Gram-negatif basillerdendir. Önceden
tahmin edilemeyen antibiyotik direnç profiline sahip olup, özellikle santral kateterli immunsupreseif
hastalarda giderek önemi artan patojenlerdendir.
Olgu: 17 yaşında erkek hastaya, nüks Hodgkin lenfoma nedeniyle Aralık 2005’de otolog KİT yapıldı. Aynı
gün 38oC ateşi olan hastanın değerlendirmesinde; fizik muayene ile ateş odağı bulunamayan ve 21 gündür santral venöz kateteri olan hasta, febril nötropeni protokolüne alınarak piperasilin\tazobaktam ve
teikoplanin başlandı. Hastadan eş zamanlı olarak perifer ve kateter kan kültürleri alındı. İkinci günde
her 2 kan kültüründe pozitif sinyal saptandı. Kateter kan kültürü periferden 2,5 saat önce sinyal verdi.
Alınan pasajlar sonucunda 2 farklı Gram-negatif bakteri üretildi. Etkenlerden biri oksidaz negatif, hareketsiz diğeri ise oksidaz pozitif (48.saatte), hareketli, non-fermentatif basil olarak tanımlandı. Hastanın
antibiyotikleri kesilerek, izole edilen non-fermentatif basillerin antibiyogramlarında ortak duyarlı oldukları siprofloksasin ve amikasin ile tedaviye devam edildi. İzole edilen ilk bakteri Acinetobacter sp. olarak
tanımlanırken, diğer bakteri geç oksidaz pozitifliği ve rutin biyokimyasal metodlarla tanımlanamaması
üzerine yapılan API ile Ochrobactrum anthropi olarak adlandırıldı. Tedavinin 1.haftasında kateter çekildi;
nötropeniden çıkan ve klinik tablosu düzelen hastanın tedavisi toplam 18. gününde kesildi.
Ochrobactrum anthropi, yakın zamanda bağışıklığı baskılanmış hastalarda fırsatçı patojen olarak giderek önem kazanmaktadır. Sıvılarda ve antiseptik solüsyonlarda rahatlıkla çoğalabilen bir bakteri olan
Ochrobactrum anthropi’nin hematoloji servislerinde salgınlara yol açtığı bildirilmiştir. İlgili literatürler
incelendiğinde bizim olgumuzda olduğu gibi özellikle santral venöz kateter ve intraperitoneal kateterli
hastalarda, hematoloji ve transplantasyon hastalarında etken olabileceği görülmüştür. Bu nedenle immünsüpresif hasta grubunun kateter ile ilişkili bakteriyemilerinde akılda bulundurulması gereken fırsatçı bir etkendir.
179
P042
Febril Nötropenik Bir Hastada Karbapenem Dirençli
Klebsiella Pneumoniae İnfeksiyonu
Ö. Arıkan Akan1, L. Poirel2, P. Nordmann2, A. Azap3, S. Uysal1, H. Akan4
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi Merkez Laboratuvarı, Ankara
Service De Bacteriologie-Virologie, Hôpital De Bicêtre, Faculté De Medecine Paris-Sud, K.
Bicetre, France
3
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı,
Ankara
4
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Ünitesi, Ankara
1
2
Enterobactericea türleri arasında karbapenem grubu antibiyotik direnci seyrek olarak bildirilmektedir.
Burada Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde bir hastada saptanan karbapenem dirençli ilk K. pneumoniae izolatı bildirilmektedir. 26 yaşında erkek hastaya Mart 2004de Hematoloji Klinigine ALL tanısı ile
yatırılarak izlendiği dönemde, febril nötropeni nedeniyle 5 gün amikasin (1x1 g/g) ve Sefepim (2x2 g/g)
verilmiş, ancak tedavinin 6. gününde hala ateşinin sürmesi ve idrar kültüründe >100.000 cfu\ml Klebsiella pneumoniae (sadece karbapenem ve amikasin, netilmisin duyarlı) üremesi üzerine sefepim kesilerek imipenem/silastatin (4X500 mg) başlanmıştır. Tedaviyle klinik ve bakteriyolojik yanıt sağlanmasına
karşın 10 gün sonra yeni bir ateş nedeniyle alınan idrar kültüründe bu kez karbapenemlere (MİK >256
mg/dl) ve aminoglikozidlere dirençli Klebsiella pneumoniae üremiştir. Suş Fransada bir referans laboratuvarında araştırılmış ve oksasilinaz enzimi yapan blaOXA-48 geni tespit edilmiştir. Antibiyotik tedavisine
23 gün devam edilmiş, idrar kültürü 16 güne kadar steril olarak kalmış fakat daha sonra ara ara devam
eden ateşleriyle birlikte idrar kültüründe panresistant K. Pneumoniae üremiştir. Genel durumu bozulan
ve solunum yetmezligine giren hasta yoğun bakım ünitesinde kaybedilmiştir.
Karbapenem dirençli K.pneumoniae Türkiyede daha önce izole edilmiş ve aynı şekilde Oxa 48 enzimi saptanmıştır. Karbapenem dirençli Enterobactericeae türlerinin yaygın hale gelmesi durumunda gelecekte
antibiyotik tedavisinde büyük problemler ortaya çıkabilecektir.
180
P043
Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Hastada Gelişen İnvaziv
Pulmoner Aspergilloz Olgusu
M. Yılmaz1, M. Sönmez1, K. Aydın2, N. Usta1, S.İskender2, İ. Tosun3, F.Öztuna4,
A. Durmuş1, E. Akdoğan1, G.Boz2
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Trabzon
3
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim
Dalı, Trabzon
4
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,Trabzon
1
2
Giriş: İnvaziv aspergillozis, hematolojik maligniteli hastalarda altta yatan hastalık veya tedaviye bağlı
olarak gelişen immunsupresyon nedeni ile önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir.
Olgu: KML’den ALL’ye transforme olan 27 yaşındaki erkek hasta, Hematoloji servisine kabul edilerek
ALL remisyon-indüksiyon tedavisi başlandı. Tedavinin 1. gününde ateşi olan hastaya febril nötropeni
protokolü gereği sefepim-amikozit tedavisi verildi. Ateşi düşen hastanın tedavisinin 5. gününde damar
giriş yerinde sellülit bulguları ve ateş olması nedeniyle tedaviye teikoplanin eklendi. Hastanın teikoplanin tedavisinin 3. gününde ateşleri kontrol altına alındı. Febril nötropeni tedavisi başlandıktan sonra
10. gününde yeniden ateşleri yükselen hastaya amfoterisin-B başlandı ve HRCT çekildi. HRCT’de invaziv
aspergillozis ile uyumlu görüntü olması nedeniyle yapılan bronkoskopi esnasında alınan BAL materyalinde Aspergillus terreus üremesi tespit edildi. Amfoterisin-B kesilerek vorikonazol başlandı. Vorikonazol
tedavisinin 3. gününde ateşleri düşen hastanın tedavi esnasında karaciğer fonksiyon değerlerinde bozulma (ALT, AST değerlerinde yükselme) ve polinöropati gelişti. Bu komplikasyonlar nedeniyle vorikonazol
kesilerek kaspofungin başlandı. Antifungal tedavinin 1. ve 2. ayından sonra çekilen kontrol HRCT’lerde
akciğerdeki lezyonlarda belirgin düzelme gözlendi. Kaspofungin tedavisi altında hastada ALL tedavi protokolüne devam edildi.
Sonuç: Erken teşhis ve tedavi febril nötropenik olgularda mortaliteyi önemli oranda azaltmaktadır.
Fungal infeksiyonların tanısında invaziv girişimlerin tanıda önemli bir yeri mevcuttur. İnvaziv pulmoner
aspergillozis vakalarında vorikonazol en etkin antifungal ajan olmakla birlikte bizim vakamızda olduğu
gibi bazı yan etkileri nedeni ile kullanımı kısıtlanabilmektedir. Bu vakalarda kaspofungin verilmesi uygun bir tedavi alternatifi olabilir.
181
P044
Akut Lösemili Hemoptizisi Olan Bir Olguda İnvaziv
Endobronşiyal Aspergillozis
A. Ursavaş2, B. Ener3, H. Akalın3, A. Tunalı1
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa
3
1
2
İnvaziv pulmoner aspergilloz hematolojik kanserli olgularda klinik formların %90’ını oluşturmaktadır.
Belirgin trakeo-bronşiyal tutulum, pulmoner enfeksiyonların %7-20’si gibi daha nadir olarak görülmektedir. Tanı bronkoskobik muayene sırasında alınan biyopsi ile konmaktadır. İnvaziv trakeo-bronşiyal aspergillozun ülseratif, psödomembranlı ve diffüz inflamasyonlu histopatolojik alt tipleri gözlenebilmektedir. Olguların çoğunu immün sistemi baskılanmış, organ transplantasyonlu, solid tümörlü, lösemili ya
da AİDS’li hastalar oluşturmaktadır. Solunum semptomları non-spesifiktir ve febril nötropenili olgularda
persistan ateş durumunda herhangi bir radyolojik bulgu olmadan önce bile wheesing görülmesi durumunda trakeobronşiyal tutulumdan şüphe edilmelidir. Mortalite yüksektir, ölüm genellikle ya hava yolu
obstrüksiyonu ya da pulmoner invazyon ve sistemik yayılımla olmaktadır. Yirmi dokuz yaşındaki erkek
olgu, yaklaşık 1 aydır olan halsizlik, kilo kaybı şikayetleriyle Hematoloji Bilim Dalı polikliniğine başvurdu.
Fizik muayenesi kaşektik görünümde olması ve solukluğu dışında normal bulundu. Hemogramında lökosit: 44 400/mm3, Hb: 10 gr/dl, trombosit: 136 000/mm3 idi. Periferik yayma ve kemik iliği aspirasyonu
ile ALL-L2 tanısı aldı. Remisyon indüksiyonu TLG-A şeması (Prednizolon, vincristin, siklofosfamid, daunorubisin, L-asparaginaz) ile başlandı. Tedavinin 8. günü derin nötropenide iken ateş yüksekliği, diyare,
grade III mukozit eklenmesiyle Piperasilin+tazobaktam, mikasin, vankomisin, metronidazol başlandı.
Piperasilin+tazobaktam’ın 7. günü galaktomannan pozitifliği, toraks tomografisinde sağ akciğerde en
büyüğünün boyutu yaklaşık 7-8 mm olan birkaç adet, sol akciğerde en büyüğü yaklaşık 1.5x1.5 cm olan
birkaç adet nodüler tarzda konsolide alanlar izlendi. Possible İPA olarak değerlendirilip, konvansiyonel amfoterisin-B tedaviye eklendi. Ateş yüksekliğinin devam etmesi ile 26. gün Bronkoalveolar lavajda
GM(+) ve bronkoskobide bilateral tüm lob ve segment ağızları açık, ödem, hiperemi, sekresyon mevcuttu. Sağda alt lob bronşunda mukozadan kabarık lezyonlar izlendi. Tedavinin 33. günü hasta nötropeniden çıktı ve komplet remisyon sağlandı. Ancak hemoptizisi 42. gün tekrarladı. Konsolidasyon tedavisine
geçilmeden önce ikinci kere tekrarlanan bronkoalveolar lavajda; sağda alt lob bronşunda mukozadan kabarık lezyonlar devam etmekte idi. Alınan endobronşiyal biyopsideki dokuda mantar hifalarına rastlandı.
Konvansiyonel amfoterisin B 29 gün kullanıldı. Ardından taburculuğu planlandığından oral vorikonazole
geçildi. Halen devam etmekte olan tedavisinin 14. gününde herhangi bir yan etki gözlenmedi. Optimal
tedavi süresi belirsiz olmakla birlikte 12 hafta kullanım öngörülmektedir. Hemoptizi dışında pulmoner
bulgusu olmayan hastaların ayırıcı tanısında invaziv endobronşial aspergilloz da düşünülmelidir.
182
P045
Akut Myelositer Lösemili Bir Çocukta Dirençli İnvaziv
Pulmoner Mantar Enfeksiyonunun Lipozomal Amfoterisin
B+ Caspofungin ve Takiben Oral Varikonazol İle Başarılı
Tedavisi
S. Özkasap1, N. Yaralı1, A. Kara1, G. Tanır2, Ş. Öksüz1, H. G. Çınar3, B. Tunç1
Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Pediatrik
Hematoloji Bölümü, Ankara
2
Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Bölümü, Ankara
3
Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyoloji Bölümü, Ankara
1
Giriş: Aspergillus, immün sistemi baskılanmış hastalarda sık rastlanan, mortalitesi yüksek fungal patogenlerden birisidir. Aspergillus enfeksiyonlarının tedavisinde amfoterisin B yanısıra caspofungin ve
varikonazol gibi yeni antifungal ilaçların da etkili olduğuna ilişkin çalışmalar vardır.
Olgu: 11 yaşında erkek hastaya AML-relaps nedeniyle FLAG-İda protokolu uygulandı. Kemoterapi tamamlandıktan sonra 4. günde nötropenisi (ANS <200) gelişen hastanın 10. günde ateşi yükseldi. Protokole uygun olarak aldığı proflaktik triflukan tedavisine seftazidim+ amikasin eklendi. Ancak ateşleri
kontrol altına alınamayınca seftazidim kesilerek meropenem+ amikasin kombinasyonuna geçildi. Takibinde ateşi devam eden hastanın bu tedavinin 4. gününde çekilen toraks CT normal olarak değerlendirilmesine rağmen lipid kompleks amfoterisin eklendi. Ateşleri devam eden hastaya teikoplanin
ve daha sonra gelişen herpetik lezyonları için asiklovir eklendi. Bu tedavi sırasında karaciğer fonksiyon
testleri bozulan ve bilüribini yükselen hastanın lipid kompleks amfoterisin tedavisi kesilerek lipozomal
amfoterisin-B (L-Amp-B) 5mg/kg/g başlandı. Genel durumu bozulan ve ralleri ortaya çıkan hastanın
tekrar edilen PA akciğer grafisinde yaygın nodüler lezyonlar ve toraks CT’de her iki akciğerde, tüm lob
ve segmentlerde, en büyüğü 2cm çapında olmak üzere farklı boyutlarda, daha çok subplevral yerleşimli,
düzensiz konturlu, multıple nodüler opasiteler görüldü. Lipozomal amfoterisin-B tedavisinin 16. gününde hala ateşi devam eden hastaya 50mg/gün Caspofungin eklendi. Radyolojik olarak mantar-lenfoma
ayrımı yapılamayan hastaya açık akciğer biyopsisi yapıldı. Biopsi mataryelinde küçük kaviter lezyonların
lümenlerinde aspergillus kolonizasyonlarının dikkati çekmekte olduğu görüldü. Lipozomal amfoterisinB, Caspofungin kombine tedavisi ile ateşi kontrol altına alınan, beyaz küresi yükselen ve genel durumu
düzelen hasta bu tedaviyi 90 gün aldıktan sonra toraks CT’de her iki akciğerdeki yaygın ve çok sayıda izlenilen nodüler lezyonların sayı ve boyutunda azalma ve sol akciğer alt lob lateral bazal segmentte plevral
tabanlı subsegmental atelektazi mevcut iken oral varikonazol ile taburcu edildi. Hastaya varikonazol
tedavisi sürerken düşük doz Ara-C, 6- tiyoguanin, siklofosfamid içenen HÜTF AML-MDS 2003 kemoterapi
protokolu başlandı. İzlemde akciğer bulguları tamamen düzelen hastanın oral varikonazol tedavisi 50.
günde kesildi. Hastaya halen aile içi uygun donor bulunamadığından aile dışı uygun donör araştırılmakta
ve kemoterapisine devam edilmektedir.
Sonuç: Amfoterisin B tedavisine cevap vermeyen dirençli pulmoner aspergillus enfekiyonunda lipozomal amfoterisin B+caspofungin kombine tedavisi ve oral varikonazol ile devam tedavisi sonucunda başarı sağlanmıştır. Çocukluk yaş grubunda caspofungin deneyimine ait az sayıda çalışma vardır. Bu olgu
ile capofunginin çocuklarda da güvenle kullanılabileceği düşünülmüştür.
183
P046
İnvazif Pulmoner Aspergillosis de Radyolojik Tanı
F. Erbey, İ. Bayram, N. Özcan, M. Kömür, K. Özcan, S. Soyupak, A. Tanyeli
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Çocuk Onkoloji Bilim Dalı, Adana
İnvazif mantar enfeksiyonları onkolojik hastalarda erken tanınıp, erken ve yoğun tedavi edilmesi gereken bir durum olup, erken tanı ve tedaviye rağmen mortalitesi yüksektir. Tanıda radyolojik yöntemlerin
önemli bir rolü bulunmaktadır. Biz burada özellikle radyolojik bulgularla tanıyı desteklediğimiz, invazif
mantar enfeksiyonu gelişen bir ALL-L3 olgusunu sunmak istedik. ALL-L3 tanısı alan, 13 yaşında erkek
hasta da, kemoterapinin 19. gününde febril nötropeni tablosu gelişti. Febril nötropeniye uygun olarak antibiyoterapisi başlanan hastanın ilk akciğer grafisi normaldi (Şekil 1). Nötropeninin 5. gününde
ateşleri devam eden hastanın tedavisine konvansiyonel amfoterisin B eklendi. takibinde çekilen akciğer
grafisinde yaygın infiltratif alanlar (Şekil 2), toraks tomografisinde, her iki akciğerde değişik boyutlarda
düzgün sınırlı, içlerinde hava bronkogramları da izlenen opasiteler, bu opasitelerin her iki alt lobda yerleşmiş olanlarında düşük dansiteli süpürasyon alanları olduğu saptandı (Şekil 3,4). Hastaya bronkoalveolar lavaj ve biyopsi yapıldı. Lavaj materyalinin gram boyamasında hifalar görüldü. Ateşleri devam eden
hastaya konvansiyonel amfoterisin B kesilerek lipit kompleks amfoterisin B başlandı. Takibinde çekilen
akciğer grafi ve yüksek çözünürlüklü toraks tomografisinde invazif mantar enfeksiyonu ile uyumlu bulgular yerleşti (Şekil 4,5). Klinik takibinde, pnömotoraks, perikardiyal ve plevral efüzyon gelişen hasta
takibinin 42. gününde kaybedildi.
184
P047
Aspergillus flavus’un Etken Olduğu Pansinüzitli Olgu
K. Aydın1, M. Yılmaz2, F. Aksoy1, M. Sönmez2, O. Bahadır3, İ. Tosun4, P. Koşucu5,
K. Yıldız6, İ. Köksal1, S. Bedii Omay2, E. Ovalı2
1
2
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Trabzon
3
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, KBB Anabilim Dalı, Trabzon
4
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji, Trabzon
5
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoji Anabilim Dalı, Trabzon
6
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Trabzon
Funguslar hematolojik maligniteli hastalarda mortalite ve morbiditeyi etkileyen önemli ajanlardandır.
İmmünsüprese hastalarda etken olan ve yüksek mortalite ile seyredebilen aspergilluslar nadiren sinüslerde infeksiyon oluşturur. Bifenotipik lösemi tanısıyla takip edilen, klinik ve radyolojik olarak pansinüzit
tanısı düşünülen, sinus drenajıyla elde edilen materyalin histopatolojik ve mikrobiyolojik incelenmesi
sonucunda aspergilloz tanısı alan febril nötropenik olguyu sunuyoruz.
Olgu: Bifenotipik lösemi tanısı ile izlenen 17 yaşındaki kadın hastada gelişen nötropenik ateş kliniği
nedeniyle cefepim + amikasin tedavisi başlandı.Tedavinin 72. saatinde ateşlerinin devam edip, yutma
güçlüğü gelişmesi üzerine ampirik amphoterisin B eklendi. Antifungal tedavinin 5. günü dolduğunda
hastanın burun tıkanıklığı, çiğnerken sol tarafta ağrı tariflemesi ve iki gün sonra yüzünün sol tarafında,
hassasiyet, ısı artışı, kızarıklık ve ödem gelişmesi üzerine orbital selülit düşünülürek tedaviye ampirik
teikoplanin eklendi ve bilgisayarlı tomografi planlandı. Çekilen BT’nin pansinüzitle uyumlu olması üzerine KBB ile konsülte edilerek sinüs drenajı ve debridmanı yapıldı. Debridmanla elde edilen materyalde histopatolojik olarak aspergillus görüldü. Mikrobiyolojik yöntemlerle A.flavus izole edildi. A.flavus
izole edildikten sonra tedavi sistemik vorikonazol ile değiştirildi.Vorikonazolün 5. gününden itibaren
ateşleri kontrol altına alınan ve daha sonra nötropeniden çıkan hasta oral vorikonazolle taburcu edildi.
Ancak hastanın takibinde vorikonazol tedavisinin 28. gününde polinöropati gelişmesi üzerine tedavisi
caspofunginle değiştirildi. Hastanın izleminde klinik ve radyolojik olarak düzelme izlendi ve tedavisi 16
haftaya tamamlandı.
Sonuç ve Yorum: Erken teşhis ve tedavi febril nötropenik olgularda mortaliteyi önemli oranda azaltmaktadır. Fungal infeksiyonların tanısında invaziv girişimlerin tanıdaki öneminin yanında, antifungal
tedaviye ek olarak debridman ve/veya drenajın tedavide de önemli rol oynadığı düşünülmektedir.
185
P048
AML Tanısı İle Tedavi Edilen Bir Hastada Fusarium Fungemisi
B. Aktaş Yılmaz1, A. Azap2, P. Topçuoğlu3, Ö. Akan4, S. Uysal4, Ö. Arslan3, H. Akan3
1
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
2
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı, Ankara
3
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
4
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbni Sina Hastanesi, Merkez Laboratuar
Koordinatörlüğü, Ankara
Olgu: Akut myelobilastik lösemi (FAB sınıflamasına göre AML-M5) tanısı ile izlenmekte olan 63 yaşındaki erkek hastaya konsolidasyon tedavisi amacı ile sitozin arabinozid (500 mg/m2 12 saatte bir 1-6 günler
arası) ve daunorubisin (45 mg/m2/gün 1-3 günler arası) içeren kemoterapi uygulandı. Tedavisinin 10. gününde nötropeniye giren ve febril olan hastaya febril nötropeni kılavuzuna uygun olarak sefepim 2x2 g
iv ve aminoglikozid 1x1 g iv başlandı. Antibiyotik tedavisinin 48. saatinde ateşinin kontrol altında olmaması nedeniyle, yaygın papüler, kaşıntılı lezyonları da dikkate alınarak tedavisine teikoplanin eklendi.
Cilt lezyonları kaşıntılı olduğu için sistemik antihistaminik başlandı. Dermatoloji danışımı sonucunda;
hastanın döküntülerinin sitozin arabinozid ilişkili ilaç erüpsiyonu olabileceği belirtildi ve otoimmun bir
hastalık ekartasyonu için otoimmun belirleyiciler ve cilt biyopsisi önerildi. Ancak hastanın takibinde,
başlangıçtaki döküntülerden farklı olarak özellikle her iki tibia ön ve arka yüzlerinde papüler, parlak kırmızı renkli, çapları 2-2,5 cm arasında değişen yeni döküntüleri gelişti. Almakta olduğu üçlü antibiyotik
tedavisine rağmen titremekle yükselen ateşi devam eden hastanın kan kültürlerinde Fusarium spp üremesi tespit edildi. Döküntülerinden alınan cilt biopsisinin mikroskobik incelemesinde damar duvarında
dar açılar oluşturan hifler görüldü. Bunun üzerine hastanın almakta olduğu tüm antibiyotikler kesildi
ve konvansiyonel amfoterisin B 1mg/kg/gün dozunda başlandı. Ancak konvansiyonel amfoterisin B’ye
karşı şiddetli alerjik reaksiyon ve karaciğer enzimlerinde (x4 normal) yükselme olması nedeni ile konvansiyonel amfoterisin B, liposomal amfoterisin B 5mg/kg/gün ile değiştirildi. Hastanın ateşi tedavinin
3. günüde nötrofillerin çıkmasının da katkısıyla kontrol altına alındı, döküntüleri kayboldu. Liposomal
amfoterisin B tedavisi, negatif tespit edilen kan kültüründen sonra 14 gün daha kullanıldı. Hasta bir ay
sonra kontrole gelmek üzere taburcu edildi.
Tartışma: Fusarium türleri nötropenik hastalarda giderek artan bir sıklıkta izole edilmektedir. Tedaviye
rağmen özellikle nötrofilleri çıkmayan hastalarda mortalite yüksektir (%50-80). Diğer invaziv mantar
infeksiyonlarından farklı olarak kan kültürlerinde üreme olasılığı yüksektir (olgu serilerinde %50). Bu
nedenle tanısı nispeten kolaydır. Bizim olgumuzda tarif edilene benzer deri döküntülerinin de yüksek
oranda (%60-80) görülmesi tanıyı kolaylaştıran bir diğer faktördür. Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ateşi ve cilt lezyonları olan febril nötropenik hastalarda fusarium infeksiyonları
mutlaka düşünülmelidir.
186
P049
Kronik Böbrek Yetmezliği Olan Bir Hastada İnvaziv
Acremonium İnfeksiyonu
T. Pürnak1, B. Sancak2, A. Topeli İskit3, M. Akova1
Ünitesi, Ankara
2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi,
Ankara
3
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Ankara
1
Acremonium türlerinin eskiden beri kanser veya kanser kemoterapisi sonucu immün sistemi baskılanmış
hastalarda infeksiyon oluşturduğu bilinmektedir. Bu bildiride sunulan olgu, Acremonium’un kronik böbrek yetmezliği olan bir hastada neden olduğu fungemiye örnek oluşturmaktadır.
62 yaşında bayan hasta, hastanemiz büyük acil servisine ateş ve dispne sebebiyle başvurdu. Hastanın
bilinen hipertansiyonu ve kronik böbrek hastalığı mevcuttu. Hasta yaklaşık 2 hafta önce son dönem böbrek yetmezliği kabul edilerek, dış merkezde kronik hemodializ programına alınmıştı. Kabulde hastanın
kan basıncı 80/50 mmHg, nabzı 115/dk, solunum sayısı 30/dk idi. Hastanın yapılan tetkiklerde, karaciğer
enzimlerinin orta derecede yükselmiş olduğu, beyaz küre sayısının artmış olduğu görülmüştü. Hastanın
çekilen P-A Akciğer grafisinde diffüz pulmoner infiltrasyonlar kaydedilmişti. Hastanın beraberinde eşlik
eden 38,4°C ateşinin olması ve diğer klinik özellikler gözönüne alınarak, hasta toplum kaynaklı sepsis
kabul edildi; kültürleri alındıktan sonra uygun antibiyotik tedavisi başlandı. Solunum sıkıntısının artması ve invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı gösteren hasta yoğun bakım ünitesine transfer edilerek,
intübe edildi. Tedavinin 3. gününde hastanın subklavien vende lokalize kateterinden MSSA üremesi oldu.
Hastanın almakta olduğu antibiyotik tedavisinin etkeni içine alması ve ateş yanıtının olması nedeni ile
hastanın tedavisine devam edildi. Tedavinin 15. gününde hastanın ateşinin olması ve genel durumunun
bozulması üzerine, hasta olası infeksiyon nedenleri açısından tekrar araştırıldı. Diagnostik çalışmaların
sonucunda, hastanın hem kan hem de subklavien santral kateterinde eşzamanlı olarak Acremonium üremesi olduğu rapor edildi. Hastaya bunun üzerine Vorikonazol 400 mg yükleme, takiben 200mg/12s idame tedavisi başlandı. Hastanın subklavien vene lokalize kateteri çekildi. Tedavinin 48. saatinde hastada
ateş yanıtı oldu, klinik durumu hızla düzeldi ve kontrol kan kültürlerinde üreme olmadı.
Bizim sunumunu yaptığımız olgu immunolojik olarak normal bir hasta olması bakımından önem arz
etmektedir. Literatür bilgisi incelendiğinde invaziv Acremonium infeksiyonu olan hastaların istisnasız
hemen hepsinde altta yatan ağır immün baskılayıcı bir bozukluk olduğu görülmektedir. Bu olgu, her ne
kadar immun sistemde-kronik böbrek yetmezliği ve diyaliz nedneiyle gelişmiş olabilecek immün disfonksiyon dışında-ağır bir yetmzelik olmasa da, çeşitli benign hastalıklari birarada bulunduran, immunkompetan hastalarda da invaziv Acremonium infeksiyonu gelişebileceğini göstermesi açısından önemlidir.
187
P050
Kronik Nötrofilik Lösemili Bir Olguda İntrakraniyal
Kanamaya Eşlik Eden Fungal Serebrit Olgusu
Z.A. Yegin1, G. Erbaş2, Ö. Güzel3, G. Sucak1, M. Yağcı1
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Ankara
3
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
1
2
Fungal serebrit sıklıkla immunsupresif hastalarda görülen tedaviye dirençli fırsatçı bir enfeksiyondur.
Vakaların çoğunda tanı anında, santral sinir sistemi tutulumuna eşlik eden diğer organ tutulumları da
bulunmaktadır. Hematolojik maliniteler, transplantasyon, bronşiyal astım, steroid kullanımı, AIDS, karaciğer yetmezliği ve santral sinir sistemi operasyonları fungal serebrit için bilinen predispozan faktörlerdir.
10 yıldır kronik psikoz tanısı ile takip edilen 55 yaşında bir kadın hasta ateş, bilinç bulanıklığı ve genel
durum bozukluğu nedeniyle hematoloji servisine yatırıldı. Nörolojik muayenesi normal olan hastaya bilinç değişiklikleri nedeniyle yapılan kranial bilgisayarlı tomografi (BT) incelemesinde multipl parankimal
kanama odakları ve serebral ödem tespit edildi. Eşlik eden splenomegali, lökositoz, trombositopeni ve
hipofibrinojenemi ağırlıklı dissemine intravasküler koagülasyon (DIK) tablosuyla hastada myeloproliferatif hastalık düşünüldü. Kemik iliği aspirasyonu, biyopsisi, moleküler ve sitogenetik incelemelerle hastaya kronik nötrofilik lösemi tanısı kondu. İntrakranial kanama nedeniyle transfüzyon desteğiyle birlikte
antiödem tedavi olarak 24 mg/gün dozunda deksametazon başlandı. Destek tedavisiyle hematolojik tablosu kararlı seyreden hastaya yapılan kontrol kranial BT’de hemorajik lezyonlarda ilerleme tespit edildi.
Steroid tedavisi altında ilerleyen hemorajik lezyonların enfeksiyöz olmasından şüphelenilerek yapılan
kraniyal manyetik rezonans görüntülemede (MRG) multipl, hemorajik, ödematöz, difüzyon kısıtlaması
gösteren kistik parankimal lezyonlar saptandı. Lezyonların özgün radyolojik görünümü ve steroid tedavisiyle ilerleme göstermeleri nedeniyle hastada fungal serebrit düşünülerek, 5 mg/kg/gün dozunda
sistemik lipozomal amfoterisin B tedavisi başlandı. Antifungal tedavi ile klinik yanıt alınan hastanın
tedavinin birinci ayında yapılan kontrol kraniyal MRG’de lezyonlarda %75 oranında gerileme saptandı.
Kronik nötrofilik lösemiye eşlik eden trombositopeni ve DIK tablosu nedeniyle histopatolojik inceleme
için tanısal girişimin yüksek riskli olduğu bu hastada; spesifik radyolojik görünüm ve steroid tedavisi
altında ilerleme olmasından yola çıkılarak verilen antifungal tedavi ile klinik ve radyolojik yanıt elde
edildi.
188
P051
Febril Nötropeni Atağı Sırasında Mukormikozis Saptanan Üç
Olgu ve Mukormikoziste Güncel Tedavi Yaklaşımı
T. Yıldırım1, G. Özkaya2, M. Akova2
Ünitesi, Ankara
1
2
Mukormikozis, Zygomycetes sınıfı ve Mucorales takımının üyesi organizmalara bağlı olarak gelişen infeksiyonlara verilen genel addır. Genellikle fırsatçı infeksiyonlara neden olan Mucorales takımı en sık
rinoserebral infeksiyonlar olmak üzere, pulmoner, kardiyak, kutanöz, abdominopelvik, gastrik ve dissemine infeksiyonlara neden olur (1). Mukormikozis gelişimi açısından risk faktörleri diabetes mellitus,
hematolojik veya solid organ malignansileri, transplantasyon, nötropeni, steroid kullanımı ve desferoksamin kullanımıdır. Mukormikozis debridman ve uygun antifungal tedavi uygulandığında mortalitesi
%100 olan bir infeksiyondur. Burada histolojik inceleme sonucu mukormikozis tanısı konan üç olguda
uygulanan tedavi yaklaşımı temel alınarak, güncel mukormikozis tedavisi hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır.
Olgu 1: Öncesine ait bilinen herhangi bir hastalığı olmayan 62 yaşındaki kadın hasta, agranülositoz
nedeninin araştırılması amacıyla hastaneye yatırıldı. Tetkik sürecindeki hastaya, hastaneye yatışının 6.
gününde febril nötropeni gelişmesi üzerine amikasin ve sefepim, ardından ateş yanıtı olmaması üzerine
meropenem verildi. Meropenem tedavisinin on birinci gününde hastanın fizik muayenesinde sağ ala
üzerinde siyah krut ile sağ ve sol nazal pasajda orta hattın ön yüzünde siyah krutlar saptanması üzerine,
burun mukozasından biyopsi alındı. Patoloji sonucu mukormikozis olarak bildirilen hastaya Fungizone®
1 mg/kg/gün dozunda başlandı. Fakat hasta bir gün sonra yaşamını kaybetti.
Olgu 2: Relaps akut myelositer lösemi tanısıyla izlenen 58 yaşındaki kadın hasta, üç haftadır devam eden
ateş, halsizlik ve genel durum bozukluğu nedeniyle hastanemize başvurdu. Hastaya febril nötropeni tanısıyla amikasin artı sefepim tedavisi başlandı. Antibakteriyel tedavinin onuncu gününde hastanın sol
maksiler bölgeye lokalize ağrısının gelişmesi üzerine çekilen paranazal sinüs bilgisayarlı tomografisinde
mantar infeksiyonuyla uyumlu görünüm saptanması üzerine Ambisome® 5 mg/kg dozunda başlandı ve
bir gün sonra genel anestezi altında endoskopik biyopsi alındı. Biyopsi sonucu mukormikozis olarak bildirildi ve infekte alan debride edildi. Hasta 3 ay boyunca uygulanan Ambisome® tedavisi sonrası taburcu
edildi.
Olgu 3: Kronik myelositer lösemi tanısıyla dört ay önce kemik iliği transplantasyonu yapılan 50 yaşındaki erkek hasta genel durum bozukluğu nedeniyle hastanemize başvurdu. Febril nötropeni tanısı konan
hastaya piperasilin-tazobaktam monoterapisi başlandı. Antibakteriyel tedavinin dördüncü gününde
yüzün sol yarısında gelişen şişlik nedeniyle çekilen paranazal sinüs bilgisayarlı tomografisinde, solda
medial kantustan premaksiller ve retroantral alana uzanım gösteren yumuşak doku kalınlaşması ve orta
kesimde koleksiyon saptandı.Bu bulgular radyoloji bölümü tarafından agresif mantar infeksiyonu olarak
yorumlandı. Alınan doku örneğinin histolojik incelemesi mukormikozis ile uyumlu bulunması üzerine
189
hastaya Ambisome® 5 mg/kg dozunda başlandı ve debridman yapıldı. Antifungal tedavinin 34. gününde
hasta, tedavisine başka bir merkezde devam etmek üzere taburcu edildi.
Tartışma: Mukormikozis tanısı konduğunda, tanının “üzerine güneş doğmadan” uygulanan agresif cerrahi debridman yaşamsaldır. İlk olgunun mukormikozis tanısı konduğunda genel durumunun ileri derecede bozuk olması nedeniyle genel anestezi altında debridman yapılamamıştır. Uygulanacak antifungal
tedavide ilk seçenekler lipozomal amfoterisin B ve posakonazoldür. Posakonazolün intravenöz formu
olmadığından, tedavide ilk olarak Ambisome®’un uygulanması, taburculuk döneminde de posakonazolle tedaviye devam edilmesi yönünde bir eğilim vardır (2). Ülkemizde posakonazol bulunmadığından,
mukormikozis tanısı konan hastalar, uzun süre Ambisome® tedavisi verilmek üzere hastanede izlenmektedir. İlk olguya, sosyal güvence sorunu nedeniyle Fungizone® tedavisi verilmek zorunda kalınmıştır.
190
P052
Hematolojik Maligniteli Hastalarda Mukormikozis: Üç Olgu
Sunumu
T. Turunç1, E. Kızılkılıç2, Y. Z. Demiroğlu1, H. Uncu1, C. Boğa2, H. Özdoğu2,
H. Arslan1
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Adana-Ankara
2
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Anabilim Dalı, Adana-Ankara
1
Giriş: Hematolojik maligniteli olgularda Mucor spp, Aspergillus spp.’den sonra ikinci en sık rapor edilen
filamantöz mikoz etkenidir.
Amaç: Ocak 2003- 2006 tarihleri arasında hastanemiz hematoloji servisinde izlenilen hematolojik maligniteli üç mukormikozis olgusunu tartışmayı amaçladık.
Olgular: Yaşları sırasıyla 35, 63 ve 80 olan üç erkek hastadan ikisi kronik myeloid lösemi (KML), bir olgu
ise akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile izlenmekte idi. KML ile izlenilen iki olguda ek olarak Tip II diabetes
mellitüs mevcuttu. ALL ile izlenilen olgu hiper siklofosfamid, adriamisin, vinkristin ve deksametazon tedavisi almakta iken, KML tanısı ile izlenilen olgular her hangi bir kemoterapi uygulanmamıştı. KML olguları yüksek ateş, baş ağrısı, sağ gözlerinde şişlik, görmede azalma ve çift görme yakınmaları ile başvurdu.
ALL’li olgunun en son uygulanan kemoterapisinden 7 gün sonra yüksek ateş, genel durum bozukluğu
ve bilinç kaybı gelişti. Fizik muayenede üç olgununda genel durumları orta, bilinçlerinin konfü olduğu
belirlendi. KML olgularında ikisinde de sağ periorbital bölgede ödem, hiperemi, pitozis ve subkonjüktival
kanama saptandı. ALL’li olguda ise solda pitozis, 3., 4. ve 6. kranial sinir tutulumu ve ağrılı oftalmopleji
tespit edildi. Laboratuvar bulguları değerlendirildiğinde üç hastada nötropenik idi. Nötropeni süreleri
sırası ile 3, 4, ve 6 gün olarak tespit idildi. Biyokimyasal tetkikleri normal sınırlar içerisinde idi. Her üç
olgunun kranial magnetik rezonans incelemesinde orbita apeksinden kavörnöz sinüse uzanım gösteren
heterojen kontrast tutan kitle ve internal karotis arterler segmentinde oklüzyon olduğu tespit edildi. İki
olgunun transnazal biyopsi örneklerinde Mucor spp. izole edilirken bir olgunun transnazal biyopsi örneğinin histopatolojik incelemesi mukormikozis ile uyumlu olarak bulundu. Her üç olguya tedavi olarak
ampirik şekilde lipozamal amfoteresin B 3 mg/kg/gün dozunda başlandı ve iki olguda transnazal biyopsi
örneklerinde Mucor spp üremesi, diğer olguda ise histopatolojik görünüm sonucuna göre tedaviye devam
edildi. KML ile izlenen olgulara cerrahi tedavi uygulanırken, ALL’li olguya derin trombositopeni nedeniyle cerrahi tedavi uygulanamadı. KML olgularından biri tamamen iyileşirken, diğer iki olgu tedavilerinin
sırasıyla 2. ve 5. gününde eksitus oldu. İyileşen olgunun tedavisi 45 güne tamamlandı.
Sonuç: Hematolojik malignitesi olan hastalarda periorbital selülit geliştiği takdirde bu olgular mukormikozis açısından hızla değerlendirilmeli ve erken dönemde cerrahi tedavi ile birlikte yüksek dozda uygun antifungal tedavi uygulanmalıdır.
191
P053
Aplastik Anemili Bir Olguda Mukormukozis
M. Işıkgöz Taşbakan1, B. Arda1, N.A. Soyer2, O.R. Sipahi1, M. Tombuloğlu2,
S. Ulusoy1
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
1
2
Giriş: Mukormikoz immünsüpresif olgularda sık görülen fırsatçı infeksiyonlardandır. Bu bildiride radyolojik incelemelerde kronik sinüzit bulguları saptanan ve patolojik değerlendirme ile mukormikoz tanısı
konan aplastik anemili bir olgu sunulmuştur.
Olgu: Aplastik anemi tanısıyla izlenen 22 yaşındaki kadın hastaya, siklosporin, prednol ve anti timosit
globülin tedavisi sonrasında gelişen nötropenik (nötrofil sayısı: 250/mm3) ateş nedeniyle ampirik olarak
piperasilin/tazobaktam başlandı. Fizik muayenede belirgin bulgusu olmayan hastanın tedavisine üçüncü günde amikasin, sekizinci günde klasik amfoterisin B eklendi. Kültürlerinde üreme olmayan hastada
ondördüncü günde nefrotoksisite gelişmesi üzerine amfoterisin B lipit komplekse (ABLK, 5 mg/kg/gün)
geçildi. Paranazal sinüs spiral bilgisayarlı tomografi incelemesinde tüm sinüslerde mukozal kalınlaşma
ve kronik sinüzit ile uyumlu bulgular saptandı. Klinik izleminde yüzde ödem gelişen olgunun kulak burun
boğaz tarafından yapılan değerlendirilmesinde sağ nazal kaviteden mukopürülan akıntı ve orta meatusta fungal infeksiyonu düşündüren lezyon saptandı ve biyopsi alındı. Ateşleri ve nötropenisi devam eden
olguda ABLK dozu önce 7 mg/kg/güne, 5 gün sonrada 9 mg/kg/güne çıkıldı. Patolojik olarak mukormikoz
tanısı konan hastanın ateşleri kontrol altına alındı. Mikolojik tetkiklerinde patojen saptanmadı. Kontrol
paranazal sinüs tomografisinde bulguları gerileyen olgunun ABLK tedavisi yedinci haftada kesildi. İtrakanazol kapsül 400 mg/gün ile idame tedavisine geçildi.
Sonuç: İmmünsüprese hastalarda mukormikoz infeksiyonlarının tanı ve tedavisi oldukça zordur. Tanıda
radyolojik görüntüleme yöntemleri, KBB bakısı ve doku örneklerinin patolojik ve mikrobiyolojik incelemeleri ihmal edilmemelidir. Tedaviye yanıt veremeyen olgularda yüksek doz amfoterisin B tedavisi ile
klinik başarı sağlanabilmektedir.
192
P054
Yüksek Doz Lipozomal Amfoterisin B İle Kür Sağlanan
Pulmoner Mucormycosis Olgusu
F. Erbey, İ. Bayram, Ü. Çelik, D. Alabaz, S. Soyupak, E. Kocabaş, E. Alhan,
N. Aksaray, A. Tanyeli
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Çocuk Onkoloji Bilim Dalı, Adana
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Çocuk Enfeksiyon Bilim Dalı, Adana
ALL-L1 tanısıyla izlenmekte olan dokuz yaşında erkek hasta, tedavisinin 8. ayında febril nötropeni tablosunda yatırıldı. Meropenem başlandı. Ateşlerinin devam etmesi üzerine 3. günde vankomisin eklendi.
Ağız içinde aftöz lezyonları, yanakta şişlik olması nedeni ile maksillofasiyal tomografi çekildi. Tomografi
de yumuşak doku ödemi dışında bir bulgu yoktu. Ancak yinede klasik amfoterisin B tedaviye eklendi.
Ateşleri kontrol altına alınan hastanın beyaz küresi 10000/mm3’e kadar yükseldi. Ancak damakta ve sağ
üst diş etinde beyaz renkli plaklar ve nekroze olma eğiliminde lezyonlar mevcuttu. Lezyonlardan biyopsi
alındı. Takibinde akciğer enfeksiyonu gelişen hastanın tedavisine meropenem, vankomisin, klasik amfoterisin B şeklinde devam edildi. Takibinde biyopsi sonucu mucormycosis ile uyumlu gelmesi üzerine lipozomal amfoterisin B 5mg/kg/gün dozunda başlandı. Meropenem, vankomisin tedavisine rağmen akciğer
enfeksiyonunun düzelmemesi ve biyopside mucormycosis saptanması üzerine hastaya toraks tomografisi çekildi. Akciğer parankiminde yama tarzında, çok sayıda ve değişik boyutlarda nodüler infiltratif opasiteler olduğu (şekil 1) rapor edildi. Hastanın takip eden klinik seyrinde ateşi olmadı, dinleme bulguları
geriledi. Hasta klinik ve toraks tomografileri ile takibe alındı. Aralıklı olarak kemik iliği asprasyonu yapıldı ve remisyonda olduğu süre içinde aktif kemoterapi verilmedi. Tedavinin 73. gününde çekilen toraks
tomografisinde, önceye göre lezyonların sayı ve boyut açısından progresyon gösterdiği saptandı. Bunun
üzerine tedaviye kaspofungin eklendi. Kaspofungin kombinasyonunun 16. gününde çekilen toraks CT’de
lezyonlarda gerileme olduğu saptandı. Kaspofungin 21. güne tamamlanıp kesildi. Lipozomal amfoterisin
B dozu önce 6.5 ardından 8 mg/kg’a çıkıldı. Olası ALL relaps riski nedeniyle idame kemoterapisine yarı
dozdan başlandı. Kontrol toraks tomografilerinde lezyonların belirgin gerilediği, boyut ve sayı olarak
değişiklik olmadığı saptandı. Toplam 45 hafta ve 42550 mg lipozomal amfoterisin B tedavisi aldı. Bu
tedavi sırasında ılımlı bir hipopotasemi dışında ilaca bağlı bir komplikasyon gözlenmedi. Hasta son üç
aydır ALL ye yönelik idame tadavisi ile tabip edilmektedir. Hastanın lipozomal amfoterisin B kesildikten
3 ay sonraki toraks tomografi şekil 2’de görülmektedir. Biz burada maligniteli pulmoner mucor gelişmiş
bir hastada, yüksek doz lipozomal amfoterisin B tedavisi ile kür sağladığımızı belirtmek istedik.
193
P055
Febril Nötropenik Hastada Pulmoner Mukormikozise Bağlı
Massif Pulmoner Hemoraji
G. Leblebisatan, B. Antmen, İ. Şaşmaz, K. Mert, Y. Kılınç, E. Kocabaş,
Ü. Çelik, S. Soyupak
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Adana
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dalı, Adana
Amaç: Febril nötropenik hastalarda gün geçtikçe artan fungal enfeksiyonlar farklı klinik tablolara neden
olmaktadırlar. Pulmoner mukormikozisinin neden olduğu massif pulmoner hemoraji ve akut solunum
yetersizliği nadiren görülen bir komplikasyondur. Burada nötropenik sepsisli bir hastada gelişen pulmoner mukormikozis ve bunun komplikasyonu olarak ortaya çıkan masif kanama ve tedavisi sunulacaktır.
Olgu: 14 yaşında ALL’li kız hastaya BFM TR-ALL kemoterapi protokolu başlandı. Son vinkristin ve doksorubisin dozundan önce deksametazon azaltılırken hastada febril nötropeni, septik şok ve gastroenterit
gelişmesi üzerine hastaneye yatırıldı. Vancomisin 60mg/Kg ve Meropenem 100 mg/Kg başlandı. Hastada
solunum sıkıntısının başlaması üzerine çekilen PA akciğer grafisinde lober pnömoni saptandı. Tedaviye
Amfoterisin B lipid kompleks 3mg/Kg, asiklovir 1500 mg/m2, trimetoprim/sulfametokzasol 10 mg/Kg
eklendi. Hastanın solunum sıkıntısı ile birlikte PA akciğer grafisindeki infiltrasyonları arttı. Tedavinin
8. gününde hastanın öksürük ile solunum yollarından gelen balgam ile karışık oval ve top şeklindeki
materyellerin patolojik ve mikrobiyolojik incelemesi sonucunda mukormikozis tanısı kondu. Amfoterisin
B lipid kompleksinin dozu 10 mg/kg'a yükseltildi. Koagülopatisi ve trombositopenisi için sürekli transfüzyonlar yapılan hastanın tedavisinin 20.gününde epistaksisi başladı. KBB ile konsülte edildi ve anterior nazal tampon konuldu. Yoğun trombosit replasmanına rağmen ertesi gün hastanın massif pulmoner
hemorajisi gelişti. Plazma ve trombosit aferez konsentratı destekleri ile kanaması durdurulamayan hasta
entübasyon ihtiyacı olması ve yoğun bakım takibi gerektirmesi nedeniyle Çocuk Yoğun Bakım Ünitesine
devir edildi. Çekilen Torax BT’sinde sol akciğer linguler segmentte kollaps, konsolidasyon, her iki akciğer alt loblarda yama tarzında infiltrasyonlar mevcuttu. Bronkoskopi ve gerekirse acil operasyon ile lobektomi planlandı. Hastanın kanamasının durdurulamaması nedeniyle rekombinant faktör VIIa (rFVIIa,
Novoseven) 2.4 mg yapıldı ve 15 dakika sonra kanaması durdu. Bir gün sonra hasta servise devir alındı.
Hastanın Amfoterisin B tedavisi toplam 30 gr olacak şekilde 65 gün süreyle tedaviye devam edildi. Kontrol çekilen Torax CT’sinde iyileşme ve rezolüsyon safhasında bilateral pnömonik konsolidasyonlar sol
AC lingulasında fokal bronşiektazi ve sol lingüla ile sağ orta lobda fibrotik değişiklikler saptandı. Hasta
halen Amfoterisin B lipid kompleks almakta olup hastalığı remisyondadır.
Sonuç ve yorum: Bu hasta ile, febril nötropenik olgularda alt solunum yollarını tutan ve tedavisi oldukça güç olan pulmoner mukormikozisin uzun süreli tedavisi gözden geçirilmiş ve mortal olabilecek
kanama komplikasyonunun konvansiyonel olmayan medikal tedavisi üzerinde durularak literatür ışığında sunulmuştur.
194
P056
Başarılı Şekilde Tedavi Edilen Bir Mukormikozis Olgusu
A. Özkan1, R. Ali1, F. Özkalemkaş1, V. Özkocaman1, T. Özçelik1, Y. Altundal1,
H. Akalın2, B. Ener2, A. Tunalı1
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa
1
2
Amaç: Mukormikozis, çoğunlukla immunkompramize olgularda gelişen nadir fakat agresif seyirli invaziv
bir fungal enfeksiyondur. En sık bildirilen formu sert damak, paranazal sinüs, orbita ve beyinin progresif
fungal enfeksiyonu olmakla birlikte akciğer, gastrointestinal sistem, deri ve diğer organların tutulumları
da bildirilmiştir. Biz başarılı bir şekilde tedavi ettiğimiz sinonazal mukormikozis ile komplike olan akut
lösemili bir olgudaki tecrübemizi sunmayı amaçladık.
Olgu: Daha öncesine ait kronik sistemik bir hastalığı olmayan 37 yaşındaki bayan hasta akut promiyelositer lösemi tanısı ile hospitalize edildi. Başvuru anında enfeksiyöz semptom ya da bulgusu olmayan hastaya İdarubusin (12 mg/m2/gün 2, 4, 6, 8. günler) ve ATRA (45 mg/m2/gün 1-30 gün) ajanlarından oluşan
1. remisyon indüksiyon tedavisi uygulandı. Tedavinin 5. günü ATRA sendromu gelişmesi üzerine tedaviye
dekzametazon (40 mg/gün) eşliğinde devam edildi ve 4 hafta içinde azaltılarak kesildi. Tedavinin 9.
gününde grade II-III oral mukozit tablosu gelişti ve hızla grade IV mukozite ilerledi. Sert damakta siyah
renkte nekroze bir lezyon oluştu. Tedavinin 2. haftasından sonra düşük gradeli ateş, sağ yanakta şişlik ve
hassasiyet gelişti. Paranazal BT’ de her iki maksiler sinüste mukozal kalınlaşma ve aerasyon kaybı saptandı. Kemik yapılarda destrüksiyon izlenmedi. Tedavinin 19. gününde klinik şüphe ve febril nötropeni
protokolü gereği 1 mg/kg/gün dozunda konvansiyonel amfoterisin-B ampirik olarak başlandı. Tedavinin
22. gününde nazal mukozadan alınan biyopsi materyalinde şüpheli mantar hifaları izlendi. Antifungal
tedavinin 10. gününden itibaren ateş yanıtı alındı ve klinik bulgularda kısmi regresyon gözlendi. Tedavinin 29. gününde 1. komplet remisyonda olduğu saptanan hastaya 33. günde tekrar nazal biyopsi
yapıldı. Biyopsi materyalinde nekrotik materyal içinde kurdele şeklinde septasız mantar hifaları izlendi.
Sinonazal mukormikozis tanısı alan hastanın antifungal tedavi dozu 1,5 mg/kg/gün dozuna yükseltildi.
39. günde çekilen paranazal BT’ de her iki maksiler sinüste minimal mukozal kalınlaşma, alt konkalarda
hipertrofi ve bilateral tüm etmoid sinüslerde mukozal kalınlaşma ve aerasyon kaybı saptandı. Tedavinin
40. gününde sağ subtotal maksillektomi ve perfore olduğu gözlenen sert damağın total eksizyonu yapıldı. Operasyon materyalinin patolojik incelemesinde mukor hifaları ve destrükte kemik parçaları gözlendi.
Ancak kültürlerde fungal üreme olmadı. Postoperatif kontrol amaçlı yapılan nazal biyopsilerde patoloji
saptanmadı. 57. gün sert damağa geçici protez yerleştirilen hasta, 74. günde toplam 54 gün parenteral
konvansiyonel amfoterisin-B kullanmış olarak eksterne edildi. Ayaktan 14 gün oral itrakanazol kullanımı
sonrası hospitalize edilen hastaya, sekonder profilaksi amaçlı parenteral amfoterisin-B eşliğinde 1. ve 2.
konsalidasyon tedavileri sorunsuz olarak uygulandı. Hasta halen 1. komplet remisyonda olup sinonazal
mukormikozis açısından salahtır.
Tartışma: Mukormikozis fatal sonuçlanabilen agresif seyirli bir invaziv fungal enfeksiyondur. En sık
formu rinoserebral mukormikozis olup sıklıkla kontrolsüz diabetes mellituslu hastalarda gelişmektedir.
Transplant hastaları, hematolojik maligniteli hastalar, ciddi yanıklı hastalar ve kronik kortikosteroid kullanmış hastalar diğer riskli popülasyonu oluşturmaktadır. Düşük gradeli ateş, sinüzit, unilateral yüz şiş7. Febril Nötropeni Simpozyumu
195
liği, siyah renkte nazal ya da platal lezyon ve görme bozukluğu karakteristik klinik tabloyu oluşturmaktadır. Platal ya da nazal nekrotik lezyon olguların ancak %19-40’ ında mevcut olmasına karşın, agresif
seyirli bir invaziv hastalığa işaret ettiği bildirilmiştir. Literatürde yaygın maksiler osteonekroza ilerleyen
oral mukormikozis nadir olarak raporlanmıştır. Bizim olgumuz da muhtemelen oral kaviteden kaynaklanan ve sert damağı perfore ederek maksiler sinüsü invaze eden bir mukormikozis olgusu idi.
Sonuç olarak, orbitaya ve kraniuma yayılma potansiyeline ve yüksek mortaliteye (%25-80) sahip bu
agresif enfeksiyonun tanısı en kısa sürede konulmalıdır. Tedavisi enfekte dokunun cerrahi debridmanı,
yüksek doz sistemik amfoterisin-B ve altta yatan hastalığın kontrolü olmalıdır.
196
P057
All’li Bir Vakada Kombine İnvazif Pulmoner Aspergillozis ve
Derin Kandida Enfeksiyonu
Z. Avcı1, M. Yekta Öncel1, E. Karadağ1, B. Alioğlu1, B.T. Yılmaz1, Ö. Özbek2,
N. Özbek1, B. Demirhan3
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji, Ankara
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Alerji, Ankara
3
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji, Ankara
1
2
6 yaşından beri bronşial astım nedeniyle izlenen 15 yaşında erkek hasta, halsizlik ve çabuk yorulma
şikayetiyle başvurdu. Soygeçmişinde bir kuzeninin mix lineage lösemi nedeniyle diğer birinin de Fanconi
aplastik anemisi nedeniyle takipte olduğu öğrenildi. Muayenesinde prematür saç beyazlaması dışında
patolojik bulgusu yoktu. Tam kan sayımında; Hb: 8.1g/dl, Lökosit: 1320/mm3, Trombosit: 54300/mm3,
periferik yaymasında %26 blast saptandı. Rutin biyokimyasal testleri ve DEB testi normaldi. Kemik iliği
aspirasyonu, biyopsisi ve immünfenotipleme ile pre B-ALL teşhisi konan hastaya St. Jude Total XIII yüksek
risk kemoterapi protokolü başlandı. İndüksiyon tedavisinin 15. gününde nötropenik ateşi gelişen hastaya
ampirik sefepim ve amikasin başlandı. Tedavinin 6. gününde karın ağrısı ve sağ alt kadran hassasiyeti
gelişen hastanın klinik ve radyolojik bulguları tiflit ile uyumluydu. Aynı zamanda sağ yan ağrısı, sağ
akciğerde solunum seslerinde azalma ve krepitan raller izlenen hastanın akciğer grafisinde ve tomografisinde pulmoner aspergilloz ile uyumlu bulgular saptandı. Ampirik antibiyotik kombinasyonuna metronidazol, amfoterisin B (5 mg/kg dozunda) ve vankomisin eklendi. Aynı zamanda abdomen tomografisinde
hepatosplenik kandidiazis tesbit edilen hastanın kan kültüründe amfoterisin B’ye hassas kandida tropikalis üredi. Hasta bu tedavilere klinik olarak cevap verdi. Nötropenisi düzeldi. Tiflit bulguları geriledi.
Ayrıca akciğerdeki kaviter lezyon boyutlarında artış olmadı. Genel durumu düzelen hasta ani pulmoner
kanama nedeniyle kaybedildi. Postmortem çalışmalarında akciğerdeki lezyondan alınan dokunun patolojik incelemesinde invasif aspergillozis, karaciğerden alınan doku örneklerinde de kandida infeksiyonu
gösterildi. Vaka nötropenik lösemili çocuklarda iki ayrı fungus enfeksiyonunun varolabileceğini vurgulamak amacıyla sunulmuştur.
197
P058
Katatere Bağlı “Breakthrough” Candida parapsilosis
Fungemisi Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu
M. E. Tezcan1, G. Özkaya Şahin2, M. Akova2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
1
2
Albicans dışı Candida (ADC) türleri, tüm kandidemilerin %35-65’inden sorumludur. Tüm ADC türleri arasında en sık infeksiyon etkeni olarak izole edilen tür Candida parapsilosis’tir (%20-40). C. parapsilosis,
kaspofungine orta düzeyde duyarlılık gösterebilir. Burada, kaspofungin alırken “breakthrough” C. parapsilosis fungemisi gelişen bir hematolojik malignite olgusunda izlenen tedavi stratejisinin anlatılması
amaçlanmıştır (1).
Olgu: Ağustos 2005’te akut myeloblastik lösemi tanısı alan, 48 yaşındaki kadın hastada birinci konsolidasyon kemoterapisi sonrası febril nötropeni atağı gelişti. Fizik muayenede jugüler kateter çevresinde
kızarıklık ve hassasiyet de saptandığından hastaya amikasin, sefepim ve teikoplanin tedavileri başlandı.
Antibakteriyel tedaviye 5. günde hala ateş yanıtı alınamaması üzerine empirik olarak kaspofungin tedavisi başlandı. Yine ateş yanıtı alınamayan hastanın kan ve kateter kültüründe, antifungal tedavinin 5.
gününde Candida parapsilosis üremesi olduğu öğrenildi. Kaspofungin kesilerek amfoterisin B lipit forma
geçildi ve jugüler kateter çekildi. Bu değişikliklerden 48 saat sonra hastanın ateşi düştü.
Tartışma: Kaspofungin, invaziv aspergillozisin empirik tedavisinde kullanım onayı almış ilaçlardandır.
Fakat kaspofunginin bazı ADC türlerinde etkinliğinin düşük olabileceği ve bu nedenle de “breakthrough”
infeksiyonlara neden olabileceği unutulmamıştır (2). Yukarıdaki olguda kaspofunginin amfoterisin B
lipit formuna değiştirilmesiyle ve infeksiyon odağı olan kateterin uzaklaştırılmasıyla, ateş yanıtı elde
edilmiştir. Ateş yanıtı elde edilemeyen febril nötropeni olgularında, bakteriyel etkenlerin yanısıra kullanılmakta olan antifungale dirençli olabilecek fungal etkenler de düşünülmelidir.
198
P059
Hematolojik Maligniteli Hastalarımızda İzole Edilen Candida
KEFYR: 4 olgu
H. Üsküdar Teke¹, O. M. Akay¹, E. Gündüz¹, Z. Gülbaş¹, N. Kiraz², A. Kiremitçi²
¹Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı,
Eskişehir
²Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir
Giriş: Kanserli hastalarda invaziv fungal enfeksiyonlar yüksek morbidite ve mortalite nedenleri arasındadır. Fırsatçı mantar enfeksiyonlarının önde gelen etkenlerinden biri Candida türleridir. Candida kefyr
ise nadir izole edilebilen fungal bir patojendir.
Metod: Ağustos 2004 ile Aralık 2005 tarihleri arasında, Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji bölümünde takip edilen, alınan kültürlerinde Candida kefyr üreyen 4 olgu sunuldu ve bulguları tartışıldı.
Bulgular: İzlemleri sırasında Candida kefyr izole edilen 4 hastanın 1’i erkek, 3’ü kadındı. Ortalama yaş
53,25 idi. Hastaların 1’i MDS, 1’i lenfoma ve 2’si ise ANLL tanıları ile takip ediliyordu. ANLL tanılı 2 hastanın sitozin arabinosid ve daunomycinli remisyon-indüksiyon tedavileri sonrası, febril nötropenik dönemde iken alınan kan kültürlerinde Candida kefyr üredi. MDS tanılı hasta busulfex + siklofosfamid içeren
hazırlama rejimi ile yapılan allojeneik periferik kök hücre naklinden 10 hafta sonra ishal, bulantı ve kusma ile kendini gösteren akut GVHD tanısı ile hospitalize edildi. Gaita kültüründe candida kefyr saptandı.
Lenfomalı hasta ise diffüz large B-cell evre IV NHL tanısı ile izlenmekteydi. Aldığı kemoterapilere dirençli
olması nedeni ile en son sitozin arabinosid + metotreksat içeren kemoterapi protokolü uygulandı. Febril
nötropenik dönemde, sağ kasık bölgesindeki squam öz, yer yer hiperemik lezyonlardan alınan kültürlerinde Candida kefyr üretildi. Hastaların 3’ünün kültür antibiyogramı mevcutu. 2 hastada flukanazol
altında iken üreme gözlendi. 4 hastanın tedavisine de amfoterisin-B eklendi. Mevcut antibiyogramları
fluknazole duyarlı iken invivo olarak hastalarda yanıt alınamadı, amfoterisin B ile semptomları düzeldi.
ANLL tanısı ile izlenen, kan kültürlerinde üreme olan hastaların ateşleri kontrole girdi ve 2 hasta remisyonda ANLL tanıları ile izlenmeye devam ediliyor. MDS’li hasta akut GVHD nedenli, lenfomalı hasta ise
primer hastalalığının progresyonu ile ex oldu.
Sonuç: Bulgularımıza göre;
1. Candida kefyr; kemoterapi alan, immundüşkün ve nötropenik hastalarda; birçok sistemde semptomatik enfeksiyonlar oluşturmaktadır.
2. Candida kefyr üreyen hastalarda, invitro flukanazol duyarlılığı olmasına karşın hastalar amfoterisin-B
tedavisine yanıt vermektedirler.
199
P060
Klinik Olarak Liposomal Amfoterisin B’ye Yanıtsız Bir
Hepatosplenik Kandidiyaz Olgusu
Aybar Y¹, Aktuğlu G², Ülkü B², Mert A¹, Öztürk R¹
¹İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyolji
²İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim
Dalı, İstanbul
Hepatosplenik kandidiyaz tedavisinde kabul edilen standart bir uygulama ve tedavi süresi yoktur. Merkezimizde izlediğimiz klinik ve radyolojik görüntüleme yöntemleri ile hepatosplenik kandidiyaz tanısı
alan liposomal AmB ve flukonazol tedavisine yanıtsız uzun süreli kaspofungin tedavisi ile iyileşen bir
olgu sunulmuştur.
Primer deri kökenli lenfoblastik lenfoma tanısıyla Hematoloji servisinde izilenen 19 yaşında erkek hastaya 2003 yılında RİEHME protokolu faz I ve faz II indüksiyon tedavisi uygulanmış. GMALL faz I konsolidasyon tedavisi sonrası febril nötropenik atak gelişen hastaya meropenem ve amikasin tedavisi başlandı.
Tedavinin 7. gününde ateşinin devam etmesi üzerine liposomal AmB (1mg/kg/gün) eklenen hastada bir
kaç gün sonra sağ üst kadran ağrısı ve ikter gelişti. Karın USG ve BT’si ise normal idi. Liposomal AmB
tedavisinin 30. gününde ateş ve karın ağrısı şikayetleri devam ediyordu; CRP değeri ise 34 kat yüksekti.
Bunun üzerine çekilen üst karın MR’da karaciğer ve dalakta 1-2 cm boyutunda çoklu noduler lezyonlar
saptandı (Şekil). İki kez yapılan karaciğer biyopsisi ile doku örneklerinin kültürlerinde üreme olmadı.
Patolojik incelenmesinde lenfoma infitrasyonu gözlenmedi ve enfeksiyonu düşündüren bulgular saptanmadı. Mevcut tedaviye flukonazol eklendi ve bir aylık kombine tedaviye karşın klinik ve biyokimyasal
yanıt alınamadı. AmB ve flukonazole klinik yanıtsız olduğu düşünülerek kaspofungin (ilk gün 70 mg,
idame olarak 50 mg/gün) tedavisine geçildi. Kaspofungin tedavisinden yaklaşık 1.5 ay sonra klinik ve biyokimyasal yanıt alındı; ateş ve CRP değerleri geriledi. Tedavinin 5. ayında çekilen son MR da lezyonların
iyileşme ile uyumlu olduğunun bildirilmesi (şekil) üzerine tedavi kesildi.
Daha sonra primer hastalığı nüks eden hastaya kemik iliği transplantasyonu uygulandı. Febril nötropenik
atakları döneminde ve sonrasında hepatosplenik kandidiyazda nüks görülmedi.
Hepatosplenik kandidiyaz mevcut antifungal ilaçlara karşın tedavisi oldukça güç bir hastalıktır. Kaspofungin klasik tedaviye dirençli olgularda kullanılabilir.
200
P061
Amfoterisin B Tedavisine Yanıtsız Dissemine
Trichosporonosis Olgusu
E. Vanlı1, M. Yılmaz1, G. Çetin2, B. Ferhanoğlu2, F. Tabak1, G. Aktuğlu2,
R. Öztürk1
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
2
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim
Dalı, İstanbul
1
Trichosporonosis, bağışıklığı baskılanmış hastalarda giderek artan sıklıkta görülen invazif bir fungal enfeksiyondur. Bu hastalar tedaviye rağmen %80’leri bulan mortaliteye sahiptir.
Olgu: 62 yaşında kadın hasta, 2005 yılında NHL’dan ALL blastik dönüşümü nedeniyle hematoloji servisine yatırılarak kemoterapi başlandı. Ağustos 2005’de febril nötropeni protokolüne alındı. Kan kültüründe
Klebsiella pneumoniae üreyen ve başlangıç tedavisine yanıt veren ve kontrol altına alınan ateşi 1 hafta sonra yeniden yükselince ampirik konvansiyonel amfoterisin B (1 mg/kg/gün) tedavisine başlandı.
Alınan kan kültürlerinde maya izole edildi. Bu etkenin E testi ile MİK değerleri flukonazol için 3 µg/ml
ve amfoterisin B için 0,125 µg/ml idi. Yaklaşık 2 hafta sonra lipozomal amfoterisin B (5 mg/kg/gün)
tedavisine geçildi.
Çekilen akciğer tomografisinde (HRCT) bilateral çevresinde buzlu cam görünümleri de olan nodüler lezyonlar saptandı ve bulgular fungal pnömoni lehine değerlendirildi. Hastanın nötropeniden çıkmasına
rağmen ateşlerinin devam etmesi nedeniyle alınan kan kültüründe yine maya kolonileri izole edildi.
Hastanın kan kültürlerinden izole edilen maya API 32 C ile Trichosporon mucoides olarak tanımlandı.
Tedavinin 3. haftasında çekilen yeni akciğer tomografisinde iki taraflı, bazılarında hilal belirtisinin izlendiği çok sayıda nodüler lezyonlar ve yaygın buzlu cam görünümleri saptanması ve ateşlerinin devam
etmesi nedeniyle de klinik tablosunun ilerlediğine karar verildi. Ayrıca karın tomografisinde karaciğer
ve dalakta hipodens lezyonlar saptandı. Tedaviye flukonazol eklenen hastanın ateşlerinin devam etmesi
üzerine bir hafta sonra yaklaşık 2 ay aldığı tüm antifungal tedavileri kesilerek, vorikonazol tedavisine
başlandı. Tedavinin 3. haftasında ateşi düşen hasta, 3 ay tedaviye devam etti. Vorikonazol tedavisine
yanıtlı kabul edilen hasta uygulanan yeni bir kemoterapi sonrası gelişen febril nötropeni atağı ile kaybedildi.
Uzamış ateşi olan febril nötropenik hastalarda Trichosporon cinsi mantarlar, invazif pulmoner aspergilloz
ve hepatosplenik kandidiyaza benzer klinik tablolara yol açabilmesi nedeniyle ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
201
P062
Katetere Bağlı “Breakthrough” Trichosporon spp. Fungemisi
Gelişen Bir Febril Nötropeni Olgusu
C. Burnik1, G. Özkaya2, M. Akova2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
1
2
Toprak ve taze suda doğal olarak bulunan ve normal cilt ve ağız florasında da bulunabildiği bilinen Trichosporon spp. immünokompromize kişilerde katetere bağlı fungemi, endokardit, peritonit ve menenjit
gibi invaziv infeksiyonlara neden olabilir. Özellikle son iki dekadda immünokompromize konak popülasyonundaki artış ve invaziv işlemlerin daha sık uygulanır olması Trichosporon spp.’e bağlı infeksiyonlarla
daha sık karşılaşılmasına neden olmuştur. Febril nötropeni hastalarında empirik antifungal tedavi uygulamalarında gerek amfoterisin B gerekse de kaspofunginin yaygın olarak kullanılması, bu antifungallere
dirençli olan Trichosporon spp.’e bağlı “breakthrough” invaziv infeksiyonların insidansında da artışlara
neden olmuştur.
Olgu: Akut myelositer lösemi tanısıyla izlenmekte olan 63 yaşındaki erkek hastada, konsolidasyon kemoterapisi sonrası febril nötropeni atağı gelişti. İki hafta öncesinde Hickmann kateteri takılmış olan
hastanın, ateş dışında fizik muayene bulguları normal sınırlardaydı. Hastaya empirik olarak piperasilin-tazobaktam tedavisi başlandı. Antibakteriyel tedavinin beşinci gününde ateş yanıtı olmayan hastaya empirik olarak lipozomal amfoterisin B başlandı. Hastanın bir gün sonra çekilen akciğer yüksek
çözünürlüklü tomografisinde mantar infeksiyonuyla uyumlu yaygın nodüller ve halo bulgusu saptandı,
galaktomannan düzeyi 2.7 TU/ml idi. Antifungal tedavinin üçüncü gününde ateşi hala devam eden hastanın kan ve kateter kültüründe Trichosporon asahii üremesi olduğu öğrenildi. Lipozomal amfoterisin
B kesilip vorikonazol tedavisine geçildi ve Hickmann kateter çekildi. Bu değişikliklerden 48 saat sonra
hastanın ateşi düştü.
Sonuç: Trichosporon spp. konağa özellikle gastrointestinal sistemden veya vasküler kateter aracılığıyla
girer. Bu olguda giriş yolu kateter olmuştur. Mortalite hızı yaklaşık %85 olan invaziv Trichosporon infeksiyonlarında, immün rekonstitüsyon, giriş yolunun ortadan kaldırılması ve etkin antifungal tedavi ile yüz
güldürücü sonuçlar alınabilir. Trichosporon spp.’in tedavisinde ilk seçenek vorikonazol veya posakonazoldür. Alternatif olarak flukonazol denenebilir. Ateş yanıtının alınamadığı febril nötropeni olgularında,
bakteriyel infeksiyonların yanısıra breakthrough mantar infeksiyonları olasılığı da gözardı edilmemelidir.
202
P063
Hodgkin Hastalığında Hepatik Kandida Enfeksiyonu:
Bir Olgu Sunumu
Z. Akı1, N. Akyürek2, Ö. Güzel3, G.T. Sucak1, E. Senol3
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Ankara
3
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
1
2
Refrakter relaps Hodgkin hastalığı tanısı ile otolog kök hücre nakli (OKHN) yapılmak üzere yatırılan bir
olguda karaciğer parankiminde radyolojik olarak tespit edilen lezyonların ayırıcı tanısının klinik önemi
sunulmaktadır.
Olgu sunumu: Refrakter relaps Hodgkin hastalığı lenfosit fakir tip evre IVB tanısı ile başvuran 24 yaşında kadın hasta 2 kür Gemcitabin (1000 mg/m2/gün 1., 8., ve 15. günlerde) ve Vinorelbin (30 mg/
m2/gün 1., 8., ve 15. günlerde) kemoterapisi ardından OKHN yapılmak üzere transplantasyon ünitesine
yatırıldı. Nakil öncesi değerlendirme amacıyla yapılan radyolojik tetkiklerinde karaciğerde çok sayıda
nodüler kitle lezyonları tespit edilen hastada primer hastalığa bağlı tutulum olabileceği ön planda düşünüldü. Hemostaz testlerinde uzama olan hastaya kanama riski nedeniyle karaciğer biyopsisi yapılmadan
kemoterapisinin başlanmasına karar verildi. Biyokimyasal incelemelerinde ALP 204 U/L yüksek olması
dışında bozukluk olmayan hastanın kemoterapisi başlandı. Yatışından kısa süre sonra 38.90C dereceye
ulaşan aralıklı ateşi olan hastaya tüm kültür örnekleri alındıktan sonra immunosupresif olması gözönünde bulundurularak geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi başlandı. Bu tedavi ile ateş yanıtı alınamayan
hastanın balgam ve gaita kültürlerinde C. albicans üremelerinin olması üzerine tedaviye caspofungin
eklendi. Kombine antibiyotik tedavisi ile ateş yanıtı alınmayan hastanın kemoterapisinin 10. gününde
karaciğer fonksiyon testlerinde (AST 57 U/L, ALT 55 U/L, ALP 334 U/L ve GGT 377 U/L) 15. gününde de
bilirubin değerlerinde (T. Bilirubin 15,03, D. Bilirubin 12,81) artış olmaya başladı. Progresif olarak genel
durumu bozulan, ateş yanıtı alınamayan hastada laboratuvar bulgularında progresif artışa kilo artışı,
böbrek fonksiyon testlerinde bozulma ve uykuya meyil şeklinde şuur değişiklikleri eklendi. Mevcut tablosu ile primer hastalığın karaciğer tutulumu ön planda düşünülen hastada Gemcitabine bağlı hepatotoksisite, kemoterapiye sekonder venooklüziv hastalık gelişimi ve enfeksiyona sekonder karaciğer hasarı
olabileceği de düşünüldü. Uygulanan destek tedavisine rağmen genel durumu düzelmeyen; asit, ikter ve
ensefalopati ile karaciğer yetmezliği tablosu gelişerek exitus olan hastadan postmortem olarak alınan
karaciğer biyopsisi; morfolojik olarak kandida ile uyumlu mantar enfeksiyonu olarak değerlendirildi.
Sonuç: Hematolojik malign hastalıklarda uygulanan yoğun tedavilere ve hastalığın kendisine bağlı olarak gelişebilen immunosupresif durum invazif fungal enfeksiyonların da dahil olduğu enfeksiyon ilişkili
komplikasyonların sık olarak ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu hastalarda klinik, laboratuvar, görüntüleme yöntemleri ve uygun koşullar sağlanabildiği takdirde doku biyopsisi ile ayırıcı tanının yapılmaya çalışılması hastanın takibinde önemli rol oynamaktadır.
203
P064
Akut Lenfoblastik Lösemi (All) Olgusunda Pulmoner ve
İntestinal Ascariazis
Ö. Şahin Balçık, M. Albayrak, F. Ceran, O. Yokuş, S. Dağdaş, M. Aylı, S. Erbaşı,
G. Özet
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, Ankara
Hepatobiliyer sistemin paraziter enfestasyonları gelişmekte olan ülkelerde daha yaygındır. Ancak gelişmiş ülkelerde de giderek artmaktadır. Bunun nedeni AIDS’li, organ transplantasyonu takiben immunsuprese ve kanser kemoterapisi uygulanan olguların sayısının giderek artmasıdır. ALL’li olgular immünsupresedir. ALL tedavisinde kullanılan kemoterapötikler ve özellikle kortikosteroidler de immünsüpresyona
katkıda bulunurlar. İmmunsuprese olgularda parazitler hızla çoğalır ve yayılır. Ascariazisin etkeni Ascaris
lumbricoides’tir. Ascariazis larval göç sırasında yerleştiği organlarda çeşitli histopatolojik değişimlere ve
semptomlara neden olur. Akciğerlerde öksürük, ateş, eozinofili, gezici ve geçici infiltrasyonlar ile seyreden Löeffler sendromuna yol açar.
Olgu: Elli yaşında kadın hastaya ALL tanısı ile kortikosteroid, antrasiklin ve alkilleyici ajan içeren kemoterapi uygulandı. Kemoterapinin on sekizinci gününde hastanın karın ağrısını takiben öğürme ile ağzından erişkin nematod geldi. Mikrobiyolojik değerlendirme sonucunda Ascaris lumbricoides olarak tanımlandı. Mebendazol tedavisi başlandı. Ancak tedavi altında hastada Löeffler sendromu gelişti. Hastanın
semptomları hızla ilerledi ve hasta solunum yetersizliği tablosu ile exitus oldu. İntestinal ve pulmoner
ascariazisin aynı anda görülmesi ve hızla ilerleyen solunum yetersizliğine yol açması nedeni ile bu olgu
sunuma uygun bulunmuştur. Sonuç olarak paraziter enfestasyonların endemik olduğu bölgelerde yaşayan hastalara immunsupresif tedavi verilmeden önce nematodlara yönelik klinik ve laboratuvar incelemelerinin yapılması ve gereğinde antiparazitik ilaçların tedaviye eklenmesi olası ağır klinik tabloların
gelişimini önleyebileceği düşünülmüştür.
204
P065
Hematolojik Malignitelerde Kemoterapi Sonrası Gelişen
Febril Nötropeni Seyrinde Entamoeba histolytica:
2 Olgu Sunumu
M. Yılmaz1, M. Pehlivan1, V. Okan1, Y. Pehlivan1, C. Arıkan1, Y. Zer2
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Gaziantep
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Merkez Laboratuvarı, Gaziantep
1
2
Entamoeba histolytica’nın neden olduğu amipli dizanteri karın ağrısı ve hassasiyet, tenezm, kanlı mukuslu diare ile karakterizedir. Endemik bölgelerde febril nötropeni izleminde gastrointestinal sistem yakınmaları gelişen hastalarda paraziter infeksiyonlar bildirilmektedir. Bu yazıda hematolojik maligniteli
2 olguda kemoterapi sonrası gelişen febril nötropeni seyrinde gelişen Entamoeba histolytica infeksiyonu
sunulmuştur.
Olgu 1: 56 yaşında kadın olgu, 10 yıl önce kronik lenfositer lösemi tanısı alarak klorambusil/prednizolon, CVP (siklofosfamid, vinkristin, prednizolon), (FC) fludarabin, sikklofosfamid den oluşan 3 sıra kemoterapi sonrası 1 ay önce relaps/refakter KLL kabul edilerek fludarabin, mitaksantron ve prednol (FND)
tedavisi verildi. Kemoterapinin 11. günde hastada 5 > kez gün diyare, karın ağrısı, karında şişlik izlendi. Aynı dönemdeki fizik bakısında genel durumu iyi, ECOG performans durumu 1 ve barsak peristaltik
sesleri artmış; laboratuvar incelemelerinde, lökosit 950/µL, nötrofil 20/µL saptandı. Hastaya parenteral
sıvı desteği yapıldı. Gönderilen gaita örneklerinde Entamoeba histolytica trofozoidleri gösterildi. Bunun
üzerine peroral ornidazol başlandı. Tedaviden 4. gününde şikayetleri gerileyen hastanın notropenisi ve
ishalinin düzelmesi üzerine taburcu edildi.
Olgu 2: 17 yaşında erkek olgu, şubat 2005’de Pre B cell ALL tanısı konulup CALBG remisyon induksiyon
kemoterapisi başlandı. Remisyona girmeyen hasta primer refrakter ALL kabul edilerek FLAG rejimi başlandı. Kemoterapinin 1. gününde febril nötropeni atağı gelişmesi üzerine antipseudomonal beta laktam/
amikasin başlandı. 5 gün içinde ateşi kontrol altına alınamayan hastaya caspafungin eklendi. Febril nötropeni atağının 9. gününde ateşi devam eden hastada 8 > kez gün diyare, karın ağrısı, karında şişlik, bulantı, kusma ve oral alımın bozulduğu izlendi. Aynı dönemdeki fizik bakısında genel durumu orta, ECOG
performans durumu 3 ve barsak peristaltik sesleri artmış; laboratuvar incelemelerinde, lökosit 120/µL,
Hb 9.9 gr/dL ve trombosit 22000/µL saptandı. Hastaya parentaral sıvı tedavisi yapıldı. Gönderilen gaita
örneklerinde Entamoeba histolytica trofozoidleri gösterildi. Tedaviye peroral ornidazol eklendi ve 4. gün
gastrointestinal yakınmaları kayboldu. Tedavi 10 güne tamamlanarak kesildi.
Sonuç ve Yorum: Fekal-oral yolla bulaş gösteren Entamoeba histolytica’nın neden olduğu amipli dizanteri bölgemizde sık olarak görülür. Diyare, karında rahatsızlık, iştahsızlık, gaz ve özgül olmayan diğer
sindirim sistemi belirtileri olan hematolojik maligniteli hastalarda, Çukurova bölgesinde Taşova ve arkadaşları %3 Entamoeba histolytica saptamışlardır. Endemik bölgelerde kemoterapi sonrası gelişen febril
nötropeni seyrinde karın ağrısı ve ishal bulguları saptandığında dışkıda mutlaka direkt mikroskopi ile
trofozoidler araştırılmalıdır. Hasta ve hasta yakınlarının eğitimi bu bulaşın önlenmesinde temel yoldur.
205
P066
Olgu sunuları: CMW
Non Hodgkin Lenfoma Nedeniyle Otolog Kemik İliği
Nakli Uygulanan Bir Hastada Gelişen CMV Enfeksiyonu
B. Arda1, Ş. Özkören1, A. Zeytinoğlu2, M. Işıkgöz Taşbakan1, M. Töbü3, H. Pullukçu1,
F. Büyükkeçeci3
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
3
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
1
2
Giriş: Sitomegalovirüs (CMV), beta grup insan herpes virüslerin bir üyesidir. Özellikle bağışıklık yetmezlikli hastalarda sık görülen fırsatçı patojenlerden biridir. Bu hastalarda duyarlı, güvenilir ve hızlı testlerle
tanının konulması ve antiviral tedavisinin erken başlanması mortaliteyi önemli oranda azaltmaktadır.
Bu bildiride kemik iliği naklinin 22. gününde, düşük antijenemi pozitifliği saptanan sistemik CMV enfeksiyonu sunulmuştur.
Olgu: Hastanemiz İç Hastalıkları Kliniğinde non-hodgkin lenfoma tanısıyla yatmakta olan 28 yaşında
kadın hastaya otolog kök hücre nakli yapıldı. Nakil sonrası 2. günde febril nötropeni gelişen hastada
ampirik olarak antimikrobiyal (antibakteriyel ve antifungal) tedavi başlandı. Kültürlerinde üreme olmadı ve CMV antijenemi testi (CINAkit.CMV pp65(UL83), Argene, Fransa) olumsuz saptandı. OKİT sonrası
15.günde kemik iliği engraftmanı gerçekleşti. Ancak genel durum bozukluğu ve ateş yüksekliği devam
eden hastada öksürük, balgam çıkarma yakınmaları başladı, ikter gelişti. Yapılan tetkiklerinde Lökosit
sayısı: 4.900/mm3 (lenfomonositoz), AST: 318U/L, ALT: 392U/L, ALP:1252U/L, T. bilirubin: 9.14 mg/dl,
D.bilirubin: 5.73 mg/dl, LDH:1509, üre:153 mg/dl, kreatinin: 2.98mg/dl olarak belirlendi. Akciğer grafisinde pnömonik infiltrasyon olan hastaya çekilen Toraks Spiral BT’sinde sağ akciğer üst lobta fokal interlobüler septal kalınlaşma alanları (viral enfeksiyon?) saptandı. Nötropenik dönemde CMV antijenemi
testi olumsuz olan hastanın engraftman sonrası antijenemi kontrolünde 3 hücre / 2x105 hücrede olumlu
olarak bulundu ve gansiklovir tedavisi başlandı. Tedavinin 2. gününde genel durumu düzeldi. Takibinde
klinik ve laboratuvar değerleri normal sınırlara geriledi. Kontrol CMV antijenemi testleri olumsuz saptanan hastanın tedavisi 21 güne tamamlandı.
0
Kemik iliği nakli
TZP
Teikoplanin
Amfoterisin B
CMV antijenemi
2
5
7
12
13
20
206
25
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
41
X
-
+
Gansiklovir tedavisi
KCFT yüksekliği
22
X
X
Sonuç: CMV enfeksiyonu, bağışıklık sistemi baskılanmış solit organ, kemik iliği transplantasyon alıcılarında ve AIDS hastalarında önemli morbidite nedenidir. Febril nötropenik hastalarda antibakteriyel
ve antifungal tedaviye yanıt vermeyen olgularda başta CMV olmak üzere viral enfeksiyonlar mutlaka
düşünülmelidir. CMV antijenemi testi kısa sürede sonuç vermesi ve çok özel donanımlı laboratuvar koşulları gerektirmediği için avantajlıdır. Ancak kemik iliği tranplantasyonlarının erken döneminde gelişen
nötropeni döneminde testin duyarlılığı azalmaktadır. Bu durumda viral genomu araştıran nükleik asit
testlerinin kullanılması daha doğru olacaktır. Bu makalede sunulan olguda nötropenik dönemde CMV
antijenemi testi olumsuz olmasına rağmen engraftman sonrası klinik, laboratuar bulguları ve düşük
antijenemi olumluluğu ile hastaya CMV enfeksiyonu tanısı konmuş, antiviral tedavi ile klinik başarı sağlanmıştır.
207
P067
Akut Lenfoblastik Lösemili Bir Çocukta Pnömoni Tanısı İle
İzlenen Diafragma Defekti
H. Tezer1, M. Ceyhan1, İ. Yildirim1, S. Aytac2, M. Cetin2, M. Tuncer2, G. Secmeer1,
A. B. Cengiz1, İ. Devrim1, S. Yetgin2
Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
1
2
Akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı ile izlenen ve tedavi edilen 5 yaşında erkek hasta 2 günlük ateş ve
öksürük şikayetleri ile başvurdu. Fizik incelemede vücut ısısı 38.60C, dinlemekle sol akciğer bazalinde
akciğer seslerinin azaldığı saptandı. Hastanın beyaz küresi 600 (ANC 60) /mm3 idi. Akciğer grafisi sol alt
lobta infiltrasyon olarak değerlendirildi ve antibiyotik tedavisi başlandı. Bir yıl önceki bilgisayarlı toraks
tomografisinde aynı bölgede mantar enfeksiyonu olduğunun rapor edilmesi nedeniyle tedaviye amfoterisin B eklendi.Tedavinin 5. gününde semptom ve bulgularının kaybolmasına rağmen akciğer grafisi
bulgularında değişiklik olamamsı nedeniyle çekilen bilgisayarlı tomografide görülen lezyonun barsak
mezenterine ait olduğu saptandı ve diafragma hernisi tanısı konuldu.
Diyafragma hernileri 2100-5000 canlı doğumda bir görülür ve diyafragmadaki konjenital veya edinsel
defekte bağlı olarak abdominal içeriğin torasik boşluğa geçmesi olarak tanımlanır. En sık konjenital diyafragma tipi Bochdalek hernisidir. %70-75 sol taraftadır. Büyük hernilerde genellikle doğumdan hemen
sonra bebeklerde solunum sıkıntısı ortaya çıkar ancak küçük herniler asemptomatik olduğundan genellikle başka nedenlerle çekilen akciğer grafileri ve bilgisayarlı tomografi yada magnetik rezonans gibi
görüntülemelerle tanı alır.
208
P068
Hipersplenizmi Olan Talasemi Majörlü Olguda Nötropeni ve
Febril Nötropeni Atağı
D. Yazman
Burhan Nalbantoğlu Devlet Hastanesi, Hematoloji ve Onkoloji Servisi, Lefkoşa
Pekçok sebebe bağlı olabilecek splenomegali, uygunsuz hipersplenik sekestrasyona yol açar. Dalakta
sekestre edilen lökosit ve trombositler normal yaşam sürelerine devam edebilir ve enfeksiyon, travma
gibi durumlarda gerektiğinde dolaşıma yavaş da olsa verilebilirler. Hipersplenizme bağlı nötropenik ateş
nadir durumlarda tanımlanmıştır. Splenomegali/hipersplenizme yol açan sebeplerden biri olan talasemi
majörde ise, lökopeni sık gelişip bunun enfeksiyonlara yatkınlık sağladığı bilinmekle birlikte, literatürde ilaçlara bağlı olmayan nötropenik ateşli talasemili olgu tanımlamasına rastlanmamaktadır. Talasemi
major olan ve splenektomize olmamış bulunan genç olgumuzda ilaçlara bağlı olmayan sitopeniler bir
sure sonra mutlak nötrofil sayısının 1.1 x 109/L’e düşmesi sırasında 4 gün süren nötropenik ateşe yol
açmış, kan ve idrar kültürlerinde miroorganizma üretilememiş ve klinikte ateş dışında herhangi bir enfeksiyon belirteci olmamakla birlikte, SBA 5 günlük ikili antibiyoterapi (sefepim, amikasin) ve 2 günlük
G-CSF ile tedavi sonrası düzelmiştir. Ateşsiz üç gün sonunda nötropeniden çıkan hasta ayaktan amoksisilin klavulonat ile bir hafta daha tedavi edilmiştir. Üçay sonrasında vakaya splenektomi uygulanarak
sitopenilerinde düzelme sağlanmıştır.
209
P069
Febril Nötropeni ile İlgili Bir Web Eğitim Sitesi:
www.febrilnotropeni.net
Diğer konular
H. Akan1, M. Akova2, T. Çalıkoğlu3, K. Hakan Gülkesen4
Febril Nötropeni Çalışma Grubu,
1
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara
2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara
3
Ankara Onkoloji Hastanesi, Ankara
4
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara
İnternet üzerinde sağlık personelini ilgilendiren çok sayıda eğitim portalı vardır. www.febrilnotropeni.
net, febril nötropeni ile ilgili sorunlara eğilen bir Türk web sitesi olup, Febril Nötropeni Çalışma Grubu tarafından Mayıs 2002 tarihinden beri yayınlanmakta ve yönetilmektedir. Bu çalışmada bu portalin Aralık
2004-Kasım 2005 tarihleri arasında 11 aylık kullanım süreci incelenmiştir.
Bu portal serbest kullanımlı olup, kullanım için kayıt istenmektedir. Halen 2000’in üzerinde kayıtlı üye
vardır. Bunlardan %20’si uzmanlık öncesi dönemde, %28’i üniversitede infeksiyon hastalıkları, mikrobiyoloji, hematoloji-onkoloji dallarında uzman, %24’ü üniversite dışı ancak eğitim kuruluşlarında uzman
olarak çalışmaktalar. Bunun dışında kalanlar ise ilk basamak pratisyenleri, diğer uzmanlık dalları çalışanları ve farmasötik sektör çalışanları olarak belirlenmiştir. Portalin masrafları sitenin organizasyon ve
içeriği ile ilgisi olmayan, ancak isimleri sitede belirtilen ilaç endüstrisi kuruluşlarının eğitim destekleri ile
karşılanmaktadır. Tüm üyelere 2 üniversite öğretim üyesi tarafından seçilen makale ve haberler e-posta
ile gönderilmektedir. Bu makaleler önemli tıp dergilerinin içerik uyarılarından ve iyi bilinen eğitim sitelerinden (CDC, WHO, Medscape gibi) elde edilmektedir. Kısa bir Türkçe bildiri konulmakta ve olanaklı olan
durumlarda makalenin bildirisine ulaşılabilmektedir. Eğer herkese açık tam metin varsa buna da link
verilmektedir. Bunun dışında kılavuzlar, serbest slayt setleri, çalışma protokolleri, grubun yenilemeleri,
Sürekli Tıp Eğitimi (STE) aktiviteleri, anketler ve çeşitli toplantılar duyurulmaktadır. Çalışmanın yapıldığı
dönemde site 30.740 kez ziyaret edilmiş ve toplam 282.239 hit almıştır. Buna karşın hit sayısı sadece
2006 yılının Ocak ayında 137.000’in üzerine çıkmıştır. Çalışma dönemi içinde siteden indirilen dosyaların büyüklüğü yaklaşık olarak 5.5 Gb olarak saptanmıştır. Yine Ocak 2006 ayı içinde siteden indirilen
veri dosyalarının büyüklüğü 1,75 Gb olarak ölçülmüştür. Sitenin okunma ve giriş sıklığı gün içinde en
sık sabah 9.00-11.00 saatleri arasında olup, hafta içi günlerde hafta sonuna kıyasla daha yüksek olarak
belirlenmiştir. Ayrıca siteye konulan haberlerin, güncelliği (örneğin Ocak 2006’daki kuş gribi salgını sırasındaki haberler), güvenilir kuruluşlar tarafından yayınlanan veriler olup olmaması da okunma sıklığını
etkileyen faktörler arasındadır. Sitenin sayfaları en sık infeksiyon hastalıkları uzmanları, takiben klinik
mikrobiyologlar, hematologlar ve farmasötik endüstri çalışanları tarafından izlenmektedir (sırasıyla
%33, %19, %9 ve %8).
Sonuç: Web üzerinden sunulan bilgiler güncelliğini çok kısa sürede yitirebilmesine karşın, güvenilir ve
sürekli yenilenen bilgilerin sunulması gerek sağlık çalışanları gerekse diğer okuyucular tarafından yüksek ilgiyle izlenmektedir.
210
P070
Diğer konular
Hastane Kaynaklı İnfeksiyon Etkeni Pseudomonas
aeruginosa İzolatlarında Per-1 Türü Genişlemiş Spektrumlu
Beta-Laktamaz (GSBL) Enzimlerinin Varlığının Önemi
P. Zarakolu1, G. Metan2, N. Aydın3, B. Altun1, G. Hasçelik2, M. Akova1
Ünitesi, Ankara
2
Kayseri
3
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Ankara
1
Amaç: Bu çalışmada Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hastanesi’nde hastane kaynaklı infeksiyonlardan izole edilen çoklu dirençli Pseudomonas aeruginosa izolatlarında PER-1 türü genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz enzimlerinin varlığının saptanması amaçlanmıştır.
Yöntem: Ocak 2002- Aralık 2004 tarihleri arasında yatarak tedavi gören hastalara ait farklı klinik örneklerden hastane kaynaklı infeksiyon etkeni olarak izole edilen 67 P. aeruginosa (17 kan, 17 idrar, 17
püy, 9 bronkoalveolar lavaj, 2 derin trakel aspirat, 2 katater, 1 beyin omurilik sıvısı, 1 torasentez sıvısı,
1 parasentez sıvısı) suşu çalışmaya alındı. Tür düzeyinde tanımlanmaları Sceptor (Beckton Dickinson,
USA) sistemi ile yapılan izolatlar çalışma dönemine kadar -80ºC’da saklandı. BlaPER-1 genleri PZR ile
saptandı. İzolatlar arası genetik benzerliğin saptanması için PFGE yöntemi kullanıldı.
Bulgular: PZR deneyleri sonucunda izolatların %22.7’sinin (15/67) PER-1 enzimi sentezlediği saptandı.
İzolatlar belirgin klonal çeşitlilik göstermekteydi.
Sonuç: Sefepim ve seftazidim nötropenik ateş tedavisinde ampirik olarak sık kullanılan antimikrobiyaller olmalarına rağmen PER-1 türü GSBL üreten P. aeruginosa izolatların etken olduğu infeksiyonlarda
uygun bir seçenek olmamaktadır. Özellikle PER-1 türü GSBL enzimleri üreten P. aeruginosa suşlarının
yüksek oranda saptandığı bölgelerde çoklu dirençli suşlarla yapılan çalışmalar uygun ampirik tedavi seçimlerine yönelik önemli ip uçları vermektedir.
211
P071
Diğer konular
Genişlemiş Spektrumlu Beta-Laktamaz (GSBL) Üreten
Pseudomonas aerugınosa ve Acınetobacter baumannıı
İzolatlarının Çeşitli Antimikrobiyallere Duyarlılık Durumu
2
G. Metan1, P. Zarakolu , G. Hasçelik3, M. Akova2
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri
Ünitesi, Ankara
3
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
1
2
Amaç: Bu çalışmanın amacı Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hastanesi’nde 2002-2004 yıllarında İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi tarafından takip edilen hastalardan hastane infeksiyonu etkeni olarak izole edilen, genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ürettiği saptanmış olan Pseudomonas aeruginosa (n=48) ve Acinetobacter baumannii (n=53) suşlarının duyarlılık durumunun belirlenmesidir.
Yöntem: İzolatların seftazidim, sefotaksim, sefepim, tobramisin, siprofloksasin, piperasilin-tazobaktam,
imipenem ve meropenem duyarlılıkları Etest (AB Biodisk, Solna, Sweden) yöntemiyle saptanmıştır.
Bulgular: A. baumannii izolatlarının tobramisin duyarlılığı %54.7, karbapenem duyarlılığı %49.1 iken,
diğer ajanlara karşı duyarlılık %25’in altında idi. P. aeruginosa izolatlarının siprofloksasin, karbapenem
grubu, piperasilin-tazobaktam ve tobramisine karşı duyarlılık oranı %35-38 arasında idi. P. aeruginosa
izolatlarının % 37.5’inin, A. baumannii izolatlarının ise %37.7’sinin eş zamanlı olarak imipenem/meropenem, piperasilin-tazobaktam siprofloksasin ve tobramisine karşı dirençli olduğu saptandı.
Sonuç: GSBL üreten P. aeruginosa ve A. baumannii izolatlarının, sadece üçüncü ve dördüncü kuşak sefalosporinlere karşı değil, karbapenem grubu dahil tedavide kullanılan diğer antibiyotiklere karşı da yüksek oranda dirençli oldukları gözlendi.
212
P072
Karbapenem Dirençli Genişletilmiş Spektrumlu
Beta-Laktamaz Salgılayan Esherichia coli İzolatı
Diğer konular
G. Metan1, D. Gülmez2, Ö. Uzun3, S. Kocagöz4, G. Hasçelik2
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, Anabilim Dalı,
Kayseri
2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
3
Ünitesi, Ankara
4
Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
1
Amaç: Genişlemiş spektrumlu betalaktamaz (GSBL) salgılayan Escherichia coli, hastane kaynaklı enfeksiyonlarda sık izole edilmektedir. Bu suşlarda görülen çoklu direnç nedeniyle, ağır infeksiyonların tedavisinde karbapenemler tedavide birinci seçeneği oluşturmaktadır.Karbapenem direnci Enterobacteriaceae
ailesinin üyelerinde farklı merkezlerden artan sıklıkta bildirilmeye başlanmıştır. Bu çalışmada Türkiye’de
ilk kez izole edilen, GSBL salgılayan karbapenem dirençli bir E. coli suşu sunulmuştur.
Yöntem: Kronik böbrek yetmezliği tanısıyla izlenen 45 yaşındaki erkek hasta, Temmuz 2004’te bilateral plevral efüzyon nedeniyle hastanemize yatırıldı. Serviste farklı antibiyotik tedavileri altında
iyileşme sağlanamadı ve hasta, ikinci ayın sonunda İç Hastalıkları yoğun bakım ünitesine devredildi.
Verilen 20 günlük imipenem tedavisinin ardından tekrar yükselen ateş nedeniyle plevral sıvıdan yapılan
kültürlerindeki üreme GSBL pozitif karbapenem dirençli E. coli olarak tanımlandı (BD phoenix, USA). İzolata CLSI önerileri doğrultusunda fenotipik doğrulama testi olarak sefotaksim-sefotaksim/klavulanat ve
seftazidim-seftazidim/klavulanat ile kombine disk yöntemi uygulandı. Metallo beta laktamaz varlığını
saptamak için EDTA’lı disk difüzyon yöntemi kullanıldı.
Bulgular: Hastada tanımlanan E. coli izolatının kombine disk yöntemi (sefotaksim ve seftazidim) ile
yapılan GSBL fenotipik doğrulama testleri pozitif bulundu.
EDTA’lı disk difüzyon yönteminde, EDTA varlığının imipenem ve meropenem direncini ortadan kaldırdğı
gözlendi. Tanı sonrası antibiyotik duyarlılık sonuçlarına göre tedavisine amikasin eklenen hasta düzelme
göstermedi ve tedavinin 14’ üncü gününde kaybedildi.
Sonuç: E. coli izolatlarında GSBL enzimleri sık olarak saptanmaktadır. İmipenem/meropenem ise bu bakterilerle gelişen infeksiyonlarda etkin bir ajan olarak kullanılmaktadır. Artan karbapenem kullanımıyla
birlikte bu antibiyotiklere karşı direnç de yaygınlaşmaktadır. Çoklu direnç gösteren bakterilerin karbapenem direnci de kazanması tedavi seçeneklerini oldukça azaltacaktır.
213
P073
Türkiye Klinik Araştırmalar Eğitimi: Akademika
Diğer konular
H. Akan1, M. Akova2, E. Kansu3, O. Akbaş4, N. Ömeroğlu5, E. Tetik5, E. Taylan5,
İ. Hakkı Ayhan6
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara
3
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara
4
Hacettepe Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, Ankara
5
Monitor CRO; İstanbul
6
Sanofi- Aventis, İstanbul
1
2
Türkiye Doğu Avrupa bölgesinde İyi Klinik uygulamalar (İKU/GCP) kurallarını yerleştiren ilk ülkelerden
biri olmuştur. 1990’lı yılların başında başlayan bu süreç halen devam etmekte olup, Avrupa Topluluğu
uyum çalışmaları nedeni ile artan hızda devam etmektedir. İyi Klinik Uygulamalar halen çok az sayıda
Tıp Fakültesi müfredatında yer almaktadır. Bu konudaki sürekli eğitimi sağlamak için mezuniyet sonrası
dönemde açılan kurslar önemli rol oynamaktadır. AKADEMIKA® bu alanda, özellikle klinisyenleri ve çalışmalarda görev alanları eğitmek amacı ile kurulmuş olan bir organizasyondur. Şu ana kadar Aralık 2003 ve
Şubat 2006 tarihleri arasında 8 kurs yapılmış olup, toplam 405 kişi bu kursu almıştır. Kursu düzenleyenler
bir onkolog, bir hematolog, bir infeksiyon hastalıkları uzmanı, bir farmakolog ve bir Sözleşmeli Araştırma
Kurumu yöneticisi olmak üzere 5 kişidir. Bu kursta görev alan öğretim üyeleri aynı zamanda konu ile
ilgili değişik idari görevlerde de çalışmaktadır. (ör. Etik Kurullar). Toplantı sponsorluğunu bir ilaç firması
yapmakta olup (Sanofi-Aventis) bilimsel içerikle ilişkisi yoktur. Kurs programı, konuşmalar, interaktif
toplantılar, video gösterileri ve olgu tabanlı senaryolardan oluşmaktadır.
Kurs programı, katılımcıların klinik araştırmalar konusundaki o andaki durumunu saptamaya yönelik,interaktif bir anketle başlamakta, bunu katılımcıların kurs önceki bilgilerini ölçen 24 soruluk bir anket
izlemektedir. Bu anket, kurs sonunda geri bildirim oturumu öncesi tekrarlanarak, katılımcıların kurs sırasında kazanımları ölçülmektedir. Program İKU genel prensipleri ve Helsinki Deklarasyonu, ICH-GCP, EU
Directive 2001/20/EC ve yerel yasal düzenlemelerle ilgili bilgi veren bir girişler başlamaktadır. Programın
geri kalanı klinik araştırmaların yürütülmesi ile ilgilidir.
AKADEMİKA® Türkiye’de sürekli klinik araştırma eğitimi veren nadir programlardan olup, gerek T.C. Sağlık
Bakanlığı, gerekse uluslararası alanda bu konudaki en önemli sivil toplum kuruluşu olan ACRP tarafından
akreditasyon çalışmaları başlamıştır. Bu çabaların amacı, Türkiye’de klinik araştırmaların kalitesini yükseltmek ve bu konuda eğitilmiş kişi sayısını arttırmaktır. AKADEMİKA® toplantılarına katılmak için www.
Akademika.org web sitesi ile başvuru yapmak yeterlidir.
214
Yazar Dizini
Rakamlar, poster numarasını ve konuşma özetlerinin sayfa numarasını işaret etmektedir.
A
Akalın H., P029, P035, P036, P044, P056, 89
Akan H., P037, P042, P048, P001,
P008, P069, P073, 106, 30
Akan Ö.A, P042, P048, P020
Akay O.M., P059
Akbaş O., P073
Akbulut H., P006
Akdoğan E., P012, P043
Akı Z., P016, P017, P063
Akova M., P002, P009, P034, P049,
P051, P058, P062, P070, P071, P069,
P073, 114, 17
Akova Y. A, P021
Aksaray N., P054
Aksoy F., P012, P047
Aksoylar S., P004, P018
Aktuğlu G, P060, P041, P061
Akyürek N., P063
Alabaz D., P022, P054
Albayrak M., P064
Alhan E., P054
Ali R., P007, P026, P029, P035, P036, P044, P056
Alioğlu B., P057
Altıntaş A., P013
Altun B., P070
Altundal Y., P026, P029, P035, P036, P044, P056
Altunsoy A., P037
Altuntaş F., P025, P030, P033
Antmen B., P055
Ar C.M. 98
Arda B., P039, P053, P066
Arıkan C., P065
Arslan F., P041
Arslan H. P052, 119
Arslan Ö., P048
Aşçıoğlu S., P027
Aşık M., P006
Atay A.A., P040
Avcı Z., P057
Ayaz C. P013
Aybar Y, P060
Aydemir Ş., P018
Aydın K., P009, P012, P043, P047
Aydın N., P070
Aydınoğlu B., P014, P027
Aydoğan H., P040
Aygün G, 84
Ayhan İ. H, P073
Aylı M., P064
Aytaç S., P067, P024, P031, P032
Ayyıldız O., P013
Azap A., P037, P042, P048
Azap K.Ö., P021
B
Bahadır O., P047
Bal Ç, 13
Balçık Ö.Ş, P064
Başustaoğlu A.C, P040
Bayık M., P038
Baykara M., P001
Bayram İ., P022, P046, P054
Bilgin D., P038
Bodur H, 37
Boğa C., P052
Boz G. P043
Buldu H.M., P033
Bulut Y., P004
Burnik C., P062
Büyükçelik A., P001, P006
Büyükkeçeci F., P066, P039
C
Celeboğlu G.N, P011
Cengiz A.B. P067, P032
Ceran F., P064
Ceyhan M., P024, P031, P032, P067
Ç
Çalıkoğlu T., P069
Çelik Ü. S, P022, P054, P055
Çetin G., P061
Çetin M., P033, P024, P025, P030, P031, P032
Çetin M., P067
Çetingül N., P004, P018
Çınar H.G., P045
Çiftçioğlu A., P037
Çilli F., P018
Çimentepe M, P019
Çoğulu Ö., P004
Çolak D., P028, 25
Çulha V. K, P011
D
Dağdaş S., P064
Dağlı M, P019
Demirhan B. P057
Demirkazık A., P001, P006
Demiroğlu Y.Z., P052
Devrim İ. P067
Dirican A., P039
Doğan M., P001, P006
Doruk H., P001, P006
Durmuş A., P012, P043
E
Ellis M., 63
Emektaş G., P015
Ener B., P029, P035, P036, P044, P056
Erbaş G., P050
Erbaşı S., P064
Erbey F., P022, P046, P054
Ercan İ., P007, P026
Ergönül Ö, 102
Erol Ç., P016, P017
Ersöz G., P015
Eser B., P025, P030, P033
F
Ferhanoğlu B., P041, P061, 67
Fıratlı T., P038
G
Geyik M. F, P013
Glasmacher A, 28
Gülbaş Z., P059
Güleç M. P030
Gülkesen K. H P069
Gülmez D., P072
Gültekin M., P028
Gündüz E., P059
Gür D, 3
Güven S., P005
Güzel Ö., P016, P017, P050, P063
H
Haberal M. P021
Hasçelik G., P072, P070, P071
Hazar V., P023, P028
Hoşoğlu S., P013
İ
İçli F., P006, P001
İskender G, P019
İskender S., P043
İskit A.T, P049
İzmirli Ş., P041
K
Kadıoğlu B., P004, P018
Kandemir Ö., P003, P010
Kansoy S., P018, P004
Kansu E., P073
Kantar M., P004, P018
Kantar N.Ü, P014, P027
Kara A., P032, P045
Karadağ E., P057
Kaya A., P010, P015
Kaynar L., P025, P030, P033
Keskin K., P026, P029
Kılınç Y., P055
Kızılkılıç E., P052
Kiraz N., P059
Kiremitçi A. P059
Kocabaş E., P054, P055
Kocagöz S., P072
Koç A.N, P030, P033
Koçyiğit İ., P033, P025, P030
215
Kodallı N., P038
Korten V. P038
Koşucu P., P047
Köksal İ., P012, P047
Kömür M., P046
Kurt H., P037
Kutluk T, 47
Kuşoğlu H., P038
Kürekçi A.E., P040
L
Leblebisatan G., P055
M
Maschmeyer G, 83
Meral A, 55
Mert A, P060
Mert K., P055
Metan G., P070, P071, P072
Mete B., P041
Mutlu G., P028
Mülazımoğlu L., P038, 19
N
Nakas D., P014, P027
Nordmann P., P042
O
Odabaşı Z., P038
Oğan C, P019
Okan V., P005, P065
Omay S.B, P012, P047
Onay H., P004
Ongut G. P028
Ovalı E., P012, P047
Ozan Ü., P007, P026, P029
Ö
Öksüz Ş., P045
Ömeroğlu N., P073
Öncel M.Y, P057
Öz Ö., P026
Özaras R, 22
Özbek N., P057
Özbek Ö., P057
Özcan K., P046
Özcan N., P046
Özçelik T., P007, P026, P029, P035, P036, P044,
P056
Özdoğu H., P052
Özet G. P064
Özgüç M, 10
Özkalemkaş F., P007, P026, P029, P035, P036,
P044, P056
Özkan A., P026, P029, P035, P036, P044, P056
Özkasap S., P045
Özkaya G., P009, P051, P062
Özkınay F., P004
Özkocaman V., P007, P026, P029, P035, P036,
P044, P056
Özkören Ş., P066
216
Özsüt H, 32, 4
Öztuna F., P043
Öztürk R., P060, P061, P041, 40
Özveren A., P002
P
Pehlivan M., P005, P065
Pehlivan S. P005
Pehlivan Y., P065
Poirel L., P042
Pullukçu H., P066
Pürnak T., P049
S
Saba R., P028
Saliba F, 8
Sambatakou H, 65
Sancak B., P049
Sarı İ., P033, P025, P030
Sarıalioğlu F, 45
Sayılır K, P019
Seçmeer G., P067, P024, P031, P032
Shorbagi A., P002
Sipahi O.R., P053
Soyer N.A., P053
Soysal T., P041
Soyupak S., P055, P046, P054
Sönmez M., P012, P043, P047
Sözen E., P012
Sucak G., P016, P017, P050, P063
Sucu N., P012
Ş
Şahin E., P003, P010, P015
Şahin G.Ö, P034, P058, P002
Şardan Y.Ç P014, P027
Şaşmaz İ., P055
Şardan Çetinkaya Y., 95
Şaylı T. R, P011
Şenol E., P016, P017, P063, 117, 82
Şenses Z., P040
Şentürk E., P026
T
Tabak F., P041, P061
Taçyıldız N, 50
Tanır G., P045
Tanrıkulu A., P038
Tanyeli A., P022, P046, P054
Taşbakan Işıkgöz M, P066, P039, P053
Taylan E., P073
Taylan H.R., P012
Tek İ., P001, P006
Teke Üsküdar H., P059
Tetik E., P073
Tezcan G., P023
Tezcan M.E., P058
Tezer H. P067
Tiftik N., P003, P010
Timurağaoğlu A., P028
Tombuloğlu M., P053
Topçuoğlu P., P048
Tosun İ., P043, P047
Töbü M., P039, P066
Tunalı A., P007, P026, P029, P035, P036, P044,
P056
Tuncer M., P024, P031, P032, P067
Tunç B. P045
Turhan A., P039
Turunç T., P052
U
Ulusoy S., P039, P053
Uncu H., P052
Ursavaş A., P044
Usta N., P043
Utkan G., P006
Uygun V., P023
Uysal G. P011
Uysal S., P020, P042, P048
Uzun Ö., P072
Ü
Ülkü B, P060
Ünal A., P025, P030, P033
Ünal N., P034
Üstün C., P013
V
Vanlı E., P041, P061
Vural T., P028
Y
Yağcı M., P050, P016
Yalçın B., P001, P006
Yaman M., P028
Yaralı N., P045
Yaycıoğlu R.A, P021
Yazman D., P068, P008
Yegin A., P017, P050
Yenigün A., P019
Yeşilipek A., P023
Yetgin S., P032, P024, P031, P067
Yıkılmaz A., P030
Yıldırım G., P014, P027
Yıldırım İ. P032, P024, P031, P067
Yıldırım T., P051
Yıldız K., P047
Yıldız O., P025, P030, P033
Yılmaz B.A, P048
Yılmaz B.T., P057
Yılmaz G., P012, P021
Yılmaz M., P005, P012, P043, P047, P061, P065
Yokuş O., P064
Z
Zarakolu P., P070, P071
Zengin H., P014, P027
Zer Y., P065
Zeytinoğlu A., P066

2006-Febril Nötropeni Ödülü

Transkript

Benzer belgeler

04.08.2009 üyelerimizin sorularına

Konuşma Metinleri - Febril Nötropeni Portalı

Hakkında - Temel Nöroşirürji Kursları

tıp fakültesi tıp eğitimi ile ilgili kurul oluşturma yönergesi

antihiperlipidemik ilaçların ödenme koşulları fibratlar için

Anjana Spa Fırsatları

KISA ÜRÜN BİLGİSİ XALFU XL 10 mg uzatılmış salımlı