LHRH Agonistleri
Transkript
LHRH Agonistleri
METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ 9.Üroonkoloji Kongresi Prof. Dr. Semih Ayan LHRH LH testis ACTH DHEA testosteron Adrenal DHT- prostat 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA İlk Çalışmalar • Hugins ve Hodges (1941):orşiektomi ve östrojen, metastatik prostat kanserli hastalarda yararlı J Urol 2002, 168,1: 9-12 (Reprinted with permission Cancer Res, 1: 293–297, 1941.) Charles B. Huggins, Nobel Ödülü 1966 • VACURG (1967): orşiektomiye karşı plasebonun etkinliğini karşılaştırdıkları çalışma, 1 ve 5 yıllık izlemde orşiektomi lehine sağkalım avantajı J Urol 1967; 98:516-522 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Bilateral orşiektomi MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochrane Library database 19661998 LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta: LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin’den daha geniş (HR, 1.0994 [CI, 0.207- 5.835]), (HR, 1.1315 [CI, 0.533- 2.404]) (HR, 1.1172 [CI, 0.898-1.390]). 8 çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, 1.2158 [CI, 0.9881.496]). LHRH agonistleri ile tedavi terki (0%- 4%), NS AA ile olana (4% to 10%) göre daha az Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2000;132(7):566-77 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Bilateral orşiektomi • • • • Birkaç saat içinde kastre androjen seviyelerine ulaşılmasını sağlar. Kastre testosteron seviyesi : < 50 ng/dl, hassas ölçüm yöntemleri ile cerrahi kastrasyon sonrası ortalama testosteron seviyesi ortalaması 15 ng/dl olarak bildirilmektedir Olumsuz özellikleri : geri dönüşümsüz kastrasyon oluşturması, kötü psikolojik etki Tunika albuginea ve epididimis korunarak yapılan bilateral subkapsüler orşiektomi ile de aynı kastrasyon seviyelerine ulaşılmaktadır. Polascik TJ et l.J Urol 1999;162(2):293-306. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Östrojenler • Hipotalamustan salınan LHRH’ın baskılanması • Leydig hücrelerin direkt etki • Androjen inaktivasyonu 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Östrojenler • • • Dietilstilbestrol (DES) : Bugüne dek en sık kullanılan östrojen 5 mg/gün dozunda : yüksek oranda kardiyovasküler toksisite Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer. 1973;32(5):1126-30. 1 mg/gün : terapötik etkinlik sürüyor, ancak bilateral orşiektomiye göre daha fazla kardiyovasküler istenmeyen olaya rastlanıyor Oh WK.The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2002;1(2):81-9. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Östrojenler • Son yıllarda ilgi tekrar artmıştır : östrojenlerin kemik dansitesini ve bilinçsel fonksiyonları baskılamaması hormona dirençli prostat kanserlerinde yüksek oranda PSA yanıtlarının alınması prostat kanser hücrelerinde yeni bir östrojen reseptör tipinin (ER-beta) saptanmış olması J Urol. 2001;165(4):1146-51 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA 910 T04NXM1 Poliestradiol fosfat 240 mg ayda 2 im Triptorelin +flutamid 250mgx3 Orşiektomi+fl utamid250 mgx3 8 5 5 PFS üç grupta benzer Total sağkalım farkı yok HÖS farkı yok h a s t a Kardiyovasküler mortalite oranları benzer Nonfatal kardiyak olay oranı: PEP grubunda yüksek ö l ü m ü Ciddi kemik komplikasyonu MAB grubunda yüksek Scand J Urol Nephrol. 2008;42(3):220-9. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Östrojenler MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochrane Library database 19661998 LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta: LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin’den daha geniş (HR, 1.0994 [CI, 0.207- 5.835]), (HR, 1.1315 [CI, 0.533- 2.404]) (HR, 1.1172 [CI, 0.898-1.390]). 8 çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS LHRH a’lerine göre daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, 1.2158 [CI, 0.9881.496]). NS AA ile tedavi terki (4%-10%) LHRH agonistlerine göre (0%4%), göre daha yüksek Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.Ann Intern Med. 2000 Apr 4;132(7):566-77 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH Agonistleri • (löprolid, goserelin, buserelin ve triptorelin) • ileri evre prostat kanseri tedavisinde en sık uygulanan ajanlar haline gelmiştir • Bir, iki, üç ya da altı aylık depo formları şeklinde bulunurlar Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer: is there a best castration? Urology. 2003;62(2):207-13. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH Agonistleri Pulsatil olmayan kronik LHRH varlığı LH ve FSH salınımını baskılanması testosteronun 2-4 hafta içinde kastrasyon seviyelerine düşmesi 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH Agonistleri • Alevlenme fenomeni : Uygulanmasını izleyen 2-3 gün içinde başlayan ve yaklaşık bir hafta kadar süren LH indüksiyonuna bağlı testosteron artışı • 48 saat- 7 gün metastatik prostat kanserli hastada spinal kord kompresyonu, akut üriner retansiyon obstrüktif böbrek yetmezliği görülebilir Ancak bu riskin artmış olduğu asıl hasta grubunun yüksek volümlü, semptomatik kemik metastazları olan hastalar olduğu bilinmektedir • Alevlenme fenomeninin engellenmesi için LHRH agonisti ile birlikte aynı gün başlanan bir antiandrojenin iki hafta sürdürülmesi gereklidir. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochran e Library database 19661998 LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta:. LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin’den daha geniş (HR, 1.0994 [CI, 0.207- 5.835]), (HR, 1.1315 [CI, 0.533- 2.404]) (HR, 1.1172 [CI, 0.898-1.390]). Seidenfeld J et al. Ann Intern Med. 2000 Apr 4;132(7):566-77 8 çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS LHRH a’lerine göre daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, 1.2158 [CI, 0.9881.496]). NS AA ile tedavi terki (4%-10%) LHRH agonistlerine göre (0%4%), göre daha yüksek 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH Agonistleri EAU 2009 Rehberi: • LHRH agonistlerinin bilateral orşiektomi ve DES kadar etkin (20 ng/dl altında testosteron seviyesi) : Kanıt seviyesi 1a • Bunun yanı sıra orşiektominin psikolojik bozukluğunu ve DES’in kardiyovasküler toksisitesini yaratmamaktadır. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH antagonistleri • LH, FSH ve testosteron seviyelerinde alevlenme fenomenine yol açmadan hızlı bir şekilde düşüşün istendiği hastalar için uygun • en önemli kullanım problemi : ciddi alerjik reaksiyonlara yol açma riski 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH antagonistleri • Abarelix’in löproid asetat ve MAB (löprolid + antiandrojen) ile karşılaştırıldığı faz III randomize klinik çalışmalarda : metastatik ya da tekrarlayan prostat kanserli hastalarda testosteronun kastre seviyelere inmesi ve PSA’nın düşmesi açısında fark yok abarelix kolunda alevlenme fenomeni yok abarelix kolunda ciddi alerjik reaksiyonlar açısından fark yok McLeod et al. Urology. 2001 ;58(5):756-61. Trachtenberg J, et al. . J Urol. 2002;167(4):1670-4. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH antagonistleri-abarelix ABD’de FDA onayı (2003) : kullanımı başka bir tedavi alternatifinin bulunmadığı metastatik ve semptomatik hastalar ile sınırlı, İnjeksiyon yerinde reaksiyon ve sistemik alerjik reaksiyon bildirimlerinin artması nedeni ile kullanımdan çekilmiş (2008) 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA LHRH antagonistleri • Degarelix : • löprolid ile karşılaştırıldığı faz III çalışmada, başlanmasından 3 gün sonra ortaya çıkan ve bir yıllık takip boyunca devam eden testosteron düşüşünü sağladığı • injeksiyon yerinde löprolide nazaran daha sık reaksiyon yaptığı (%40 vs %1), ancak ciddi bir sistemik alerjik reaksiyona yol açmadığı rapor edilmiş • Aralık 2008’den itibaren ABD’de kulanım onayı verilmiştir Van Poppel et al. Eur Urol. 2008;54(4):805-13 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • Etki : Prostat hücre nükleuslarında yer alan testosteron ve dihidrotestosteron reseptörlerine bağlanarak apoptozisi indükler ve kanser gelişimini inhibe eder Anderson J. BJU Int. 2003;91(5):455-61. • Oral yoldan kullanılan bu ajanlar kimyasal yapılarına göre : steroidal :siproteron asetat, megestrol asetat ve medroksiprogesteron asetat nonsteroidal : nilutamid, flutamid, bicalutamid Steroidal antiandrojenler progestosyonel özelliklerinden dolayı hipofizde santral inhibisyon da yaparlar. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • medikal kastrasyonun tersine LH seviyesi düşmez • androjen üretimi baskılanmaz • testosteron seviyesi normaldir ya da hafifçe yüksektir • hastaların çoğunda bir miktar da olsa potens sürdürülebilmektedir • hepatotoksisite, jinekomasti ve göğüs ağrısı nonsteroidal antiandrojenlerin en sık yan etkileridir. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • Siproteron asetat (CPA) : Etkinliği iki faz III çalışmada değerlendirilmiştir. • EORTC 30761 çalışması : 236 lokal ileri ya da metastatik hastada DES ve medroksiprogesteron ile karşılaştırılmıştır. • CPA ve DES arasında sağkalım farkı bulunmaz iken, medroksiprogesteron alanlarda sağkalım ve progresyon zamanı kısalmıştır EORTC protocol 30761. Prog Clin Biol Res. 1989;303:111-6. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler CPA • • 525 olgunun CPA, goserelin ya da goserelin + CPA tedavilerine randomize edildiği diğer çalışmada ise Tek başına goserelin ile elde edilen progresyona kadar geçen süre tek CPA alan gruba göre daha uzundur (346 vs 225 gün) Eur Urol. 1996;29(1):47-54. • CPA Avrupa’da lisanslı iken ABD’de kullanılmamaktadır. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • Flutamid : En eski nonsteroidal antiandrojendir. • Oral yoldan 250 mg x3 • En önemli yan etkileri diyare ve hepatotoksisitedir • Erektil fonksiyonun yüksek oranda sürdürülebildiğine dair ilk veriler daha sonraki çalışmalarda teyyid edilememiştir (EORTC 30892’de %20) EORTC Protocol 30892. Eur Urol. 2004;45(4):457-64. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • Flutamid monoterapisinin standard tedavilerle (bilateral orşiektomi ya da MAB) karşılaştırıldığı sadece 2 faz III çalışmada sağkalım sonuçları verilebilmiştir. • PSA ≤100 ng/mL olan hastalarda flutamid ile sağlanan sağkalım diğer kollara benzerdir Pavone Macaluso M. Flutamide monotherapy versus combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Interim report of an Italian multicenter randomized study. SIU 23rd Congress, 1994; 354a. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, Hubert J, Soret JY, Mangin P, Mallo C, Fraysse CE. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma.. Eur Urol. 1997;32(4):391-5. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • Flutamidi MAB ile karşılaştıran metastatik prostat kanserli 700 hastanın kaydedildiği ve devam etmekte olan İsveç çalışmasının sonuçlanması flutamid monoterapisi ile ilgili tartışmaya önemli katkı sağlayacaktır 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • • Bicalutamid : Monoterapisi ile ilgili ilk çalışmalarda MAB için onay alınan 50 mg/gün dozu kullanılmış ve kastrasyon tedavilerine göre daha kötü sağkalım sonucu alınmıştır Casodex Study Group. Eur Urol. 1998;33(1):39-53. • • Monoterapi için günlük dozun 150 mg’a çıkarılması ile yapılan iki randomize prospektif çalışmada : M1 hastalarda PSA 400’ün üzerinde olmadıkça kastrasyon ile benzer sağkalım sağladığı bildirilmiştir Prostate Cancer Prostatic Dis. 2001;4(4):196-203. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Bicalutamid 150 mg/gün EPC Program Bicalutamid EPC Program (n=8113) Yerel katılımcılar tarafından uygulanan primer tedavi Trial 23 N. America (n=3292) Trial 24 Europe / RoW (n=3603) Trial 25 Scandinavia (n=1218) 1:1 randomizasyon Bicalutamid 150 mg ya da placebo Primer son nokta hastalık progresyonu ve sağkalım Wirth et al. J Urol. 2004;172(5 Pt 1):1865-70. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Toplam sağkalım: ortanca 5.4 Yıllık takip Sağkalım oranı 1.0 0.8 Bicalutamid 150 mg Placebo 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 Ölüme dek geçen yıl 6 7 8 HR 1.03; 95% CI 0.92, 1.15; P=0.582 Bicalutamid 150 mg events = 628 (15.5%) Placebo events = 608 (15.0%) Wirth MP et al. J Urol. 2004;172:1865-70. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Progresyonsuz sağkalım-Lokal ileri evre hastalık ort 5.4 Yıllık takip Progresyon gösteren hasta (%) 70 61.2 60 50 Bicalutamid 150 mg Placebo 48.6 44.2 40 33.5 30 15.6 20 20.0 10 0 HR: P-value: Sadece izlem 0.53 <0.001 Radikal Prostatektomi 0.71 =0.00340 Radioterapi 0.58 =0.00348 Wirth MP et al. J Urol. 2004;172:1865-70. . 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler-bicalutamid • ortanca 7.4 yıllık takibi sonunda lokal ileri evredekilerin sağkalımı primer tedavinin ne olduğu fark etmeksizin iyileşme göstermiştir McLeod et al. BJU Int. 2006;97(2):247-54. • Bicalutamidin en önemli yan etkisi olan jinekomasti (%70) ve göğüs ağrısı (%68) antiöstrojenler ile, profilaktik radyoterapi ile ya da mastektomi ile tedavi edilebilir Van Poppel et al. Eur Urol. 2005;47(5):587-92 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • • • • • Nilutamid : ikinci kuşak bir antiandrojendir günde 1 kez oral (yarılanma ömrü 45 saat) bulantı, kusma, alkol intoleransı ve karanlığa adaptasyonda güçlük en sık görülen yan etkilerdir İnterstisyel pnömoni nadir görülen ancak ciddi bir yan etkidir Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after androgen ablation fails.. J Urol. 2003;169(5):1742-4. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Antiandrojenler • • Nilutamid monoterapisini kastrasyon tedavileri ya da diğer antiandrojenler ile karşılaştıran bir çalışma yok Metastatik prostat kanserli 457 olgunun dahil edildiği bir çalışmada, orşiektomi veya plasebo ile kombine edilen nilutamid grupları karşılaştırılmış, orşiektomi+nilutamidin kombine edildiği kolda hastalığa özgü sağkalım ve genel sağkalım açısından önemli artış olduğu bildirilmiştir. International Anandron Study J Urol. 1997;158(1):160-3. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA MEDLINE Cancerlit, EMBASE, and Cochrane Library database 19661998 LHRH agonistleri ile 10 çalışmada 1908 hasta:. LHRH agonistleri ile DES ve orşiektominin etkinliği eşit LHRH agonistleri arasında OS farkı yok, leuprolide ve buserelin ile CI goserelin’den daha geniş (HR, 1.0994 [CI, 0.207- 5.835]), (HR, 1.1315 [CI, 0.533- 2.404]) (HR, 1.1172 [CI, 0.898-1.390]). Seidenfeld J et al. Ann Intern Med. 2000 Apr 4;132(7):566-77 8 çalışmada 2717 hasta : NS AA ile elde edilen OS LHRH a’lerine göre daha düşük, HR istatiksel anlamlılığa yakın (hazard ratio, 1.2158 [CI, 0.988- 1.496]). NS AA ile tedavi terki (4%-10%) LHRH agonistlerine göre (0%- 4%), göre daha yüksek 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Maksimal Androjen Blokajı (MAB) • 21 çalışma, 6871 hasta • Monoterapi ya da MAB sonrası sağkalım • 20 çalışmada 2 yıllık takipte MAB ile diğer kollar arasında fark yok ( [HR] = 0.970; 95% CI: 0.8661.087) • 10 çalışmada 5 yıllık takipte MAB lehine sağkalım avantajı(HR = 0.871; 95% CI, 0.8050.942) Samson DJ et al.Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer. 2002 Jul 15;95(2):361-76. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Maksimal Androjen Blokajı • 20 çalışma 6320 olgu, • Progresyonsuz sağkalımda 1. yılda anlamlı iyileşme (OR = 1.38; 95% CI 1.151.67; 7 çalışmadan 2278 hasta). • PFS’da MAB lehine %5 artış(%30 vs %25) • HÖS’da 5 yılda anlamlı iyileşme (OR = 1.58; 95% CI 1.05 to 2.37; 2 çalışmadan 781 hasta) Schmitt B, Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology. 2001;57(4):727-32. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Maksimal Androjen Blokajı • EAU 2009 rehberi: MAB alanlarda sağkalım çok az da olsa artmaktadır (Kanıt seviyesi 1a) • Ancak bu kadar sınırlı bir sağkalım iyileşmesi elde etmek için ödenen çok yüksek bir maliyetin yanı sıra hematolojik, gastrointestinal ve oftalmolojik yan etkiler de artmaktadır 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Minimal androjen blokajı ( periferal androjen blokajı) • 5 alfa-redüktaz inhibisyonu yaparak intraprostatik dihidrotestosteron seviyesini azaltan finasterid ile bu dihdirotestosteronun reserptörlere bağlanmasını engelleyen nonsteroidal antiandrojenin kombinasyonu ile yapılır. • Hayat kalitesi ve seksüel performansın korunmasına yönelik kaygı ile kullanılmaktadır. Hemen tamamında flutamid ile kombinasyon yapılan faz II çalışmaların olumlu sonuçları yayımlanmış olmakla birlikte standart bir tedavi şekli olarak kabul edilmemektedir. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular 1.Standart başlangıç tedavisi ne olmalıdır ? • • Orşiektomi ?, östrojen ? LHRH agonistleri ?, MAB ?, tek antiandrojen ? • Yaşam kalitesindeki olumlu yöndeki farklara, genel sağkalım ve progresyona kadar geçen sürenin cerrahi kastrasyon ve östrojene göre daha uzun olduğunu bildiren ?? veriler eklenince LH RH analogları Vogelzang NJ, final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology. 1995;46(2):220-6. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormone treatment for prostate cancer, UK, 1975–2004 (Adapted with permission from Hussain S et al. BJU Int 2008;101(5):547–55) 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular • ASCO’nun 2007’de yeniden gözden geçirilen uygulama rehberinde : LHRH agonistleri ile orşiektomi seçenekleri arasında bir öncelik tercihi yapılamaz, tedavi seçenekleri hasta ile birlikte değerlendirilmelidir • Initial Hormonal Management of Androgen-Sensitive Metastatic, Recurrent, or Progressive Prostate Cancer: 2007 Update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guideline.D. Journal of Clinical . Oncology, 2007;25(12):1596-1605 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular 2.Antiandrojenler diğer kastrasyon tedavileri kadar etkin midir ? • Fiziksel performansı ve libidoyu daha az etkilemesi avantajı ile tek başına antiandrojen tedavisinin popülaritesi son zamanlarda arttırmıştır. • ASCO rehberi ; seksüel yaşamı ile ilgili kaygıları olan olgularda ancak bir alternatif olarak düşünülebilir • EAU 2009 rehberine göre: düşük PSA’lı metastatik prostat kanserli hastalar için yüksek doz bicalutamid, kastrasyon tedavilerine bir alternatif olarak belirmiştir. Steroidal antiandrojenler monoterapi için önerilmemektedir. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular 3.Kombine androjen blokajı tek başına kastrasyon tedavisinden daha mı iyidir ? • Prostate Cancer Trialists’ Group’un yaptığı veri analizi sonucuna göre kombine androjen blokajı yapmak tek başına LHRH agonisti ile tedaviye göre küçük ancak anlamlı bir avantaj sağlamaktadır (%75.3 vs %72.4, 5 yıllık mortalitede azalma %2.9) • Ancak nonsteroidal antiandrojenlerle LHRH agonistlerinin kombine edilmesi ile yapılan MAB’da abdominal ağrı, diyare, oftalmik problemler ve anemiye daha sık rastlanmaktadır. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials.. Lancet. 2000;355(9214):1491-8. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA MAB Metaanalizi • 20 çalışma (6,320 hasta). • Sağkalım için OR bakıldığında : – 1.03 (95% CI:0.85 to 1.25) @ 1yıl – 1.16 (95% CI:1.00 to 1.33), @ 2 yıl – 1.29 (95% CI:1.11 to 1.50) @ 5 yıl • OS ancak 5 yılda anlamlı farklı halde • PFS sadece 1.yıl için daha iyi (OR=1.38) • Hastalıksız (cancer free) sağkalım ancak 5 yılda iyileşiyor (OR=1.22) • Yan etki MAB ile daha sık (%10 ilaç bırakma) • Yaşam kalitesi MAB ile daha kötü Sonuç: • MAB ile 5 yılda total sağkalım ve hastalığa özgü sağkalımda kısıtlı bir artış var, ancak artmış yan etki ve azalmış yaşam kalitesi pahasına Schmitt B, Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA a systematic review. Urology. 2001;57(4):727-32. Hormonoterapide Tartışmalı Konular • • • • 4.Erken androjen deprivasyonu geciktirilmiş tedaviye göre daha iyi sonuç verir mi ? MRC çalışması : 938 lokal ileri ya da asemptomatik metastatik hasta Erken dönemde hemen ADT almışlarda sağkalım avantajı var 15 yıla kadar uzayan takipte sağkalım farkı yok MRC, Br J Urol 1997 Kirk D, Br J Urol 2000 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapi erken-geç:EORTC 30891 Studer, U. E. et al. J Clin Oncol; 24:1868-1876 2006 Copyright © American Society of Clinical Oncology Çalışmaya alınan tüm hastaların Total sağkalımı Erken tedavi grubunda genel sağkalımda hafif bir artış gözlenirken, hastalığa özgü sağkalımda fark yoktur Erken androjen deprivasyonundan daha fazla yarar görenler yüksek . PSA’ya sahip genç yaştaki olgular gibi görünmektedir. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA (A) ilk semptomartik progresyona kadar geçen süre ve (B) ilk objektif progresyon Erken ADT alanlarda semptomatik progresyona ve objektif progresyona kadar geçe süre daha uzun P < .0001 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konularerken vs geç • • lenf nodu metastazı : Yakın zamanda 11.9 yıllık ortanca izlem süresi ile güncellenen Messing çalışmasında, erken deprivasyon yapılan grupta hastalığa özgü mortalite %15 iken progresyon olunca tedavi verilen grupta bu rakam % 49 idi Messing EM.Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy.Lancet Oncol. 2006;7(6):472-9. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA ECOG 7887 Trial: Study Design Radikal prostatektomi + lenf nodu diseksiyonu (n=98) Randomized Erken hormonoterapi (70% Goserelin, 30% bilateral orşiektomi) (n=47) Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8. Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480). Progresyona dek izlem (n=51) 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Nod pozitif PCa’da Cerrahi sonrası Hormonal Tedavi vs izlem Erken HT 1.0 izlem 0.8 0.6 0.4 Prostate Cancer-Specific Survival 0.2 P=0.001 0.0 0 20 40 60 80 100 120 aylar Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular-lenf nodu metastazı-erken vs geç • • • • EORTC 30846 çalışması : ortanca 8.7 yıllık izlem süresine erken ya da geç hormonoterapi alan lenf nodu pozitif olgular arasında sağkalım açısından fark yoktur Ancak bu çalışmada, Messing çalışmasından farklı olarak lenf nodu pozitifliği saptandığında prostatektomiler tamamlanmamıştır. Schröder FH et al. Results of European Organisation for the Research and Treatment of Cancer 30846--a phase III study..J Urol. 2004;172(3):923-7. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Progresif ya da metastatik prostat kanserlilerde hastalığa özgü ölüm için erkene karşı geciktirilmiş ADT Forest plot Copyright © American Society of Clinical Oncology Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Progresif ya da metastatik prostat kanserlilerde tüm hastalıklardan ölüm için erkene karşı geciktirilmiş ADT Forest plot Copyright © American D. Society of Clinical Oncology Loblaw, A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular-erken vs geç • Hormonoterapi başlanma zamanı ile ilgili çalışmaların kısıtlayıcıları: • Verilerin alındığı çalışmalarda PSA ikilenme zamanı, Gleason derecesi, ADT’ye PSA yanıtı gibi kriterlerin kullanılmamış olmasıdır. • Özellikle genel sağkalım, hastalığa özgü sağkalım ve metastatik oluncaya dek geçen sürenin önemli bir belirteci olduğu kabul edilen PSA ikilenme zamanını kullanan çalışmaların sonuçları, erken androjen deprivasyonu kullanımı için uygun hastaları seçmenin yanı sıra başlangıçta sitotoksik kemoterapi veya yeni biyolojik ajanların kullanılabileceği bir hasta grubunun oluşmasına da katkıda bulunacaktır. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular 4.Erken androjen deprivasyonu geciktirilmiş tedaviye göre daha iyi sonuç verir mi ? • EAU 2009 rehberi: asemptomatik ileri evre prostat kanserlerinde mevcut veriler ile bir tedavi zamanlaması tavsiyesinde bulunulamaz. • ASCO’nun 2007 metaanalizi : metastatik ya da progresif prostat kanserli olgularda androjen deprivasyonuna hemen başlananlar ile semptomatik olduğunda başlananlar karşılaştırıldığında; hastalığa özgü mortalite rölatif riskinde hafif bir azalma (%17) olurken genel sağkalımda herhangi bir farka rastlanmamıştır. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular 5.Aralıklı androjen deprivasyonu (AAD) sürekli androjen deprivasyonuna göre daha mı yararlıdır? • Teorik olarak androjen deprivasyonu yapıldıktan sonra ortaya çıkabilecek androjenden bağımsız hücreler gelişmeden önce hormonoterapiyi kesmek, tamamen androjene bağımlı kök hücrelerin yeniden gelişmesini ve hormonoterapiye duyarlı dönemin uzamasını sağlayacaktır. • Bu temel yararın yanına yaşam kalitesini arttırma ve tedavi maliyetini düşürme beklentileri de eklenince aralıklı androjen deprivasyonu fikri cazip hale gelmektedir. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA Hormonoterapide Tartışmalı Konular-AAD • EAU 2009 rehberine göre : aralıklı androjen deprivasyonu yaygın olarak kullanılmaktadır ve artık “deneysel tedavi” olarak değerlendirilemez. • faz II çalışmalar yeterli • hormon duyarlı sürenin arttığına dair sonuç veren faz III randomize çalışma yoktur 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA M1 ya da N+ 478 hast Ort PSA 158 R A N D O M İ Z A S Y O N AAD PSA<4 dur PSA>10 başla Ort 50 aylık izlem PROGRESYONSUZ GEÇEN SÜRE FARKSIZ SAD Miller K et al. Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen supression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007 Part 1: 25 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA aralıklı androjen deprivasyonu uygulanacak ise : aralıklı androjen tedavisi kastrasyon tedavisine ara vermedir, dolayısı ile sadece kastrasyon tedavisi alanlar için gündeme gelmelidir; yayımlanmış sonuçlar MAB alanlar için geçerlidir, tek başına LHRH agonisti alanlarda ne olacağı net değildir; ara verilmeden önce hormon baskılama süresi en az 6-9 ay olmalıdır; iyi bilgi verilmiş, hiçbir progresyon şüphesi olmayan hastalar için uygundur; ara verilen hastalar 3-6 ay ara ile klinik değerlendirmeye ve PSA ölçümüne çağrılmalıdır; klinik progresyon olduğunda ya da nonmetastatik hastalarda PSA 4, metastatiklerde 10-15 ng/mL üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanılmalıdır. BJU Int. 2007;100(4):738-43. 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA