69-83Ünflamasyon, sistemik - Hastane Infeksiyonlari Dergisi
Transkript
69-83Ünflamasyon, sistemik - Hastane Infeksiyonlari Dergisi
Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 69-83 tan H as e f İn ek si yonları ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Dr. Mehmet Ayhan KUZU* * Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dal›, Ankara. ‹NFLAMASYON Tan›m› ‹nflamasyon, organizman›n endojen veya ekzojen uyaranlara karfl› bafllatt›¤›, yaflam›n devam› için gerekli fakat spesifik olmayan yan›t›d›r. Bu yan›t›n biyolojik amac›, uyaran›n neden oldu¤u hücresel yaralanmay› tamir etmek, hücre ve yabanc› cisim at›klar›n› temizlemek, bakteri ve/veya uyaran› s›n›rland›rarak organizma üzerine olan zararl› etkileri engellemektir (1-3). Nas›l Aktive Olur? ‹nflamasyonun tetiklenmesi gerek infeksiyöz (gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler, virüs, mantar, parazit vb.) gerekse infeksiyöz olmayan (travma, yan›k, yabanc› cisim, iskemi, pankreatit vb.) birçok farkl› mekanizma ile olsa da, bu uyaranlara verilen cevap ayn›d›r (1,2). Nas›l Seyreder? Organizmada uyaran(lar)›n tetiklenmesi sonucu aktive olan inflamasyon, çok iyi flekilde kontrol edilen bir dizi reaksiyona neden olur. Bu yolla uyaran›n hasara u¤ratt›¤› dokuda da lokal olarak tamir olay›n› bafllat›r. Meydana gelen lo- kal inflamasyon sonucunda ya tam rezolüsyon ile etkenin meydana getirdi¤i hadise dokuda hiçbir sekel b›rakmadan temizlenebilir ya uyaran s›n›rland›r›larak apse geliflimi olabilir veya uyaran›n dokuda oluflturdu¤u hasar fibrozis ile iyileflebilir veya kronik inflamasyon geliflebilir (fiekil 1) (1,3). E¤er uyaran organizmada inflamasyonu tetiklerken belli bir eflik de¤eri aflar ise o zaman sistemik inflamasyon bulgular› ortaya ç›kar. Bu ise benzer flekilde organizman›n uyaran› tamamen nötralize etmesi (iyi); organizman›n uyaran› s›n›rlamas›, apse geliflimi (kötü); ve organizmada tetiklenen sistemik inflamasyon sonucu multipl organ yetmezli¤i ve ölüm (çok kötü) ile sonuçlanabilir. Bir örnek vermek gerekirse: ‹laçlara veya toksinlere karfl› akut olarak meydana gelen hipersensitivite reaksiyonlar› ani olarak geliflen sistemik inflamasyon neticesinde ölüm ile sonuçlanabilir (fiekil 1) (1). Nas›l Lokal Uyaran Sistemik Cevaba Neden Oluyor? Bireyler Aras›nda Fark Var m›d›r? Lokal bir uyaran›n sistemik inflamasyonu tetiklemesi uyaran›n fliddetine, do¤as›na, büyüklü¤üne ve organizman›n verdi¤i inflamatuvar cevaba ba¤l›d›r. “Genetik heterojenite” teorisine göre bireylerin ayn› uyarana verdikleri sistemik cevaplar birbirinden çok farkl›d›r. Örne¤in akut apandisit nedeni ile ameliyat etti¤imiz hastalar›n bulgular›n› inceledi¤imizde; baz›lar›nda taflikardi, atefl, toksik tablo ön planda iken baz›lar›nda ise sessiz bir tablo mevcuttur. 69 Kuzu MA. ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi ‹yileflme Mediatörler Apse oluflumu Akut inflamasyon Tamir Rejenerasyon Skar Hasar SIRS/Sepsis Mediatörler MODS/MOF Ölüm Kronik inflamasyon Devam eden infeksiyon Devam eden toksinler Otoimmün hastal›klar› Tamir Rejenerasyon Skar K›saltmalar: MODS: Multi-organ disfonksiyon sendromu, MOF: Multi-organ yetmezli¤i. fiekil 1. Akut ve Kronik ‹nflamasyonun Seyri ve Sonuçlar› (Collins T, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (1). ‹nflamasyonun Geliflmesi için Hangi Hücrelere ‹htiyaç Vard›r? Vaskülarize ba¤ dokusuna ihtiyaç vard›r. Vücudumuzun her yerinde olan bu doku nedeni ile herhangi bir yerimizde olan infeksiyöz veya infeksiyöz olmayan uyaran nedeniyle inflamasyonun tetiklenebilece¤i unutulmamal›d›r. Cerrahi alan infeksiyonlar›nda da benzer flekilde vücudumuzun herhangi bir yerinde (parmak ucunda panaris; peritonda intraabdominal apse geliflimi) vaskülarize ba¤ dokusunun bir bakteri ile invazyonu sonucu inflamasyon olay› bafllar (fiekil 2) (1). ‹nflamasyonun Tipleri Nelerdir? Çok k›sa bir zaman içinde geliflerek s›kl›kla s›v› ve plazma proteinlerinin eksudasyonu (ödem) ve nötrofillerin göçü fleklinde seyreden akut tip ve daha uzun süreler içinde s›kl›kla lenfosit ve makrofajlar›n hakim oldu¤u damar proliferasyonu, fibrozis, doku nekrozu ile karakterli kronik tip olmak üzere ikiye ayr›l›r (1-3). ‹nflamasyonun Tarihçesi: ‹nflamasyonun Kardinal Bulgular› Nelerdir? ‹nflamasyonun temel bulgular› olan “rubor (k›zar›kl›k), tümör (flifllik), calor (›s› art›fl›) ve do70 lor (a¤r›)” eski M›s›r dokümanlar›nda (M.Ö. 3000) tan›mlanm›flt›r. Virchow taraf›ndan da bunlara “functio laesa” (fonksiyon kayb›) eklenmifltir. 1793’te John Hunter inflamasyonun bir hastal›k olmad›¤›n› ve uyarana karfl› bafllat›lm›fl nonspesifik bir cevap oldu¤unu bildirmifltir. 1870’li y›llarda Julis Cohnheim mikroskop ile inflamasyonda kapiller yatakta meydana gelen permeabilite art›fl›n›, lökosit göçünü ve ekstravazasyonu tespit etmifltir. 1882 y›l›nda Elie Metchnikoff inflamasyonun as›l amac›n›n fagositik hücrelerin hasarl› alana transferi oldu¤unu bildirmifltir. Buna ek olarak Paul Ehrlich ise uyaranlara karfl› sadece hücresel elemanlar›n (fagositler) de¤il ayn› zamanda serum faktörlerinin (antikorlar) de önemli rol oynad›klar›n› göstermifltir. Daha sonraki y›llarda Sir Thomas Lewis ise inflamasyonda kimyasal mediatörlerin (histamin) etkisi ile vasküler yatakta de¤ifliklikler oldu¤unu vurgulam›flt›r (2,3). Görüldü¤ü üzere tarihsel süreç içinde inflamasyonda rol oynayan birçok önemli basamak tan›mlanm›flt›r. Sistematik bir flekilde inflamasyon s›ras›nda geliflen fizyopatolojik olaylar› flöyle s›ralayabiliriz: Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Mast hücresi Kuzu MA. Makrofaj Fibroblast Ba¤ dokusu hücreleri Bazofil Trombosit Damar Polimorfonükleer Lenfosit lökosit Endotel Ba¤ dokusu matriksi Monosit Bazal membran Kollajen tip tip IV Laminin Fibronektin Elastik lifler Proteoglikan Di¤erleri Eozinofil Kollajen lifleri Proteoglikan fiekil 2. ‹nflamasyonun Meydana Gelmesi ‹çin Gerekli Olan Vaskülarize Ba¤ Doku Elemanlar› (Collins T, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (1). 1. Vasküler damar yata¤›ndaki çap de¤ifliklikleri sonucu kan ak›m›n›n artmas›, 2. Mikrosirkülasyondaki yap›sal de¤ifliklikler sonucu plazma proteinlerinin ve lökositlerin dolafl›mdan ayr›lmas›, 3. Lökositlerin, mikrosirkülasyonun oldu¤u yere göçü ve orada ço¤almas›, 4. Kompleman, p›ht›laflma, kontakt aktivasyon sistemi ve kimyasal mediatörlerin aktivasyonu. VASKÜLER YATAKTAK‹ DE⁄‹fi‹KL‹KLER Yaralanman›n fliddetine göre de¤iflmekle beraber önce vazokonstrüksiyon ard›ndan da vazodilatasyon ile kan ak›m› artar. Bu da k›zar›kl›k ve ›s› art›fl›na neden olur. Sirkülasyondaki yavafllama ile mikrokapiller yatakta permeabilite art›fl› ve proteinden zengin s›v›lar›n ekstravasküler dokulara geçmesi sa¤lan›r. S›v› kayb›, damar yata¤›ndaki vizkoziteyi artt›r›r ve staz geliflir. Bu s›rada lökositlerin damar d›fl›na ç›kmas›n› kolaylaflt›r›r. ‹nflamasyonun en önemli bulgusu proteinden zengin s›v›n›n (eksuda) artm›fl vasküler permeabilite nedeniyle interstisyel alana geçmesi ve ödemin geliflmesidir. Bu permeabilite art›fl› akci¤er damar yata¤›nda meydana gelen olaylar Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 hariç (burada kapiller yataktan kaçak olur) genelde venüllerden olur. Sa¤lam Bir Endotel Varl›¤›nda Ödem Geliflimi ‹mkans›z ‹ken Nas›l Oluyor da ‹nflamasyonda Vasküler Permeabilite Art›yor? Vasküler permeabilite art›fl›n› flu flekilde aç›klayabiliriz (4,5): 1. Venüllerdeki endotelyal boflluklar vazoaktif maddelerin (histamin, bradikinin, lökotrienler, substans P ve di¤er mediatörler) agonistik uyar›lar› sonucu kontrakte olurlar. Böylece endotel aral›klar› genifller ve transfer mümkün olur. 2. Endotel iskeletinin yeniden yap›lanmas› (sitoskeletal reorganizasyon, endotelyal retraksiyon): Sitokinler (IL-1, TNF, IFN), hipoksi, subletal yaralanman›n endotel hücreleri üzerindeki etkisi sonucunda yeniden yap›lanma bafllar ve bu organizasyon s›ras›nda endotel hücreleri birbirinden ayr›l›r. 3. Artm›fl transitozis: Baz› uyaranlar örne¤in vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) endotel hücreleri aras›ndaki kanallar›n çap›n› ve say›s›n› artt›rarak etkili olur. 4. Direkt endotel hasar›: fiiddetli yan›k, litik bakteriyel infeksiyonlar s›ras›nda gözlenebilir. 71 Kuzu MA. ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi 5. Lökosit ba¤›ml› endotel hasar›: ‹nflamasyonun erken dönemlerinde lökositler endotele yap›fl›r ve buradan da olay›n oldu¤u alana göç ederler. Bu yap›flma s›ras›nda lökositlerden sal›nan toksik oksijen türevleri ve proteolitik enzimler endotel hasar›na neden olabilir. 6. Yeni oluflan damar yata¤›ndan kaçaklar olabilir. Tamir s›ras›nda endotel hücrelerinin proliferasyonu sonucu yeni damarlar meydana gelir (anjiyogenezis). Endotel hücrelerinin de¤iflimi tamamlanana ve interselüler bileflkeler tekrar meydana gelene kadar damar yata¤›ndan kaçaklar olabilir. M‹KROS‹RKÜLASYONUN ÖNEM‹ ‹nflamasyonda Endotelin Rolü Nedir? Son y›llara kadar endotelin kan ve dokular aras›nda bariyer oluflturma görevi d›fl›nda baflka fonksiyonu oldu¤u pek bilinmiyordu. Asl›nda endotelin yüzey alan› (700 m2/2-3 kg) ve fonksiyonlar› düflünüldü¤ünde inflamasyondaki merkezi görevi daha iyi anlafl›lacakt›r. Endotel hücreleri aktif olarak koagülasyon sisteminde, vazomotor tonusun ayarlanmas›nda, vasküler permeabilitede, anjiyogenezis ile vaskülarizasyonun artmas›nda, adezyon moleküllerinin ekspresyonu ile lökositlerin yaralanman›n oldu¤u bölgeye gelmesinde ve inflamasyonda önemli görevleri üstlenirler. Ayr›ca da birçok biyoaktif maddenin [arasidonik asit metabolitleri, nitrik oksit, endotelin peptidler, platelet aktivite edici faktör (PAF) vb.] yap›m ve y›k›m›nda da görev al›rlar. Bu nedenlerden dolay› inflamasyonda önemli bir görev üstlenirler (5-9). Bu gözle bak›ld›¤›nda mikrosirkülasyonun, sadece kan›n flekilli elemanlar›n› tafl›yan, hücrelere besin maddeleri ve oksijen transferini sa¤layan pasif bir damar a¤› oldu¤unu düflünmek yanl›flt›r. Bu sistem asl›nda fonksiyonel olarak afl›r› derecede aktif bir sistemdir. Dolafl›mdaki ve dokulardaki birçok hücre ile dinamik olarak reaksiyona girerler. Bunun sonucunda da birçok mediatör salg›lan›r. Bu sistemin hasar görmesi; özellikle de endotel ve düz kas hücrelerinin hasar görmesi inflamasyonu tetikler. Mikrosirkülasyondaki disfonksiyon flöyle özetlenebilir (10,11): a. Endotel ve epitel bariyer fonksiyonu bozulur, dokuda ödem meydana gelir ve kontrol edilemeyen inflamatuvar hücre infiltrasyonu olur. b. Vazomotor disfonksiyon ile arteriyovenöz flantlar geliflir ve/veya periferal rezistans kayb› 72 ile sistemik hemodinamik bozukluklar geliflir (hipotansiyon, hipoperfüzyon sendromu). c. Oksijen transportu ve dokular›n oksijen kullan›m› etkilenir. Bütün bunlardan dolay› mikrosirkülasyona inflamasyonun motoru denmifltir (motor of sepsis). LÖKOS‹T FONKS‹YONLARI Vücudumuzun yabanc› cisim ve bakterilere karfl› savunma mekanizmas›nda en basit fakat en etkin olan› dolafl›mda bulunan fagositik hücrelerdir. ‹nflamasyon s›ras›nda en önemli basamak lökositlerin (polimorfonükleer nötrofil) yaralanman›n oldu¤u yere transferidir (12). Bu önemli fonksiyonlar›n› yapabilmeleri için; damar lümeni içerisinde lökositlerin endotele yaklaflmas› (marjinasyon, yuvarlanma ve adezyonu), damar d›fl›na ç›kmalar› için endoteli geçmeleri (diapedez) ve yaralanman›n oldu¤u yere do¤ru ba¤ dokusu içinde ilerlemesi (kemotaksi) gereklidir. Sadece nötrofiller de¤il di¤er hücreler de (monosit, lenfosit, eozinofil ve bazofiller) bu yolu kullan›rlar. Lökositlerin herhangi bir uyaran ile temas› yani aktivasyonu bu hücrelerden inflamasyonda önemli rol alan mediatörlerin salg›s›na neden olur (fiekil 3) (12,13). Lökositler Nas›l Oluyor da Yaralanma Olan Bölgeye Hareket Edebiliyorlar? Organizma, d›fl (deri) ve iç (periton, plevra, kafa içi vb.) yüzey alanlar› ve milyonlarca hücreden ç›kan uyar›lar ile kusursuz bir düzen içinde çal›flmaktad›r. Bu kadar komplike bir sistem içerisinde, uyar›lar›n oldu¤u bölgenin lökositler taraf›ndan net olarak belirlenmesi ve bu alana göç etmeleri lökositler ve endotel üzerinde bulunan adezyon molekülleri ve reseptörler sayesinde olur. Bu reseptörlere baz› sitokinlerin ba¤lanmas› bu olay›n gidiflini önemli ölçüde fliddetlendirir. Bu adezyon molekülleri 4 moleküler alt grupta toplanabilir: Selektinler, immünglobulin, integrinler ve müsin benzeri glikoproteinler. Yaralanman›n oldu¤u bölgedeki endotel hücrelerindeki reseptör farkl›laflmas› ve lökositlerde de bunlara uyan adezyon molekül reseptörlerinin a盤a ç›kmas›, bu kadar genifl yüzey alan›na sahip olan organizmada neden lökositlerin hiç zorluk çekmeden yaralanman›n oldu¤u bölgeye topland›¤›n› anlamam›za yard›mc› olur (fiekil 4). Bu alana ilk göç eden nötrofillerdir (ilk 6-24 saat) sonra monosit (24-18 saat) ve di¤er hücreler gelir. Bu göç bölgesinin belirlenmesinde kemoatHastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Kuzu MA. Uyar› Cevap Makrofaj Uyar›lm›fl Makrofaj IL-1 C5a TNF-α TGF-β LPS O2AgAb IL-6 Bakteri IL-8 K›saltmalar: LPS: Lipopolisakkarid, AgAb: Antijenantikor, IL: ‹nterlökin, TNF: Tümör nekroz faktörü, TGF: Transforme büyüme faktörü, O2: Oksijen serbest radikali fiekil 3. Uyarana Karfl› Vücudun Savunma Cevab› (Christou NV, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r)(35). raktan mediatörlerin etkisi de vard›r. Lökositler ekstravazasyon sonras›nda yaralanman›n oldu¤u yere doku içinde ilerlerler (kemotaksis). Kemotaksisin geliflimini sa¤layan maddelere kemoatraktan maddeler denir. Bunlar ekzojen (bakteri ürünleri, travma sonras› a盤a ç›kan hücre art›klar› vb.) veya endojen (kompleman sistemi, lipooksijenaz yolu ürünleri LTB4 veya sitokinler IL-8) ajanlar olabilir. Bu ajanlar ayn› zamanda adezyon moleküllerinin a盤a ç›kmas›n› da fliddetlendirir. Damar d›fl›na ç›kan lökositler psödopodlar›yla olay bölgesine ilerleyebilirler (5-7,14,15). ‹nflamasyon alan›na gelen lökositlerin iki önemli görevi vard›r: Fagositoz ve salg›lad›klar› enzimler ile sindirim ifllevinin tamamlanmas›. Fagositoz için öncelikle; lökosit taraf›ndan zararl› uyaran›n tan›mlanmas›; bu zararl› maddenin etraf›n›n sar›lmas› (fagositik vakuol oluflumu); fagosite edilen uyaran› öldürme ve parçalama ifllemi gereklidir (oksijen ba¤›ml› mekanizmalar ile sa¤lan›r). Nötrofillerde bulunan önemli ürünler ileride ayr›nt›l› olarak anlat›lacakt›r. ‹NFLAMASYONUN K‹MYASAL MED‹ATÖRLER‹ ‹nflamasyon s›ras›nda birçok mediatör a盤a ç›kmaktad›r (1). Bunlar ya plazmada ya da hücrelerde bulunurlar. Plazma kökenli olanlar öncü hücreleri (precursor) aktive edilecekleri zaman› bekleyen ürünlerden oluflur (kompleman, konHastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 takt aktivasyon ve p›ht›laflma sistemi). Hücrede bulunanlar ise ya intraselüler granüllerde depolan›r (histamin, serotonin, lizozomal enzimler) veya yeni (de novo) sentez edilirler (prostaglandinler, lökotrienler, PAF, sitokinler, nitrik oksit). Salg›lanmalar› için uyar›ya ihtiyaç vard›r. Mediatörlerin majör hücresel kayna¤›; trombositler, nötrofiller, monosit, makrofaj, mast hücreleri ve mezankimal hücrelerden (endotel, düz kas, fibroblast ve epitel) sa¤lan›r ve birço¤u biyolojik aktivitelerini göstermede hedef hücrelerdeki özel reseptörleri kullan›rlar. Baz›lar› ise lizozomal proteaz gibi kendileri do¤rudan enzimatik aktiviteye sahiptir. Bir kimyasal mediatör di¤erlerini hedef hücreler yolu ile salg›latt›rabilir. Baz›lar›n›n etkileri inflamasyonu fliddetlendirirken baz›lar› buna karfl› z›t etki oluflturabilir. Bir veya birden çok hücreyi etkileyebildikleri gibi farkl› hücrelerde farkl› farkl› etkiler de gösterebilirler. Genelde yaflam süreleri çok k›sad›r. Organizmada ya çabuk y›k›l›rlar (araflidonik asit metabolitleri), ya enzimler ile inaktive edilirler (kininaz bradikinini inaktive eder) veya inhibe edilirler (kompleman inhibitörleri). K›saca bu sistemin düzenini ve dengesini kontrol eden bir sistem vard›r. Bu mediatörlerin ço¤unun potansiyel zararl› etkileri vard›r. fiimdi k›saca bu mediatörleri inceleyelim (1,2,16-22). Vazoaktif Aminler (1,2,16-22) Histamin: Zengin olarak mast hücrelerinde ve damar yata¤›na komflu ba¤ dokuda bulunur. 73 Kuzu MA. ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Buna ek olarak bazofil ve trombositlerde de vard›r. Arteriollerde dilatasyon ve venüllerde permeabilite art›fl›na neden olur (büyük arterlerde konstrüksiyon yapar). Etkilerini H1 reseptörleri arac›l›¤› ile gösterirler. ‹nflamasyonun bafllang›c›nda vasküler permeabiliteyi artt›ran en önemli mediatördür. Serotonin: Trombositlerde ve enterokromaffin hücrelerinde bulunur. Trombositlerin kollajen, trombin, ADP, antijen-antikor kompleksi ile reaksiyona girmesi salg›y› bafllat›r. Histamin gibi permeabiliteyi artt›r›r. Plazma proteazlar›; kompleman, kinin, p›ht›laflma sistemlerinden oluflur. Kompleman sistemi: Büyük bölümü plazmada inaktif olarak bulunan 20 proteinden oluflur. Klasik ve alternatif yol olmak üzere 2 ana yol ile aktive olur. Meydana gelen anafilatoksinler (C3A, C5A, C4A), vasküler permeabilite art›fl›, lökosit aktivasyonu, adezyonu, kemotaksis ve opsonizasyondan sorumludurlar. Kinin sistem: Plazmada bulunan kininojenlerden spesifik proteaz olan kallikrein ile vazoaktif peptidler meydana gelir. Bunlardan bradikinin en potent olan›d›r. Vasküler permeabiliteyi artt›r›r. Arteryel sistemde damar dilatasyonu yapar, a¤r› mediatörüdür. Düz kaslarda kas›lmaya neden olur. P›ht›laflma sistemi: Özellikle Hageman faktörün aktivasyonu önemli rol oynar. ‹ntrensek ve ekstrensek mekanizmalar ile meydana gelen iki spesifik komponent nedeniyle p›ht›laflma sistemi inflamasyon ile yak›ndan iliflkilidir. Trombin uyar›m› ile fibrinojenden fibrin meydana gelir. A盤a ç›kan fibrinopeptidler ayn› zamanda artm›fl vasküler permeabilite ve lökosit kemotaksisinden sorumludur. Trombin ayr›ca artm›fl lökosit adezyonu, fibroblast proliferasyonuna neden olur. P›ht›laflma sisteminde rol alan di¤er önemli ürün ise faktör Xa’d›r. Bu ise hücre proteaz reseptör 1’e ba¤lanarak inflamasyon mediatörü olarak görev yapar. Permeabilite art›fl›na neden olur. Yine p›ht›laflma sonucunda aktive olan fibrinolitik sistem sayesinde plazmin a盤a ç›kar bu da birçok mediatörü tetikler. Araflidonik asit metabolitleri: Yirmi karbonlu ya¤ asitlerinin membran fosfolipidlerinden mekanik, kimyasal ve fizik uyaranlar› ve di¤er mediatörlerin (örne¤in C5a) etkisi ile oluflan hücresel fosfolipazlar (örne¤in fosfolipid A2) sayesinde 74 a盤a ç›karlar. Araflidonik asit metabolitlerine eykazonoidler denir ve iki majör enzim arac›l›¤› ile sentezlenirler. Siklooksijenaz yolu ile prostasiklin (PGI2), tromboksan A2 (TxA2), PGE2, PGD2, PGF2α meydana gelir. Bunlar inflamasyonda a¤r› ve atefl gelifliminde de rol oynarlar. Lipooksijenaz yolu ile lökotaksinler oluflur ve inflamasyonda önemli görevleri üstlenirler. Lipoksinler bu ailenin en yeni üyesidir. Proinflamatuvar ve antiinflamatuvar etkileri vard›r. Platelet aktive edici faktörler (PAF): Biyoaktif fosfolipid kaynakl› mediatördür. Bazofil, nötrofil, monosit, makrofaj, mast ve endotel hücrelerinden PAF sentezi yap›l›r. Düflük dozlarda vazodilatasyon yapar. Venüllerde permeabiliteyi artt›r›c› etkisi histamine göre 100 kat daha potenttir. Lökositlerin endotel adezyonu, kemotaksis, degranülasyon ve oksidatif reaksiyonu artt›r›r. Buna ek olarak inflamasyonun bilinen kardinal bulgular›nda görev yapar. Sitokinler: Protein veya polipeptid yap›da moleküllerdir. Kendilerinin hiçbir intrensek ve enzimatik aktivitesi olmad›¤› halde inflamasyon s›ras›nda uyarana karfl› (bakteri, yabanc› cisim vs.) bafllat›lm›fl immün cevab›n bir parças› olarak görev al›rlar. Bu flekilde hedef hücrelerdeki spesifik reseptörlere ba¤lan›r ve hücre davran›fl›n› de¤ifltirirler. Kök hücrelerinden, özellikle lenfosit, makrofaj, endotel, epitel ve ba¤ dokusu hücrelerinde sentezlenir ve salg›lan›rlar. Otokrin, parakrin, endokrin etkileri olabilir (fiekil 4). Uyaran ne olursa olsun (infeksiyöz/infeksiyöz olmayan) organizmadaki tüm sitokin a¤› harekete geçer. Sadece birinin aktivasyonu hepsini tetikler ve afl›r› düzeylerde salg›lan›r. Böylelikle proinflamatuvar sitokinler (TNF, IL-1, IL-12, IFNγ, IL-6 vb.), bunlarla z›t etkileri olan antiinflamatuvar sitokinler (IL-10) ve çözünür haldeki proinflamatuvar sitokin inhibitörler (çözünür haldeki TNF reseptörüne karfl›, IL-1 tip 2 reseptörüne karfl› ve IL-1ra) sal›n›r (23,24). Bu sitokinlerin ba¤l› olduklar› genlerin ekspresyonunda intraselüler transkripsiyon faktörleri rol oynar. Bunlardan en önemlisi nükleer faktör kappa B’dir (NFκB). NFκB’nin düzeylerinin yüksek olmas› sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu (SIRS) ve sepsisteki hastalarda kötü prognozu göstermektedir (24,25). Bu proinflamatuvar ve antiinflamatuvar sitokinler aras›ndaki denge ne tarafa do¤ru de¤iflirse inflamasyonun gidifli de o yönde olur. Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Kuzu MA. Sialyl-Lewis X-modifiye glikoprotein (PSGL-1) Yuvarlanma 1 L-selektin Endotel aktivasyonu L-selektin Uyar›lmam›fl (LFA-1/Mac-1) integrinler Sialyl-Lewis X-modifiye glikoprotein 2 B A Eselektin Sialyl-Lewis X-modifiye glikoprotein Lselektin ligant› Pselektin Sitokinler ve di¤er uyaran sinyaller LEselektin selektin ligant› Pselektin Uyar›lm›fl integrinler Lselektin Adezyon Transmigrasyon PECAM-1 (CD31) PECAM-1 (CD31) 3 D C LEICAM-1 Pselektin selektin selektin ligant› 4 fiekil 4. Lökosit ve Endotel Adezyon Molekülleri: Endotel Aktivasyonu, Yuvarlanma, Adezyon, Transmigrasyon (Collins T, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (1). Sitokinler inflamasyondaki en önemli etkilerini endotel, lökosit, fibroblast ve akut faz reaktanlar› üzerine gösterirler. Endotel aktivasyonu ve endotelyal adezyon moleküllerinin sentezini artt›rmalar›n›n yan›nda, birçok kimyasal mediatörün, büyüme faktörlerinin, eykazonoidlerin, ve nitrik oksitin sal›m›n› artt›r›rlar. Trombojenisiteye neden olurlar. TNF ayn› zamanda nötrofillerin etkilerini artt›r›r ve proteolitik enzim deflarj› ile hücre hasar›na neden olabilir. SIRS ve sepsis geliflimde birçok sitokin rol oynar. Bunlar tümör nekroz faktör alfa (TNF α), interlökinler (IL-1a, 1b, IL-8, IL-10, IL-4, IL-13), interferon gama (IFN γ) ve de¤ifltirici büyüme faktörüdür (transforming growth factor, TGF-ß). Bunlardan en önemlileri IL-1 ve TNF (α ve ß)’d›r. IL-1, TNF’nin etkisini potansiyalize eder. Aktive makrofajlardan IL-1, TNF α, aktive T hücrelerinden TNF ß salg›lan›r. Bunlar›n salg›lanmas›nda birçok uyaran (endotoksin, immün kompleks, fizik hasar, bakteri vb.) rol al›r (fiekil 4) (23-26). TNF etkisinin doz ba¤›ml› oldu¤u bir çal›flma ile gösterilmifltir Doz Cevap 1 Anoreksia 20 Atefl, taflikardi, akut faz reaktanlar›n›n art›fl› Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 500 S›v› retansiyonu, lenfopeni, hipotansiyon 600 fiuur kayb›, hipotansiyon, pulmoner ödem, oligoüri oluflur. ‹nfeksiyon ve yaralanmay› takiben IL-1 ve TNF (IL-6’da) sistemik akut faz cevab›na neden olur. Atefl ifltah kayb›, nötrofillerin dolafl›ma kar›flmas›, ACTH salg›lanmas› bunlardan baz›lar›d›r. Yine TNF etkisi ile septik flok-hipotansiyon, azalm›fl vasküler rezistans, artm›fl kalp h›z› ve azalm›fl kan pH’s› geliflebilir. Sitokin üretimi bireyler aras›nda farkl›l›klar gösterebilir (15-21). Nitrik oksit (NO): Bafllang›çta endotel kaynakl› damar gevfleten faktör diye tan›mlanm›flt›r. Asl›nda çözünebilir bir gaz olan nitrik oksit sadece endotel hücrelerinden de¤il makrofajlar ve spesifik nöronlardan da salg›lan›r. Parakrin tipte bir etkisi vard›r ve c-GMP yolu ile vasküler düz kas gevflemesine neden olur. ‹n vivo yar› ömrü saniyelerle s›n›rl› olan nitrik oksit bu nedenle lokal etkili gibidir (27). L-argininden nitrik oksit sentetaz (NOS) ile sentez edilir. Üç çeflit NOS vard›r. Bunlar endotelyal NOS (eNOS), nöronal NOS (nNOS) ve sitokinler taraf›ndan indüklenen NOS (iNOS). eNOS ve nNOS yap›sald›r ve kalsiyum varl›¤›na ihtiyaç duyarlar. iNOS ise tam tersi sitokinlerin makrofajlar› uyarmas› sonucu veya baflka uyaranlar ile 75 Kuzu MA. ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi sal›n›r ve etkisi için kalsiyuma ihtiyaç yoktur. ‹nflamatuvar olaylarda nitrik oksit önemli görev yapar. Nitrik oksit inflamasyonda trombosit agregasyon ve adezyonunu ayr›ca mast hücre ba¤›ml› inflamasyonu bask›lar. Lökosit toplanmas›n›, regüle eder. Normal flartlarda nitrik oksit üretiminin bloke edilmesi lökositlerin postkapiller venüllerdeki yuvarlanmalar›n› ve adezyonlar›n› kolaylaflt›r›r. D›flar›dan fazla nitrik oksit verilmesi ise lökositlerin toplanmas›n› bask›lar. Buna benzer flekilde inflamasyon s›ras›nda iNOS yolu ile meydana gelen afl›r› NO endojen kompanzasyon mekanizmas› gibi çal›flarak lökosit toplanmas›n› bask›lar. Bu fazla nitrik oksit salg›s› septik flok patogenezinde de önemlidir (27-30). rarl›d›r. Endotel hücre hasar› ve vasküler permeabilite art›fl›, antiproteazlar›n inaktivasyonu hücrelerin yaralanmas›na neden olur (28). Serum, doku s›v›lar› ve hedef hücreler bu reaktif hidrojen türlerinin zararl› etkilerinden korunmak için antioksidan mekanizmalar içerirler. Bunlar, bak›r ba¤layan serum proteini-seruloplazmin, transferin, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (H2O2 detoksifiye eder) ve glutatyon peroksidazd›r (H2O2 detoksifiye eder) (1,28). Fagositoz S›ras›nda Lökosit Ürünlerinin Sal›n›m› Sadece Uyaranda De¤il Bazen Çevredeki Sa¤lam Dokularda da Hasara Neden Olur! NO ayn› zamanda infeksiyona karfl› vücudu koruma cevab›nda da rol al›r. Afl›r› üretimi vücut savunmas›na yard›mc› olur. NO ba¤›ml› antimikrobiyal aktivite: 1-NO sentezi s›ras›nda a盤a ç›kan reaktif türlerden ve 2-NO ile reaktif oksijen türlerinin birleflmesi çok say›da antimikrobiyal metabolitlerden oluflur. Bunlar peroksinitrit, snitrosothiol ve nitrogen dioksitlerdir. Bunlara ek olarak; 3-Genetik olarak iNOS inaktivasyonunun mikrobiyal ço¤almay› artt›rd›¤› gösterilmifltir (deneysel model). Bunlara ek olarak yüksek NO seviyesi bakteri, helmint, protozoa ve virüs (tümör hücreleri dahil) ço¤almas›n› bask›lar (27-30). Fagositoz ifllemi s›ras›nda lökositlerin enzimleri sadece fagolizozomlara de¤il potansiyel olarak hücreler aras› bofllu¤a da geçebilir. Bütün bu ürünler asl›nda endotel hasar›, doku hasar› için kuvvetli uyaran olduklar› gibi bafllang›ç halinde inflamatuvar uyaran› da fliddetlendirirler. Bütün bunlar lökosit ba¤›ml› doku hasar›na da neden olur (1-3). Lökositlerin lizozomal içerikleri: Nötrofiller ve monositler lizozomal granüller içerir ve bunlar›n a盤a ç›kmas› inflamasyonu bafllat›r. Nötrofillerde spesifik ve azurofilik granüller olmak üzere iki ayr› tip granül vard›r. Spesifik granüllerde; lizozim, kollajenaz, jelatinaz, laktoferrin, plazminojen aktivatör, histaminaz, lökosit adezyon molekülleri ve alkalen fosfataz bulunur. Büyük azurofilik granüller; miyeloperoksidaz, bakterisidal faktörler (lizozim, defensin), asit hidrolaz, nötral proteazlar (elastaz, katepsin G ve fosfolipaz) içerir (6-9). Lizozomal ürünlerin çok çeflitli etkileri vard›r. Dokuya kontrolsüz sal›n›m› sonucu fliddetli hasar, vasküler permeabilite art›fl› ve kemotaksise neden olurlar. Buraya kadar ayr› ayr› sistematik flekilde inceledi¤imiz inflamasyonu daha iyi anlayabilmek için bunu basit bir yara modelinde inceleyelim. Bu doku hasar› minimal basit bir cerrahi insizyon veya bakteri invazyonu sonucu olabilece¤i gibi büyük bir hasar, majör travma veya nekrotizan yumuflak doku infeksiyonu (cerrahi alan infeksiyonlar›nda da ayn› fizyopatolojik mekanizmalar rol al›r) ile de olabilir. Bu doku hasar›n›n oldu¤u bölge vücudumuzun hangi bölgesi olursa olsun, fiekil 2’de gösterilen ve inflamasyonda rol alan tüm hücreler hasar görmüfltür. Böylelikle inflamasyon tetiklenmifl olur. Canl› dokunun anatomik ve fonksiyonel bütünlü¤ünün bozulmas› doku hasar›na ve dolay›s›yla kan damarlar›n›n bütünlü¤ünün de bozulmas›na neden olur. Endotel hasarlan›r ve kan a盤a ç›kan kollajen ile temas eder. Bafllang›çta koagülasyon kaskad› devreye girer. Amaç hemostazd›r. Hageman faktör aktive olmufltur. ‹ntrensek yol ile protrombin trombine dönüflür ve sonuçta fibrinojenden fibrin geliflir. Fibrinin çökmesi ile biyolojik örtü yara ile d›fl ortam› birbirinden ay›rm›fl olur. Serbest radikaller: Süperoksit anyonu (O2), hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil radikalleri (OH-) majör tipler olup hücre içinde üretilirler ve nitrik oksit ile birleflerek reaktif nitrojen türevleri meydana gelir. Bunlar›n ekstraselüler olarak az miktarlarda sal›n›m› kemotaksis, sitokin ve endotel lökosit adezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olur. Afl›r› sal›n›m› ise vücut için za76 Nöropeptidler: Substans P ve nörokinin A santral ve periferik sinir sisteminde bulunur. A¤r› iletimi, kan bas›nç regülasyonu ve vasküler permeabiliteden sorumludur (1,2). Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Fakat Hageman faktörün aktivasyonu inflamasyonu da ayn› anda tetikler. Aktive Hageman faktör mast hücrelerini uyar›r ve proinflamatuvar sitokinler a盤a ç›kar. Bu sekresyon endotel hücre iskelitini bozar ve düz kas gevflemesine neden olur. Mast hücreleri vazodilatasyon ve artm›fl kapiller permeabiliteden sorumludur. Böylece yumuflak dokuda proteinden zengin plazma birikimi ile ödem olur. Ayr›ca aktive Hageman faktör prekallikreinden kallikrein oluflumunu ve dolay›s› ile bradikininin a盤a ç›kmas›n› sa¤lar. Bradikinin kendi vazodilatör etkisine ek olarak endoteldeki reseptörlere ba¤lan›r ve NO salg›s›n› artt›r›r. Vazodilatasyon daha da fliddetlenir. Yaral› doku ve d›flar›dan yaralanmaya neden olan etkenler ise kompleman sistemini aktive ederler. Anafilatoksinler de bu aktivasyonu fliddetlendirirler. A盤a ç›kan kollajen, presipite olan fibrin ve yaralanm›fl endotel hücreleri, plateletleri aktive eder. Plateletler hemostazdaki üstün görevlerinin yan›nda yeni birçok vazoaktif proinflamatuvar maddeyi de bar›nd›r›r. Platelet aktivasyonu baflka plateletleri uyar›r ve vazoaktif prostaglandinler ile vazokonstrüksiyona neden olur. Bu vazokonstrüksiyon endotel hasar›n›n oldu¤u ve kollajenin a盤a ç›kt›¤› yerlerde belirgin iken, çevre dokuda ise yeni sal›nan mediatörler ile vazodilatasyon gözlenir. Erken dönemde meydana gelen net etki ile kemotaktik sinyallerden ve proteinden zengin ödem geliflir. Kemotaktik sinyallerin bu lokal çevreden mikrosirkülasyona difüzyonu ile dolafl›mdaki nötrofiller ve adezyon molekülleri tetiklenir. Nötrofil endotel hücre iliflkisi bafllar ve 12 saat içinde nötrofil infiltrasyonu gerçekleflir. Nötrofillerin yabanc› proteinler ile temas› fagositozu bafllat›r. Ödematöz olan doku planlar›nda nötrofiller kemotaksislerini kolaylaflt›ran kanallar› da gelifltirir. Böylece nötrofiller olay yerine daha kolay ilerlerler. Yabanc› cismin daha kolay temizlenmesi için opsonizasyon faaliyeti de h›zlan›r. Monositler de ayn› sinyalleri kullan›r. Bunlar olay›n oldu¤u yere daha geç göç ederler (24 saatte). Monositler lokal inflamasyon cevab›n›n fliddetini ve progresyonunu ayarlarlar. Fazla miktardaki bakteri, fibrin, yabanc› cisim ve ölü doku afl›r› sitokin cevab›na neden olur. Bu sitokinlerden en önemlisi TNF’dir. Nötrofillerin fagositik aktivitelerini artt›rmas› yan›nda birçok önemli etkileri vard›r. Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 Kuzu MA. Afl›r› fagositoz ve ekstraselüler lizozomal enzim sal›n›m› ölü doku sindirimi için gerekir fakat bu s›rada birçok nötrofil de harap olur. Bu inflame doku içindeki likefaksiyona u¤ram›fl doku, yabanc› proteinler ve ölü nötrofiller püyü meydana getirir. Bu likefaksiyon inflamasyonda rol alan di¤er elemanlar› da harekete geçirir. Monositler di¤er sistemleri de uyar›r (IL-1, IL-6, IL-8). Böylece hipotalamusun stimülasyonu ile atefl meydana gelir. Nötrofillerin gerek kemik ili¤i gerekse rezerve yerlerden mobilize olmas› ve hepatik stimülasyon ile akut faz reaktanlar› salg›lan›r. Akut faz reaktanlar› sal›n›m› ile daha fazla nötrofil yaralanma alan›na do¤ru hareketlenir ve daha fazla opsonizasyonda görev alan protein sentezlenir. E¤er yaralanmaya neden olan etken (yabanc› cisim, bakteri vb.) ortamdan uzaklaflt›r›l›rsa yani püy drene edilirse, ölü doku temizlenirse, proinflamasyon aflamas›ndan tamire do¤ru dönüflüm bafllar. Bu bölüme kadar yaralanmaya ikincil olarak geliflen lokal inflamasyon s›ras›ndaki olaylar› inceledik. fiimdi k›saca sistemik inflamasyonun etkilerini ve sonuçlar›n› inceleyece¤iz. ‹nflamasyonun sistemik hal almas›na sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu (SIRS) denir (Tablo 1). SIRS nonspesifik bir tan›md›r. Bu olay birçok biyolojik uyaran ile meydana gelebilir. Sepsis ise invaziv bir infeksiyon sonucu SIRS aktivasyonuna verilen isimdir. Noninfeksiyöz olaylar da SIRS’› tetikler, örne¤in pankreatit, yan›k vb. Bu nedenle SIRS geliflen bir hastada, biyolojik uyaran›n infeksiyon olup olmad›¤›n› anlamak gerekir (24,29,31-34). Hangi Bulgular Varsa Uyaran ‹nfeksiyöz Bir Ajand›r? Uyaran›n infeksiyöz olup olmad›¤›n› anlamada en önemli yol dikkatli fizik muayene ve tüm kültürlerin al›nmas›d›r. E¤er hastada atefl, hipotermi, titreme, hiperventilasyon, cilt döküntüleri ve bilinç de¤iflikli¤i varsa infeksiyon akla gelmelidir (34). Organizman›n SIRS’a Karfl› Koruyucu Cevab› Var m›d›r? Organizmada sistemik inflamasyonda sal›nan afl›r› proinflamatuvar sitokin cevab›n› inhibe etmek için bir sistem harekete geçer. Bu olaya kompensatuar antiinflamatuvar cevap sendromu 77 Kuzu MA. ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Tablo 1. Tan›mlar (chest). • Sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu (SIRS): Çok çeflitli uyaranlar sonucu organizmada meydana gelen sistemik inflamatuvar cevap. Tan›s› için afla¤›daki kriterlerden en az ikisinin bulunmas› gerekir: 1. Vücut ›s›s›n›n 38°C’den daha yüksek veya 36°C’den daha düflük olmas›, 2. Kalp h›z›n›n 90/dakika’dan daha h›zl› olmas›, 3. Solunum say›s›n›n 20/dakika’dan daha fazla veya PaCO2’nin 32 mmHg’dan daha düflük düzeyde olmas›, 4. Beyaz küre say›s›n›n 12.000/mm3’ten daha yüksek veya 4.000/mm3’ten daha düflük olmas› ya da genç hücre oran›n›n %10’dan fazla bulunmas›. • Sepsis ‹nfeksiyöz uyaran sonucu SIRS’›n geliflmesi. (KARS) denir ve SIRS gelifliminden sonra gözlenir (25). Sistemik inflamasyonu takiben dolafl›mda çözünür haldeki TNF-α reseptörleri, IL-1 inhibitörü, IL-1rsp tip II ve IL-1ra seviyesi artar. Bunun as›l nedeni dolafl›mda bulunan TNF-α ve IL1 toksisitesini bask›lamakt›r. Yine SIRS/sepsiste dolafl›mdaki antiinflamatuvar sitokin olan IL-10 düzeylerinde de art›fl saptanm›flt›r (fiekil 5). Nas›l Oluyor da Multipl Organ Yetmezli¤i (MOF) Gelifliyor? Sistemik inflamasyon kritik organ sistemlerini, bu organlar›n dokular›n› ve mikrosirkülasyonlar›n› s›ras› ile etkiler. Bu mikrosirkülasyondaki staz ile kritik organ fonksiyonlar›nda önce bozulmalar bafllar sonra yetmezli¤e do¤ru ilerler. S›ras› ile akci¤er, karaci¤er, böbrek, gastrointestinal Kompensatuar antiinflamatuvar reaksiyon sendromu KARS SIRS Proinflamatuvar sitokinlerin sal›n›m› Antiinflamatuvar sitokinlerin sal›n›m› ‹natç› durum fiekil 5. Organizmada Proinflamatuvar Sitokin Cevab›na Karfl› Kompensatuar Olarak Aktive Olan Sistem Sayesinde Kompensatuar Antiinflamatuvara Reaksiyon Sendromu Geliflir (KARS) (van der Poll T, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (25). 78 Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi Kuzu MA. sistem vs. etkilenir. Zaman içinde bu organ disfonksiyonlar›na ait bulgular ön plana ç›kar (31,32,34-39). ve düzenli destek tedavisi gören hastalar› içerir (fiekil 6). Her ne kadar SIRS ve sepsisi tan›mlamada tabloda gösterilen kriterler çok yararl› ise de her otitis media veya ciddi ÜSYE geçiren hastada SIRS bulgular› bulunabilir. Yo¤un bak›mdaki hastalar›n birço¤unda SIRS bulgular› mevcut ve invaziv bir infeksiyon oldu¤u halde septik ölüm çok uzak olabilir. Bu nedenle SIRS tan›m› çok kapsaml› oldu¤undan klinik olarak cerrahi hastan›n takibinde ne derece yararl› oldu¤u flüphelidir. Abart›lm›fl stres cevab›n› içerir. Gerçek septik veya SIRS’l› hastalar bu evrededir. Sistemik vasküler rezistans düflmesine direkt cevap olarak kalp debisi dramatik flekilde artm›flt›r. E¤er kalbe geri dönen kan miktar› yeterli ise, bu hastalarda a-v O2 fark› azal›r ve böylece periferik tip O2 ekstraksiyon defekti gözlenir (olay kalpte de¤il, periferdedir). Hastan›n artm›fl kan laktat konsantrasyonu vard›r fakat laktik asidoz yoktur. Atefl ve lökositoz vard›r. Hiperglisemi de¤iflik derecelerde mevcuttur. Konfüze ve letarjiktirler. ‹drar ç›karma miktar› normal veya uygunsuz flekilde artm›fl olabilir (osmotik diürez/hiperglisemi) veya bunun di¤er bir nedeni böbre¤in konsantrasyon mekanizmas›ndaki bozukluk olabilir. Düzgün bir flekilde tedavi edilen volüm a盤› olmayan fliddetli peritonit hastas› Evre B’ye örnek olarak verilebilir (fiekil 6). Evre B Bu nedenle daha anlaml› bir klasifikasyon için fizyolojik ve biyokimyasal de¤ifliklikler ile birlikte izlenmesi daha do¤ru olur (fiekil 6) (34). Evre A Stres karfl›s›ndaki fizyolojik cevap ço¤u cerrahi hastada benzerdir. Bu hastalarda kalp debisinde hafif art›fl ve sistemik vasküler rezistansta hafif derecede azalma gözlenirken, arterio-venöz O2 fark› normaldir. Kalp debisindeki artmaya ba¤l› olarak sistemik O2 tüketimi de artm›flt›r. Bu hastalarda kan flekeri ya normaldir ya da hafif stres hiperglisemisi vard›r. Kan laktat düzeyi normaldir. Hafif atefl ve hafif lökositoz vard›r. ‹drar miktar› ve mental durumlar› normaldir. Evre A s›kl›kla multipl travma ve majör cerrahi geçiren Evre C Kalp debisi ile vasküler rezistans aras›ndaki uyumun kayboldu¤u durumlard›r. Sistemik vasküler rezistans›n tamamen kayb› art›k kalp debisi ile kompanse edilemez ve bu da sistemik hipotansiyona yani septik floka neden olur. Bu SIRS Evreleri Kalp debisi C A B Normal D Sistemik vasküler direnç D Normal A B C Zaman fiekil 6. SIRS ve Sepsis S›ras›nda Meydana Gelen Kalp Debisi ve Sistemik Vasküler Direnç De¤ifliklikleri (Siegel JH, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (34). Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 79 Kuzu MA. ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi hastalar›n kalp debisi halen normal veya hafif yüksek bulunabilir. Bu nedenler ile klinikte bu duruma “s›cak flok” evresi denir. Sistemik perfüzyon bas›nc›n›n kayb› ve buna ek periferik O2 ekstraksiyon defekti belirgin laktik asidemi ve asidoza neden olur. O2 tüketimi belirgin olarak yetersizdir. Hastalar oligo veya anüriktir. Belirgin mental de¤ifliklikler vard›r (fiekil 6). Evre D (Preterminal Dönem) Kalp yetmezli¤i bulgular› bafllar. Kalp debisi tamamen yetersizdir. Kalp yetmezli¤inde oldu¤u gibi evre D’deki hastalarda da fizyolojik olarak perfüzyon bas›nc›n› koruma amaçl› olarak sistemik vasküler rezistansta bir art›fl gözlenir. fiiddetli hipotansiyon vard›r. Bu hastalarda “so¤uk flok” hali bulunur. So¤uk ve siyanotik ekstremiteleri vard›r. fiiddetli laktik asidoz meydana gelir. Bunun nedeni O2 ekstraksiyon defekti, düflük kalp debisi ve periferal vazokonstrüksiyondur. Mikrosirkülasyondaki staz nedeni ile dokulara O2 tafl›namaz (hücresel seviyede mitokondrial problem yoktur). Evre D h›zla fatal seyreden bir durumdur (fiekil 6). Bu klasifikasyon septik hadisenin ilerlemesindeki fizyolojik-biyokimyasal olaylar› anlamam›zda yararl›d›r. Fakat her septik SIRS olan hasta her bir basama¤› s›ras› ile göstermeyebilir. Örne¤in hastan›n eski kalp yetmezli¤i varsa veya yeterince destek ve s›v› replasman› yap›lm›yorsa evrelerin seyri bu anlat›landan farkl› olabilir. Eskiden de Ayn› Uyaranlar Oldu¤u Halde Neden SIRS ve Buna Ba¤l› Multi-Organ Yetmezli¤i Geliflimi Son Y›llarda Tan›mland›? Birinci Dünya Savafl› s›ras›nda a¤›r yaralanan askerler savafl alan›nda hemorajik flok ile kaybediliyordu. ‹kinci Dünya Savafl›’nda ise s›v› replasman› yap›lmaya baflland› fakat yeterli olmad›¤› için askerler büyük tedavi ünitelerine transfer edilemeden kaybediliyorlard›. Kore Savafl›’nda yeterli s›v› replasman› yap›lan askerler, hastaneye zaman›nda ulaflt›ralabilmelerine ra¤men ölüm nedeni s›kl›kla hipoperfüzyona ba¤l› böbrek yetmezli¤i idi. Vietnam Savafl› s›ras›nda teknolojik imkanlar›n artmas› sonucunda böbrek yetmezli¤i geliflen hastalar›n diyaliz makinalar› ile tedavi edilmesi sa¤land›. Ama yaflam süreleri uzayan hastalar›n bir süre sonra akci¤er yetmezli¤i geliflti¤i görüldü. Eskiden majör travma geçiren hastalarda destek tedavileri bugünkü gibi iyi olmad›¤› için o hastalar SIRS ve buna ba¤l› 80 MOF geliflimi olmadan hayatlar›n› kaybediyorlard›. Günümüzde ventilatör destek tedavisine karfl›n sistemik inflamasyonu tetiklenen hastalar›n belki yaflam süresi biraz daha uzat›labilmesine ra¤men sorun halen çözüm beklemektedir. Günümüzde sepsis, septik flok ve MOF tedavisi tamamen destek tedavisi niteli¤indedir. MOF ve sepsiste olay kritik biyolojik noktaya ulaflm›flt›r ve hastada kontrol edilemeyen inflamasyon mevcuttur. Bu durumda as›l etken ortadan kald›r›lsa bile inflamasyonu geri döndürmek pek mümkün olmaz. Peritonit Fizyopatolojisi Periton organizmadaki en büyük ekstravasküler boflluktur ve yüzey alan› 1.8 m2’dir. Her ne kadar bütün yüzey alan›ndan sekresyon ve absorpsiyon olsa dahi asl›nda emilim diafragmatik yüzeyden olur. Buradan duktus torasikus yolu ile sistemik dolafl›ma geçifl olur. Bu yol sayesinde periton bofllu¤una gelen bir bakteriyi 6 dakika içinde sistemik dolafl›mda tespit etmek mümkündür (40-43). Peritonitte meydana gelen fizyopatolojik olaylar› anlatmadan önce peritonit ile intraabdominal infeksiyon terimlerinin farkl› oldu¤unu unutmamak gerekir. Herhangi bir uyaran›n periSistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu Herhangi bir uyar›ya karfl› olan inflamatuvar cevap (ör: Travma, yan›k) ‹nfeksiyona karfl› olan inflamatuvar cevap “SEPS‹S” PER‹TON‹T Herhangi bir uyar›ya karfl› olan inflamatuvar cevap (ör: Kimyasal peritonit, pankreatit) ‹nfeksiyona karfl› olan inflamatuvar cevap (intraabdominal infeksiyon) fiekil 7. SIRS/Sepsis ve Peritonit/‹ntraabdominal ‹nfeksiyon Aras›ndaki ‹liflki (Wittman DH, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (41). Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi tonda meydana getirdi¤i inflamasyona “peritonit” denir. “‹ntraabdominal infeksiyon” ise bakteri ve bakterilerin toksinleri ile meydana gelen peritonit haline denir (fiekil 7) (40-43). Periton bofllu¤una herhangi bir infeksiyöz veya infeksiyöz olmayan uyaran›n girmesi kompleks ve yukar›da anlat›lan anatomik, fizyolojik, mikrobiyolojik, hücresel, immünolojik ve moleküler de¤iflikliklerle seyreden intraperitoneal inflamasyona neden olur. Peritoneal inflamasyon asl›nda sistemik inflamasyon ile ayn› humoral ve hücresel cevaplar› kullan›r fakat her iki ce- Kuzu MA. vap da fonksiyonel olarak ayr› kompartmanlarda meydana gelir, periton bofllu¤u veya sistemik dolafl›m (fiekil 8). Uyaran ile peritoneal mast hücrelerinin vazoaktif mediatörleri salg›lamas›yla olay bafllar ve artan permeabilite, di¤er inflamatuvar hücresel ve humoral mekanizmalar›n eklenmesi ile devam eder. Afl›r› fibrin yap›m› uyaran›n s›n›rlanmas›na ve apse formasyonuna neden olabilir. Diafragmatik yüzeyde bulunan lenfatikler ile peritondaki uyaran temizlenmeye çal›fl›l›r. Bir deneysel çal›flmada diafragmatik lenfatiklerin t›- Peritonit Fizyopatolojisi Bakteri ve yabanc› cismin periton bofllu¤una girmesi Rüptür YAfiAM Mast hücre degranülasyonu Kompleman sistem aktivasyonu Vazoaktif maddelerin sal›n›m› Kemotaksis Vasküler geçirgenli¤in artmas› Polimorfonükleer granülositlerin aktivasyonu Periton bofllu¤una plazma s›zmas› Makrofajlar taraf›ndan fagositoz Fibrin Diyafragma hareketi ÖLÜM Diyafragmatik kanal yolu ile eksüda ve püyün absorbsiyonu Multi-organ yetmezli¤i Sistemik defans Opsonizasyon Bakterinin öldürülmesi Apse formasyonu Mezotelyal hücre hasar› Yetmezlik Toksemi, sepsisin devam etmesi fiekil 8. Periton Bofllu¤una Ulaflan Bir ‹nfeksiyöz veya Noninfeksiyöz Ajan›n Meydana Getirdi¤i Fizyopatojik Olaylar (Wittman DH, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (40). Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 81 Kuzu MA. ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi kanmas›n›n intraabdominal sepsis mortalitesini azaltt›¤› gösterilmifltir (42). Peritonitte a盤a ç›kan sitokin seviyesi dolafl›mda ayn› anda bulunan sitokin seviyesine göre çok daha fazlad›r. Dolafl›mdaki sitokin miktar› buzda¤›n›n görünen k›sm› iken, peritoneal kompartman suyun alt›ndaki as›l büyük miktar› oluflturur. Bu da sitokinlerin peritoneal kompartmanda afl›r› birikimine iflaret eder (43,44). Akut peritonit asl›nda infeksiyon (mikroorganizma) ve inflamasyon (sitokin) kombinasyonudur. Cerrahi ve antibiyotik tedavisi infeksiyonu bask›lasa bile inflamasyon üzerine bir etkisi olamaz. fiiddetli intraabdominal infeksiyonu olan ve günlük relaparotomi ve antibiyotik tedavisi ile yo¤un bak›mda takip edilen hastalarda 4-6 gün içinde peritoneal kavitenin steril hale geldi¤i gösterilmifltir. Buna karfl›n hastalar›n yaklafl›k %15 kadar›nda mortalite engellenememektedir (32,41). Bu senaryoda oldu¤u gibi bakteriyel peritonit tedavisi kür ile sonuçlansa bile neden oldu¤u inflamatuvar peritonit, hipersitokinemi devam eder ve tersiyer peritonit meydana gelir. Bu grup hastada düzenli tedavi, cerrahi debridman, deste¤e ra¤men çoklu organ yetmezli¤i ve mortalite engellenemez. Baflka bir çal›flmada ise jeneralize bakteriyel peritonit sonucu geliflen MOF’a ba¤l› ölen hastalar›n otopsilerinde, her ne kadar tetikleyici olay jeneralize peritonit dahi olsa, %50 kadar hastada hiçbir infeksiyon oda¤› bulunamam›flt›r (41,44). Bu kapsamda halen cevap bekleyen birçok soru vard›r. Sitokinlerin peritoneal kaviteden direkt mekanik temizlenmesinin mümkün olup olmad›¤›, fayda zarar iliflkisinin nas›l oldu¤u, planl› yap›lan relaparotomilerin ikincil bir mekanizma ile inflamasyonu tetikleyip tetiklemeyece¤i, veya antibiyotik tedavisinin peritoneal kaviteyi drene etmeden önce mi yoksa sonra m› verilece¤i, bunlardan bir kaç›d›r. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 82 Collins. Acute and chronic inflamation. In: Contran RS, Kumar V, Collins T (eds). Pathologic Basis of Disease. 6th ed. WB Saunders Company. Majno G. The healing hand: Man and Wound In The Ancient World. Cambridge: Harvard University Press, 1975. Weissman G. In hammation: Historical perspectives. In: Gallin JI, et al (eds). Inflamation: Basic Principles and Clinical Correlates. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992:5-13. 20. 21. 22. 23. Feng D, et al. Vesicula-vacuolar organelles and the regulation of venule permeability to macromolecules by vascular permeability factor, histamine and serotonin. J Exp Med 1996;183:1981. Lampugnani MG, Dejana E. Interendothelial junctions: Structure, signalling and functional roles. Curr Opin Cell Bid 1997;9:674. Springer TA. Traffic signals for Iymphocte circulation and leukocyte migration: The multistep paradigm. Cell 1994;76:301. Carlos TM, Harlan JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 1994;84:2068. Synderman R, Vhuig RJ. Chemoattrectant stimulus-response coupling. In: Gallin JI, et al (eds). Inflamation: Basic Principles and Clinical Correlates. 2nd ed. New York: Raven Press, 1992:421-41. Stossel TP. On the crawling of animal cells. Science 1993;260:1045. Lehr HA, Bihinger F, K›rkpatrick CJ. Microcirculatory dysfunction in sepsis: A pathogenetic basis for therapy? J Pathol 2000;190:373-86. Lentsch AB, Ward PA. Regulation of inflammatory vascular damage. J Pathol 2000;190:343-8. Jaeschke H, Smith CW. Mechanisms of neutrophil induced parenchymal injury. J Leukoc Biol 1997;61:647-53. Tapper H. The secretion of preformed granules by macrophages and neutrophils. J Leukoc Biol 1996;59:613-22. Köksoy C, Kuzu MA, Kuzu I, Gürhan ‹, Ergün H, Demirpençe E. L-Selektin blokaj›n›n intestinal iskemi-reperfüzyon sonras› akci¤er ve ba¤›rsak hasar›na etkisi. Ulusal Cerrahi Dergisi 2001;17:13-9. Köksoy C, Kuzu MA, Kuzu I, Ergün H, Gürhan I. Role of tumor necrosis factor in lung injury caused by intestinal ischemia-reperfusion. Br J Surg 2001;88:464-8. Morgan BP. Physiology and pathophysiology of complement: Progress and trends. Crit Rev Clin lab Sc 1995;32:265-98. Margdius HS. Kallikreins and kinnins: Some answered questions about system characteristics and roles in human disease. Hypertension 1995;26:221-9. Cirino G, et al. Factor Xa as an Interface between coagulation and inflammation. J Clin Invest 1997; 99:2446-51. Pinckard RN, et al. Structural and (patho) pyhsiological diversity of PAF. Clin Rev Allerrgy 1994;12:329-59. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996;87:2095-147. Beutler B. TNF, immunity and infammatory disease: Lessons of the past decade. J Investmed 1995;43:227-35. Kunkel SL, et al. Chemokines and their role in human disease. Agents Actions 1995;46(Suppl): 11 Schlag G, Redc H. Mediators of injury and inflammation. World J Surg 1996;20:406-10. Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 ‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi 24. Paterson RL, Webster NR. Sepsis and the SIRS. JR Coll Surg Edin 2000;45:178-82. 25. Vander Poll T, Van Deventer SJH. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. Inf Dis Clin North Am 1999;13:413-26. 26. Nathens AB, Marshall JC. Sepsis, SIRS, and MODS: What’s in a name? World J Surg 1996;20:386-91. 27. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase. J Clin Invest 1997;100:2417. 28. Ward PA, et al. Oxygen radicals, inflammation and tissu injury. Free Radic Biol Med 1998;5:403. 29. Blackwell TS, Christman JW. Sepsis and cytokines: Current status. Brj Anaesth 1996;77:110-7. 30. de Boer OJ, van der Wal AC, Becker AE. Atherosclerosis, inflammation and infection. J Pathol 2000;190:237-43. 31. Reemst PHM, van Goor H, Goris JAR. SIRS, MODS and tertiary peritonitis. Eur J Surg 1996;576:47-9. 32. Pollock AV. What points in infection cured but inflammation peritonitis? Aur J surg 1996;576:13-5. 33. American Collage of Chest Physicians/Society of critical care medicine concensus conference. Definition for sepsis and organ failure end guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864. 34. Siegel JH, et al. Physiologic and metabolic correlations in human sepsis. Surgery 1979;86:163. 35. Christou NV. Host Defense Mechanisms of Surgical Patients. Friend or Foe? Arch Surg 1996;131:1136-40. 36. Kuzu MA, Tan›k A, Kale T‹, Afllar KA, Köksoy C, Terzi C. Ischemia reperfusion as a systemic phenomenon impairs the anastomotic healing in left colon. World J Surg 2000;24:990-4. 37. Köksoy C, Kuzu MA, Kesenci M, Uydes-Do¤an S, Aydemir-Köksoy A, Demirpençe E. Effects of intestinal ischemia-reperfusion on major conduit arteries. Journal of Investigative Surgery 2000;13:35-43. Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2 Kuzu MA. 38. Köksoy C, Kuzu MA, Ergün H, Zülfikaro¤lu B. Intestinal ischemia-reperfusion impairs vasomotor funtions of pulmonary vascular bed. Ann Surg 2000;231:105-11. 39. Kale T, Kuzu MA, Berkem H, Berkem R, Acar N. The presence of hemorrhagic shock increases the rate of bacterial translocation in blunt abdominal trauma. J. Trauma 1998;44:171-4. 40. Wittmann DH. Intraabdominal infections. Pathophysiology and Treatment. Marcel Dekker Inc. 1991;33. 41. Wittmann DH, Schein M, Condon RE. Management of secondary peritonitis. Ann Surg 1996;224: 10-8. 42. Maddaus MA, Ahrenholz D, Simmons RL. The biology of peritonitis and implications for treatment. Surg Clin North Ann 1998;68:431-3. 43. Holzheimer RG, Muhrer KH, L Allemand N, Schmidt T, Henneking K. Treatmant and prophylaxis of infection 1991;19:447-51. 44. Schein M, Wittmann D, Holzheimer R, Condon RE. Hypothesis: Compartmentalization of cytokines in intraabdominal infection. Surgery 1996;119: 694-700. YAZIfiMA ADRES‹: Dr. Mehmet Ayhan KUZU Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dal› ANKARA 83