Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar
Transkript
Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar
Metabolik Hastalıklarda Genetik XXII. DÜZEN KLİNİK LABORATUVAR GÜNLERİ 14 Ekim 2012 Pazar, Ankara Ajlan Tükün Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Gen G1 G2 mtG3 G3 G4 Enzim E1 E2 E3 E3’ E4 Substrat A B C D X Sonuçlar Gerekli spesifik son ürün üretilemez, yoksunluk Bozuk enzimin prekürsörleri birikir, toksik etki Alternatif aktivite ve bunların metabolitleri artar. E Konjenital Metabolizma Hastalıklarının tanısı zor; 1. Nadir 2. Genellikle tanı almadan exitus 3. Postmortem bulgular genellikle informatif değil 4. Biyokimyasal yolakları ve birbirleri ile ilişkileri 5 Yenidoğan ve Bebeklerde Konjenital Metabolizma Hastalığı Soygeçmiş: • • Öykü: • • • • Hasta kardeş öyküsü (yaşayan/kaybedilmiş) Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi Kusma Açıklanamayan konvulsiyonlar Sık enfeksiyon Beslenme bozukluğu Bulgu • • • • • • • Büyüme-gelişme geriliği Anormal koku Koma, Letarji Isı regulasyon bozukluğu (hipotermi) Hipotoni- hipertoni Sarılık, KC fnks. bozuklukları, hepatomegali Dismorfik bulgular? Ön tanı Tanı Prediksiyon Tanı testi Genetik test Klinik bulgular Tarama testi 7 Genetik Test endikasyonu zamanlaması Hastalığın ne zaman tanınması gerektiği ile ilişkilidir 8 Hastalık ne zaman tanınmalı? Doğumdan önce Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor Yenidoğan döneminde Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor 9 Tay Sachs 10 Hastalık ne zaman tanınmalı? Doğumdan önce Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor Yenidoğan döneminde Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor 11 KAH’de prenatal tedavi Fetusta aşırı adrenal androjen yapımının baskılanması Dış genital malformasyonların oluşumunun önlenmesi KAH’de prenatal tanı Delesyon E3 del 8bp Cluster E6 L307insT Q318X R356W TK IVS2 splice I172N BV DEX P453S P3OL V281L NK 0h Anneye DEX başlanması 7h 10 h CVS SRY-PCR, CYP21 genotiplemesi Eğer fetus erkek yada normal dişi ise (olguların 7/8) 24 h DEX kesilir Eğer fetus çift doz mutasyon taşıyan dişi ise (olguların 1/8) Tedavi sürdürülür 40 h Doğumdan önce tanınması gerekli ise!! Kesin tanı=Genetik test • Yaşayan hasta bireyde mutasyon tanımlanır Mutasyonun • Anne ve babanın taşıyıcılığı kesinleştirilir tanımlanması • Tedavi gerektiren hastalıklar için tedavinin başlangıç zamanı endikasyonu belirler Prenatal tanı • Ailenin mutasyonu belirlendikten sonra mümkün olduğu kadar erken zamanlaması dönemde Uygun doku seçimi • CVS • Amniyon sıvısı • Cilt biyopsisi • Kord kanı 15 Taşıyıcılık ne zaman belirlenmeli? Evlilik öncesinde Aile öyküsü pozitif Ailede bilinen mutasyon var 16 Hastalık ne zaman tanınmalı? Doğumdan önce: Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor Genetik test Yenidoğan döneminde Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor 17 PKU Diyet proteini Doku proteini H4 biopterin H2 biopterin Diyet proteini Doku proteini Tirozin Fenilalanin O2 Fenil laktik asit Fenil pürivik asit Fenil asetik asit Fenilalanin Hidroksilaz H2O Tiroksin CO2+H2O Melanin Epinefrin Tedavi? Prenatal tanı? Diyetin düzenli sürdürülmesi Düzensizlikler IQ’da 8-10 birim düşüklüğe yol açıyor Uzun süreli, ?yaşam boyu, gebelik süreci Ailenin sosyo-entelektüel durumu İnsani özellikler Ekip yaklaşımı (klinik-laboratuvar-diyetisyen) Maliyet avantajı Sağlık sigorta sistemi için Diyet: 1 kutu mama 20-100TL Destekleyici yaklaşımlar, sık hastalıklar vb Prenatal tanı: Bilinen mutasyon için ~150 TL Tarama testi olarak kullanılamaz! 19 2637 2929 2929 2929 4823 3193 2782 3099 2227 4821 3624 3629 2930 3269 3442 2931 3630 3630 3630 3610 3611 3612 2236 2236 4827 5-ALFA REDÜKTAZ YETMEZLİĞİ (SRD5A2 geni) AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (BCKDHA geni) AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (BCKDHB geni) AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (DBT geni) BIYOTINIDAZ DEFEKTI (BTD geni) CANAVAN HASTALIĞI GENETİK TESTİ (ASPA geni) FANCONİ-BİCKEL SENDROMU (SLC2A2 geni) FENILKETONÜRI MUTASYON TARAMASI (PAH geni) HEREDİTER FRUKTOZ İNTOLERANSI (ALBOB geni) GALAKTOZEMI GENETİK TESTİ (GALT geni) GİLBERT HASTALIĞI (UGT1A1 geni 5’ TA tekrar sayısı) GM1 GANGLİOZİDOZİS (GLB1 geni) İZOVALERİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (IVD geni) KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ (CYP21A2 geni) METAKROMATIK LÖKODISTROFI (ARSA1 geni) METİL MALONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (MUT geni) NİEMAN PİCK (NPC1 geni) NİEMAN PİCK (NPC2 geni) NİEMAN PİCK (SMPD1 geni) NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 1 (PPT1 geni) NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 2 (TPP1 geni) NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 3 (CLN3 geni) PROPİONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (PCCA geni) PROPİONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (PCCB geni) TAY- SACS HASTALIĞI (HEXA geni) NGS: Yeni Nesil Dizi Analizi primer dNTP kalıp polimeraz Kalıtsal Hastalıklar Paneli ~700 hastalık 55 kalıtsal metabolizma hastalığı cam lama kimyasal bağlanma 100-200 milyon 21 Rapor nasıl okunmalı? Hastalıktan sorumlu tek gen var ise Mutasyon var: Hasta Mutasyon yok: Hasta değil, ayırıcı tanıda başka hastalık düşünülmeli Hastalıktan sorumlu birden fazla gen var ise Mutasyon var: Hasta Mutasyon yok: Çalışılan genlerin hastaların ne kadarından sorumlu olduğu göz önünde bulundurulmalı Klinik bulgular çok ısrarlı ise diğer genlerden kaynaklanabileceği düşünülmeli 22 Take home messages Klinik veya Tarama Laboratuvar Genetik •Kusma, •Gelişme ve büyüme geriliği, •Sık enfeksiyon, •Düşük ısı (ısı regulasyon boz), •DKMH' ı olan kardeş öyküsü, •Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi •Anormal koku, •Sarılık, anormal KC fonksiyonları, •Hepatomegali, •Minor dismorfoloji, •Metabolik Asidoz, •Hiperamonemi, •Respiratuvar alkaloz, •Hipoglisemi, •Ketozis, •Latik asidoz, •Piruvat artışı, •Anemi, •Lökopeni, •Trombositopeni • Postnatal tanı: Aile yaklaşımı • Mutasyonu bilinen ailede prenatal tanı • Prenatal tedavi • Medikal abortion: Yaşamla bağdaşmayan hastalıklar tesekkür ederim