GLP-1 agonistlerinin diyabet dışında kullanımı
Transkript
GLP-1 agonistlerinin diyabet dışında kullanımı
GLP-1 AGONİSTLERİNİN DİYABET DIŞINDA KULLANIMI Dr. Mustafa Kulaksızoğlu NEÜ Meram Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı İnkretin Etki • INtestinal seCRETion of Insulin • GLP-1 , GIP • Postprandiyal insülin sekresyonunun %60 L-hücresi (ileum) ProGIP Proglukagon GLP-1 [7–37] GLP-1 [7–36 NH2] GIP=glukoza bağımlı insülinotropik peptid; GLP-1=glukagon benzeri peptid-1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940’dan uyarlanmıştır. GIP [1–42] K-hücresi (jejunum) Dolaşımdaki GLP-1’in Etkileri • İnsülin sekresyonunu • Glukagon sekresyonunu • Glukoz – TPG, APG, A1c • Gastrik boşalmayı • Artmış doygunluk hissi – Gastrik boşalma – Santral yol • hücre sayısı ve kütlesini (hayvan çalışmalarında) Ranganath LR, et al. J Clin Pathol. 2008; 61:401-409 Angeli FS, et al. J Endocrinol. 2014; 221: T17-30 GLP-1 • GLP-1 evrimsel olarak tarih öncesinden gelen bir hormon, analogları veya paralogları omurgalılarda ve balıklarda mevcut • Birçok memelideki L hücrelerinde üretiliyor; fare, sıçan ve insandakiler benzer! -Regul Pept 2001: 98:1–12 -Curr Pharm Des 2006: 12:1731–1750 • Bağırsaktaki L hücrelerinden salgılanan GLP-1’in % 10-15 ‘i sistemik dolaşıma ulaşıyor • Düzeyi: 10–40 pmol/Lt -Holst et al. 2005 - Orskov et al. 1996 GLP-1 reseptörleri • • • • • • • • • Mide Duedonum Ekzonrin pankreas Beyin sapı Talamus Hipotalamus Hippokampus Akciğer Böbrek • • • • • • • Kas hücreleri Adipositler Karaciğer Kalp Kardiyomyositler Koroner endoteli Vasküler endotel hücrelerinde • Pankreas adacık hücrelerinde GLP-1 reseptör ekspresyonu beyin2 kalp2 akciğerler2 mide / GI sistem2 böbrek2 pankreas1 immün hücreler 1.Dillon, J.S. et al. 1993 Endocrinology 133:1907–1910, 2. Wei, Y. and Mojsov, S. 1995 FEBS Lett 358: 219–224. 3. Nyström, T. et al. 2004 Am J Physiol Endocrinol Metab 287(6):E1209-15. Endotel hücreleri3 Değişik Hedef Dokularda İnkretin Etkileri Nöroproteksiyon İştah Brain Mide Kalp Mide boşalması Kardiyoproteksiyon Kardiyak output GLP-1 Karaciğer GI Traktus Insulin sensitivitesi Kas Glukoz üretimi Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165. Insulin biyosentezi Beta–cell proliferasyonu Beta–cell apoptozu Insulin sekresyonu Glukagon sekresyonu J Endocrinol Invest (2014) 37:1143–1153 GLP-1 seviyeleri • Prediyabette diyabetten yüksek fakat sağlıklılardan düşük • Diyabetin klinik tanısından önce inkretin sistemi etkileniyor olabilir OBEZİTE DIŞINDAKİ ETKİLERİ Kemik • Paratiroid bezi üzerine etkisi yok • Trabeküler kemik • Meta analizde, liraglutide ile kırık riski azalması – (Mantel- Haenszel odds ratio) [MH-OR} 0.38; %95 confidence interval [CI] 0.17-0.87) • Exenatide tedavisi ile artmış kırık riski – (MH-OR 2.09; CI 1.03-4.21).9 Adrenal • • • • 12 Tip 2 DM erkek hasta, Ortalama 48.6±10.4 yıl 6 aylık liraglutide tedavisi sonrası DHEAS seviyelerinde sınırda yükselme Endocrine Abstracts 2014; 35: P487 Karaciğer • NASH, metabolik sendromun KC belirtisi • LEAN çalışmasında, 1.8 mg liraglutide, 48 hafta boyunca tedavi • NASH’te çözülme, %39 hastada fibroziste kötüleşme olmadan, %82.6 vakada KC’de azalmış yağ miktarı Hepatol Res. 2015; 45: 269-78 PKOS Hormones 2015, 14(1):81-90 LIPOS Eur J Endocrinol. 2014; 170: 451-9 Testisler • Testosteron üzerine direk etki yok • SHBG azalma, aromataz aktivitesinde azalma; testosteron etkinliğinde artma • Tek vaka Reprod Biomed Online. 2014; 29: 644-6. Santral Sinir Sistemi • Alzheimer • Parkinson: 45 hasta, 12 ay süreyle sc tedavisi sonrası; motor ve kognitif fonksiyonlarda kontrollere göre iyileşme • 12 ay sonrası tedavi alan grupta; Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) 2.7 puan, kontrol grupta 2.2 puan (P = 0.037) • ALS? J Clin Invest. 2013; 123: 2730-6. Psöriazis • Natural killer T hücrelerinde reseptörler • GLP-1 ; dolaşımda artmış NKTH ve psöriatik plaklarda azalma Diabetologia. 2011; 54: 2745-54 Psöriazis • Psoriasis area and severity index (PASI) • Dermatology life quality index (DLQI) • Liraglutide tdv ile ortalama PASI; 4.8’den 3.0 (p = 0.03) ve ortalama DLQI, 6.0’dan 2.0 (p = 0.03) • iNKT hücreleri; %0.13’ten (T lenfositleri) %0.40 (P = 0.03) yükselmiş. • TNFα % 54 azalma -J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 1440-3. -Diabetes Metab. 2012; 38: 86-8 Kan Basıncı • Liraglutide, SKB’da 2.5-5.5 mmHg düşüş (1.21.8 mg) • Diyastolik KB’da, 0-1.7 mmHg düşüş • Exanatide ve liraglutide ile kalp atım hızında 12 atım/dk artış – Sinoatriyal nod uyarılması – Vazodilatasyona sekonder Diabetologia. 2009;52:2046–55 Liraglutid: SKB üzerine etkisi 1 Monoterapi LEAD 3 Met kombinasyonu LEAD 2 SKB değişimi (mmHg) 0 SU kombinasyonu LEAD 1 Met + TZD Met + SU kombinasyonu kombinasyonu LEAD 4 LEAD 5 0.4 0.5 -0.7 -1 -0.9 -2 -2.1 -2.3 -3 -4 -5 -2.8 -3.6 * * -2.6 -2.8 -4.0 * * -5.5 -6 -7 -6.6 Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Glimepirid ** *** Rosiglitazon ***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline Orijinal veriler Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16’da olduğu gibi sunulmuştur. Glargin İskemi • GLP-1, iskemi sonrası toparlanmayı arttırıp hücre yaşamını uzatıyor. – Oksidatif stres aracılıklı apoptozisi azaltarak – Myokardiyal glukoz alımı GLP-1 ile artıyor, iskemik durumdaki insülin resistansınının üstesinden gelerek – GLP-1, köpük hücresindeki makrofajları baskılayarak, aterosklerotik plak oluşumunu engelleyebilir • 26 haftalık liraglutide tedavisi ile, diyabetik hastaların lipid profilinde iyileşme, kardiyovasküler risk faktörlerden, brain natriuretik protein (BNP), plasminojen aktivatör inhibitor (PAI)-1 ve high-sensitivity Creactif protein (CRP) seviyelerinde düşme IDF 2015 21th World Congress Abstract Book Poster vol 135, pp 442–443 GLP-1’in kalp üzerindeki etkileri potansiyel olarak reseptöre bağımlı/bağımsız yollar aracılığıyla yönetilmektedir GLP-1 reseptörebağımlı GLP-1 reseptördenbağımsız GLP-1 DDP-4 GLP-1 (7–36) GLP-1 (7–36) • İnotropik etki • Glukoz alımı • İskemik önkoşullama • Hafif vazodilatatör etki cGMP, siklik guanosin monofosfat; DPP-4, dipeptidilpeptidaz-4; NO, nitrik oksit Ban et al. Circulation 2008;117:2340–50. GLP-1 (9–36) • İnotropik etki yok • Orta düzeyde glukoz alımı • NO/cGMP yoluyla vazodilatasyon Kardiyovasküler sistem üzerine varsayılan GLP-1 etkileri Böbrekler • Sodyum yükü ve volüm artışına cevap olarak diürezi ve sodyum atılımını artırır Kalp (miyokard) • Glukoz alımını artırır GLP-1 (non-insulin mekanizmalar) • nitrik oksit sentezi • GLUT-1 translokasyonu • Anti-apoptotik kinaz aktivasyonu Vasküler sistem • Nitrik oksit-tabanlı vazorelaksasyon • Kültüre edilmiş endotelyal hücrelerden TNF-kaynaklı PAI-1 salınımını azaltır Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373–6; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:81–6; Liu HB et al. ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:142–50.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:146–51 Lipid profili üzerine etkisi LEAD-6 Başlangıca göre değişim (mmol/L) TC LDL-C TG 0 -0,1 -0,2 -0,3 -0,4 -0,5 Liraglutide 1.8 mg OD BID, günde iki kez; OD, günde bir kez Buse et al. Lancet 2009. Jul 4;374:39-47. p<0.05 Exenatide 10 μg BID HDL-C J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1843–1852 Obez kobaylarda liraglutid ve enerji alımı 30 Liraglutid tedavisi periyodu Gıda alımı (MJ) 25 20 15 10 5 0 -49 -39 -29 -19 -9 1 11 21 31 41 51 61 Süre (günler) Vücut ağırlığı düzeyinin idamesi; n=6, hayvanlar kendi kontrolleri altındadır Raun ve ark.’dan uyarlanmıştır. Obesity 2007;15:1710–16 71 81 91 Doğal GLP-1 enerji alımını anlamlı biçimde azaltır Flint ve ark. 1998 (n=19) Näslund ve ark. 1998 (n=6) Näslund ve ark. 1999 (n=8) Long ve ark. 1999 (n=10) Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.38 pmol/L Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.75 pmol/L Gutzwiller ve ark. 1999a; 1.50 pmol/L Gutzwiller ve ark. 1999b (n=12) Flint ve ark. 2001 (n=17) Beglinger ve ark. (yayınlanmamış b) (n=12) Beglinger ve ark. (yayınlanmamış a) (n=15) Meta-analiz Slayt No. 34 • Doğal GLP1’in KV fonksiyon ve risk faktörleri üzerindeki etkisi –4000 –2000 0 Plaseboya kıyasla enerji alımındaki* fark (kJ) *ad libitum; veriler ortalama ve %95 GA şeklindedir; Gutzwiller ve ark. 1999a, n=16. Verdich ve ark.’dan uyarlanmıştır. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382–9. Vücut Ağırlığındaki Değişim İnsülin Glarjin/Eksenatid (n=70) Vücut ağırlığındaki değişim (kg) 2 Eksenatid/İnsülin Glarjin (n=68) 1 0 -1 -2 -3 0 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 Zaman (hafta) Tedavi yönelimli örnek, N=138; LS ortalama±SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther 2007;29(11):2333-48. 28 32 İştah Baskılaması • Liraglutide, direkt olarak arkuat nükleustaki GLP-1 reseptörlerine bağlanır bu da proopiomelanokortin/kokain-amfetamin-ilişkili transkript (POMC/CART) nöronlarını stimüle eder. • İndirekt olarak, neuropeptide Y (NPY) ve agouti-related peptide (AgRP)’yi GABA bağımlı sinyal yolakları aracılığıyla inhibe eder Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141 GLP-1 R AGONİSTLERİ • Exenatide :günde iki kez veya haftalık 2005-2012 • Liraglutide: günde bir kez, 2010 • Albiglutide: haftada bir kez, 2014 • Dulaglutide: haftada bir kez, 2014 • Lixisenatide: günde bir kez, EUN Kısa -Uzun Etkili GLP-1 Agonisti Etkisi Kısa etkili Uzun etkili Yarı ömür 2-5 saat > 12 saat Açlık KŞ Hafif düzeyde Güçlü Postprandial KŞ Güçlü Hafif düzeyde Açlık insülin sekresyonu Hafif düzeyde Güçlü Postprandial insülin sekresyonu Azalma Güçlü Glukagon sekresyonu Azalma Azalma Mide boşalma zamanı Uzar Etki yok Kan basıncı Azalma Azalma Kalp hızı 0-2 atım/dk artış 2-5 atım/dk artış Vücut ağırlığında azalma 1-5 kg 2-5 kg Bulantı %20-50 Yavaş düzelir (haftalar-aylar) %20-40 Daha hızlı düzelir (4-8 hafta) J. Meier, Nature Reviews Endocrinol, 2012 Tip 2 diyabet bulunan kişilerde liraglutid 1.8 mg ile ağırlık azalması Monoterapi (LEAD-3) 2.5 Met kombinasyonu (LEAD-2) +2.1 +1.6 +0.6 Plasebo 0.0 Glimepirid 0.5 -0.5 +1.0 Glarjin 1.0 Rosiglitazon +1.1 Glimepirid 43% 51% -0.2* -1.0 Eksenatid Vücut ağırlığı değişimi (kg) 2.0 1.5 SU Met + TZD Met + SU Met ± SU kombinasyonu kombinasyonu kombinasyonu kombinasyonu (LEAD-1) (LEAD-4) (LEAD-5) (LEAD-6) -1.5 -2.0 -2.5 -2.0* -1.81* -2.5* -3.0 -2.8* -2.9 -3.2 -3.5 Liraglutid 1.8 mg *Karşılaştırma ilacına karşı anlamlı Garber A et al. Lancet 2008; DOI: 10.1015/S0140-6736(08)61246-5; Nauck MA et al. Diabetes Care 2009;32:84-90; Marre M et al. Diabet Med, in press.; Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1)A898; Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159; Blonde et al., Can J Diabet 2008. LEAD Kilo Kaybı Monoterapi MET kombinasyonu LEAD 2 SU kombinasyonu LEAD 1 Met + SU kombinasyonu Met ± SU LEAD 5 kombinasyonu LEAD 6 Vücut ağırlığı değişimi (kg) LEAD 3 MET + TZD kombinasyonu LEAD 4 Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Glimepirid Rosiglitazon Glargin Eksenatid *Karşılaştırmaya kıyasla anlamlı Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32:1224-1230(LEAD-4); Russell-Jones D., Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1472-y (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374, 9683 pp 39-47(LEAD-6) Viseral vücut yağı: alt-çalışmada BT taraması Viseral adipoz doku 15 5 –5 –15 –25 –35 –45 * * Liraglutid 1.2 mg/gün + metformin (1.5–2 g) Liraglutid 1.8 mg/gün + metformin (1.5–2 g) Başlangıca göre ortalama değişim (cm2) Başlangıca göre ortalama değişim (cm2) LEAD-2 Subkutan adipoz doku 15 5 –5 –15 –25 –35 ** *** –45 Plasebo + metformin (1.5–2 g) Glimepirid 8 mg/gün + metformin (1.5–2 g) CT, bilgisayarlı tomografi; LEAD, diyabette liraglutidin etkisi ve etkinliği Veriler ortalama ± SE şeklindedir; *p<0.05; **p<0.01; *** Glimepirid + metformine karşı p<0.001; n=160. Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 alt-çalışması). LEAD-6 • 26-hafta, liraglutide ile exanatide bid glukoz düşürücü etkisi karşılaştırılıyor • A1C, %7 ile 11 arasında ve metformin ve/veya sulfonilüre tedavisi • 233 hasta liraglutid; 231 exenatide • A1C düşüş; %- 1.12 vs -0.79 • Liraglutide APG, exanatide PPG üzerinde daha etkili • Her iki grupta ort -3 kg kayıp [Buse et al. 2009]. DURATION-6 • • • • 1.8 mg liraglutide ile 2mg haftalık exenatide Tip 2 DM BKİ: 32.3 kg/m2 26 hafta sonra kilo kaybı: −3.57 liraglutide ile −2.68 kg SR exenatide ile p = 0.0005 SCALE :Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence • 56-hafta, çift kör 3731 hasta diyabetik değil • BKİ> 30, ya da >27 + HT, HL • Liraglutide 3.0 mg (2487 hasta), plasebo 1244 hasta • Liraglutide grup ortalama 8.4±7.3 kg • Plasebo grup ort. 2.8±6.5 kg (fark−5.6 kg) • PreDM, % 71 risk azalması N engl j med 373;1 July 2, 2015 VA Değişimi Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141 FDA Onaylı Obezite İlaçları Metabolısm Clınıcal and Experımental 64(2015)1376–1385 Kardiyovasküler Güvenilirlik Çalışmaları • • • • Semaglutide: SUSTAIN Exenatide: EXSCEL Dulaglutide: REWIND Liraglutide: LEADER Sonuç • GLP-1 analogları reseptörleri aracılığıyla vücutta birçok sistemi etkilemektedir • Diyabet ve Obezite tedavisinde endikasyon • Kardiyovasküler güvenilirlik çalışmaları sonrasında başka endikasyonlar?