Tam Metin - Marmara Medical Journal
Transkript
Tam Metin - Marmara Medical Journal
109 Derleme / Review DOI: 10.5472/MMJ.2012.02457.1 Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve İntrauterin Gelişme Geriliği Confined Placental Mosaicism and Intrauterine Growth Retardation Aytül ÇORBACIOĞLU ESMER Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Plasentaya sınırlı mozaiklik, karyotipi normal olan bir fetusa ait plasentada kromozomu anormal olan bir hücre dizisinin var olmasıdır. Koryon villus örneklemesinde hem normal hem de anöploid hücre dizisi saptanırken, fetal kan veya amniyon sıvısı incelemelerinde sadece normal hücre dizisinin bulunması ile tanı konur. Uniparental dizomi ise bir homolog kromozom çiftinin her ikisinin aynı ebevenyden gelmesine verilen isimdir ve plasentaya sınırlı mozaiklik ile birlikte görülebilir. İdiyopatik intrauterin gelişme geriliği olgularında plasentaya sınırlı mozaiklik prevalansı %15,7 ile %25 arasında değişmektedir. Plasentaya sınırlı mozaiklik aynı zamanda oligohidramniyos, spontan abortus ve fetal kayıp ile de ilişkilendirilmiştir. İntrauterin gelişme geriliği en sık 2,7,15 ve 16 numaralı kromozomlarda görülen plasentaya sınırlı mozaiklik olgularında ve 7,11,14, 15 ve 16 numaralı kromozomlardaki uniparental dizomi olgularında bildirilmiştir. Uniparental dizomi olgularında gelişme geriliğinin plasental mozaiklik nedeniyle mi, yoksa uniparental dizominin kendisinden dolayı mı geliştiği net olarak bilinmemektedir. Bu makalede, konuyla ilgili klinik çalışma ve olgu sunumlarını derleyerek, plasentaya sınırlı mozaiklik ile intrauterin gelişme geriliği arasındaki ilişkiyi özetlemeyi amaçladık. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:109-13) Anahtar Kelimeler: Plasentaya sınırlı mozaiklik, Intrauterin gelişme geriliği, Uniparental dizomi Confined placental mosaicism is the presence of an abnormal cell line in the placenta of a fetus having a normal karyotype. It is diagnosed by the detection of both normal and abnormal cell lines in samples of chorionic villi, while only the normal cell line is detected in fetal blood samples and by amniocentesis. Uniparental disomy refers to the transmission of both members of a homologous chromosome pair from the same parent and can be present together with confined placental mosacisim. The prevalence of confined placental mosaicism in the population of idiopatic intrauterine growth retardation varies between 15.7% and 25%. Confined placental mosaicism is also associated with oligohydramnios, spontaneous abortion and fetal loss. Intrauterine growth retardation is most commonly reported in confined placental mosaicism for chromosomes 2,7,15 and 16 and in uniparenteral disomy for chromosomes 7, 11, 14, 15 and 16. It is not known whether growth retardation in uniparental disomy cases evolves as a result of the placental mosaicisim or of the uniparental disomy itself. In this paper, we aimed to summarize the relationship between confined placental mosaicism and intrauterine growth retardation by reviewing clinical studies and case reports on this topic. (Marmara Medical Journal 2012;25:109-13) Key Words: Confined placental mosaicism, Intrauterine growth retardation, Uniparental disomy Giriş Plasentaya sınırlı mozaiklik, karyotipi normal olan bir fetusa ait plasentada kromozomu anormal olan bir hücre dizisinin var olmasıdır1. Koryon villus örneklemesi (CVS) ile hem normal hem de anöploid hücre dizisi saptanırken, fetal kan veya amnion sıvısı incelemelerinde sadece normal hücre dizisinin bulunması ile tanı konur2. CVS materyalinin direk sitogenetik analizi veya hücre kültürü sonucunda plasentaya sınırlı mozaiklik insidansı %1-2 olarak saptanmıştır, ancak doğumdan sonra yapılan plasenta incelemelerinde bu oran %4,8 olarak bulunmuştur2,3. Plasentaya sınırlı mozaikliğin oluşumunda iki temel mekanizma öne sürülmüştür. Mitotik (somatik) mozaiklikte ekstraembriyonik hücrelerde fertilizasyondan sonra meydana gelen bir mitotik hata İletişim/Correspondence to: Dr. Aytül Çorbacıoğlu Esmer, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, Çapa 34390, İstanbul, Türkiye E-posta: aytulcorbacioglu@gmail.com Başvuru Tarihi/Submitted: 08.06.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 03.09.2012 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. Aytül Çorbacıoğlu Esmer Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve İntrauterin Gelişme Geriliği 110 nedeniyle anöploidi plasenta ile sınırlı kalmaktadır. Bunlarda anöploidi içeren hücre oranı düşüktür2. Mayotik mozaiklikte ise başlangıçta trizomik olan bir zigotun ekstra kromozomunun blastokist evresinde selektif kaybı nedeniyle fetus normal diploid kromozoma sahip olmaktadır. Bu durum ‘trizomik kaçış’ olarak adlandırılmaktadır. Termde bu plasentalar yüksek seviyede, hatta %100 oranında anöploidi içermektedir1. Plasentaya sınırlı mozaikliğin, anöploidinin görüldüğü hücre dizisine göre üç tipi vardır: Tip I’de plasental mozaiklik trofoblastla sınırlıdır. En sık trizomi 3, 7, 13,18, 20 ve 21’de, daha az sıklıkla trizomi 8, 9 ve 15’te görülür. Tip II’de plasental mozaiklik koryonik stroma ile sınırlıdır. En sık trizomi 2, 7 ve 18, daha az sıklıkla trizomi 5, 8, 9, 10, 12, 13, 21 ve 22’de görülür. Tip III’te plasental mozaiklik hem trofoblast hem de koryonik stromada bulunmaktadır. En sık trizomi 15, 16 ve 18’de, daha seyrek olarak trizomi 7, 13, 20 ve 22’de görülür4. Tip I ve II çoğunlukla mitotik, tip III ise mayotik mozaiklik ile meydana gelmektedir4. Uniparental dizomi (UPD) homolog kromozom çiftinin her ikisinin aynı ebevenyden gelmesine verilen isimdir5. UPD trizomik kaçışların 1/3’ünde meydana gelmektedir (Şekil 1). UPD etkilenen kromozoma göre klinik fenotipte değişikliklere yol açabilir. Örneğin UPD 7 Russell-Silver fenotipi, UPD 11 BeckwithWiedemann sendromu, UPD 15 ise Prader-Willi ve Angelman sendromu ile ilişkilidir6. Buna karşın maternal UPD 10, paternal UPD 21 ve maternal UPD 22 fenotipte herhangi bir değişikliğe yol açmamaktadır3. UPD’nin neden olduğu en önemli problemlerden biri otozomal resesif hastalıklar için homozigotluğun meydana gelmesi ve buna bağlı olarak fenotiplerin ortaya çıkmasıdır7. UPD ile plasentaya sınırlı mozaiklik birlikteliği sık olduğu için, bu olgularda trizomik plasentanın olumsuz etkileri de görülebilir8. İntrauterin Gelişme Geriliği İntrauterin gelişme geriliği (İUGG) normal fetal büyümenin engellendiği ve fetusun ağırlığının genetik potansiyelinin altında M M P TRİZOMİK PLASENTA M BPD P M P BPD M M UPD Şekil 1. Trizomik kaçış ile uniparenteral dizominin oluşumu. Mayotik plasentaya sınırlı mozaiklik olgularında 2/3 oranında biparental dizomi, 1/3 oranında uniparental dizomi görülür. (M, maternal kromozom; P, paternal kromozom; BPD, biparental dizomi; UPD, uniparental dizomi) Marmara Medical Journal 2012;25:109-13 kaldığı patolojik durum şeklinde tanımlanmaktadır4. Çok sayıda maternal (kronik hipertaniyon, insüline bağlı diyabet, sigara kullanımı, madde bağımlılığı, malnutrisyon, vb.), fetal (infeksiyon, kromozom anomalisi, çoğul gebelik, genetik hastalıklar, vb.) ve plasental (ablasyo plasenta, anormal implantasyon, plasentaya sınırlı mozaiklik) faktörler İUGG etiyolojisinde yer almaktadır4. Nedeni bilinmeyen İUGG olgularında plasentaya sınırlı mozaikliğin prevalansı %15,7 ile %25 arasında değişmektedir9,10. Plasenta fetal büyüme ve gelişmede anahtar rol oynar. Wilking-Haug ve ark. İUGG olgularında plasentada anöplodi özellikle de yüksek seviyede (hücrelerin en az %20’sinde) tetraploidi olduğunda desidual vaskülopati ve infarkt insidansının yaklaşık iki kat, intervillöz trombüs insidansının ise daha az oranda arttığını göstermiştir10. Bu histolojik bulgular plasentaya sınırlı mozaikliğin uteroplasental fonksiyonların bozulmasına neden olarak fetal gelişimi engellediğini düşündürmektedir. Plasental mozaiklik bunun yanı sıra oligohidramniyos, spontan abortus ve fetal kayıp ile de ilişkilendirilmiştir. Johnson ve ark. 4319 kişilik bir çalışmada spontan abortus oranını normal gebeliklerde %2,7, plasental mozaiklik olgularında ise %16,7 olarak bildirmiştir11. Farra ve ark. ise yayınladıkları fetal ve plasental karyotipin uyumsuz olduğu 26 olguluk serilerinde, plasentaya sınırlı mozaiklik olgularında İUGG ve spontan abortus meydana gelirken, plasental karyotipin normal olduğu fetal anöploidilerde spontan abortusun gerçekleşmeyip, anomaliler nedeniyle sonlandırılıncaya kadar gebeliğin devam ettiğine dikkati çekmiştir6. Tüm kromozomların içinde plasentaya sınırlı mozaikliğin en sık görüldüğü kromozom, 2 numaralı olandır12. Literatürde en sık 2,7,15 ve 16 numaralı kromozomlarda görülen plasentaya sınırlı mozaiklik ile İUGG arasında bir ilişki gösterilmiştir13. Seks kromozomlarını içeren plasentaya sınırlı mozaiklik en sık monozomi X şeklinde görülmektedir, ancak bunlarda fetal gelişim etkilenmemektedir6. Ayrıca fetal gelişme geriliği ile ilişkili çok az sayıda plasental parsiyel monozomi olgusu da yayınlanmıştır8,14. Anöploidiler dışında plasental tetraploidi ile İUGG arasında ilişki olduğu da gösterilmiştir1,10. UPD olgularında İUGG’nin plasental mozaiklik nedeniyle mi, yoksa uniparental dizominin kendisinden dolayı mı geliştiği net olarak bilinmemektedir. Gelişme geriliği ile UPD ilişkisi en sık 7,11,14, 15 ve 16 numaralı kromozomlarda gösterilmiştir15. Maternal UPD 7’e bağlı olarak gelişen prenatal ve postnatal gelişme geriliğinin, büyümeyle ilişkili bir otozomal resesif genin homozigotluğu veya kromozom 7’de büyümeyi düzenleyen genlerin ekspresyonu için paternal allellere ihtiyaç duyulması nedeniyle meydana geldiği öne sürülmüştür16. Buna karşın Kotzot, maternal UPD 14’te görülen prenatal gelişme geriliğinin büyük olasılıkla plasentaya sınırlı mozaikliğe bağlı olduğunu iddia etmiştir17. Trizomi 16 insanlarda en sık görülen anöploididir ve klinik olarak fark edilen gebeliklerin %1’inde bulunmaktadır18. Bu gebeliklerin çoğunda erken dönemde embriyonik gelişimde duraklama ve 8-15. gestasyonel haftalarda spontan abortus meydana gelir. İkinci trimesterde devam eden gebeliklerin hemen hepsinde mozaiklik vardır ve mozaik trizomi 16 hücre dizisinin tamamı veya büyük kısmı plasentaya sınırlıdır19. Plasentaya sınırlı trizomi 16 mozaikliği genellikle maternal mayoz I sırasında Marmara Medical Journal 2012;25:109-13 meydana gelir20 ve klinik sonuçları diğer mozaikliklere göre daha ağırdır18. Plasentayla sınırlı trizomi 16 mozaikliği çok erken başlangıçlı İUGG ile ilişkilidir. Verwoerd-Dikkeboom ve ark. gebeliğin 7. haftasından itibaren gelişme geriliği saptanan bir olgu yayınlamıştır19. Ayrıca Yong ve ark. plasentaya sınırlı trizomi 16 mozaikliğinin ağır preeklampsi ile ilişkili olduğunu göstermiştir21. 1/3 oranında fetusta UPD de görülmektedir ve bu durum olumsuz obstetrik sonuçlara katkıda bulunmaktadır. Kalousek ve ark.’ın yayınladıkları dört olguluk UPD 16 serisinde, üç fetusta gelişme geriliği ve bir fetusta nedeni bilinmeyen intrauterin ölüm meydana gelmiştir22. Literatürde plasental trizomi 16 ile ilişkili olarak plasentada çok sayıda kist, infark alanları ve plasental kalınlaşma gibi sonografik bulgular görüldüğü bildirilmiştir23,24. Plasentaya sınırlı mozaikliğin klinik sonuçları term plasentadaki anormal hücre oranına ve anöploidinin görüldüğü plasental hücre dizisine göre değişkenlik gösterir3. Plasentada yüksek seviyede anöploid hücre dizisi olduğunda %35 oranında İUGG görülmekteyken, termde mozaikliğin düşük seviyede olması durumunda fetal ağırlık normal olabilmektedir4,13. Plasenta trofoblast ve stroma hücrelerinden meydana gelmektedir. Trofoblast plasental transport, hormon üretimi ve büyüme faktörü senteziyle görevlidir3. Bu nedenle anöploidinin trofoblastlarda görüldüğü durumlarda, yani plasentaya sınırlı mozaiklik tip I ve III’te İUGG veya intrauterin fetal kayıp görülmektedir4. Koryonik stromayla sınırlı mozaisim (tip II) olduğunda perinatal sonuçlar oldukça iyi olmaktadır. Toutain ve ark.’nın 57 plasentaya sınırlı mozaiklik olgusunu inceledikleri çalışmalarında, tip III mozaiklik olgularında olumsuz gebelik sonuçları, preterm doğum ve gelişme geriliği insidansının kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu görülürken, tip II mozaiklik olguları ile kontrol grubu arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır25. Ayrıca anöploid hücre dizisinin birinci trimesterden sonra %30-50 olguda kaybolması nedeniyle, term plasentada saptanan plasental mozaiklik, CVS sonucu saptanan mozaikliğe göre daha fazla İUGG ile ilişkilidir10,22. İkinci trimesterde artmış maternal serum alfa-feto protein (AFP) (>2,5 MoM) veya insan koryonik gonadotropin (hCG) (>3MoM), İUGG ve preeklampsi gibi olumsuz prenatal sonuçlarla ilişkilidir26. Yüksek hCG ve AFP seviyesi plasentaya sınırlı mozaik trizomi 16’nın sık görülen bir özelliğidir27,28. Ayrıca Ariel ve ark. ile Wolstenholme ve ark. maternal AFP ve hCG seviyelerinin yüksek olduğu plasentaya sınırlı mozaik trizomi 2 olguları da yayınlamışlardır15,29. Bu grup hastalarda plasentaya sınırlı mozaiklik görülme oranının yüksek olduğu bilinmektedir, ancak prevalansın ne kadar olduğu henüz bildirilmemiştir. Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve Hipospadiyas Bugüne kadar yayınlanmış olan bazı plasentaya sınırlı mozaiklik olgularında hipospadiyas görülmesi dikkati çekmektedir. Hansen ve ark. 2 numaralı kromozomda plasentaya sınırlı mozaikliğin erken başlangıçlı ciddi gelişme geriliği, oligohidramniyos ve hipospadiyas ile ilişki olduğunu göstermiştir3. Redaelli ve ark. ağır İUGG’nin eşlik ettiği bir hipospadiyas, mikropenis, bilateral kritorşidizm, bifid skrotum, inguinal herni, dolikomegakolon, ağır timik lenfatik deplesyon ve kardiyak hipertrofi olgusunda termde alınan plasenta biyopsisinde mozaik trizomi 15 (%84) saptamıştır15. Bu olguda prenatal dönemde amniyotik sıvı ve Aytül Çorbacıoğlu Esmer Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve İntrauterin Gelişme Geriliği 111 postnatal dönemde perferik kan örneklerinde yapılan karyotip analizi normal sonuçlar vermiş, böylece UPD 15 ekarte edilmiştir. Bunlardan başka yayınlanmış iki olgu sunumunda plasentaya sınırlı trizomi 22 mozaikliği ile hipospadiyas ve İUGG arasında ilişki olduğu öne sürülmüştür7,30. Bu olgulardan birinde matUPD 22 saptanırken7, diğer olguda karyotip analizi tamamen normal olarak değerlendirilmiştir30,29. Bunlardan yola çıkarak yazarlar fenotipin esas olarak plasental trizomi nedeniyle ortaya çıktığı kanısına varmıştır. Hipospadiyasın plasental trizomi dışında lokal büyüme kısıtlılığı veya tespit edilemeyen dokuya özgü mozaiklik nedeniyle gelişmiş olabileceği de düşünülmektedir7,30. Obstetrik Yönetim ve Genetik Danışmanlık İdiyopatik İUGG olgularında ve intrauterin fetal kayıplarda plasentaya sınırlı mozaikliğin ve UPD’nin araştırılması önerilmektedir. Bu amaçla plasentadan alınan biyopsi örneğinde, fetal kan veya amnion sıvısında karyotip analizi yapılmalıdır. Plasentanın, anne ve babanın, prenatal dönemde fetusun ve postnatal dönemde yenidoğanın DNA analizi plasental trizominin ve fetal dizominin kaynağını belirler. Bu incelemeler genetik danışmanlık ve bebeğin takibi açısından büyük önem taşımaktadır. Term plasentanın postnatal incelemesinde geleneksel olarak komperatif genomik hidridizasyon (CGH) veya floresans in situ hibridizasyon (FISH) yöntemleri kullanılır31. Son yıllarda kantitatif floresan polimeraz zincir reaksiyonu (QF-PCR) de bu amaçla kullanılmaya başlanmıştır32. Çok miktarda örneğin hızlı analizi bu yöntemin avantajıdır. Aynı zamanda duyarlılığının CGH’a göre daha yüksek olduğu da gösterilmiştir13. Grati ve ark. 12 gebede QF-PCR yöntemini kullanarak plasental ve fetal dokularda, %5’in altındaki düşük seviyeli mozaikliği saptamayı başarmıştır13. Plasentaya sınırlı mozaiklik tanısı konduğu zaman aile gebeliğin büyük olasılıkla komplikasyonsuz sonuçlanacağı konusunda bilgilendirilmelidir. Bununla beraber, fetal mozaikliğin dışlanması çok önemlidir. Bu amaçla FISH ile daha fazla sayıda hücre analizi veya bir başka fetal dokudan inceleme yapılabilmektedir2. Mozaik trizomilerde anöploid hücrelerin fetal kanda olmayıp deri gibi başka dokularda saptanabileceği bildirilmiştir30. Bunların tümünün normal bulunması durumunda dahi fetal mozaikliğin dışlanamayacağı akılda tutulmalıdır. Literatürde UPD’nin ekarte edildiği, ama gelişme geriliği ile beraber ağır fetal malformasyonların (hidrosefali, tek umbilikal arter, korpus kallozum agenezisi, polispleni, klinodaktili, atrial septal defekt) görüldüğü plasentaya sınırlı mozaik trizomi 16 olguları yayınlanmıştır18,33. Fetusta trizomi 16 kromozomlu hücrelerin düşük seviyede olması veya araştırılan dokularda bulunmamasının bu duruma neden olmuş olabileceği düşünülmektedir18. Ayrıca erken embriyolojik dönemde var olan trizomik hücrelerin daha sonra negatif seleksiyonla yok olması da bunu açıklayabilir18. Bu nedenle plasentaya sınırlı mozaiklik saptandığı zaman fetal karyotip analizi ile beraber detaylı ultrasonografi ve fetal anomali taraması yapılması şarttır. Plasentaya sınırlı mozaiklik saptandığı zaman plasentanın sonografik incelemesi ve Doppler ultrasonografi ile plasental fonksiyonların takibi gereklidir. Plasental sonolusensi, kalınlık ve infarkt alanları uteroplasental yetmezlik için uyarıcı bulgulardır23. 112 Aytül Çorbacıoğlu Esmer Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve İntrauterin Gelişme Geriliği Plasentaya Sınırlı Mozaikliğin Uzun Dönem Sonuçları Plasentaya sınırlı mozaikliğin uzun dönem sonuçları ile ilgili bugüne kadar çok az sayıda çalışma yayınlanmıştır. Miura ve ark. intrauterin gelişme geriliği saptanan olguları 12 ay boyunca izlemiş, bu dönemin sonunda iki grup arasında nörolojik gelişim açısından bir fark olmadığını, sadece istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte plasental mozaiklik saptanan bebeklerde -2 SD (standart sapma)’nin altında boy ölçümünün diğer bebeklerden daha fazla olduğunu göstermişlerdir8. Amor ve ark. plasentaya sınırlı mozaiklik saptanan 4-11 yaşındaki 36 olgunun postnatal gelişimini 195 olguluk kontrol grubuyla karşılaştırmış, majör sağlık problemi, doğum defekti, gelişim ve davranış bozukluğu açısından iki grup arasında bir fark olmadığını ortaya koymuş, buna karşın postnatal büyümenin mozaiklik olan olgularda anlamlı olarak geri kaldığını göstermiştir2. Sonuç Nedeni bilinmeyen İUGG olgularında plasentaya sınırlı mozaikliğin insidansı ve fenotipe etkisi, üzerinde fazla çalışılmamış ve klinik pratikte göz ardı edilmiş bir konudur. Bu derlemeyle literatürde bulunan az sayıdaki klinik çalışma ve olgu sunumlarını gözden geçirerek plasentaya sınırlı mozaiklik ile İUGG ilişkisini özetledik. Plasentaya sınırlı mozaiklik kronik hipertansiyon, pregestasyonel diyabet ve sigara kullanımı gibi maternal nedenler ile konjenital malformasyon, kromozom anomalisi ve konjenital infeksiyon gibi fetal nedenlerin dışlandığı idiyopatik İUGG olgularında akılda tutulması gereken bir durumdur. CVS veya doğum sonrası plasental incelemeler gelişme geriliğinin etiyolojisini aydınlattığı gibi yenidoğanın takibinde de önemli katkılara yol açmaktadır. Nedeni bilinmeyen İUGG olgularında plasentaya sınırlı mozaikliğin ve UPD’nin perinatal ve postnatal etkilerini araştıran daha fazla sayıda klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. Marmara Medical Journal 2012;25:109-13 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. Stipoljev F, Latin V, Kos M, Miskovic B, Kurjak A. Correlation of confined placental mosaicism with fetal intrauterine growth retardation. A case control study of placentas at delivery. Fetal Diagn Ther 2001;16:4-9. doi: 10.1159/000053871 Amor DJ, Neo WT, Waters E, Heussler H, Pertile M, Haliday J. Health and developmental outcome of children following prenatal diagnosis of confined placental mosaicism. Prenat Diagn 2006;26:443-8. doi: 10.1002/pd.1433 Hansen WF, Bernard LE, Langlois S, et al. Maternal uniparental disomy of chromosome 2 and confined placental mosicism for trisomy 2 in a fetus with intrauterine growth restriction, hypospadias, and oligohydramnios. Prenat Diagn 1997;17:443-50. doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199705)17:5<443::AID-PD82>3.0.CO;2-2 Lestou VS, Kalousek DK. Confined placental mosiacism and intraterine growth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F223-6. doi:10.1136/fn.79.3.F223. Akın H, Özkınay F. Genomik imprinting, uniparental dizomi, mikrodelesyon sendromları. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005;1:61-7. Farra C, Giudicelli B, Pellissier MC, Philip N, Piquet C. Fetoplacental chromosomal discrepancy. Prenat Diagn 2000;20:190-3. doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(200003)20:3<190::AID-PD777>3.0.CO;2-A 20. 21. 22. 23. 24. 25. Balmer D, Baumer A, Röthlisberger B, Schinzel A. Severe intra-uterine growth retardation in a patient with maternal uniparental disomy 22 and a 22-trisomic placenta. Prenat Diagn 1999;19:1061-4. doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199911)19:11<1061::AID-PD687>3.0.CO;2-Q Miura K, Yoshiura K, Miura S, et al. Clinical outcome of infants with confined placental mosaicism and intrauterine growth restriction of unknown cause. Am J Med Genet Part A 2006;140 A:1827-33. doi: 10.1002/ajmg.a.31389 Wilkins-Haug L, Roberts DJ, Morton CC. Confined placental mosaicism and inrauterine growth retardation: A case control analysis of placentas at delivery. Am J Obstet Gynecol 1995;172:44-50. doi: 10.1016/0002-9378(95)90082-9. Wilkins-Haug L, Quade B, Morton CC. Confined placental mosiacism as a risk factor among newborns with fetal growth restriction. Prenat Diagn 2006;26:428-32. doi:10.1002/pd.1430 Johnson A, Wapner RJ, Davis GH, et al. Mosaicism in chorionic villus sampling: and association with poor perinatal outcome. Obstet Gynecol 1990;74:573-7. Ariel I, Lerer I, Yagel S, Cohen R, Ben-Neriah Z, Abeliovich D. Trisomy 2: Confined placental mosicism in a fetus with intrauterine growth retardation. Prental Diagn 1997;17:180-3. doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199702)17:2<180::AID-PD31>3.0.CO;2 Grati FR, Miozzo M, Cassani B, et al. Fetal and placental chromosomal mosiacism revealed by QF-PCR in severe IUGD pregnancies. Placenta 2005;26:10-8. doi:10.1016/j.placenta.2004.04.009 Wolstenholme J, Rooney DE, Davison EV. Confined placental mosaicism, IUGR and adverse pregnancy outcome: a controlled retrospective U.K. collaborative survey. Prenat Diagn 1994;14:345-61. doi: 10.1002/pd.1970140505 Radealli S, Sala E, Roncaglia N, et al. Severe intrauterine growth restriction and trisomy 15 confined mosiacism: a case report and review of literature. Prenat Diagn 2005;25:140-7. doi: 10.1002/pd.1093 Langlois S, Yong SL, Wilson RD, Kwong LC, Kalousek DK. Prenatal and postnatal growth failure associated with maternal heterodisomy for chromosome 7. J Med Genet 1995;32:871-5. doi:10.1136/jmg.32.11.871 Kotzot D. Maternal uniparental disomy 14 dissection of the phenotype with respect to rare autosomal recessively inherited traits, trisomy mosaicism, and genomic imprinting. Annelas de Genetique 2004;47:251-60. doi:10.1016/j.anngen.2004.03.006 Sanchez JM, de Diaz SL, Panal MJ, et al. Severe fetal malformations associated with trisomy 16 confined to the placenta. Prenat Diagn 1997;17:777-9. doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199708)17:8<777::AID-PD128>3.0.CO;2-H Verwoerd-Dikkeboom CM, van Heesch PN, Koning AH, Galjaard RJ, Exalto N, Steegerds EA. Embryonic delay in growth and development related to confined placetal trisomy 16 mosiacism, diagnosed by ISpace Virtual Reality. Fertil Steril 2008;90:2017.e19-22. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.07.1721 Robinson WP, Barrett IJ, Bernard L, et al. Meiotic origin of trisomy in confined placental mosaicism is correlated with presence of fetal uniparental disomy, high levels of trisomy in trophoblast, and increased risk of fetal intrauterine growth restriction. Am J Hum Genet 1997;60:917-27. Yong PC, Langlois S, von Dadelszen P, Robinson W. The association between preeclampsia and placental trisomy 16 mosaicism. Prenat Diagn 2006;26:956-61. doi:10.1002/pd.1534 Kalousek DK, Langlois S, Barrett I, et al. Uniparental disomy for chromosome 16 in humans. Am J Hum Genet 1993;52:8-16. Astner A, Schwanger E, Caliebe A, Jonat W, Gembruch U. Sonographically detected fetal and placental abnormalities associated with trisomy 16 confined to the placenta. A case report and review of the literature. Prenat Diagn 1998;18:1308-15. doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199812)18:12<1308::AID-PD443>3.0.CO;2-H Garber A, Carlson D, Schreck R, et al. Prenatal diagnosis and dysmorphic findings in mosaic trisomy 16. Prenat Diagn 1994;14:257-66. doi: 10.1002/pd.1970140405 Toutain J, Labeau-Gaüzere C, Barnetche T, Horovitz J, Saura R. Confined placental mosaicism and pregnancy outcome: a distinction needs to be made between types 2 and 3. Prenat Diagn 2010;30: 1155-64. doi: 10.1002/pd.2631 Marmara Medical Journal 2012;25:109-13 26. Gagnon A, Wilson RD, Audibert F, et al. Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum markers analyses. J Obstet Gynaecol Can 2008;30:918-49. 27. Robinson WP, Penaherrera MS, Jiang R, et al. Assessing the role of placental trisomy in preeclampsia and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn 2010;30:1-8. doi: 10.1002/pd.2409 28. Zimmerman R, Lauper U, Streicher A, Huch R, Huch A. Elevated alpha-fetoprotein and human gonadotropin as a marker for plasental trisomy 16 in the second trimester. Prenat Diagn 1995;15:1121-4. doi: 10.1002/pd.1970151207 29. Wolstenholme J, White I, Sturgiss S, Carter J, Plant N, Goodship JA. Maternal uniparental heterodisomy for chromosome 2: detection through ‘atypical’ maternal AFP/hCG levels, with an update on a previous case. Prenat Diagn 2001;21:813-7. doi: 10.1002/pd.143 Aytül Çorbacıoğlu Esmer Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve İntrauterin Gelişme Geriliği 113 30. Bryan J, Peters M, Pritchard G, Healey S, Payton D. A second case of intrauterine growth retardation and primary hypospadias associated with a trisomy 22 placenta but with biparental inheritance of chromosome 22 in the fetus. Prenat Diagn 2002;22:137-40. doi: 10.1002/pd.260 31. Lomax BL, Lestou VS, Barrett IJ, Kalousek DK. Confined placental mosiacism for chromosome 7 detected by comparative genomic hybridization. Prenat Diagn 1998;18:751-6. doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199807)18:7<752::AID-PD313>3.0.CO;2-1 32. Papadogiannakis N, Iwarsson E, Taimi T, Zaphiropoulos PG, Westgren M. Lack of aneuploidy for chromosomes 15,16 and 18 in placentas from small-for-gestational-age liveborn infants. Am J Obstet Gynecol 2008;198:231.e1-231.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2007.08.027 33. Tantravahi U, Matsumoto C, Delach J, Craffey A, Smeltzer J, Benn P. Trisomy 16 mosaicism in amniotic fluid cell cultures. Prenat Diagn 1996;16:749-54. doi:10.1002/(SICI)1097-0223(199608)16:8<749::AID-PD935>3.0.CO;2-C 114 Derleme / Review DOI: 10.5472/MMJ.2012.02024.1 Travmatik Beyin Hasarında İnflamatuvar Sitokinlerin Rolü The Role of Inflammatory Cytokines in Traumatic Head Injury Hasan DEMİR, Özge ECMEL ONUR, Arzu ALTINOK DENİZBAŞI Acil Tıp Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Travmatik beyin hasarı dünyada, 45 yaş altı bireylerde mortalite ve morbiditenin başlıca nedenlerinden biridir. Oluşan bu birincil lezyonlardan daha çok, esas olarak, bu direkt etkinin başlattığı ikincil süreç, mortalite ve morbiditeden sorumludur ve teröpatik müdahalelere de duyarlıdır. Birincil ve ikincil patofizyolojik süreçlerin her ikisi de hücresel mediatörlerin (proinflamatuvar sitokinler, prostaglandinler, serbest radikaller ve komplemanlar) salınımına, adezyon moleküllerinin ekspresyonuna, savunma ve glial hücrelerinin kemotaksisine ve transmigrasyonuna neden olmaktadır. Travmatik beyin hasarından sonra proinflamatuvar sitokinlerin üretimi ve sekresyonu hem insan hem de deneysel hayvan modellerinde gösterilmiştir. Beyinde travmadan sonra interlökin 1, interlökin 6, tümör nekroz faktör ve santral sinir sistemi kaynaklı sitokinlerin yüksek konsantrasyonlarda saptanması onların travmayı takiben gelişen patolojik süreçte önemli rol oynadıklarını düşündürmektedir. Bu sitokinlerinlerin hasar sürecinde oynadığı rolü bilmek ve geliştirilecek uygun ajanlar ile kendi kendine ilerleyici bu süreci bir noktada durdurmak yani nöronal hasarı azaltmak, kafa travmasında hayat kurtarıcı olabilir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:114-7) Anahtar Kelimeler: Travmatik beyin hasarı, İnterlökin-1, İnterlökin-6, Tümör nekroz faktör alfa Traumatic brain injury is one of the main causes of mortality and morbidity in <45 years old population in the world. Besides the primary lesions, the secondary process initiated by the direct effect is responsible for mortality and morbidity, and sensitive to the therapy. Both the primary and secondary processes cause the release of cell mediators (proinflammatory cytokines, prostaglandins, free radicals and complement system), expression of adhesion molecules, chemotaxis and transmigration of glial and defence cells. The secretion and production of proinflammatory cytokines after traumatic brain injury has been seen in both human and experimental animal models. The high concentration of interleukin-1, interleukin 6, tumor necrosis factor and central nervous system cytokines show that they play important role in the posttraumatic pathological process. Finding out what roles they have in the damage process, and stoppping this spontaneous progression thereby reducing the neuronal damage, may be life-saving in the head trauma. (Marmara Medical Journal 2012;25:114-7) Key Words: Traumatic brain damage, Interleukin-1, Interleukin-6, Tumor necrosis factor alpha direkt etkinin başlattığı ikincil süreç, mortalite ve morbiditeden Giriş sorumludur ve teröpatik müdahalelere de duyarlıdır1-6. Travmatik beyin hasarı (TBH) dünyada, 45 yaş altı bireylerde biridir1. Bu olaylar dizisi çeşitli immünolojik ve inflamatuvar doku Travmanın yanıtına da neden olmaktadır. Birincil ve ikincil patofizyolojik birincil (mekanik) etkisine bağlı olarak beyinde kontüzyon, laserasyon, süreçlerin her ikisi de hücresel mediatörlerin (proinflamatuvar intrakraniyal kanama ve diffüz aksonal hasar gibi lezyonlar meydana sitokinler, prostaglandinler, serbest radikaller ve komplemanlar) gelmektedir. Oluşan bu birincil lezyonlardan daha çok, esas olarak, bu salınımına, adezyon moleküllerinin ekspresyonuna, savunma ve glial mortalite ve morbiditenin başlıca nedenlerinden İletişim/Correspondence to: Dr. Hasan Demir, Acil Tıp Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi Hastahanesi, Marmara Üniversitesi, Pendik, İstanbul, Türkiye E-posta: drdemir7@gmail.com Başvuru Tarihi/Submitted: 20.12.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 22.02.2012 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. Demir ve ark. İnflamatuvar Sitokinler ve Travmatik Beyin Hasarı Marmara Medical Journal 2012;25:114-7 hücrelerinin kemotaksisine ve transmigrasyonuna neden olmaktadır. Tümor nekroz faktör alfa (TNF-α), interlökin 1 beta (IL 1β), interlökin 6 (IL 6) gibi proinflamatuvar sitokinler travmayı takiben birkaç saat içinde eksprese olmaktadır. Sonuç olarak, travmayı takiben ikincil hasar başlamadan önleyici tedavilerin başlatılması, mortalite ve morbiditenin azaltılması açısından çok önemlidir1,7. Birincil ve ikincil beyin hasarı proinflamatuvar sitokinler, prostaglandinler, lökotrienler, komplemanlar ve serbest radikalleri içeren hücresel mediyatörlerin salınımını aktive eder. Bu süreçler adezyon moleküllerini ve kemokinleri uyararak immun ve glial hücrelerin hasarlanmış dokuya doğru göçüne neden olurlar1,8. Beyin hasarı olan hastaların plazmasında immunokompetan hücrelerin sayısında artış mevcuttur. Bu muhtemelen kan beyin bariyerinin bozulmasından kaynaklanır. İnflamatuar hücrelerin beyin dokusuna girişi uzun dönemde nörotoksik etkiye neden olur. TBH’da kemokinler hasarlanmış bölgede lökositlerin birikiminde kritik rol üstlenirler. Bu da kemokinleri, TBH’nın patofizyolojisinde yararlı olduğu kadar zararlı da kılar. Daha önceden bilinen potansiyel nöroinflamatuvar ve nörotoksik etkilerine ek olarak, kemokinler, glial hücrelerden ve aktive makrofajlardan travmayı takiben nörotrofinlerin salınımını başlatma kapasitesine sahiptirler (Tablo I)7. Polimorfonükleer (PMN) lökositler hasarlanmış beyinde 24 saat içinde birikirler9. Bu sıçanlarda travmayı takiben beyin 115 şişmesinin başlangıcı ile ilişkili bulunmuştur. Fakat deneysel nötropeni yapılan sıçanlarda TBH’ dan sonra beyin ödemi ve enfakt alanının hacminde azalma saptanmamıştır10. PMN lökositler olmak üzere fogasitik hücrelerde bulunan azurofilik granüllerin içerisindeki lizozomal enzim olan myeloperoksidaz (MPO), fagosite edilmiş bakterilerin öldürülmesinde önemli rol oynamaktadır. MPO, hidrojen peroksit (H₂O₂) ile birlikte tiyosiyonat iyonlarının veya halojen (halit) iyonlardan (iyodit, bromit, klorit) birinin de beraber bulunduğu bir ortamda antibakteriyel etki (oksidatif) göstermektedir11,12. Makrofajlar da şüphesiz yara iyileşmesinde önemli rol oynarlar. Sitokinleri ve birçok çözünebilir faktörleri sentezleyerek travma sonrası nöronal yaşayabilirlilik üzerine etki gösterirler. Dahası, santral sinir sisteminde (SSS) bulunan nöronal ya da nöronal olmayan hücreler, inflamatuvar sitokinleri sekrete ederek travma sonrası hasarı daha da arttırabilirler. Beyinde mekanik travmadan sonra interlökin 1 (IL-1), interlökin 6 (IL-6), tümör nekroz faktör (TNF) ve SSS kaynaklı sitokinlerin yüksek konsantrasyonlarda saptanması onların travma sonrası patolojik süreçte önemli rol oynadıklarını düşündürmektedir9,13. TNF, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinler yaralanmadan sonra saatler içinde sentezlenmektedir3. Çalışmalar IL1-β ve TNF’nin farmakolojik blokajının travma sonrası beyin hasarında yararlı etkilerini göstermiştir14,15. Tablo I. Kapalı Kafa Travmasında Sitokinlerin rolü (kaynağından alınarak Türkçe’ye çevrilmiştir)8. Kapalı kafa travması Nöroinflamasyon Nörorejenerasyon TNF Matriks metalloproteinazlar Direk endotelyal hasar C5a reseptör IL-1 Kemokinler C3 kompleman NOS COX-2 Amiloid prekürsör prot. TNF NF-Kb aktivasyonu Nöron büyüme fak. DNA bağ-genler IL-1 Nöron büyüme fak. Nöron trofik fak. Lipokortin-1 KOMPLEMAN Kemokinler Sitokinler Adezyon mol. MACform./lizis C5a apoptozis Mast hücre deg. IL-18 INF-8 Kemokinler Sitokinler Metalloproteinazlar Adezyor mol. Nk-T-hücre tok. KOMPLEMAN Nöron büyüme fak. IL-18 Antioksidanlar Debrisin temizlenmesi Nörotrofinler KEMOKİNLER IL-6 Akut faz yanıtı Amiloid prekürsör prot. KEMOKİNLER IL-6 Nöron büyüme fak. Nöron büyüme fak. Lökosit göçü Kan beyin bariyeri hasarı, Beyin ödemi Kemotaksi, Fagositoz Nötrofil solunumsal patlama B-hücre aktivasyonu Nekroz, Apoptozis Saatler Günler Rejeneratif astrogliozis Progenitor hücrelerin birikimi Nörokoruma Günler Haftalar 116 Demir ve ark. İnflamatuvar Sitokinler ve Travmatik Beyin Hasarı İnterlökin 1 (IL-1)’in, α, β, γ ve antagonist olan IL-1ra olmak üzere 4 alt tipi mevcuttur. Başlıca mononükleer fagositlerden sentezlenmesine rağmen; nötrofiller, B lenfositler, T lenfositler, Naturel Killer (NK) hücreler, keratinositler, dendritik hücreler, astrositler, fibroblastlar olmak üzere, eritrositler ve trombositler dışında birçok hücrelerden sentezlenebilmektedir. IL-1’in RI ve RII olmak üzere iki reseptörü bulunmaktadır. RI hipokampus, dentat girus, koroid pleksus ve serebellumda eksprese olmakta, RII ise bu bölgelere ilaveten hipotalamik paraventriküler gri maddede eksprese olmaktadır16. IL-1α ve IL-1β her iki reseptöre farklı afinite ile bağlanabilmektedir. TNF-α, IL-1 sentezini sitimule eden temel sitokin olmasına rağmen, kendi sentezini otokrin ve parakrin etkiyle de stimule edebilmektedir. TNF- α beyindeki major formu teşkil etmekte ve nöron, mikroglia, astrosit, oligodendrosit ve endotelyal hücrelerden salgılanmaktadır. KBB’nin bozulmasıyla birlikte aktive mikroglia ve makrofajlarda önemli miktarda IL-1 sentezlenmektedir17. IL-1β; TNF-α, IFN-γ, IL-8, IL-6, IL-4, IL-10 sentezinde rol oynamakta, serebral iskemi esnasında hipertermiye neden olmakta ve iskemik harabiyeti arttırmaktadır. Esas olarak IL1β olmak üzere IL-1α ile beraber nörodejenerasyondan da sorumlu tutulmaktadır18. IL-1β, nötrofil infiltrasyonunda ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunun artışında da rol oynamaktadır. Ayrıca, enflamatuvar metabolit ve enzimlerin, prostoglandinlerin, kollojenaz ve fosfolipaz A2’nin salınımlarını da arttırmaktadır19. Travmayı takiben 1. saatte maksimum seviyeye çıkan IL-1β ekspresyonu 12. saatte bile bu yüksek seviyelerde seyretmektedir20. TNF-α çeşitli immun süreçlerin patogenezinde yer alan ve septik şokta anahtar rol oynayan mediyatördür, ayrıca nöronlarda programlanmış hücre ölümünü indükleyebilir. Sistemik dolaşımdaki TNF ve diğer sitokinler SSS’ye geçerek santral etkilerini gösterirken, ayrıca başta mikroglia olmak üzere astrositler, nöronlar ve endotelyal hücrelerden de sentezlenir. TNFα santral sinir sistemini etkileyerek ateş, anoreksi, sempatik etki ve pitüter hormanların stimülasyonuna da neden olur. TNF ‘nin etkisini ortada kaldıran, spesifik inhibitörler ya da immunsupresif ajanların kullanıldığı in vivo deneyler; bu sitokinin etkisini nörolojik sonuçların düzelmesi, nöronal ölümün ve KBB disfonksiyonunun azalmasını göstererek desteklemiştir21. KKT sonrası hasarlanmış korteks ve hipokampusta, TNF-α’nın mRNA ekspresyonu 1. saatte maksimum olurken 4. saatte önemli derecede azalmakta ve 24 saat boyunca düşük düzeylerde seyretmektedir20. TBH’den sonra proinflamatuvar sitokinlerin üretimi ve sekresyonu hem insan hem de deneysel hayvan modellerinde gösterilmiştir7,22-24. Hasarlanmış beyinde TNF, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinler, yaralanmadan sonra saatler içinde sentezlenmekte, polimorfonükleer lökositler (PMN) de 24 saat içinde birikmektedir3,19. Beyinde primer travmadan sonra interlökin 1 (IL-1), interlökin 6 (IL-6), Tümör nekroz faktör (TNF) ve SSS kaynaklı sitokinlerin yüksek konsantrasyonlarda saptanması onların travmayı takiben gelişen patolojik süreçte önemli rol oynadıklarını düşündürmektedir19,22. Yapılan bir çalışmada, sıçanlarda yapılan deneysel travmatik beyin hasarında, kortikal IL-1r1 mRNA TBH’ nı takiben 1. saatte Marmara Medical Journal 2012;25:114-7 yaklaşık 2 kat artmakta ve 24 saatte pik seviyeler ulaşıp 3 gün yüksek seyretmekte olduğunu göstermişlerdir25. Yapılan başka bir çalışmada, kapalı kafa travması sonrası TNFα’nın mRNA sentezinin 1. saatte başladığı ve 4. saat pik yaparak hızla azaldığı, IL-1β’nin 1. saatte hızla artarak 12 saat bu yüksek seviyelerde seyrettiği ve 24. saatte halen saptanabildiği gösterilmiştir. Bu çalışmada IL-6 sentezinin ise 4. saatte başladığı, 12. saatte pik yaptığını ve 24. saatte artık ölçülemediği saptanmıştır20. Travmatik beyin yaralanması sonrası birincil ve ikincil hasar olarak tanımlanan iki tip beyin zedelenmesi gelişmektedir. Travmanın birincil (mekanik) hasarından daha çok ikincil hasarlar asıl olarak morbidite ve mortaliteden sorumludur. Bu nedenle son zamanlarda, gecikmiş klinik bulgularla ortaya çıkan ilerleyici patolojik hücresel süreçleri tanımlayan bu ikincil hasar sürecinde meydana gelen patofizyolojik mekanizmalara odaklanılmış ve yeni tedavi yöntemleri geliştirilmiştir. Birincil doku hasarı ile başlayan beyin kan akımı ve metabolizma regülasyonunda bozulma sonrası meydana gelen iskemi benzeri durum, vazojenik ve sitotoksik ödem gelişimini başlatır. Geliştirilecek uygun ajanlar ile kendi kendine ilerleyici bu süreci bir noktada durdurmak yani nöronal hasarı azaltmak kafa travmasında hayat kurtarıcı olabilir. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Werner CK. Engelhard. Pathophysiology of traumatic brain injury. Br J Anaesth 2007;99:4-9. doi:10.1093/bja/aem131 Marx J (editor). Rosen’s Emergency Medicine and Clinical Practice. 7th Edition. Philedelphia: Mosby, Elsevier, 2010:297-9. Frugier T, Morganti-Kossmann MC, O'Reilly D, McLean CA. J Neurotrauma 2010, 27: 497-507. doi:10.1089/neu.2009.1120. Schmidek HH, Roberts DW (editors). Schmidek and Sweet Operative Neurosurgical Techniques: Indications, Methods and Results. 5th. edition. Philedelphia: WB Saunders, 2005: 32-4. Youmans JR. (editor) Neurological Surgery. 6th. edition. Philedelphia:Saunders, 2011: 3277-80. McIntosh TK, Saatman KE, Raghupathi R, et al. The Dorothy Russell Memorial Lecture. The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisms. Neuropathology 1998;24:251–67. doi: 10.1046/j.13652990.1998.00121.x Schmidt OI, Heyde CE, Ertel W, Stahel PF. Closed head injury-an inflammatory disease? Brain Res Rev 2005;483:388-99. doi:10.1016/j.brainresrev.2004.12.028 Ghirnikar RS, Lee YL, Lawrence F. Inflammation in traumatic brain injury: Role of cytokines and chemokines. Neurochem Res 1998; 23: 329-40. Mocchetti I, Wrathall JR. Neurotrophic factors in central nervous system trauma. J Neurotrauma 1995;12:853-70. doi:10.1089/neu.1995.12.853 Uhl MW, Biagas KV, Grundl PD, et al. Effects of neutropenia on edema, histology, and cerebral blood flow after traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 1994; 11: 303-15. doi:10.1089/neu.1994.11.303 Miyasaki KT, Vilson M E, Genco RJ. Klinig of Actinobacillus actinomycetemcomitans by the Human Neutrophil MyeloperoxidaseHydrogen Peroxide Chloride System. Infect Immun 1986; 53:161-5. Nauseef WM. Insights into myeloperoxidase biosynthesis from its inherited deficiency. J Mol Med 1998;76:661-8. Biagas K V, Uhl M W, Schiding J K, Nemoto E M, Kochanek P M. Assessment of posttraumatic polymorphonuclear leukocyte accumulation in rat brain using tissue myeloperoxidase assay and vinblastine treatment. J Neurotrauma 1992; 9: 363-71. Marmara Medical Journal 2012;25:114-7 14. Loddick SA, Rothwel NJ. Neuroprotective effects of human recombinant IL-1 receptor antagonist in focal cerebral ischemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:932-940 15. Dietrich WD, Alonso O, Halley M. Early microvascular and neuronal consequences to traumatic brain injury: a light and electron microscopic study in rats. J Neurotrauma 1994;11: 289-301. 16. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996; 87:2095-147. 17. Woodroofe MN, Sarna GS, Wadhwa M, et al. Detection of interleukin-1 and interleukin-6 in adult rat brain, following mechanical injury, by in vivo microdialysis: evidence of a role for microglia in cytokine production. J Neuroimmunology 1991;33:227-36. doi:10.1016/0165-5728(91)90110-S 18. Morganti-Kossmann MC, Rancan M, Stahel PF, Kossmann T. Inflammatory response in acute traumatic brain injury: a doubleedged sword. Curr Opin Crit Care 2002;8:101–5. 19. Patel HC. Interleukin-1 in the brain mechanisms of action in acute neurodegeneration. Ann N Y Acad Sci. 2003;992:39-47. doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03136.x Demir ve ark. İnflamatuvar Sitokinler ve Travmatik Beyin Hasarı 117 20. Shohami E, Gallily R, Mechoulam R, Bass R, Ben-Hur T. Cytokine production in the brain following closed head injury: dexanabinol HU-211 is a novel TNF- inhibitor and an effective neuroprotectant. J Neuroimmunol. 1997;72:169-77. 21. Zaremba J, Losy J. Cytokines in clinical and experimental ischemic stroke. Neurol Neurochir 2004;38:57-62. 22. Shohami E, Novikov M, Bass R, et al. Closed head injury triggers early production of TNF-α and IL-6 by brain tissue. J Cereb Blood Flow Metab 1994;14: 615-9. 23. Kossmann T, Hans V, Imhof HG, et al. Intrathecal and serum interleukin-6 and the acute phase response in patients with severe traumatic brain injuries. Shock 1995;5: 311– 7. 24. Morganti-Kossmann MC, Lenzlinger PM, Stahel P, et al. Production of cytokines following brain injury: beneficial and deleterious for the damaged tissue. Mol Psychiatry 1997;2: 133–6. 25. Utagawa A, Truettner JS, Dietrich WD, Bramlett HM. Systemic inflammation exacerbates behavioral and histopathologica consequences of ısolated traumatic brain injury in rats. Exp Neurol 2008; 211: 283–91. doi:10.1016/j.expneurol.2008.02.001 118 Original Article /Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2012.02353.0 Does Peri-Follicular Blood Flow on the day of Ovum Pick-up Predict the Likelihood of Retrieving an Oocyte? Yumurta Toplama Günü Perifoliküler Kan Akımı Oosit Toplama Şansını Tahmin Edebilir mi? Tevfik YOLDEMİR, Mithat ERENUS Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Marmara University, Istanbul, Turkey Abstract Özet Objective: To determine whether peri-follicular blood flow predicts pick up of an oocyte at egg retrieval. Patients and Methods: A prospective cohort study was made on fortyseven women undergoing in vitro fertilization treatments in a university hospital. Peri-follicular blood flow was analyzed on the day of egg retrieval. Two groups were formed regarding the presence or absence of oocyte during retrieval. Oocyte grades in different peri-follicular blood flow groups were compared. Results: There was no significant difference between the groups regarding the perivascular blood flow per follicle. The oocyte grade did not differ between follicles with different peri-follicular vascularity. Conclusions: It appears that high peri-follicular vascularity on the day of egg retrieval does not predict the likelihood of obtaining an oocyte. High peri-follicular vascularity does not confirm good egg quality even if an egg could be collected.(Marmara Medical Journal 2012;25:118-22) Key Words: Blood flow, Peri-follicular vascularity, Egg quality, Egg retrieval Amaç: Yumurta toplama günü folikül etrafı kan akımının oosit çıkma olasılığını öngörebilebilmesini araştırmak. Hastalar ve Yöntem: Bir üniversite hastanesinde in vitro fertilizasyon tedavisi alan 47 kadın prospektif kohort çalışmaya dahil edildi. Folikül etrafı kan akımı yumurta toplama günü değerlendirildi. Toplama sırasında yumurta çıkma veya çıkmamasına göre iki grup belirlendi. Farklı perifoliküler kan akım gruplarına göre oosit sınıflamaları karşılaştırıldı. Bulgular: Gruplar arasında folikül başına perifoliküler kan akımında fark görülmedi. Farklı perifoliküler kanlanma gruplarında oosit sınıflaması değişmedi. Sonuç: Yumurta toplama günü yüksek perifoliküler kanlanma yumurta elde etme şansını öngöremez. Yüksek perifoliküler kanlanma yumurta toplanabilse dahi kalitesini belirleyemez. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:118-22) Anahtar Kelimeler: Kan akımı, Perifoliküler kanlanma, Yumurta kalitesi, Yumurta toplama Introduction There is no single factor(s) secreted into the circulation or present in the follicular fluid predicting the developmental competence of the oocyte-embryo. Analysis of follicular fluid biochemistry (content of dissolved O2, growth factors, and pH), in vitro granulosa cell behavior (presence of metabolic products and regulatory proteins), and peri-follicular blood flow and correlation of the results with various oocyte-embryo developmental capacities under in vitro conditions and after uterine embryo transfer (ET), have been reported1-5. Blood flow increases around developing follicles during the follicular phase in ovarian stimulation6. Colour Doppler indices (CDI) of follicular blood flow are correlated with oocyte recovery4,7, fertilization rate4, developmental potential of the oocyte1,8 and pregnancy rate9 of in vitro fertilization (IVF) treatment. Power Doppler is more sensitive than the conventional CDI, enables flows with lower volumes and velocities to be displayed and can display perfused regions where the mean velocity is zero10. Patients who have follicles with good vascularity shown by power Doppler scanning are associated with better pregnancy rates following IVF5,11. Correspondence to/İletişim: Tevfik Yoldemir, M.D., Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Marmara University Hospital, Pendik, Istanbul, Turkey Phone: +90 216 625 41 93 E-mail: dr_yoldemir@hotmail.com Submitted/Başvuru Tarihi: 11.05.2012 Accepted/Kabul Tarihi: 19.07.2012 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Marmara Medical Journal 2012;25:118-22 Oocyte competence2,4,12 and consequent embryo quality4,5,11 are the crucial factors in determining the outcome of the IVF cycles. Peri-follicular blood flow is correlated with oocyte recovery4,12, implantation potential13, and pregnancy5,9,11. The objective of our study was to evaluate whether peri-follicular blood flow predicts retrieving oocyte at egg retrieval in intracytoplasmic sperm injection (ICSI) cycles. Patients and Methods Forty-seven women undergoing consecutive IVF treatments at the Assisted Reproductive Techniques (ART) Unit at Marmara University Hospital in Istanbul, Turkey, were recruited in a prospective cohort study. The study was approved by the Medical School Local Research Ethics Committee. All practices and protocols conformed to the ethical requirements for assisted reproductive technology programs of the Ethics Committee of Marmara Medical School and it conforms to the provisions of the Declaration of Helsinki. A detailed explanation, both verbal and written, was given to the patients prior to recruitment. Consent to participate in the study was obtained from each patient. The standard protocol used was a gonadotropin-releasing hormone (GnRH), agonist down-regulated, long luteal protocol. Buserelin acetate 0.2 mL (Lucrin daily, Abbott, Turkey) was administered by subcutenous injection starting on the 21st day of the previous cycle. Ovarian stimulation was started after low levels of oestradiol (E2) and luteinizing hormone (LH) had been confirmed, usually after at least 10 days of buserelin. Ovarian stimulation was accomplished with recombinant follicle stimulating hormone (FSH), preparations, either Gonal F (Merck-Serono,Turkey) or Puregon (Schering-Plough,Turkey) at starting doses between 150 and 300 IU per day. Dose adjustments were individualized after 5 days of ovarian stimulation. Oocyte maturation was induced by human chorionic gonadotropin (HCG, 10,000 IU Pregnyl, Schering-Plough, Turkey) when the two leading follicles were 18 mm in mean diameter. The GnRH agonist was continued till the day of HCG injection. All patients underwent a transvaginal ultrasound documenting antral follicle count (AFC) on day 3 of the cycle (CD3) before their stimulation. All measurements were performed on one ultrasound machine (General Electric Loqic 200, 8-4 MHz, Istanbul, Turkey). The ultrasonographic intensity which was <50 mW/cm2 was within the safety limits approved by the American Medical Ultrasound Institute. AFCs measured all follicles between 2 and 8 mm on each ovary. On that day, serum samples were collected in the morning after a 12 h fast. Serum FSH and LH levels were measured by an electrochemiluminescent immunoassay (ECLIA) kit (Elecsys systems 1010/2010/modular Analytics E170 (Elecsys module), Roche Diagnostic Gmbh, D-68298, Mannheim/Germany). E2 concentration was determined by an immulite chemiluminescent competitive immunoassay kit ( DPC, Los Angeles ). Follicles were aspirated 34 hours after HCG administration under guided vaginal sonography, using a single lumen 17-gauge needle (Cook, Tekservis Ltd, Turkey) with the patient in a sedated but conversant state. The follicles were not flushed; aspiration was done once per follicle. Approximately 2-3 h before oocyte Yoldemir et al. Peri-follicular Blood Flow and Oocyte Retrieval Success 119 collection, each patient underwent a transvaginal ultrasound scan. The vascularity of various follicles of different diameters were examined depending on the patient’s ovarian response. The vascularity of each follicle studied was subjectively graded by an experienced operator at the time of the scan using power Doppler image. The grading system consisted of assessing the percentage of the follicular circumference in which most flow was identified from a single cross-sectional slice. The grading system was as follows: F1 = <25% of circumference in which flow was identified; F2=26-50% of follicular circumference in which flow was identified; F3 = 51-75% of follicular circumference in which flow was identified ; F4 = 76-100% of follicular circumference in which flow was identified. In addition, the mean follicular diameter and the position within the ovary of each studied follicle were recorded. The follicles were mapped in longitudinal and transverse planes by the surgeon who was to perform the aspiration, and subjective cartoons were made of the location of the follicles in each ovary. Because of possible changes in ovarian architecture with each aspiration, at most four follicles were studied per ovary to ensure accuracy of localization and consistency of data. The intraobserver coefficient of variation has been shown to be 5% for peri-follicular vascularity and zero for peri-follicular grading. At oocyte collection, all study follicles were identified and each one was aspirated separately into one test tube and was individually processed thereafter. Embryological processing was carried out without prior knowledge of the vascularity grading. Follicles were flushed with MOPS buffer (G-MOPS, Vitrolife, SISMED, Istanbul, Turkey). Cumulus-oocyte complexes were isolated from the follicular aspirates, washed with fertilization medium (G-IVF, Vitrolife, SISMED, Istanbul, Turkey), each placed individually in a 100 μl well of fertilization medium under parafin oil (Ovoil, Vitrolife, SISMED, Istanbul, Turkey) and incubated at 37 0C in a humidified atmosphere of 6% CO2, 5% O2. Human oocyte grading before intracytoplasmic sperm injection was done as follows: Grade 1, fragmented first polar body and large perivitelline space; grade 2, intact first polar body and large perivitelline space; grade 3, fragmented first polar body and normal perivitelline space; grade 4, intact first polar body and normal perivitelline space14. Patients were placed into two groups; women with no oocytes retrieved (NOR) from follicles and women with oocyte retrieved (OR) from follicle. Furthermore, follicles with F3 and F4 grades formed a high vascularity (HV) group and follicles with F1 and F2 made the low vascularity (LV) group. Oocyte retrieval rates between groups NOR and OR were calculated. Oocyte grades were compared between the LV and HV groups. All analyses used StataSE 10.0 (Statacorp, Texas, USA). Statistical analysis was by Student’s t-test on mean values and chi-square test on outcome rates related to vascularity and oocyte grades. P<0.05 was considered to be significant. The distribution of oocytes among F1-F4 groups was analyzed by using the MannWhitney U test. The Bonferroni adjusted level of significance needed to obtain statistical significance was calculated as p<0.0083 (0.05/6 = 0.0083). Multivariable logistic regression modeling was used to compute the odds ratios (ORs) of variables predictive of oocyte retrieval from the follicle. The independent variables were age, body mass index, total dose of FSH administrated, CD3 FSH levels, CD3 E2 levels, serum E2 levels on the day of HCG, F1 vasculature and F4 vasculature. 120 Yoldemir et al. Peri-follicular Blood Flow and Oocyte Retrieval Success Marmara Medical Journal 2012;25:118-22 Results Table I. The patient demographics N=47 Mean age (years) BMI (kg/m2) Cycle day 3 FSH (IU/L) Cycle day 3 estradiol (pg/ml) Antral follicular count (AFC) Duration of stimulation (days) Total dose of gonadotropin (IU) Mean E2 level on HCG day (pg/ml) Male factor infertility Unexplained infertility Tubal infertility 28.97±3.61 23.00±2.55 5.14±1.83 44.98±17.23 10.53±2.54 9.22±1.38 2044.27±666.01 2256.70±810.76 57.4% 17% 25.6% All values are shown as mean ±standard deviation Infertility factors are given as percentages The patient demographics are shown in table I. A total of 350 follicles were prospectively analysed. Two groups were formed in terms of whether oocytes were retrieved (OR) or not (NOR). The percentage of follicles with HV was similar in both groups. So was the percentage of follicles with LV. When peri-follicular vasculature gradings were analysed separately, the percentage of follicles with F1 and F2 were similar between the OR and NOR groups. However, the OR group had higher percentage of follicles with F3 vasculature than the NOR group (Table II). When oocyte grades were compared beween the HV and LV groups, there was no significant difference in percentage of distribution. There were 4 germinal vesicles (GVs) in the LV and 7 GVs in the HV groups (Table III). The same was true when oocytes were analysed separately regarding the follicular gradings. There were 2 GVs in the F4, F2 and F1 groups, and 5 GVs in the F3 group (Table IV). Table II. The distribution of peri-follicular blood flow between the groups regarding whether an oocyte was retrieved or not Follicle from which no oocyte was retrieved (NOR) (n=242) Follicle from which an oocyte was retrieved (OR) (n=108) P valuea 75 59 60 48 134 108 29 38 24 17 67 41 0.42 0.04 0.60 0.36 0.26 0.24 F4 F3 F2 F1 High peri-follicular blood flow Low peri-follicular blood flow All values are shown as numbers; p<0.05 is statistically significant; a χ2 test Table III. Distribution of oocytes in high and low peri-follicular vasculature groups Oocyte grade P valuea Peri-follicular vasculature Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 Low vasculature High vasculature 19 (46.34±0.50) 8 (19.51±0.40) 7 (17.07±0.38) 3 (7.46±0.26) 35 (52.24±0.50) 14 (20.90±0.41) 6 (8.96±0.29) 5 (7.32±0.26) 0.55 0.86 0.21 0.98 Values are given as numbers and percentage ± standard deviation in parantheses a χ2 test ; p<0.05 is statistically significant Table IV. Distribution of oocytes in different peri-follicular vasculature groups Oocyte grade Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 Peri-follicular vasculature F4 F3 F2 F1 19 (65.52±0.48) 5 (17.24±0.38) 1 (3.45±0.18) 2 (6.89±0.26) 16 (42.10±0.50) 9 (23.68±0.43) 5 (13.16±0.34) 3 (7.89±0.27) 11 (45.83±0.51) 5 (20.83±0.41) 3 (12.50±0.34) 3 (12.5±0.34) 8 (47.06±0.51) 3 (17.65±0.39) 4 (23.53±0.44) 0 Values are given as numbers; percentage±standard deviation in parentheses P value <0.0083 is statistically significant For all comparisons p >0.0083 Yoldemir et al. Peri-follicular Blood Flow and Oocyte Retrieval Success Marmara Medical Journal 2012;25:118-22 121 Table V. Multivariate analysis Odds Ratio P value 95% confidence interval 0.97 1.06 1.00 0.99 0.91 1.01 0.58 0.37 0.48 0.32 0.55 0.73 0.37 0.15 0.10 0.02 0.89-1.05 0.94-1.20 0.99-1.00 0.99-1.00 0.74-1.12 0.99-1.02 0.30-1.11 0.16-0.84 Chance of retrieving an oocyte from the follicle Age Body mass index Total dose of gonadotropin used Serum estradiol on HCG day Day 3 FSH Day 3 Estradiol F4 vasculature F1 vasculature The multivariate analysis showed that F1 vasculature decreased the chance of retrieving an oocyte from the follicle (odds ratio (OR), 0.37; confidence interval (CI), 0.16-0.84; p=0.02), while F4 vasculature (OR, 0.58; CI, 0.30-1.11; p=0.10) had no effect (Table V). Discussion The uterine and ovarian blood flow changes during the menstrual cycle, and colour Doppler ultrasound is used to assess changes in ovarian and follicular vascularity. Transvaginal pulsed Doppler has been used to assess ovarian blood flow patterns in stimulated cycles15. The changes in blood flow of maturing follicles have been demonstrated by transvaginal colour Doppler studies6,16. The results have shown a general increase in intrafollicular blood flow over the peri-ovulatory period16 and increasing peak systolic velocity with increasing follicular size6. Lower Doppler indices of the peri-follicular vasculature are indicative of poor blood flow, which provides oxygen and proteinrich blood to the developing oocyte and cumulus-corona complex17. Oxygenation appears to be a significant factor in adequate oocyte spindle formation, chromosomal aggregation, oocyte maturity and fertilization, and, ultimately, implantation of the subsequent embryo1,18. The association between follicular fluid hypoxia and preimplantation embryo quality has also been reported1-3. The cumulus cells maintain high adenosine triphosphate and oxygen requirements for completion of meiosis19. As the follicle grows, an insufficient increase in blood flow during follicular maturation is demonstrated by the fall in the partial pressure of oxygen and pH20. Severely hypoxic follicles having a reduced vascularity may lead to oocytes with cytoplasmic defects, disorganized chromosomes, impaired organization and stability of the meiotic metaphase spindle1 and cleavage stage embryos with multinucleated1-3. An increase in intrafollicular blood flow in the periovulatory period16,21 coinciding with the oocyte maturity prior to ovulation has been suggested. Following the administration of HCG, the peri-follicular peak systolic velocity increases together with the increase in follicular size6. It has been postulated that changes in the periovulatory follicle and its vascularity may initiate important biochemical events within the follicular environment12. The low grade follicle vascularity before HCG might affect the uptake of HCG and result in impaired maturation of the cumulus-oocytecomplex. Furthermore, higher perfusion may lead to the increased access of FSH to those follicles, promoting better maturation of oocytes. Our results contradicted with those of Bhal et al.11. They studied peri-follicular vascularity of normal responders, following different stimulation protocols (ultrashort, short and long). They had shown that follicles with high grade vascularity were associated with higher oocyte retrieval, fertilization and pregnancy rates in IVF treatment. Unlike Bhal, we used long protocol for all our patients. The HV and LV groups in our study had similar oocyte retrieval rates. Just as our results disputed those of Nargund et al.4,12 they were in accordance with the findings of what Chui et al.5 had reported. They did not indicate any difference in oocyte retrieval rates related with follicular vascularity. Follicular growth commences as follicles become recognizable as class 1 during the early luteal phase (EL) and develop as class 5 (selectable stage) 70 days later, in the late luteal phase (LL), and constitute a population from which the follicle destined to ovulate during the subsequent cycle will be selected22. Hence along this developmental path many intrinsic factors could setle preliminaries for further oocyte development dependent on FSH. Complete maturation of the oocyte determines oocyte quality. Complete maturation of oocytes includes both nuclear maturation and cytoplasmic maturation. For oocyte nuclear maturation, resumption and progression of meiosis to MII cannot be used as the sole determinant of an oocyte's developmental competence23. Extensive changes in protein synthesis and posttranslational modifications in the cytoplasm take place simultaneously with nuclear maturation24. Both nuclear and cytoplasmic maturation play important roles in achieving successful fertilization and subsequent development25. The grading for each oocyte was done thoroughly in our study rather than just analysing the mature oocytes. Accordingly the distribution of oocytes with each grade was compared among the HV and LV groups. The difference of percentage was insignificant among the groups. As the fate of the embryo is largely dependent on the oocyte from which it originates, studies have been conducted to investigate a possible association between oocyte morphology and developmental potential26. The extent to which the follicular microenvironment affects oocyte competence and as 122 Yoldemir et al. Peri-follicular Blood Flow and Oocyte Retrieval Success a consequence, embryo viability, has been investigated27,28. Biochemical analysis of human follicular fluid obtained in stimulated cycles has demonstrated significant differences in concentrations of steroids, growth factors, enzymes and cytokines among follicles at oocyte recovery time29,30. This study has some limitations. First, the sample size was not large enough to make definite conclusions. Second, we analyzed only young normal-responders who were treated at Marmara University Hospital ART Clinic, a tertiary center. The study was not designed to include the low-responder patients. It is possible that the predictive value of power Doppler analysis could be different in these patients. Third, endpoints like fertilization rate, embryo quality and pregnancy rate were not examined since our main focus was on egg quality. Conclusion It seems that high peri-follicular vascular flow on the day of ovum pick-up does not validate the likelihood of oocyte retrieval. Furthermore, the chance for obtaining grade 1 oocytes from follicles with HV is not verified since follicles with F1 vascular flow would yield grade 1 oocytes. Marmara Medical Journal 2012;25:118-22 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Acknowledgement 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 19. The authors declare that they have no conflict of interest 20. References 21. Van Blerkom J, Antczak M, Schrader R. The developmental potential of the human oocyte is related to the dissolved oxygen content of follicular fluid: association with vascular endothelial growth factor levels and perifollicular blood flow characteristics. Hum Reprod 1997; 12:1047-55. doi:10.1093/humrep/12.5.1047 Van Blerkom J. Can the developmental competence of early human embryos be predicted effectively in the clinical IVF laboratory? Hum Reprod 1997;12:1610-4. Van Blerkom J. Epigenetic influences on oocyte developmental competence: perifollicular vascularity and intrafollicular oxygen. J Asist Reprod Genet 1998;15:226-33. Nargund G, Bourne T, Doyle P, et al. Associations between ultrasound indices of follicular blood flow, oocyte recovery and preimplantation embryo quality. Hum Reprod 1996; 11:109 -13. Chui D, Pugh N, Waler S, Shaw R. Follicular vascularity-the predictive value of transvaginal Doppler ultrasonography in an in vitro fertilization programme: a preliminary study. Hum Reprod 1997;12:191- 6. Balakier H, Stronell RD Color Doppler assessment of folliculogenesis in in vitro fertilization patients. Fertil Steril 1994; 62:1211-6. Oyesanya OA, Parsons JH, Collins WP, Campbell S. Prediction of oocyte recovery rate by transvaginal ultrasonography and color Doppler imaging before human chorionic gonadotrophin administration in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 1996; 65:806-9. Huey S, Abuhamad A, Barroso G, et al. Perifollicular blood flow Doppler indices, but not follicular pO2, or pH, predict oocyte developmental competence in in vitro fertilization. Fertil Steril 1999; 72:707-12. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. Coulam CB, Goodman C, Rinechart JS. Color Doppler indices of follicular blood flow as predictors of pregnancy after in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1999; 14:1979-82. Guerriero S, Ajossa S, Lai MP, Risalvato A, Paoletti AM, Melis GB. Clinical applications of color Doppler energy imaging in the female reproductive tract and pregnancy. Hum Reprod Update 1999;5:515-29. Bhal PS, Pugh ND, Chui DK, Gregory L, Walker SM, Shaw RW. The use of transvaginal power Doppler ultrasonography to evaluate the relationship between perifollicular vascularity and outcome in in-vitro fertilization treatment cycles. Hum Reprod 1999; 14:939-45 Nargund G, Doyle PE, Bourne TH, et al. Ultrasound derived indices of follicular blood flow before HCG administration and the prediction of oocyte recovery and preimplantation embryo quality. Hum Reprod 1996;11: 2512-7. Gregory L. Ovarian markers of implantation potential in assisted reproduction. Hum Reprod 1998;13(Suppl 4):117-32. Xia P. Intracytoplasmic sperm injection: correlation of oocyte grade based on polar body, perivitelline space and cytoplasmic inclusions with fertilization rate and embryo quality. Hum Reprod 1997; 12: 1750-5. Adakan S, Yoldemir T, Tavmergen E, Goker E, Killi R. Predictivity of uterine artery, arcuate artery, and intraovarian artery Doppler indices measured on the day of human chorionic gonadotropin injection on pregnancy outcomes. Fertil Steril 2005;84:529-32. doi.10.1016/j.fertnstert.2005.02.021 Campbell S, Bourne TH, Waterstone J, et al. Transvaginal colour blood flow imaging of the periovulatory follicle. Fertil Steril1993;60: 433-8. Gordon J, Shifren J, Foulk R, Taylor R, Jaffe R. Angiogenesis in the human female reproductive tract. Obstet Gynecol Surv 1995;50:688-97. Gaulden M. Maternal age effect: the enigma of Down syndrome and other trisomic conditions. Mutat Res 1992;296:69-88. Crisp T. Organization of the ovarian follicle and events in its biology: oogenesis, ovulation or atresia. Mutat Res 1992;296:89 -106. Fischer B, Kunzel W, Gips H. Oxygen tension in follicular fluid falls with follicle maturation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;43:39-43. Collins W, Jurkovic D, Bourne T, et al. Ovarian morphology, endocrine function and intra-follicular blood flow during the peri-ovulatory period. Hum Reprod 1991;6:319-24. Gougeon A. Dynamics of human follicular growth: a morphological perspective. In: Adashi EY, Leung PCK, eds. The Ovary. New York:Raven Press, 1993:21-39. Leibfried-Rutledge ML, Florman HM, First NL. The molecular biology of mammalian oocyte maturation. In: Schatten H, Schatten G, eds. The Molecular Biology of Fertilization. New York:Academic Press,1989:259-327. Bachvarova R, Paynton BV. Expression of repetitive sequences in mouse oocytes. In: Firtel RA, Davidson EH, eds. Molecular Approaches to Developmental Biology. New York: Alan Rliss, 1987: 67-76. Eppig J. Coordination of nuclear and cytoplasmic oocyte maturation in eutherian mammals. Reprod Fertil Dev 1996;8:485-9. Albenini DP, Sanllns A, Cotnbelles CM. Origins and manifestalions of oocyte maturation competencies. Reprod Biomed Online 2003;6:410-5. Borini A, Lagalla C, Sciajno R et al. A.R.T. achievements for optimizing embryo quality. Ann N Y Acad Sci. 2004;1034:230-4. doi:10.1196/annals.1335.027 Ebner T, Yaman C, Moser M, et al. Prognostic value of first polar body morphology on fertilization rate and embryo quality in intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 2000;15:427-30. Hammadeh MH, Fischer-Hammadeh C, Georg T, et al. Comparison between cytokine concentration in follicular fluid of poor and high responder patients and their influence of ICSI outcome. Am J Reprod Immunol 2003;50:131-6. Van Blerkom J. Intrafollicular influences on human oocyte developmental competence: perifollicular vascularity, oocyte metabolism and mitochondrial function Hum Reprod 2000;15 (Suppl. 2):173-88. 123 Özgün Araştırma / Original Article DOI: 10.5472/MMJ.2012.02352.1 Politerapi Kullanan Epilepsi Hastalarının Monoterapi Kullanan Hastalardan Farklılıkları Differences between Epilepsy Patients Under Politherapy and Epilepsy Patients Under Monotherapy Özgür BİLGİN TOPÇUOĞLU1, Kadriye AĞAN2, İpek MİDİ2, Canan AYKUT BİNGÖL3 1Nöroloji, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye 2Nöroloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye 3Nöroloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Yeditepe Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Amaç: Bu çalışmanın amacı politerapi altındaki (birden fazla antiepileptik kullanan) epilepsi hastalarının demografik, klinik, nörolojik muayene ve görüntüleme sonuçlarının incelenerek politerapi ihtiyacına eşlik eden faktörlerin belirlenmesidir. Objective: This study aimed to evaluate demographical variables, clinical features, neurological examination and cranial imaging results which cause or determine the necessity for politherapy treatment in epilepsy patients. Hastalar ve Yöntem: Marmara Üniversite Hastanesi Epilepsi polikliniğinde takipli 785 epileptik hastanın dosyası retrospektif olarak taranıp, hazırlanan formlar doldurulmuştur. Hastalar monoterapi ya da politerapi kullanmalarına göre gruplanmıştır. İki grup demografik veriler, klinik özellikler, nörolojik muayene ve görüntüleme sonuçları açısından Student-t ve ki-kare testleri ile karşılaştırılmıştır. Bulgular: Politerapi kullanan hasta grubunda öyküde kraniyotomi, intrakraniyal tümör, basit parsiyel nöbet ve konvülsif status epileptikus, nörolojik muayenede patolojik bulgu görülmesi, EEG, kranial görüntüleme (MR/BT) ve SPECT’de patoloji saptanması monoterapi kullanan hasta grubundan daha yüksek bulunmuştur. Sonuç: Politerapi epilepsi tedavisinde önemli bir basamaktır. Ancak ilaç-ilaç etkileşimi olasılığı ve artan ilaç yan etkileri nedeniyle ilk seçenek olarak kabul edilmemektedir. Politerapi kullanacak hastaların monoterapi ile nöbetleri kontrol altına alınabilen hastalardan farklılıkların belirlenmesi, politerapi ihtiyacının tedavinin öncesinde tahmin edilmesi açısından faydalı olacaktır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:123-7) Anahtar Kelimeler: Epilepsi, Politerapi, Etyoloji Patients and Methods: The patient files of 785 epileptic patients were followed by Marmara University Epilepsy Outpatient Clinic were scanned retrospectively and a questionnaire was filled in for each file. Patients were grouped as monotherapy or politherapy, considering the number of antiepileptics they used. The demographical variables, clinical features, neurological examination and imaging results of the two groups were compared. The results were analyzed by Student's-t test and chi-square tests. Results: A history of craniotomy and intracranial tumors is more frequent in politherapy patients. Also, simple partial seizure, convulsive status epilepticus, pathological neurological examination findings, abnormal EEG, cranial imaging (MRI/CT) and SPECT results were found to be higher in politherapy patients. Conclusion: Politherapy is an important step in epilepsy treatment. However, because of drug-drug interactions and drug side effects it is not the first choice. Determining the differences between patients who use politherapy and monotherapy will help recognizing the clinical data which may lead to politherapy need. (Marmara Medical Journal 2012;25:123-7) Key Words: Epilepsy, Politherapy, Etiology İletişim/ Correspondence to: Dr. Özgür Bilgin Topçuoğlu, Nöroloji, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 216 421 42 00 E-posta: ozgurbilgin1@yahoo.com Başvuru Tarihi/Submitted: 30.05.2012 Kabul TarihiAccepted: 29.07.2012 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. 124 Topçuoğlu ve ark. Politerapi veya Monoterapi Kullanan Epilepsi Hastaları Marmara Medical Journal 2012;25:123-7 Giriş Epilepsi geçici, tekrarlayıcı ataklarla tanımlanan davranışsal ve elektrofizyolojik bozulmalarla karakterize bir hastalıktır. İnsidansı yılda 100.000’de 40, tahmini prevalansı 1000’de 7-10’dur1,2. Epilepsi tedavisinde hedef, hastalarda minimum yan etki ile maksimum nöbet kontrolü sağlamaktır. Bu hedef için de monoterapi altın standart olarak kabul edilmektedir. Hastaların %47’sinde ilk reçete edilen antiepileptik ilaç (AEİ) ile nöbet kontrolü sağlanırken, kalanların %13’ünde ikinci monoterapi ajanı ile nöbetler kontrol altına alınabilmektedir3,4. Bunların dışındaki yaklaşık %40 hasta ise refrakter kabul edilmekte ve politerapi, epilepsi cerrahisi, vagal sinir stimülasyonu (VSS) için aday olmaktadırlar5. İkinci bir monoterapi ajanın başarısız olmasıyla başlayan refrakter epilepsi sürecinde ilk tercih çoklu ilaç kullanımı olacaktır. Politerapi alan epileptik hastaların özelliklerinin belirlenmesi refrakter epilepsi sürecinin başlangıcında olabilecek hastaların özelliklerinin belirlenmesi açısından önemli olabilir. Bu araştırmada politerapi kullanan hastaların özelliklerinin belirlenmesi amacıyla politerapi ve monoterapi alan epilepsi hastaları karşılaştırılmıştır. Hastalar ve Yöntem Çalışma için Marmara Üniversite Hastanesi Epilepsi Polikliniğinde 1997- 2006 yılları boyunca takip edilmiş olan 785 epileptik hastanın dosyaları retrospektif olarak taranarak daha önceden hazırlanmış bir sorgulama formu doldurulmuştur. Hastaların dosya bilgileri, kranial görüntülemeleri (Magnetik Rezonans (MR)/Bilgisayarlı Tomografi (BT)) ve Elektroansefalografi (EEG) incelemeleri değerlendirilmiştir. Araştırma grubunda ilaç kullanmayan hasta sayısı 87 (%11) olarak bulunmuştur. Yediyüz seksenbeş kişilik toplam hasta sayısından antiepileptik tedavi kullananların sayısı 698’dir (%89). Tek antiepileptik ile nöbet kontrolü sağlanan hasta sayısı 481 (%61,3) bulunmuştur. Bu hastalar monoterapi grubu olarak kabul edilmiştir ve grup 1 olarak isimlendirilmiştir. İki antiepileptik kullanan 166 hasta ile 3 veya daha fazla (4 ya da 5) antiepileptik kullanan 51 hasta politerapi grubu olarak sınıflandırılmış ve toplam 217 hastadan oluşan bu grup, grup 2 olarak isimlendirilmiştir. Hastalardan bilgi almak üzere hazırlanmış formda kafa travması, febril konvülsiyon, kraniyotomi, ailede epilepsi öyküsü, eşlik eden diğer nörolojik hastalıklar, psikiyatrik komorbidite, geçirilmiş santral sinir sistemi enfeksiyonu, perinatal risk faktörleri (zor doğum, perinatal asfiksi, intauterin anomaliler), eşlik eden sistemik hastalıklar, inme, intrakranial tümör, arteriovenöz malformasyon (AVM), mezial temporal skleroz (MTS) varlığı sorgulanmıştır. Hiçbir etyolojik faktör bulunamayan hastalar “saptanabilir risk faktörü olmayanlar” şeklinde tanımlanmıştır. Hastaların nöbet tipleri belirlenmiş ve Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği (The International League Against Epilepsy (ILAE)’nin 1981 nöbet sınıflamasına göre sınıflandırılmıştır. Hastaların görüntülemeleri gözden geçirilmiş ve kranial MR/BT, tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) sonuçları toplanmıştır. Grup 1 ve grup 2, Student's-t test ve ki-kare testi ile istatistiksel olarak karşılaştırılmıştır. İstatistiksel anlamlılık p<0,05 olarak kabul edilmiştir. Bulgular Yedi yüz seksen beş epilepsi hastasından monoterapi kullanan 481 kişidir (%61,3). Politerapi alan 217 kişidir (%28). Politerapi grubu içinde ikili AEİ kullanan hastalar 166 kişidir ve politerapi hastalarının %76’sını oluşturmaktadır. Üç ve daha fazla AEİ kullanan hastalar ise 51 kişidir (% 24). Ellibir hastanın 41’i (%80) üçlü, 8’i dörtlü (%16), 2’si (%4) beşli AEİ kullanmaktadır (Tablo I). Grup 1’in yaş ortalaması 41.61+21.48 iken, grup 2’nin yaş ortalaması 39.15+17.04 bulunmuştur. Gruplar arasında ortalama yaşlar bakımından istatistiksel olarak bir fark yoktur (p>0,05). Aynı şekilde gruplar arasında cinsiyet açısından da anlamlı fark yoktur (p>0,05). İlaç kullanan hastalarda nöbetle ilişkili olabilecek klinik etyolojik faktörler gözden geçirildiğinde tüm hasta popülasyonunda en büyük grubu, saptanabilir risk faktörü olmayan hastalar (243 kişi; %35) oluşturmaktadır. Grup 1’deki 481 hastanın 162’sinde (%33,7), grup 2’deki 217 hastanın ise 81’inde (%37) saptanabilir risk faktörü bulunamamıştır. Monoterapi ve politerapi gruplarının her ikisinde de etyolojide ilk sırada yer alan bu öğe açısından gruplar arasında istatistiksel olarak farklılık bulunmamıştır (p>0,05). Grup 1 ve Grup 2’ye ait saptanabilir risk faktörleri Tablo II’de verilmiştir. Psikiyatrik hastalık öyküsü grup 1’de 45 hastada (%9,4) mevcutken, grup 2’de 24 hastada (%11,1) bulunmuştur. İki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p >0,05). Sistemik hastalık öyküsüne bakıldığında, grup 2’de hiçbir hastada karaciğer hastalığı yokken, grup 1’de 1 hastada (%0,02) mevcuttur. Böbrek hastalığı ise grup 1’de 12 hastada (%0,25), grup 2’de 5 hastada (%0,23) saptanmıştır. Sistemik hastalık öyküsü açısından iki grup arasında istatistiksel düzeyde farklılık oluşmamıştır (p>0,05). İki grubun ILAE’ye göre tanımlanan nöbet tiplerinin, status epileptikus öykülerinin ve EEG bulgularının karşılaştırılması Tablo III’de verilmiştir. Nörolojik muayene (NM) bulgularına bakıldığında grup 1 hastalarının %40’ında, grup 2 hastalarının %58’inde NM’de patolojiye rastlanmıştır ki, bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,002). Grup 1’deki hastaların %34,6’sında kranial görüntülemede patoloji saptanırken, grup 2’deki hastaların %69’unda MR’da Tablo I. Tüm hastalar içinde monoterapi ve politerapi kullanan hastaların dağılımı MONOTERAPİ Hasta sayısı (n:785) 481/785 %61,3 POLİTERAPİ ikili üçlü dörtlü beşli 166/785 %21 41/785 %5 8/785 %1 2/785 %0,25 Topçuoğlu ve ark. Politerapi veya Monoterapi Kullanan Epilepsi Hastaları Marmara Medical Journal 2012;25:123-7 125 Tablo II. Politerapi ve monoterapi alan gruplarda saptanabilir risk faktörlerinin karşılaştırılması Grup 1 (481) Grup 2 (217) İstatistiksel anlamlılık %31,8 (153) %31 (68) AD Ailede epilepsi öyküsü %15,8 (76) %17,9 (39) AD FK %15,5 (75) %15 (33) AD İnme %12,1 (58) %6 (14) P=0,021 Kraniyotomi %11,6 (56) %26 (57) P=0,001 Perinatal etyolojik faktörler %13,1 (63) %14 (30) AD Geçirilmiş SSS enfeksiyonu %5 (24) %14 (9) AD %13,9 (67) %16,6 (36) AD Kafa travması Epilepsi dışı nörolojik hastalıklar AVM %1 (5) %2,8 (6) AD MTS %1,9 (9) %4,1 (9) AD İntrakranial tümör %3,1 (15) %9,2 (20) P=0,004 AD: anlamlı değil FK: febril konvülziyon SSS: santral sinir sistemi AVM: arterio-venöz malformasyon MTS: mezial temporal skleroz Tablo III. Monoterapi ve politerapi gruplarının nöbet tipleri, status epileptikus öyküleri ve EEG bulguları açısından karşılaştırılması Grup 1 (481) Grup 2 (217) İstatistiksel anlamlılık Basit parsiyel nöbet %28,7 (138) %46,1 (100) P=0,0001 Kompleks parsiyel nöbet %38,5 (195) %37 (80) AD Sekonder jeneralize nöbet %63,4 (305) %66,8 (146) AD Primer jeneralize nöbetler %11,4 (55) %12 (26) AD Konvülzif status epileptikus öyküsü %3,3 (16) %7 (15) P=0,03 Nonkonvülsif status epileptikus öyküsü %3,1 (15) %2,3 (5) AD EEG’de fokal epileptiform anomali %32 (156) %37,3 (81) AD EEG’de jeneralize epileptiform anomali %15,8 (76) %14,7 (32) AD EEG’de zemin aktivite bozukluğu %27,9 (134) %34,1 (74) AD Normal EEG %47,8 (230) %39,6 (86) P=0,048 AD: anlamlı değil Tablo IV. Politerapi alan hastalarda monoterapi alan hastalara göre farklılık gösteren faktörler • Kraniyotomi öyküsü • İnme oranının azlığı • İntrakranial tümör varlığı • Patolojik NM • Basit parsiyel nöbet • Konvülzif status epileptikus • Patolojik EEG bulgusu • Kranial görüntülemede patoloji saptanması • SPECT’de patoloji saptanması NM: nörolojik muayene patoloji saptanmıştır. Grup 1’de normal MR, grup 2’de patolojik MR görülme oranlarının istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu izlenmiştir (p=0,026). Grup 1’de 24 hastanın (%5), grup 2’de 18 hastanın (%8,3) SPECT sonuçlarına ulaşılmıştır. Grup 1’de SPECT 9 olguda patolojikken (%38), grup 2’de 13 hastada (%72) patolojik olarak saptanmıştır. Bu sonuç istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,028).Tablo IV’de politerapi alan hastalar ile monoterapi alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösteren özellikleri sıralanmıştır. Tartışma Bu çalışma politerapi ve monoterapi kullanan hastaların klinik verileri ve bulguları açısından farklılıklarını incelemeyi amaçlamıştır. Politerapi kullanan hasta grubunda intrakranial tümör ve 126 Topçuoğlu ve ark. Politerapi veya Monoterapi Kullanan Epilepsi Hastaları kraniyotomi öyküsü ile basit parsiyel nöbet ve konvülsif status epileptikus varlığı monoterapi grubundan yüksek bulunmuştur. Patolojik görüntüleme ve NM bulguları da politerapi grubunda daha fazla saptanmıştır. Epilepside tedaviye politerapi ile başlamak geçmiş yıllarda yaygın olarak kabul gören bir görüş olup bu amaçla kombinasyon tabletleri üretilmiştir. Ancak 80’li yıllardan sonra monoterapinin politerapiye üstünlüğünü vurgulayan veriler ortaya çıkmaya başlamıştır6,7. Ne var ki, tüm yeni gelişen AEİ’lere rağmen epilepsi hastalarının yaklaşık 1/3’ü monoterapiye yanıt vermemekte8-10 ve ilaca dirençli kabul edilen bu hastaların çoğu politerapi adayı olmaktadır8. Epilepsi tedavisinde 30 yıl öncesine kadar ilk seçenek olan politerapinin bugün sadece ilaca dirençli hastalarla sınırlandırılmaya çalışılmasındaki temel sebepler ilaç- ilaç etkileşimleri, ilaç yan etkileri nedeniyle ortaya çıkan komplikasyonlar ve ek yüktür. “Akılcı politerapi” ile farklı mekanizmalarla etki gösteren birden fazla AEİ’nin kombine edilmesi sağlanır ve nöbet kontrolünde daha az yan etki ile daha yüksek başarı hedeflenir. Epilepsi hastalarının mono ya da politerapiye aday olmalarının öngörülebilmesi hızlı ve etkin nöbet kontrolü sağlamada anahtar rol oynayabilir. Politerapi adayı olması muhtemel bir hastada ilk AEİ ile kontrol sağlanamaması durumunda değiştirme tedavisi ile vakit kaybetmek yerine politerapiye geçiş hızlandırılabilir. Bu açıdan risk faktörlerinin belirlenmesi klinik pratik açısından hem hekime hem de hastaya avantaj sağlayacaktır. Monoterapi ve politerapi alan hasta gruplarının her ikisinde de en büyük grubu saptanabilir risk faktörü bulundurmayan hastalar oluşturmuştur. Tüm hasta populasyonu birlikte değerlendirildiğinde hastaların %35’inde saptanabilir hiçbir risk faktörü izlenmemiştir. Monoterapi ya da politerapi grupları arasında saptanabilir risk faktörüne sahip olmamak açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Saptanabilir risk faktörleri açısından değerlendirildiğinde her iki grupta da en sık görülen risk faktörü kafa travmasıdır. Kafa travmasının belli bir latent periyodu takiben kortekste epileptik aktiviteye yol açtığı bilinmektedir11. Ancak, çalışmamızın sonuçlarına göre kafa travması öyküsü politerapi kullanım oranını arttırmamaktadır. İlaca dirençli epileptik hastaların ailelerinde epilepsi öyküsü olma ihtimalinin daha yüksek olduğunu belirten yakın zamanda yapılmış bazı çalışmalar mevcuttur12. Bizim çalışmamızda ise ailede epilepsi öyküsü varlığının politerapi kullanımı ile ilişkisi olmadığı görülmüştür. Epidemiyolojik çalışmalar epilepsi -özellikle de temporal lob epilepsisi (TLE)- ile febril konvülziyonun (FK) ilişkisini göstermektedir13-15. FK varlığının dirençli TLE oluşumunda da rolü olduğu bilinmektedir16. Monoterapi ve politerapi kullanan hastalarda basit ve komplike FK’ların varlığı açısından istatistiksel fark saptanmamıştır. İntraserebral kanamadan sonra nöbet görülme oranı %10,6 iken iskemik inmeden sonra nöbet oranı %8,6’dır17. İnmeli hastalarda yapılan bir Cochrane dizgesel derlemesine göre inme sonrası nöbetlerin sekonder proflaksisinde kullanılan ilaçlarla ilgili 3 randomize kontrollü çalışma bulmaktadır18. Ancak literatürde monoterapi ya da politerapinin birbirine üstünlüğüne ilişkin veri bulunamamıştır. Çalışmamızda inme öyküsü monoterapi grubunda politerapi grubundan daha sık saptanmıştır ve bu sonuç istatistiksel olarak da anlamlı bulunmuştur. Bu sonuca dayanarak araştırma Marmara Medical Journal 2012;25:123-7 grubumuzdaki hastalarda hekimlerin inme sonrası nöbetleri monoterapiyle kontrol altına almayı tercih ettiklerini söyleyebiliriz. Yan etki olasılığı hekimleri buna sevk etmiş olabilir. İnme sonrası gelişen nöbetlerde politerapi ihtiyacı doğmaması da bir olasılıktır. Kraniyektomi sonrası gelişen nöbetler beyin cerrahları tarafından minör komplikasyon olarak kabul edilmektedir. Travmatik beyin hasarı, serebrovasküler olaylar ve tümörler gibi çeşitli nedenlerle yapılmış kraniyektomi komplikasyonlarını değerlendiren bir çalışmanın sonuçlarına göre hastaların %15,6’sında komplikasyon olarak nöbet gelişmektedir19. Çalışmamızın sonuçlara bakıldığında politerapi grubunda kraniyotomi öyküsü monoterapi grubundan yüksektir. Bu fark istatitiksel olarak da anlamlıdır. Bu sonuç cerrahi komplikasyonu olarak gelişen nöbetlerin monoterapi ile kontrol altına alınabilme olasılığının düşük olduğunu göstermektedir. Bu tip hastalarda erken dönemde tedaviye politerapi ile başlanması nöbet kontrolü ve hayat kalitesinin yükseltilmesi açısından önem taşıyacaktır. Zor doğum, perinatal asfiksi ve intaruterin anomalilerin yenidoğan ve çocukluk çağı nöbetleriyle olan ilişkisi bilinmektedir. Bu perinatal risk faktörlerinin uzun dönem etkileri ve erişkin nöbetleriyle ilişkileri de incelenmiştir. Apgar skoru suboptimal olan yenidoğanların erişkin dönemde epilepsi riskinin daha yüksek olduğu bulunmuştur20. Çalışmamızda ise perinatal risk faktörüne sahip olan erişkin epileptiklerde monoterapi ve politerapi oranları açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır. Beyin tümörlü hastalarda nöbetler hastaların %20-40’ında başlangıç semptomu olup, hastaların %20-45’inde hastalığın seyri boyunca ortaya çıkmaktadır21. Çalışmamızda intrakranial tümör grup 1’deki hastaların %3,1’inde mevcutken, grup 2’de intrakranial tümör oranı %9,2 bulunmuştur. Bu hasta grubuna erken politerapi önerilmesi literatürde daha önce de vurgulanmıştır22. Hastaların NM bulguları incelendiğinde grup 1’de intakt NM saptanması grup 2’den istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır. Bunun yanında, nöbet tipleri incelendiğinde grup 2’de basit parsiyel nöbetler (%46,1) grup 1’den (%28,7) anlamlı olarak daha fazladır. Diğer nöbet tipleri açısından iki grup arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir. Literatürde fokal nöbetlerin dirençliliği sıkça bildirilmiştir. Ancak literatürde, genellikle mezial temporal skleroz (MTS) ile birlikte görülen kompleks parsiyel nöbetlerin dirençliliği ön planda iken çalışmamızda politerapi grubunda basit parsiyel nöbetler anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur23. Ancak bu sonuca ilişkin daha ileri bir açıklama yapılamamaktadır. Status epileptikus, grup 2’de (%7) grup 1’e (%3,3) göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Epilepsinin kindling ve pilokarpin modellerinde, status epileptikusun spontan nöbetlerin ortaya çıkmasına öncü olduğu görülmüştür24. Bu durumun ilaca dirençliliğin edinilmiş bir durum olduğunu açıkladığı varsayılmaktadır. Yenidoğan nöbetleri, santral sinir sistemi infeksiyonu, MTS, arteriyovenöz malformasyon, psikiyatrik ve sistemik hastalık komorbiditesi, BT’de patoloji varlığı açısından iki grup arasında istatistiksel anlamlılık bulunmamıştır. EEG sonuçlarına bakıldığında normal EEG grup 1’de grup 2’den hafif yüksektir ve bu sonuç istatistiksel olarak zayıf da olsa anlamlılık göstermiştir. Bu sonuç EEG’nin epilepsi tanısındaki yardımcı rolünü vurgulamaktadır. Çalışmamızda standardizasyonu sağlamak için tüm hastaların yalnız uyanıklık EEG’leri değerlendirmeye alınmıştır. Bu bir Topçuoğlu ve ark. Politerapi veya Monoterapi Kullanan Epilepsi Hastaları Marmara Medical Journal 2012;25:123-7 kısıtlılık olarak düşünülmemektedir çünkü klinik nöbetin varlığı ve tanımlanması epilepsi tanısı ve nöbet semiyolojisinde halen altın standartken tüm deprivasyon tekniklerine rağmen EEG tanıya yardımcı bir tetkiktir. İktal SPECT dirençli nöbetlerde hastaların cerrahi öncesi değerlendirilmesinde önemli rol oynamaktadır25. SPECT sonuçlarına göre grup 2’de patoloji saptanma oranı grup 1’den yüksek bulunmuştur ve bu fark istatistiksel olarak da anlamlıdır. Literatürde SPECT yaygın olarak dirençli epilepsilerde tanısal amaçla kullanıldığından dirençli grupta patolojik bulunma oranının yüksek olduğu bildirilmiştir. 24 hastaya karşılık 18 hastasının değerlendirildiği araştırmamızda bu öğenin istatistiksel anlamlılığı grubun küçüklüğü nedeniyle tartışmalıdır. Epilepsilerde AEİ direncini araştıran bazı çalışmalara göre AEİ’lere iyi yanıt veren hastaların MR’larında hiç lezyon olmadığı ya da minör lezyonları olduğunu belirtilmektedir26. Çalışmamızda da grup 1’de normal MR, grup 2’de patolojik MR görülme oranlarının istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu izlenmiştir. Epilepsi hastalarındaki politerapi gereksinimi dirence işaret edebilir. Ancak dirençli epilepsi birbirini izleyen 12 ay boyunca ilk 2 ya da daha fazla AEİ kullanımına rağmen tam nöbet kontrolü sağlanamaması olarak tanımlanır10. Hastalarımızın tamamı kliniğimizde 12 aydan uzun süredir takipte olmadığından bu hastalara dirençlilik tanımı uygulanmamıştır. Bu nedenle çalışmamız politerapi kullanan hastaların klinik özelliklerinin araştırılması olarak planlanmıştır. Her ne kadar çalışmamız dirençli epilepsi hastaları ile yapılmamış olsa da politerapi kullanımının ilaç dirençliliği ile bağlantısı olabileceği bilindiğinden sonuçlar dirençli epilepsi olguları hakkında fikir verebilir. Bu çalışmanın kısıtlılıkları arasında sınıflanamayan nöbetlerin ya da sendromik tanı konabilen hastaların çalışmaya dahil edilmemiş olması sayılabilir. İntrakraniyal tümörlerin tipi ve evresinin belirtilmemiş olması da bir başka kısıtlılıktır. Epilepsi tedavisinde politerapi ilk basamak olmamakla birlikte, tedavi süreçleri boyunca hastaların yaklaşık %30’u politerapiye ihtiyaç duyacaktır. Çalışmamızın hedefi bu hasta grubunu tekrarlayan monoterapi denemeleri başarısız olmadan öngörmektir. Nöroşirürji kliniklerinde yatan ya da bu kliniklerden nörolojiye yönlendirilen intrakranial tümörlü ya da kraniyotomi geçirmiş hastaların nöbetlerinin monoterapi ile kontrol altına alınma olasılığının düşük olduğunun bilinmesi bu hastalarda politerapiye hızlı geçişe olanak sağlayabilir. Aynı şekilde status epileptikus öyküsü olan hastaların nöbet kontrolünde de agresif davranmak faydalı olacaktır. Bu tip hastalarda anlamlı yaklaşım ilaçların yan etki profilleri ve etki mekanizmaları gözönünde bulundurularak erken ve akılcı politerapi uygulaması olacaktır. Kaynaklar 1. 2. 3. Hopkins A, Shorvon S. Definitions and epidemiology of epilepsy. In: Hopkins A, Shorvon S, Cascino G, eds. Epilepsy. 2nd ed. London: Chapman and Hall Medical, 1995: 1-11. Holden EW, Thanh Nguyen H, Grossman E, et al. Estimating prevalence, incidence, and disease-related mortality for patients with epilepsy in managed care organizations. Epilepsia 2005; 46: 311-9. doi:10.1111/j.0013-9580.2005.30604.x Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or addon? Seizure 2000; 9: 464-8. doi:10.1053/seiz.2000.0442 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 127 St Louis EK. Monotherapy to polytherapy: antiepileptic drug conversions through the spectrum of epilepsy care. Curr Neuropharmacol 2009; 7: 75-6. doi:10.2174/157015909788848910 St Louis EK. Truly “rational” polytherapy: maximizing efficacy and minimizing drug interactions, drug loads , and adverse effects. Curr Neuropharmacol 2009; 7: 96-105. doi:10.2174/157015909788848929 French JA, Faught E. Rational polytherapy. Epilepsia 2009;50:63-8. doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02238.x Garnett WR, St.Louis EK, Henry TR, Bramley T.Transitional polytherapy: tricks of the trade for monotherapy to monotherapy AED conversions. Curr Neuropharmacol 2009; 7: 83-95. doi:10.2174/157015909788848884 Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: 314-9. doi:10.1056/NEJM200002033420503 Blumer D, Adamolekun B. Treatment of paitents with coexisting epileptic and nonepileptic seizures. Epilepsy Behav 2006; 9: 498- 502. doi:10.1016/j.yebeh.2006.07.001 Schmidt D, Löscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiologic and clinical mechanisms. Epilepsia 2005; 46: 858-77. doi:10.1111/j.1528-1167.2005.54904.x Volman V, Bazhenov M, Sejnowski TJ. Pattern of trauma determines the treshold for epileptic activity in a model for cortical differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15402-7. doi:10.1073/pnas.1112066108 Alonso-Cerezo C, Herrera- Peco I, Fernandez- Millares V, et al. Family history of epilepsy resistant to treatment. Rev Neurol 2011; 52: 522-6. Abstract. Theodore WH, Bhatia S, Hatta J, et al. Hippocampal atrophy, epilepsy duration, and febrile seizures in patients with partial seizures. Neurology 1999; 52: 132-6. Hamati-Haddad A, Abou-Khalil B. Epilepsy diagnosis and localization in patients with antecedent childhood febrile convulsions. Neurology 1998; 50: 917-22. French JA, Williamson PD, Thadani VM, et al. Characteristics of medial temporal lobe epilepsy: I. Results of history and physical examination. Ann Neurol 1993; 34:774-80. doi:10.1002/ana.410340604 Mathern GW, Adelson PD, Cahan LD, Leite JP. Hippocampal neuron damage in human epilepsy: Meyer’s hypothesis revisited. Prog Brian Res 2002; 135: 237-51. doi:10.1016/S0079-6123(02)35023-4 De Reuck JL. Stroke-related epilepsy. Neurol Neurochir Pol 2007;41:144-9. doi:10.1111/j.1468-1331.2007.01829.x Kwan J, Wood E. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2010; 20: CD005398. doi:10.1002/14651858.CD005398 Sobani ZA, Shamim MS, Zafar SY, et al. Cranioplasy after decompressive craniectomy: an institutional audit and analysis of factors related to complications. Surg Neurol Int 2011;2: 123. Sun Y, Vestergaard M, Pedersen CB, Christensen J, Olsen J. Apgar scores and long-term risk of epilepsy. Epidemiology 2006; 17:296-301. doi:10.1097/01.ede.0000208478.47401.b6 Maschio M, Dinapoli L. Lecture: profile of risks and benefits of new antiepileptic drugs in brain-tumor related epilepsy. Neurol Sci 2011; 32: 259-62. doi:10.1007/s10072-011-0801-3 Vecht CJ, Wilms EB. Seizures in low- and high- grade gliomas: current management and future look. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10: 6639. (doi:10.1586/era.10.48) Pati S, Alexopoulos AV. Phramacoresistant epilepsy: from pathogenesis to current and emerging therapies. Cleve Clin J Med 2010; 77: 457-67. doi:10.3949/ccjm.77a.09061 Wahab A, Albus K, Gabriel S, Heinemann U. In search of models of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsia 2010; 3: 154-9. doi:10.1111/j.1528-1167.2010,02632.x Jayalakshmi S, Sudhakar P, Panigrahi M. Role of single photon emission computed tomography in epilepsy. Int J Mol Imaging 2011; 803920. doi:10.1155/2011/803920 Cendes F. Neuroimaging predictors of AED resistance in new-onset epilepsies. Epilepsia 2011; 52: 7-9. doi:10.1111/j.1528-1167.2011.03143.x 128 Original Article / Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2012.02242.1 Malnutrition in Hospitalized Pediatric Patients: A Comparison of the National Turkish and World Health Organization (WHO) Child Growth Standards Hastanede Yatarak Tedavi Gören Çocuklarda Malnütrisyon: Ulusal Türk ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Çocuk Büyüme Standartlarının Karşılaştırılması Engin TUTAR1, Perran BORAN1, Sedat ÖKTEM2, Gülnur TOKUÇ 1, Binnaz ÇALIŞKAN2 12nd Pediatric Clinic, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Research and Training Hospital, Istanbul, Turkey 2Department of Child Health and Pediatrics, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Turkey. Abstract Özet Objective: Malnutrition is known to be responsible for mortality especially in hospitalized children. Since there is a controversy regarding the criteria used to define malnutrition worldwide, the World Health Organization (WHO) has recommended using z-scores and has reported that the WHO child growth standards have worldwide validity. The aims of this study were to evaluate the prevalence of malnutrition in hospitalized pediatric patients and compare the Neyzi growth standards used in Turkey with the WHO standards. Patients and Methods: Weight-for-age, weight-for-height, and height-for-age were calculated separately in patients under five years old using the national Neyzi standards and the WHO 2006 standards. The weight-for-age- and heightfor-age z-scores were also calculated, and malnutrition was defined as < -2 SD. Results: Among the 100 patients included in the study, 62 were male, and the mean age was 15.9±16.2 months. Twelve percent of the patients were classified as acute malnutrition, 13% were classified as chronic malnutrition, and 11% were underweight. The calculated mean weight-for-age and height-for-age z-scores were significantly different between the two growth standards (p<0.001). Conclusion: Although WHO has reported that the new WHO growth standards are applicable in all countries, there was a discrepancy between the WHO- and country-specific growth charts, and this presents a major problem for the evaluation of malnutrition. (Marmara Medical Journal 2012;25:128-32) Key Words: Malnutrition, Child, Hospital, Z-score Amaç: Özellikle hastanede yatarak tedavi gören çocuklarda olmak üzere, malnütrisyonun önemli bir mortalite nedeni olduğu iyi bilinmektedir. Tüm dünyada malnütrisyonun tanımlanması açısından bir karmaşa söz konusu olduğundan, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) z-skorlamasının kullanımını önermiş ve DSÖ büyüme standartlarının tüm ülkelerde geçerli olarak kullanılabileceğini bildirmiştir. Bu çalışmanın amacı, hastanede yatarak tedavi görmekte olan çocuk hastalarda malnütrisyon durumunu değerlendirmek ve Neyzi büyüme standartları ile DSÖ standartlarını karşılaştırmaktır. Hastalar ve Yöntem: Beş yaş altındaki hastalarda, ulusal Neyzi ve DSÖ 2006 standartlarına göre, yaşa-göre-ağırlık, boya-göre-ağırlık ve yaşa-göre-boy yüzdeleri ve z-skorları hesaplandı, <-2 SD olan değerler malnütrisyon olarak tanımlandı. Bulgular: Çalışmaya alınan 100 hastanın 62’si erkek olup ortalama yaş 15,9±16,2 ay idi. Akut malnütrisyon %12, kronik malnütrisyon %13 ve tartı azlığı %11 olarak bulundu. Hesaplanan yaşa-göre-ağırlık ve yaşa-göre-boy z-skorları iki büyüme standartları arasında anlamlı olarak farklı bulundu (p<0,001). Sonuç: Yeni DSÖ büyüme standartlarının tüm ülkelerde kullanılabileceğine ilişkin DSÖ açıklamasına rağmen, DSÖ ile yerel büyüme eğrileri arasında varolan uyumsuzluk, malnütrisyonun değerlendirilmesinde büyük bir sorun oluşturmaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:128-32) Anahtar Kelimeler: Malnütrisyon, Çocuk, Hastane, Z-skoru Correspondence to/İletişim: Perran Boran, M.D., Department of Child Health and Pediatrics, School of Medicine, Marmara University Hospital, Pendik, İstanbul, Turkey E-mail: drperran@yahoo.com Submitted/Başvuru Tarihi: 27.05.2012 Accepted/Kabul Tarihi: 04.07.2012 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. Tutar et al. Malnutrition in Hospitalized Pediatric Patients Marmara Medical Journal 2012;25:128-32 Introduction Childhood nutritional and growth status is an important index for the general nutritional status of public health. Malnutrition is reported to affect less than 1% of a well-nourished population1. Malnutrition associated with primary illness is known to be responsible for about 50%-60% of the childhood mortality worldwide2,3. In addition to increased mortality, malnutrition is known to be associated with mental retardation, a decline in school performance, and intellectual capacity4,5. It is suggested that malnutrition developed during fetal life and early infancy may be associated with increased risk of type II diabetes, hypertension, and cardiovascular diseases in adulthood6. Protein-energy malnutrition (PEM) is also seen frequently in hospitalized children regardless of their admission disorder, but it is generally overlooked because of a focus on the main disease. Between 21% to 80% of hospitalized pediatric patients are reported to have PEM depending on their country’s level of development7-9. Since there is confusion in defining malnutrition worldwide, the WHO has recommended using three indices in the assessment of malnutrition: the height (length)-for-age z-score (HAZ), the weight-for-height (length) z-score (WHZ), and the weight-for-age z-score (WAZ)10. The HAZ shows linear growth retardation among children; those with -2 SD from the median of the reference population were considered to be stunted for their age, which is an index of chronic malnutrition. The WHZ, which evaluates body weight with respect to height (length for children ≤ 24 months), is used to identify children -2 SD below the median of the reference population, who were considered to be “wasted”, an index of acute malnutrition. The WAZ is used to evaluate both acute and chronic malnutrition and is also often used in the longterm evaluation of nutritional status. Children with a WAZ 2SD below the median were considered underweight10,11. According to the WHO criteria, children with a z-score between -1 SD and 2 SD are no longer considered as malnourished12. The WHO reported these new standards to evaluate the nutritional status of children below 5 years of age in April 2006. The criteria were developed from European, African, Middle Eastern, Asian, and Latin American childhood growth data and it has been suggested that these standards are internationally applicable13,14. Anthropometric evaluation is important in the early recognition of children at high risk for malnutrition. The aim of this study was to evaluate the prevalence of malnutrition in hospitalized pediatric patients and compare the Neyzi child growth standards used in Turkey with the WHO standards13,15. Patients and Methods Sample selection and data collection The nutritional status of children from birth to five years of age, admitted for any clinical reason to the Department of Pediatrics between February 1 and September 30, 2010, were evaluated prospectively. Informed consent was obtained from the parents in accordance with the Declaration of Helsinki before enrolment in the study. Weight and height were measured in the first 48 hours of admission. Premature (gestational age <37 weeks) or low birth 129 weight infants (birth weight ≤ 2500 gr), children with congenital syndromes, such as Down’s syndrome, and children with chronic diseases such as oncologic disorders, chronic renal disease, or type I diabetes mellitus, were excluded. The weights of patients hospitalized for gastroenteritis and dehydration were measured after hydration. Length was measured with the same infantometer or Stadiometer depending on age and weight was measured with an electronic scale by the same observer. Children below 2 years of age were measured lying on a flat surface, and a stadiometer was used in older children. Weight-for-age (W/A), weight-for-height (W/H), and height-for-age (H/A) were calculated separately using the national Neyzi standards and the WHO 2006 standards. The national Neyzi standards were reported in 1978 and re-evaluated in 200815,16. Since we could not find the SD scores for children lesser than 5 years old in the new national Neyzi growth standards, we used the original standards to calculate the z-scores. The results for the WAZ and HAZ were compared. Since the standard deviation for weight-for-height (W/H) was not present in the national Neyzi standards, the WHZ was calculated only using the WHO standards. Anthropometric calculations were made using the following formulas; W/A: [observed weight/ median weight (same age and sex)]x100 H/A: [observed height/ median height (same age and sex)]x100 W/H: [observed weight/median weight (same height and sex)]x100 WAZ: [observed weight - median weight (same age and sex)] / standard deviation (SD) HAZ: [observed height - median height (same age and sex)] / standard deviation (SD) WHZ: [observed weight - median weight (same height and sex)] / standard deviation (SD) According to the WHO definition, WHZ < -2 SD is defined as moderate acute malnutrition, WHZ < -3 SD as severe acute malnutrition, HAZ < -2 SD as moderate chronic malnutrition, WHZ < -3 SD as severe chronic malnutrition. WAZ < -2 SD is defined as underweight. Statistics All analyses were performed using the Number Cruncher Statistical System (NCSS) 2007 and the Power Analysis and Sample Size (PASS) 2008 Statistical Software (Utah, USA). The Chisquare test or Student’s t-test were used, where appropriate, and p<0.05 was used to determine statistical significance. Z scores of weight for age, height for age and weight for height were given as means±standard deviations. Results Sixty-two of 100 patients evaluated were male, and the male to female ratio was 1.6. The mean age of the patients was 15.9±16.2 months ranging from 1 month to 60 months. The mean age of the male patients and female patients was 16.9±16.1 months and 14.2±16.5 months, respectively (p: 0.041). Patients were evaluated in two groups, those ≤ 24 months (n=78) and those between 25 and 60 months (n=22). The mean z-scores based on the national Neyzi standards were -0.30±1.03 for W/A and +0.08±1.31 for H/A. The mean z-scores based on the WHO standards were -0.53±1.28 for W/A, -0.30±1.63 for H/A, and -0.27±1.41 for W/H. The differences between the values for the WAZ and HAZ according to the 130 Tutar et al. Malnutrition in Hospitalized Pediatric Patients Marmara Medical Journal 2012;25:128-32 national Neyzi and WHO standards were statistically significant (p<0.001). When the mean z-scores were evaluated by age groups (≤ 24 months versus older than 24 months), there were significant variances for all parameters (p<0.001) except the z-score for W/A (p: 0.232) of children older than 2 years (Table I). When patients with malnutrition were evaluated based on the WHO and national Neyzi standards, the mean z-scores of malnourished patients were significantly divergent according to the WAZ and HAZ indices (Table I). Based on the WHO and national Neyzi standards, 11 and eight patients, respectively, were found to be underweight (WAZ < -2 SD), and 13 and six patients, respectively, had chronic malnutrition (HAZ<-2 SD). Twelve patients had <-2 SD for W/H based on the WHO standards (Table II). There was an agreement between the WHO and Neyzi growth standards with respect to the number of cases with malnutrition according to the WAZ index (p>0.05). By using the Neyzi index, malnutrition was found in eight out of the 11 patients who had malnutrition according to the WHO index (Table III). However, there was no agreement between the WHO and Neyzi growth standards with respect to the number of cases having malnutrition according to the HAZ index (p<0.05). By using the Neyzi index, we found malnutrition in only eight out of the 13 patients that had malnutrition according to the WHO index (Table IV). Table I. Z-scores of patients based on national Neyzi and WHO standards Cases WHO* Weight for age Neyzi p WHO Height for age Neyzi p Weight for height WHO n=100 -0.53±1.28 -0.30±1.03 0.001** -0.30±1.63 0.08±1.31 0.001** -0.27±1.41 ≤ 24 months n=78 -0.56±1.31 -0.30±1.10 0.001** -0.30±1.75 +0.13±1.39 0.001** -0.24±1.39 >24 months -0.41±1.17 -0.30±0.82 0.232 -0.31±1.14 -0.08±0.98 0.001** -0.40±1.51 -3.00±0.80 -2.50±0.50 0.001** -3.00±1.20 -3.10±1.00 0.001** -3.12±0.79 All cases n=22 Malnourished children Paired Samples t-test *World Health Organization **p<0.01 Table II. The number of malnourished children according to the weight-for-age z-score, height-for-age z-score, and weight-for-height z-score indices using two growth standards total Weight for age n moderate total Height for age n moderate severe severe total WHO* standard 11 6 5 13 8 5 12 Neyzi standard 8 7 1 6 3 3 Weight for height n moderate severe 9 3 *World Health Organization Table III. The consistency between the WHO and Neyzi standards in malnourished patients according to the weigt-for-age z-score (WAZ) index. Malnutrition (aWHO) Negative Positive n (%) n (%) WAZ Malnutrition (Neyzi) Total n (%) Negative 89 (89%) 3 (3%) 92 (92%) Positive 0 (0%) 8 (8%) 8 (8%) Total 89 (89%) 11 (11%) 100 (100%) McNemar p value 0.250 aWorld Health Organization McNemar’s test Table IV. The consistency between the WHO and Neyzi standards in malnourished patients according to the height-for-age z-score (HAZ) index. Malnutrition (aWHO) Negative Positive n (%) n (%) HAZ Malnutrition (Neyzi) McNemar’s test Total n (%) Negative 87 (87%) 7 (7%) 94 (94%) Positive 0 (0%) 6 (6%) 6 (6%) Total 87 (87%) 13 (13%) 100 (100%) aWorld Health Organization McNemar p value 0.016* *p<0.05 Tutar et al. Malnutrition in Hospitalized Pediatric Patients Marmara Medical Journal 2012;25:128-32 Discussion In developing countries, malnutrition is known to be one of the primary reasons for mortality in children under five years of age17. The mortality risk due to infectious diseases is directly associated with the severity of the malnutrition. In fact, it is 8.7 times greater in patients with severe malnutrition than in children without malnutrition. The risk is reduced to 4.2 times for those with moderate malnutrition and is two times higher for those with mild malnutrition18. Acute and chronic malnutrition among hospitalized patients for any reason is being reported more frequently, especially in developing countries. However, studies from developed countries, which included mildly malnourished patients, also reported the rate of malnutrition as 15-20%. The situation is even worse in underdeveloped countries where the prevalence rate of malnutrition reaches 80%19. Ferreira et al.19 reported a 40.4% moderate to severe prevalence rate of malnutrition in 52 children between zero and 10 years of age according to the WAZ. A 12% prevalence rate of severe acute malnutrition was reported in another study from Kenya which included 7869 hospitalized children20. Furthermore in a Brazilian study published in 2008 with 426 hospitalized children, acute and chronic malnutrition (z-score ≤ -2) were reported as 10% and 21%, respectively21. Sanabrina et al.22 reported the prevalence rate of malnutrition as 31% and 13%, respectively based on W/A and W/H, in children below five years of age. Finally, Pawellek et al.23 reported from Germany that 6.1% of 475 hospitalized children had a malnutrition prevalence rate below 80% based on the Waterlow scale. As these various studies show, the prevalence of malnutrition frequency varies in a wide range depending on the development of the country and the definition of malnutrition used. In particular, the diversity of growth standards and various classifications makes it difficult to identify and make comparisons between data. The majority of the population in Turkey consists of young people, about 27% of the population are under 15 years of age11. Data from the 2008 Turkey Demographic Health Survey showed that one of every 10 children under the age of five is stunted (10.3%) and one-third of them were seriously stunted. In Turkey, the deterioration of nutritional status begins in the first years of life, and that is why early recognition of malnutrition and treatment is important for our country. In a study by Doğan et al.24 from Turkey, it was found that the malnutrition (moderate and severe) in hospitalized children according to the median W/A, W/H, and H/A were reported as 36.6%, 27.7%, and 27% in order of frequency while the rates were 19.3% and 20.6% according to the WAZ and HAZ, respectively. In another study by Öztürk et al.25, the malnutrition rate in hospitalized pediatric patients was reported as 31.8% when W/A below 80% is used as a criteria for malnutrition. In our study, based on the WHO standards, the prevalence of acute malnutrition (WHZ) was reported as 12%, chronic malnutrition (HAZ) as 13%, and underweight (WAZ) patients as 11%. According to our results, the prevalence of malnutrition in hospitalized children was lower than in the other two studies. 131 Most of the children in our study suffered from acute diseases resulting from the fact that our study mainly included mildly malnourished children (z-score between -1 to -2) but in the study done by Doğan et al., 68.4% of the patients had chronic illnesses. The WAZ and HAZ results in children suffering from acute diseases in their study were 10.2% and 10.8% which were similar to the figures in our study. Also the high malnutrition rate observed in the study by Öztürk et al can be due to the patient selection and different malnutrition indices used. It has been shown that when the national Neyzi and WHO standards were compared, there was a statistically significant difference in the mean WAZ and HAZ. The numbers of malnourished children also varied significantly (Table I). The mean z-scores of the study group and of malnourished patients were greater for the national Neyzi growth standards than for the WHO growth standards. The small sample sizes used in our study limits the interpretation of the study results and longitudinal, multicenter studies are needed, to better assess the situation. Neyzi et al.16 found that the mean scores of the W/A and W/H were greater for the newly obtained national growth charts than for the old ones. They also compared their new data with the growth standards reported from Kuczmarski et al.26 in the USA, W/A and H/A in the young children were found higher with the new national growth standards. Similarly, in studies which compared the WHO child growth standards and the widely-used National Center for Health Statistics (NCHS) growth references, it was reported that the number of children 3 SD below the mean was 2-4 times higher based on the WHO standards27,28. In conclusion, because it is well known that mortality associated with malnutrition is a major problem in hospitalized patients, in order to decrease the mortality rate, the nutritional status of the hospitalized children should be evaluated carefully. Also, because the prevalence rates of malnutrition differ according to which growth chart standards are used, it is important to use the same malnutrition classification reported by WHO in 2006. Although WHO reported that the new WHO growth standards are applicable to all countries, we think, that in order to identify the number of malnourished children more accurately, future studies, including larger series, are needed to compare the national and the WHO standards. References 1. 2. 3. 4. 5. World Health Organization. Child growth standards and the identification of severe acute malnutrition in infants and children. A joint statement by the World Health Organization and The United Nations Children’s Fund. New York: WHO, 2009. Black RE, Morris SS, Bryce J. Where and why are 10 million children dying every year? Lancet 2003; 361: 2226-34. doi:10.1016/S0140-6736(03)13779-8 Pelletier DL, Frongillo EA Jr, Schroeder DG, Habicht JP. The effects of malnutrition on child mortality in developing countries. Bull World Health Organ 1995; 73: 443-8. Mendez MA, Adair LS. Severity and timing of stunting in the first two years of life affect performance on cognitive tests in late childhood. J Nutr 1999; 129: 1555-62. World Health Organization. A Critical Link. Interventions for physical growth and psychological development. A review. Doc WHO/CHS/CAH/ 99.3. Geneva: WHO, 1999. 132 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Tutar et al. Malnutrition in Hospitalized Pediatric Patients Barker DJ, Fall CH. Fetal and infant origins of cardiovascular disease. Arch Dis Child 1993; 68: 797–9. Cortes RV, Nava-Flores G, Perez CC. Frecuenci de la desnutricion en ninos de un hospital pediatrico de tercer nivel. Rev Mexicana Pediatr 1995;62: 131-3. Tienboon P. Nutritional status of pediatric patients: Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital. Thai J Paren Enter 1995; 6: 3-14. Leite HP, Isatugo MK, Sawaki L, et al. Anthropometric nutritional assessment of critically ill hospitalized children. Rev Paul Med 1993;111: 309-3. World Health Organization. Management of severe malnutrition: a manual for physicians and other senior health workers. Geneva: WHO, 1999. doi: 10.1590/S1020-49891999000700020 Ministry of Health, Hacettepe University Institute of Population Studies. Turkey Demographic Health Surveys, 2008. http://www.hips.hacettepe.edu.tr/TNSA2008-AnaRapor.pdf. Accessed January 25, 2011. Joosten KFM and Hulst JM. Prevalence of malnutrition in pediatric hospital patients. Curr Opin Pediatr 2008; 20:590-6. doi:10.1097/MOP.0b013e32830c6ede WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Child Growth Standards: length/height-for-age, weight-forage, weight-for-length, weight-for-height and body mass index-for-age: Methods and development. Geneva: WHO; 2006. World Health Organization, Multicentre Growth Reference Study Group and Mercedes de Onis. WHO Child Growth Standards based on length/height, weight and age. Acta Paediatrica Suppl 2006; 450:76-85. doi: 10.1080/08035320500495548 Neyzi O, Binyildiz P, Alp H. Türk cocuklarında büyüme gelişme normları 1. İstanbul Tıp Fak Mecm 1978; 41 Suppl 74:3-22. Neyzi O, Günöz H, Furman A, et al. Weight, height, head circumference and body mass index references for Turkish children. Turk Pediatr J 2008; 51:1-14. Weisstaub G, Araya M. Acute malnutrition in Latin America: the challenge of ending avoidable deaths. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: S10-4. doi:10.1097/MPG.0b013e3181818e78 Marmara Medical Journal 2012;25:128-32 18. Caulfield LE, de Onis M, Blössner M, et al. Undernutrition as an underlying cause of child deaths associated with diarrhea, pneumonia, malaria, and measles. Am J Clin Nutr 2004;80:193-8. 19. Ferreira HS, França AOS. Evolution of nutritional status in hospitalized children. J Pediatr (Rio J) 2002;78:491-6. 20. Maitland K, Berkley JA, Shebbe M, et al. Children with severe malnutrition: Can those at highest risk of death be identified with the WHO protocol? PLoS Med 2006;3: e500. 21. De Moraes Silveira CR, De Mello ED, Antonacci Carvalho PR. Evolution of nutritional status of pediatric in patients of a tertiary care general hospital in Brazil. Nutr Hosp 2008; 23:599-606. 22. Sanabria MC, Dietz E, Varela CA. Evaluación nutricional de niños hospitalizados en un servicio de pediatria de referencia. Pediatria 2000;27:26-36. 23. Pawellek I, Dokoupil K, Koletzko B. Prevalence of malnutrition in paediatric hospital patients. Clin Nutr 2008;27:72-6. doi: 10.1016/j.clnu.2007.11.001 24. Doğan Y, Erkan T, Yalvaç S, et al. Nutritional status of patients hospitalized in pediatric clinic. Turk J Gastroenterol 2005;16:212-6. 25. Ozturk Y, Buyukgebiz B, Arslan N, Ellidokuz H. Effects of hospital stay on nutritional anthropometric data in Turkish children. J Trop Pediatr 2003; 49:189-90. doi: 10.1093/tropej/fmg033 26. Kuczmarski RJ, Ogden CL, Grummer-Strawn LM, Flegal KM, Guo S, Wei R. CDC growth charts: United States. Adv Data 2000;314:1-27. 27. Seal A, Kerac M. Operational implications of using 2006 World Health Organization growth standards in nutrition programmers: secondary data analysis. BMJ 2007;334:705-6. doi: 10.1136/bmj.39101.664109.AE 28. de Onis M, Onyango AW, Borghi E, Garza C, Yang H. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. Comparison of the World Health Organization (WHO) Child Growth Standards and the National Center for Health Statistics/WHO international growth reference: implications for child health programmes. Public Health Nutr 2006;9:942-7. doi:10.1017/PHN20062005 133 Original Article / Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2012.02271.1 Altered Erythrocyte Deformability and Antioxidant Status in Patients with Schizophrenia Şizofreni Hastalarında Değişen Eritrosit Deformabilitesi ve Antioksidan Enzim Düzeyleri Hande YAPIŞLAR Department of Physiology, School of Medicine, İstanbul Science University, Istanbul, Turkey Abstract Özet Objective: Schizophrenia is a major mental disorder whose etiology still remains unkown. There is evidence that free radicals are involved in membrane pathology in the central nervous system and may play a role in the pathophysiology of schizophrenia. Red blood cells are also considered to be a peripheral marker in psychiatric illnesses. We aimed to provide further insight into the effects of changed antioxidant status and lipid peroxidation on the rheological behavior of red blood cells in schizophrenia. Patients and Methods: Twenty patients with schizophrenia and 20 healthy subjects were included in the study. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation were measured spectrophotometrically and red blood cell deformability was measured by shear stress diffractometer. Results: Deformability of red blood cells was found to be decreased, lipid peroxidation was increased and antioxidant status was altered in the patients (p<0.05). Conclusion: It is understood that erythrocyte deformability was impaired and antioxidant status was altered in patients with schizophrenia. (Marmara Medical Journal 2012;25:133-7) Key Words: Antioxidant enzymes, Erythrocyte, Lipid peroxidation, Red blood cell deformability, Schizophrenia Amaç: Şizofreni, etiyolojisi tam olarak açıklanamamış önemli mental hastalıklardan biridir. Serbest radikallerin merkezi sinir sisteminde membranlara hasar verebileceği ve bunun da şizofreninin fizyopatolojisinde rol oynayabileceğine dair veriler mevcuttur. Eritrositlerin de psikiyatrik hastalıklarda periferik bir gösterge olarak kullanılabileceği öngörülmektedir. Bizler bu çalışmada şizofrenli hastaların antioksidan kapasite ve lipid peroksidasyon düzeylerini ölçerek bu parametrelerin eritrositlerin deformabilite özellikleri üzerindeki etkilerini araştırmayı amaçladık. Hastalar ve Yöntem: Yirmi şizofreni hastası ve 20 sağlıklı kontrol çalışmaya dahil edildi. Antioksidan enzimler ve lipid peroksidasyon düzeyleri spektrofotometrik olarak, eritrosit deformabilite düzeyleri ise shear stres difraktometresi aracılığıyla ölçülmüştür. Bulgular: Hasta grubunda kontrol grubuna göre eritrosit deformabilite özelliklerinin azaldığı, lipid peroksidasyonu düzeylerinin arttığı, antioksidan enzim düzeylerinde ise değişiklikler olduğu gözlenmiştir (P<0,05). Sonuç: Serbest radikallerin şizofrenide eritrosit deformabilitesi üzerinde olumsuz rol oynadığı ve şizofreni hastalarında antioksidan düzeylerinin değiştiği anlaşılmıştır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:133-7) Anahtar Kelimeler: Antioksidan enzimler, Eritrosit, Lipid peroksidasyonu, Eritrosit deformabilitesi, Şizofreni Introduction Schizophrenia is a major mental disorder with a broad range of behavioural and biologial manifestations. Many hypotheses have been proposed that aim to dislose the pathophysiology of schizophrenia, but the etiology still remains unknown. There is abundant evidence that free radicals are involved in membrane pathology in the central nervous system and may play a role in a Correspondence to/İletişim: Hande Yapışlar, Ph.D., Department of Physiology, School of Medicine, Istanbul Bilim University, Büyükdere Caddesi, No: 120, Esentepe, Şişli, Istanbul, Turkey E-mail: handeyapislar@hotmail.com Submitted/Başvuru Tarihi: 09.04.2012 Accepted/Kabul Tarihi: 03.07.2012 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 134 Hande Yapışlar Erythrocyte Deformability and Antioxidant Status in Schizophrenia number of neuropsychiatric disorders, including schizophrenia1. Findings to date suggest defects in phospholipid metabolism and cell signalling in schizophrenia; decreased polyunsaturated fatty acids (PUFAs) and altered phospholipids in plasma, skin fibroblasts2 red blood cell (RBC)3,4, platelets5, and postmortem brain tissues6. Owing to their structure, which is rich in double bonds, PUFA render cellular membranes vulnerable to damage from free radicals, causing peroxidation. Free radicals, primarily reactive oxygen species, superoxide and hydroxyl radicals, which are highly reactive having an unpaired electron in an atomic or molecular orbital, are generated under physiological conditions during aerobic metabolism7. Processes and in excess, can damage lipids, proteins and DNA. Regions of high oxygen consumption, lipid content and transition metals are at particular risk. Hence, neuronal membranes are uniquely vulnerable to radical- mediated damage . Antioxidants are molecules that can neutralize free radicals by accepting or donating an electron to eliminate the unpaired condition8,9. Oxidative stress is a state when there is imbalance between the generation of free radicals and defense capacity of the body. It is closely associated with a number of diseases including Parkinsons’s disease, Alzheimer-type demantia and Huntington’s Chorea10. Brain is particularly sensitive to oxidative damage. There are a lot of phospholipids and PUFAs in brain tissue under physiological conditions. They can cause the appearance of instabilities of neuron membranes, or even cell death owing to oxidative stress11. RBCs are not only involved in haemostasis, they are also considered to be a peripheral marker in psychiatric illnesses, such as schizophrenia. The results suggest that at least some of the schizophrenia disease process can be traced in peripheral tissue like plasma, blood cells or liver. The ability of the entire RBC to deform is of crucial importance for the maintenance of normal circulation. The damage induced by lipid peroxidation renders the RBC cell unstable, and therefore compromises fluidity, permeability and deformability12,13. The present study was designed to provide further insight into the effects of changed antioxidant status and lipid peroxidation on the rheological behavior of RBCs in schizophrenia. Patients and Methods This study was performed on 20 patients with schizophrenia (9 female, 11 male; between 18-46 ages; mean age ± SD: 34±8.9) and 20 healthy subjects (10 female, 10 male; mean age±SD: 33±9.3). There was no significant difference on the mean age and gender of the groups. Diagnosis of schizophrenia was made by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) classification. 9 schizophrenic patients and 10 control subjects were smokers. Each participant’s Body Mass Indexes were at average levels. There was no significant differences in these parameters between groups. None of the patients had any other significant psychiatric or somatic comorbidity. All subjects had normal nutritional habits without any supplements or antioxidants such as vitamin E, β-carotene, gingko biloba or other similar substances within one month prior to blood draw; they had no alcohol or drug abuse. The project was carried out with the approval of the local ethical committee and was in accordance with the Declaration of Helsinki, and written informed consent was obtained from all participants prior to examination. Marmara Medical Journal 2012;25:133-7 10 mililiters of fasting venous blood were drawn from each subject at approximately 8.00 a.m. under fasting conditions. The samples were heparinized and centrifuged at 3000 rpm for 5 min. After plasma was taken to a separate eppendorf tube, RBCs were washed three times with phosphate buffer solution (PBS, pH 7.4) and erythrocyte packets were prepared. The separate plasma and erythrocytes were then kept at 4 oC in a thermostat immediately. Also 30 μl blood were taken from left hand middle finger of each subject with the help of micropipette and added to 2 ml of Dextran 60 solution. Determination of RBC Deformability Deformability of RBC was measured by shear stress diffractometer (Rheodyn SSD, Myrenne GmbH, Germany)14. Briefly 30 μl blood were added to 2 ml of Dextran 60 solution (viscosity 24 mPa s, osmolality 290 mOsm, pH 7.4), well-mixed and introduced to the device, where RBC suspension was shared. As a measure of deformability, RBC elongation index (EI) was measured at shear stresses from 0.3 to 60 Pa. Determination of Lipid Peroxidation The susceptibility of erythrocytes to lipid peroxidation was determined immediately by the method based on measuring the concentration of the pink chromogen compound- thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) that forms when malondialdehyde (MDA) couples to thiobarbituric acid15. We use phosphate buffered saline (PBS) (pH: 7.4), 30% tricloro acetic acid (TCA), 1% tiobarbituric acid (TBA) in 0.5 N NaOH, 0.001M, ethilen diamin tetra acetic acid (EDTA) and 5.848 M MDA (malondialdehyde standart) for TBARS determination. 0.4 ml erythrocyte suspension, 1.6 ml PBS and 1 ml 30% TCA mixed in a tube and centrifuged 15 minutes at 200 rpm. Supernatants were put in glass-tubes and 0.15 ml 0,1M EDTA and 0.5 ml 1% TBA added on these supernatants. These mixes were boiled in hot water for 15 minutes. After they cooled down, their optical density (OD) was measured at 532 nm at spectrophotometer. Standards were used in calculation. Basal TBARS levels of groups were expressed in nmol TBARS per gram of hemoglobin (nmol TBARS/gHb). Determination of Antioxidant Enzymes Measurement gluthatione peroxidase (GSH-Px) activity was performed by the coupled assay described by Paglia and Valentine using H202 substrate16. Briefly, erythrocyte suspensions were diluted with cold distilled water (1/15) and 3 times frozen and melted for 10 minutes. Erythrocyte lysate was mixed with concentrated Drabkins solution and used in GSH-Px determination for 20 minutes. The result was presented in nmol/gHb. Catalase (CAT) activities were determined as described by Beers and Sizer17 and modified by Luck18 in which the degradation of hydrogen peroxide was recorded spectrophotometrically at 240 nm. Erythrocyte packets were diluted 5 times with cold distilled water and centrifugated 20 minutes at 3000 rpm. This erythrocyte lysate was diluted in PBS (1/500) and used in CAT activity determination for 5 minutes. One unit of CAT was defined as the amount of enzyme that decomposes 1ηmol H202 /min under specific conditions. Measurement of superoxide dismutase (SOD) activity was performed following the method by Sun et al19. Packed erythrocytes were lysed with 4 C 1/10 distilled water. 0.3 ml Hande Yapışlar Erythrocyte Deformability and Antioxidant Status in Schizophrenia Marmara Medical Journal 2012;25:133-7 chloroform and 0.5 ml ethanol were added to remove Hb and mixed for 1 minute. These mixtures were centrifuged for 1 hour at 13000 rpm and 4C. Supernatants were diluted with 0.001 M PBS and used in SOD determination. Eryhtrocyte SOD activity was expressed as U/gHb. Statistical Analysis The statistical Package for Social Sciences (SPSS 13.0) was used for statistical analysis. The data were expressed as the mean±SD. The data obtained were analyzed by the help of Student's t test and One-Way Anova test for the possible significant differences between the groups. We used One-Way Anova to analyze the EI values; and Student's t test to analyze lipid peroxidation and antioxidant levels. P< 0.05 was considered as statistically significant. Results RBC Deformability Indexes Figure 1 shows the EI curve for erythrocytes from control and patient subjects at all shear stresses between 0.3 and 60 Pa. In all shear stress levels, schizophrenic patients’ RBC deformability levels were found to be decreased when compared to the control values. The decrease is important statistically (p<0.05). Antioxidant Enzyme and Lipid Peroxidation Values Table I summarizes all analyzed biochemical parameters. The average levels of MDA in the patient group was higher (p<0.05) than that of the control group. In contrast, the mean levels of SOD, CAT and GSH-Px were found to be significantly lower (p<0.05) in patient group. 50 45 40 Elongation Index (EI) 35 30 25 Contol 20 Schizophrenia 15 10 5 0 0.3 0.6 1.2 3 6 12 30 60 Shear Stress (0.3-60 Pa) Figure 1. Elongation Index (EI) Values of Erythrocytes of Control and Schizophrenia Groups in different shear stresses (0.3-60 Pa) 135 Discussion Schizophrenia is a devastating psychiatric disorder with a broad range of behavioural and biologic manifestations. Numerous studies suggest an association with genetic, endocrine, toxic-metabolic factors for the etiology of schizophrenia. A point of convergence for the theoretical models, occurs with regard to the neuronal membrane. The neuronal membrane contains a high proportion of PUFA and is the site for oxidative stress10. Free radicals are highly reactive chemical species generated during normal metabolic processes which in excess can lead to membrane damage. Oxidative stress is a state when there is imbalance between the generation of reactive oxygen species (ROS) and antioxidant defence capacity of the body. Neurons are mostmitotic cells. It is hard to refresh a neuron which has been damaged heavily by oxidative stress. Also the brain has a high oxygen consumption rate and these properties of the brain make it vulnerable to oxidative damage. Lipids are particularly susceptible to oxidative stress. There are a lot of phospholipids and PUFAs in brain tissue under physiological conditions. The changes in PUFAs metabolism, increased lipid peroxidation and the presence of oxidative stress are found in schizophrenia. They can change the neuron membrane stability or even cause cell death owing to oxidative stress. In various types of schizophrenia antipsychotic treatment affects the oxidative state of erythrocyte membranes in a different way8,10,20. In the present study, we determined significantly higher lipid peroxidation levels in schizophrenic patients than in the controls. Increased lipid peroxidation levels disable cellular membrane functions by stimulating phospholipase A2 and thus releasing interleukins by stimulating the immune system21. Our data support other studies that have shown an increased lipid peroxidation in schizophrenia1,21-26. TBARS is an end product of lipid peroxidation. In this study, antioxidant enzymes (SOD,GSH-Px and CAT) are found to be decreased statistically in schizophrenic patients. In the literature, decreased erythrocyte SOD, GSH-Px and CAT activities have been found in most studies23,27,28. On the other hand, there are also some contradictory results. In some studies, increased SOD, GSH-Px and CAT activities have been reported21,29,30. In the present study, increased TBARS levels may be due to insufficent antioxidant acitivity in schizoprenic patients. SOD dismutases superoxide radicals to form hydrogen peroxide which in turn is changed to water and oxygen by GSH-Px and catalase, thereby preventing the formation of hydroxyl radicals. Failure of this antioxidative system results in enhanced lipid peroxidation25. The damage induced by lipid peroxidation renders the cell unstable, and therefore compromises fluidity, permeability, signal transduction and causes receptor, mithocondrial DNA and nuclear Table I. Antioxidant enzyme and lipid peroxidation levels of control and schizophrenia groups. MDA(nmol/gHb) CAT (U/gHb) GSH-Px(U/gHb) SOD(U/gHb) Control 77.2±18.4 194.4±37 27.2±12.6 1622±421 Schizophrenia 98±20.6* 158.2±32* 18.5±8.20* 1112±368* *Significantly different from control group (p<0.05). 136 Hande Yapışlar Erythrocyte Deformability and Antioxidant Status in Schizophrenia alterations. The existence of these products within cell membranes results in an unstable membrane structure, altered membrane fluidity and permeability and impaired signal transduction9,10. The ability of the RBC to deform is of crucial importance for performing its function of oxygen delivery and it is also a determinant of the cell survival time in the circulation31,32. Several factors may contribute to a shortened RBC life span, including reduced RBC deformability, which can lead to an increased splenic sequestration and erythrophagocytosis33,34. RBC deformability depends on the cell geometry (surface/volume ratio), cytoplasmic viscosity, and viscoelastic properties of the RBC membrane35. These hemorheological determinants can favour an increase in peripheral resistances and in arterial blood pressure, causing or worsening hypertension, a decrease in oxygen transport to tissue and peripheral perfusion, a decrease of the active exchange surface area in the microvasculature, especially in complicated hypertension36. Normally the RBCs must be deformed (they usually become parachuted) in order to pass through the microcirculation. Reduction of the RBCs deformability results in poor RBCs flow through the microcirculation and subsequently poor tissue oxygenation37. Increase of the blood viscosity results in global reduction of brain perfusion38. Although the brain represents only 2% of the body weight, it utilizes fully 25% of the body’s total oxygen consumption. Decreased RBC deformability will also decrease oxygen utilization. Also RBC deformability is one of the main determinants of resistance against blood flow. Decreased RBC deformability may cause some important clinic implications such as ischemic brain, which may underlie the pathophysiologic mechanism of schizophrenia. Also, impaired RBC deformability may cause problems to schizophrenic patients vulnerable to cardiovascular disease, as one of the determinants of the blood fluidity is properties of RBC. In the literature, there is a study supporting our results. Nakashima et al. found schizophrenic patients had significantly lower erythrocyte deformability than did the normal control39. All these results suggest that there is a disturbance of microcirculation and tissue oxygenation in schizophrenic patients. Central nervous system cells are more vulnerable to the toxic effects of free radicals because they have a high rate of cathecholamine oxidative metabolic activity10,40. The results suggest that at least some of the schiophrenia disease process can be traced in peripheral tissue like plasma, blood cells or liver41. Specificially free radical mediated abnormalities may contribute to the development of a number of clinically significant consequenses, including prominent negative symptoms, tardive dyskinesia, neurological soft signs and Parkinsonian symptoms3. These findings provide a basis for the development of novel therapeutic models, including fatty acid and antioxidant supplemantation in the future. Further elucidation of the role of free radical and antioxidants in schizophrenia and its treatment will require systematic investigation. Acknowledgement This study was supported by the Erciyes University Research Fund. We acknowledge Prof.Dr. M Tayfun Turan who allowed me to study in the Erciyes University Psychiatry Department, and Dr. Bayram Yildiz who helped me to collect venous blood from patients. Marmara Medical Journal 2012;25:133-7 References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Altuntas İ, Aksoy H, Coskun İ, Çayköylü A, Akçay F. Erythrocyte superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities and malondialdehyde and reduced glutathione levels in schizophrenic patients. Clin Chem Lab Med 2000;38:1277-81. doi:10.1515/CCLM.2000.201 Mahadik SP, Mukherjee S, Horrobin DF, Jenkins K, Correnti EE, Scheffer RE. Plasma membrane phospholipid fatty acid composition of cultured skin fibroblasts from schizophrenic patients: comparison with bipolar patients and normal subjects. Psychiatry Res 1996;63:133-42. doi:10.1016/0165-1781(96)02899-5 Yao JK, Van Kammen DP, Walker JA. Red blood cell membrane dynamics in schizophrenia. II. Fatty acid composition. Schizophr Res 2000;42:7-17. doi:10.1016/0920-9964(94)90045-0 Reddy RD, Keshavan MS, Yao JK. Reduced red blood cell membrane essential polyunsaturated fatty acids in first-episode schizophrenia at neuroleptic-naive baseline. Schizophr Bull 2004;30:901-11. Dietrich-Muszalska A, Olas B, Rabe-Jablonska J. Oxidative stress in blood platelets from schizophrenic patients. Platelets 2005;16:386-91. doi:10.1080/09537100500128872 Hamazaki K, Choi KH, Kim HY. Phospholipid profile in the postmortem hippocampus of patients with schizophrenia and bipolar disorder: no changes in docosahexaenoic acid species. J Psychiatr Res 2010;44:68893. doi:10.1016/j.jpsychires.2009.11.017 Romano AD, Serviddio G, de Matthaeis A, Bellanti F, Vendemiale G. Oxidative stress and aging. J Nephrol 2010;23 Suppl 15:S29-36. doi:10.1142/9789812775733_0059 Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, et al. Oxidative mechanisms in schizophrenia and their relationship with illness subtype and symptom profile. Psychiatry Clin Neurosci 2009;63:693-700. doi:10.1111/j.1440-1819.2009.02015.x Simsek F. Serbest oksijen radikalleri, antioksidanlar ve lipid peroksidasyonu. Turkiye Klinikleri J Pediatr 1999;8:42-7. Fendri C,Mechri A, Khiari G, Othman A, Kerkeni A, Gaha L. Oxidative stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review. Encephale 2006;32(2 Pt 1):244-52. Rao AV, Balachandran B. Role of oxidative stress and antioxidants in neurodegenerative diseases. Nutr Neurosci 2002;5:291-309. doi:10.1080/1028415021000033767 Van Rensburg SJ, Smuts CM, Hon D, et al. Changes in erythrocyte membrane fatty acids during a clinical trial of eicosapentaenoic acid (EPA) supplementation in schizophrenia. Metab Brain Dis 2009 Dec;24:65972. doi:10.1080/1028415021000033767 Sethom MM, Fares S, Bouaziz N, et al. Polyunsaturated fatty acids deficits are associated with psychotic state and negative symptoms in patients with schizophrenia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2010;83:131-6. doi:10.1016/j.plefa.2010.07.001 Ruef P, Pöschl JMB, Linderkamp O, The Rheodyn SSD for measuring erythrocyte deformability. Biorheology 1995;32:357-8. doi:10.1016/0006-355X(95)92349-F Draper H, Hadley M. Malondialdehyde determination as an index of lipid peroxidation. Methods Enzymol 1990;186:421-31. doi:10.1016/0076-6879(90)86135-I Paglia DE, Valentine WN. Studies on the quantative and qualitative characterization of erythrocye glutathione peroxidase. J Lab Clin Med 1967;70:158-69. Beers RF, Sizer IW. A spectrophotemetric method for measuring the breakdown of hydrogen peroxide by catalase.J Biol Chem 1952;95:133-40. Lück H. Catalase. In: Bergmeyer HU, editor. Methods of Enzymatic Analysis. Weinheim: Verlag Chemie-GMBH, 1965:885-94. Sun Y, Oberley LW, Li Y. A simple method for clinical assay of superoxide dismutase. Clin Chem 1988;34:497-500. Mahadik SP, Mukherjee S. Free radical pathology and antioxidant defense in schizophrenia: a review. Schizopr Res 1996;19:1-7. doi:10.1016/0920-9964(95)00049-6 Kuloglu M, Ustundag B, Atmaca M, Canatan H, Tezcan AE, Cinkilinc N. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme levels in patients with schizophrenia and bipolar disorder. Cell Biochem Funct 2002;20:171-5. doi:10.1002/cbf.940 Marmara Medical Journal 2012;25:133-7 22. Srivastava N, Barthwal MK, Dalal PK, et al. Nitrite content and antioxidant enzyme levels in the blood of schizophrenia patients. Psychopharmacology 2001;158:140-5. doi:10.1007/s002130100860 23. Li HC, Chen QZ, Ma Y, Zhou JF. Imbalanced free radicals and antioxidant defense systems in schizophrenia: a comparative study. J Zhejiang Univ Sci B 2006;7:981-6. doi:10.1631/jzus.2006.B0981 24. Zhang XY, Tan YL, Cao LY, et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different forms of schizophrenia treated with typical and atypical antipsychotics. Schizophr Res 2006;81:291-300. doi:10.1016/j.schres.2005.10.011 25. Sarandol A, Kirli S, Akkaya C, Altin A, Demirci M, Sarandol E. Oxidativeantioxidative systems and their relation with serum S100 B levels in patients with schizophrenia: effects of short term antipsychotic treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31:1164-9. doi:10.1016/j.pnpbp.2007.03.008 26. Morera AL, Intxausti A, Abreu-Gonzalez P. Winter/summer seasonal changes in malondialdehyde formation as a source of variance in oxidative stress schizophrenia research. World J Biol Psychiatry 2009;10(4 Pt 2):576-80. doi:10.1080/15622970801901802 27. Othmen LB, Mechri A, Fendri C, Bost GC, Gaha L, Kerkeni A. Altered antioxidant defense system in clinically stable patients with schizophrenia and their unaffected siblings. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:155-9. doi:10.1016/j.pnpbp.2007.08.003 28. Akyol O, Herken H, Uz E, et al. The indices of endogenous oxidative and antioxidative processes in plasma from schizophrenic patients. The possible role of oxidant/antioxidant imbalance Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26:995-1005. doi:10.1016/S0278-5846(02)00220-8 29. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Elevated serum superoxide dismutase and thiobarbituric acid reactive substances in different phases of bipolar disorder and in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1677-81. doi:10.1016/j.pnpbp.2008.07.001 Hande Yapışlar Erythrocyte Deformability and Antioxidant Status in Schizophrenia 137 30. Herken H, Uz E, Ozyurt H, Sögüt S, Virit O, Akyol O. Evidence that the activities of erythrocyte free radical scavenging enzymes and the products of lipid peroxidation are increased in different forms of schizophrenia. Mol Psychiatry 2001;6:66-73. doi:10.1038/sj.mp.4000789 31. Mohandas N, Chasis JA, Shohet SB. The influence of membrane skeleton on red cell deformability, membrane material properties, and shape. Semin Hematol 1983;20:225-42. 32. Stuart J, Nash GB. Red cell deformability and haematological disorders. Blood Rev 1990;4:141-7. doi:10.1016/0268-960X(90)90041-P 33. Mohandas N, Phillips WM, Bessis M. Red blood cell deformability and hemolytic anemias. Semin Hematol 1979;16:95-114. 34. Baskurt OK. The role of spleen in suppressing the rheological alterations in circulating blood. Clin Hemorheol Microcirc 1999;20:181-8. 35. Fung YC. Theoretical considerations of the elasticity of red cells and small blood vessels. Fed Proc 1966;25:1761-72. 36. Cicco G, Pirrelli A. Red blood cell (RBC) deformability, RBC aggregability and tissue oxygenation in hypertension. Clin Hemorheol Microcirc 1999;21:169-77. 37. Cicco G, Cicco S. Hemorheology and microcirculation in some pathologies of internal medicine Minerva Med 2007;98:625-31. 38. Lenz C, Rebel A, Waschke KF, Koehler RC, Frietsch T. Blood viscosity modulates tissue perfusion: sometimes and somewhere. Transfus Altern Transfus Med 2008;9:265-72. 39. Nakashima H, Ueda K, Yasugawa S, Katsuragi S, Kimura T, Miyakawa T. Erythrocyte deformability in schizophrenic patients. Psychiatry Clin Neurosci 1996;50:191-4. doi:10.1111/j.1440-1819.1996.tb02741.x 40. Esrefoglu M. Hücre hasarı ve ölümü: Oksidatif stres ve antiksidan savunma sistemi. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2009;29:1660-76. 41. Tylec A, Jarzab A, Stryjecka-Zimmer M, Wójcicka A. Stress oxidative in schizophrenia. Pol Merkur Lekarski 2007;23:74-7. 138 Özgün Araştırma / Original Article DOI: 10.5472/MMJ.2012.02399.1 Varfarin Kullanım Öyküsü Olan Hastalarda, INR Değerleriyle Komplikasyon Gelişim Risk İlişkisinin Ortaya Konması The Investigation of the Relation Between INR Levels and Risk of Complication in Patients with a History of Warfarin use Serkan Emre EROĞLU1, Arzu ALTINOK DENİZBAŞI1, Çiğdem ÖZPOLAT1, Haldun AKOĞLU2, Özge ECMEL ONUR ONUR1, Ebru AKOĞLU ÜNAL1 1Acil Tıp Anabilim Dalı, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Turkey 2Acil Servis, Kartal Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, İstanbul, Turkey Özet Abstract Amaç: Günümüzde en çok kullanılan oral antikoagülan olan varfarinin doz aşımı durumunda ciddi komplikasyonlar çıkmaktadır. Bu çalışmada international normalized ratio (INR) düzeyleri ile varfarin komplikasyonları arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlanmıştır. Objective: Warfarin is the most commonly used oral anticoagulant agent. In overdose situations, serious complications may occur. The aim of the study was to determine the correlation between the international normalized ratio (INR) levels and complications due to warfarin. Patients and Methods: The study was performed prospectively at the Department of Emergency Medicine, Marmara University Hospital between July 2006 and July 2007. Patients whose complaints were due to warfarin overdose were included in the study. The presentations and outcomes of these patients were analyzed. SPSS 15.0 was used for the analysis. The Chisquare test was used for the statistical analysis. The statistical difference p<0.05 is considered as significant. Results: During the study period, 105 patients with high INR levels were evaluated in the emergency department. 45.7% of these patients presented to the Emergency Service in less than 12 hours. INR levels were over 10.0 in 30.4%, and below 3.5 in 21.9% of the patients. 2 patients had to stay in the intensive care unit for following and treatment. There was no correlation between the INR levels and the bleeding risk (p>0.05). Conclusion: There is no significant correlation between the INR levels and the severity of the bleeding (p>0.05). (Marmara Medical Journal 2012;25:138-42) Key Words: Warfarin, INR levels, Vitamin K, Anticoagulant agents, Hemostasis Hastalar ve Yöntem: Bu araştırmada, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Acil Servisi’ nde Temmuz 2006 ve Temmuz 2007 tarihleri arasında varfarin kullanımına bağlı olduğu düşünülen şikayetlerle başvuran hastalar prospektif olarak incelendi. Varfarin kullanan bu hastaların, şikayet, takip planları ve sosyodemografik özellikleri analiz edildi. Analizlerde SPSS 15.0 programı kullanıldı. İstatistiksel analiz için ki-kare testi kullanıldı. Farkı p<0,05 olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Çalışma dönemi içinde INR yüksekliği bulunan 105 hastanın değerlendirmesinin acil serviste yapıldığı saptandı. Kanaması olan bu hastaların %45,7’sinin acile başvuru süresi 12 saatten kısa idi. Tüm hastalardaki serum INR değerleri bakıldığında, %30,4’ü 10,0’unun üstünde, %21,9’unda ise 3,5 ve altında idi. Tüm hastalar içinde 2 hastaya yoğun bakım ünitesi takip ve tedavisi gerekti. INR değerleri ile kanama riski arasında bir ilişki saptanmadı (p>0,05). Sonuç: INR değeri ile kanamanın ciddiyeti arasında belirgin korelasyon olmadığı saptanmıştır (p>0,05). (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:138-42) Anahtar Kelimeler: Varfarin, INR düzeyi, Vitamin K, Antikoagülan ajan, Hemostaz İletişim/Correspondence to: Dr. Serkan Emre Eroğlu, Acil Tıp Anabilim Dalı, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, Marmara Üniversitesi, Kaynarca, Pendik, İstanbul, Türkiye E-posta: drseroglu@gmail.com Başvuru Tarihi/Submitted: 18.06.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 03.09.2012 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. Marmara Medical Journal 2012;25:138-42 Eroğlu ve ark. Varfarin Tedavisi Sırasında Gelişen Komplikasyonların INR ile İlişkisi Giriş Hastalar ve Yöntem Bir yıllık süre boyunca 63’ü kadın, toplam 105 hasta çalışma alındı. Hemoglobin ve INR değerlerinin, cinsiyet ile ilişkisi sorgulandığında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Olguların 68’i 70 yaş ve üzerinde iken (%64,7), yalnızca 8 olgu 40 yaş altındaydı (%7,6). Hemoglobin ve INR değerlerinin, yaş ile ilişkisi sorgulandığında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Olgular özgeçmişlerine göre incelendiğinde, diabetes mellitus’u (DM) olan 20 (%19,0), hipertansiyonu olan 67 (%63,8) ve karaciğer hastalığı olan 2 olgu (%1,9) saptandı. Bu olgular karışık olarak değerlendirildiğinde ise; hem DM hem de hipertansiyonu olan 16 olgu tespit edildi. DM’ u olan 20 olgunun 13’ü (%65,0) 70 yaş ve üstünde iken sadece bir olgu 60 yaş altında idi. Hipertansiyonu olan 67 hastanın ise 49’u (%73,1) 70 yaş ve üstündeydi. Bu hastalıkların, hemoglobin ve INR değerleri ile karşılaştırılmalarından istatistiksel anlamlılık çıkmadı (p>0,05). Çalışmaya alınan olguların 15’ inde (%14,3) başvuru tarihinde devam etmekte, ya da tanısı o gün konulmuş enfeksiyon mevcuttu. Bu hastalarda, enfeksiyon-INR düzeyi ilişkisi incelendiğinde, enfeksiyonu olanlarda INR değeri ortalama 10,5, olmayanlarda ise ortalama 6,7 bulundu (Şekil 1). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (p= 0,004). Çalışmada, varfarin ile etkileştiği kanıtlanmış olan ajanları kullanan olguların sayısı 62 olup (%59,0), hem etkileşen ajan kullanımı hem de başvuru anında enfeksiyonu olan olgu sayısı ise, 8 (%7,6) olarak tespit edildi. Varfarin ile etkileştiği bilinen ajanlardan en az birini kullandığı tespit edilen 62 olgunun 26’ sında asetaminofen, 14’ ünde aspirin kullanımı saptandı. İncelememize göre; etkileşen ilaç kullanımı varken şikayetle başvuranların sayısı, bu ilaçları kullanmayanların şikayetle başvurusundan daha fazla idi. İstatistiksel açıdan değerlendirildiğinde, varfarin ile etkileştiği bilinen ilaç kullanılsın ya da kullanılmasın, Acil servise kanama ile başvuran hastalar ile bu hastalara ait ortalama INR düzeyleri karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığı saptandı (p>0,05). Çalışmaya alınan olguların 66’ sının Kardiyoloji, 24’ ünün Nöroloji, 15’ inin ise Göğüs Hastalıkları ve KalpDamar Cerrahisi gibi diğer dalların polikliniklerinden takip edildiği öğrenildi. VAR ENFEKSİYON VARLIĞI YOK 20,00 20,00 15,00 15,00 10,00 10,00 5,00 5,00 0,00 0,00 12,5 10,0 7,5 Frekans 5,0 2,5 0,0 Kısaltmalar: INR= The International Normalized Ratio Şekil 1. Enfeksiyon varlığı-INR ilişkisi 2,5 5,0 7,5 Frekans 10,0 12,5 INR Araştırma, prospektif tek merkezli olarak yürütülmüş olup, “Etik Kurul” onayını takiben Temmuz 2006-Temmuz 2007 tarihleri arasında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Acil servisinde yapıldı. 18 yaş ve üstü olma, başvuru anında varfarin kullanmakta olma ve varfarin kullanımı ile ilişkili bir şikayetle gelme çalışmaya alınma kriterleri olarak kabul edildi. Diğer bir alınma kriteri de; hastanın şikayeti olmamasına rağmen INR değerinin 3,5 üstü ölçülmesi olup, bu değerin alt sınır kabul edilme nedeni; endikasyon yaratan patolojiye göre değişmekle birlikte sıklıkla 2,5-3,5 INR aralığının varfarin tedavisinde hedef kabul edilmesi idi. Çalışmaya alınan olguların yaş, cinsiyet, özgeçmiş, takip eden bölüm, varfarin kullanma süresi, şikayet ve bu şikayetin kaçıncı saatinde acil servise başvurduğunun sorgulanması yanında hemogram ve protrombin zamanı (PT)/ INR tetkikleri yapıldı. Yine, hastaların ilk değerlendirmesi sonrasındaki tedavi planlaması da, not edilerek toplamda kullanılan eritrosit süspansiyonu (ES), taze donmuş plazma (TDP) miktarı ve K vitamini dozu saptanmaya çalışıldı. Çalışmada istatistiksel yöntem olarak ki-kare uygunluk testi kullanılırken, P<0,05 olması anlamlı kabul edildi. Parametrik sonuçların değerlendirilmesinde, ortalama±standart sapma ve %95 güven aralığı (GA) kullanıldı. Yine bu verilerden bazılarının değerlendirilmesinde Pearson korelasyon analizi de uygulandı. Çalışma değerlendirilmesi sürecinde “SPSS 15.0” programından destek alındı. Bulgular INR Günümüzde en sık kullanılan oral antikoagülan olan varfarin, 1950’li yıllarda klinik kullanıma girmiş olup, etkisini faktör 2, 7, 9, 10 üzerinden gösterir. Karaciğerde sentezlendiğinde inaktif olan bu faktörlerin aktif hale geçebilmeleri için, glutamik asit rezidülerinin karboksillenmesi gerekir. Bu reaksiyonda, K vitamini de kofaktördür. Epoksit redüktaz, K vitaminini eski “redükte” haline dönüştürür1. İyi planlanmış klinik çalışmalar, değişik klinik durumlar ve hastalıklarda antitrombotik etkinliğinin varolduğu gösterilen varfarin2, etkisini epoksit redüktazı inhibe ederek gösterir. Birçok hastalığın tedavisinde ve yine birçoğunun da önlenmesinde endike olan varfarinin kullanımı sırasında spontan veya minimal travma ile bile oluşabilecek hemotoraks, hemoperitonyum, kas hematomu, hemartroz, intrakranyal hematom gibi durumlara rastlanabilmektedir3-5. Çalışmamızda; Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Acil Servis, Dahiliye ve Nöroloji polikliniklerine, varfarin kullanımına bağlı olduğu düşünülen şikayetler ile başvuran, veya takipleri sırasında international normalized ratio (INR) değerlerinin 3,5’u geçtiği gözlenen semptomsuz hastaların şikayet, takip planları ve sosyodemografik özelliklerinin analiz edilerek INR değerleri ile komplikasyon gelişim riski arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlanmıştır. 139 Eroğlu ve ark. Varfarin Tedavisi Sırasında Gelişen Komplikasyonların INR ile İlişkisi Olguların, ancak 14’ünün (%13,4) bu polikliniklerden çalışmaya alınmak üzere yönlendirildiği, geriye kalan 91 olgunun (%86,6) kabulünün ise Acil serviste yapıldığı saptandı. Çalışma, hastaların şikayetleri olduğu zaman, poliklinikler yerine, anlamlı derecede Acil servise başvurduğunu gösterdi (p<0,05). Çalışmada istatistiksel anlam taşıyan diğer bir bulgu da; hemoglobin değerinin, Acil serviste izlenilen hastalar ile yatırılmayan hastalar arasındaki farklılığı idi (p<0,01). Buna göre, hemoglobin, Acil serviste izlenilenlerde (n=80) ortalama 10,2 (tüm birimlere yatırılan hastalarda dahil edilirse ortalama 10,4), servislere yatırılmayanlarda (n=21) ise ortalama 12,5 idi. Çalışmada, başvuru öncesi varfarin kullanım süresi de değerlendirildi. 51 olgu (%49,5), 2 yıl ve üstü süredir varfarin tedavisi almakta iken, 30 olgu (%28,6), 6 aydan az bir süredir bu tedaviyi aldığını ifade ettiği görüldü. Varfarin kullanım süresi, şikayet varlığı ile karşılaştırıldığında; şikayeti olan 83 hastanın 62’sinin (%74,6) 6 aydan daha uzun süredir bu tedaviyi aldığını tespit ettik. Takip edilen bu olguların büyük çoğunluğunun (%86,7) varfarin doz ayarı için, düzenli aralıklarla kontrollere geldiğini bildirmesine karşın, düzenli geldiğini ileten bu hastalardan 21’inin (%23,1) bir aydan daha nadir aralıklarla kontrole geldiği saptandı. Çalışmamızda, hastane birimlerine gelen ve INR yüksekliği tespit edilmiş hastalar komplikasyon varlığı açısından değerlendirildi. Gerek Acil serviste, gerekse polikliniklerde INR yüksekliği tespit edilmiş hastalardan 22’ sinin (%21), çalışmaya alındığı tarihte varfarin kullanımına bağlı olduğu düşünülen komplikasyonlara sahip olmadığı, 83’ünün ise, almakta olduğu varfarin tedavisi ile ilişkilendirilen geliş nedeni olduğu saptandı. Geliş nedeni varfarin tedavisiyle ilişkilendirilen bu 83 hastanın 54’ ü, 70 yaş ve üzerinde iken 5’i 40 yaş altındaydı. Şikayetle gelen hastalar, başvuru saatleri açısından incelendiğinde ise; 83 olgunun 36’sının ilk 12 saatte başvurduğu saptandı. Çalışma kapsamında yapılan hemogram ve PT/INR tetkiklerine göre hemoglobin 3,5-17,9 (ort. 10,7±2,8 %95 GA 10,2-11,3) ve INR 1,3-15,9 aralığında olup (ort. 7,2±4,4 %95 GA 6,4-8,1), varfarin tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen şikayetlerle başvuran hastaların ortalama hemoglobin değeri 10,5, ortalama INR değeri ise 7,1 idi. Şikayeti olmayan hastalarda ise bu değerler 11,6 ve 7,8 şeklindeydi. Şikayet belirterek başvuran olguların hemoglobin değerinin, belirtmeyenlere göre daha düşük saptanması istatistiksel anlamlı kabul edilmedi. Hastaların hemoglobin değerleri ile INR düzeyleri arasında anlamlı bir korelasyon saptanmadı. Varfarin ile antikoagüle edilen hastalardan şikayetleri olanları (n= 83) değerlendirildiğinde; 32 olguyla, en sık etkilenen sistemin Gastrointestinal sistem (GİS) olduğu saptanırken (%38,5), bu sistem içinde de en fazla üst GİS (n=27) bulgularına rastlandığı tespit edildi. Yirmi üç hastada (%21,9) INR 3,5’un altında iken, 32 hastada (%30,4) 10’un üzerindeydi. Onun üzerinde değerlere sahip bu 32 hastanın 5’inde INR’nin ölçülemeyecek yükseklikte olduğu görüldü. Sistem veya organ etkilenimine göre hemoglobin değerleri araştırıldığında, en düşük hemoglobin ortalamasının 8,9 ile üst Marmara Medical Journal 2012;25:138-42 gastrointestinal sistem etkileniminde olduğu tespit edildi. Etkilenen organ ya da sistemler INR düzey ortalaması açısından incelendiğinde ise en yüksek ortalamanın birden fazla sistem ya da organın tutulduğu durumda görüldüğü saptandı (9,8). Şekil 2’de ayrıntılarıyla yer verilen bu saptamada, en düşük INR ortalaması ise burun mukozası etkileniminde görüldü. İzlenerek tedavisinin yapılması gereken 84 olgunun 80’i (%95,2) Acil serviste, 2’sinin ise yoğun bakım ünitesinde takip edildiği saptandı. Yoğun bakım ünitesine alınan hastalardan birinde üst gastrointestinal sistem (GİS) kanaması, diğerinde ise beyin kanaması tanısı mevcuttu. GİS kanaması sonrası gelişen vital ve genel durum bozukluğu sebebiyle yoğun bakım ünitesine alınan hastanın geliş INR ve Hemoglobin değeri 3,2 ve 8,8 olup, Acil serviste takibi sırasında K vitamini yanında, beşin üzerinde TDP ve ES aldığı tespit edildi. Çalışmaya alınan hastalara uygulanan tedavilerin değerlendirilmesi neticesinde, 32 (%30,5) olguya K vitamini verildiği tespit edildi. Çalışmaya alınan tüm hastalar içinde, 32 olguya ES, 61 olguya ise TDP verildiği tespit edildi. Varfarin ile ilişkilendirilen şikayetle gelen hastalara verilen TDP yüzdeleri incelendiğinde şikayeti olan %63 hastaya TDP verildiği, şikayeti olmayan %63 hastaya ise TDP verilmediği (n=14) saptandı. Yapılan değerlendirmede şikayet varlığı ve TDP verilmesi arasındaki ilişkinin istatistiksel anlamlılık taşıdığı, şikayet varlığı ya da yokluğunun TDP verilmesi açısından belirleyici faktör olduğunu saptandı. Çalışmaya alınan hiçbir olgu varfarin kullanımı nedeni ile hayatını kaybetmediği saptandı. Tartışma Varfarin, kumarol türevi bir oral antikoagülandır. K vitamininin etkilerini antagonize ederek etki gösterir. Etkisinin tam olarak ortaya çıkması için en az 48-72 saat gereklidir. Sodyum tuzu şeklinde 20,00 15,00 INR 140 10,00 5,00 0,00 AKCİĞER ALT GIS DERİ BURUN BİRDEN FAZLA ORGAN ETKİLENEN ORGAN GRUPLARI UST GIS MESANE DİĞER Şekil 2. Etkilenen organ veya sistemlerde INR ortalamaları ETKİLENEN ORGAN YOK Marmara Medical Journal 2012;25:138-42 kullanılır. Biyoyararlanımı %100’e yakındır. Gastrointestinal sistemden emilimi için safraya ihtiyaç vardır. Plazmada %99 oranında albümine bağlı olduğundan, renal eliminasyonu yavaştır. Plazma yarılanma süresi (t1/2) 36 saattir. Terapötik indeksi dar olan bu ajanın klinik takibinde, INR değeri kullanılmaktadır. INR’ nin 4,0 - 6,0’ın üzerinde olduğu durumlarda kanama riski dramatik şekilde arttığı halde kesin kanama riski düşüktür Bu risk, ileri yaş, hipertansiyon tedavisi alma, inme öyküsü, etkileşim gösteren ilaç kullanımı gibi hastaya göre değişen durumlarda artar6,7. Birçok hastalığın tedavisinde ve yine birçoğunun da önlenmesinde endike olan varfarinin kullanımı sırasında dikkat edilmediği takdirde, ve hatta spontan olarak dahi, hastalar için problemler yaratabilmektedir. Kas hematomu, hemotoraks, intrakranyal hematom ve hemartroz bu problemlerden birkaçıdır3. Bu sebeple, endike olduğu hastalarda kullanılmamasının getireceği riskler yanında, kullanımın da getireceği risklerin tedavi boyunca akıldan çıkarılmaması gerekmektedir. Varfarin tedavisi altında muhtemel olan bu komplikasyonların en aza indirilmesi amacıyla, hastaların düzenli poliklinik takibine çağrılması son derece önemlidir. Bununla birlikte çalışmamızda; çalışmaya alınma kriterlerini karşılayan 105 olgunun, %86,6’sının Acil servise doğrudan başvurduğu saptanmıştır. Şikayet varlığı durumunda, hastalar istatistiksel anlam yaratacak şekilde Acil servisleri daha çok kullanmıştır (p<0,05). Tedavisi izlenerek yapılması gereken olguların %95,2’sinin (n=80), Acil serviste başarıyla tedavi edilmesi, Acil servislerin önemini ortaya koyan bir bulgu olarak kabul edilebilir. Varfarin gibi antikoagülan ajanların kanamayla ilişkili komplikasyonlarının olduğu ve geliştiklerinde de kolaylıkla fark edilebilecekleri düşünüldüğünde, çalışmadan çıkan diğer ilginç bulgu da olguların yarıdan fazlasının 12 saatten sonra gelmesi idi. Bu sonuç, sosyokültürel seviye ve hastalıklara genel yaklaşım açısından toplum bilimcilerce değerlendirilmesi gereken bir bulgu olarak varsayılabilir. Literatür ile uyumlu olarak, bizim çalışmamızda da; gastrointestinal sistem kanamaların yaklaşık yüzdeye sahip olduğu (%38,5) saptandı8. Sadece diğer sistemler arasında değil, gastrointestinal sistem dahi, ayrı ayrı düşünüldüğünde üst gastrointestinal sistem kanamalarının ciddi sayılabilecek orandaki sıklığı (%32,5) sebebiyle varfarin önerilen hastalara daha yakın klinik takip gerekmektedir. Bu sistemde kanamaların sık saptanmasının ve atlanmasının çeşitli nedenleri mevcuttur; bunların başında peptik mukoza koruyucu tedavinin eksik olması, tedavi öncesi endoskopik olarak yeterli derecede peptik mukozanın kontrol edilmemesi, peptik mukozanın sindirim sırasında direkt varfarin etkisine maruz kalması, bu kanamanın vücudun dışından (örneğin deri veya idrardaki kanamalar gibi) kolay fark edilememesi nedeni ile sinsi ve kronik seyretmesi sayılabilir. En iyi önlem olarak mide koruyucu tedavinin de beraber verilmesi ve hatta, varfarin tedavisi öncesi, hastaların mide barsak sistemlerinin endoskopik araştırılması komplikasyon oranını düşürebilir. Ancak, bu durumun maliyet ve sonuç açısından çalışmalarla desteklenmesi daha doğru olacaktır. Eroğlu ve ark. Varfarin Tedavisi Sırasında Gelişen Komplikasyonların INR ile İlişkisi 141 Çalışmamızda enfeksiyon - INR düzeyi ilişkisi de incelenmiş olup, enfeksiyon varlığında INR değerinin anlamlı derecede arttığı tespit edildi (Şekil 1). Yapılan çalışmalar, özellikle de ağır enfeksiyonlar sonrasında koagülasyonun tetiklendiğini gösterdiğinden, bu sonucun hastaların var olan enfeksiyon için kullandıkları ajanlara bağlı olabileceği düşünülebilinir9. Ancak, olguların enfeksiyonları için kullandıkları ajanlar tespit edilmeye çalışıldığında karşılaştığımız sonuç, bu düşüncemizin sorgulanması gerektiğini gösterdi. Zira, başvuru tarihinde devam etmekte, ya da tanısı o gün konulmuş enfeksiyonu olan olgu sayısı 15 iken, tüm hastalar içinde antibiyotik aldığını belirtenlerin sayısı 3 idi. Bu duruma, hastaların ya da yakınlarının yetersiz bildirimi sebep olabileceği gibi, çalışma formumuzun doldurulması sırasında yeterli özenin gösterilmemesi de neden olabilir. Aksi bir düşünce tarzı olarak ise, her ikisinin de bu durumun nedeni olmadığı şeklinde olur, ki bu tip bir düşünce, ilgili konuda yeni çalışmalar yapılmasının gerekliliğini gösterir. Çalışmada, varfarin ile etkileştiği bilinen antibiyotik kullanımı az olmasına karşın ciddi sayılabilecek çoğunlukta asetaminofen ve aspirin kullanımı tespit edildi (n=40). Yaşlılarda en fazla ölüm ve disabiliteye yol açan hastalık grubu olan kardiyovasküler hastalıklarda aspirinin etkisinin tartışmasız olduğu10 ve yine araştırmacılarca kardiyovasküler morbidite ve disabilite üzerine olumlu etkilerinin giderek artacağı11 düşüncesinin varlığı ilerleyen yıllarda bu ajanın daha da yüksek oranda karşımıza çıkabileceğini göstermektedir10,11. İlaç etkileşimleri yanında, olguların özgeçmişleri de incelenmiş olup; en sık rastlanılan hastalık hipertansiyon idi. %65’e yakını 70 yaş ve üzerinde olan olguların bulunduğu çalışmadan elde edilen bu sonuç, görülme sıklığının yaşla birlikte arttığı düşünüldüğünde beklentilerle uyumlu idi12 . Çalışmada; hipertansiyon ile beraber sorgulanan diyabet ve kalp yetmezliği durumlarından hiçbirisinin, hemoglobin ve INR düzeyleri üzerine istatistiksel anlamlılık yaratacak farkı oluşturmaması, önemli kabul edilmeli. Zira, bu hastalıkların akut ataklarının olduğu dönem haricinde, kendilerinden ziyade; tedavileri için kullanılan ajanların kanama riskini arttırdığı varsayılabilir. Olguların özgeçmişlerinde sorgulanan diğer patoloji olan karaciğer yetmezliği için ise; istatistiksel değerlendirme yapılmasına izin vermeyecek sayıdaki olguda (n=2) saptanması sebebiyle, yorum yapılması doğru olmayacaktır. INR düzeyleri arasında istatistiksel anlamlılığı saptayamamıza rağmen, etkileşen ilaç kullanımı varken şikayetle başvuranların sayısının, bu ilaçları kullanmayanların şikayetle başvurusundan daha fazla olduğunun tespiti önemlidir. Çalışmadaki bir diğer önemli saptama da, şikayet varlığının hemoglobin ve INR değerleri üzerinde istatistiksel anlamlı fark yaratmaması idi. Bir başka dikkat çekici tespit de, bir hastanın geliş INR değerinin 3,16 gibi kabul edilebilir sınırlarda olmasına karşın, yoğun bakım ihtiyacı oluşmasıydı. Bu tespit; varfarin kullanmakta iken şikayetle gelen hastalarda, durumun ciddiyetinin INR düzeyi ile ilişkilendirilmemesi için uyarıcı olarak kabul edilebilir. INR yüksekliğini gidermek üzere yapılan tedavi yaklaşımları da çalışmada incelenmiş olup, hastalara K vitamininden ziyade TDP verilmesinin tercih edildiği saptandı. Genel öneriye göre; sadece 142 Eroğlu ve ark. Varfarin Tedavisi Sırasında Gelişen Komplikasyonların INR ile İlişkisi hayatı tehdit eden kanama ve/veya INR > 20 gibi çok yüksek değerlerdeki INR düzeyi durumunda uygulanan TDP’nın 13 olgularımızda daha çok tercih edildiği saptandı . Acil servisimize gelen hastaların çoğuna uzun dönem antikoagülasyon gerektiği düşünüldüğünde, K vitaminin daha az kullanılmasının sebebi tedavi sonrasında INR düzeylerinin dengede tutulamayacağı endişesi olabilir. Bu hastalar normal şartlarda varfarin tedavisine uzun süreli antikoagulasyon amacıyla devam etmekte olup 72 saati bulan uzun yarılanma ömrü olan K vitamini ile tedavi sonrası antikoagulasyon şemaları bozulmaktadır. Kanamaları durdurulan bu vakalarda sonraki aşamada tromboemboli riski açığa çıkmaktadır. Bu nedenden dolayı hastaların daha kolay kendi tedavi planlarını devam ettirebilmeleri için kısa süreli etkili TDP verilmesi yüksek morbiditeli tromboemboli riski olan pulmoner emboli, genç serebrovasküler olay gibi durumlarda tercih edilir. Çalışmanın belki de en önemli göstergesi INR değerlerinin yan etki ciddiyeti ile uyumlu olmadığıdır. Komplikasyonlarla gelen hastaların %95,2 gibi yüksek bir oranının acil servislerde başarıyla tedavi edilebilmesi, endike olduğu durumlarda varfarinin güvenle başlanabilmesine de olanak sağlar. Sonuç olarak; Gelişebilecek bir problemin önüne geçmek amacıyla; hekimler, hastalarını tedavi boyunca bir çok değişkenle INR düzeylerinde etkilenme olabileceği konusunda uyarmalı ve sık kontrollere çağırmalıdır. Düzenli olarak INR kontrolü yaptıran hasta gruplarına gerek kan alma sırasında, gerekse sonuç göstermek için başvurdukları polikliniklerde öncelik tanıma veya randevusuz takip olanağı sağlamak yoluyla doktora başvuruyu kolaylaştırmak, komplikasyon riskini azaltacaktır. Varfarinle etkileşen ilaç kullanımı olan hastaların, etkileşimi olan ilaç kullanmayan hastalara göre daha sık aralıklarla takiplere çağrılması isabet olacaktır. Acil serviste uyguladığımız tedavi ve mortalite üzerindeki mutlak başarı düşünüldüğünde diğer Acil servis doktorlarının da tedavi ve takipteki rolü, gerektiği ölçüde üstlenmesi son derece önemlidir. Marmara Medical Journal 2012;25:138-42 Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Süzer Ö. Farmakolojinin temelleri. 2. Basım. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:381. Gunnar HN, Ingela B, Hans J. Anticoagulant treatment in primary health care in Sweden –prevalence, incidence and treatment diagnosis: a retrospectivestudy on electronic patient records in a registered population. BMC Fam Pract 2003;4:3 doi:10.1186/1471-2296-4-3. Guly HR, Jones LO , Nokes TJC. Trauma in the anticoagulated patient. Trauma 2005;7:155-61. doi:10.1191/1460408605ta343oa. Eroğlu M, Çınar O, Çevik E, et al. Varfarin tedavisine bağlı komplikasyonlar nedeniyle Acil servisten Yoğun Bakıma yatırılan olguların analizi. Turk J Emerg Med 2011;11:9-12. doi:10.5505/1304.7361.2011.59455 Turfan M, Tasal A, Ergun F, Ergelen M. Tribulus terrestris, Avena sativa ve Panax ginseng kombinasyonu (Clavis Panax) kullanımına bağlı ani INR yükselmesi. Arch Turk Soc Cardiol 2012;40:259-61. doi: 10.5543/tkda.2012.45793 Hanslik T, Prinseau J. The use of vitamin K in patients on anticoaguant therapy: a practical guide. Am J Cardiovasc Drugs 2004;4:43-55. doi:10.2165/00129784-200404010-00005. Rizk DV, Warnock DG. Warfarin-related nephropathy: another newly recognized complication of an old drug. Kidney Int 2011; 80:131-3. doi:10.1038/ki.2011.85 Fanikos J, Grasso-Correnti N, Shah R, Kucher N, Goldhaber SZ. Major bleeding complications in a specialized anticoagulation service. Am J Cardiol 2005;4:595-8. doi:10.1016/j.amjcard.2005.03.104. Gando S, Nanzaki S, Sasaki S, et al. Significant correlations between tissue factor and thrombin markers in trauma and septic patients with disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1998;79:1111-5. Calvery DC. Antiplatelet therapy in the elderly. Clin Geriatr Med 2001;17:3l-48. doi:10.1016/S0749-0690(05)70104-X Bodur H,Borman P. Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların geriatride kullanımı. Geriatri 2002;5:24-9. Altıparmak S, Karadeniz G, Altıparmak O, ve ark. Yaşlılarda hipertansiyon prevelansı: Manisa örneği. Türk Geriatri Dergisi 2006;9:197-201. Weber JE, Jaggi FM, Pollack, CV. Anticoagulants, antiplatelet agents, and fibrinolytics. In: Tintinalli JE, Kelen GD, Stapczynski JS, eds. Emergengy Medicine: A Comprehensive Study Guide. 6th ed. New York:McGraw-Hill, 2004: 1354-8. 143 Original Article / Özgün Araştırma DOI: 10.5472/MMJ.2012.0.2472.1 Meconium/Stool and Urinary Patterns of Healthy Newborns Sağlıklı Yenidoğanların Mekonyum/Gaita ve İdrar Yapma Şekilleri Sinan Mahir KAYIRAN1, Egemen EROĞLU2, Petek KAYIRAN1, Soner SAZAK 3, Berkan GÜRAKAN1 1Department of Pediatrics, American Hospital, Istanbul, Turkey 2Department of Pediatric Surgery, American Hospital, Istanbul, Turkey 3Deapartment of Pediatrics, Okmeydanı Training Hospital, Istanbul, Turkey Abstract Özet Objective: The time of passage of the newborn’s first meconium/stool is an indicator of health and is used to screen for normal gastrointestinal tract function. Most newborns urinate after birth, and this is an indication of normal renal function. The aim of this study is to investigate the meconium/stool and urinary patterns of healthy neonates, and to determine whether they correlate with delivery mode, birth weight, feeding method and its frequency. Patients and Methods: Newborns with a gestational age of ≥ 34 week delivered by normal vaginal delivery (NVD) or cesarean section (CS) were included. The newborns were fed either breast milk exclusively or a combination of breast milk and formula. The frequency of meconium/stool and urine passage and the delivery type, birth weight, and feeding method and its frequency were recorded throughout their hospital stay. Results: A total of 1095 newborns were included. By the first 24 h after birth, 986 (90%) newborns had passed their first meconium or stool and 1084 (99%) newborns had passed their first urine. The mean number of meconium/stool and urine passages was higher in neonates delivered by CS. The mean number of meconium/stools within the first 24 h was higher in newborns fed breast milk exclusively. Combination-fed newborns and newborns with a lower birth weight had a higher mean number of urine passages. The number of meconium passages in the first 24 h was significantly lower in newborns weighing < 2500 g. Conclusion: The mode of delivery, birth weight, and feeding method and its frequency may influence meconium/stool and urinary patterns in newborns. (Marmara Medical Journal 2012;25:143-7) Key Words: Birth, Meconium, Neonatal, Urination Amaç: Yenidoğanın ilk mekonyum/gaita çıkışı sağlıklı olmanın bir göstergesi olup normal gastrointestinal sistem fonksiyonu için bir tarama testi olarak kullanılmaktadır. Yenidoğanların çoğunun doğumdan sonra idrarını yapması normal renal fonksiyonun göstergesidir. Bu çalışmanın amacı sağlıklı yenidoğanların mekonyum/gaita ve idrar yapma şekillerini incelemek ve doğum şekli, doğum ağırlığı ve beslenme yöntemi ve sıklığı ile ilişkisini araştırmaktır. Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya gestasyon haftası 34 haftadan büyük normal vaginal yol ile ya da sezaryan ile doğmuş yenidoğanlar alındı. Yenidoğanlar sadece anne sütü ya da anne sütü ve formula ile beslenmekteydi. Mekonyum/gaita ve idrar yapma sıklığı ve doğum şekli, doğum tartısı ve beslenme yöntemi ve sıklığı hastanede kaldıkları süre içinde kaydedildi. Bulgular: Toplam 1095 yenidoğan çalışmaya alındı. Doğumdan sonra ilk 24 saat içinde 986 (%90) yenidoğan ilk mekonyum/gaita yaparken, 1084 (%99) yenidoğan ilk idrarını yaptı. Mekonyum/gaita ve idrar yapma ortalama sayıları sezaryan ile doğanlarda daha yüksekti. Sadece anne sütüyle beslenen yenidoğanlarda ilk 24 saatte mekonyum/gaita ve idrar yapma ortalama sayıları daha yüksekti. Kombine beslenen yenidoğanlarda ve daha düşük doğum tartılı yenidoğanlarda ortalama idrar sayıları daha yüksekti. İkibinbeşyüz gramın altındaki yenidoğanlarda ilk 24 saatteki mekonyum sayısı önemli oranda daha düşüktü. Sonuç: Doğum yöntemi, doğum tartısı ve beslenme yöntemi ve sıklığı yenidoğanlarda mekonyum/gaita ve idrar yapma paternini etkileyebilmektedir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:143-7) Anahtar Kelimeler: Doğum, Mekonyum, Yenidoğan, İdrar Correspondence to/İletişim: Sinan Mahir Kayıran, M.D., Department of Pediatrics, American Hospital, Güzelbahçe Sokak, No: 20, Nişantaşı, Şişli, Istanbul, Turkey E-mail: sinanmahir@gmail.com Submitted/Başvuru Tarihi: 15.06.2012 Accepted/Kabul Tarihi: 03.09.2012 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 144 Kayıran et al. Meconium/Stool and Urinary Patterns of Healthy Newborns Marmara Medical Journal 2012;25:143-7 Introduction Routine follow-up evaluation of healthy term newborn babies is recommended for 48 h after normal vaginal delivery (NVD) and 96h after cesarean section (CS) because this may facilitate the early detection of postpartum problems. In addition to monitoring vital signs and signs of hemorrhage, infection, and hyperbilirubinemia, neonates also should be monitored for at least one spontaneous stool passage and regular urination1. The time of passage of the newborn’s first meconium or stool is an indicator of health and is used to screen for normal gastrointestinal tract function. Failure to pass meconium may be an early sign of intestinal obstruction or anatomic abnormality. Most newborns urinate after birth, and this is an indication of normal renal function. Failure to pass meconium, stool, or urine within the first 24h after birth is an important warning sign and indicates a requirement for further investigation2. No information is available about the meconium and urinary patterns of Turkish neonates during their stay in the hospital nursery room. Therefore, we carried out a prospective study to determine the meconium, stool, and urinary patterns of a large newborn population relative to their birth weight, type of delivery, and feeding method and its frequency. Patients and Methods Newborns with a gestational age ≥ 34 wk that were delivered by NVD or CS between January 2010 and January 2011 in the American Hospital, Istanbul were included in the study. The study was approved by the local ethics committee, and written informed consent was obtained from the participating mothers. The hospital had a discharge policy of ≥ 48 h for newborns delivered by NVD and ≥ 72 h for newborns delivered by CS. Neonates of ≥ 34 gestational weeks were routinely cared for in the newborn nursery room. Neonates who were transferred to the Neonatal Intensive Care Unit at any time were excluded from this study, and the remaining neonates who stayed in the hospital for approximately four days constituted the study population. All newborns were followed up with respect to their defecation (meconium) and urination functions in addition to other vital functions. The frequency of meconium passage and urination and the feeding method and frequency of the newborns were recorded in the nursery room. Statistical analyses were performed using statistical software (Statistical Package for Social Sciences, version 15.0, SPSS, Inc., Chicago, IL). Descriptive statistical analyses were performed; categorical variables were determined, and numerical variables were expressed as mean ± standard deviation. The χ² test (chi-square test) was used to compare independent categorical variables. When the assumptions of the chi-square test were not fulfilled, the Monte Carlo simulation was used for multiple group comparisons and the Fisher exact test was used for the comparison of 2 groups. For nonnormally distributed numerical variables, the Mann-Whitney test was used to compare 2 groups. The Spearman rank correlation test was used to assess correlations between non-normally distributed numerical variables, and the results were presented as correlation coefficients ρ (rho). Statistical significance was defined by p< .05. Results Of the 1095 newborns in the study, approximately half were boys and most were delivered by CS (Table I). Gestational time for most neonates was between 36 and 40 weeks, and most neonates had a birth weight from 2500 to 3500 g (Table I). Within the first 24h after birth, passage of the first meconium was noted in 986 (90%) of the newborns and passage of the first urine was noted in 1084 (99%) newborns. By 36 h after birth, 1084 (99%) newborns had passed at least 1 stool and all newborns had urinated at least once. All of the newborns had passed at least 1 stool by 48 h after birth. By 4 days after birth, all neonates and mothers in the study group had been discharged from the hospital. The mean number of breast milk feedings was significantly greater in neonates delivered by NVD than CS (p <0.001). The mean number of formula feedings was significantly less in neonates delivered by NVD than CS (p<0.001). The mean number of meconium or stool and urine eliminations was significantly less in neonates delivered by NVD than CS (Table II). The mean number of meconium or stools passed within the first 24 h was significantly greater in newborns that were fed breast milk exclusively than in those fed a combination of breast milk and formula Table I. Perinatal and Delivery History of 1095 Turkish Newborns Studied Number (%) patients Sex Girl Boy 542 (49) 553 (51) Type of delivery Normal vaginal delivery (NVD) Cesarean section (CS) 367 (34) 728 (66) Gestational time (wk) 34 35 36 37 38 39 40 41 42 17 (2) 87 (8) 241 (22) 54 (5) 240 (22) 278 (25) 157 (14) 18 (2) 2 (0.2) Birth weight (g) < 2500 2500 to 3500 > 3500 138 (13) 687 (63) 270 (25) Hospital length of stay of mother and baby after delivery (d) 2 18 (2) 3 396 (36) 4 681 (62) Feeding method Breast milk Combination (breast milk and formula) 897 (82) 198 (18) Kayıran et al. Meconium/Stool and Urinary Patterns of Healthy Newborns Marmara Medical Journal 2012;25:143-7 Table II. Relation between Delivery Type and Elimination of Meconium/Stool and Urine* Delivery type Time after delivery Normal vaginal Cesarean section Number of eliminations (mean±SD) Number of eliminations (mean±SD) P< 0.6±0.8 1±1 1±1 1±1 1±1 1±1 1±1 2±1 0.8±0.1 2±1 2±1 2±1 2±1 2±1 3±1 3±1 .003 .001 .001 .001 .001 .001 .002 .003 0.8±0.8 2±1 2±1 2±1 1.7±0.9 2±1 2±1 2±1 1.2±0.9 2.5±0.9 2.5±0.9 2.5±0.8 2±1 3±1 3±1 3±1 .001 .001 .001 .001 .001 .001 .001 .001 Meconium or stool 0 to 12 h 13 to 24 h 25 to 36 h 37 to 48 h 47 to 60 h 61 to 72 h 73 to 84 h 85 to 96 h Urine 0 to 12 h 13 to 24 h 25 to 36 h 37 to 48 h 47 to 60 h 61 to 72 h 73 to 84 h 85 to 96 h * N = 1095 patients. Data reported as number or mean±SD Table III. Relation between Feeding Method and Elimination of Meconium /Stool and Urine* Feeding method Breast milk exclusively Combination Time after delivery Number of eliminations (mean±SD) Number of eliminations (mean±SD) Meconium or stool 0 to 12 h 13 to 24 h 25 to 36 h 37 to 48 h 47 to 60 h 61 to 72 h 73 to 84 h 85 to 96 h 0.7±0.9 2±1 2±1 2±1 3±1 3±1 2±1 2±1 0.5±0.8 1±1 1±1 1±1 2±1 2±1 1±1 1±1 .001 .001 .001 .001 .003 .003 .001 .001 Urine 0 to 12 h 13 to 24 h 25 to 36 h 37 to 48 h 47 to 60 h 61 to 72 h 73 to 84 h 85 to 96 h 1.1±0.9 2.3±0.9 2.3±0.9 2.2±0.9 2±1 2±1 2±1 2±1 2.1±0.9 3.4±0.9 3±1 2.5±0.9 2.4±0.9 3±1 3±1 3±1 .001 .003 .001 .004 .001 .003 .003 .001 * N = 1095 patients. Data reported as mean±SD P< 145 (Table III). The mean number of urine eliminations was significantly less in newborns that were fed breast milk exclusively than in those fed a combination of breast milk and formula (Table III). The mean number of breast milk feedings was significantly lower in low birth weight newborns (<2500 g) than higher birth weight newborns (≥2500 g). The mean number of formula feedings was significantly greater in low birth weight newborns (<2500 g) than higher birth weight newborns (≥2500 g). The mean number of meconium or stools passed was significantly lower in low birth weight newborns (<2500 g) than higher birth weight newborns (≥2500 g) (Table IV). The mean number of urine eliminations was significantly greater in low birth weight newborns (<2500 g) than higher birth weight newborns (≥2500 g) (Table IV). The frequency of breast milk feeding correlated significantly with the number of meconium or stool and urine eliminations during almost all time periods after birth (Table V). Discussion The present results confirmed important differences in feeding and urinary patterns between neonates delivered by NVD and CS. The mean number of breast milk feedings was greater, and of formula feedings lower, in neonates delivered by NVD than CS. Breast milk feeding was associated with a greater mean number of meconium or stools in the first 24 h, and a lower mean number of urine eliminations in the first 48 h, than for a combination -of breast milk and formula-feedings (Table III). The frequency of breast milk feeding correlated with the number of meconium/stool and urine eliminations (Table V). The passing of the first meconium within the first 24 h after birth in most neonates in the present study is consistent with previously reported findings. Thus, in a previous study of Nigerian newborns (mostly full-term, delivered by NVD, and having birth weight ≥ 2500 g), the first meconium passage occurred in most newborns within 24h after birth3. In a previous study of Turkish newborns, most neonates passed their first meconium within the first 24 h after birth, and there was no relation between type of delivery and the timing of stool passage4. The previous study from Turkey used a retrospective questionnaire based on maternal recollections of the stool patterns of their newborns4, but the present study was a prospective follow-up study. In contrast to that study in the present study, the frequencies of meconium or stool and urine elimination were higher in term newborns delivered by CS compared with those delivered by NVD. Previous studies have reported that passage of the first stool is delayed in very low birth weight infants (<1500 g) because of the physiological immaturity of the motor mechanisms of the gut and the lack of the triggering effects of enteral food on gut hormones5. Meconium passage is delayed and prolonged in preterm infants, and duration of meconium passage is associated with gestational age, birth weight, and morphine therapy6. Although there were no preterm infants in the present study, the mean number of stools within the first 24 h were lower for term newborns with lower birth weights, and the mean number of urine eliminations from 25 to 48h were greater, than for neonates with higher birth weights (Table IV). 146 Kayıran et al. Meconium/Stool and Urinary Patterns of Healthy Newborns Marmara Medical Journal 2012;25:143-7 Table IV. Relation between Birth Weight and Elimination of Meconium/Stool and Urine* Birth weight Time after delivery < 2500 g 2500 to 3500 g > 3500 g P<† Number of eliminations (mean±SD) Number of eliminations (mean±SD) Number of eliminations (mean±SD) 0.3±0.6bc 1±1bc 2±1 2±1c 2±1c 2±1 2±1bc 2±1 0.6±0.8ac 2±1a 2±1 2±1 2±1 2±1 1±1a 2±1 0.8±0.9ab 2±1a 2±1 2±1a 2±1a 2±1 1±1a 2±1 .001 .007 NS .02 .05 NS .001 NS 1±0.9 2.5±0.9 3±1bc 2.7±0.9bc 2.7±0.9bc 2.7±0.9bc 2±1bc 2±1 1.1±0.9 2.4±0.9 2.4±0.9a 2.3±0.9a 2±1a 2±1a 2±1a 3±1 1.1±0.9 2.3±0.9 2.3±0.9a 2±1a 2 ±1a 2±1a 2±1a 2±2 NS NS .001 .001 .001 .03 .001 NS Meconium or stool 0 to 12 h 13 to 24 h 25 to 36 h 37 to 48 h 47 to 60 h 61 to 72 h 73 to 84 h 85 to 96 h Urine 0 to 12 h 13 to 24 h 25 to 36 h 37 to 48 h 47 to 60 h 61 to 72 h 73 to 84 h 85 to 96 h * N = 1095 patients. Data reported as number or mean±SD † NS, not significant: P ≥ .05 a Significantly different from the group weighing < 2500 g b Significantly different from the group weighing 2500 to 3500 g c Significantly different from the group weighing > 3500 g Table V. Correlation between Meconium/Stool and Urine versus Feeding Method in Neonates * Meconium /Stool Time after delivery ρ* Urine p< † ρ* p< † .001 NS .006 .001 .001 .001 .001 .001 0.422 0.078 0.193 0.239 0.426 0.314 0.532 0.732 .001 .04 .001 .001 .001 .001 .001 .001 Combination (breast milk and formula) 0 to 12 h 0.287 .001 13 to 24 h 0.127 .02 25 to 36 h 0.044 NS 37 to 48 h 0.104 .04 47 to 60 h 0.048 NS 61 to 72 h 0.08 NS 73 to 84 h 0.339 .001 85 to 96 h 0.429 .001 0.259 0.009 -0.186 -0.277 0.027 -0.037 0.475 0.581 .001 NS .001 .001 NS NS .001 .001 Breast milk exclusively 0 to 12 h 0.325 13 to 24 h 0.014 25 to 36 h 0.104 37 to 48 h 0.193 47 to 60 h 0.398 61 to 72 h 0.228 73 to 84 h 0.418 85 to 96 h 0.681 *The Spearman rank correlation test, ρ (rho) † NS, not significant: P≥ .05 The short- and long-term benefits of breastfeeding are well known, and breastfeeding during early infancy is encouraged in most societies7-9. In the present study, most newborns were exclusively fed breast milk (Table I). In the previous Nigerian study, all newborns had been fed breast milk, and there was no effect of delivery type, birth weight, or formula feeding on the time of passage of meconium and stool3. Other studies have also reported that the feeding method has no effect on the first meconium passage6,10,11. In the present study, the frequency of stool passage within 24 h was greater in newborns exclusively fed breast milk. In a previous study of healthy newborns, 3 to 14 d after birth, mean urination frequency was 4 during a 4-h observation period12. Factors affecting the time to first urination after birth included gestational age, mode of delivery and form of feeding, further the time to first urination was previously noted to be earlier in newborns fed with breast milk than in those fed formula11. In the present study, most newborns passed their first urine within the first 24 h after birth, and after that infants delivered by NVD urinated less frequency than those delivered by CS. Urination was more frequent in combinationfed newborns compared to those who were fed breast milk exclusively. The urination frequency was higher in low birth weight newborns, possibly because low birth weight infants were fed with formula more frequently than larger birth weight infants. The limitations of the present study include the fact that only 2 newborns were exclusively fed formula, limiting the potential for comparison between feeding with breast milk or formula alone. Nevertheless, the present study provides useful information about meconium or stool and urinary elimination patterns of healthy newborns during their hospital stays in Turkey. Marmara Medical Journal 2012;25:143-7 References 1. 2. 3. 4. 5. 6. American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn. Hospital stay for healthy term newborns. Pediatrics 2010; 125: 4059. doi: 10.1542/peds.2009-3119 Clark DA. Times of first void and first stool in 500 newborns. Pediatrics 1977; 60: 457-9. Ameh N, Ameh EA. Timing of passage of first meconium and stooling pattern in normal Nigerian newborns. Ann Trop Paediatr 2009; 29: 129-33. doi:10.1179/146532809X440743 Tunc VT, Camurdan AD, Ilhan MN, Sahin F, Beyazova U. Factors associated with defecation patterns in 0-24-month-old children. Eur J Pediatr 2008; 167: 1357-62. doi:10.1007/s00431-008-0669-2 Jhaveri MK, Kumar SP. Passage of the first stool in very low birth weight infants. Pediatrics 1987; 79: 1005-7. Bekkali N, Hamers SL, Schipperus MR, et al. Duration of meconium passage in preterm and term infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93: F376-9. doi:10.1136/adc.2008.138024 Kayıran et al. Meconium/Stool and Urinary Patterns of Healthy Newborns 7. 147 Ong KK, Forouhi N. Communicating the benefits of breast feeding. Arch Dis Child 2007; 92: 471-2. doi:10.1136/adc.2006.113738 8. Le Huërou-Luron I, Blat S, Boudry G. Breast- v. formula-feeding: impacts on the digestive tract and immediate and long-term health effects. Nutr Res Rev 2010; 23: 23-36. doi:10.1017/S0954422410000065 9. Clifford J, McIntyre E. Who supports breastfeeding? Breastfeed Rev 2008; 16: 9-19. 10. Baldassarre ME, Laneve A, Fanelli M, et al. Duration of meconium passage in preterm and term infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010; 95: F74-5. doi:10.1136/adc.2009.159442 11. Metaj M, Laroia N, Lawrence RA, Ryan RM. Comparison of breastand formula-fed normal newborns in time to first stool and urine. J Perinatol 2003; 23: 624-8. doi:10.1038/sj.jp.7210997 12. Gladh G, Persson D, Mattsson S, Lindström S. Voiding pattern in healthy newborns. Neurourol Urodyn 2000; 19: 177-84. doi:10.1002/(SICI)1520-6777(2000) 148 Özgün Araştırma / Original Article DOI: 10.5472/MMJ.2012.02473.1 İntihar Girişiminde Bulunan Ergenlerde Öfke ve Dürtüsellik Anger and Impulsivity in Adolescents Attempting Suicide Elif AKIN1, Meral BERKEM2 1Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Elazığ Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi, Elazığ, Türkiye 2Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Amaç: Bu çalışmada intihar girişiminde bulunan 12-18 yaş aralığındaki ergenlerde öfke ve dürtüsellik düzeylerinin değerlendirilmesi, kontrol grubuyla karşılaştırılması; öfke, dürtüsellik ve intihar niyeti arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Objective: We aimed to evaluate anger and impulsivity in adolescent suicide attempters between the ages of 12 and 18, compared with control group; investigate the relation between hostility, impulsivity and suicide intent. Patients and Methods: Thirty-six adolescent patients between the ages of 12 and 18 referred to the Marmara University Hospital, Child and Adolescent Psychiatry Policlinic because of attempted suicide between June 2009 and May 2010, were included in the study. Thirty-four healthy subjects were selected as control group. Clinical assessment of participants was made with the Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Present and Life Time Version. Adolescents were also evaluated with the Spielberg State Trait Anger Expression Inventory and Barratt’s Impulsivity Scale. The seriousness of attempted suicide in adolescents was determined with the Suicide Intent Scale. Results: Average total and subscores (except anger control subscore) of anger and impulsivity scales were found higher in adolescents attempting suicide than in control group (p<0.01). We found no relation between suicide intent, anger and impulsivity (p>0.05). Conclusion: Anger and impulsivity merit attention in adolescent attempted suicides. Additionally, our results reinforce the need for further studies investigating the relation between personality traits, psychiatric, familial and social factors for better understanding of the effect of anger and impulsivity in adolescent suicide behavior. (Marmara Medical Journal 2012;25:148-52) Key Words: Adolescent, Suicide, Anger, Impulsivity Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya, Marmara Üniversitesi Hastanesi, Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Polikliniği’ne Haziran 2009- Mayıs 2010 tarihleri arasında intihar girişimi nedeniyle acil olarak başvurmuş veya konsülte edilmiş 12-18 yaş arasındaki 36 hasta ve kontrol grubu olarak da çalışma grubuyla yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 34 sağlıklı ergen dahil edilmiştir. Katılımcıların klinik değerlendirmeleri Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli ile yapılmış, ergenler ayrıca Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçeği ve Barratt Dürtüsellik Ölçeği ile değerlendirilmiştir. İntihar girişiminde bulunan ergenlerde girişimin şiddeti İntihar Niyeti Ölçeği ile belirlenmiştir. Bulgular: İntihar girişiminde bulunan ergen grubunda dürtüsellik ve öfke ölçeği toplam puan ve alt puan ortalamaları (öfke kontrol puanı dışında) kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (p<0,01). Öfke ve dürtüsellik ile intihar niyeti arasında ise istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (p>0,05). Sonuç: Ergen intihar girişimlerinde dürtüsellik ve öfke dışavurumu dikkati çekmektedir. Çalışmamız, ergen intihar davranışı ile öfke ve dürtüsellik arasındaki ilişkinin daha iyi anlaşılabilmesi için bu özelliklerin ergenlerdeki intihar davranışının etyolojisinde yer alan diğer psikiyatrik, bireysel, ailevi ve sosyal etkenler ile birlikte değerlendirilebileceği ek çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:148-52) Anahtar Kelimeler: Ergen, İntihar, Öfke, Dürtüsellik İletişim/Correspondence to: Dr. Elif Akın, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Elazığ Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi, Elazığ, Türkiye E-posta: elif_akin@yahoo.com Başvuru Tarihi/Submitted: 05.07.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 29.08.2012 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. Marmara Medical Journal 2012;25:148-52 Giriş Öfke ve dürtüsellik/saldırganlık, intihar davranışı için önemli bir risk faktörü olarak ele alınmaktadır1-4. Clothier, intiharın yordayıcılarını hiyerarşik bir sıra içerisinde sunmakta ve "kişinin geçmişinde öfke ve şiddet davranışlarının bulunması" bu hiyerarşi içerisinde üçüncü sırada yer almakta olduğunu belirtmektedir5. Bir çalışmada intihar girişiminde bulunan ergenlerin düşmanlık (hostility) puanları kontrollere göre daha yüksek olduğu belirtilmiştir6. İntihar düşüncesi olan ergenlerin de öfke ölçeklerinden daha yüksek puanlar aldıkları, erkeklerde bu puanların kızlara göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir7. Bununla birlikte uzunlamasına bir çalışmada öfke, saldırganlık ve düşmanlığın gelecekte intiharı düşünme ya da intihar girişiminde bulunma konusundaki belirleyiciliğinin sınırlı olduğu gösterilmiştir8. Bir tek intihar girişimi bulunan, birden fazla intihar girişimi bulunan, intihar girişimi bulunmayan ama psikiyatrik bir hastalığı olan ve normal bireylerden oluşan kontrol grubu olmak üzere dört grup ergen ile yapılan bir çalışmada, normal kontrol grubu ile intihar girişimi bulunmayan ergenlerin, bir ve birden fazla intihar girişimi olan ergenlerden daha az negatif duygulanım gösterdikleri, intihar girişimi ve girişimleri bulunan iki grubun da, yıkıcı ve antisosyal boyutlara dek uzanan bir saldırganlık düzeyine sahip oldukları belirtilmektedir9. Ergen intiharlarında dürtüselliğin rolüyle ilgili pek çok çalışma yapılmıştır. Dürtüsellik, yüksek dozda ilaç alan ergenlerde depresyondan bağımsız bir etken gibi görünmektedir10. Ergenlerin kendine zarar verme davranışları çoğunlukla dürtüseldir11,12 ve çoğu ergen, olaydan önce birkaç dakika düşündüğünü bildirmektedir13. Alkol ve madde kullanımı bu dürtüsel eylemleri arttırmaktadır14. Kaynaklarda, saldırganlık, dürtüsel davranışlar ve intihar arasındaki ilişkileri destekleyen çalışmalara sıklıkla rastlanmaktadır15-17. Ergenler üzerinde yapılan ve intihar davranışlarının sıklığı ve yordayıcılarının belirlenmeye çalışıldığı boylamsal bir çalışmada da, dürtüsel davranışlardaki artış, intihar planlarının önemli bir yordayıcısı olarak karşımıza çıkmaktadır18. Hastalar ve Yöntem Örneklem Çalışmaya, Marmara Üniversitesi Hastanesi,Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Polikliniği’ne Haziran 2009- Mayıs 2010 tarihleri arasında intihar girişimi nedeniyle başvurmuş 12-18 yaş arasındaki 36 hasta ve bunlarla yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 34 sağlıklı ergen, kontrol grubu olarak alınmıştır. Çalışmaya davet edilen ergenlerin ailelerine çalışmanın amaç ve içeriği hakkında bilgi verilmiş ve çalışmaya katılmayı kabul ettiklerini gösteren yazılı onamları alınmıştır. Çalışma Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır. Haziran 2009-Mayıs 2010 arasında intihar girişimi nedeniyle başvuran 12-18 yaş ergenlerin sayısı 44 idi. Bu ergenlerden ve ailelerinden; 3’ü kayıtlı telefondan ulaşılamadığı için, 1’i çalışmaya Akın ve ark. Ergenlerde İntihar Girişimi, Öfke ve Dürtüsellik 149 katılmak istemediği için, 1’i de tıbbi hastalığından dolayı vefat ettiği için araştırmaya dahil edilemedi. Katılmayı kabul eden ergenlerden 2’si takipte randevularına gelmedi. Çalışmaya alınan 1 ergen ölçek değerlendirmelerinde eksiklikler bulunması nedeniyle değerlendirme dışı bırakıldı. Çalışma grubunu, ebeveyninin ve ergenin çalışmayı kabul ettiği 12-18 yaş (ort. 14,74±1,74) arası intihar girişiminde bulunan toplam 36 ergen hasta oluşturdu. Kontrol grubu ise, İstanbul’dan bir ilköğretim okulundan ve yine İstanbul’dan bir liseden okul numaralarına göre oluşturulmuş olan sınıf listelerinden, çalışmaya alınma ölçütlerine uyan ve çalışmaya katılmayı kabul eden 12-18 yaş öğrenciler arasından rastgele örnekleme ile seçildi. Çalışmayı bu okullarda yapmak için İstanbul Valiliği İl Milli Eğitim Müdürlüğü’nden izin alındı. Ulaşılan ergenlerin toplam sayısı 75 idi. Bunlardan 25’i çalışmaya katılmayı kabul etmedi. Araştırmaya katılmayı kabul eden ergenlere ve ailelerine, araştırmacı tarafından değerlendirilmek üzere randevu verildi. Bu ergenlerden 2’sinde dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, 2’sinde anksiyete bozukluğu, 1’inde obsesif kompulsif bozukluk ve 1’inde de depresyon saptandığı için araştırmaya alınmadı, gerekli tedavi düzenlemeleri yapıldı. Çalışmaya katılmayı kabul edenlerin 10’u randevularına gelmedi. Nihai çalışma grubunu intihar girişiminde bulunan 36 hasta, kontrol grubunu ise yaş açısından eşleştirilmiş çalışmaya katılmayı kabul eden 12-18 yaş (ort. 14,42±1,43) arasında olan 34 sağlıklı ergen oluşturdu. Çalışma grubunu oluşturan intihar girişiminde bulunan ergenlere ve kontrol grubunu oluşturan sağlıklı ergenlere ait demografik bilgiler araştırmacı tarafından ebeveynlerinden alındı ve takip formlarına kaydedildi. Araştırmacı, psikiyatrik tanılarını değerlendirmek için bu ergenlere Çocuklar için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam boyu Versiyonu-Türkçe Versiyonunu (ÇGDŞŞY-T) uyguladı. ÇGDŞ-ŞY-T’te, Yaygın Gelişimsel Bozukluk (YGB) ve Mental retardasyon tanıları taranmadığından, bu tanıların varlığı Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayısal Sınıflandırması’na (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV)) dayalı klinik görüşmede değerlendirildi. Klinik mental retardasyon şüphesinde tanı Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği ile (Wechsler Intelligence Scale for Children- Revised – WISC-R) doğrulandı, bu grup çalışmaya alınmadı. Her iki grupta bulunan ergenler Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçeği ve Barratt Dürtüsellik Ölçeği-11 ile değerlendirildi. Sadece çalışma grubunda intihar girişiminin şiddetini ve ölümcüllüğünü değerlendirmek amacıyla araştırmacı tarafından İntihar Niyeti Ölçeği kullanıldı. Ölçme Araçları Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçeği: Ölçeğin Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı olmak üzere iki ana alt ölçeği bulunmaktadır. Sürekli Öfke alt ölçeği, kişinin genelde ne hissettiğini veya ne derece öfke yaşadığını ifade etmektedir. Öfke İfade Tarzı üç Alt Ölçeğe ayrılmaktadır. Bunlardan; birincisi öfkeyi dışa vurma alt ölçeği, kişinin genel öfkesini dışa vurduğunu; ikincisi öfkeyi içe tutma alt ölçeği kişinin öfkesini bastırarak içte tuttuğunu ve üçüncüsü öfkeyi kontrol etme alt ölçeği de, bireyin başkalarıyla olan ilişkilerinde genelde ne 150 Akın ve ark. Ergenlerde İntihar Girişimi, Öfke ve Dürtüsellik ölçüde sabırlı, soğukkanlı, hoşgörülü ve anlayışlı davrandığını ve öfkesini ne derece kontrol ettiğini veya ne derece sakinleşme eğilimi içinde olduğunu ölçmektedir. Ölçeğin Türkçeye uyarlaması Özer tarafından yapılmıştır19. Türkçe formunda Cronbach Alfa değerleri ayrı ayrı hesaplanmış olup "Sürekli Öfke" boyutu için 0,79; "kontrol altına alınmış öfke" boyutu için 0,84 "dışa vurulmuş öfke" boyutu için 0,78 ve "bastırılmış öfke" boyutu için ise 0,62 olarak bulunmuştur. Ölçek güvenilirlik analizi hesaplama yöntemlerinden biri olan alfa katsayısının 0,60 ile 0,80 arasında olması ölçeğin oldukça güvenilir olduğunun, 0,80 ile 1,00 arasında olması ise ölçeğin yüksek derecede güvenilir olduğunun göstergesidir. Barratt Dürtüsellik Ölçeği-11 (Barratt Impulsivity Scale-11, BIS-11): Dürtüselliği değerlendirmede kullanılan hastanın doldurduğu bir ölçektir20. Otuz maddeden oluşur ve kendi içinde üç alt ölçeği vardır; dikkat (dikkatsizlik ve bilişsel düzensizlik), motor (motor dürtüsellik, sabırsızlık) ve plan yapmama (kontrolünü sağlayamama, bilişsel karışıklığa tahammülsüzlük). BIS-11 değerlendirilirken 4 farklı alt puan elde edilir; toplam puan, plan yapmama, dikkat ve motor dürtüsellik. Toplam BIS-11 puanı ne kadar yüksekse kişinin dürtüsellik düzeyi o kadar yüksektir. BIS-11’in Türkçe geçerlik ve güvenirlik çalışması Güleç ve arkadaşları tarafından yapılmıştır20. İntihar Niyeti Ölçeği (Suicide Intent Scale, SIS): Kişiye ilişkin bilgilerin klinisyen tarafından doldurulduğu yarı yapılandırılmış görüşmeye dayalı bir ölçektir, 1974 yılında Beck tarafından geliştirilmiştir21. Hastanın yaşamına son verme arzusunun şiddeti olarak tanımlanan intihar niyetini belirlemede kullanılır. İntihar Niyeti Ölçeği 20 maddeden oluşmaktadır. Maddelerin 15'i puanlanmakta, 5' i puanlanmamaktadır. Toplam puan 0-30 arasındadır. Her madde 0-2 arasında değişen şekilde puanlanmaktadır. Görüşme sırasında her madde ile ilgili yeterli bilgiler alan görüşmeci ölçekteki en uygun seçeneği belirlemektedir. Puanlanan 15 madde iki bölüme ayrılmaktadır. İlk 9 madde esas olarak girişimle ilgili gerçekler ve olaylarla ilgili bilgi vermekte olup "İntihar Girişimi ile İlgili Şartlar"dır, ikinci bölüm ise bireyin girişim esnasındaki duygu ve düşüncelerinin geriye dönük değerlendirilmesi olup "Kendini Değerlendirme" olarak adlandırılmakta, son 5 soru ise görüşme esnasında seçeneklerin belirsizliği nedeniyle puanlanmamaktadır. Ölçeğin Türk örnekleminde uygulanması ve güvenilirlik çalışması Dilbaz ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. Ölçeğin test–tekrar test güvenilirliği r=0,84, değerlendiriciler arası güvenilirliği r=0,99 ve Cronbach alfa katsayısı 0,83 olarak bulunmuştur22. Marmara Medical Journal 2012;25:148-52 şekilde cinsiyet dağılımı açısından da iki grup arasında farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). İntihar girişiminde bulunan ergen grubundaki vakaların 2’si dışında tamamını aşırı doz ilaç alımıyla gerçekleştirilen intihar girişimleri oluşturmaktaydı. İki erkek hasta yüksekten atlama şeklinde intihar girişiminde bulunmuştu. İntihar girişiminde bulunan ergenlerin %39,8’inde (n=14) daha önce de intihar girişimi mevcuttu; 4’ünün daha önce 2 kez, 4’ünün 3 kez, 2’sinin 1 kez intihar girişiminde bulunduğu belirtilmiştir. 1’er kişi de 10-17 yaşları arasında olmak üzere 4, 5, 10 ve 12 kez daha önceden intihar girişiminde bulunmuştur. İki grup BIS-11 toplam puan ve alt puan ortalamaları açısından da karşılaştırılmış ve intihar girişimi grubunda dürtüsellik ölçeği toplam puan ve alt puan ortalamalarının kontrol grubuna göre istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu saptanmıştır (Tablo I). Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçeği ile değerlendirilen sürekli öfke, öfke iç ve öfke dış puan ortalamaları intihar girişiminde bulunan grupta kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksek bulunurken (p<0,01); öfke kontrol puan ortalamaları - intihar girişiminde bulunan grupta kontrol grubuna göre daha düşük bulunmuştur (p<0,01). Bu veriler Tablo II’de özetlenmiştir. Gruplar cinsiyete göre öfke toplam ve alt puanları açısından karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmamıştır (p>0,05). Tablo I. Gruplarda dürtüsellik puan ortalamalarının karşılaştırılması BIS-11 İntihar G. Grubu Ortalama±SS Kontrol Grubu Ortalama±SS Toplam 71,78±9,96 51,41±7,46 p<0,01a Plan yapmama 30,55±4,73 21,41±3,88 p<0,01b Motor 22,86±4,73 15,82±2,67 p<0,01c Dikkat 19,05±4,40 14,17±3,13 p<0,01* a t=9,63, p=0,00 b t=8,802, p=0,00 c t=7,594, p=0,00 *Mann Whitney U testi uygulanmıştır. p=0,00 Tablo II. Gruplarda sürekli öfke ve öfke ifade tarzı puan ortalamalarının karşılaştırılması İntihar G. Grubu Ortalama±SS Kontrol Grubu Ortalama±SS Sürekli öfke Toplam 29,11±7,30 16,79±5,24 p<0,01 z=-5,842 Öfke iç Toplam 19,44±5,26 13,29±3,24 p<0,01 t=5,84 Öfke dış Toplam 22,25±5,34 12,76±4,00 p<0,01 z=-5,844 Öfke kontrol Toplam 16,30±5,48 22,73±5,10 p<0,01 t=-5,07 Bulgular İntihar girişiminde bulunan grupta 36 ergen ve sağlıklı kontrol grubunda 34 ergen bulunmaktadır. Gruplar yaş açısından eşleştirilerek çalışmaya alınmışlardır (İntihar girişimi grubu yaş ortalaması (yıl olarak): 14,74±1,74 ve kontrol grubu yaş ortalaması (yıl olarak): 14,42±1,43; t=.845, p>0,05). İntihar girişiminde bulunan grup 27 kız (%75) ve 9 erkekten (%25); kontrol grubu 26 kız (%76,5) ve 8 erkekten (%23,5) oluşmaktadır. İntihar girişiminde bulunan ergen grubunda kız/erkek oranı 3/1 iken; kontrol grubunda bu oran 3,25/1’dir. Yaşa benzer Akın ve ark. Ergenlerde İntihar Girişimi, Öfke ve Dürtüsellik Marmara Medical Journal 2012;25:148-52 Tablo III. Öfke ve dürtüsellik ile önceki intihar girişimi, kendini yaralama davranışı ve ilaç kullanımı varlığının ilişkisi BIS-11 Sürekli Öfke Önceki intihar girişimi varlığı r p 0,439 0,00 0,394 0,001 Kendini yaralama davranışı varlığı r p 0,548 0,00 0,482 0,00 İlaç kullanıyor olması r p 0,229 0,292 -0,056 0,798 İntihar girişiminde bulunan ergen grubunda hem dürtüsellik hem de sürekli öfke toplam puanları ile önceki intihar girişimi ve kendini yaralama davranışı varlığı arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenirken (p<0,001), veri toplama anındaki ilaç kullanımı ise dürtüsellik ya da öfke ile ilişkili bulunmamıştır (p>0,05). Bu bulgular Tablo III’te gösterilmiştir. Tartışma Gruplar dürtüsellik ölçeğinden alınan puanlar açısından karşılaştırıldığında, dürtüsellik toplam ve alt puanlarının intihar girişiminde bulunan grupta kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu bulunmuştur (p<0,001). Bu bulgu, ergen intiharlarının dürtüsellik ile yakından ilişkili olduğunu bildiren çalışmalarla tutarlılık göstermektedir12-18,23-25. Sürekli öfke ve öfke ifade tarzı puanları açısından da iki grup karşılaştırılmış, intihar girişiminde bulunan grupta sürekli öfke toplam puanının, öfke iç ve öfke dış puanlarının kontrol grubuna göre daha yüksek (p<0,001), öfke kontrol puanının ise daha düşük (p<0,001) olduğu bulunmuştur. Araştırmalar gözden geçirildiğinde, intihar ile öfke ve saldırganlık arasındaki ilişkileri gösteren çalışmaların sıklığı da dikkat çekmektedir1-4. Saldırgan davranışlar ve öfke, intihar davranışı için önemli bir risk faktörü olarak ele alınmaktadır5. Çalışmamızda öfke puanlarının her iki grupta da cinsiyetler arasında farklılık göstermediği (p<0,05) görülmüştür. Bu sonucumuz, hem saldırgan davranışlar, hem de intihar davranışı bulunan erkeklerin oranının kızlara göre anlamlı düzeyde yüksek bulunduğu çalışma sonuçlarıyla örtüşmemektedir26. Bu farklılığı oluşturan nedenlerden biri toplumumuzda kızların erkekler kadar öfke duygusunu ifade etmeleri olabilir. Kaynaklarda, saldırganlık, dürtüsel davranışlar ve intihar arasındaki ilişkileri destekleyen çalışmalara da sıklıkla rastlanmaktadır15-17. Bizim çalışmamızda da dürtüsellik ve öfke ile daha önce intihar girişimi varlığı ve kendini yaralama davranışı varlığı arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır (p<0,001). Ergenlerin kendine zarar verme davranışları çoğunlukla dürtüseldir ve bu ergenlerin büyük kısmı dürtü ve öfke kontrolünde sorun yaşamaktadır.İntihar girişiminde bulunan ergenlerin mevcut ilaç kullanımı ile dürtüsellik puanları arasında bir ilişki bulunmamıştır (p>0,05). Sonuç olarak öfke ve dürtüselliğin intihar girişiminde bulunan ergenlerde sağlıklı ergenlere göre daha fazla görüldüğü; ergen intihar davranışı için risk değerlendirmede, önlem ve tedavi yaklaşımında üzerinde durulması gerektiği düşünülmektedir. 151 Çalışmanın sonucunu genelleyebilmek açısından bu alanda daha geniş örneklemli, standardize ve yaşa uygun ölçek ve yöntemlerin kullanılabileceği; ergende öfke ve dürtüselliğin intihar girişiminde bulunma konusundaki belirleyiciliğini değerlendirmede intihar davranışının etyolojisinde yer alan diğer psikiyatrik, bireysel, ailesel, sosyal ve çevresel etkenlerle birlikte incelenebileceği klinik ve toplum örneklemli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Maiuro RD, O’Sullivan MJ, Michael MC, Vitaliano PP. Anger, hostility, and depressionin assaultive vs suicide attempting males. J Clin Psychol 1989;45:531-41. doi: 10.1002/1097-4679(198907)45:4<531 Wetzler S, Asnis GM, Hyman RB, Virtue C, Zimmerman J, Rathus JH. Characteristics of suicidality among adolescents. Suicide Life Threat Behav 1996;26:37-45. Minarik MJ, Myatt R, Mitrushina M. Adolescent multiphasic personality inventory and its utility in assessing suicidal and violent adolescents. Suicide Life Threat Behav 1997;27:278-84. doi: 10.1111/j.1943-278X.1997.tb00410.x Castrogiovanni P, Pieraccini F, Di Muro A. Suicidality and aggressive behavior. Acta Psychiatr Scand 1998;97:144-8. doi: 10.1111/j.1600-0447.1998.tb09977.x Clothier JJ. Suicide, 1997 (http //www.uams.edu/department of psychiatry) Simonds JF, McMahon T, Armstrong D. Young suicide attempters compared with a control group: psychological, affective and attitudinal variables. Suicide Life Threat Behav 1991;21:134-51. doi: 10.1111/j.1943-278X.1991.tb00461.x Miotto P, De Coppi M, Frezza M, Petretto D, Masala C, Preti A. Suicidal ideation and agressiveness in school-aged youths. Psychiatry Res 2003;120:247-55. doi:10.1016/S0165-1781(03)00193-8 Goldney R, Winefield A, Saebel J, Winefield H, Tiggeman M. Anger, suicidal ideation and attempted suicide a prospective study . Compr Psychiatry 1997;38:264-8. doi:/10.1016/S0010-440X(97)90058-4, Stein D, Apter A, Ratzoni G. Association between multiple suicide attempts and negative affects in adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998;37:488-94. doi:10.1097/00004583-199805000-00011 Kingsbury S, Hawton K, Steinhardt K, James A. Do adolescents who take overdoses have specific psychological characteristics? A comparative study with psychiatric and community controls. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38:1125-31. doi:10.1097/00004583-199909000-00016 Hoberman HM, Garfinkel BD. Completed suicide in youth. Can J Psychiatry 1988;33: 494-504. Fox C, Hawton K (editors). Deliberate self harm in adolescence. London: Jessica Kingsley Publishers, 2004: 17-24. Hawton K, James A. Suicide and deliberate self harm in young people BMJ 2005;330:891-4. doi: 10.1136/bmj.330.7496.891 Çetin FÇ, Coşkun A, İşeri E ve ark. İntihar Davranışı. Öncü B, editör. Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Temel Kitabı. Ankara: Hekimler Yayın Birliği, 2008:503-12. Plutchik R, Praag HM, Conte HR. Correlates of suicide and violence risk III: A two-stage model of countervailing forces. Psychiatry Res 1989;28:215-25. doi:10.1016/0165-1781(89)90048-6 Conner KR, Meldrum S, Wieczorek WF,Duberstein PR, Welte JW. The association of irritability and impulsivity wıth suicidal ideation among 15 to 20 year old males. Suicide Life Threat Behav 2004;34:363-73. doi: 10.1521/suli.34.4.363.53745 Michaelis BH, Goldberg JF, Davis GP, Singer TM, Garno JL, Wenze SJ. Dimensions of impulsivity and aggression associated wıth suicide attempts among bipolar patients A preliminary study. Suicide Life Threat Behav 2004;34:172-7. doi: 10.1521/suli.34.2.172.32783 152 Akın ve ark. Ergenlerde İntihar Girişimi, Öfke ve Dürtüsellik 18. McKeown RE, Garrison CZ, Cuffe SP. Incidence and predictors of suicidal behaviors in a longitudinal sample of young adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998;37:612-9. doi :10.1097/00004583-199806000-00011 19. Özer AK. Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçekleri Ön Çalışması. Turk J Psychol 1994;9:26-35. 20. Güleç H, Tamam L, Güleç MY ve ark. Barrat Dürtüsellik Ölçeği-11 (BIS)’in Türkçe Uyarlamasının Psikometrik Özellikleri. Klin Psikofarmakol Bul 2008;18:251-8. 21. Beck AT, Schuyler D, Herman L, (editors). Prediction of suicide. First Ed. Maryland: Charles Press Publishers, 1974: 282. 22. Dilbaz N, Bitlis V, Bayam G, Berksun O, Holat H, Tüzer T. İntihar Niyeti Ölçeği: Geçerlilik ve Güvenilirliği. 3P Dergisi 1995;3:28-31. Marmara Medical Journal 2012;25:148-52 23. Kashden J, Fremouw WJ, Callahan TS, Franzen MD. Impulsivity in suicidal and nonsuicidal adolescents. J Abnorm Child Psychol 1993;21:339-53. doi: 10.1007/BF00917538 24. Zouk H, Tousiqnant M, Sequin M, Lesage A, Turecki G. Characterization of impulsivity in suicide completers: Clinical, behavioral and psychosocial dimensions. J Affect Disord 2006;92:195-204. 25. Klonsky ED, May A. Rethinking impulsivity in suicide. Suicide Life Threat Behav 2011;40:612-9. doi: 10.1521/suli.2010.40.6.612 26. Inamdar SC, Lewis DO, Siomopoulos G, Shanok SS, Lamela M. Violent and suicidal behavior in psychotic adolescents. Am J Psychiatry 1982;139:932-5. 153 Olgu Sunumu / Case Report DOI: 10.5472/MMJ.2012.02310.1 Fronto-temporal Bunamaya Eşlik Eden Klüver-Bucy Sendromu Klüver-Bucy Syndrome Accompanied with Fronto-temporal Dementia Gülsüm CANTÜRK 1, Nurhan FISTIKCI1, Sıla YAZAR2, Latif PARKAN3 13. Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, İstanbul, Türkiye 212. Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, İstanbul, Türkiye 3Serbest Psikiyatrist, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Klüver-Bucy sendromu durgunluk (plasidite), görsel agnozi, artmış cinsel uğraşı, hiperoralite, hipermetamorfoz, duygulanımda ve diyet alışkanlıklarında değişiklerle karakterizedir. Olgumuzda, 64 yaşında, sağ elini kullanan bir erkek hasta sunulmaktadır. Yapılan klinik muayenesi, psikometrik test ve radyolojik incelemeleri sonucunda Klüver-Bucy tanısı konulmuştur. Elde edilen pozitron emisyon tomografisi (PET) ve kraniyal magnetik rezonans gürüntüleme (MRI) sonuçları da, Klüver-Bucy sendromunda temel mekanizma olarak tanımlanan bilateral amigdala tutulumunu göstermiştir. Bu vaka sunumunda, frontotemporal bunama ile birlikte bulunan bir Klüver-Bucy sendromu tartışılmıştır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:153-5) Anahtar Kelimeler: Klüver-Bucy Sendromu, Fronto-temporal bunama, Pozitron Emisyon Tomografisi Klüver-Bucy syndrome is characterized by visual agnosia, increased sexual engagement, placidity, hyperorality, hypermetamorphosis, alterations in affection and dietary habits. A right-handed 64-year-old man is presented with Klüver-Bucy syndrome. The clinical examination, psychometric tests and radiological examinations confirmed the diagnosis of Klüver-Bucy syndrome. The results obtained from positron emission tomography (PET) and cranial magnetic resonance imaging (MRI) showed bilateral involvement of the amygdala, defined as the basic mechanism in Klüver-Bucy syndrome. In this case report, a Klüver-Bucy syndrome with fronto-temporal dementia is discussed. (Marmara Medical Journal 2012;25:153-5) Key Words: Klüver-Bucy syndrome, Fronto-temporal dementia, Positron Emission Tomography Giriş Klüver-Bucy sendromu nadir olarak görülen karmaşık bir sendromdur. Başlıca durgunluk (plasidite: korku ve öfke yaratan durumlara azalmış motor ve sözel tepki), görsel agnozi (nesneleri, elleri yerine, ağızları ile inceleme, zihinsel körlük), artmış cinsel uğraşı, hiperoralite (olur olmaz şeyleri yeme eğilimi, aşırı yeme eğilimi) ve hipermetamorfoz (görüş alanlarına giren her nesneye artmış ilgi), duygulanımda ve diyet alışkanlıklarında değişiklerle karakterizedir. Sayılan belirtilerden üç tanesinin bulunması halinde Klüver-Bucy sendromu tanısı konmaktadır1. Sendrom ilk defa Klüver ve Bucy tarafından 1938 ve 1939 yıllarında, maymunlarda bilateral temporal lobektomi ile oluşturulabilen davranış değişikliklerini göstermeleri ile tanımlanmıştır2,3. Genellikle amigdala veya amigdalaya ait yolaklardaki lezyonlar ile ilişkilidir. Amigdala hasarının mutlaka iki taraflı olması gerektiği, tek taraflı lezyonlarda sendromun oluşmadığı yaygın bir kanı iken, tek taraflı hasara ait olgu bildirimleri (sol temporalektomi ve sağ amigdala hasarı) ve sonrasında da benzer belirtilerin olabileceği bildirilmiştir4-6. Herpes simpleks ensefaliti, anoksik-iskemik ensefalopati, kafa travması, Pick hastalığı, transtentorial herniyasyon, adrenolökodistrofi, Reye sendromu, CO zehirlenmesi, subdural kanama gibi hastalıklar İletişim/Correspondance to: Dr. Nurhan Fıstıkçı, 3. Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, Bakırköy, İstanbul, Türkiye E-posta: nurhanfistikci@gmail.com Başvuru Tarihi/Submitted: 11.07.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 04.09.2012 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. 154 Cantürk ve ark. Fronto-temporal Bunamaya Eşlik Eden Klüver-Bucy Sendromu Klüver-Bucy sendromu nedenleri arasında sayılmaktadır1,7. İnsanlarda tüm belirtilerin bir arada olduğu Klüver-Bucy sendromu nadiren görüldüğü gibi, belirtilerin klinik görünümleri de farklı olabilmektedir. Yüz ifadesini ayırt etme güçlüğü (prosopagnozi), sakinlik ve uysallık veya künt duygulanım, hipermetamorfoz, hiperoralite veya aşırı yeme, değişmiş-artmış cinsel davranışlar gibi belirtilerden bazılarının bir arada bulunduğu klinik tablolar tanımlanmıştır1. Özellikle frontal lob tutulumunu da içeren durumlarda olmak üzere, frontal ve temporal lob lezyonları psikiyatrik belirtilerle de yakından ilişkilidir8. Fronto-temporal bunama, frontal lob ve temporal lobun birlikte veya ayrı ayrı ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize, başlıca davranışsal ve bilişsel işlevlerde bozulma ile seyreden bir sendromdur ve tüm bunama tablolarının %10'unu oluşturmaktadır. Fronto-temporal bunama seyri sırasında yaklaşık %20 vakada hiperoralite ve diyet değişiklikleri gibi Klüver-Bucy senromu ile uyumlu bulgular izlenmektedir9,10. Bu vakada, frono-temporal bunama ile birlikte bulunan bir Klüver-Bucy sendromu tartışılmıştır. Olgu Sunumu Olgumuzda, 64 yaşında, sağ elini kullanan bir erkek hasta sunulmaktadır. Hastanemiz ayaktan tedavi ünitesine, aşırı cinsel istek, kadınlara yönelik uygunsuz cinsel davranışlar, sürekli yemek yeme isteği, çocuksu ve uygunsuz davranışlar, sakince etrafı seyretme ve soru ve davranışlara tepki vermeme tablosuyla başvurdu. Ailesinden alınan bilgiye göre, bu durum 6 yıldır mevcut olan, nöroloji kliniği tarafından tanı konulan ve takip edilen bunama tablosuna, son 2 yıldır eklenmişti. Önce aşırı uysallık ve sakinlik hali sergileme, korku ve öfke gibi tepkilerde belirgin azalmayla başlamıştı. Aile tarafından engellenmesini gerektiren uygunsuz ve aşırı şekilde yemek yeme, cinsel içerikli şarkılar söyleme, çıplak dolaşma ile başlayıp, kadınlara sözel ve elle taciz ile giderek şiddeti artan uygunsuz cinsel davranışlar eklenerek tablonun şiddeti 2 yıl süresince giderek artmıştı. Premorbid olarak psikiyatrik hastalık öyküsü olmayan, saygın, ağırbaşlı ve insan ilişkileri olumlu ve uyumlu biri olarak tanımlanıyordu. Psikiyatrik Muayenesinde; Bilinci açık, yönelim bozukluğu olmayan, öz bakımı yeterli, yaşında gösteren hasta, ilgisiz ve çocuksu bir tutum içerisindeydi. Görüşmeye katılımı yetersizdi, sorulara sık sık uyarılınca yönelebiliyordu ve görüşme boyunca kendisine yemek verilmesini istiyordu. Psikomotor aktivitesi ve istemli dikkati azalmıştı. Cinsel inhibisyon kaybı ve hiperfaji mevcuttu. Duygu durumu ötimik, duygulanımı apatikti. Algı bozukluğu yoktu. Konuşma miktarı az, konuşma hızı normaldi. Düşünce içeriği fakirleşmişti, perseverasyon mevcuttu. Sanrı veya obsesyon yoktu. Muhakeme, soyut düşünce ve bellek kapasitesi yetersizdi. İç görüsü yoktu. Tıbbi özgeçmişinde ve soy geçmişinde özellik yoktu. Alkol ve diğer madde kullanım öyküsü mevcut değildi. Sistemik ve nörolojik muayenesinde özellik yoktu. Laboratuar Bulguları; Rutin biokimya, tam idrar incelemesi, tiroid fonksiyonları, CRP, RF ve sedimantasyon, folat, ve Vitamin B12, ferritin, HBsAg, VDRL, idrar toksikolojisi, Anti HCV, Anti HIV testleri normaldi. Marmara Medical Journal 2012;25:153-5 EEG; normal idi. Kranial MRI incelemesinde; Kortikal fissür ve sisternalarda belirginleşme, ventriküler sistemde atrofiye ikincil ektazi ve özellikle her iki temporal lobda (amigdalayı da kapsayan) ve hipokampüste atrofi izlenmekteydi (Şekil l). Kısa Akıl Muayenesi test skoru: 17 Nöropsikolojik Test İncelemesinde; Frontal aksa ilişkin belirgin bulgulara eşlik eden ileri derecede bellek bozukluğu ve görsel uzaysal işlev bozukluğu ile karakterize bilişsel yıkım tespit edildi. Bulgular, frontotemporal tipte bunama ile uyumlu olarak değerlendirildi. Beyin PET incelemesinde; Superior ve inferior frontal kortekste ve her iki temporal kortekste belirgin, amigdala bölgesini kapsayan fludeoksiglukoz (FDG) tutulum azlığı, bu bölgelerde düşük glukoz metabolizması lehine değerlendirilmiş olup bu bulgular frontotemporal bunama ile uyumlu bulunmuştur (Şekil 1). Tartışma Hastamızda mevcut olan plasidite, hiperfaji ve hiperseksüalite Klüver-Bucy sendromunun klinik bulgularındandır. Lilly ve arkadaşları Klüver-Bucy tanısı için en az üç bulgunun gerekliliğini vurgulamaktadırlar1. Ayrıca yapılan radyolojik incelemeler sonucunda elde edilen PET ve kraniyal MRI sonuçları da, KlüverBucy sendromunda temel mekanizma olarak tanımlanan bilateral amigdala tutulumunu göstermektedir2,3. Bu bulgularla hastamızda fronto-temporal bunamaya eşlik eden Klüver-Bucy sendromu tanısı kondu. Olgunun, kısa akıl muayenesi (KAM) ölçeği skorunun 17 puan olması, ev dışındaki bağımsızlığını yitirmesi, düşünce içeriğinin fakirleşmesi, perseverasyon mevcudiyeti, muhakeme kaybı, soyut düşünce ve bellek kapasitesindeki ileri derecede yetersizlik, görsel uzaysal işlev bozukluğu hastada orta evrede bunama olduğunu düşündürmüştür. Hastanın yatırılarak yapılan tedavisinde, mevcut 20 mg/gün memantin tedavisine ek olarak 2mg/gün risperidon ve 200 mg/gün ketiyapin eklendi ve bu tedaviyle cinsel disinhibisyon tablosunda ayaktan takibine imkân verecek düzeyde kısmi düzelme sağlandı. Bunama tablolarına eşlik eden Klüver-Bucy sendromu olguları literatürde nadir de olsa bulunmaktadır. Örneğin Alzheimer hastalığının amigdala tutulumu olan tipinden bahsedilmektedir 10. Şekil 1. Solda hastanın aksiyal kesitte kranyal MRİ, sağda ise PET görüntülemesi verilmiştir. Kranyal MRİ’de fronto-temporal atrofi, PET’de frontal-temporal alanda ve amigdalada glukoz metabolizmasında azalma belirgindir. Marmara Medical Journal 2012;25:153-5 Fronto-temporal bunama ve Alzheimer hastalığında amigdala atrofisi olabileceğini gösteren bir araştırma ve vaka bildirimleri bulunmaktadır11-13. Bu olgu sunumunda tartışılan fronto-temporal bunamaya eşlik eden Klüver-Bucy vakası, sık rastlanmayan iki taraflı amigdala tutulumunun eşlik ettiği bir nöropsikiyatrik tabloyu ortaya koyması açısından önem taşımaktadır. Cantürk ve ark. Fronto-temporal Bunamaya Eşlik Eden Klüver-Bucy Sendromu 6. 7. 8. 9. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. Lilly R, Cummings JL, Benson DF, Frankel M. The human Kluver-Bucy syndrome. Neurology 1983, 33:1141-5. Klüver H, Bucy PC An analysis of certain effects of bilateral temporal lobectomy in the rhesus monkey with sperial reference to psychic blindness. J Psycho 1938. 5:33-54. Klüver H, Bucy PC. Preliminary analysis of functions of the temporal lobes in monkeys. Arch Neurol Psychiat 1939.42:979-1000. Ghika-Schmid F, Assal G, De Tribolet N, Regli F. Kluver-Bucy syndrome after left anterior temporal resection. Neuropsychologia 1995, 33:101-13. Yoneoka Y, Takeda N, Inoue A, et al. Human Kluver-Bucy syndrome following acute subdural haematoma. Acta Neurochir (Wien) 2004, 146:1267-70. doi: 10.1007/s00701-004-0373-6 10. 11. 12. 13. 155 Chou CL,Lin YJ, Sheu YJ,Lin CL, Hseuh IH. Persistent Klüver-Bucy syndrome after bilateral temporal lobe infarction. Acta Neurol Taiwan 2008 Sep; 17: 199-202. Auvichayapat N, Auvichayapat P, Vatanatorn J, Thamaroj J, Jitpimolmard S. Kluver-Bucy syndrome after mycoplasmal bronchitis. Epilepsy Behav 2006;8:320-2.doi: 10.1016/j.yebeh.2005.10.005 Ozdemir H,Rezaki M. Klüver-Bucy-like syndrome and frontal symptoms following cerebrovascular disease. Türk Psikiyatri Derg 2007; 18: 184-8. Mendez MF, Perryman KM. Neuropsychiatric features of frontotemporal dementia:evaluation of consensus criteria and review. J Neuropsychiatry Clin Neurosci.2002 ; 14:424-9. Kile SJ, Ellis WG, Olichney JM, Farias S, DeCarli C.AIzheimer abnormalities of the amygdala with Kluver-Bucy symptoms: an amygdaloid variant of Alzheimer disease. Arch Neurol 2009 Jan ;66: 125-9. doi: 10.1001/archneurol.2008.517 Boccardi M, Pennanen C, Laakso MP, et al. Amygdaloid atrophy in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. Neurosci Lett 2002;335:139-43. Filley CM, Cullum CM. Early detection of fronto-temporal degeneration by clinical evaluation. Arch Clin Neuropsychol 1993;8:359-67. Poetter C E, Stewart JT. Treatment of indiscriminate, inappropriate sexual behavior in frontotemporal dementia with carbamazepine. J Clinical Psychopharmacol 2012;32: 137-8. doi: 10.1097/JCP.0b013e31823f91b9 156 Olgu Sunumu / Case Report DOI: 10.5472/MMJ.2012.02464.1 Jeneralize Kore-Ballismus ile Başvuran ve İlk Kez Diabetes Mellitus Tanısı Alan bir Olgu Sunumu Generalized Chorea-Ballism Case with Newly Diagnosed Diabetes Mellitus Betül ÖZDİLEK, Esma KOBAK, Mustafa ÜLKER, Gülay KENANGİL Nöroloji Bölümü, Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Özet Abstract Kore ve ballismus hiperkinetik hareket bozukluklarıdır. Hiperglisemi bu hareket bozukluklarının nadir bir nedenidir. Bu vakada akut başlangıçlı jeneralize kore-ballismus ile başvurup, kan tetkiklerinde hiperglisemi saptanan ve yeni diabetes mellitus tanısı konan bir hasta sunulmuştur. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:156-8) Anahtar Kelimeler: Kore-Ballismus, Hiperglisemi, Kranial MR, Prognoz Chorea and ballism are hyperkinetic movement disorders. Hyperglycemia is a rare cause of these movement disorders. Here, we report a case of generalized chorea-ballism with newly diagnosed diabetes mellitus. (Marmara Medical Journal 2012;25:156-8) Key Words: Chorea-Ballism, Hyperglycemia, Cranial MR, Outcome Giriş Hiperkinetik hareket bozuklukları istemsiz oluşan amaç dışı hareketlerdir. Kore düzensiz, hızlı, sıçrayıcı veya akıcı, genellikle ekstremitelerin distalini tutan küçük amplitüdlü istemsiz hareketler olarak tanımlanır. Eğer bu istemsiz hareketin amplitüdü büyükse ve ekstremitenin proksimalini tutuyorsa, buna ballismus denir1. Koreik ve ballistik hareketler bazen bir arada bulunurlar. Bu hareket bozuklukları genellikle 50 yaş üzerinde ve kadınlarda daha sık görülmektedir1-4. Kore-ballizm, altta yatan nedenin niteliğine göre primer ve sekonder olmak üzere ikiye ayrılır. Genetik olmayan koreler; vasküler, otoimmün, ilaçlara bağlı, metabolik ya da enfeksiyon nedenli olabilir. Yaşlılarda vasküler etyoloji daha sık iken, gençlerde enfeksiyon ya da otoimmun nedenli koreler sıktır5. Hiperglisemi, kore ve ballismusa neden olmaktadır6. Ketotik olmayan hiperglisemide, bilinç düzeyinde değişiklik olmaz ama, tek taraflı veya jeneralize kore-ballismus gelişir. Kan şekeri kontrol altına alınınca kore-ballismusda iyileşme olur7. Pisani ve arkadaşları, T1 ağırlıklı magnetik rezonans (MR) görüntülemelerinde putaminal hiperintensite olsun olmasın, akantositozlu diyabetik hastalarda ketotik olmayan hiperglisemide kore-ballismus riskinin arttığını bildirmiştir8. Kore-ballismusa neden olan hiperglisemide etkilenen tarafın kontralateralinde putamen, globus pallidus ve subtalamik nükleuslarda beyin bilgisayarlı tomografi (BT) ve T1 ağırlıklı MR görüntülemelerde hiperintens lezyon izlenebilmektedir2-4,9. Bu yazıda akut başlangıçlı jeneralize kore ve ballismus ile başvuran ve tetkikleri sırasında ilk kez diabetes mellitus tanısı konan bir olgu sunulmuştur. Olgu Sunumu 58 yaşında kadın hasta 3 haftadır özellikle vücut sağ yarısında daha belirgin olan ve tüm vücuda yayılan istemsiz hareketler nedeniyle başvurdu. Özgeçmişinde bilinen bir hastalık öyküsü İletişim/Correspondence to: Dr. Betül Özdilek, Nöroloji Bolümü, Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Erenköy, İstanbul, Türkiye E-posta: betulozdilek@yahoo.com Başvuru Tarihi/Submitted: 27.06.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 29.08.2012 © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. Marmara Medical Journal 2012;25:156-8 olmayan ve soygeçmişinde özellik saptanmayan hastanın nöroleptik ilaç, sigara veya alkol kullanımı yoktu. Nörolojik muayenesinde; özellikle sağ vücut yarısında ve yüzde belirgin, bilateral distal bölgelerde, ara ara proksimal bölgelere de yayılan sıçrayıcı tarzda koreik ve ballistik istemsiz hareketleri mevcuttu. Bunun dışında nörolojik muayenesi normaldi. Laboratuvar tetkiklerinde açlık kan şekeri 495 mg/dL, glikolize hemoglobin A1C: %11, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, lipid profili, tiroid fonksiyon testleri, hemogram, vitamin B12 ve folat düzeyi, enfeksiyon belirteçleri (eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), C-reaktif protein (CRP) normaldi. Başvuru sırasında çekilen kranial MR incelemesinde T1 ağırlıklı kesitlerde patolojik bir lezyon saptanmadı (Şekil 1A). Ayırıcı tanı açısından yapılan tetkiklerde; antinükleer antikor, antifosfolipid Ig G, Ig M antikorları negatif, antitrombin III düzeyi %86 (%70-125), 24 saatlik idrarda bakır düzeyi 13,4 µg (15-70), serum seruloplazmin düzeyi 0,39 mg/dL (0,2-0,6) saptandı. Huntington hastalığı ayırıcı tanısı açısından gönderilen genetik tetkik sonucunda trinükleotid tekrarı normal geldi. Hastanın nöroakantositoz açısından yapılan periferik yayması normal olarak değerlendirildi. Kan şeker ölçüm takiplerine göre insülin tedavisi başlandı. Antidiyabetik tedavi sonrasında istemsiz hareketlerinde minimal azalma görülen hastaya semptomatik tedavi olarak Haloperidol tablet 5 mg/gün başlandı ve tedricen 15 mg/gün’e çıkıldı. Bir hafta sonra çekilen kontrol kranial MR T1 ağırlıklı görüntülemelerinde bilateral putamen ve sol kaudat nükleus başında hiperintens lezyonlar gözlendi (Şekil 1B). Hastanın takiplerinde, insülin ve haloperidol tedavisi ile istemsiz hareketlerinde 4 haftada belirgin azalma tespit edildi. Özdilek ve ark. Jeneralize Kore-Ballismus ve Diabetes Mellitus 157 Hiperglisemiye bağlı hiperkinetik hareket bozuklukları ilk kez 1960 yılında Bedwell tarafından tanımlanmıştır10. Hastalar genellikle yaşlı Asyalı kadınlardır ve bu durumun, postmenopozal dönemde artmış dopaminerjik aktivite ve genetik yatkınlık ile ilişkili olduğu düşünülmektedir1-4. Burada benzer olarak postmenopozal orta yaşlı bir hasta sunulmuştur. Bazal ganglia disfonksiyonuna neden olan patofizyolojinin multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir. Hiperglisemi serebral kan akımında azalmaya neden olur4,9 ve maksimum azalmanın da bazal ganglionlarda olduğu ve bunun gamma-aminobutirik asit (GABA) miktarında azalmaya neden olduğu düşünülmektedir. GABA ve asetilkolinin azalması, enerji kaybı ve metabolik asidoz da hiperglisemiyle ilişkili kore ve ballismusa neden olan hipotezlerdir11. Ayrıca, pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmaları azalmış serebral glukoz metabolizmasını, tek foton emisyon komputerize tomografi (SPECT) çalışmaları da bazal ganglialarda azalmış hipoperfüzyonu göstermektedir. Bu bulgular vasküler otoregülasyonda lokal azalma ve önceden var olan mikroanjiopatik hastalıklar ve metabolik düzensizlikle ilişkilidir4,9,12. Son zamanlarda bildirilen hiperglisemiye bağlı kore ve ballismus olgularınının radyolojik görüntülemelerinde, erken dönemde bazal ganliyonlarda BT incelemesinde hiperdens ve T1 ağırlıklı MR sekanslarında hiperintens lezyonlar görülmektedir. Bununla birlikte bazı çalışmalar izole putaminal lezyonları göstermektedir. Lee ve arkadaşları bu klinik bulguların benign ve nöroradyolojik bulguların reversibl olduğunu göstermişlerdir2,3,9. Hiperglisemideki karakteristik BT ve MR bulguları hala tartışılmaktadır. Nörogörüntüleme bulgularının derin beyaz cevherde, putamende hiperglisemi ve hiperosmolaliteye sekonder peteşiyal hemoraji ve Wallerian dejenerasyona bağlı olabileceği öne sürülmektedir. Bununla birlikte bazı çalışmalarda görüntülemelerde anormal bulgu görülmeyebilmektedir13. Burada sunulan hastanın da akut dönemde çekilen T1 ağırlıklı MR görüntülemelerinde bazal ganglionlarda hiperintens lezyon saptanmadı. Hastanın istemsiz hareketleri kısmen azaldıktan sonra, birinci haftada çekilen kontrol MR görüntülemelerinde T1 ağırlıklı kesitlerde bilateral bazal ganglionlarda özellikle globus palliduslarda hiperintensiteler izlendi. Literatürde lezyonların ve kore-ballismusun genellikle tek taraflı olduğu, ancak nadiren bilateral de olabileceği bildirilmiştir4,6,14,15. Bu vakada da koreballismus sağda belirgin olsa da bilateral olarak mevcuttu. Hiperglisemiyle ilişkili kore ve ballismus hareket bozukluklarının prognozu genellikle iyidir, istemsiz hareketler 6 haftada tedaviyle Şekil 1A. İstemsiz hareketlerin başlamasının birinci gününde yapılmış olan T1 ağırlıklı beyin MR görüntülemesinde lezyon görülmemektedir. Şekil 1B. Birinci haftada çekilmiş T1 ağırlıklı beyin MR görüntülemesinde bilateral globus pallidus'da hiperintensite gözlenmektedir. Tartışma 158 Özdilek ve ark. Jeneralize Kore-Ballismus ve Diabetes Mellitus ortadan kalkmaktadır13. Ancak daha uzun süren olgular da vardır16. Kan glukoz kontrolü bazen kore ve ballismus tedavisinde yeterli olsa da, genellikle ilave nöroleptik gereksinimi olmaktadır. Bu olguda da, 4 haftalık insülin ve haloperidol tedavisiyle istemsiz hareketlerin kontrolünü sağlamıştır. Sonuç olarak; hiperglisemi bazal ganglionlarda nöronal disfonksiyona yol açarak hiperkinetik hareket bozukluklarına neden olabilmektedir. Yaygın hiperkinetik hareket bozukluğu ile başvuran ve önceden diabetes mellitus tanısı almamış olgularda, ilk radyolojik görüntülemelerde lezyon görülmese de hiperglisemi akla gelmeli ve bu konuda ayrıntılı laboratuvar tetkikleri yapılmalıdır. Metabolik nedenli hareket bozukluklarının tedavisi ve prognozu yüz güldürücü olduğundan bu önemlidir. Marmara Medical Journal 2012;25:156-8 6. 7. 8. 9. 10. 11. Kaynaklar 12. 1. 2. 3. 4. 5. Postuma RB, Lang AE. Hemiballism: revisiting a classic disorder. Lancet Neurol 2003;2:661-8. doi:10.1016/S1474-4422(03)00554-4 Lee EJ, Choi JY, Lee SH, et al. Hemichorea-hemiballism in primary diabetic patients: MR correlation. J Comput Assist Tomogr 2002;26:905-11. doi: 10.1097/00004728-200211000-00009 Lee BC, Hwang SH, Chang GY. Hemiballismus-hemichorea in older diabetic women: a clinical syndrome with MRI correlation. Neurology 1999;52:646-8. doi: 10.1212/WNL.52.3.646 Oh SH, Lee KY, Im JH, et al. Chorea associated with non-ketotic hyperglycemia and hyperintensity basal ganglia lesion on T1weighted brain MRI study: a meta-analysis of 53 cases including 4 present cases. J Neurol Sci 2002;200:57-62. doi: 10.1016/S0022510X(02)00133-8 Cardosa F. Chorea, ballism and athetosis. In: Jankovic J, Tolosa E, editors. Parkinson’s Disease & Movement Disorders, 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Press, 2007:236-45. 13. 14. 15. 16. Picollo I, Defanti CA, Soliveri P, et al. Cause and course in a series of patients with sporadic chorea. J Neurol 2003;250:429-35. doi: 10.1007/s00415-003-1010-7 Lin JJ, Chang MK. Hemiballism-hemichorea and non-ketotic hyperglycaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:748-50. doi:10.1136/jnnp.57.6.748 Pisani A, Diomedi M, Rum A, et al. Acanthocytosis as a predisposing factor for non-ketotic hyperglycaemia induced chorea-ballism. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1717-9. doi:10.1136/jnnp.2005.067033 Shan DE. Hemichorea-hemiballism associated with hyperintense putamen on T1-weighted MR images: an update and a hypothesis. Acta Neurol Taiwan 2004;13:170-7. Bedwell SF. Some observations on hemiballismus. Neurology 1960;10:619-22. Guisado R, Arieff AI. Neurologic manifestations of diabetic comas: correlation with biochemical alterations in the brain. Metabolism 1975;24:665-79. doi: 10.1016/0026-0495(75)90146-8, Hsu JL, Wang HC, Hsu WC. Hyperglycemia-induced unilateral basal ganglia lesions with and without hemichorea: a PET study. J Neurol 2004;251:1486-90. doi: 10.1007/s00415-004-0571-4 Branca D, Gervasio O, Le Piane E, et al. Chorea induced by nonketotic hyperglycaemia: a case report. Neurol Sci 2005;26:275-7. doi: 10.1007/s10072-005-0471-0 Ahlskog JE, Nishino H, Evidente VG, et al. Persistent chorea triggered by hyperglycemic crisis in diabetics. Mov Disord 2001;16:890-8. doi: 10.1002/mds.1171 Wintermark M, Fischbein NJ, Mukherjee P, et al. Unilateral putaminal CT, MR, and diffusion abnormalities secondary to nonketotic hyperglycemia in the setting of acute neurologic symptoms mimicking stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2004;25:975-6. Saleh MM, Zacks ES, Katz JS. Delayed recovery of diabetic chorea following correction of hyperglycemia. J Neurol 2002;249:1323-4. doi: 10.1007/s00415-002-0786-1 159 Photo Quiz DOI: 10.5472/MMJ.2012.02189.0 A 53-year-old Man with Disabling Arthropathy and Acute Renal Failure Vitorina M. SANTOS1, Christiane S. MARINHO2, Thiago A. VIEIRA2, José H. SALES Jr2, Diogo W.S. SOUZA2 1Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil 2Armed Forces Hospital, Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil A 53-year-old Brazilian man came to our hospital because of intense oliguria beginning three days before admission. He was a chronic alcohol abuser, with previous diagnosis of type 2 diabetes, dyslipidemia, arterial hypertension, and deforming arthropathy. For one week, he had taken high dosages of indomethacin for bilateral arthralgia on the ankles, wrists, and metacarpophalangeal, metatarsophalangeal and interphalangeal joints. On admission, his BMI was 22.8 Kg/m2, and he presented with signs of bilateral acute arthritis in association with numerous asymmetric hard nodules on the periarticular soft tissues. Except for scars on the elbows and right knee, no change was found by examination of cutaneous or mucous surfaces, and nails. There were conspicuous deforming osteoarticular and subcutaneous changes (Figure). Laboratory data: urea 97.6 mg/dL, creatinine 2.4 mg/dL, uric acid 12.2 mg/dL, ionized calcium 1.06 mmol/L, sodium 135 mEq/L, potassium 3.5 mEq/L, magnesium 1.4 mg/dL, glucose 136 mg/dL, ALT 184.8 U/L, AST 291 U/L, albumin 3.66 g/dL, globulins 3.1 g/dL, total bilirubin 0.34 mg/dL, prothrombin activity 89%, INR 1.07; red cells 3.17x1012/L, hemoglobin 8.6 g/dL, hematocrit 26.5%, MCV 84 fL, white cells 4.2x109/L, platelets 490 x 109/L. Laboratory data after hydration and nutritional support: urea 42.5 mg/dL, creatinine 0.9 mg/dL, uric acid 8.1 mg/dL, ALT 85.2 U/L, AST 40.1 U/L; red cells 3.37x1012/L, hemoglobin 9.3 g/dl, hematocrit 29%, MCV 86 fL, white cells 5.8x103/L, platelets 717 x109/L; cholesterol 159 mg/dL, LDL 93 Figure 1 mg/dL, HDL 18 mg/dL. The images of the echographic study of the kidneys were unremarkable. With clinical improvement, the patient was referred to the Rheumatology outpatient surveillance. What is your diagnosis? Correspondence to/İletişim: Prof. Dr. Vitorino Modesto dos Santos, Armed Forces Hospital, Estrada do Contorno do Bosque s/n, Cruzeiro Novo, 70658-900, Brasília-DF, Brazil Phone: #55-61 39662103 Fax: #55-61 32331599 E-mail: vitorinomodestos@gmail.com Submitted/Başvuru Tarihi: 03.06.2012 Accepted/Kabul Tarihi: 18.07.2012 © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. 160 Santos et al. Photo Quiz ANSWER to PHOTO QUIZ Chronic tophaceus gout and reversible acute renal insufficiency due to nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) Discussion The patient was an alcohol abuser with metabolic syndrome diagnosed with hyperuricemia since 1984. He had suffered several episodes of gouty arthritis1. Laboratory panels for collagen diseases were unremarkable, and radiography features showed typical findings of tophaceous gout. He did not adhere to the medical guidelines for gout, and developed disabling bilateral deforming arthropathy on all the extremities. In 2009, gouty tophi were excised from his elbows, and there was a septic arthritis at the right knee. Indomethacin and colchicine were often used as selfmedication for episodes of acute arthritis, and the actual occurrence of acute renal insufficiency followed the high dosages of NSAID. The alternative hypothesis of acute worsening of a chronic renal insufficiency was ruled out, based on the urea and creatinine levels before hospitalization (28.2 and 1.0 mg/dL, respectively). Moreover, the high levels found at admission showed a rapid improvement following hydration and nutritional management (42.5 and 0.9 mg/dL, respectively). The risk of renal failure in patients with gout include: dehydration, hypoalbuminemia, infection, obstructive uropathy, interstitial nephritis by urate crystals, hypercalcemia of immobilization, and drug adverse effects1-3. Renal collateral effects of NSAIDs mainly occur after the age of 50 years4, and transitory or permanently can affect the renal function1,3. Furthermore, oliguria and arterial hypertension can also occur abruptly1. Worth of note is the already confirmed association between hyperuricemia and metabolic syndrome, in addition to chronic alcoholism1. Hyperuricemia may inhibit the nitric oxide system in the kidneys and enhance the concentration of endothelin-1 as well; these phenomena originate in renal vasoconstriction with reduction of the arterial flux to the medullar region, propitiating the development of an acute renal insufficiency5. The changes observed in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels can be related to the alcohol abuse, which plays additional role in renal dysfunction associated with low serum albumin and use of NSAID3. Disabling chronic tophaceous gout developed because the non-adherent patient neglected the ominous consequences of untreated hyperuricemia for a long period6. Therefore, deposits of urate crystals occurred on cartilages, joints, tendons and soft tissues, causing dysfunctions and irreversible deformities6. Hyperuricemia is an independent factor associated with enhanced risk of acute renal injury, and high mortality among inpatients submitted to coronary intervention5. High serum levels of acid uric constitute a main risk in gout. However, it is amenable to prevention and control. If Marmara Medical Journal 2012;25:159-60 changes in lifestyle (e.g. adequate diet, control of hypertension, and abstention of alcohol) can be adopted as early as possible, the best outcomes are achieved. In addition to preventive measures, routine treatment of gout often includes allopurinol, NSAIDs, colchicine, corticosteroids, benzbromarone and probenecid. New alternative drugs are available or under investigation (e.g. febuxostat, pegloticase, rasburicase, interleukin-1 (IL-2) antagonists, and urate transporter-1 (URAT-1) inhibitors)1,4. At first, psoriatic arthropathy and rheumatoid arthritis could be considered as alternative diagnoses. This patient with severe polyarticular involvement had low serum levels of total bilirubin and cutaneous scars on the extensor surfaces of both elbows and on the right knee. Skin sequels of psoriasis often occur bilaterally at elbows and knees7, but the scars seen in our patient were due to surgery (removal of tophi and drainage of septic arthritis). Moreover, nail changes (e.g. trasversal striae, pitting, and subungueal hyperkeratosis)7 very frequently associated with psoriatic arthopathy were not found in the patient here reported. Worth of note, low levels of bilirrubin were related to the severity of rheumatoid arthritis8. This inverse relation is based on the antioxidant and anti-inflammatory properties of bilirubin (binding to serum albumin, clearing peroxyl radicals, decreasing oxidative stresses), and reduction of the levels of IL-2 and promotion of cytoprotection by biliverdin8. Hypothetically, similar phenomena might have a role in this severe tophaceous osteoarthopathy. References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Dubchak N, Falasca GF. New and improved strategies for the treatment of gout. Int J Nephrol Dis 2010; 3:145-66. Lee KA, Yoo WH. Immobilization hypercalcemia-associated acute renal failure in a patient with chronic tophaceous gout. Ren Fail 2009; 31:855-7. doi:10.3109/08860220903151393 Moon KW, Kim JH, Song R, Lee EY, Song YW, Lee EB. Risk factors for acute kidney injury by non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with hyperuricemia. Rheumatology (Oxford). 2011;50:2278-82. doi:10.1093/rheumatology/ker286 Stamp LK, Jordan S. The challenges of gout management in the elderly. Drugs Aging 2011;28:591-603. doi:10.2165/11592750-000000000-00000 Park SH, Shin WY, Lee EY, et al. The impact of hyperuricemia on inHospital mortality and incidence of acute kidney injury in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Circulation J 2011;75:692-7. doi:10.1253/circj.CJ-10-0631 Zychowicz ME, Pope RS, Graser E. The current state of care in gout: addressing the need for better understanding of an ancient disease. J Am Acad Nurse Pract 2010;22(Suppl 1):623-36. doi:10.1111/j.1745-7599.2010.00556.x Goldenstein-Schainberg C, Favarato MHS, Ranza R. Current and relevant concepts in psoriatic arthritis. Rev Bras Reumatol 2012;52:92-106. Fischman D, Valluri A, Gorrepati VS, Murphy ME, Peters I, Cheriyath P. Bilirubin as a protective factor for rheumatoid arthritis: an NHANES study of 2003-2006 data. J Clin Med Res 2010;2:256-60. doi:10.4021/jocmr444w 2012 Cilt Dizini Marmara Medical Journal 2012;25:161 161 2012 Yazar Dizini-Cilt 25 / 2012 Author Index-Volume 25 ABACIOGLU U, AĞAN K, AHISHALI E, AKIN E, AKOĞLU H, AKSU A, ALP H, ALTIN H, AMEER H, AMUI MO, ATACA P, ATASOY BM, AYDIN M, BATIREL HF, BAYSAL T, BEKSAÇ MS, BERKEM M, BİNGÖL CA, BORAN P, CANTÜRK G, CURE S, ÇAĞLAR HB, ÇAKIR EP, ÇALIŞKAN B, ÇETİN İA, ÇETİNKAYA F, DANE F, DEMİR H, DEMİREL B, DEMİREZEN Ş, DEMİRKAN F, DENİZBAŞI AA, EKER B, EKİNCİ Ö, ELDEŞ N, EMİR H, ERASLAN M, EREK Ş, EREN F, ERENUS M, EROĞLU E, EROĞLU SE, 32,74 123 58 148 138 32 103 103 41 45,107 100 32,74 64 74 103 53 47, 148 123 128 153 1 74 83 128 32,74 83 32,74 114 32 53 100 114, 138 64 47 41 16 93 26 10 10, 69,118 143 138 ESMER AÇ, FISTIKCI N, GİZENTİ S, GÖNENÇ I, GÖNÜLLÜ İ, GÜNEŞ P, GÜRAKAN B, GÜRPINAR ÖA, HACIOĞLU M, HOROZOĞLU H, İBRAHİMOV R, KAHRAMAN S, KALYONCU D, KANTAŞ ÖY, KARAALP A, KARAASLAN S, KARATAŞ Z, KARTAL M, KATGI A, KAYIRAN SM, KAYIRAN P, KENANGİL G, KILIÇ T, KOBAK E, KUŞÇU MK, MARINHO CS, MİDİ İ, MODESTO AAD ONUR OE, ÖKTEM S, ÖZCAN MA, ÖZÇAKAR N, ÖZDİLEK B, ÖZGEN Z, ÖZPOLAT Ç, ÖZSAN GH, ÖZTUNA D, PARKAN L, PEKCAN S, PİŞKİN Ö, SAATÇİOĞLU Ö, SABUNCUOĞLU O, 109 26, 153 96 96 87 96 143 5 26 41 32, 74 100 83 32 78 103 103 20 100 1,143 143 156 37 156 32,64 159 123 45,107 114,138 128 100 20 156 32 138 100 87 153 103 100 26 47 SALES JH, SANTOS VM, SANTOS LAM, SAZAK S, SERDAR ZA, SEVİM H, SOUZA DWS, SUNAR H, SUNGUR MZ, ŞAHİN SA, ŞAP F, ŞEKER A, TABO A, TAN MN, TANIR HG, TANRIKULU B, TAŞ S, TETİK E, TOKTAŞ Z, TOKUÇ G, TOPÇUOĞLU ÖB, TOPÇUOĞLU V, TUTAR E, URGANCI N, ÜLKER M, ÜNAL EA, ÜNDAR B, VIEIRA TA, YALÇIN AS, YAPIŞLAR H, YAŞAR Ş, YAZAR S, YAZICI D, YENER U, YILMAZ B, YILMAZ Y, YOLDEMİR T, YÖRÜK S, YUMUK PFÖ, 159 45, 107,159 45 143 96 5 159 16 64 1 103 37 26 20 53 37 16 78 37 128 47,123 47 128 83 156 138 100 159 64 133 96 153 16 37 83 41 10, 69, 118 78 74 162 2012 Cilt Dizini Marmara Medical Journal 2012;25:162 2012 Konu Dizini-Cilt 25 / 2012 Subject Index-Volume 25 Adolesan/Adolescent 41 Anizokori/Anisocoria 93 Antikoagülan ajan/Anticoagulant agents 138 Antioksidan enzimler/Antioxidant enzymes 133 Aort dilatasyonu/Aortic dilatation 103 Aort kökü anevrizması/Aortic root aneurysm 103 Artmış serum kreatin düzeyi/Increased CK level 41 Asistan hekimler/Resident doctors 20 Bahçıvan Pupillası/Gardener’s pupil 93 Bazal-bolus insülin tedavisi/Basal-bolus insulin therapy 16 Beslenme desteği/Nutritional support 32 Beta-katenin/Beta-catenin 53 Bilgilendirilmiş onam/Informed consent 78 Biliyer atrezi/Biliary atresia 83 Biliyer hipoplazi/Biliary hypoplasia 83 Bipolar bozukluk/Bipolar disorder 26 Cerebellum/Cerebellum 37 Cerrahi/Surgery 74 Çocuk/Child 1,128 Datura/Datura 93 Deliryum/Delirium 41 Dil/Language 1 Doğrulayıcı faktör analizi/Confirmatory factor analysis 87 Doğum/Birth 143 Doku tedavisi/Tissue therapy 5 Dürtüsellik/Impulsivity 148 Ekstazi/Ecstasy 41 Ekstraventriculer nörositom/Extraventricular neurocytoma 37 Embriyonik kök hücre/Embryonic stem cell 5 Empati/Empathy 87 Epilepsi/Epilepsy 123 Ergen/Adolescent 47,148 Erişkin kök hücreler/Adult stem cells 53 Erişkin yaş başlangıçlı/Adult-onset 96 Eritrosit deformabilitesi/Red blood cell deformability 133 Eritrosit/Erythrocyte 133 Etyoloji/Etiology 123 Ewing sarkom/Ewing’s sarcoma 100 Fronto-temporal bunama/Fronto-temporal dementia 153 FSH/LH oranı/FSH/LH ratio 69 Fz, LRP5/6/ Fz, LRP5/6 53 Gebeliğin akut yağlı karaciğeri/ Acute fatty liver of pregnancy 58 Gebeliğin intrahepatik kolestazı/ Intrahepatic cholestasis of pregnancy 58 Gebelik/Pregnancy 58,69 Geçerlilik/Validity 87 Gecikme/Delay 1 Güvenirlik/Reliability 87 Hasta alımı ve tutumu/Recruitment and retention 78 Hastaların görüşü/Patient’s perception 78 Hastane/Hospital 128 Heavy metal/Heavy metal 47 HELLP sendromu/HELLP syndrome 58 Hemostaz/Hemostasis 138 Hemşire/Nursing 32 Hepatoselüler hastalık/Hepatocellular disease 83 Hiperemezis gravidarum/Hyperemesis gravidarum 58 Hiperglisemi/Hyperglycemia 156 HPV genotipi/HPV genotype 10 HPV kliransı/HPV clearance 10 HPV persistansı/HPV persistence 10 ICSI/ICSI 69 İdrar/Urination 143 İdrar/Urine 64 INR düzeyi/INR levels 138 İnterlökin-1/Interleukin-1 114 İnterlökin-6/Interleukin-6 114 İntihar/Suicide 148 Intrauterin gelişme geriliği/Intrauterine growth retardation 109 İptal/Cancellation 69 İş doyumu/Job satisfaction 20 Jefferson Empati Ölçeği/Jefferson Empathy Scale 87 Kan akımı/Blood flow 118 Kanser/Cancer 32, 53 Karışım insülin tedavisi/Premeal mixed insulin therapy 16 Kemoradyoterapi/Chemoradiotherapy 32,74 Klinik araştırma/Clinical research 78 Klüver-Bucy Sendromu/Klüver-Bucy syndrome 153 Konuşma/Speech 1 Kore-Ballismus/Chorea-Ballism 156 Koroner arter bypass cerrahisi/ Coronary artery bypass graft surgery 16 Kranial MR/Cranial MR 156 Langerhans hücreli histiyositoz/Langerhans' cell histiocytosis 96 Lipid peroksidasyonu/Lipid peroxidation 133 Loeys-Dietz sendromu/Loeys-Dietz syndrome 103 Lokal ileri evre/Locally advanced stage 74 Malnütrisyon/Malnutrition 128 Malondialdehit/Malondialdehyde 64 Mekonyum/Meconium 143 Mezuniyet öncesi tıp eğitimi/ Undergraduate medical education 87 Midriyazis/Mydriasis 93 Mizaç/Temperament 26 Müzik tercihi/Music preference 47 Neonatal kolestaz/Neonatal cholestasis 83 Obsesif kompulsif bozukluk/ Obsessive Compulsive Disorder 26 Öfke/Anger 148 Oksidatif stres/Oxidative stress 64 Oktamer transkripsiyon faktörü-3/ Octamer transcription factor-3 5 Özefagus kanseri/Esophageal cancer 74 Perifoliküler kanlanma/Peri-follicular vascularity 118 Ph(-) ALL/Ph(-) ALL 100 Plasentaya sınırlı mozaiklik/Confined placental mosaicism 109 Pluripotent kök hücre/Pluripotent stem cell 5 Politerapi/Politherapy 123 Pozitron Emisyon Tomografisi/ Positron Emission Tomography 153 Preeklampsi and eklampsi/Preeclampsia and eclampsia 58 Prognoz/Outcome 156 Pulmoner tutulum/Pulmonary involvement 96 Rabdomiyoliz/Rhabdomyolysis 41 Rap/Rap 47 Sarılık/Jaundice 83 Sekonder lösemi/Secondary leukemia 100 Servikal sitoloji/ Cervical cytology 10 Şizofreni/Schizophrenia 64,133 SoxB1 transkripsiyon faktörleri/SOXB1 transcription factors 5 Spinal metastaz/Spinal bleeding 37 Tek taraflı/Unilateral 93 Timoma/Thymoma 103 Tıpta uzmanlık eğitimi/Medical residency training 20 Transfeksiyon/Transfection 5 Travmatik beyin hasarı/Traumatic brain damage 114 Tümör nekroz faktör alfa/Tumor necrosis factor alpha 114 Uniparental dizomi/Uniparental disomy 109 Varfarin/Warfarin 138 Vitamin K/Vitamin K 138 Wnt proteinleri/Wnt proteins 53 Yenidoğan/Neonatal 143 Yumurta kalitesi/Egg quality 118 Yumurta toplama/Egg retrieval 118 Z-skoru/Z-score 128 2012 Cilt Dizini Marmara Medical Journal 2012;25:163 2012 Hakem Dizini-Cilt 25 / 2012 Referee Index-Volume 25 Abdullah Bereket Ahmet Akıcı Asım Cingi Arzu Uzuner Atila Karaalp Ayhan Dağdeviren Aylin Tarcan Ayşe Arman Başar Atalay Berrak Yeğen Berrin Aytekin Beste Atasoy Betül Acunas Bilgen Başgut Bülent Erol Bülent Karadağ Can Akbal Can Erzik Cafer Adıgüzel Cihan Aksoy Cumhur Yeğen Bedrettin Yıldızeli Davut Tüney Deniz Yücelten Deniz Yalman Dilek Gogas Dilek İnce Günal Dilek Seçkin Ebru Toker Esen Akpek Esra Kaytan Sağlam Evrim Karadağ Saygı Fulya Çakalağaoğlu Deniz Konya Deniz Yalman Fatih Durmuşoğlu Ferhunde Öktem Figen Akalın Hakan Gündüz Hakan Akbulut Haner Direskeneli Hasan AYDIN Hüsnü Gökarslan İhsan Nuri Akpınar İlter Güney Kaan Kora Kadriye Ağan Kayıhan Uluç Koray Ak Lütfiye Mülazımoğlu Mehdi Süha Öğüt Mehmet Ali Gülpınar Mehmet Akman Mehmet Koç Mehmet Zihni Sungur Melda Karavuş Mithat Erenus Nazire Afşar Nural Bekiroğlu Oğuzhan Deyneli Osman Özdoğan Osman Sabuncuoğlu Özlem Güneysel Özlem Sarıkaya Özlem Yenice Tanju Pekin Tevfik Yoldemir Tufan Tarcan Raif Uçsel Rainer W Guillery Reşat Kasap Sait Karakurt Selim İsbir Selçuk Özden Sinan Arsan Sibel Kalaca Suzan Özer Tayfun Bavbek Volkan Topçuoğlu Yeşim Tunçok Zerrin Pelin Zeynep Demirçay Zeynep Eti 163