Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
Transkript
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Volume / Cilt 26 - Issue / Sayı 1 - January / Ocak 2013 Contents / İçindekiler Reviews / Derlemeler 1 Nanotechnology in the field of clinical oncology Klinik onkoloji alanında nanoteknoloji Mehmet Rıfkı Topçul, İdil Çetin 5 Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases Zülfiye Yeliz Akkaya, Pervin Dinçer Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and adolescents Sebla Gökçe İmren, Ayşe Burcu Ayaz, Canan Yusufoğlu, Ayşe Rodopman Arman 21 Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players before and after training Profesyonel futbolcularda egzersiz öncesi ve sonrası iskemi modifiye albumin düzeyleri Züleyha Yazıcı Özgen, Oya Gürbüz Can Duman, Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, İmran Göker, Serap Çolak, Aydın Özbek 30 Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education, tonsillectomy and appendectomy Romatoid artritin risk faktörleri: Eğitim düzeyi, tonsillektomi ve apendektomi Naci Polat, Ahmet Kılınç, A. Suha Yalçın Mohammad Mahdi Eftekharian 34 Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizi Quality of life and cost analysis of hospitalized patients receiving physical therapy Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi January / Ocak 2013 Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory workers Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçilerde kan ve idrar oksidatif stres parametreleri Online ISSN : 1309-9469 Print ISSN : 1019-1941 Volume / Cilt 26 Issue / Sayı 1 January / Ocak 2013 ● 25 Issue / Sayı 1 A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream alone and with benzoyl peroxide 5% lotion in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil peroksit ile birlikte kullanımının karşılaştırılması ● 17 Volume / Cilt 26 11 ● Original Articles / Özgün Araştırmalar Marmara Medical Journal / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Marmara Medical Journal İlknur Aktaş, Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım, Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yilmaz Kaysın, Ayşe Duygu Şilte Case Reports / Olgu Sunumları 39 A 2-month-old baby with CHARGE syndrome CHARGE sendromu tanısı alan 2 aylık bir bebek 43 Vajinal metastazı olan gestasyonel trofoblastik neoplazinin yönetimi Management of gestational trophoblastic neoplasia with vaginal metastasis Aysu Türkmen Karaağaç, Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner Işın Üreyen, Günsu Kimyon, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapısız, Reyhan Öcalan, Taner Turan, Nurettin Boran, Gökhan Tolunay Letter to Editor / Editöre Mektup 47 Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral response? Oya Yönal, Ramazan Kurt, Osman Özdoğan www.marmaramedicaljournal.org www.marmaramedicaljournal.org Marmara Medical Journal DERGI HAKKINDA Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından yayınlanan multidisipliner Ulusal ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele ulaşmayı hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, tıbbın her alanını içeren klinik ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu bildirimlerini, derlemeleri, davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları, toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini, ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı olgu sunumlarını, soru-cevaplar, tıp gündemini belirleyen güncel konuları ve özellikle Halk Sağlığı ve Tıp Eğitimi ile ilgili çalışmaları ve tıp öğrencilerinin yaptıkları çalışmaları yayınlar. Periyodu: Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanmaktadır. Yayına başlama tarihi : 1988 e-Yayına başlama tarihi: 2004 (2004 yılından 2011 yılına kadar sadece elektronik ortamda yayınlanmıştır.) Yayın Dili : Türkçe, İngilizce ISSN :1019-1941 eISSN :1309-9469 Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretim üyeleri, tıp öğrencileri İndekslendiği dizinler: EBSCO, SCOPUS, EMBASEExcerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH’s Database, Google Scholar, British Library, ULAKBİM Tıp Veri Tabanı (Türk Tıp Dizini), Türkiye Atif Dizini, Türk Medline (Ulusal Atif İndeksi), Türkiye Klinikleri Tıp Veri Tabanı, Milli Kütüphane-Türkiye Makaleler Bibliyografyası Makalelerin ortalama değerlendirme süresi: 2 haftadır Yayın Hakları: Marmara Medical Journal’in basılı ve web ortamında yayınlanan yazı, resim, şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtayla basılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir. Makale takibi - İletişim Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Tıbbiye cad No:49 Haydarpaşa 34668, İstanbul Tel: +90 216 4144734 Faks: +90 216 4144731 E-posta: mmj@marmara.edu.tr Yayınevi Marmara Üniversitesi Yayınevi Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379 E-posta: yayinevi@marmara.edu.tr Yayın Hizmetleri BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cad. 30/31, Kızılay 16420 Ankara Tel. 0312 431 3062 Faks: 0312 431 3602 E-posta: info@bayt.com.tr www.bayt.com.tr Baskı Tarihi: Ocak 2013 Dergi asitsiz kağıda basılmaktadır. ABOUT The Marmara Medical Journal is a multidisciplinary, academic publication of Marmara University, School of Medicine. It is an open access, double blind peer-reviewed journal. The journal aims to publish papers of general interest relating to advances in medical practice and novel treatments that will be of interest to general practitioners, medical students, and senior practitioners and specialists. We especially welcome papers on Public Health and Medical Education. MMJ also aims to publish all types of research conducted by medical students. It includes original research papers, case reports, reviews, articles about clinical and practical applications and editorials, short reports, letters to the editor and occcasionally a photo-quiz. Frequency : Three times a year ( January, May, October) Year of first print issue : 1988 Year of first online issue : 2004 (Between 2004 and 2011 the Journal was published solely in an electronic format.) Print ISSN : 1019-1941 eISSN : 1309-9469 Language : English and Turkish The articles published in the Marmara Medical Journal are indexed or abstracted in: EBSCO, SCOPUS, EMBASE / Excerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH’S Database, Google Scholar, The British Library, Turkish Academic Network and Information Center (ULAKBİM)-Turkish Medical Database, TURK MEDLINE - Türk Sağlık Bilimleri İndeksi (Index of Turkish Health Sciences), Türkiye Makaleler Bibliyografyası (Bibliography of Articles in Turkish Periodicals), Türkiye Klinikleri Tıp Dizini (Turkish Citation Index) We aim to reach a decision on all manuscripts within two weeks of submission. Permission Request: Manuscripts, tables, graphics, figures and pictures published in the Marmara Medical Journal cannot be reproduced, archieved in a system, used in advertisement materials, without a written permision. Citations can be included only in scientific articles with referral. Correspondence and communications Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Tıbbiye cad No:49 Haydarpaşa 34668, İstanbul, Turkey Tel: +90 216 4144734 Faks: +90 216 4144731 E-mail: mmj@marmara.edu.tr Publishing House Marmara Üniversity Press Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul, Turkey Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379 E-mail: yayinevi@marmara.edu.tr Publishing Services BAYT Scientific Research Publishing and Presentation Co. Ltd. Ziya Gökalp Cad. 30/31, Kızılay 16420 Ankara, Turkey Tel. +90 312 431 3062 Fax: +90 312 431 3602 E-mail: info@bayt.com.tr Printing Date: January 2013 The Journal is printed on acid-free paper. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Sahibi Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi adına / Owner, In the name of Deanship of Marmara University, School of Medicine Dekan / Dean Prof. Dr. Hasan Fevzi Batırel Editör / Editor-in-Chief Prof. Dr. Dilek Gogas Yavuz Editör Yardımcıları /Associate Editors Prof. Dr. Işıl Barlan Prof. Dr. Atilla Karaalp Doç. Dr. Asım Cingi Doç. Dr. Beste Atasoy Doç. Dr. Evrim Karadağ Saygı Doç. Dr. Arzu İlki İstatistik Editörü / Statistics Editor Prof. Dr. Nural Bekiroğlu Koordinatörler / Coordinators Seza Arbay, MS Dr. Vera Bulgurlu Uluslararası Editörler Kurulu / International Editorial Board Adnan Dağçınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Athanasios Fassas, Arkansas, ABD / Arkansas, USA Ayşegül Atmaca, Samsun, Türkiye / Samsun, Turkey Cem Ergon, İzmir, Türkiye / Izmir, Turkey Christoph Grüber, Frankfurt, Almanya / Frankfurt, Germany Christos Mantzoros, Boston, ABD / Boston, USA Devrim Dündar, Kocaeli, Türkiye / Kocaeli, Turkey Dilek Seçkin, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Emin Kansu, Ankara, Türkiye / Ankara, Turkey Esen Akpek, Baltimore, ABD / Baltimore, USA George Velmahos, Boston, ABD / Boston, USA Hakkı Arıkan, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey İbrahim Şahin, Malatya, Türkiye / Malatya, Turkey İhsan Nuri Akpınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Isac I Schnirer, Tel Aviv, İsrail / Tel Aviv, Israel Jan Lotvall, Gothenburg, İsveç / Gothenburg, Sweden Kaan Boztuğ, Viyana, Avusturya / Vienna, Austria Kayıhan Uluç, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Kazunori Okabe, Ube, Japonya / Ube, Japan Lydia Ioannido Mouzaka, Atina, Yunanistan / Athens, Greece Muzaffer Metintaş, Eskişehir, Türkiye / Eskisehir, Turkey Neşe Perdahlı Fiş, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Neşe Tuncer Elmacı, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Nima Rezaei, Tahran, İran / Tehran, Iran Oğuzhan Deyneli, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Olcay Yeğin, Antalya, Türkiye / Antalya, Turkey Önder Ergönül, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Özge Ecmel Onur, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Özlem Yenice, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Rainer W Guillery, Oxford, İngiltere / Oxford, England R Lucian Chirieac, Boston, ABD / Boston, USA Robert W Mahley, San Francisco, ABD / San Francisco, USA Scott J Swanson, Boston, ABD / Boston, USA Seval Güneşer, Adana, Türkiye / Adana, Turkey Todor A Popov, Sofya, Bulgaristan / Sofia, Bulgaria Toni Lerut, Leuven, Belçika / Leuven, Belgium Yoshifumi Naka, New York, ABD / New York, USA Yusuf Yazıcı, New York, ABD / New York, USA Tevfik Yoldemir, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Ziya Salihoğlu, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Yazarlara Bilgi Marmara Medical Journal - Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisine ilginize teşekkür ederiz. Derginin elektronik ortamdaki yayınına erişim www.marmaramedicaljournal.org adresinden serbesttir. Marmara Medical Journal tıbbın klinik ve deneysel alanlarında özgün araştırmalar, olgu sunumları, derlemeler, davet edilmiş derlemeler, mektuplar, ilginç, fotoğraflı soru-cevap yazıları (photo-quiz), editöre mektup, toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini yayınlamaktadır. Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanan Marmara Medical Journal hakemli ve multidisipliner bir dergidir. Gönderilen yazılar Türkçe veya İngilizce olabilir. Değerlendirme süreci Dergiye gönderilen yazılar, ilk olarak dergi standartları açısından incelenir. Derginin istediği forma uymayan yazılar, daha ileri bir incelemeye gerek görülmeksizin yazarlarına iade edilir. Zaman ve emek kaybına yol açılmaması için, yazarlar dergi kurallarını dikkatli incelemeleri önerilir. Dergi kurallarına uygunluğuna karar verilen yazılar Editörler Kurulu tarafından incelenir ve en az biri başka kurumdan olmak üzere iki ya da daha fazla hakeme gönderilir. Editör, Kurulu yazıyı reddetme ya da yazara(lara) ek değişiklikler için gönderme veya yazarları bilgilendirerek kısaltma yapmak hakkına sahiptir. Yazarlardan istenen değişiklik ve düzeltmeler yapılana kadar, yazılar yayın programına alınmamaktadır. Marmara Medical Journal gönderilen yazıları sadece online olarak http://marmaramedicaljournal.org/submit adresinden kabul etmektedir. Yazıların bilimsel sorumluluğu yazarlara aittir. Marmara Medical Journal yazıların bilimsel sorumluluğunu kabul etmez. Makale değerlendirmek için gönderildiği sırada Yayın Hakkı Devir Formu ve çıkar çatışması formu imzalanıp dergiye iletilmelidir. Gönderilen yazıların dergide yayınlanabilmesi için daha önce başka bir bilimsel yayın organında yayınlanmamış olması gerekir. Daha önce sözlü ya da poster olarak sunulmuş çalışmalar, yazının başlık sayfasında tarihi ve yeri ile birlikte belirtilmelidir. Yayınlanması için başvuruda bulunulan makalelerin, adı geçen tüm yazarlar tarafından onaylanmış olması ve çalışmanın başka bir yerde yayınlanmamış olması ya da yayınlanmak üzere değerlendirmede olmaması gerekmektedir. Çalışma ile ilgili herhangi bir mali ya da diğer çıkar çatışması var ise çıkar çatışması formunda belirtilmelidir. (1, 2) Yazıların hazırlanması Derginin yayın dili İngilizce veya Türkçe’dir. Türkçe yazılarda Türk Dil Kurumu Türkçe Sözlüğü (http://tdk.org.tr) esas alınmalıdır. Anatomik terimlerin ve diğer tıp terimlerinin adları Latince olmalıdır. Gönderilen yazılar, yazım kuralları açısından Uluslararası Tıp Editörleri Komitesi tarafından hazırlanan “Biomedikal Dergilere Gönderilen Makalelerde Bulunması Gereken Standartlar“a (Uniform Requirements For Manuscripts Submittted to Biomedical Journals) uygun olarak hazırlanmalıdır. (http://www. ulakbim.gov.tr /cabim/vt) Makale içinde kullanılan kısaltmalar Uluslararası kabul edilen şeklide olmalıdır (http://www.journals.tubitak.gov.tr/kitap/ maknasyaz/) kaynağına başvurulabilir. Birimler, Ağırlıklar ve Ölçüler 11. Genel Konferansı’nda kabul edildiği şekilde Uluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır. Makaleler Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript veya RTF formatında, şekil ve fotoğraflar ise ayrı dosyalar halinde TIFF, JPG, BMP, Postscript veya EPS formatında kabul edilmektedir. Yazı kategorileri Yazının gönderildiği metin dosyasının içinde sırasıyla, Türkçe başlık, özet, anahtar sözcükler, İngilizce başlık, özet, İngilizce anahtar sözcükler, makalenin metini, kaynaklar, her sayfaya bir tablo olmak üzere tablolar ve son sayfada şekillerin (varsa) alt yazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızın içinde, yazar isimleri ve kurumlara ait bilgi, makalede kullanılan şekil ve resimler olmamalıdır. Özgün araştırma makaleleri Türkçe ve İngilizce özetler yazı başlığı ile birlikte verilmelidir. (i) Özetler: Amaç (Objectives), Gereç ve Yöntem (Materials and Methods) ya da Hastalar ve Yöntemler (Patients and Methods), Bulgular (Results) ve Sonuç (Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve 200 sözcüğü geçmemelidir. (ii) Anahtar Sözcükler İngilizce anahtar kelimeler Medical Subject Headings (MeSH)’e, Türkçe anahtar kelimeler ise Türkiye Bilim Terimleri (TBT)’ne uygun olarak seçilmelidir. Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv) Gereç ve Yöntem / Hastalar ve Yöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve (vii) Kaynaklar’dır. Başlık sayfası dışında yazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalarda başlatılması zorunluluğu yoktur. Maddi kaynak, çalışmayı destekleyen burslar, kuruluşlar, fonlar, metnin sonunda teşekkürler kısmında belirtilmelidir. Olgu sunumları İngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tek paragraflık olmalıdır. Olgu sunumu özetleri ağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileri içermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonra giriş, olgu(lar) tartışma ve kaynaklar şeklinde düzenlenmelidir. Derleme yazıları İngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce ve Türkçe özet ve İngilizce ve Türkçe anahtar kelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ile sınırlanması önerilmektedir. Kaynaklar Kaynaklar yazıda kullanılış sırasına göre numaralanmalıdır. Kaynaklarda verilen makale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk 3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklarda ilk 3 yazar isminden sonra “et al.”, Türkçe kaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra “ ve ark. “ ibaresi kullanılmalıdır. Noktalamalara birden çok yazarlı bir çalışmayı tek yazar adıyla kısaltmamaya ve kaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerinin belirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklarda verilen dergi isimleri Index Medicus’a (http://www.ncbi.nim.nih.gov/sites/ entrez/query.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/Türk Tıp Dizini’ne uygun olarak kısaltılmalıdır. Makale: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal mixed insulin three times daily and basalbolus insulin therapy started post-operatively on patients having coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi: 10.5472/MMJ.2011.02134.1 2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery’s Diseases of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144,153. Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors). Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone, 1996. Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JP Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York: Raven Pres, 1995:465-78. Kaynak web sitesi ise: Kaynak makalerdeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak web sitesi adresi ve erişim tarihi bildirilmelidir. Kaynak internet ortamında basılan bir dergi ise: Kaynak makaledeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir. Kongre Bildirileri: Bengtsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam: North-Holland; 1992:1561-5. Tablo, şekil, grafik ve fotoğraf Tablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazının içine yerleştirilmiş halde gönderilmemeli. Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzere yazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancak yazıya ait şekil, grafik ve fotografların her biri ayrı bir imaj dosyası ( jpeg) olarak gönderilmelidir. Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksik bırakılmamalıdır. Şekillere ait açıklamalar yazının gönderildiği dosyanın en sonuna yazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerin numaralanarak yazı içinde yerleri belirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginin tekrarı olmamalıdır. Makale yazarlarının, makalede eğer daha önce yayınlanmış alıntı yazı, tablo, şekil, grafik, resim vb var ise yayın hakkı sahibi ve yazarlardan yazılı izin almaları ve makale üst yazısına ekleyerek dergiye ulaştırmaları gerekmektedir. Tablolar metin içinde atıfta bulunulan sıraya göre romen rakkamı ile numaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfaya ve tablonun üst kısmına kısa ancak anlaşılır bir başlık verilerek hazırlanmalıdır. Başlık ve dipnot açıklayıcı olmalıdır. Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleri parantez içinde verilmelidir. Bütün kısaltmalar ve semboller dipnotta açıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller: († ‡ ¶ §) ve P değerleri için ise *, **, *** kullanılmalıdır. SD veya SEM gibi istatistiksel değerler tablo veya şekilin altında not olarak belirtilmelidir. Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarak adlandırılmalı, makalede geçtiği sıraya göre numaralanmalı ve açıklamaları şekil altına yazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metinin son sayfasına da eklenmelidir. Büyütmeler, şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu içinde) ile belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütme oranı ve boyama tekniği açıklanmalıdır. Etik Marmara Medical Journal’a yayınlanması amacı ile gönderilen yazılar Helsinki Bildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu, İyi Laboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarına uymalıdır. Gerek insanlar gerekse hayvanlar açısından etik koşullara uygun olmayan yazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez. Marmara Medical Journal, insanlar üzerinde yapılan araştırmaların önceden Araştırma Etik Kurulu tarafından onayının alınması şartını arar. Yazarlardan, yazının detaylarını ve tarihini bildirecek şekilde imzalı bir beyan ile başvurmaları istenir. Çalışmalar deney hayvanı kullanımını içeriyorsa, hayvan bakımı ve kullanımında yapılan işlemler yazı içinde kısaca tanımlanmalıdır. Deney hayvanlarında özel derişimlerde ilaç kullanıldıysa, yazar bu derişimin kullanılma mantığını belirtmelidir. İnsanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda, Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve bu çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara uygulanacak prosedürlerin özelliği tümüyle kendilerine anlatıldıktan sonra, onaylarının alındığını gösterir cümleler yer almalıdır. Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu olduğunda, uluslararası alanda kabul edilen kılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafından getirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve 27089 sayılı Resmi Gazete’de yayınlanan “Klinik araştırmaları Hakkında Yönetmelik” ve daha sonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmi gazete ve 25518 sayılı “Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelikte Değişiklik Yapıldığına Dair Yönetmelik” hükümlerine uyulduğunu belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi onayını göndermelidir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar için de gereken izin alınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı ve rahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığı açık bir şekilde belirtilmelidir. Hasta kimliğini tanıtacak fotoğraf kullanıldığında, hastanın yazılı onayı gönderilmelidir. Yazı takip ve sorularınız için iletişim: Seza Arbay Marmara Universitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Tıbbiye Caddesi, No: 49, Haydarpaşa 34668, İstanbul Tel: +90 216 4144734 Faks: +90 216 4144731 e-posta: mmj@marmara.edu.tr Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Instructions to Authors The Marmara Medical Journal publishes original scientific research, case reports, reviews and letters. Manuscripts submitted under multiple authorship are reviewed on the assumption that all listed authors concur with the submission and that a copy of the final manuscript has been approved by all authors and tacitly or explicitly by the responsible authorities in the laboratories where the work was carried out. (3) Manuscripts are accepted for review with the understanding that no substantial portion of the study has been published or is under consideration for publication elsewhere. Regular articles should be approximately 20-25 pages doublespaced , including references, with margins of 2.5 cm. Review articles should be similar in length to a regular article with approximately 50 references. Manuscript files must be prepared in Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript, or RTF format. Figures/Images should be embedded in the Manuscript file or sent as external files in TIFF, JPG, BMP, Postscript, or EPS format. The Marmara Medical Journal is in compliance with the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals created by International Committee for Medical Editors. 2) a statement that all participants gave informed consent. d. Results. Duplication between the text of this section and material presented in tables and figures should be avoided. Tabular presentation of masses of negative data must be avoided and replaced with a statement in the text whenever possible. The results must be presented clearly, concisely and without comment. e. Discussion. This section must relate the significance of the work to existing knowledge in the field and indicate the importance of the contribution of this study. Unsupported hypotheses and speculation should be omitted. f. References. The style of references is that of the Index Medicus. List all authors when there are six or fewer, when there are seven or more list the first three, then add “et al.”. Unpublished results or personal communications should be cited as such in the text. Please note the following examples: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal mixed insulin three times daily and basal-bolus insulin therapy started post-operatively on patients having coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi: 10.5472/MMJ.2011.02134.1 Preparation of Manuscript 2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery’s Diseases of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144,153. a. The Title page should contain the article title, authors’ names and academic or professional affiliations, and the address for manuscript correspondence (including e-mail address and telephone and fax numbers). Pages should be numbered consecutively and organized as follows: 3. Lawton J, Ahmad N, Hallowell N, Hanna L, Douglas M. Perceptions and experiences of taking oral hypoglycaemic agents among people of Pakistani and Indian origin: qualitative study. BMJ 2005;30:1247-51. doi:10.1136/ bmj.38460.642789.EO (1) two structured abstracts (Turkish and English) of not more than 200 words each must be included. The abstracts should be divided into the following sections: Objective, Methods, Results and Conclusion, (2) Keywords (3-6 keywords, in Turkish and English should be taken from Medical Subject Headings (MeSH) from Index Medicus), (3) Introduction, (4) Materials and Methods, (5) Results, (6) Discussion and (7) References. 4. WONCA Ad Hoc Task Force on Tobacco Cessation. http://globalfamilydoctor.com/publications/new/ november/09.htm. b.Introduction. State why the investigation was carried out, note any relevant published work, and delineate the objective of the investigation. c. Methods. New methods or significant improvements of methods or changes in old methods must be described. Details regarding animal housing conditions should be given. All clinical studies must contain : 1)a statement that all experimental protocols have been approved by the Ethical Committee of the Institution prior to the commencement of the studies, g. Figures. Diagrams and illustrations should be given Arabic numerals. All figure legends should be grouped and written on a separate page. Each Figure should be in one of the following preferred formats: Tiff, JPEG, PDF, and EPS. h. Tables. Tables should be numbered consecutively with Roman numerals in order of appearance in the text. Type each table double-spaced on a separate page with a short descriptive title directly above and with essential footnotes below. Units will be in general accordance with the International System (SI) as adopted by the 11th General Conference on Weights and Measures. Compliance with the principles of Declaration of Helsinki is accepted as a policy by Marmara Medical Journal. Manuscripts which do not properly consider ethical issues for humans or animals will not be accepted for publication. a) Marmara Medical Journal requires that investigations performed on human subjects have the prior approval of the institutional Committee on Human Experimentation. Authors are required to submit a signed statement as to the date and details of the appropriate review. b) When studies involve the use of experimental animals, manuscripts should briefly describe the procedures employed for animal care and handling. Where drugs are used at particular concentrations in intact animal systems, the author should indicate some rationale for selection of the particular concentration. Role of the Funding Source. All sources of funding should be declared as an acknowledgment at the end of the text. Conflict of Interest: All authors are required to disclose all potential conflicts of interests, including financial interests and relationships and affiliations (other than those listed in the title page of the manuscript) relevant to the subject of the manuscript. Also editors, all participants in the peer-review and publication process must disclose all relationships that could be viewed as potential conflicts of interests. (4) Authorship: Marmara Medical Journal asks the corresponding author to attest that the authors: a) had access to all the study data b) took responsibility for the accuracy of the analysis c) had the authority over manuscript preparation and the decision to submit the manuscript for publication. All manuscripts are examined by the editorial board and refereed critically by two or more reviewers, at least one from another institution. The editor reserves the right to reject or to return the manuscript to the author(s) for additional changes. A copyright release form will be sent automatically by e-mail once your article is received by the Editor. Correspondence and communications regarding manuscripts and editorial material should be sent to: Seza Arbay Marmara Medical Journal Marmara University School of Medicine Tıbbiye cad. No: 49 Haydarpaşa 34668 İSTANBUL, TURKEY Phone: +90 216 4144734 Fax: +90 216 4144731 E-mail: mmj@marmara.edu.tr http://www.marmaramedicaljournal.org Marmara Medical Journal Contents / İçindekiler Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Volume / Cilt 26 Issue / Sayı 1 January / Ocak 2013 Reviews / Derlemeler 1 5 Nanotechnology in the field of clinical oncology Klinik onkoloji alanında nanoteknoloji Mehmet Rıfkı Topçul, İdil Çetin Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases Zülfiye Yeliz Akkaya, Pervin Dinçer Original Articles / Özgün Araştırmalar 11 17 21 25 30 34 Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and adolescents Sebla Gökçe İmren, Ayşe Burcu Ayaz, Canan Yusufoğlu, Ayşe Rodopman Arman A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream alone and with benzoyl peroxide 5% lotion in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil peroksit ile birlikte kullanımının karşılaştırılması Züleyha Yazıcı Özgen, Oya Gürbüz Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players before and after training Profesyonel futbolcularda egzersiz öncesi ve sonrası iskemi modifiye albumin düzeyleri Can Duman, Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, İmran Göker, Serap Çolak, Aydın Özbek Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory workers Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçilerde kan ve idrar oksidatif stres parametreleri Naci Polat, Ahmet Kılınç, A. Suha Yalçın Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education, tonsillectomy and appendectomy Romatoid artritin risk faktörleri: Eğitim düzeyi, tonsillektomi ve apendektomi Mohammad Mahdi Eftekharian Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizi Quality of life and cost analysis of hospitalized patients receiving physical therapy İlknur Aktaş, Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım, Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yilmaz Kaysın, Ayşe Duygu Şilte Case Reports / Olgu Sunumları 39 43 A 2-month-old baby with CHARGE syndrome CHARGE sendromu tanısı alan 2 aylık bir bebek Aysu Türkmen Karaağaç, Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner Vajinal metastazı olan gestasyonel trofoblastik neoplazinin yönetimi Management of gestational trophoblastic neoplasia with vaginal metastasis Işın Üreyen, Günsu Kimyon, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapısız, Reyhan Öcalan, Taner Turan, Nurettin Boran, Gökhan Tolunay Letter to Editor / Editöre Mektup 47 Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral response? Oya Yönal, Ramazan Kurt, Osman Özdoğan Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02630.1 REVIEW / DERLEME Nanotechnology in the field of clinical oncology Klinik onkoloji alanında nanoteknoloji Mehmet Rıfkı TOPÇUL, İdil ÇETİN ABSTRACT Surgery, radiotherapy and chemotherapy are conventional methods used in cancer treatment. Because these methods have some limitations, it is difficult to cure the disease completely. In recent years, to overcome these limitations and also to increase the efficiency of the therapies, new methods are being developed. In this context, nanotechnology is a promising approach. Therefore, cancer nanotechnology has become an important field. Some applications used in the field of cancer nanotechnology include novel nanodrugs that decrease the adverse effects of conventional cancer drugs and increase their therapeutic efficacy, gold nanoparticles which increase the sensitivity to radiotherapy and nanoparticles used in thermal ablation therapy among many others. Key words: Oncology, Cancer, Nanotechnology, Nanodrug, Radiotherapy, Hyperthermia ÖZET Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kanser tedavisinde kullanılan geleneksel yöntemlerdir. Bu yöntemlerin bazı sınırlamaları olduğu için hastalığı tamamen tedavi etmek güçtür. Son yıllarda bu sınırlamaların üstesinden gelmek ve aynı zamanda tedavi etkinliğini arttırmak için yeni yöntemler geliştirilmektedir. Bu bağlamda nanoteknoloji umut verici bir yaklaşımdır. Bu nedenle kanser nanoteknolojisi dikkat çekici bir alan haline gelmiştir. Geleneksel kanser ilaçlarının yan etkilerini azaltan ve tedavi etkinliğini arttıran yeni nano ilaçlar, radyoterapiye duyarlılığı arttıran altın nano partiküller ve termal ablasyon tedavisinde kullanılan nano partiküller kanser nanoteknolojisi alanında kullanılan uygulamalardan sadece bazılarıdır. Anahtar kelimeler: Onkoloji, Kanser, Nanoteknoloji, Nanoilaç, Radyoterapi, Hipertermi Introduction Clinically, cancer is defined as a large number (up to a hundred) of complex diseases that behave differently depending on the cell types from which they originate. Cancers vary in age of onset, growth rate, invasiveness, prognosis, and responsiveness to treatment [1]. The most common cancer treatments are limited to chemotherapy, radiation, and surgery. Frequent challenges encountered by current cancer therapies include the nonspecific systemic distribution of antitumor agents, inadequate drug concentrations reaching the tumor, and the limited ability to monitor therapeutic responses. Poor drug delivery to the target site leads to significant complications, such as multidrug resistance [2]. Nowadays to overcome all these limitations in the treatment of cancer, researchers have started working on nanotechnological applications in the field of clinical oncology. Nanotechnology can be defined simply as the technology at the scale of one-billionth of a metre. It is the design, characterization, synthesis and application of materials, structures, devices and systems by controlling shape and size at the nanometre scale [3]. Nanomedicine is defined as the application of nanobiotechnology to medicine and is based on the use of nanoscale materials and devices for diagnosis and drug delivery as well as for the development of advanced pharmaceuticals referred to as nanopharmaceuticals [4]. In this review, some nanodrugs, which can both increase the effectiveness and reduce side effects of cancer treatment, increasing the effectiveness of radiation therapy with gold nanoparticles and the application of hyperthermia through the nanomaterials are discussed. Chemotherapy based on nanotechnology Mehmet Rıfkı Topçul () Biology Department, Faculty of Science, İstanbul University, İstanbul, Turkey. E-mail: topcul@istanbul.edu.tr İdil Çetin Radiobiology Department, Intitute of Science , Istanbul University, İstanbul,Turkey. Submitted/Gönderilme: 20.11.2012 - Accepted/Kabul: 13.12.2012 Most current anticancer agents do not differentiate between cancerous and normal cells, leading to systemic toxicity and adverse effects. This greatly limits the maximum allowable dose of the drug. In addition, rapid elimination and widespread distribution into targeted organs and tissues requires the administration of a drug in large quantities, which is not economical and often results in undesirable toxicity [5]. Techniques for controlled drug delivery represents one of the frontier areas of science, which involves multidisciplinary 1 2 Topçul et al. Nanotechnology in the field of clinical oncology scientific approaches that can contribute to human health care. These delivery systems offer numerous advantages compared to conventional dosage forms, including improved efficacy, reduced toxicity, and improved patient compliance and convenience [6]. The new generation of nanotechnology-based drug formulations is challenging the accepted ways of cancer treatment. Multi-functional nanomaterial constructs have the capability to be delivered directly to the tumor site and eradicate cancer cells selectively, while sparing healthy cells. Tailoring of the nano-construct design can result in enhanced drug efficacy at lower doses that can free drug treatment, can produce a wider therapeutic window, and lower side effects. Nanoparticle carriers can also address several drug delivery problems that could not be effectively solved in the past, including reduction of multi-drug resistance effects, delivery of small interfering RNA (siRNA), and penetration of the blood-brain-barrier. Although challenges in understanding toxicity, biodistribution, and in paving an effective path for regulating the actions of the nanoscale devices carry a vast promise to change ways cancer is diagnosed and treated [7]. The design of a universal nanotechnology formulation with chemotherapeutic agents is crucial. A successful formulation, one that acts as a good therapeutic carrier for cancer therapies, would exhibit the following features: (i) it would be stable in the physiological environment, (ii) have a longer circulation life time than currently available treatments, (iii) avoid opsonization and processing by the reticuloendothelial system (RES), (iv) promote endocytosis, and (v) enhance tumor uptake. The specificity of these formulations can be further enhanced by the conjugation of antibodies to the nanoformulations and these immunoconjugated formulations will have a better therapeutic efficacy than other drug formulations [8]. Albumin Bound Paclitaxel Taxanes are a class of chemotherapy agents that promote the polymerization of tubulin into highly stable, intracellular microtubules. These microtubules cause cell death by interfering with normal cell division. The first taxane developed and tested in the field of oncology was paclitaxel [9]. Paclitaxel is a naturally occurring complex product extracted from the bark of the Western yew (Taxus brevifolia) and is widely used for the treatment of breast, lung, and advanced ovarian cancer [10-12]. Advances in the use of taxanes clinically have been limited by their chemical formulation: they are highly hydrophobic molecules. To overcome this poor water solubility, lipid-based solvents are used as a vehicle. Solubility of paclitaxel is enhanced with a mixture of 50:50 Cremophor EL® (CrEL, a non-ionic surfactant polyoxyethylated castor oil; BASF, Florham Park, NJ, USA) and ethanol (Taxol® and generic equivalents) [13]. The solvent Cremophor-EL used in formulations of paclitaxel causes acute hypersensitive reactions. To reduce the risk of allergic reactions when receiving paclitaxel, patients must Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 undergo pre-medication using steroids and anti-histamines and be given the drug using slow infusions lasting a few hours [14]. In order to overcome insolubility problems, albumin bound paclitaxel was developed. This drug is the only example of a regulatory approved (FDA, USA) nanoparticle formulation for intravenous drug delivery in cancer patients. It is paclitaxel bound to albumin nanoparticles, with a mean diameter of 130 nm, for use in individuals with metastatic breast cancer who have failed a combination chemotherapy or relapsed within 6 months of adjuvant chemotherapy [15, 16]. This formulation overcomes poor solubility of paclitaxel in the blood and allows patients to receive 50% more paclitaxel per dose over a 30-min period [17]. Because it is solvent-free solvent related toxicities are also eliminated [14]. Liposomal Doxorubicin Anthracyclines are an important class of antitumor agents with significant biological activities. Anthracyclines are DNA intercalating agents, which can bind to DNA. These agents bind to specific DNA sequences, form topoisomeraseDNA complexes, and cause double strand DNA breaks. Anthracycline is a Doxorubicin that is an essential component of treatment of breast cancer, childhood solid tumors, and soft tissue sarcomas [18, 19) . Although anthracyclines are used in many types of cancer, they have cardiotoxic effects. Acute cardiotoxicity may manifest as nonspecific ST-segment and T-wave abnormalities. In contrast to early effects, late anthracycline cardiotoxicity is cumulative, dose related, and, at sufficiently high dosages, can result in congestive heart failure (CHF) and left ventricular (LV) dysfunction [20]. Doxorubicin is recognized as one of the most active drugs for breast cancer, but its clinical utility is limited because of a cumulative dose-dependent cardiac myopathy that can lead to potentially fatal congestive heart failure [21-24]. The mechanism of doxorubicin-induced cardiotoxicity involves the formation of a stable complex of drug with ferric iron, and this reacts with oxygen, forming superoxide anions, hydrogen peroxide, and hydroxyl radicals. These free radicals cause lipid peroxidation. The injury is initially subclinical, but continued treatment results in progressive myocyt damage leading to cumulative dose-dependent cardiac dysfunction that can manifest during therapy, months after the last anthracycline dose or even years later [25]. In an effort to minimize anthracycline-induced cardiotoxicity, a liposome-encapsulated doxorubicin (Myocet™, St. Mary’s Pharmaceutical Unit, Quadrant Centre, Cardiff Business Park, Llaninishan, Cardiff Wales; Trade Company, Cephalon Europe, Maison Alfort, France) has been developed [26]. Liposomal doxorubicin is approximately 190 nm in size and was approved by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) in 2000 for the treatment of metastatic breast cancer [17]. The formulation consists of encapsulation of the water-soluble doxorubicin within a phospholipid membrane to prevent doxorubicin from Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 exiting the circulation through capillary junctions in healthy tissues. However, liposome-encapsulated drug appears to pass easily through the damaged capillaries of tumor tissues [26]. Therefore, liposomal encapsulation of doxorubicin is designed to increase safety and tolerability by decreasing cardiac and gastrointestinal toxicity through decreased exposure of these tissues to doxorubicin, while effectively delivering the drug to the tumor [27]. Nanotechnology-based radiotherapy Radiotherapy involves the use of high-energy rays to kill cancer cells [28]. Treatment depends upon the sensitivity of dividing cells being destroyed by X-rays or gamma rays emitted from a radioactive source [29]. Here, the ionizing radiation presents the advantage of penetrating tissues, which allows the treatment of deeply sited tumors [30]. However, radiotherapy has the disadvantage of causing some damage to normal tissues and cells covering and surrounding the cancer in the irradiated treatment area [29]. One major difficulty is the lack of selectivity between the tumor and the healthy surrounding tissue. The implementation of such techniques is therefore limited by the tolerance of normal tissues. The challenge of future radiation therapies is to develop methods for targeting the dose deposition to tumors and to enhance the biological effects [30]. Chemical radiosensitizers have been developed to increase the sensitivity of tumor cells’ to radiation by targeting numerous different biochemical pathways, including targeting of hypoxic cells, suppression of radioprotective thiols, and inhibition of DNA repair [31-34]. Although these applications have shown promise in one or more areas, they are generally toxic to normal tissues, have uncertain radiosensitizing mechanisms, and sometimes rely on a subcellular target that is subject to change. It has been concluded that the synergistic gain from these chemical radiosensitizers has been marginal [35]. Enhancement of the radiation dose by high atomic number (Z) materials has long been of interest [36]. It has been reported that loading high Z materials into the tumor could result in greater photoelectric absorption within the tumor than in surrounding tissues, and thereby enhance the dose delivered to a tumor during radiation therapy [36, 37]. Among other nanoparticle systems, gold nanoparticles have been explored as radiosensitizers [38]. While most of the research in this area has focused on either gold nanoparticles with diameters of less than 2 nm or particles with micrometer dimensions, it has been shown that nanoparticles 50 nm in diameter have the highest cellular uptake [39]. Gold nanoparticles have properties that make them attractive for use in cancer therapy including their small size, biocompatibility, and passive accumulation in tumors because of the enhanced permeability and retention effect [40]. In addition to these properties gold nanoparticles are capable of forming reactive oxygen species when irradiated [41]. Topçul et al. Nanotechnology in the field of clinical oncology 3 The results suggest that the enhancement of radio sensitivity is due to the production of additional low-energy secondary electrons caused by the increased absorption of ionizing radiation energy by the metal of gold nanoparticles or of a thick gold substrate. Since short-range low-energy secondary electrons are produced in large amounts by any type of ionizing radiation, and since on average only one gold nanoparticle per DNA molecule is needed to increase damage considerably, targeting the DNA of cancer cells with gold nanoparticles may offer a novel approach that is generally applicable to radiotherapy treatments [42]. Nanotechnology-based thermal ablation therapy Thermal ablation therapy (hyperthermia) is defined as a therapy in which tumor temperature is raised to values between 41oC and 45oC by external means. It can be applied locally/ regionally or to the whole body depending from the stage of the cancer in patients For decades hyperthermia has been an area of laboratory investigation [43]. Hyperthermia therapy is the most promising of these methods but is limited by incomplete tumor destruction and damage to adjacent normal tissues. The radiofrequency ablation technique currently used, is a type of interstitial hypothermia that requires invasive needle placement and is limited by the accuracy of the targeting. Use of nanoparticles has refined noninvasive thermal ablation of tumors, and several nanomaterials have been used for this purpose. These include gold nanomaterials, iron nanoparticles, magnetic nanoparticles, carbon nanotubes and affisomes. Heating of the particles can be induced by magnets, lasers, ultrasound, photodynamic therapy or low-power X-rays [4]. Perhaps the most researched property of carbon nanotubes for cancer therapy in recent years has been their strong absorbance in the near-infrared light range (700–1400 nm). This property makes carbon nanotubes an enticing vehicle for selective cell killing because many biological tissues are transparent in the near-infrared range. It is well documented that carbon nanotubes themselves are not toxic to cells but, when combined with near-infrared light therapy, they have been shown to cause cell death by hyperthermia [44]. Conclusions Currently cancer is a disease that cannot be cured completely. Conventional therapies cannot target cancer cells exclusively. In addition to cancer cells, normal healthy cells are affected by these therapies. For this reason these therapies have some limitations. To overcome these limitations, new methods are being developed. Adaptation of nanotechnology in the field of oncology includes these new methods. Nowadays, nanotechnology based methods are applied in many fields of clinical oncology. Limitations in the treatment of cancer will be eliminated with the development and application of these methods. For this reason nanotechnological approaches are seen as promising developments in clinical oncology. 4 Topçul et al. Nanotechnology in the field of clinical oncology References 1. Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA. Cancer and regulation of the cell cycle. In: Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA, editors. Concept of Genetics. San Francisco: Pearson, 2009; 511-30. 2. Wang X, Yang L, Chen Z, Shin DM. Application of nanotechnology in cancer therapy and imaging. CA Cancer J Clin 2008; 58:97–110. doi:10.3322/CA.2007.0003 3. Ochekpe NA, Olorunfemi PO, Ngwuluka NC. Nanotechnology and drug delivery part 1: background and applications. Trop J Pharm Res 2009; 8: 265-74. doi:10.4314/tjpr.v8i3.44546 4. Jain KK. Advances in the field of nanooncology. BMC Medicine 2010; 8: 83. doi:10.1186/1741-7015-8-83 5. Sinha R, Kim GJ, Nie S, Shin DM. Nanotechnology in cancer therapeutics: bioconjugated nanoparticles for drug delivery. Mol Cancer Ther 2006; 5: 1909-17. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0141 6. Kumar MNVR. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices. J Pharm Pharmaceut Sci 2000; 3:234-58. 7. Farrell D, Ptak K, Panaro NJ, Grodzinski P. Nanotechnology-based cancer therapeutics-promise and challenge-lessons learned through the NCI alliance for nanotechnology in cancer. Pharm Res 2011; 28: 2738. doi:10.1007/s11095-010-0214-7 8. Yallapu MM, Jaggi M, Chauhan SC. Scope of nanotechnology in ovarian cancer therapeutics. J Ovarian Res 2010; 3:1-10. doi:10.1186/1757-2215-3-19 9. Cella D, Peterman A, Hudgens S, Webster K, Socinski MA. Measuring the side effects of taxane therapy in oncology the functional assessment of cancer therapy–taxane (FACT-Taxane). Cancer 2003; 98: 822-31. 10. Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 1995; 332: 1004-14. 11. Spencer CM, Faulds D. Paclitaxel: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the treatment of cancer. Drugs 1994; 48: 794–847. doi:10.2165/00003495199448050-00009 12. Onetto N, Canetta R, Winograd B, et al. Overview of paclitaxel safety. J Natl Cancer Inst Monogr 1993;15:131–9. 13. Miele E, Spinelli GP, Miele E, Tomao F, Tomao S. Albumin-bound formulation of paclitaxel (Abraxane® ABI-007) in the treatment of breast cancer. Inter J Nanomed 2009; 4: 99-105. 14. Suri SS, Fenniri H, Singh B. Nanotechnology-based drug delivery systems. J Occup Med Toxicol 2007; 2: 1-6. doi:10.1186/1745-6673-216 15. Bartels CL, Wilson AF. How does a novel formulation of paclitaxel affect drug delivery in metastatic breast cancer? US Pharm 2004; 29 : 18-23. 16. Garber K. Improved paclitaxel formulation hints at new chemotherapy approach. J. Natl Cancer Inst 2004; 96 : 90-1. doi:10.1093/jnci/96.2.90 17. Moghimi SM. Passive targeting of solid tumors: Pathophysiological principles and physicochemical aspects of delivery systems. In: Amiji MM, editor. Nanotechnology for Cancer Therapy. ABD: CRC Press, 2007: 11-8. 18. Barrón-Vivanco B, Rothenberg S, Medina-Díaz I, et al. AKRs expression in peripheral blood lymphocytes from smokers : The role of body mass index. Hum Exp Toxicol 2012 Ahead of print. doi: 10.1177/0960327112455071 19. Preobrazhenskaya MN, Tevyashova AN, Olsufyeva EN, Huang KF, Huang HS. Second generation drugs-derivatives of natural antitumor anthracycline antibiotics daunorubicin, doxorubicin and carminomycin. J Med Sci 2006; 26: 119-28. 20. Yeh ETH, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004; 109: 3122-31. doi: 10.1161 /01.CIR.0000133187.74800.B9 21. Doroshow JH. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in rat heart. Cancer Res 1983; 43: 460-72. 22. Rajagopalan S, Politi PM, Sinha BK, Myers CE. Adriamycin-induced free radical formation in the perfused rat heart: Implications for cardiotoxicity. Cancer Res 1988; 48: 4766-9. 23. Jackson JA, Reeves JP, Muntz KH, et al. Evaluation of free radical effects and catecholamine alterations in adriamycin cardiotoxicity. Am J Pathol 1984; 117:140-53. Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 24. Myers CE, McGuire WP, Liss RH, Ifrim I, Grotzinger K, Young RC. Adriamycin: The role of lipid peroxidation in cardiac toxicity and tumor response. Science 1977; 197: 165-7. doi:10.1126/science.877547 25. Batist G, Ramakrishnan G, Rao CS, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1444-54. 26. Poletti P, Bettini AC, Caremoli ER, Labianca R, Tondini C. Liposomalencapsulated doxorubicin (Myocet™; D-99) and vinorelbine in previously treated metastatic breast cancer patients: a feasibility study. Tumori 2008; 94: 686-90. 27. Mross K, Niemann B, Massing U, et al. Pharmacokinetics of liposomal doxorubicin (TLC-D99; Myocet) in patients with solid tumors: an open-label, single-dose study. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54: 514-24. doi:10.1007/s00280-004-0825-y 28. Thackery E, (editor). The Gale Encyclopedia of Cancer. London: Gale Group, Thomson Learning, 2002. 29. Stephens FO, Aigner KR. Targeting cancer. In: Stephens FO, Aigner KR, editors. Basics of Oncology. London-New York: Springer, 2009: 87-120. 30. Porcel E, Liehn S, Remita H, et al. Platinum nanoparticles: a promising material for future cancer therapy? Nanotechnology 2010; 21: (085103) 1-7. doi:10.1088/0957-4484/21/8/085103 31. Brown JM, Wilson WR. Exploiting tumour hypoxia in cancer treatment. Nat Rev Cancer 2004; 4 :437–47. doi:10.1038/nrc1367 32. Minchinton AI, Rojas A, Smith KA, et al. Glutathione depletion in tissues after administration of buthionine sulphoximine. Int J Radiat Oncol 1984; 10: 1261–4. doi:10.1016/0360-3016(84)90329-8 33. Eberhardt W, Pottgen C, Stuschke M. Chemoradiation paradigm for the treatment of lung cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 188–99. doi:10.1038/ncponc0461 34. Hao D, Ritter MA, Oliver T, Browman GP. Platinum-based concurrent chemoradiotherapy for tumors of the head and neck and the esophagus. Semin Radiat Oncol 2006; 16: 10–9. doi: 10.1016/j. semradonc.2005.08.002 35. Wang L, Yang W, Read P, Larner J, Sheng K. Tumor cell apoptosis induced by nanoparticle conjugate in combination with radiation therapy. Nanotechnology 2010; 21: (475103) 1-7. doi:10.1088/09574484/21/47/475103 36. Chang MY, Shiau AL, Chen YH, Chang CJ, Chen HH, Wu CL. Increased apoptotic potential and dose-enhancing effect of gold nanoparticles in combination with single-dose clinical electron beams on tumor-bearing mice. Cancer Sci 2008; 99: 1479–84. doi:10.1111/ j.1349-7006.2008.00827.x 37. Misra R, Acharya S, Sahoo SK. Cancer nanotechnology: application of nanotechnology in cancer therapy. Drug Discov Today 2010; 15: 842- 50. doi:10.1016/j.drudis.2010.08.006 38. Butterworth KT, McMahon SJ, Currell FJ, Prise KM. Physical basis and biological mechanisms of gold nanoparticle radiosensitization. Nanoscale 2012; 4 : 4830-8. 39. Chithrani DB, Jelveh S, Jalali F, et al. Gold nanoparticles as radiation sensitizers in cancer therapy. Radiat Res 2010; 173: 719-28. doi:10.1667/RR1984.1 40. Jain S, Coulter JA, Hounsell AR, et al. Cell-specific radiosensitization by gold nanoparticles at megavoltage radiation energies. Int J Radiat Oncol 2011; 79: 531-9. doi:10.1016/j.ijrobp.2010.08.044 41. Geng F, Song K, Xing JZ, et al. Thio-glucose bound gold nanoparticles enhance radio-cytotoxic targeting of ovarian cancer. Nanotechnology 2011; 22: (285101) 1-8. doi:10.1088/0957-4484/22/28/285101 42. Zheng Y, Hunting DJ, Ayotte P, Sanche L. Radiosensitization of DNA by gold nanoparticles irradiated with high-energy electrons. Radiat Res 2008; 169: 19-27. doi:10.1667/RR1080.1 43. Baronzio GF, Hager ED. Preface. In: Baronzio GF, Hager ED, editors. Hyperthermia in Cancer Treatment: A primer. USA: Springer Science, 2006: 135. 44. Prickett WM, Rite BDV, Resasco DE, Harrison RG. Vascular targeted single-walled carbon nanotubes for near-infrared light therapy of cancer. Nanotechnology 2011; 22: 1-7. doi:10.1088/0957-4484/22/45/455101 Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 DOI:10.5472/MMJ.2012.02596 DERLEME / REVIEW Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases Zülfiye Yeliz AKKAYA, Pervin DİNÇER ÖZET Yeni ribonükleik asit (RNA)’lerin bulunması ve işlevlerinin tanımlanmasıyla, RNA’ların canlı yaşamı için çok önemli süreçlerde rol oynadıkları belirlenmiştir. Özellikle insan genomunun %62’sini (ENCODE Consortium) kapsayan ncRNA (kodlamayan RNA)’ların hücresel savunmada, gelişimsel süreçlerde, farklılaşmada, DNA replikasyonunda, transkripsiyonda ve post-transkripsiyonel susturumda görev aldıkları gösterilmiştir. ncRNA’larda meydana gelen bozukluklar birçok hastalığa yol açmaktadır. İlişkili oldukları hastalıklardan bazıları kanserler, nörodejeneratif hastalıklar, immün yetmezlik hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklardır. Hastalıklardan sorumlu oldukları düşünülen ncRNA’lar, yeni tedavi yaklaşımlarında hem hedef hem de araç olarak görülmektedirler. İnsan genomundaki tüm ncRNA’ların işlevlerinin aydınlatılmasıyla yeni tedavi yaklaşımları geliştirilebilecektir. Bu derlemede, kodlanmayan RNA’ların çeşitleri, hastalıklarla olan ilişkileri, ve tanı-tedavi amaçlı kullanımlarıyla ilgili literatüre dayalı değerlendirme yapılmıştır. Anahtar kelimeler: Kodlamayan RNA’lar, Hastalıklar, Tedavi ABSTRACT As a result of finding novel ribonucleic acid (RNA)’s and identifying their functions, it is now known that RNAs play a very important role for living organisms. Particularly, the ncRNAs (non-coding RNAs), which cover 62% of the genome, participate in the regulation of important processes such as cellular defense, development, differentiation, DNA replication, transcription and post-transcriptional silencing. Not surprisingly, therefore, their disruption has been linked to diseases such as cancers, neurodegenerative diseases, immunodeficiency, and cardiovascular diseases. ncRNAs have become the targets and tools of novel therapeutic approaches. By the help of identifying all functional ncRNAs that are encoded in the human genome, new therapeutic approaches may be developed and clinical trials using ncRNAbased molecules may be achieved. In this paper, we review the Zülfiye Yeliz Akkaya () Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, Türkiye e-mail: akkayayeliz@gmail.com Pervin Dinçer Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, Türkiye Gönderilme/Submitted: 26.10.2012 - Kabul/Accepted: 13.12.2012 literature regarding the types of ncRNAs, their relation to diseases, and new diagnostic-therapeutic approaches. Key words: Non-coding RNAs, Diseases, Therapeutic applications Giriş Yeni nesil dizileme yöntemi sayesinde yapılan büyük ölçekli genom dizilemesi şaşırtıcı sonuçlar ortaya çıkarmıştır. Gelişmiş canlılarda daha fazla gen olabileceği beklentisinin aksine insanda ve farede, mikroskobik boyutta bir yuvarlak solucan olan Caenorhabditis elegans’daki kadar protein kodlayan gen bulunmuştur. Hatta bu zamana kadar elde edilen DNA dizileme bulguları, çok hücreli canlıların çoğunun tek hücreli canlılardan daha az protein kodlayan gen içerdiğini göstermektedir [1]. Bu paradoksun açıklaması iki bulguda gizlidir: 1) Genomun farklılığı ve karmaşık yapısı protein kodlamayan bölgelerden kaynaklanmaktadır [1]. 2) Memeli genomunun sadece %3’lük kısmı protein kodlayan mesajcı RNA (mRNA)’ları ifade etmektedir. Geri kalan %97’lik kısmın çoğu uzun ve kısa protein kodlamayan RNA’lardan (ncRNA) oluşmaktadır [2,3]. Önceleri sadece bilgiyi depolayan ve DNA ile protein arasında basit bir bilgi taşıyıcısı olarak görülen RNA’nın, organizmaların gelişiminde önemli bir rol oynadığı ve kilit bir molekül olduğu artık bilinmektedir [4]. Kodlamayan RNA’ların sınıflandırılması ncRNA’lar, biyolojik reaksiyonların katalizlenmesinden hücresel savunmaya, gelişimsel süreçlerden hücresel cevaba kadar pek çok göreve sahiptir [3,5]. ncRNA’ların diğer işlevleri arasında transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel gen susturumu [6] ve kromozomların yeniden modellenmesi [7] de yer almaktadır. Tanımlanan ve fonksiyonu aydınlatılan ncRNA’ların sayısı her geçen gün artmaktadır. ncRNA’lar yaygın olarak uzunluklarına göre sınıflandırılmaktadır. ncRNA’ların büyük bir kısmı kısa düzenleyici RNA’lardan oluşmaktadır. Bu RNA’lar, RNA enterferans (RNA interference-RNAi) mekanizması ile gen susturumunu sağlayan moleküllerdir. Bu mekanizma, milyarlarca yıl önce, hücrelere saldıran virüslere 5 Akkaya et al. Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar 6 Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Tablo I. RNA Tipleri İsim Uzunluk İnsandaki Sayısı Fonksiyonu Örnekler Referans miRNA 19-24 bç >1,424 mRNA’ların düzenlenmesi miR-15/16, miR-124a, miR-34b/c, miR-200 23 piRNA 26-31 bç 23,439 Germ hücrelerinde transpozon baskılanması, DNA metilasyonu RASGRF1 LINE1 ve IAP elementlerini hedefleyen piRNA’lar 24 tiRNA 17-18 bç >5,000 Transkripsiyonun düzenlenmesi Hedefi CAP1 geni olan 25 60-300 bç >300 rRNA’nın modifikasyonları U50, SNORD 26 lncRNA >200 bç >1000 DNA-kromatin kompleksinde scaffold işlevi HOTAIR, HOTTIP, lincRNA-p21 27 Diğer lncRNA’lar >200 bç >3000 X kromozomunun inaktivasyonu XIST, TSIX, TERRAs, p15AS, H19, HYMAI 27 Kısa ncRNA’lar Orta ncRNA’lar snoRNA Uzun ncRNA’lar bç: Baz çifti, mRNA: Mesajcı RNA, rRNA: Ribozomal RNA, ncRNA: Kodlamayan RNA, XIST: X-inaktivasyon spesifik transkript, TSIX: X-inaktivasyon spesifik antisense transkript, lincRNA: Uzun intergenik kodlanmayan RNA, CAP1: CAP, adenilat siklaz ilgili protein 1, HOTAIR: Homeobox (HOX) transkript antisense RNA, HOTTIP: HOXA distal transkript antisense RNA, HYMAI: Hydatidiform mole associated ve imprinted; IAP: İntrasisternal A-parçası, lncRNA: Uzun kodlamayan RNA, miRNA: Mikro RNA, piRNA: PIWI protenini ile etkileşimi olan RNA, RASGRF1: RAS-protein-spesifik guanin nükleotit salan faktör 1, snoRNA: Küçük nükleolar RNA, TERRA: Telomerik tekrar içeren RNA, tiRNA: Transkripsiyon başlatıcı RNA. karşı geliştirilmiş bir savunma mekanizmasıdır. Günümüzde artık, RNAi mekanizmasının gelişim, farklılaşma, hücre çoğalması ve apoptoz gibi önemli süreçlerin düzenlenmesinde rol aldığı bilinmektedir [8]. Kısa düzenleyici RNA’ların uzunlukları 15-40 baz çifti arasında değişmektedir. Bunlara örnek olarak siRNA (small interfering RNA), mikro RNA (miRNA) ve PIWI (P-element induced wimpy testis) proteini ile etkileşimi olan RNA (piRNA) verilebilir [9]. piRNA’lar, PIWI proteinleriyle bir araya gelerek ribonükleoprotein yapısı oluşturmaktadırlar. Germ-line hücrelerinde, özellikle spermatogenezde retrotranspozonların ve diğer genetik elementlerin susturulmasını sağlamaktadırlar [10]. Ancak piRNA’ların etki mekanizması halen anlaşılamamıştır [11]. Post-transkripsiyonel modifikasyonda veya DNA replikasyonunda görevli, orta uzunluğa sahip ncRNA’lar ise küçük nüklear RNA (snRNA), küçük nükleolar RNA (snoRNA), rehber RNA (gRNA), ribonükleaz P (RNaz P) ve telomeraz RNA’dır [12]. Bu sınıftaki RNA’ların uzunlukları ise 40-200 baz çifti arasındadır. snRNA’lar, ökaryotlarda çekirdekte bulunan küçük RNA molekülleridir. Transkripsiyonları RNA polimeraz II veya III tarafından gerçekleştirilir. RNA splicing/kırpılma mekanizmasında görevli olup, spliceozom kompleksini oluştururlar. snoRNA’lar, RNA biyogenezinde oldukça önemlidirler. Ribozomal RNA (rRNA)’ların, taşıyıcı RNA (tRNA)’ların ve snRNA’ların kimyasal modifikasyonlarında görevlidirler [13]. gRNA’lar ise Trypanosoma brucei gibi kinetoplastidlerin mitokondrisindeki urasil delesyonu ve insersiyonuyla düzenlenen RNA editing editozomunda yer alırlar [14]. RNaz P, RNA polimeraz III tarafından ifade edilen çeşitli ncRNA’ların transkripsiyonu için gereklidir ve oldukça yüksek bir katalitik aktiviteye sahiptir [15]. Telomeraz RNA, telomeraz enzimi tarafından kalıp olarak kullanılır. Telomeraz, kromozomların telomer bölgelerine spesifik olan DNA dizi tekrarları ekleyen bir enzimdir. Telomerler her hücre bölünmesinde kısalır ve sonra telomeraz tarafından normal uzunluğuna geri getirilir [16]. Bunların dışında fonksiyonları tam olarak tanımlanmamış kısa ve orta uzunlukta ncRNA’lar da mevcuttur. Bu ncRNA’lardan orta uzunluktaki vault RNA (vRNA)’nın ilaç direncini düzenlediği [17], Y RNA’nın Ro proteinine bağlanarak DNA replikasyonunu düzenlediği düşünülmektedir [18]. İnsan Y RNA’sının degradasyonu ile kromozomal DNA replikasyonun inhibe edildiği, aşırı ve kontrolsüz bölünme özelliği kazanmış insan tümör hücrelerinde Y RNA’ların yüksek düzeyde eksprese edildiği görülmüştür [19]. Kısa küçük RNA (tiRNA)’ların ise, transkripsiyonun başlamasından sorumlu olduğu düşünülmektedir [20]. Nükleotit sayısı 200’den daha uzun olan ncRNA’lar uzun kodlamayan RNA (long non-coding RNAs-lncRNAs) olarak tanımlanmaktadır [4]. lncRNA’lar, gene özgül transkripsiyon düzenleyicileridir [21]. Uzunluğa göre RNA’ların sınıflandırılması ve RNA tipleriyle ilgili örnekler Tablo I’de verilmiştir [22]. Kodlamayan RNA’ların hastalıklarla ilişkisi ncRNA’lar birçok önemli işleve sahiptir bu nedenle bu RNA’larda meydana gelen bozukluklar hastalıklarla doğrudan ilişkilidir [8]. Örneğin miRNA’lar karaciğer, pankreas, özefagus, mide, kolon, prostat, tiroid, göğüs, yumurtalık ve beyin kanserlerinde [28,29); şizofreni ve Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Alzheimer hastalığı gibi merkezi sinir sistemi hastalıklarında [30] ve kardiovasküler hastalıklarda [31) farklı ifade profilleri göstermektedir. miRNA’ların onkogen veya tümör baskılayıcı gibi görevlere sahip olmalarından ötürü tümör oluşumunda kilit bir rol oynadıkları düşünülmektedir. Kanserdeki miRNA düzensizlikleri epigenetik ve genetik değişikliklerden kaynaklanmaktadır [32]. miR-15 ve miR16’da meydana gelen bozuklukların, 13q14 kromozom delesyonuna neden olarak kronik lenfositik lösemisiye yol açması ile miRNA’ların kanser gelişim süreci ile ilişkisi ilk kez gösterilmiştir [33]. Sonrasında farklı kanser türleriyle miRNA’ların ilişkişi belirlenmiştir. İnsan tümörlerinde yaygın olarak miRNA ifade düzeyinde azalma görülmektedir. Fonksiyonları tam olarak anlaşılamamış olmalarına rağmen piRNA’ların ve piRNA-benzeri transkriptlerin özellikle eşey hücresi tümörlerinin oluşumunda özgün rolleri olduğu düşünülmektedir. PIWI proteinlerinden PIWIL1 ve PIWIL2’nin testis tümörlerinde aşırı ifade edildiği tespit edilmiştir [34]. PIWIL1’nin hücre döngüsünün durdurulmasına yol açtığı [35], PIWIL2’nin ise antiapoptotik etkisinin olduğu bulunmuştur. PIWIL2’nin aşırı ifade edildiği durumda, DNA tamir mekanizmasının normal şekilde çalışmasını bloke ettiği belirlenmiştir [36]. PIWI ile ilişkili RNA’ların insan somatik tümörlerinde de yüksek oranda ifade olması, PIWI yolağının bilinenin aksine sadece eşey hücrelerinde aktif ve fonksiyonel olmadığını göstermektedir. snoRNA’ların da çeşitli hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. snoRNA’ların küçük hücreli olmayan akciğer kanseriyle bağlantısı bulunurken, snoRNP adı verilen protein ve snoRNA bileşimiyle oluşan ribonükleoproteinin ise epiteliyal kanserlerden sorumlu olduğu tespit edilmiştir [37]. Yapılan diğer çalışmalarda, U50 snoRNA’sında homozigot olarak meydana gelen iki bazlık (TT) bir delesyonun, prostat kanseri gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir [38]. Bu çalışmalara ek olarak, meme kanseri olan bireylerden elde edilen meme epitel dokularında intronik snoRNA kodlanmasında rol oynayan GAS5 geninin ifadesinin azaldığı belirlenmiştir. Bu durum, snoRNA’ların tümör baskılayıcı bir özelliğe sahip olabileceğini göstermektedir [39]. Bunların dışında, lncRNA sınıfında yer alan ve yüksek düzeyde korunmuş olan bölgeler (T-UCR)’in ifadesinin değişiminin de kolorektal kanser ve hepatoselüler karsinoma ile ilişkili olduğu bulunmuştur [40]. T-UCR ifadesinin kanser gelişimi ile olan ilişkisi iki temel mekanizmayla açıklanabilmektedir [22]. Bunlardan birincisi, kanser hücrelerinde değişen T-UCR düzenlemesinin T-UCR’nın miRNA’larla olan ilişkisini bozmasıdır. Bazı T-UCR’lerin miRNA hedefi oldukları ve özgül miRNA’lara komplementer oldukları belirlenmiştir. Lösemi hücrelerinde artan miR155 ifadesi T-UCRuc.160+’nin ifadesinin azalmasına neden olmuştur. İkinci mekanizma ise, T-UCR’lerin promotor bölgelerinde yer alan CpG adacıklarının hipermetilasyonuna yol açmasıdır. Mekanizmanın nasıl işlediği henüz aydınlatılamamıştır. Ancak kolon, Akkaya et al. Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar 7 meme ve akciğer kanserlerinde yapılan çalışmalarda, hücrenin yaşamasını ve mitoz bölünme sürecini etkileyen genler üzerinde hipermetilasyonun etkisinin olabileceği gösterilmiştir. Aynı grup içerisinde yer alan lincRNA’ların kanser oluşumu ve gelişimi sürecindeki rolleri hakkında daha çok bilgi bulunmaktadır. lincRNA-p21’nin, p53 ilişkili transkripsiyonel cevapta rol oynadığı belirlenmiştir. p15’nin antisensi olan p15AS lincRNA’sının ise insan lösemilerinde tümör baskılayıcı özelliğe sahip olan p15’nin ifadesini azalttığı gösterilmiştir. ncRNA’ların sadece kanser oluşumu ve gelişiminde yer almadığı ve kardiyolojik, nörolojik, inflamatuvar hastalıklardan, işitme kaybı ve kromozom anomalilerine kadar geniş bir hastalık grubunda etkili oldukları belirlenmiştir. miRNA’ların %70’i beyinde ifade olmaktadır. Nöron gelişiminde ve nörit uzamasında rol almaktadırlar. Bu nedenle düzenlenmelerindeki bozukluklar nörolojik hastalıklara neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, miRNA olgunlaşmasının engellenmesi, Purkinje hücrelerinde ataksiye, oligodendrositlerde multiple sklerozoa ve dopaminerjik hücrelerde ise Parkinson hastalığına yol açmıştır [41]. Alzheimer hastalığında miRNA’ların, β-amiloid peptidini üreten BACE1(β-secretase 1) enzim ifadesini azalttığı belirlenmiştir. miRNA ifade profillerindeki bozuklukların birçok monogenik hastalıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Örneğin, miR-145 ve miR146a delesyonlarının 5q sendromuna neden olduğu belirlenmiştir [42]. Bunun dışında, Prader-Willi sendromu (PWS) ve Angelman sendromuyla ilişkili snoRNA’lar da tanımlanmıştır [43]. Diğer birçok hastalıkla ilişkili olduğu bilinen ncRNA’lar Tablo II’de gösterilmiştir [22]. Tanı ve tedavi yaklaşımları ncRNA’ların kompleks canlılarda birincil genetik düzenleyici olduklarını gösteren bulguların artışıyla beraber bu RNA’ların hastalıkların biyobelirteci (Biomarker) olarak kullanılabileceği fikri ortaya atılmıştır. miRNA’ların ifade profillerinin değişimi çeşitli tümörlerde ve karsinomalarda ayırıcı tanı olarak kullanılmaktadır [55]. Ayrıca 200 adet miRNA’nın kanserlerin sınıflandırılmasında kullanılabileceği ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Erken teşhisin zor olduğu kolon kanseri ve diğer kanser türlerinde ise, hastanın serum, plazma, tükürük ve doku örneklerinden çıkarılacak miRNA profillerinin erken teşhisde kolaylık sağlayacağı düşünülmektedir [56]. Kolon, akciğer ve meme kanserinin tanısında, bu hastalıklarla sıkı ilişkili ncRNA’lar tanının konmasına yardımcı olacak araçlar olarak kullanılabilecektir [57]. Bunların yanı sıra sadece kanserlerin tanısında değil tek gen hastalıkların tanısında da ncRNA’lar biyobelirteç olarak kullanılabilecektir [27]. Birçok tek gen hastalığında belirli miRNA’lar ile hastalığın kesin ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Örneğin, 5q sendromunda miR‑145 and miR‑146a delesyonlarının fenotipi etkilediği bulunmuştur [42]. Crohn Hastalığı [48] ve işitme kayıplarında [50] 8 Akkaya et al. Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Tablo II. ncRNA’ların İlgili Olduğu Hastalıklar Hastalık Adı İlgili ncRNA Kolon ve gastrik kanseri Kolon ve meme kanseri, melanom Mesane kanseri Kolon, meme ve akciğer kanseri Nöroektodermal beyin tümörleri Meme kanseri Kolon, meme ve akciğer kanseri Spinal Motor Nöron Hastalığı Kardiak Hipertrofi Rett Sendromu 5q Sendromu ICF Sendromu Crohn Hastalığı Prader–Willi ve Angelman Sendromları Beckwith–Wiedeman Sendromu Uniparental disomi 14 Silver–Russell Sendromu İşitme kaybı Alzheimer Hastalığı Alzheimer Hastalığı Parkinson Hastalığı Down Sendromu Romatoid Artrit miR-124a miR-148a miR-205 miR-141 miR-517c ve miR-520g U50 Uc.160+ miR-9 miR-21 miR-146a, miR-146b, miR-29 ve miR-382 miR-145 ve miR-146a miR-34b, miR-34c, miR-99b, let-7e ve miR-125a miR-196 snoRNA, 15q11–q13 lokusunda lncRNAs H19 ve KCNQ1OT1 snoRNA, 14q32.2 lokusunda lncRNA H19 miR-96 miR-29, miR-146 ve miR-107 ncRNA -BACE1 transkriptinin antisense’i miR-7, miR-184 ve let-7 mir-155 ve miR-802 miR-146a ncRNA Tipi Referans miRNA miRNA miRNA miRNA miRNA snoRNA T-UCR miRNA miRNA miRNA miRNA miRNA miRNA snoRNA lncRNA snoRNA lncRNA miRNA miRNA lncRNA miRNA miRNA miRNA 22 22 22 22 22 22 22 44 45 46 42 47 48 43 49 49 49 50 51 52 41 53 54 BACE1: β-sekretaz 1, ICF sendromu: İmmun yetmezlik, sentromik bölge instabilitesi ve yüz bölgesi anomalileri sendromu, lncRNA: Uzun kodlamayan RNA, miRNA: Mikro RNA, ncRNA: Kodlamayan RNA, snoRNA: Küçük nükleoar RNA. da hastalığın gelişim sürecinde rol oynayan miRNA’lar tanımlanmıştır. Mutasyon analizleri haricinde ilgili miRNA’ların kullanımıyla hastalıkların erken teşhisinin mümkün olabileceği düşünülmektedir. ncRNA’lar ile hastalıklar arasındaki ilişki ve basit hayvanlarda RNAi-temelli teknolojiler sayesinde gelişen gen susturumu çalışmaları, RNA moleküllerini tedavi ajanları olarak kullanma fikrini ortaya çıkarmıştır [58]. RNAtemelli ve RNA-hedefli tedavilerdeki ilk çalışmalar in-vitro insan hücre hatlarında yapılmıştır [59]. siRNA kullanılarak AIDS’den sorumlu virus HIV-1 ve kanserde kilit rol oynayan BCL2 hedefleri kapatılmıştır [60]. Gen tedavilerinde olduğu gibi, RNA kullanılarak yapılan tedavilerde çeşitli zorluklarla karşılaşılmaktadır. Bunlar; dozaj ayarlanması, hedef dokuya ulaşım ve hedef dışı susturmalardır [61]. İnsan kanserleri için miRNA aktivitesini taklit eden ve düzenleyen RNA tedavileri uygulanmaktadır [62]. miRNA’ların onkogen olarak işlev gördüğü hastalıklarda, miRNA antisense oligonükleotitleri (ASO) kullanılarak miRNA fonksiyonu baskılanmaktadır. ASO’lar miRNA hedeflerine baz dizilimi olarak tam uygunluk göstermektedir. ASO’lar, etkilerine ve dayanıklılıklarına göre, nükleik asit kilitleyicileri (LNA), anti-miRNA oligonükleotidleri (AMO) ve antagomirler olmak üzere üç sınıfa ayrılmaktadır [63]. Fare memeli tümör modelinde, miR-10b hedefi antagomirler intravenöz olarak fareye enjekte edilmiş ve sonuçta farede erken metastaz önlenmiştir [64]. Başka bir çalışmada ise kolesterol ve lipit metabolizmasında görevli miR-122’yi hedefleyen LNA’lar ile kardiyovasküler hastalıklarda tedavi amaçlanmış ve miR-122’nin baskılanması ile plazmadaki kolesterol seviyesinin düştüğü tespit edilmiştir [65]. Tümör baskılayıcı özelliklere sahip miRNA’ların ifadesinin azalmasının yol açtığı hastalıklarda ise miRNA’ların işlevinin arttırılması hedeflenen diğer bir tedavi yöntemidir. ‘miRNA yedekleme tedavisi’ olarak adlandırılan yöntemde hepatoselüler karsinomalarda, miR-26a ifadesi arttırılmıştır. Adenoviral vektörler kullanılarak miRNA’lar fareye gönderilmiş ve hücre bölünmesi durdurularak, hücrelerde apoptozun tetiklendiği tespit edilmiştir [66]. miRNA ifadesinin azaldığı insan tümörlerinde ise miRNAome adı verilen miRNA grubunun ifadesi üzerine çalışmalar yapılmaktadır. miRNA ifadesini arttırmak için DNA demetilleme ajanları ve histon deasetilaz inhibitörleri kullanılarak tümör baskılayıcı olarak işlev gören ncRNA’lar üzerindeki epigenetik susturumun kaldırılması planlanmaktadır. Bu sayede ifadesi artan miRNA’ların tümöral gelişimi durdurduğu ve programlı hücre ölümünü tetiklediği gözlenmiştir [67]. miRNA’lar için uygulanan yaklaşımların benzeri diğer ncRNA’lar için de uygulanabilmektedir. Ancak örneğin lncRNA’ların inhibisyonu miRNA’lar kadar kolay olmamaktadır. Bunun nedeni lncRNA’ların ikincil yapılarının daha karmaşık olmasıdır. Buna rağmen siRNA’lar kullanılarak lincRNA’ların kapatılması başarılabilmiştir [68]. Akkaya et al. Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Sonuç 3. ncRNA’ların hastalıklarla ilişkisinin tam olarak anlaşılabilmesi için ncRNA’ların hastalıklardaki patolojik etki mekanizmalarını aydınlatmak gerekmektedir. Bu konuda karşılaşılan en önemli zorluk genomik ve epigenomik açıdan ve biyoinformatik yaklaşımla RNA’ların işlevlerini araştırmaktır. İkinci nesil DNA dizileme yöntemlerine dayanan RNA dizilemesi ile insanın bütün ncRNA transkriptom bilgisine sahip olunabilecektir. Ancak bu noktada verilerin değerlendirilmesi için biyoinformatik programları önemli olacaktır. Bunun nedeni, ncRNA’ların fonksiyonlarını etkileyen karmaşık sekonder bir yapı kazanmalarıdır. Dolayısıyla sadece dizi bilgisi yeterli olmayacaktır. Bu yaklaşıma sahip programlar (RNAfold, RNAalifold, EvoFold, QRNA ve CMFinder) geliştirilmeye başlanmıştır [22]. Diğer karşılaşılan zorluklar ise ncRNA’ların fonksiyonel motiflerinin ve domainlerinin işlevinin tam olarak anlaşılamaması ve ncRNA’ların düşük ifade seviyelerine sahip olmalarıdır. ncRNA’ların hastalıklarla ilişkilerinin anlaşılabilmesi için fare modellerinde çalışmalar yapılmaktadır. Yapılan fare modeline en iyi örnek, miR-21 geninin onkogen olarak tanımlandığı çalışmadır. Benzer olarak yapılan çalışmalarla da miRNA-372 ve miRNA-373 gibi başka onkogenlerde tanımlanmıştır [69]. Gelişen klonlama teknikleri ve aday ncRNA’ların fazla ifade olduğu veya ifadesinin kapatıldığı hücre ve hayvan modelleri sayesinde daha fazla bilgi elde edilebilecektir. Yakın zamanda, RNA’ların birbirleriyle etkileşime geçtiğini gösteren şaşırtıcı bir mekanizma keşfedilmiştir. miRNA’ların hedeflerine bağlanmalarını düzenleyen endojen rekabetçi RNA’lar (ceRNA) tanımlanmış [70], miRNA’lar ve ceRNA’lar arasında kurulan bu ağ ceRNA ağları (ceRNET) olarak ifade edilmiştir. ceRNA’lar, miRNA’ların düzenleyicileri olarak görev yapabileceğinden dolayı ceRNA’ların miRNA ile ilişkili hastalıklarda önemli bir role sahip olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle ceRNA’ların fonksiyonunun araştırılmasıyla hastalıkların gelişim süreci daha net anlaşılabilecek ve yeni tedavi yöntemleri geliştirilebilecektir. Birçok ilaç firması kanser, kardiyovasküler, nörolojik ve kas hastalıklarına karşı ncRNA-temelli stratejiler geliştirerek yakın gelecekte tedavilerin klinikte kullanımlarını sağlamaya çalışmaktadır. Diğer ncRNA’ları ve hastalıkları hedefleyen yöntemlerin geliştirilmesiyle hastalıklara farklı tedavi yaklaşımları da geliştirilebilecektir. 4. Kaynaklar 24. 1. 2. Taft RJ, Pheasant M, Mattick JS. The relationship between nonprotein-coding DNA and eukaryotic complexity. Bioessays 2007; 29:288–99. doi:10.1002/bies.20544 Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, et al. Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 2007; 447:799–816. doi:10.1038/ nature05874 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 25. 26. 9 Carninci P, Kasukawa T, Katayama S, et al. The transcriptional landscape of the mammalian genome. Science 2005; 309:1559–63. Mattick JS. A new paradigm for developmental biology. J Exp Biol 2007; 210:1526–47. doi:10.1242/jeb.005017 Kapranov P. RNA maps reveal new RNA classes and a possible function for pervasive transcription. Science 2007; 316: 1484–8. doi:10.1126/science.1138341 Mette MF, Aufsatz W, van der Winden J, Matzke MA, Matzke AJ. Transcriptional silencing and promoter methylation triggered by double-stranded RNA. EMBO J 2000; 19:5194–201. doi:10.1093/ emboj/19.19.5194 Kanduri C, Whitehead J, Mohammad F. The long and the short of it: RNA-directed chromatin asymmetry in mammalian X-chromosome inactivation. FEBS Lett 2009; 583:857–64. doi:10.1016/j. febslet.2009.02.004 Voinnet O. Origin, biogenesis, and activity of plant microRNAs. Cell 2009; 136:669–87. doi:10.1016/j.cell.2009.01.046 Erson AE, Petty EM. MicroRNAs and in development and disease. Clin Genet 2008; 74:296-306. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01076.x Wang G, Reinke V. A C. elegans Piwi, PRG-1, Regulates 21U-RNAs during Spermatogenesis. Curr Biol 2008; 18:861-7. doi:10.1016/j. cub.2008.05.009 Aravin AA, Sachidanandam R, Bourc’his D, et al. A piRNA pathway primed by individual transposons is linked to de novo DNA methylation in mice. Mol Cell 2008; 6:785-99. doi:10.1016/j.molcel.2008.09.003 Malone C, Hannon G. Small RNAs as guardians of the genome. Cell 2009; 136:656–68. doi:10.1016/j.cell.2009.01.045 Bachellerie JP, Cavaille J, Huttenhofer A. The expanding snoRNA world. Biochemie 2002; 84: 775–90. doi:10.1016/S03009084(02)01402-5 Simpson L, Sbicego S, Aphasizhev R. Uridine insertion/deletion RNA editing in trypanosome mitochondria: a complex business. RNA 2003; 9:265-76. doi:10.1261/rna.2178403 Reiner R, Ben-Asouli Y, Krilovetzky I, Jarrous N. A role for the catalytic ribonucleoprotein RNase P in RNA polymerase III transcription. Genes Dev 2006; 12: 1621–35. doi:10.1101/gad.386706 Marrone A, Dokal I. Dyskeratosis congenita: molecular insights into telomerase function, ageing and cancer. Expert Rev Mol Med 2007; 6: 1–23. doi:10.1017/S1462399404008671 Scheffer GL, Wijngaard PLJ, Flens MJ, et al. The drug resistancerelated protein Lrp is the human major vault protein. Nat Med 1995; 1 : 578–82. doi:10.1038/nm0695-578 Lerner MR, Boyle JA, Hardin JA, Steitz JA. Two novel classes of small ribonucleopro teins detected by antibodies associated with lupus erythematosus. Science 1981; 4480:400–2. doi:10.1126/ science.6164096 Christov CP, Trivier E, Krude T. Noncoding human Y RNAs are overexpressed in tumours and required for cell proliferation. Br J Cancer 2008; 5: 981–8. doi:10.1038/sj.bjc.6604254 Taft RJ, Simons C, Nahkuri S, et al. Nuclear-localized tiny RNAs are associated with transcription initiation and splice sites in metazoans. Nat Struct Mol Biol 2010; 17:1030-4. doi:10.1038/nsmb.1841 Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. The expanding RNA polymerase III transcriptome. Trends in Genet 2007; 23: 614–22. doi:10.1016/j.tig.2007.09.001 Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011; 18:12:861-74. doi:10.1038/nrg3074 He L, Hannon, G J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat Rev Genet 2004; 5:522–31. doi:10.1038/nrg1379 Aravin A A, Sachidanandam R, Girard A, Fejes-Toth K, Hannon G J. Developmentally regulated piRNA clusters implicate MILI in transposon control. Science 2007; 316: 744–7. doi:10.1126/ science.1142612 Taft R J. Tiny RNAs associated with transcription start sites in animals. Nature Genet 2009; 41:572–8. doi:10.1038/ng.312 Kiss-László Z, Henry Y, Bachellerie J P, Caizergues-Ferrer M, Kiss T. Site-specific ribose methylation of preribosomal RNA: a novel function for small nucleolar RNAs. Cell 1996; 85, 1077–88. 10 Akkaya et al. Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar 27. Mercer T R, Dinger M E, Mattick J S. Long non-coding RNAs insight into functions. Nature Rev Genet 2009; 10, 155–9. doi:10.1038/ nrg2521 28. Visone R, Croce CM. MiRNAs and cancer. Am J Pathol 2009; 174:1131–8. doi:10.2353/ajpath.2009.080794 29. Pang J, Kwok W, Chen Z, Ng H. Oncogenic role of microRNAs in brain tumors. Acta Neuropathol 2009; 117:599–611. doi:10.1007/ s00401-009-0525-0 30. Kocerha J, Kauppinen S, Wahlestedt C. MicroRNAs in CNS disorders. Neuromol Med 2009; 11:162-72. doi:10.1007/s12017-009-8066-1 31. Barringhaus K, Zamore P. MicroRNAs: regulating a change of heart. Circulation 2009; 119:2217-24. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.107.715839 32. Davalos V, Moutinho C, Villanueva A, et al. Dynamic epigenetic regulation of the microRNA 200 family mediates epithelial and mesenchymal transitions in human tumorigenesis. Oncogene 2012; 19:2062-74. 33. Calin G, Dumitru C D, Shimizu M, et al. Frequent deletions and downregulation of micro RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15524–29. doi: 10.1073/pnas.242606799 34. Sun G, Wang Y, Sun L, et al. Clinical significance of Hiwi gene expression in gliomas. Brain Res 2011; 1373: 183–8. doi:10.1016/j. brainres.2010.11.097 35. Liu X, Sun Y, Guo J, et al. Expression of hiwi gene in human gastric cancer was associated with proliferation of cancer cells. Int J Cancer 2006; 118: 1922–9. doi:10.1002/ijc.21575 36. Lee T I, Jenner R G, Boyer L A, Guenther M G, Levine S S. Control of developmental regulators by polycomb in human embryonic stem cells. Cell 2006; 125: 301–13. doi:10.1016/j.cell.2006.02.043 37. Liao J, Yu L, Mei Y, Guarnera M, Shen J. Small nucleolar RNA signatures as biomarkers for non‑small‑cell lung cancer. Mol Cancer 2010; 9: 198. doi:10.1186/1476-4598-9-198 38. Dong XY, Guo P, Boyd J, Sun X, Li Q. Implication of snoRNA U50 in human breast cancer. J Genet Genomics 2009;36,: 447-54.doi:10.1016/ S1673-8527(08)60134-4 39. Mourtada-Maarabouni M, Pickard MR, Hedge VL, Farzaneh F, Williams GT. Growth arrest in human T-cells is controlled by the noncoding RNA growth-arrest-specific transcript 5 (GAS5). J Cell Sci 2008; 121: 939-46. doi:10.1242/jcs.024646 40. Calin GA, Liu CG, Ferracin M, et al. Ultraconserved regions encoding ncRNAs are altered in human leukemias and carcinomas. Cancer Cell 2007; 12: 215–29. doi:10.1016/j.ccr.2007.07.027 41. Gehrke S, Imai Y, Sokol N, Lu B. Pathogenic LRRK2 negatively regulates microRNA-mediated translational repression. Nature 2010; 466: 637–41. doi:10.1038/nature09191 42. Starczynowski DT, Kuchenbauer F, Argiropoulos B, et al. Identification of miR‑145 and miR‑146a as mediators of the 5q- syndrome phenotype. Nat Med 2010; 16: 49–58. 43. Horsthemke B, Wagstaff J. Mechanisms of imprinting of the PraderWilli/Angelman region. Am J Med Genet A 2008; 146 A: 2041–52. doi:10.1002/ajmg.a.32364 44. Haramati S, Chapnik E, Sztainberg Y, et al. miRNA malfunction causes spinal motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 13111–6. doi:10.1073/pnas.1006151107 45. Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA‑21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature 2008; 456: 980–4. doi:10.1038/nature07511 46. Urdinguio RG, Fernandez AF, Lopez-Nieva P, et al. Disrupted microRNA expression caused by Mecp2 loss in a mouse model of Rett syndrome. Epigenetics 2010; 5: 656-63. doi:10.4161/epi.5.7.13055 47. Gatto S, Della Ragione F, Cimmino A, Strazzullo M, Fabbri M. Epigenetic alteration of microRNAs in DNMT3B‑mutated patients of ICF syndrome. Epigenetics 2010; 5: 427–43. doi:10.4161/ epi.5.5.11999 48. Brest P, Lapaquette P, Souidi M, et al. A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR196 and causes deregulation of IRGM- Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. dependent xenophagy in Crohn’s disease. Nat Genet 2011; 43: 242–5. doi:10.1038/ng.762 Eggermann T. Silver-Russell and Beckwith– Wiedemann syndromes: opposite (epi)mutations in 11p15 result in opposite clinical pictures. Horm Res 2009; 71: (Suppl. 2): 30–5. doi:10.1159/000192433 Lewis MA, Quint E, Glazier AM, et al. An ENU-induced mutation of miR‑96 associated with progressive hearing loss in mice. Nat Genet 2009; 41: 614–8. doi:10.1038/ng.369 Hébert S S, Horré K, Nicolaï L, Papadopoulou A S, Mandemakers W. Loss of microRNA cluster miR‑29a/b-1 in sporadic Alzheimer’s disease correlates with increased BACE1/β-secretase expression. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 6415–20. Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, et al. Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer’s disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase. Nat Med 2008; 14: 723–30. doi:10.1038/ nm1784 Kuhn D E, Nuovo G J, Terry A V Jr, Martin M M, Malana G E. Chromosome 21‑derived microRNAs provide an etiological basis for aberrant protein expression in human Down syndrome brains. J Biol Chem 2010; 285: 1529–43. doi:10.1074/jbc.M109.033407 Pauley K M, Cha S. miRNA‑146a in rheumatoid arthritis: a new therapeutic strategy. Immunotherapy 2011; 3:829–31. doi:10.2217/ imt.11.70 Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature 2005; 435:834–8. doi:10.1038/nature03702 Cortez MA, Calin GA. MicroRNA identification in plasma and serum: a new tool to diagnose and monitor diseases. Expert Opin Biol Ther 2009; 9:703–11. doi:10.1517/14712590902932889 Swanton C, Caldas C. Molecular classification of solid tumours: towards pathway-driven therapeutics. Br J Cancer 2009; 100: 1517– 22. doi:10.1038/sj.bjc.6605031 Taft RJ, Pang KC, Mercer TR, Dinger M, Mattick JS. Non-coding RNAs: regulators of disease. J Pathol 2010; 220:126-39. Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W, Yalcin A, Weber K, Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature 2001; 411:494–8. doi:10.1038/35078107 Lee NS, Dohjima T, Bauer G, et al. Expression of small interfering RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nat Biotechnol 2002; 20:500–5. Whitehead K, Langer R, Anderson DG. Knocking down barriers: advances in siRNA delivery. Nat Rev Drug Discov 2009; 8:129–38. doi:10.1038/nrd2742 Wang V, Wu W. MicroRNA-based therapeutics for cancer. Bio Drugs 2009; 23:15–23. doi:10.2165/00063030-200923010-00002 Krutzfeldt J, Rajewsky N, Braich R. Silencing of microRNAs in vivo with ‘antagomirs’. Nature 2005; 438:685–9. Ma L, Reinhardt F, Pan E, et al. Therapeutic silencing of miR10b inhibits metastasis in a mouse mammary tumor model. Nat Biotechnol 2010; 28: 341–7. doi:10.1038/nbt.1618 Elmen J, Lindow M, Schutz S. LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates. Nature 2008; 452: 896–9. Ma L, Young J, Prabhala H, et al. miR‑9, a MYC/MYCN-activated microRNA, regulates E-cadherin and cancer metastasis. Nat Cell Biol 2010; 12: 247–56. doi:10.1038/ncb2024 Saito Y, Liang G, Egger G, et al. Specific activation of microRNA127 with downregulation of the proto-oncogene BCL6 by chromatinmodifying drugs in human cancer cells. Cancer Cell 2006; 9:435–43. doi:10.1016/j.ccr.2006.04.020 Tsai M C, Manor O, Wan Y, et al. Long noncoding RNA as a modular scaffold of histone modification complexes. Science 2010; 329: 689– 93. doi:10.1126/science.1192002 Medina P P, Nolde M, Slack F J. OncomiR addiction in an in vivo model of microRNA-21‑induced pre‑B‑cell lymphoma. Nature 2010; 467: 86–90. doi:10.1038/nature09284 Ebert MS, Neilson JR, Sharp PA. MicroRNA sponges: competitive inhibitors of small RNAs in mammalian cells. Nat Methods 2007; 4:721-6. doi:10.1038/nmeth1079 Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02518.1 ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and adolescents Sebla GÖKÇE İMREN, Ayşe Burcu AYAZ, Canan YUSUFOĞLU, Ayşe RODOPMAN ARMAN ÖZET Amaç: Çalışmamızda kliniğimize adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara uğramış çocuk ve ergenlerin sosyodemografik özellikleri, zeka düzeyleri, istismar sonrası gelişen ruhsal bozuklukların, intihar girişimi varlığının ve ilişkili risk etmenlerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Adli makamlarca Temmuz 2011-Haziran 2012 tarihleri arasında cinsel istismara uğramış ve adli rapor düzenlenmesi istemi ile çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen 3-17 yaşları arasındaki 157 olgunun dosya bilgileri geriye dönük olarak incelenmiştir. Bulgular: Cinsel istismara uğramış 157 çocuk ve ergenin %83,4’ı kız, %16.6’sı erkektir. Olguların başvuru sırasında yapılan değerlendirilmelerinde % 87.9 oranında ruhsal bozukluk belirlenmiştir. En sık görülen ruhsal bozukluk travma sonrası stres bozukluğudur (TSSB) (%36.9). Toplam 22 (% 14) olguda istismar sonrası intihar girişimi saptanmıştır. Zorlama ile vajinal-anal-oral penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğrama, depresif bozukluk ve TSSB tanılarının varlığının intihar girişimi riskini anlamlı oranda artırdığı belirlenmiştir (sırasıyla OR: 3.24, 4.05, 6.78 p= 0.045, 0.03, 0.004). Sonuç: Olguların büyük bir kısmında bir ruhsal bozukluk geliştiği görülmüştür. En sık görülen ruhsal bozukluk TSSB’dir. Cinsel istismar mağduru çocuk ve ergenlerin ruhsal değerlendirmesinde intihar riskinin sorgulanıp müdahale yaklaşımlarının buna göre belirlenmesi gerekmektedir. Anahtar kelimeler: Cinsel istismar, Çocuk, Ergen, Ruhsal bozukluk, İntihar Sebla Gökçe İmren () Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastalıkları Kliniği, Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Rize, Türkiye e-mail: seblagokce@yahoo.com Ayşe Burcu Ayaz Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kiniği, Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya, Türkiye Canan Yusufoğlu Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Erenkoy Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Ayşe Rodopman Arman Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: 10.10.2012 - Kabul/Accepted: 04.12.2012 ABSTRACT Objective: This study investigated the sociodemographic variables, intelligence levels, psychiatric disorders, and suicide risks of sexually abused children and adolescents who were referred for forensic examination to our child and adolescent psychiatry outpatient clinic. Method: Forensic reports of 157 children and adolescents aged 3-17 years who had been referred to our child psychiatry outpatient clinic between July 2011 - June 2012 were examined retrospectively. Results: Of 157 sexually abused cases, 83.4 % were girls and 16.6 % were boys. The psychiatric diagnosis rate at the time of admission to hospital was 87.9%. Post-traumatic stress disorder (PTSD) (36.9 %) was the most common psychiatric diagnosis among the victims. 22 patients (14 %) had attempted suicide after the sexual abuse. Forced vaginal-anal or oral penetration, depressive disorder, and PTSD significantly increased the risk of suicide attempts. (in order OR: 3.24, 4.05, 6.78, p= 0.045, 0.03, 0.004 respectively). Conclusion: Most of the sexual abused children had psychiatric disorders. The most common disorder was PTSD. Thus, the risks of suicide must be handled and interventions should be planned on this basis. Key words: Adolescent, Child, Psychiatric disorder, Sexual abuse, Suicide Giriş Cinsel istismar, cinsel gelişimini tamamlamamış bir çocuğun ya da ergenin, bir erişkin ya da kendinden en az 4 yaş büyük bir başka çocuk tarafından zorlanarak veya ikna ile cinsel haz amacı taşıyan eylemlere maruz bırakıldığı cinsel davranışlardır [1]. Cinsel istismar davranışı dokunma veya penetrasyon şeklinde olabileceği gibi cinsel içerikli konuşma, teşhircilik, röntgencilik gibi temas içermeyen davranışlar da cinsel istismar kavramı içerisinde değerlendirilmektedir. Ayrıca, çocuk fuhuşu ve çocuk pornografisi cinsel sömürü tanımı altında, çocuğa biyolojik olarak akrabalığı olan ve kanunen evlenmeleri yasak olan aile bireylerinin cinsel istismarı ise ensest tanımı altında yer almaktadır [2,3]. Çocuklara yönelik cinsel istismar (ÇCİ) sıklığı tüm dünyada hızla artmaktadır. 2006 yılında sadece ABD’de 11 12 İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi yaklaşık 80.000 çocuk cinsel istismara uğramıştır [4]. Ülkemizde, bu alanda yapılan çalışmaların sayısının giderek artmasına rağmen ÇCİ’nin yaygınlığına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Cinsel istismara uğrayan çok az kişinin bildirimde bulunması, cinsel istismarın yaygınlığı konusunda gerçek istatistiksel verilere ulaşılmasını zorlaştırmaktadır [1]. Çalışmalarda çocuklukta cinsel istismara maruz kalma sıklığının %10-40 arasında değiştiği ve cinsel istismar kurbanlarının % 53’ ünün 14 yaşın altında olduğu bildirilmektedir [5,6]. Yazında istismarcıların çoğunluğunun erkek, cinsel istismara uğrayanların çoğunluğun ise kız cinsiyette olduğu bildirilmektedir [6-9]. Ayrıca, zihinsel ya da fiziksel engelli, ihmale veya sosyal yalıtıma uğrayan çocukların ÇCİ açısından daha fazla risk altında olduğu belirtilmektedir [10]. İstismar mağdurları, çocuk ve ergen psikiyatrisi kliniğine başvuran olguların önemli bir kısmını oluşturmaktadır [11]. Ruh sağlığı kliniklerine yapılan başvurular sıklıkla adli süreç içerisinde ya da ebeveynleri tarafından istismarın neden olduğu bedensel ya da ruhsal belirtiler nedeniyle yapılmaktadır [12]. İstismar olgularına özgü bir ruhsal bozukluk tanımlanmamakla birlikte fiziksel ve cinsel istismarın ruhsal bozukluk sıklığını arttırdığı, istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde yaşamın ilerleyen dönemlerinde birçok ruhsal bozukluğun ortaya çıktığı bildirilmektedir [11,13]. İstismara bağlı olarak gelişen ruhsal belirtiler çocuklarda dalgalı bir seyir gösterebilir ve bu belirtiler olaydan yıllar sonra ortaya çıkabilir. Uzunlamasına ve geriye dönük olarak yapılan çalışmalarda, ÇCİ’nin olaydan hemen sonra travma sonrası stresle ilişkili kaygı belirtileri ile, daha uzun sürede ise depresyon, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ve intihar girişimi ile ilişkili olduğu belirtilmektedir [14-16]. Ek olarak, yazında ÇCİ ile ilişkili intihar girişiminin özellikle kız çocuklarında daha sık görüldüğü vurgulanmaktadır [17]. Dünyada ve ülkemizde çocuk ve ergenlerde cinsel istismarı inceleyen çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmasına rağmen istismarın şekli ile istismar sonucu gelişen ruhsal bozukluğun ilişkisinin incelendiği çalışma sayısı azdır. Bu nedenle çalışmamızda, İstanbul ili Anadolu yakasında çocuk ve ergen psikiyatrisi alanında hizmet veren Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ne son bir yıl içinde adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara uğramış çocuk ve ergenlerin sosyodemografik özellikleri, zeka düzeyleri, cinsel istismarın özellikleri, istismar sonrası gelişen ruhsal bozuklukların, intihar girişimi varlığının değerlendirilmesi ve intihar girişimi ile ilişkili etmenlerin incelenmesi amaçlanmıştır. Yöntem Adli makamlarca Temmuz 2011-Haziran 2012 tarihleri arasında cinsel istismara uğramış ve adli rapor düzenlenmesi istemi ile İstanbul ili Anadolu yakasında çocuk ve ergen psikiyatrisi alanında hizmet veren Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi çocuk ve ergen Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen 3-17 yaşları arasındaki 157 olgunun (131 kız, 26 erkek) dosya bilgileri geriye dönük olarak incelenmiştir. Olguların sosyodemografik özellikleri, istismarın şekli, istismarcının özellikleri kayıt formu tutularak değerlendirilmiştir. Geçici rapor düzenlenen ya da sevk edilen adli olgular çalışmaya alınmamıştır. Olgulara Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayısal El Kitabı IV. baskı (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV)) tanı ölçütlerine göre iki çocuk ve ergen psikiyatri uzmanı tarafından tanı konmuş ve tedavileri düzenlenmiştir. Bilişsel becerilerin değerlendirilmesinde WISC-R (Wecshler çocuklar için zeka ölçeği-gözden geçirilmiş formu) Türkçe uyarlaması uygulanmıştır [18]. İstatistiksel verilerin incelenmesinde SPSS 15.0 paket programı kullanılmıştır. Verilerin özetlenmesi tanımlayıcı istatistik yöntemleri ile analiz edilmiş olup, kategorik verilerin değerlendirilmesinde “ki kare testi” kullanılmıştır. Karşılaştırmalarda anlamlı farklılık gösteren değişkenler çok değişkenli “binary lojistik regresyon” modeli ile incelenmiştir. Anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak seçilmiştir. Bulgular Cinsel istismara uğramış 157 çocuk ve ergenin %83.4‘ü (n: 131) kız, %16.6‘sı (n:26) erkektir. Kızların yaş ortalamaları (13.58 ± 2.7) erkeklerin yaş ortalamalarından (9.75 ± 3.41) istatistiksel olarak daha yüksektir (t: 5.18, p <0.001). İstismara uğrayan kızların % 29.8’ inin, erkeklerin % 76.9’unun 13 yaş altında olduğu saptanmıştır. En küçüğü 3 yaşında olmak üzere 6 yaşın altında 5 (% 3.1) cinsel istismar olgusu bulunmaktadır ve bu olguların tamamı erkektir. Olguların % 70.1’inin (n=110) normal zeka düzeyinde ve %14.6’sının (n=23) sınır zeka düzeyinde olduğu belirlenmiştir. Olguların %12.1’inde (n=19) hafif düzey zeka geriliği, %1.9’unda (n=3) orta düzeyde zeka geriliği ve %0.6’sında (n=1) ağır düzeyde zeka geriliği olduğu saptanmıştır. İstismar zanlılarının tamamı erkektir ve %76.4’ü (n:120) 18 yaşın üzerindedir. Kızların %35.2’si (n: 46), erkeklerin %65.4’ü (n:17) tanımadığı kişiler tarafından istismara uğramıştır (Tablo I). Cinsel istismar eylemi en sık olarak %56.1 oranında dokunma-okşama-sürtünme yolu ile gerçekleşmiştir. İkinci sırada kızlarda %36.7 oranı ile vajinal penetrasyon, erkeklerde % 38.5 oranı ile anal penetrasyon yer almaktadır. Dokunmaokşama-sürtünme 13 yaşından küçüklerde %76.7 oranında, 13 yaşından büyüklerde %43.3 oranında görülmektedir. Vajinal penetrasyon 13 yaşından küçük çocuklarda %1.7 oranında bulunmaktayken, 13 yaşından büyüklerde bu oran %33’tür. Vajinal penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğrayanların 33’ü zor kullanılarak, 15’i ise erkek arkadaşı ile kendi rızası ile cinsel birliktelik yaşamıştır (Tablo II). Cinsel istismara uğrayan olguların başvuru sırasında yapılan ruhsal durum değerlendirilmelerinde %87.9 oranında (n:138) ruhsal bozukluk belirlenmiştir. Olgularda en sık İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 Tablo I. İstismar zanlılarının olgulara yakınlık düzeyi Tablo III. Cinsel istismara uğrayan olguların ruhsal bozukluk tanıları* Cinsel istismara uğrayan olgular İstismar zanlısı Kız Sayı (%) Tanımadığı biri 46 (35.2) Erkek arkadaş 33 (25.2) Erkek Sayı (%) Toplam Sayı ( %) 0 10 (38.5) 50 (31.8) 43 (32.9) 1 (3.8) 44 (28.0) 33 (21.0) Uyum bozukluğu 33 (25.2) 7 (26.9) 40 (25.4) Anksiyete bozukluğu-BTA** 8 (6.1) 2 (7.7) 10 (6.3) Akut stres reaksiyonu 9 (6.9) 4 (15.4) 13 (8.2) 17 (13.0) 2 (7.7) 19 (12.1) 16 (10.1) Aile bireyi (baba, ağabey) 18 (13.7) 0 18 (11.4) Tanıdık (komşu, öğretmen, okul personeli) 17 (6.8) 7 (26.9) 24 (15.2) 3 (1.9) görülen ruhsal bozukluğun TSSB (%36.9) olduğu tespit edilmiştir (Tablo III). Toplam 22 (%14) olguda istismar sonrası intihar girişimi saptanmıştır. İntihar girişiminde bulunan olguların tamamını kız cinsiyet oluşturmaktadır. 13 yaş altında %1.7 (n:1) oranında intihar girişimi saptanırken, bu oran 13 yaş üzerinde %21.4 (n:21)’dir (p<0.001, x²:11.90). Yakından tanıdığı kişiler (baba, ağabey, dede, dayı, amca, amca oğlu, üvey baba, erkek arkadaş) tarafından cinsel istismara uğrayanlarda intihar girişimi oranı %23.9 (n:17) iken, yakından tanımadığı kişiler tarafından istismara uğrayanlarda bu oran %5.8 (n:5)’dir (p:0.001, x²:10. 60). Zorlama ile vaginal-anal-oral penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğrayanların %29.2 (n:14)’ sinde, diğer istismar türlerinin ise %7.3 (n:8)’ ünde intihar girişimi saptanmıştır (p<0.001, x²:13.17). TSSB ve depresif bozukluk tanısı alanların % 46.7’sinde (n:14), sadece depresif bozukluk tanısı alanların % 25’inde (n:3), sadece TSSB tanısı alanların %5.7 (n:2)’sinde intihar girişimi saptanmıştır (p<0.001, x ²:36.74) . Zeka düzeyi normal olan ve zeka geriliği bulunan çocuk ve ergenler arasında ruhsal bozukluk tanıları ve intihar girişimi varlığı açısından fark bulunmamıştır (sırasıyla; p=0.41, p=0.52). Ruhsal bozukluk tanısı Yok TSSB (Travma sonrası stres bozukluğu), BTA ( Başka türlü adlandırılamayan) *Bazı olgularda birden fazla tanı konduğu için, toplam tanı sayısı olgu sayısından fazladır. İntihar girişimi varlığı açısından riskli gruplar regresyon analizi ile değerlendirildiğinde, istismar sonrası gelişen depresif bozukluk, TSSB tanılarının ve zorlama ile vajinalanal-oral penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğramanın intihar riskini anlamlı oranda artırdığı belirlenmiştir (p<0,05) (Tablo IV). Tartışma Cinsel istismar, sıklığı gün geçtikçe artan toplumsal sorunlardan birisidir. Her yaştan ve sosyoekonomik gruptan çocuk cinsel istismara uğrayabilir. Yapılan çalışmalarda, cinsel istismara uğrayan olguların çoğunluğunu kız çocukların oluşturduğu ve kızların erkeklere göre istismar edilme oranının 2-9 kat daha fazla olduğu bildirilmektedir [6-9,19-22]. Bunun yanında, erkek çocukların istismarının kızlara oranla daha nadir ortaya çıktığı belirtilmektedir [23]. ABD’de 3 yaş altı cinsel istismara uğrama oranı tüm vakaların içinde % 10 olarak bulunmuştur [24]. Çalışmamızda kız çocukların erkek çocuklara oranla daha sık cinsel Tablo IV. İntihar girişimini etkileyen faktörlerin lojistik regresyon analizi ile değerlendirilmesi B Güven Aralığı (Cofidence Interval) Olasılıklar Oranı (Odds Ratio) P değeri Yakından tanıdığı birisi tarafından cinsel istismara uğrama 1.038 0.741-10.752 2.823 0.128 Vajinal-anal-oral penetrasyon 1.177 1.024-10.281 3.245 0.045 * Tablo II. Cinsel istismarın türü Kız Erkek Toplam sayı (%) sayı (%) sayı (%) Cinsel dokunma, okşama, sürtünme 74 (56.5) 14 (53.8) 88 (56.1) Vajinal penetrasyon 48 (36.7) Anal penetrasyon 4 (3.1) Oral penetrasyon 1 (0.8) 0 48 (30.5) 10 (38.5) 14 (8.9) 0 Toplam Sayı ( %) 48 (36.8) 2 (7.7) 0 Erkek Sayı ( %) TSSB 14 (10.7) 3 (2.3) Kız Sayı ( %) Depresif bozukluk 17 (65.4) 63 (40.1) Yakın akraba (amca, dayı, kuzen, dede) Üvey baba, annenin sevgilisi 13 1 (0.6) Yaş -0.23 0.954-1.002 0.977 0.69 1.400 1.108-14.849 4.057 0.034 * 1.824-25.237 6.784 0.004 * Porno izletme 1 (0.8) 2 (7.7) 3 (1.9) TSSB** Sözel istismar, röntgencilik 2 (1.5) 0 2 (1.3) Depresif bozukluk 1.915 Cinsel organ gösterme 1 (0.8) 0 1 (0.6) * p<0.05 **TSSB, Travma Sonrası Stres Bozukluğu 14 İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi istismara uğramalarına rağmen, 6 yaşın altındaki olguların tamamını erkek çocukların oluşturduğu belirlenmiştir. Ülkemizde daha önce yapılan çalışmaların sonuçlarına benzer olarak çalışmamızda, cinsel istismara uğramış kızların yaş ortalamalarının erkeklerin yaş ortalamalarından anlamlı olarak daha yüksek olduğu ve cinsel istismara uğrayan kızların çoğunluğu 13 yaş üzerinde iken erkeklerin çoğunluğunun 13 yaşın altında olduğu saptanmıştır [6,8,21]. Bu bulgulara göre erkek cinsiyetin erken yaşlarda istismara uğrama riskinin daha fazla olduğu düşünülebilir. Ailelerin cinsel istismar açısından küçük yaştaki kız çocuklarına erkek çocuklara oranla daha koruyucu davranması ve yaş grubu arttıkça erkek çocukların eşcinsellik ve damgalanmaya yönelik imalar nedeniyle istismarı daha az dillendirmeleri cinsel istismarda yaş grubu ile cinsiyet arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. Çalışmamızda 6 yaş altında istismara uğrama oranının daha önceki çalışmalara oranla düşük bulunması çalışmaların temel alındığı örneklem gruplarının farklı olmasından kaynaklanıyor olabilir. Cinsel istismara uğrayan olguların %14.6’sında sınır zeka düzeyi saptanırken, %14,6’sında zeka geriliği olduğu belirlenmiştir. Zeka geriliğinde ve sınır zeka düzeyinde algılama ve muhakeme becerileri kısıtlı olduğundan, bu bireylerin istismara uğrama riskinin daha fazla olduğu bildirilmektedir [10]. Ayrıca zeka geriliği olan çocuklar olayı değerlendirirken ve yetkili bir kişiye bildirirken zorluk yaşayabilir. Bu nedenle, zeka geriliği olan çocukların çalışmamızda belirlenen orandan daha sık cinsel istismara uğradığı ancak olayın çoğu zaman ortaya çıkmadığı düşünülmektedir. Çocuk psikiyatrisi kliniklerinde zeka geriliği olan çocukların ruhsal durum muayeneleri yapılırken çocuğun anlayabileceği basit bir dil ile cinsel istismarın da sorgulanması ve ailelere bu yönde bilgi verilmesi cinsel istismarın zeka geriliği olan çocuklarda gözden kaçmasını önleyebilir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda istismar zanlılarının çoğunlukla erkek olduğu anlaşılmaktadır [6,7,25]. Bunun yanında zanlıların çoğunluğunun aile bireyleri ve akrabalar gibi çocuğun tanıdığı kişilerden oluştuğu bildirilmesine rağmen çocuğun cinsiyeti ile istismar zanlısının yakınlık düzeyi arasındaki ilişkiye değinilmemiştir [6,8,21]. Çalışmamızda, önceki çalışmaların sonuçlarını doğrular nitelikte istismar zanlılarının tamamının erkek cinsiyette olduğu ve her iki cinsiyet grubunda cinsel istismarın çoğunlukla 18 yaş üzerinde ve çocuğun tanıdığı-bildiği bir kişi tarafından gerçekleştirildiği gözlenmiştir. Ayrıca, çalışmamızda 2011’de yapılan bir çalışmanın sonuçlarına benzer şekilde kız çocuklarının en sık erkek arkadaşları, babaları ve yakın akrabaları tarafından cinsel istismara uğradığı belirlenmiştir [9]. Cinsel istismara uğrayan erkek çocuklar ise en sık tanımadıkları 18 yaş üstü birisi tarafından, ikinci sıklıkta kendilerinden büyük, 18 yaş altı ve tanıdığı bir ergen tarafından, üçüncü sıklıkta ise yakın akrabaları tarafından cinsel istismara maruz kalmışlardır. İstismar olgularının %13.7’sinde istismarcı aile bireyidir. Ensest ilişki Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 olduğu saptanan olguların tamamının kız cinsiyette olması ve babanın erkek bireylerde istismar zanlısı olmaması dikkat çekicidir. Ek olarak, 6 yaş altı cinsel istismara uğrayan olguların tamamında istismarın aile içinden ya da tanıdığı bir ergen tarafından yapıldığı saptanmıştır. Ülkemizde cinsel istismar zanlılarının özelliklerini inceleyen çok merkezli bir çalışmada ergenlerin istismarcılar arasında yoğunlukta olduğu gösterilmiştir. Yazarlar tacizci ergenlerin yaşlarına uygun cinsel ilişkiler kurmakta zorlanmaları ve davranışları üzerindeki dışsal kontrollerin zayıf olmasına bağlı olabileceğini belirtmişlerdir [6]. Ayrıca 6 yaş altındaki çocuklar daha çok aile ve tanıdık çevrede bulunduklarından dolayı tanıdık tarafından istismara uğrama riskleri daha fazla olabilir. Daha önce ülkemizde yapılan çalışmalara benzer şekilde cinsel istismar eylemi en sık dokunma-okşama-sürtünme yolu ile gerçekleşmiştir [20,21]. Bu istismar biçimini kızlarda vajinal penetrasyon erkeklerde ise anal penetrasyon takip etmektedir. En nadir görülen eylem ise bir olguda dedesi tarafından 5 yaşındaki bir kıza karşı gerçekleştirilen cinsel organ göstermedir. Cinsel istismar sonrasında değerlendirilen çocuk ve ergenlerin büyük bir kısmında çıkarılabilir bir ruhsal bozukluk geliştiği ve en sık görülen ruhsal bozuklukların TSSB, depresif bozukluk ve uyum bozukluğu olduğu belirlenmiştir. Ülkemizde bu alanda yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir [20,21]. Cinsel istismar ruhsal bozukluk riskini artırmaktadır ve istismar sonrası sıklıkla anksiyete, depresyon, somatizasyon, agresyon, uygunsuz cinsel davranışlar, uyku bozuklukları ve sosyal içe çekilme belirtileri ortaya çıkabilir [13,26]. Ayrıca, cinsel istismara uğrayan çocukların % 40-50’sinin TSSB geliştirebileceği belirtilmektedir [27]. Olgularımızın bir kısmında başvuru sırasında ruhsal bozukluk bulgusu saptanmamıştır. Değerlendirme sırasında ruhsal bozukluk saptanmayan 19 olgunun 14’ü erkek arkadaşı ile kendi rızası ile cinsel birliktelik yaşamış olup, biri sözel istismara uğramıştır. Cinsel istismar sonrası yapılan izlem çalışmalarında, istismar sonrası ruhsal bozukluk belirtisi göstermeyen çocuklarda ilerleyen dönemlerde bireysel özellikler, aile ve sosyal destek, çevresel etkiler gibi faktörlere bağlı olarak % 1020 oranında ruhsal bozukluk görülebileceği bildirilmiştir [28]. Bu nedenle, adli olguların değerlendirilmesinde ruhsal bozukluk bulgularının olmadığı durumlarda bile çocukların gelişim dönemleri de göz önüne alınarak sosyal hizmet uzmanı, psikolog, çocuk gelişim uzmanı ve çocuk hastalıkları uzmanını içeren multidisipliner bir ekiple çalışılması belirtilerin uzun dönem takiplerinin yapılması, çocukların ve ailelerinin ortaya çıkabilecek belirtilerle ilgili bilgilendirilmeleri ve uygun birimlere yönlendirilmelerinin yararlı olacağı düşünülmektedir. Çalışmamızda cinsel istismara uğrayan çocukların önemli bir kısmında intihar girişimi saptanmıştır. İntihar girişiminde bulunan olguların tamamının kız çocuk olduğu ve 13 yaş üzerinde intihar girişiminin anlamlı oranda arttığı İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 belirlenmiştir. Olgularımızda intihar girişimi için risk faktörleri değerlendirildiğinde zorlama ile vaginal-analoral penetrasyon varlığında intihar girişimi riskinin 3.2 kat, TSSB varlığında 4 kat, depresif bozukluk varlığında ise 6.7 kat arttığı belirlenmiştir. İntihar girişimlerinin ergenlik döneminde daha fazla görüldüğü ve ölümle sonuçlanmayan intihar girişimlerinin kızlarda erkeklerden 2-3 kat daha fazla olduğu bilinmektedir. Ayrıca, çocukluk döneminde cinsel ya da fiziksel istismarın ve anne baba ihmalinin, hayat boyu intihar riskini artırdığı bildirilmektedir [17]. İntihar davranışının yüksek oranda görüldüğü ergenler arasında yapılan bir çalışmada ergenlerde yüksek oranda istismar öyküsü bulunduğu saptanmıştır [29]. Ülkemizde lise öğrencilerinde istismar ve kendine zarar verme davranışı arasındaki ilişkiyi inceleyen geniş örneklemli bir anket çalışmasında ergenlerin %34.8’inin travmaya maruz kaldığı, %10.7’inin cinsel istismara uğradığı ve cinsel istismara uğrayan olguların %25.2’sinin intihar girişimi öyküsü olduğu belirlenmiştir [30]. ÇCI ile intihar girişimi arasında bu denli yakın ve karşılıklı ilişki bulunması çocuğun duygusal gelişimi göz önüne alındığında beklenen bir durumdur. Ruhsal yapılanmanın henüz tamamlanmadığı ergenlik döneminde cinsel istismar gibi çocuğun ruhsal ya da fiziksel bütünlüğüne tehdit oluşturabilecek olayların çocukta suçluluk, kaygı, depresif belirtiler ve olaylarla baş etmede güçlük yaratabileceği ve çocuğun çıkış yolu olarak intihar davranışına yönelebileceği düşünülmektedir. Ayrıca ÇCI’nın istismar öncesinde bulunan ruhsal sorunların şiddetini ağırlaştırabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. Ruhsal bozukluklar içerisinde ise duygudurum bozukluklarının özellikle depresif bozukluğun intihar riskini en fazla artıran bozukluk olduğu bilinmektedir [31]. Cinsel istismara uğrayan çocuklarda depresif bozukluğun ve TSSB’ nin intihar davranışı riskini arttırması çalışmamızın sonuçlarının yayınla uyumlu olduğunu göstermektedir. Ek olarak, cinsel istismarın şiddetinin de intihar davranışı ile ilişkili olduğu; dokunma içermeyen ÇCİ’da intihar girişimi sıklığının % 3.3, dokunma içeren ÇCI’da bu oranın %8.3 ve cinsel ilişkinin eşlik ettiği ÇCI’da ise % 15.2 olduğu öne sürülmektedir [32]. Cinsel istismar sırasında fiziksel temasın ve penetrasyonun olması çocuğun duygusal ve fiziksel örselenmesini artırarak çocukta ruhsal travmanın şiddetlenmesine neden olabilir. Bu nedenle, ruhsal değerlendirmede çocuğun maruz kaldığı istismarın türünün de ele alınması ve çocuk üzerinde bıraktığı etkilerin ayrıntılı biçimde değerlendirilmesi gerekmektedir. Çalışmamızda çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara uğramış olguların sosyodemografik özellikleri, zeka düzeyleri, istismarın şekli, istismar zanlısının özellikleri ve istismar sonrası gelişen ruhsal bozukluklar ile intihar riski arasındaki ilişki incelenmiştir. Cinsel istismara uğrayan çocuklarda depresif bozukluk, TSSB ve vajinal-anal-oral penetrasyon varlığında intihar girişimi riskinin arttığı saptanmıştır. Ülkemizde cinsel istismarı inceleyen çalışmalar arasında yüksek örneklem sayısına sahip araştırmalardan biri olması 15 ve çeşitli kültürleri bir arada bulunduran İstanbul ilinde yapılmış olması nedeniyle çalışmamızın sonuçlarının yazına katkı sağlayacağı düşünülmektedir. Buna rağmen, sonuçlarımız çalışmanın kısıtlılıkları çerçevesinde ele alınmalıdır. Çalışmamızın örneklem grubunu adli makamlarca yönlendirilen olgular oluşturmaktadır ve çocuk istismarında adli makamlara ulaşan olguların istismara uğrayan çocukların küçük bir kısmını kapsadığı bilinmektedir [1]. Bu nedenle, toplumu yansıtan daha kesin verilerin elde edilebilmesi için bu alanda toplum temelli ve yüksek örneklem sayısına sahip çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, çalışmamızda tanıların yapılandırılmış görüşme tekniği ile konulmaması ve verilerin değerlendirilmesinde ölçek kullanılmaması çalışmamızın sonuçlarını kısıtlamaktadır. İstismara uğrayan çocukların ruhsal durumlarının uzun dönemli ve ileriye dönük çalışmalarla incelenmesi olaydan hemen sonra ortaya çıkmayan ruhsal belirtilerin de değerlendirilmesine olanak sağlayarak daha kesin sonuçlara ulaşılmasına yardımcı olacaktır. Ayrıca cinsel istismara maruz kalan çocuk ve ergenlerin ruhsal durum muayenelerinde intihar riski sorgulanmalı ve müdahale yaklaşımları buna göre belirlenmelidir. Teşekkür Vakaların hastanemizde psikiyatrik değerlendirme sürecinde WISC-R testlerini yapan psikolog Şebnem Yılmaz’a katkılarından dolayı teşekkür ederiz. Kaynaklar 1. İşeri E. Cinsel istismar. Çetin FÇ, Pehlivantürk B, Ünal F, ve ark., editörler. Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Temel Kitabı. Ankara: Hekimler Yayın Birliği; 2008:470-7. 2. Akço S, Aksel Ş, Arman AR, Beyazova U, Dağlı T. Çocuk istismarı ve ihmali uygulama kitabı. İstanbul: Türk Adli Tıp Kurumu-Unicef, 2004. 3. Gültekin G, Ruban C, Akduman B, Korkusuz İ. Çocuk ve cinsel istismar. Adli Psikiyatri Dergisi 2006;3:9-14. 4. Hornor G. Child sexual abuse: Consequences and implications. J Pediatr Health Care 2010;24:358-64. doi:10.1016/j.pedhc.2009.07.003 5. Taner Y, Gökler B. Çocuk istismarı ve ihmali: Psikiyatrik yönleri. Hacettepe Med J 2004;35:82-6. 6. Erdoğan A, Tufan E, Karaman MG, ve ark. Türkiye’nin dört farklı bölgesinde çocuk ve ergenlere cinsel tacizde bulunan kişilerin karakteristik özellikleri. Anadolu Psikiyatr Derg 2011;12:55-61. 7. Karakaya I, Coşkun A, Ağaoğlu B ve ark. Cinsel istismara maruz kaldığı bildirilen olguların ruhsal değerlendirme sonuçları. Adli Tıp Bülteni 2006;11:53-9. 8. Köse S, Aslan Z, Başgül ŞS, ve ark. Bir eğitim ve araştırma hastanesi çocuk psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen adli olgular. Anadolu Psikiyatr Derg 2011;12:221-5. 9. Ayaz M, Ayaz AB, Soylu N. Çocuk ve ergen adli olgularda ruhsal değerlendirme. Klin Psikiyatr Derg 2012;15:33-40. 10. Spencer N, Devereux E, Wallace A, et al. Disabling conditions and registration for child abuse and neglect: a population-based study. Pediatrics 2005;116:609-13. 11. Kaufman J. Child abuse and neglect. In: Martin A, Volkmar FR, eds. Lewis’s Child and Adolescent Psychiatry: A Comprehensive Textbook. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007:693-9. 16 İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi 12. Tahiroğlu AY, Avcı A, Çekin N. Çocuk istismarı, ruh sağlığı ve adli bildirim zorunluluğu. Anadolu Psikiyatr Derg 2008; 9:1-7. 13. Bernet W. Çocuğa kötü muamele. Sadock BJ , VA Sadock VA, editörler. Kaplan&Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry (Türkçe), 8. Baskı. Çev. ed: Aydın H, Bozkurt A, Ankara: Güneş Kitabevi Ltd, 2007:3412-25. 14. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT.Childhood sexual abuse and psychiatric disorder in young adulthood: II. Psychiatric outcomes of childhood sexual abuse. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;35:1365-74. doi:10.1097/00004583-199610000-00024 15. Werner J, Werner MCM. Child sexual abuse in clinical and forensic psychiatry: a review of recent literature. Curr Opin Psychiatry 2008;21:499–504. doi:10.1097/YCO.0b013e328305e4b0 16. Bedi S, Nelson EC, Lynskey MT, et al. Risk for suicidal thoughts and behavior after childhood sexual abuse in women and men. Suicide Life Threat Behav 2011;41:406-15. 17. Bebbington PE, Cooper C, Minot S, et al. Suicide attempts, gender, and sexual abuse: data from the 2000 British Psychiatric Morbidity Survey. Am J Psychiatry 2009;166:1135-40. doi:10.1176/appi. ajp.2009.09030310 18. Savaşır I, Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (WISC-R) uygulama kitapçığı. Ankara: Türk Psikologlar Derneği, 1995. 19. Dubowitz H. Preventing child neglect and physical abuse. Pediatr Rev 2002;23:191-6. doi:10.1542/pir.23-6-191. 20. Fiş NP, Arman A, Kalaça S, Berkem M. Psychiatric evaluation of sexual abuse cases: A clinical representative sample from Turkey. Child Youth Serv Rev 2010;32:1285-90. 21. Çöpür M, Üneri ÖŞ, Aydın E, ve ark. İstanbul ili örnekleminde çocuk ve ergen cinsel istismarlarının karakteristik özellikleri. Anadolu Psikiyatr Derg 2012;13:46-50. 22. Kucuker H. Analysis of 268 child and adolescent victims of sexual assault and the legal outcome. Turk J Pediatr 2008;50:313-6. Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 23. Bahali K, Akçan R, Tahiroglu AY, Avci A. Child sexual abuse: seven years in practice. J Forensic Sci 2010;55:633-6. 24. Sedlak AJ, Broadhurst DD. Third national incidence study of child abuse and neglect: Final report. Washington, DC: US Government Printing Office, 1996. 25. Tüzün B, Elmas İ, Akkay E. 11-15 yaş grubu çocuklarda cinsel suçlar. Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Dergisi 1998;5:79-83. 26. Paolucci EO, Genuis ML, Violato C. A meta-analysis of the published research of the effects of child sexual abuse. J Psychol 2001;135:1736. doi:10.1080/00223980109603677 27. McLeer SV, Deblinger E, Henry D, Orvaschel H. Sexually abused children at high risk for post-traumatic stress disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992;31:875-9. doi:10.1097/00004583199403000-00003 28. Putnam FW. Ten-year research update review: child sexual abuse. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:269-78. doi:10.1097/00004583-200303000-00006 29. Grilo CM, Sanislow CA, Fehon DC, Lipschitz DS, Martino S, McGlashan TH. Correlates of suicide risk in adolescent inpatients who report a history of childhood abuse. Compr Psychiatry 1999;40: 422-8. doi:10.1016/S0010-440X(99)90085-8 30. Zoroğlu SS, Tüzün Ü, Şar V, Öztürk M, Kora ME, Alyanak B.Çocukluk dönemi istismar ve ihmalinin olası sonuçları. Anadolu Psikiyatri Derg 2001;2: 69-78. 31. Pfeffer C. Suicidal behaviour in children and adolescents: causes and management.In: Martin A, Volkmar FR, eds. Lewis’s Child and Adolescent Psychiatry: A Comprehensive Textbook. ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2007:529-37. 32. Evans E, Hawton K, Rodham K. Suicidal phenomena and abuse in adolescents: a review of epidemiological studies. Child Abuse & Negl 2005;29:45–58. doi:10.1016/j.chiabu.2004.06.014 Marmara Medical Journal (2013) 26:17-20 DOI: 10.5472/MMJ/2012.02649 ORIGINAL ARTICLE / ÖZGÜN ARAŞTIRMA A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream alone and with benzoyl peroxide 5% lotion in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil peroksit ile birlikte kullanımının karşılaştırılması Züleyha Yazıcı ÖZGEN, Oya GÜRBÜZ ABSTRACT Objective: To compare the efficacy of nadifloxacin alone and with benzoyl peroxide in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. Patients and Methods: This double-blind, randomized study was conducted in a total of 93 acne patients, with at least 10 inflammatory lesions, but no more than 3 nodules or cysts on the face. All patients were instructed to apply nadifloxacin 1% cream twice daily and randomized to apply either benzoyl peroxide 5% lotion or its vehicle once daily for 8 weeks. Results: The mean percent reduction in inflammatory lesions were 22.08% in the nadifloxacin group (n=46) and 53.5% in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group (n=47). Five (10.9%) patients in the nadifloxacin group and 18 (38.3%) patients in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group achieved a 50% and greater reduction in the inflammatory lesion count. Conclusion: Both treatment regimens were statistically effective, but a significantly greater reduction of the inflammatory lesions was seen in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group. The number of patients who achieved a 50% and greater reduction in inflammatory lesion count was significantly higher in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group. Both treatment regimens were well tolerated with mild side effects. ÖZET Amaç: Hafif-orta şiddetli akne vulgaris tedavisinde nadifloksasin kremin tek başına veya benzoil peroksit ile birlikte kullanımının etkinliğini karşılaştırma. Hastalar ve Yöntem: Çift kör, randomize çalışma, toplam 93 hasta 2 grup olarak ya nadifloksasin kremi ya benzoil peroksit losyonun baz formu ya da benzoil peroksit ile birlikte 8 hafta süre ile kullandı. Bulgular: İnflamatuar lezyonlar tek başına nadifloksasin kullanan grupta(n=46) %22, 08, nadifloksasin+benzoil peroksit kullanan grupta(n=47) %53,5 oranında azaldı. Tek başına nadifloksasin kullanan grupta beş (%10,9), nadifloksasin+benzoil peroksit kullanan grupta 18(%38,3)hastada inflamatuar lezyonlarda %50 ve üzeri azalma görüldü. Sonuç: Her iki tedavi de istatistiksel olarak etkili bulundu ancak nadifloksasin+benzoil peroksit grubunda belirgin olarak inflamatuar lezyonlarda azalma görüldü. Her iki tedavi de hafif yan etkiler ile çok iyi tolere edildi. Key words: Acne, Nadifloxacin, Benzoyl peroxide Introduction Züleyha Yazıcı Özgen () Department of Dermatology, School of Medicine, Bezmialem University, İstanbul, Turkey e-mail: yazicizuleyha@gmail.com Oya Gürbüz Department of Dermatology, School of Medicine, Marmara University, istanbul, Turkey Submitted/Gönderilme: 15.11.2012 - Accepted/Kabul: 17.12.2012 Anahtar kelimeler: Akne, Nadifloksasin, Benzoil peroksit Topical agents are the first-line therapy in the management of mild to moderate acne. Retinoic acids, benzoyl peroxide, and topical antibiotics are the most frequently used topical agents. As Propionibacterium acnes resistance to common antibiotics has significantly increased over the past 30 years, due to their widespread use in acne treatment, new treatment strategies have been developed to combine topical antibiotics with anti-inflammatory and comedolytic agents, to minimize the development of P.acnes resistance [1-5]. Benzoyl peroxide; with its antibacterial, sebostatic and comedolytic effects, supresses P.acnes by oxidative mechanism. There is still no evidence that microorganisms become resistant to benzoyl peroxide, despite its widespread use in the last 5 decades. Nadifloxacin, a new fluoroquinolone antibiotic, has been developed for topical administration. It is effective against Gram-positive, Gram-negative and anaerobic bacteria, including P acnes [6]. Since 1995, it has been licensed as 17 18 Özgen et al. Acne and nadifloxacin acne medication in many countries, including Japan, Spain, Germany, Mexico, Bulgaria, Korea and Turkey. Clinical studies comparing the efficacy of nadifloxacin with either placebo or other topical agents have been very limited. So far, there has been no clinical study evaluating the combined use of nadifloxacin with an anti- inflammatory and comedolytic agent such as benzoyl peroxide. The primary purpose of this study was to compare the efficacies of nadifloxacin alone and with benzoyl peroxide in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. Patients and Methods Study design Randomized, double-blind, parallel group study, in which the patients were randomly assigned to use either nadifloxacin 1% cream alone or with benzoyl peroxide 5% lotion during an 8-week treatment period. The study was conducted at Marmara University Hospital Dermatology outpatient clinic and approved by the appropriate institutional ethics committee. All patients and also the parents of patients under 18 years old provided written informed consent in order to participate. The number of patients in the study group was calculated as 45 in each group in order to detect a 30% difference in inflammatory lesions count at 5% significance level with 80% power. Inclusion and exclusion criteria Patients aged 14-40 years with mild to moderate acne vulgaris of the face; with at least 10 inflammatory lesions but no more than three nodulocystic lesions were eligible to enroll for the study. A washout period of at least 2 weeks for topical acne therapies, 4 weeks for oral antibiotics and laser or chemical peelings, 3 months for estrogens or birth control pills and 6 months for oral retinoids was allowed. Patients were excluded if they had pure comedonal acne, truncal acne requiring systemic treatments and other facial skin disorders. Women were excluded if they were pregnant or nursing and showed clinical signs of hyperandrogenism. Treatment protocol Patients were randomized consecutively in a 1: 1 ratio to apply either nadifloxacin 1% cream (Nadixa 1% cream; Adeka) twice daily and benzoyl peroxide 5% lotion (Aknefug BP5 lotion; Orva) once daily (5 minutes after nadifloxacin) or nadifloxacin 1% cream twice daily and vehicle of benzoyl peroxide once daily for 8 weeks according to a computer generated list. The integrity of the blinding was ensured by packaging the benzoyl peroxide lotion and its vehicle in identical bottles and allocating a different person to dispense the medications. Patients were instructed to wash their faces with tap water and dry and then apply the medications to the Marmara Medical Journal (2013) 26:17-20 whole face. The same moisturizer (Neutrogena oil free ™) was allowed to be used by all, if needed. Assessment of efficacy and tolerability Patients were evaluated at weeks 0, 2 and 8 of the treatment period. To assess the efficacy, inflammatory and noninflammatory lesions were counted on the face excluding the nasal region. At the end of the treatment period, the percentage of reductions in inflammatory and noninflammatory lesions was calculated. In addition, global improvement was rated by the patients using a six-points scale (worsening, no improvement, slight improvement, moderate improvement, good improvement, clearance) at the end of the treatment. For the safety measurements, local side effects were classified as erythema, desquamation, pruritus and burning sensation, with each being assessed for the severity using a five point scale (none, very slight, mild, moderate, severe) and for the duration. Patients were also asked for other adverse events. The primary efficacy variable was the percentage of the reduction in inflammatory lesions and the secondary efficacy variable, was the number of patients who achieved 50% and a greater reduction in inflammatory lesions after the 8 weektreatment period. Statistical analysis Analyses for efficacy and safety were performed on week 8. Data for the intent-to-treat (ITT) population included all randomized patients who were supplied with study medications. The “last observation carried forward (LOCF)“ methodology was used for the ITT population analysis (lesion counts), to account for missing data or for data from patients who withdrew from the study. The t-test and X² test was performed to compare the groups. The ANCOVA test was performed to analyze the variables that were incomparable. P<0.05 was considered significant. Results Demographic features A total of 93 patients; 46 (30 females, 16 males) in the nadifloxacin group, and 47 (27 females, 20 males) in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group were involved in the study. Fourteen patients were dropped due to followup failure (3 patients), incompliance (10 patients), and side effects (1 patient). A total of 79 patients completed the 8 week-treatment. The baseline characteristics of the patients are summarized in Table І. The treatment groups were comparable in respect to the demographic characteristics and baseline number of inflammatory lesions, but not in respect to the noninflammatory lesions. The mean number of noninflammatory lesions were higher in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group. Özgen et al. Acne and nadifloxacin Marmara Medical Journal (2013) 26:17-20 19 Table І. The baseline characteristics of the patients. Age (mean) (min-max) Sex F (n) (%) M (n) (%) Duration of acne (mean-month) Nadifloxacin (n=46) Nadifloxacin+ Benzoyl peroxide (n=47) 19.67 (14-29) 19.06 (14-29) 30 (65.2%) 16 (34.8%) 27 (57.4%) 20 (42.6%) 52.96 55.23 Inflammatory lesion count (mean) (min-max) 21.52 (10-50) 23.98(10-53) p=0.192 Noninflammatory lesion count (mean) (min-max) 33.67 (5-150) 49.11(4-162) p=0.032 Total lesion count (mean) (min-max) 55.13 (17-179) 73.38(19-190) p=0.022 Efficacy evaluation The number of inflammatory and noninflamatory lesions was significantly reduced at the end of the treatment period in both treatment groups. The mean percent reduction in inflammatory and noninflammatory lesions was 22.08% and 7.6% in the nadifloxacin group, and 53.5% and 34.8% in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group respectively (Figure 1,2). The reduction rates for inflammatory and noninflammatory lesions were significantly superior for nadifloxacin+benzoyl peroxide comparing to nadifloxacin alone (all, P<.001). Five patients (10.9%) in the nadifloxacin group and 18 patients (38.3%) in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group achieved 50% and greater reduction in inflammatory lesions count. There was a statistically significant difference in favor of the nadifloxacin+benzoyl peroxide group (P=.002). Global improvement was rated by 89 patients, a significantly greater number of patients using nadifloxacin+benzoyl peroxide reported “good” or “moderate” improvement compared to patients using nadifloxacin alone (68% vs 24%; P<.001). None of the patients in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group but four patients in the nadifloxacin group reported “worsening”. None of the patients in the study groups defined “clearance”. Figure 1. Reduction of inflammatory lesion count in the treatment groups. Figure 2. Reduction of noninflammatory lesion count in the treatment groups. Safety evaluation The number of patients experiencing at least one adverse event was significantly higher in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group with 61.7% vs 37% (P=.002). One patient in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group withdrew because of “severe” burning sensation. Four patients had to use moisturizer for “moderate” desquamation and erythema in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group. The other side effects were “very slight” or “mild”. In general, all were observed at the initial treatment phase and resolved with time. Discussion In this study, we observed the superior efficacy of nadifloxacin 1% cream+benzoyl peroxide 5% lotion compared to nadifloxacin 1% cream+vehicle of benzoyl peroxide in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. The mean percentage of reduction in inflammatory lesion was 22.08% and 53.5% in the nadifloxacin and combination group respectively. Combinations of topical antibiotics and benzoyl peroxide or retinoids are the current standard regimens for the treatment of mild to moderate acne vulgaris [1,2]. Since they targeted multiple pathogenetic factors, greater and faster efficacy were provided by these combinations. Development of antibiotic-resistant P. acnes can also be prevented by these combined topical treatments. At present, to our knowledge, there has been no published study evaluating the combination of nadifloxacin, a new topical antibiotic, with benzoyl peroxide and comparing it to nadifloxacin alone. Nadifloxacin, a new broad spectrum antibiotic was licensed as acne medication in Turkey in 2008. A doubleblind, vehicle-controlled study showed nadifloxacin cream to be superior as clinically and bacteriologically to vehicle [7]. A recent split face, double-blind vehicle controlled with clinical and histological evaluation in 37 Korean patients , supported the previous data[8]. Plewig et al. noted similar efficacy in reducing inflammatory lesion count with both nadifloxacin 1% cream (66.7%) and erythromycin 2% cream (64.7%) and superior efficacy of nadifloxacin in reducing P. acnes in 474 participiants [9]. A recently published Turkish data verified the similar clinical efficacies of nadifloxacin 1% cream and erythromycin 4% gel [10]. In a study by Bojar et al, erythromycin-resistant P. acnes were isolated from 27.9% of erythromycin treated subjects, whereas no nadifloxacin- 20 Özgen et al. Acne and nadifloxacin resistant P. acnes were isolated from nadifloxacin treated subjects after a 12 week-treatment [11]. An in-vitro study from Germany showed that P. acne has not developed resistance to nadifloxacin during the last two years of use in their country [12]. In this study, it has been shown that inflammatory and noninflammatory lesions were reduced in a ratio of 22.08% and 7.6% in the nadifloxacin group, 53.5% and 34.8% in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group respectively. The efficacy of nadifloxacin cream in our study was lower than in the previous studies. The efficacy of topical antibiotics such as erythromycin and clindamycin has been documented in a range of 35-70%. The efficacy of benzoyl peroxide alone 36-60% when combined with erythromycin or clindamycin was 54-75% in well designed studies in the literature [13-19]. The efficacy of vehicle has also been found to be 5-35% in these studies. In the light of these data, nadifloxacin in our study can be assumed to have similar efficacy with vehicles. The question was if nadifloxacin had any additive effect to the results of our nadifloxacin+benzoyl peroxide group. A four -armed study with an additional two treatment groups (benzoyl peroxide and vehicle alone) would be more suitable to answer this question. Unfortunately, we could not add these groups to the study because of technical problems. The treatment duration was lower in our study compared to a previous study (8 vs 12 weeks respectively) [9]. Topical antibiotics are generally recommended for 8 weeks with the limitation of maximum 12 weeks by the authors [1,2,20]. We observed maximum improvement with all treatment regimens at week 2. There was no additional statistically significant improvement after 2 weeks of nadifloxacin use. We also provided the subject number as has been mentioned in the study design. We believe that treatment duration and the number of subjects were sufficient to show the difference in efficacies in our study. Although nadifloxacin is still superior to other antibiotics in the rate of resistant pathogens, this fact might be due to its very recent availability among the other acne medications in the market [21]. Judging from the perspective of effectiviness, resistance and cost; the currently recommended therapy for mild to moderate acne is to use topical retinoids, benzoyl peroxide and/or antibiotics together [1,2,20]. In conclusion; although nadifloxacin has lower efficacy when used alone, it might have an additive effect in combination treatment of mild to moderate acne. Well designed, comparative studies and cost-effectivity analysis are still needed to include nadifloxacin as a specific agent. References 1. 2. 3. Thiboutat D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the managements of acne: an update from the Global Alliance to improve outcomes in acne group. J Am Acad Dermatol 2009; 60 (5 Suppl): S150. doi: 10.1016/j.jaad.2009.01.019 Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Global alliance to improve outcomes in acne. J Am Acad Dermatol 2003; 49 (1 Suppl): S1-37. Ross JI, Snelling AM, Eady EA, et al. Phenotypic and genotypic Marmara Medical Journal (2013) 26:17-20 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. characterization of antibiotic-resistant Propionibacterium acnes isolated from acne patients attending dermatology clinics in Europe, the U.S.A., Japan and Australia. Br J Dermatol 2001; 144: 339-46. doi:10.1046/j.1365-2133.2001.03956.x Leyden J, Levy S. The development of antibiotic resistance in Propionibacterium acnes in acne. Cutis 2001; 67 (2 suppl): 21-4. Coates P, Vyakrnam S, Eady EA, et al. Prevelance of antibiotic-resistant propionibacteria on the skin of acne patients: 10-year surveillance data and snapshot distrubution study. Br J Dermatol 2002; 146: 840-8. doi:10.1046/j.1365-2133.2002.04690.x Kawabata S, Ohguro K, Mukai F, et al. Bacteriological evaluation of OPC-7251, a new pyridone carboxylic acid antimicrobial agent. 1: In vitro antibacterial activity. Chemotherapy 1989; 37: 1160-78. Kurukawa I, Akamatsu H, Nishijima S, et al. Clinical and bacteriologic evalution of OPC-7251 in patients with acne: a double-blind group comparison study versus cream base. J am Acad Dermatol 1991; 25: 674-81. Jung JY, Kwan HH, Yeau KB, et al. Clinical and histological evalution of 1% nadifloxacin cream in the treatment of acne vulgaris in Korean patients. Int J Dermatol 2011; 50:350-7. doi:10.1111/j.13654632.2010.04701.x Plewig G, Holland KT, Nenoff P. Clinical and bacteriological evaluation of nadifloxacin 1% cream in patients with acne vulgaris: a doubleblind, phase 3 comparison study versus erythromycin 2% cream. Eur J Dermatol 2006; 16 : 48-55. doi:10.1586/17469872.1.5.643 Tunca M, Akar A, Ozmen I, et al. Topical nadifloxacin 1% cream vs. topical erythromycin 4% jel in the treatment of mild to moderate acne. Int J Dermatol 2010; 45:1440-4. doi:10.1111/j.13654632.2010.04601.x Bojar RA, Hittel N, Cunliffe WJ, et al. Direct analysis of resistance in the cutaneous microflora during treatment of acne vulgaris with topical 1% nadifloxacin and 2% erythromycin. Drugs 1995; 49 (Suppl 2): 1647. Alba V, Urban E, Dominguez A, et al. In vitro activity of nadifloxacin against several Gram-positive bacteria and analsis of the possible evalution of resistance after 2 years of use in Germany. Int J Antimicrob Agent 2009; 33: 272-5. doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.08.024 Thiboutat D, Zaenglein A, Weiss J, et al. An aqueous gel fixed combination of clindamycin phosphate 1.2% and benzoyl peroxide 2.5% for the once-daily treatment of moderate to severe acne vulgaris: Assessment of efficacy and safety in 2813 patients. J Am Acad Dermatol 2008; 6: 1-9. Leyden JJ, Krochmal L, Yaroshinsky A. Two randomized, doubleblind, controlled trials of 2219 subjects to compare the combination clindamycin/tretinoin hydrogel with each agent alone and vehicle for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006, 54: 73-81. doi:10.1016/j.jaad.2005.04.046 Simonart T, Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics: lessons from clinical studies. Br J Dermatol 2005; 153: 395-403. Eady EA, Cove JH, Joanes DN. Topical antibiotics for the treatment of acne vulgaris: a critical evaluation of literature on their clinical benefit and comparative efficacy. J Dermatolog Treat 1990; 1: 215-26. doi:10.3109/09546639009086737 Thiboutot D, Weiss J, Bucko A, Jones T. Adapalene-benzoyl peroxide, a fixed dose combination for the treatment of acne vulgaris: results of a multicenter, randomized double-blind, controlled study. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 791-9. doi:10.1016/j.jaad.2007.06.006 Cunliffe WJ, Holland KT, Bojar R. A randomized, double-blind comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel formulation and a matching clindamycin gel with respect to microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris. Clin Ther 2002; 24: 1117-33. doi:10.1016/S01492918(02)80023-6 Ozolins M, Eady EA, Avery A, Cunliffe WJ. Comparison of five antimicrobial regimens for the treatment of mild to moderate inflammatory facial acne vulgaris in the community: randomized controlled trial. Lancet 2004; 364: 2188-95. doi:10.1016/S01406736(04)17591-0 Ghali F, Kang S, Leyden JJ, et al. Changing the face of acne therapy. Cutis 2009; 83 (2 Suppl): 4-15. Worret WI, Fluhr JW. Acne therapy with topical benzoyl peroxide, antibiotics and azelaic acid. JDDG 2006; 4: 293-300. doi:10.1111/ j.1610-0387.2006.05931suppl.x Marmara Medical Journal (2013) 26:21-24 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02495.1 ORIGINAL ARTICLE / ÖZGÜN ARAŞTIRMA Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players before and after training Profesyonel futbolcularda egzersiz öncesi ve sonrası iskemi modifiye albumin düzeyleri Can DUMAN, Tuncay ÇOLAK, Belgin BAMAÇ, İmran GÖKER, Serap ÇOLAK, Aydın ÖZBEK ABSTRACT Objectives: The ischemia-modified albumin (IMA) test is a promising indicator of myocardial ischemia in the early diagnosis of the acute coronary syndrome (ACS). Recent studies examining alterations in IMA levels caused by myocardial ischemia that develops during exercise have shown contradictory results. There has been an increase in severe exercise-related cardiac events in football. We therefore, assessed IMA levels before and after exercise in professional soccer players in order to examine the effect of the exercise on IMA levels. Methods: Blood was collected from professional soccer players before and after exercise. IMA levels were measured by using spectrophotometric methods, and the albumin levels were measured in an autoanalyzer. Results: The average pre- and post exercise IMA levels of 16 soccer players were found to be 0.438±0.071 and 0.386±0.069, respectively. The pre- and post exercise albumin levels of the same group were 4.08±0.20 g/dL and 4.21±0.19 g/dL, respectively. There was a strong negative correlation between post exercise IMA and albumin levels, which was statistically significant (r = -0.535. p = 0.033). Conclusion: IMA levels should be examined not only in noncardiac pathologies, but also in specific serum albumin concentrations and in individuals practicing vigorous sport activities. Key words: Ischemia, Ischemia-modified albumin, Albumin, Exercise, Soccer ÖZET Amaç: İskemi modifiye albumin (IMA), akut koroner sendromun erken tanısında myokard iskemisinin bir belirteci olarak umud vadeden bir testtir. Ancak egzersiz sırasında gelişen iskeminin IMA düzeylerinde yolaçtığı değişimi inceleyen son çalışmalar çelişkili sonuçlar saptamıştır. Öte yandan futbolcularda egzersizle ilgili ciddi kardiyak olaylarda da artış vardır. Bu nedenle biz IMA düzeylerine egzersizin etkisini araştırmak için profesyonel futbol oyuncularında egzersiz öncesi ve sonrası IMA düzeylerini değerlendirdik. Yöntem: Profesyonel futbolculardan egzersiz öncesi ve sonrası kan örnekleri toplandı. IMA düzeyleri spektrofotometrik metodların kullanımı ile ve albumin düzeyleri de otomatik analizör cihazında ölçüldü. Bulgular: On altı futbolcunun egzersiz öncesi ve sonrası ortalama IMA düzeyleri sırasıyla 0.438±0.071 and 0.386±0.069 olarak saptandı. Aynı grubun egzersiz öncesi ve sonrası ortalama albumin düzeyleri ise sırasıyla 4.08±0.20 g/dL and 4.21±0.19 g/dL olarak ölçüldü. Egzersiz sonrası IMA ve albumin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı güçlü bir negatif korelasyon vardı (r = -0.535. p = 0.033). Sonuç: IMA düzeyleri sadece kardiyak olmayan patolojilerde değil özgül serum albumin konsantrasyonlarında ve şiddetli spor aktivitelerinde bulunan bireylerde de değerlendirilmelidir. Anahtar kelimeler: İskemi, İskemi modifiye albumin, Albumin, Egzersiz, Futbol Introduction Can Duman () Department of Biochemistry, School of Medicine, Çanakkale Onsekiz Mart University, Çanakkale, Turkey e-mail: canduman71@hotmail.com Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, Aydın Özbek Department of Anatomy, School of Medicine, Kocaeli University, Kocaeli, Turkey İmran Göker Department of Health Administration, School of Economics & Administrative Sciences, Okan University, İstanbul, Turkey Serap Çolak School of Physical Education and Sports, Kocaeli University, Kocaeli, Turkey Submitted/Gönderilme: 26.082012 - Accepted/Kabul: 23.10.2012 Currently, several sensitive and specific methods are available to identify myocardial necrosis. However, it remains a challenge to diagnose ischemia that develops just before necrosis, and hence, probably induces the necrosis in the early phases [1]. There is no gold standard to assess myocardial ischemia; although the ischemia-modified albumin (IMA) test, referred to as the albumin cobalt binding (ACB) test, is a promising early indicator for the detection of myocardial ischemia before the onset of necrosis [2]. Importantly, IMA levels increase in ischemic states which do not originate from cardiac conditions in which extracellular hypoxia, acidosis, and free radical damage occurs as well [2]. Changes in IMA levels have also been observed in studies related to exercise, which is another situation that leads to ischemia; however, the effect of exercise on IMA levels is not clear. Lippi et al. 21 22 Duman et al. Ischemia-modified albumin levels in soccer players reported increases in IMA levels during aerobic endurance exercises in healthy individuals [3]. Kurz et al. found similar results in patients undergoing exercise stress tests [4]. In contrast, Piechota et al. detected a reduction in IMA levels after exercise in patients who had previously been diagnosed with coronary atherosclerosis [5]. Furthermore, they reported that this reduction was parallel to an increase in the albumin concentration. Football is one of the most energy-demanding sports activities, and also football training includes a great deal of weight-lifting activities. Strenuous exercise may lead to transitory myocardial ischemia and myocardial stress, possibly inducing increased levels of IMA. Thus, we examined the changes in IMA levels in professional soccer players before and after training. Methods In the present study 5 mL of blood were obtained from each player of a soccer team in the Second League. The study was approved by the Ethics Committee of Kocaeli University. All players were informed about the study procedure and purpose, and informed consent was obtained from each player. The study group consisted of 16 male soccer players with a mean age of 26.25±5.42 years. The running exercise programs of soccer players were set as follows: • warm-up running for 20 minutes; • a 7.5-minute running in which the pulse was kept at 150-160 per minute; and • a cool-down period with 2.5 minutes of jogging. This set of exercises was repeated three times. Then, the exercise period was completed with a 10-minute running period during which the pulse was maintained at 150-160 per minute again. The blood samples were collected in tubes without preservatives. The samples were allowed to form clots for 30 minutes and then centrifuged at 2500 g for 10 minutes to separate the serum. The serum samples were tested immediately. The ACB test was performed according to the method defined by Bar-Or et al. [6]. According to this method, 200 µL of serum is added to a water solution containing 50 µL of 0.1% cobalt chloride (CoCl2.6H2O; Sigma, St. Louis, MO, USA). The mixture was stirred gently and kept to stand at room temperature for 10 minutes. Then, 50 µL of dithiothreitol (DTT) solution with 1.5 mg/mL H2O (C4H10O2S2; Sigma, St. Louis, MO, USA) was added. After 2 minutes, 1 mL of 0.9% NaCl was added. Afterwards, the absorbance of the reaction mixture was measured with a spectrophotometer at 470 nm. A sample without DTT was used as a blank sample. The results were reported in absorbance units (ABSU). Serum albumin concentrations were studied with the bromcresol green method in a modular analytics automated analyzer (Roche Diagnostics). Marmara Medical Journal (2013) 26:21-24 Table I. The IMA and albumin values before and after exercise (mean ± SD) Before Exercise After Exercise p 0.438±0.071 0.386±0.069 0.016 4.08±0.20 4.21+0.19 0.003 IMA (ABSU) Albumin (g/dL) Values shown are mean ± standard deviation (mean ± SD), ABSU=absorbance units The data of the study were analyzed by using the SPSS Ver. 15.0. Wilcoxon Rank Sum and Spearman Correlation tests were used for the analyses of the study. The statistical significance level was set at 0.05. Results In this study, 16 soccer players in total were investigated. The mean age was 26.25±5.42. The mean duration in years of active sport was 8.9±4.7 and the mean BMI level was 23.6±0.9. The pre- and post exercise IMA levels of the investigated 16 soccer players were 0.438±0.071 and 0.386±0.069 respectively. The pre- and post exercise albumin levels were 4.08±0.20 g/dL and 4.21±0.19 g/dL. There was a strong negative correlation between post exercise IMA and albumin levels (r = -0.535. p = 0.033), which was statistically significant. The correlation found between age, years of active sport, BMI and IMA levels was nonsignificant (Tables I and II). Discussion The mechanism of exercise-related sudden death in young competitive athletes includes a number of triggers, such as acute myocardial ischemia, sympathetic stimulation, and abrupt hemodynamic changes, leading to life-threatening ventricular arrhythmias. During exercise, physical and metabolic changes occur which lead to an increased risk of acute coronary complications and life-threatening myocardial ischemia [7]. Table II. The correlations between IMA, Age, BMI and years of sports activities r* p Post exercise IMA-Albumin levels -0.535 0.033 Post exercise IMA-Age level -0.262 0.327 Post exercise IMA-BMI level 0.141 0.602 Post exercise IMA- years of sports -0.207 0.441 Change in IMA vs Albumin levels -0.133 0.624 Change in IMA vs Age -0.390 0.135 Change in IMA vs BMI 0.097 0.720 Change in IMA vs e years of sports -0.107 0.694 *: Spearman’s correlation test Duman et al. Ischemia-modified albumin levels in soccer players Marmara Medical Journal (2013) 26:21-24 IMA is an early indicator of cardiac ischemia which develops before necrosis [8,9]. However, few studies have been carried out in patients with stable coronary atherosclerotic heart disease [10]. A change in IMA levels does not indicate cardiac pathology only; IMA levels are also elevated in individuals with skeletal muscle ischemia. The mechanism which plays a role in the formation of IMA during ischemia is unclear; however, ischemia, hypoxia, acidosis, and the formation of free radicals may alter the ability of three amino acids (aspartate, alanine, and histidine) at the N-terminus of albumin to bind free metal atoms, including cobalt. Due to these factors, the binding capacity of these amino acids is reduced. The ACB test is based on these biochemical alterations [11,12]. The study by Troxler et al. revealed that in major arterial surgical procedures, skeletal muscle ischemia led to increased IMA levels [13]. Similar results were also reported by Montagnana et al. during orthopedic surgical procedures [14]. On the other hand, changes in IMA levels have also been investigated in studies related to exercise where changes in IMA levels also lead to ischemia. However, earlier studies investigating the effect of exercise on IMA levels have revealed different results. For instance, Kurz et al. observed that there was an increase in IMA levels 4 hours after an exercise stress test [4] and Lippi et al. also observed similar increases in IMA levels after aerobic strength exercises applied to healthy individuals [3], possibly because the increase in oxygen consumption in the cells caused by exercise results in an ischemic state, and thus the IMA levels increase. However, different results were reported in a study performed in marathoners where IMA levels after the race decreased; a situation which contradicted expectations [15]. Middleton et al. generated similar results in a study conducted in the London marathon in 2004 [16]. Roy et al. observed that IMA levels during muscle ischemia caused by exercise decreased below basal levels [17]. Piechota et al. [5] detected a reduction in IMA levels after exercise in patients previously diagnosed with coronary atherosclerosis. Furthermore, they observed that this reduction was parallel to the increase in albumin concentration. Therefore, they emphasized that the use of IMA could be misleading in myocardial ischemia induced by exercise due to the increase in albumin concentrations. We also observed a decrease in IMA levels after exercise, which is consistent with the findings of these other studies [5, 15-17]. Moreover, we detected increases in albumin concentrations which correspond to decreases in IMA levels after exercise, as indicated by Piechota et al. [5]. Similar findings were reported by Zapico-Muniz et al. [18]. Thus, we have suggested that physiologic processes, such as hemoconcentration caused by exercise [19] or transport of free fatty acids in large amounts to tissues as an energy source [16], increase the albumin concentration per unit blood 23 volume. While the cobalt binding capacity of each albumin molecule exposed to ischemia is reduced, the increase in the quantity of albumin in a unit volume of blood causes greater cobalt binding, which constitutes a contradiction, and which leads to a false decrease in IMA absorbance. The strong negative relationship between albumin and IMA values was also reported in the study of Zapico-Muniz et al. [18]. In addition, IMA levels are influenced significantly by a wide array of physiologic variables, including exercise and hydration [20]. It is not clear what kinds of interference the physiopathologic processes caused by exercise can produce in IMA measurements. One of the issues debated in this context is lactate interference. It has been reported that lactate levels, which increase due to exercise, reduce IMA values [17, 18]. Conclusion This is the first study that has reported decreased IMA levels after training in professional soccer players. Albumin concentrations, which increase after soccer training, may cause a decrease in IMA levels, and this increase was considered to be a factor interfering with IMA measurements. Therefore, IMA measurements on their own may not be reliable for assessing ischemia which develops during soccer training. References 1. Roy D, Quiles J, Aldama G, et al. Ischemia Modified Albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or non-diagnostic 12-lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T. Int J Cardiol 2004; 97: 297-301. doi:10.1016/ j.ijcard.2004.05.042 2. Christenson RH, Dull SH, Sanhai WR, et al. Characteristics of an Albumin Cobalt Binding Test for assessment of acute coronary syndrome patients: A Multicenter Study. Clin Chem 2001; 47: 464-70. 3. Lippi G, Montagnana M, Guidi GC. Predicting cardiac outcome. Can Med Assoc J 2005; 173: 1206-7. doi:10.1503/cmaj.1050168 4. Kurz K, Voelker R, Zdunek D, et al. Effect of stress-induced reversible ischemia on serum concentrations of ischemia-modified albumin, natriuretic peptides and placental growth factor. Clin Res Cardiol 2007; 96: 152-9. doi:10.1007/s00392-007-0469-5 5. Piechota WN, Wierzbowski R, Piechota WT, Bejm J, Gielerak G. N-terninal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and ischemia modified albumin (IMA) in exercise induced ischemia in patients with stable coronary artery disease. Pol Arch Med Wewn 2006; 116: 640-7. 6. Bar-Or D, Lau E, Winkler JV. A novel assay for cobalt-albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia-A preliminary report. The J Emerg Med 2000; 19: 311-3. doi:10.1016/ S0736-4679(00)00255-9 7. Corrado D, Migliore F, Basso C, Thiene G. Exercise and the risk of sudden cardiac death. Herz 2006; 31: 553-8. doi:10.1007/s00059-0062885-8 8. Siasos G, Tousoulis D, Athanasiou D, et al. Novel risk factors related to stable angina. Curr Pharm Des 2012; 18: [Epub ahead of print]. 9. Kehl DW, Iqbal N, Fard A, Kipper BA, De La Parra Landa A, Maisel AS. Biomarkers in acute myocardial injury. Transl Res 2012; 159: 252-64. doi:10.1016/j.trsl.2011.11.002 10. Zhong Y, Wang N, Xu H, Hou X, Xu P, Zhou Z. Ischemia-modified albumin in stable coronary atherosclerotic heart disease: clinical 24 11. 12. 13. 14. 15. Duman et al. Ischemia-modified albumin levels in soccer players diagnosis and risk stratification. Coron Artery Dis 2012; 23: 538-41. doi: 10.1097/MCA.0b013e328358a5e9 Montagnana M, Lippi G, Regis D, et al. Evaluation of cardiac involvement following major orthopedic surgery. Clin Chem Lab Med 2006; 44: 1340-6. doi:10.1515/CCLM.2006.256 Refaai MA, Wright RW, Parvin CA, Grouowski AM, Scott MG, Eby CS. Ischemia-modified albumin increases after skeletal muscle ischemia during arlhroscopic knee surgery. Clin Chim Acta 2006; 366: 264-8. doi:10.1016/j.cca.2005.10.020 Troxler M, Thompson D, Homer-Vanniasinkam S. Ischaemic skeletal muscle increases serum ischaemia modified albumin. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 164-9. doi:10.1016/j.ejvs.2005.06.019 Montagnana M, Lippi G, Volpe A, et al. Evaluation of cardiac laboratory markers in patients with systemic sclerosis. Clin Biochem 2006; 39: 913-7. doi:10.1016/j.clinbiochem.2006.03.016 Apple FS, Quist HE, Otto AP, Mathews WE, Murakami MM. Release characteristics of cardiac biomarkers and ischemia-modified albumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race. Clin Chem 2002; 48: 1097-100. Marmara Medical Journal (2013) 26:21-24 16. Middleton N, Shave R, George K, et al. Novel application of flow propagation velocity and ischemia-modified albumin in analysis of postexercise cardiac function in man. Exp Physiol 2006; 91: 511-9. doi:10.1113/ expphysiol.2005.032631 17. Roy D, Quiles J, Sharma R, et al. Ischemia-modified albumin concentrations in patients with peripheral vascular disease and exercise-induced skeletal muscle ischemia. Clin Chem 2004; 50: 1656-60. doi:10.1373/clinchem.2004. 031690 18. Zapico-Muniz E, Santalo-Bel M, Merce-Muntanola J, et al. Ischemiamodified albumin during skeletal muscle ıschemia. Clin Chem 2004; 50: 1063-65. doi:10.1373/clinchem.2003.027789 19. Van der Zee PM, Verberne HJ, Van Straalen JP, et al. Ischemia-modified albumin measurements in symptom-limited exercise myocardial perfusion scintigraphy reflect serum albumin concentrations but not myocardial ischemia. Clin Chem 2005; 51: 1744-6. doi:10.1373/ clinchem.2005. 054635 20. Gunduz A, Turkmen S, Turedi S, et al. Time-dependent variations in ischemia modified albumin levels in mesenteric ischemia. Acad Emerg Med 2009; 16:539-43. doi:10.1111/j.1553-2712.2009.00414.x Marmara Medical Journal (2013) 26:25-29 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02454.2 ORIGINAL ARTICLE / ÖZGÜN ARAŞTIRMA Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory workers Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçilerde kan ve idrar oksidatif stres parametreleri Naci POLAT, Ahmet KILINÇ, A. Suha YALÇIN ABSTRACT Objectives: We have investigated the level of antioxidants (glutathione (GSH), GSH-reductase, GSH-peroxidase, GSHtransferase, catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD)), lipid peroxidation products (plasma, erythrocyte and urinary malondialdehyde (MDA)) and urinary DNA damage product 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OH-2’-dG) in metal-shelf factory workers and compared the levels to those of a control group working in a different work area. Methods: Twenty four workers working in a metal shelf production factory and sixteen apparently healthy male volunteers without environmental and work place exposure were included in the study. Blood and urine samples were examined for oxidative stress parameters. Measurement of 8-OH-2’-dG was by high performance liquid chromatography (HPLC), while other parameters were measured by colorimetric methods. Results: GSH-transferase , CAT, SOD activities and plasma, erythrocyte and urinary MDA levels of metal shelf production factory workers were higher than for the control group, whereas, GSH-peroxidase and GSH in workers were lower than for controls. Moreover, while GSH-reductase activity was lower, 8-OH-2’-dG level was higher than the control group but the difference was not statistically significant. Conclusion: As a result of increased industrialization, air pollution and hazardous working conditions there is a deterioration of the balance between oxidant and antioxidant levels which affects the structure of macromolecules such as DNA, lipids and proteins. ÖZET Amaç: Bu çalışmada, fabrika ortamında çalışan işçilerin antioksidan seviyeleri (glutatyon, glutatyon redüktaz, glutatyon peroksidaz, glutatyon transferaz, katalaz ve süperoksit dismutaz), lipit peroksidasyon ürünleri (plazma, eritrosit ve idrarda malondialdehit) ve DNA hasar ürünü 8-hidroksideoksiguanozin (8-OH-2’-dG) ölçülerek işçilerdeki oksidatif stres düzeylerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmaya İstanbul sanayi bölgesinde metal raf üretimi yapan bir fabrikanın üretim kısmında çalışan 24 işçi ile 16 kişiden oluşan bir kontrol grubu alınmış, hastalardan ve kontrol gruplarından alınan kan ve idrar örneklerinde oksidatif stres parametreleri incelenmiştir. Bulgular: İşçilerde glutatyon transferaz, katalaz, süperoksit dismutaz ve plazma, idrar ve eritrosit malondialdehit düzeyleri kontrol grubuna göre yüksek bulunurken, glutatyon peroksidaz ve glutatyon düzeyleri düşük bulunmuştur. Glutatyon redüktaz ve 8-OH-2’-dG değerleri kontrol grubuna göre sırasıyla düşük ve yüksek bulunmuş olmakla birlikte değerler arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Sonuç: Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçiler kontrol grubuna göre serbest radikallerin zararlı etkilerine daha fazla maruz kalmaktadır. Key words: Antioxidants, Metal-shelf factory workers, Lipid peroxidation, Oxidative stress, Free radicals Introduction Naci Polat Centro Laboratories, Istanbul, Turkey Ahmet Kılınç Oksante R&D Laboratory, Istanbul, Turkey A. Suha Yalçın () Department of Biochemistry, School of Medicine, Marmara University, Istanbul, Turkey e-mail: asyalcin@marmara.edu.tr Submitted/Gönderilme: 05.10.2012 - Accepted/Kabul: 27.11.2012 Anahtar kelimeler: Antioksidan, Metal raf fabrika işçileri, Lipit peroksidasyonu, Oksidatif stres, Serbest radikaller Free radicals are very reactive molecules, produced continuously during the course of normal oxidative metabolism and generated by many exogenous agents [1]. In aerobic cells, most reactions of free radicals involve molecular oxygen, its radical derivatives (superoxide anion and hydroxyl radicals), and peroxides [2]. Reactive oxygen species (ROS) cause damage to cells by reacting with macromolecules such as lipids, proteins, and DNA [3]. Oxidative DNA damage can produce base and sugar lesions, strand breaks and base free sites which, if left unrepaired, play an important role in a number of disease states [4]. All cells have developed a defense mechanism against ROS which is termed the antioxidant system that includes both enzymatic and nonenzymatic components [5]. Lowmolecular-weight antioxidant molecules such as carotenoids, 25 26 Polat et al. Oxidative stress in metal-shelf factory workers tocopherols, ascorbic acid, glutathione (GSH) and melatonin as well as different enzymes and proteins are important components of the antioxidant system. Superoxide dismutase (SOD) is the first-line of defense against oxygen-derived free radicals and catalyzes the dismutation of the superoxide anion (O2-) into H2O2. Catalase (CAT) is present in peroxisomes in eukaryotic cells and transforms H2O2 into H2O and O2. GSHperoxidase, a selenoprotein, reduce lipidic or nonlipidic hydroperoxides as well as H2O2 while oxidizing GSH to generate oxidized glutathione (GSSG), which is then reduced to GSH by GSH-reductase. The process of lipid peroxidation is one of oxidative conversion of polyunsaturated fatty acids to products of native aldehydes such as malondialdehyde (MDA) and 4-hydroxynonenal (HNE) by a well-studied, biologically relevant free radical reaction [6]. MDA measurements have been used as a general index of oxidative damage. Lipid peroxidation has been implicated in various pathological conditions, and in toxicity induced by chemicals, including certain metals [7,8]. Oxidative attack of essential cell components by free radicals is a mechanism generally recognized to be responsible for the pathogenesis of several human diseases [9,10]. The increase in various biological indicators of oxidative stress has been demonstrated in such situations, and the modifications could sometimes be correlated with markers of the pathological processes [11]. The air in the work environment usually contains a number of hazardous chemicals, which may pose a potential health risk when inhaled and absorbed by the body. In recent years, evidence has accumulated that interaction between air pollutants and living tissues may cause disturbances of the prooxidant/antioxidant balance of the body [12]. Occupational and environmental exposure to heavy metals such as cadmium, mercury, nickel and lead is known to cause health hazards due to their toxic action on biological systems. Metals have the potential to cause oxidative damage to various cells and tissues, including erythrocytes [13]. In this study, we investigated the level of antioxidants (GSH, GSH-reductase, GSH-peroxidase, GSH-transferase, CAT and SOD), lipid peroxidation products (plasma, erythrocyte and urinary MDA) and the urinary DNA damage product 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OH-2’-dG) in metal-factory workers and compared the levels to those of a control group working in a different work area. Methods Chemicals All chemicals were of pro analysis grade. Potassium chloride, acetonitrile, methanol and other solvents were from Merck Chemicals and 8-OH-2’-dG standard was purchased from Sigma Chemicals. Water, acetonitrile and methanol used for the mobile phase were of HPLC grade. Cartridges Marmara Medical Journal (2013) 26:25-29 for solid phase extraction were from Varian (Harbour City, CA, USA). Participants Twenty four workers working in a metal-shelf factory and sixteen apparently healthy male volunteers without environmental and work place exposure were included in the study. Information on age, duration of present work, lifestyle and history of disease was obtained from each participant. They were working in the area for the production of metal shelves for at least 8 hrs a day. A questionnaire was used to gather information on personal characteristics (gender, age, weight etc.), life style (smoking, alcohol consumption and healthy-eating) and occupational history (e.g., working history at plants, working environment, job titles, periods of employment and use of protective equipment). The duration of the present work was 1 to 27 years (median: 4 and 4) for workers and 1 to 15 (median: 2 and 4) for controls. Table I lists the demographic characteristics of workers and controls. Sample collection The study was approved by the institutional ethical committee and informed consent was obtained from both workers and controls. Blood and urine samples were collected just before the lunch break. Urine samples were collected in polyethylene bottles and were kept at -18 oC until further analysis. Each participant provided 2 ml of venous blood, drawn into chemically clean tubes that contained heparin. Blood samples were prepared rapidly for enzymatic analysis. The blood sample taken from each worker was centrifuged at 1,500 x g for 10 min to separate erythrocytes and plasma. Serum samples were obtained following the centrifugation of erythrocytes, which were analyzed within a week. The erythrocyte suspension was washed three times in cold 0.9% sodium chloride (NaCl) and centrifuged. For some analyses, hemolyzate was prepared from the remaining erythrocyte suspension. Plasma samples were stored at -18 oC and analyzed within 15 days. Biochemical determinations All oxidant and antioxidant analyses were performed spectrophotometrically (Perkin Elmer – Lambda 25). Activities were expressed as units per gram of hemoglobin (Hb). 8-OH-2’-dG was analyzed by HPLC with electrochemical detector (ECD) (Chromsystems). Hemoglobin in erythrocyte lysates was estimated in a cell-counter and creatinine was measured on a Cobas Integra 800 analyzer (Roche). GSH was determined by the method of Beutler [14]. The activity of GSH-reductase was measured by following the oxidation of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) spectrometrically at 340 nm [15]. GSH-peroxidase catalyzes the oxidation of GSH to GSSG by hydrogen peroxide and the rate of formation of GSSG was Polat et al. Oxidative stress in metal-shelf factory workers Marmara Medical Journal (2013) 26:25-29 measured by means of the GSH-reductase reaction [16]. GSHtransferase activity was determined by the method of Habig et al [17]. The rate of decomposition of hydrogen peroxide (H2O2) by CAT was measured spectrophotometrically at 230 nm [18]. SOD was determined by the method of Sun et al. [19]. Lipid peroxidation was measured by the method of Stocks et al. [20] in red blood cells and by the method of Ohkawa et al. [21] in plasma. The pink chromogen produced by the reaction of thiobarbituric acid with MDA and other aldehydes was estimated. Analysis of 8-OH-2’-dG was based on the HPLC – ECD system [22,23]. For the analytical column, a Phenomenex C18 (LiChrospher/Supersphere, 125x4 mm, 4 µm) was used with Bond Elute Certify (10 mL) as the pretreatment column. The pretreatment column allows the passage of hydrophilic components such as proteins first and then retains hydrophobic substances of lower molecular weight in the small pores. The mobile phase consisted of 50 mmol x L-1 KH2PO4, 2 mmol x L-1 KCl and 1% methanol (pH 4.45). The flow rate was adjusted to 0.5 mL x min-1. Urine 8-OH2’-dG was quantified by measuring peak areas on the linear regression curve obtained for aqueous standard solutions (Figure 1). The results were given as 8-OH-2’-dG nM / mg creatinine. Statistical analysis All data were expressed as means ± SD and were subjected to statistical analysis using the unpaired t-test. The Chi-square statistical test was used for categorical data. Results There were no significant differences between the metal-shelf workers and the controls in body weight, age, smoking status and alcohol consumption. (Table I). The results of antioxidant levels (Table II) and oxidative stress parameters (Table III) 27 Figure 1. A sample chromatogram of 8-OH-2’-dG. demonstrated that metal workers’ GSH-transferase, CAT, SOD activities and their plasma, erythrocyte and urine MDA levels were higher than in the control group. In contrast, the control group’s GSH and GSH-peroxidase levels were lower than the metal workers. Compared with the control group, the metal workers’ GSH-reductase and 8-OH-2’-dG values were not significantly different (p > 0.05), whereas their GSH (p < 0.0001) levels, GSH-peroxidase (p < 0.0001), GSH-transferase (p < 0.0001), CAT (p < 0.0001) and SOD (p = 0.0424) activities as well as their plasma MDA (p < 0.0001), erythrocyte MDA (p = 0.0002) and urinary MDA (p = 0.0093) levels were significantly different. Discussion Under normal physiological conditions, there is a balance between endogenous oxidants and antioxidants. When an imbalance occurs, created by the excessive generation of oxidants or a decrease of antioxidants, the abnormality is called oxidative stress. Reactive oxygen species produced under these conditions can then attack lipid, protein and Table I. Demographic characteristics of workers and controls (values are mean ± SD). Numbers in parentheses indicate range. Controls (n=16) Workers (n=24) Male 13 21 Female 3 3 Age (years) 32.9 ± 7.4 (22 - 50) 33.2 ± 4.6 (27 - 46) p = 0.8750 Weight (kg) 74.4 ± 15 (48 - 107) 71.3 ± 9.8 (55 - 90) p = 0.4331 Yes 9 13 No 7 10 Yes 11 9 No 5 15 p Value p = 0.6678 Smoking status p = 0.999 Alcohol consumption The Chi-square statistical test was performed to determine significant differences between groups. p < 0.05 indicates a statistically significant difference. p = 0.1053 28 Polat et al. Oxidative stress in metal-shelf factory workers Marmara Medical Journal (2013) 26:25-29 Table II. Antioxidant levels of workers in factories producing metal shelves and in controls. Controls (n=16) Workers (n=24) Significance 11.6 ± 1.6 (10.0-16.2) % CV: 13.5 8.3 ± 1.3 (6.8-12.2) % CV: 15.9 p < 0.0001 GSH-reductase (U/g Hb) 6.6 ± 2.7 (3.0-11.2) % CV: 40.9 6.3 ± 2.0 (2.4-10.0) % CV: 31.2 n.s. GSH-peroxidase (U/g Hb) 112.6 ± 20.3 (85.8-152.0) % CV: 18.0 84.5 ± 18.9 (8.1-111.6) % CV: 22.4 p < 0.0001 GSH-transferase (U/g Hb) 23.0 ± 10.7 (10.5-53.0) % CV: 46.5 40.4 ± 11.2 (23-62) % CV: 27.7 p < 0.0001 CAT (U/g Hb) 758.6 ± 148.4 (472-936) % CV: 19.6 2215.4 ± 824.6 (169-3804) % CV: 37.2 p < 0.0001 SOD (U/g Hb) 1881.9 ± 506.5 (1015-2665) % CV: 26.9 2434.5 ± 964.7 (941-4392) % CV: 39.6 p = 0.0424 Parameters GSH (µmol/g Hb) n.s.: not significant; p < 0.05 indicates a statistically significant difference. Values are X ± SD (minimum value - maximum value); X = mean, SD = standard deviation, CV = coefficient of variation All of the numerical data were statistically analyzed. Arithmetic mean (X) and standard deviations (SD) were calculated. Unpaired t-test was performed to determine significant differences between groups. nucleic acid simultaneously in the living cells. Many exogenous parameters such as lifestyle, smoking, alcohol drinking, working conditions, air pollution and exercise are different causes of oxidative stress [24]. Air pollution is also known to cause many acute and chronic diseases. It is an important source of reactive oxygen species, which interact with DNA and lipids, leading to oxidative stress, DNA damage and lipid peroxidation. Environmental pollutants are abundant for workers in factories producing metal shelves and may contribute to the production of oxidative stress. In the present study, we found that both markers of oxidative damage (8-OH-2’-dG and blood and urinary MDA) and of antioxidant levels (GSH, GSH-peroxidase, GSH-transferase, CAT, SOD) in workers exceeded those of the control groups. Peluso et al. [25] measured the levels of a new biomarker of oxidative stress and lipid peroxidation (malondialdehyde–deoxyguanosine (dG) adduct) in petrochemical workers, nearby residents, and subjects living in a control district without proximity to industrial sources in Thailand. It was reported that both petrochemical-steel plant workers and people living close to industrial areas related to air pollution had high Table III. Oxidative stress parameters of workers in factories producing metal shelves and in controls. Controls (n=16) Workers (n=24) Significance Plasma MDA (nmol/ml) 0.16 ± 0.04 (0.10-0.23) % CV: 26 0.28 ± 0.09 (0.15-0.47) % CV: 30.4 p < 0.0001 RBC MDA (nmol/g Hb) 209.3 ± 56.2 (124-293) % CV: 26.9 381.5 ± 163.1 (99-676) % CV: 42.8 p = 0.0002 Urine MDA (nmol/ml) 0.22 ± 0.06 (0.11-0.33) % CV: 28.9 0.31 ± 0.13 (0.12-.56) % CV: 40.6 p = 0.0093 Urine 8-OH-2’-dG (nmol/ml) 86.8 ± 88.4 (28.4-341.2) % CV: 101.84 146.0 ± 129.6 (45.3-517.4) % CV: 88.77 n.s. 0.9 ± 0.9 (0.3 – 3.4) % CV: 101.15 1.5 ± 1.3 (0.5 – 5.2) % CV: 89.05 n.s. Parameters Urine 8-OH-2’-dG (nmol/mg creatinine) n.s.: not significant; p < 0.05 indicates a statistically significant difference. Values are X ± SD (minimum value - maximum value); X = mean, SD = standard deviation, CV = coefficient of variation All of the numerical data were statistically analyzed. Arithmetic mean (X) and standard deviations (SD) were calculated. The unpaired t-test was performed to determine significant differences between groups. Polat et al. Oxidative stress in metal-shelf factory workers Marmara Medical Journal (2013) 26:25-29 levels of malondialdehyde-deoxyguanosine (dG) adduct. A multivariate regression analysis showed that the adduct levels were associated with occupational and environmental exposures to air pollution. The highest adduct level was observed in the steel factory workers. In another study done in Copenhagen, the levels of 8-OH-2’-dG in bus drivers working in the city were significantly higher than in bus drivers in rural area [26]. In our study, we have also found that 8-OH-2’-dG levels of workers in factories producing metal shelves were higher than in controls although the difference was not significant (n.s.). Özgüner et al. [27] investigated the effects of noise on parameters of free radical production and the antioxidant defence system and reported that plasma MDA, erythrocyte SOD and GSH-peroxidase levels were significantly higher in weavers than in controls. Gayathri et al. [28] investigated lead toxicity and antioxidant levels in battery factory workers and reported that erythrocyte SOD activity was decreased, whereas reduced GSH was increased compared to controls. Workers who were exposed to asbestos had higher SOD, MDA and MDA/SOD values than the control group [29]. Sati et al. [30] reported that styrene inhalation by workers led to increased oxidative stress which was proposed to be the cause of lung damage. Our results have also shown that antioxidant enzyme activities (SOD, CAT, GSH-transferase) and lipid peroxidation parameters (plasma, erythrocyte and urine MDA) of workers producing metal shelves were higher than the control group. In conclusion, all the above findings by different investigators clearly indicate that as a result of increased industrialization, air pollution and poor working conditions there is a deterioration of the balance between oxidant and antioxidant levels. For this reason, use of effective ventilation systems and improved working conditions (cooking, cleaning, work-load, shift-system, etc.) for factory workers may help reduce the risk of oxidative stress-induced diseases. Acknowledgement This study was supported by Marmara University Scientific Research Projects Unit (SAG-C-YLP-031210-0277). References 1. Cheeseman KH, Slater TF. An introduction to free radical biochemistry. Br Med Bull 1993; 49: 481-93. 2. Halliwell B, Gutteridge JMC, (editors).Free radicals in biology and medicine. 3rd ed. Oxford: Oxford Univ Press, 1999. 3. Knight JA. Disease related to oxygen-derived free radicals. Ann Clin Lab Sci 1995; 25: 111-21. 4. Dizdaroglu M, Jaruga P, Birincioglu M, Rodriguez H. Free radicalinduced damage to DNA: Mechanisms and measurement. Free Rad Biol Med 2002; 32: 1102-15. 5. Gutteridge JMC, Halliwell B. Antioxidants: molecules, medicines, and myths. Biochem Biophys Res Commun 2010; 393: 561–4. 6. Gutteridge JM. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clin Chem 1995; 41: 1819–28. 7. Jomova K, Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology 2011; 283: 65-87. http://dx.doi. org/10.1016/j.tox.2011.03.001 8. 29 Sugiyama M. Role of cellular antioxidants in metal-induced damage. Cell Biol Toxicol 1994; 10: 1-22. doi:10.1007/BF00757183 9. Cross CE, Halliwell B, Borish ET, et al. Oxygen radicals and human disease. Ann Intern Med 1987; 107: 526–45. 10. Yagi K. Lipid peroxides in human diseases. Chem Phys Lipids 1987; 45: 337–51. doi:10.1016/0009-3084(87)90071-5 11. Janero DR. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury. Free Radic Biol Med 1990; 9: 515–40. doi:10.1016/08915849(90)90131-2 12. Yang W, Omaye ST. Air pollutants, oxidative stress and human health. Mutation Res 2009; 674: 45–54. 13. Gupta A, Shukla GS. Enzymatic antioxidants in erythrocytes following heavy metal exposure: Possible role in early diagnosis of poisoning. Bull Environ Contam Toxicol 1997; 58: 198-205. doi:10.1007/ s001289900320 14. Beutler E, Duron O, Kelly BM. Improved method for the determination of blood glutathione. J Lab Clin Med 1963; 61: 882-90. 15. Beutler E. Effect of flavin compounds on glutathione reductase activity in vivo and in vitro studies. J Clin Invest 1969; 48: 1957-66. doi:10.1172/JCI106162 16. Beutler E, (editor). Glutathione peroxidase, Red Cell Metabolism. A manual of biochemical methods. 2nd ed. New York: Grune and Stratton, 1975; 71-3. 17. Habig WH, Pabst MJ, Jakoby WB. Glutathione S-transferases. The first enzymatic step in mercapturic acid formation. J Biol Chem 1974; 249: 7130-9. 18. Chance B. Catalases and peroxidases, Part II. Special Methods: Methods of Biochemical Analysis 1954; 1: 408-24. 19. Sun Y, Oberley LW, Li Y. A simple method for clinical assay of superoxide dismutase. Clin Chem 1988; 34: 497-500. 20. Stocks J, Offerman EL, Modell CB, Dormandy TL. The susceptibility to autoxidation of human red cell lipids in health and disease. Br J Hematol 1972; 23: 713-24. doi:10.1111/j.1365-2141.1972.tb03486.x 21. Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem 1979; 95: 351-8. doi:10.1016/0003-2697(79)90738-3 22. Domijian AM, Peracia M. Electrochemical HPLC measurement of 8-oxo-dG. Arh Hig Rada Toksikol 2008; 59: 277-82. 23. De Martinis BS, de Lourdes Pires Bianchi M. Methodology for urinary 8-hydroxy 2’-deoxyguanosine analysis by HPLC with electrochemical detection. Pharmacol Res 2002; 46: 129-31. 24.Schröder P, Krutmann J. Environmental oxidative stress – Environmental sources of ROS. The Handbook of Environmental Chemistry Vol 2 Part O. Berlin, Heidelberg:Springer-Verlag, 2005; 1931. 25. Peluso M, Srivatanakul P, Munnia A, et al. Malondialdehydedeoxyguanosine adducts among workers of a Thai industrial estate and nearby residents. Environ Health Perspect 2010; 118: 55-9. 26. Loft S, Poulsen HE, Vistisen K, Knudsen LE. Increased urinary excretion of 8-oxo-2’-deoxyguanosine, a biomarker of oxidative DNA damage, in urban bus drivers. Mutat Res 1999; 441: 11-9. 27. Özgüner MF, Delibaş N, Tahan V, Koyu A, Köylü H. Effects of industrial noise on the blood levels of superoxide dismutase, glutathione peroxidase and malondialdehyde. East J Med 1999; 4: 135. 28. Gayathri MR, Beena VS, Sudha K. Evaluation of lead toxicity and antioxidants in battery workers. Biomed Res 2007; 19: 1-4. 29. Kamal AA, el Khafif M, Koraah S, Massoud A, Caillard JF. Blood superoxide dismutase and plasma malondialdehyde among workers exposed to asbestos. Am J Ind Med 1992; 21: 353-61. doi:10.1002/ ajim.4700210308 30. Sati PC, Khaliq F, Vaney N, Ahmed T, Tripathi AK, Banerjee BD. Pulmonary function and oxidative stress in workers exposed to styrene in plastic factory: occupational hazards in styrene-exposed plastic factory workers. Hum Exp Toxicol 2011; 30: 1743-50. doi: 10.1177/0960327111401436 Marmara Medical Journal (2013) 26:30-33 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02644.1 ORIGINAL ARTICLE / ÖZGÜN ARAŞTIRMA Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education, tonsillectomy and appendectomy Romatoid artritin risk faktörleri: Eğitim düzeyi, tonsillektomi ve apendektomi Mohammad Mahdi EFTEKHARIAN ABSTRACT Objective: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune inflammatory disorder of flexible joints with unknown etiology, which affects 1% of the world’s population. The aim of this 2010 study was to investigate the association between the level of education, tonsillectomy and appendectomy in the patients’ history with RA. The study was carried out in Hamedan City, in the West of Iran. Patients and Methods: As a patient-control study, information from 128 patients and 130 controls, matched for age and gender, was collected by questionnaires and physical exams with the consent of both patients and controls, followed by an SPSS statistical analysis (Pearson’s Chi-Square test). Results: In patient and control groups, there were 116 and 117 females, respectively, and the rest were males. Statistical analysis showed that there is no significant association between level of education or tonsillectomy with RA (p>0.05), whereas appendectomy was significantly associated inversely with the risk of RA (p < 0.05). Conclusion: Considering previous global investigations on this topic with different results and the results of our study, it seems that more studies are needed to determine the definitive association between level of education, tonsillectomy and appendectomy with the risk of RA. Key words: Rheumatoid arthritis, Level of education, Socioeconomic level, Social class, Tonsillectomy, Appendectomy, Risk factors ÖZET Amaç: Romatoid artrit (RA) kronik, otoimmün, enflamatuvar ve etiyolojisi tam olarak bilinmeyen bir eklem hastalığıdır. Dünya nüfusunun %1’in de görülmektedir. Bu çalışmanın amacı, RA hikayesi olan hastalarda eğitim düzeyi, tonsillektomi ve apendektomi arasındaki ilişikiyi araştırmaktır. Çalışma Batı İran’da Hamedan şehrinde yapılmıştır. Hastalar ve Yöntem: Çalışma, yaş ve cinsiyet bakımından uyumlu 128 hasta ve kontrol grubunu oluşturan 130 kişi üzerinde yapılmıştır. Hasta-kontrollü çalışmada bilgiler, gruplara anket uygulayarak elde edilmiştir. Fizik muayene, kişilerden izin alınarak yapılmıştır. İstatistiksel analiz SPSS (Pearson’s Chi-Square test) ile yapılmıştır. Bulgular: Hasta grubunda 116, kontrol grubunda ise 117 kadın bulunuyordu. Geri kalanlar erkek idi. İstatistiksel analiz RA riski ile eğitim durumu veya tonsillektomi arasında belirgin bir ilişki olmadığını göstermiştir (p >0,05). Ancak RA riski ile apendektomi arasında belirgin ters bir ilişki elde edilmiştir (p <0,05). Sonuç: Bu konuda daha önce yapılmış büyük araştırmalardan elde edilen değişik sonuçlar ile bizim araştırmamızdan elde ettiğimiz sonuçlar değerlendirildiğinde, eğitim durumu, tonsillektomi ve apendektomi ile RA riski arasındaki kesin ilişkiye ulaşmak için daha fazla araştırmalara gerek olduğu kanısına varılmıştır. Anahtar kelimeler: Romatoid artrit, Eğitim düzeyi, Sosyoekonomik durum, Sosyal sınıf, Tonsillektomi, Apendektomi, Risk faktörleri Introduction Mohammad Mahdi Eftekharian () Research Center for Molecular Medicine, Research Center for Neurophysiology and School of Paramedicine, Hamadan University of Medical Sciences, Fahmideh Blvd.,Hamadan, Iran e-mail: eftekharian@umsha.ac.ir Submitted/Gönderilme: 12.11.2012 - Accepted/Kabul: 13.12.2012 30 Rheumatoid arthritis (RA) as a chronic autoimmune inflammatory disorder with unknown etiology is one of the most important autoimmune diseases, affecting 1% of the world’s population. RA is a form of recurrent chronic arthritis that usually involves several joints symmetrically leading to restriction of activities of daily living and deterioration of the quality of life. RA, similar to other multifarious diseases, is believed to be influenced by both genetic and environmental factors [1-4]. Based on previous studies, the genetic factors are responsible for more than half of the risk of developing RA [2]. However, as in most other complex diseases, few such interactions have been described and it is assumed that Eftekharian Rheumatoid arthritis and risk factors Marmara Medical Journal (2013) 26:30-33 more studies will be needed to determine significant and definite gene–environment interactions in these diseases. The main genetic risk factor is the shared epitope (SE) of HLADR, but in the context of environmental triggers, several risk factors have been suggested [1-4]. One of the most important of such factors has been the history of particular infections such as Epstein-Barr virus (EBV) [2, 5-7]. Infection of B lymphocytes followed by their polyclonal activation will cause the production of rheumatoid factor (RF). RF is a member of the class of Ig-M autoantibodies that react with auto-Ig-G, and then, precipitate in joints. The appearance of RA following a history of infection has also been attributed to other microorganisms (Microplasma, Cytomegalovirus and Rubella) [2]. As mentioned previously, the incidence rate of RA in the world is about 1% (ranging from 0.3% to 2.1%) and, based on previous studies, women are more susceptible than men [1-4]. Familial studies have also shown that genetic susceptibility is important in this regard and the role of shared epitope of HLA has been proven [1-4]. Several other areas of research on other risk factors have identified coffee consumption [8-10], blood transfusion history [11, 12], gender [1-4, 13], sex hormones [2, 14], diet [2, 15-17], weather [2, 18, 19], smoking [2-4, 20-31], obesity [32], diabetes [33] and family history [33]. To investigate the influence of other factors on the risk of RA in our region, we decided to perform a patient-control study. As mentioned in other reports, 80% of RA patients begin in the fourth and fifth decades of life, and information about relative risk factors and useful instructions should assist in identifying preventive methods and decrease the incidence of RA. Regarding the importance of education in several aspects of life (e.g. exposure to viral infections, smoking or obesity) we thought that a higher level of education might have an indirect protective role in relation to RA. In other words, there might be an inverse relationship between level of education and the risk of RA. Furthermore, since tonsils and appendix are a part of the peripheral immune organs (with unknown definitive functions) and the etiology of RA is originally related to defective functions of the immune system, it is expected that there might be an association between a history of tonsillectomy and / or appendectomy and a risk of RA. Some researchers have already tried to provide convincing answers to these questions [13, 29, 34-39], but different results relating to different areas of the world demonstrate that geographically limited studies cannot be generalized to other parts of world because some known and unknown area-dependent factors may have an effect. Since, there were not any convincing definitive reasons for accepting or rejecting the possible associations between level of education, tonsillectomy and the appendectomy history with RA, in 2010, we started to investigate any association between these factors and a history of RA in Hamadan, a city located in the West of Iran. 31 Patients and Methods Design of study This research was designed as a patient-control study involving the incidence of RA in the population, aged 20–55 years, in a geographically defined city in the Western part of Iran, Hamadan. The recruitment period for the patients and controls was 2010. Selection of the patients and controls All referring potential patients were examined and diagnosed by a rheumatologist in Mobasher Hospital, the centre of rheumatology care in Hamadan. A definite RA diagnosis was completed for 128 individuals after an RA latex examination of blood samples, physical exam, clinical symptoms and a study of the personal history. A primary analysis was then conducted in order to calculate the averages for gender and age in the patient group. A total of 130 control subjects was then selected by physicians among healthy persons matched for age and sex with the patient group. Data collection All needed data about the level of education, tonsillectomy and appendectomy history were collected by a standard questionnaire and a physical exam in the presence of a physician with the consent of both patients and controls. Statistical analysis The statistical analysis was performed by SPSS version 16 software and using Pearson’s chi-square test. P-values lower than 0.05 were considered as a significant result. Results were analyzed and studied using cross-tabulation. Results After filling out the questionnaires, the results were statistically analyzed. In the patient and control groups (128 and 130), there were 116 and 117 females, respectively, and the rest were males. The mean age of the patients was 37.51 years and 37.54 for the controls. The association between the level of education and RA, analyzed using Pearson’s chi square test gave a P-value of 0.18, meaning there is not a significant relation between the level of education and RA (Table I). Similar results were obtained in other part of our study, which showed that tonsillectomy has no significant association with the risk of RA (p=0.06) (Table II). However, appendectomy was significantly and inversely associated with RA (p=0.04) (Table III). Discussion Education has also been considered as a socioeconomic marker in previous studies in different areas of the world. The first part of results of the present study show that there is no 32 Eftekharian Rheumatoid arthritis and risk factors Marmara Medical Journal (2013) 26:30-33 Table I. Cross-Tabulation between level of education and RA. Studied groups Patients Number Percent Controls Number Percent Total Number Percent Illiterate 37 29.1 27 20.8 64 24.9 Less than high school diploma High school diploma 52 25 40.9 19.7 53 26 40.8 20 105 51 40.9 19.8 Academic 13 10.2 24 18.5 37 14.4 Total 127 100 130 100 257 100 P.Value 0.18 Nonsignificant Table II. Cross-Tabulation between tonsillectomy and RA. Studied groups Without tonsillectomy With tonsillectomy Total Patients Number Percent Controls Number Percent Total Number Percent 124 96.9 119 91.9 243 94.2 4 3.1 11 8.5 15 5.8 128 100 130 100 258 100 significant association between the level of education and the risk of RA in Hamedan city, in Western Iran. In another study by Vlieland et al. in 1994 [38] on 138 women who attended the outpatient clinic of the Department of Rheumatology of the Leiden University Hospital consecutively, a low educational level was found to be associated with an increase in the severity of RA. They reported that patients with lower levels of education showed a trend towards a worse outcome of RA, and the differences in severity of RA between patients with different levels of education, develop or are present at early stages of the disease. Olsson et al. in 2001[29], in a retrospective study from 1980 to 1995 and in 2004 [39], both of them in Sweden, showed that the risk for RA decreased with increased levels of education. In other words, higher education seems to have a protective effect on the occurrence of RA. Contrary to these results, Uhlig et al. in 1999 [35], showed that low levels of formal education were not significantly associated with a risk of RA. Based on another study by Jawaheer et al. in 2006 [13] on 1004 affected members of 467 Caucasian multi-patient RA families recruited from the North American Rheumatoid Arthritis Consortium, patients with less education developed RA later in life but had more severe symptoms compared with those with more education. As we see, despite the multiplicity of studies in the context of the relation between educational level and RA, particularly in the European and Scandinavian countries, the results remain controversial. The partially protective effect of high levels of education against RA can be attributed to protective factors, possibly found in the lifestyle and occupations of subjects P.Value 0.06 Nonsignificant with a higher socioeconomic level. In the other part of our study, we found that there is a significant reverse association between appendectomy and risk of RA. It means that appendectomy may have a protective role on RA occurrence, whereas, as shown in table III, tonsillectomy has a borderline reverse association with RA. Linos et al. in 1986 [36] based on a study of 229 female patients compared with 458 controls showed that there is not any significant association between appendectomy or tonsillectomy and the risk of RA. In 1994 and 1983, similar results were obtained by Moens et al. [37] in the Netherlands and Wolfe et al. [40]. As a contrary report, Fernandez-Madrid et al. in 1985 [41], after a patient-control study, found that antecedent removal of lymphoid tissue from the tonsils, adenoids and appendix would be a risk factor predisposing to RA. Moreover, it seems that this risk is related to the quantity of lymphoid tissue removed. As a conclusion, despite the multiplicity of studies and due to the frequent contradictions in their results, which may be attributed to methodological and/or geographical differences and/or of an unknown nature, it seems that more studies are needed to determine the definitive association between level of education, tonsillectomy and appendectomy with the risk of RA. One of the most important limitations mentioned refers to the nature of patient-control studies. In this case, a definite answer for a causal relationship can never be given. Another limitation concerns to the small sample size of our study. If we were able to increase the sample size, the borderline reasons might be changed as significant associations. Table III. Cross-Tabulation between appendectomy and RA. Studied groups Patients Number Percent Controls Number Percent Total Number Percent Without appendectomy 124 96.9 118 90.8 242 93.8 With tonsillectomy Total 4 128 3.1 100 12 130 9.2 100 16 258 6.2 100 P.Value 0.04 Significant Eftekharian Rheumatoid arthritis and risk factors Marmara Medical Journal (2013) 26:30-33 References 1. Kallbeg H, Padyukov L, Plenge RM, et al. Gene–gene and gene– environment interactions involving HLA-DRB1, PTPN22, and smoking in two subsets of rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 2007; 80:867–75. doi: 10.1086/516736 2. Kobayashi S, Momohara S, Kamatani N, Okamoto H. Molecular aspects of rheumatoid arthritis: Role of environmental factors. The FEBS J 2008;275:4456–62. D oi: 10.1111/j.1742-4658.2008.06581.x 3. Padyukov L, Silva C, Stolt P, Alfredsson L, Klareskog L. A gene– environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of sero-positive rheumatoid arthritis. Artritis Rheum 2004;50:85–92. doi:10.1002/art.20553 4. Stolt P, Bengtsson C, Nordmark B, et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis: Results from a population based case-control study, using incident cases. Ann Rheum Dis 2003;62: 835–41. doi: 10.1136/ard.62.9.835 5. Balandraud N, Meynard, JB, Auger I, et al. Epstein-Barr virus load in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: Accurate quantification using real-time polymerase chain reaction. Arthritis Rheum 2003;48:1223–8. doi: 10.1002/art.10933 6. Balandraud N, Roudier J, Roudier C. Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2004;3: 362–7. doi:10.1016/j. autrev.2004.02.002 7. Posnett DN. Herpes viruses and autoimmunity. Curr Opin Invest Dr 2008; 9: 505–14. 8. Heliovaara M, Aho K, Knekt P, Impivaara O, Reunanen A, Aromaa A. Coffee consumption, rheumatoid factor, and the risk of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59: 631–5. doi:10.1136/ard.59.8.631 9. Karlson EW, Mandl LA, Aweh GN, Grodstein F. Coffee consumption and risk of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:3055-60. doi:10.1002/art.11306 10. Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, et al. Coffee, tea, and caffeine consumption and risk of rheumatoid arthritis: Results from the Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2002;46: 83–91. doi: 10.1002/1529-0131(200201)46:1<83::AID-ART10042>3.0.CO;211. Cerhan JR, Saag KG, Criswell LA, Merlino LA, Mikuls TR. Blood transfusion, alcohol use, and anthropometric risk factors for rheumatoid arthritis in older women. J Rheumatol 2002;29:246–54. 12. Symmons DP, Bankhead CR, Harrison BJ, et al. Blood transfusion, smoking, and obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis: Results from a primary care-based incident case-control study in Norfolk, England. Arthritis Rheum 1997;40: 1955–61. doi: 10.1002/ art.1780401106 13. Jawaheer D, Lum RF, Gregersen PK, Criswell LA. Influence of male sex on disease phenotype in familial rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54: 3087–94. doi:10.1002/art.22120 14. Heikkilä R, Aho K, Heliövaara M, et al. Serum androgen-anabolic hormones and the risk of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1996;57: 281–5. doi: 10.1136/ard.57.5.281 15. Ariza-Ariza R, Mestanza-Peralta M, Cardiel MH. Omega-3 fatty acids in rheumatoid arthritis: an overview. Semin Arthritis Rheu 1998;27: 366–70. doi: 10.1016/S0049-0172(98)80016-4 16. Cutolo M, Otsa K, Uprus M, Paolino S, Seriolo B. Vitamin D in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2007;7: 59–64. doi:10.1093/ rheumatology/ken394 17. Okamoto H, Shidara K, Hoshi D, Kamatani N. Anti-arthritis effects of vitamin K(2) (menaquinone-4): A new potential therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. The FEBS J 2007;274: 4588–94. doi:10.1111/ j.1742-4658.2007.05987.x 18. Strusberg I, Mendelberg RC, Serra HA, Strusberg AM. Influence of weather conditions on rheumatic pain. J Rheumatol 2002; 29: 335–8. 19. Vergés J, Montell E, Tomàs E, et al. Weather conditions can influence rheumatic diseases. Proc West Pharmacol Soc 2004;47:134–6. 20. Eftekharian M M, Basiri Z, Mani Kashani KH. A study of the association between smoking and rheumatoid arthritis. J Smok Cess 2010;5: 1-6. doi: 10.1375/jsc.5.1.1 21. Criswell LA, Merlino LA, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking and 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 33 the risk of rheumatoid arthritis among postmenopausal women: Results from the Iowa Women’s Health Study. Am J Med 2002;112: 465–71. doi:10.1016/S0002-9343(02)01051-3 Heliövaara M, Aho K, Aromaa A, Knekt P, Reunanen A. Smoking and risk of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993;20: 1830–5. Hutchinson D, Shepstone L, Moots R, Lear JT, Lynch MP. Heavy cigarette smoking is strongly associated with rheumatoid arthritis (RA), particularly in patients without a family history of RA. Ann Rheum Dis 2001;60: 223–7. doi:10.1136/ard.60.3.223 Karlsson EW, Lee IM, Cook NR, Manson JE, Buring JE, Hennekens CH. A retrospective cohort study of cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis in female health professionals. Arthritis Rheum 1999;42: 910–7. doi:10.1002/1529-0131(199905)42:5<910 Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: Smoking may trigger HLA-DR(shared epitope)restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum 2006;54: 38–46. doi:10.1002/art.21575 Krishnan E, Sokka T, Hannonen P. Smoking-gender interaction and risk for rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5:R158–62. doi:10.1186/ar750 Mattey DL, Hutchinson D, Dawes PT, et al. Smoking and disease severity in rheumatoid arthritis: Association with polymorphism at the glutathione S-transferase M1 locus. Arthritis Rheum 2002;46: 640–6. doi:10.1002/art.10174 Papadopoulos NG, AlamanosY, Voulgari PV, Epagelis EK, Tsifetaki N, Drosos AA. Does cigarette smoking influence disease expression, activity and severity in early rheumatoid arthritis patients? Clin Exp Rheumatol 2005;23:861–6. Reckner Olsson A, Skogh T, Wingren G. Comorbidity and lifestyle, reproductive factors, and environmental exposures associated with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60: 934–9. doi:10.1136/ ard.60.10.934 Symmons DP. Epidemiology of rheumatoid arthritis: Determinants of onset, persistence and outcome. Best Practice & Research Clin Rheumatol 2002;16:707–22. doi:10.1053/berh.2002.0257 Symmons DP. Environmental factors and the outcome of rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clin Rheumatol 2003;17: 717–27. doi:10.1016/S1521-6942(03)00063-9 Eftekharian M M, Basiri Z, Mani Kashani KH. Obesity and rheumatoid arthritis: results from a case-control study. New Iraqi J Med 2011;7: 5-9. Eftekharian M M, Basiri Z, Mani Kashani KH. Do diabetes and family history influence the rheumatoid arthritis? results from a case-control study. Bang J Med Sci 2011;10: 230-4. doi:10.3329/bjms.v10i4.9492 Pedersen M, Jacobsen S, Klarlund M, Frisch M. Socioeconomic status and risk of rheumatoid arthritis: a Danish case-control study. J Rheumatol 2006;33: 1069-74. Uhlig T, Hagen KB, Kvien TK. Current tobacco smoking, formal education, and the risk of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:13. Linos AD, O’Fallon WM, Worthington JW, Kurland LT. The effect of Tonsillectomy and Appendectomy on the development of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1986;13: 707-9. Moens HB, Corstjens A, Boon C. Rheumatoid arthritis is not associated with prior Tonsillectomy or Appendectomy. Clin Rheumatol 1994;13:483-6. doi:10.1007/BFO2242947 Vliet Vlieland TPM, Buitenhuis NA, van Zeben D, Vandenbroucke JP, Breedveld FC, Hazes JMW. Sociodemographic factors and the outcome of rheumatoid arthritis in young women. Ann Rheum Dis 1994;53: 803-6. doi:10.1136/ard.53.12.803 Reckner Olsson A, Skogh T, Wingren G. Aetiological factors of importance for the development of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2004;33: 300–6. doi:10.1080/03009740310004748 Wolfe F, Young DY. Rheumatoid arthritis and antecedent tonsillectomy. J Rheumatol 1983;10:309-12. Fernandez-Madrid F, Reed AH, Karvonen RL, Granda JL. Influence of antecedent lymphoid surgery on the odds of acquiring rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1985;12: 43-8. Marmara Medical Journal (2013) 26:34-38 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02466.1 ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizi Quality of life and cost analysis of hospitalized patients receiving physical therapy İlknur AKTAŞ, Ayşegül KAPTANOĞLU YILDIRIM, Feyza ÜNLÜ ÖZKAN, Meryem YILMAZ KAYSIN, Ayşe Duygu ŞİLTE ÖZET ABSTRACT Amaç: Lokomotor sistem sorunları nedeniyle yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizlerini ortaya koymaktır. Hastalar ve Yöntem: Yatarak fizyoterapi alan olguların demografik verileri kaydedildi ve 15 D yaşam kalite sorgulaması yapıldı. Maliyetleri hesaplandı. Yaşam kalitesi ölçeği verilerini kullanarak hesaplanan, kaliteye ayarlanmış yaşam yılı (KAYY) sayısını kullanarak ekonomik analiz yapılmıştır. Bulgular: Doksan üç olgunun 75’i (%80,64) kadın, 18’i (%19,35) erkek ve yaş ortalaması 61,45±14,52 idi. Gonartroz, hemipleji, lomber disk herni, Gullian Barre sendromu, omuzun sıkışma sendromu, lomber spondiloz, servikal disk hernisi olan hastaların yaşam kalitesi diğer gruplara göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (F=5,89; p<0,05). Gonartroz, hemipleji, lomber disk herni gruplarında tedavi için yapılan harcamalar yaşam kalitesini anlamlı düzeyde artırmaktadır (F=34,12; p<0,05). Sonuç: Gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi, yaşam kalitesini en çok bozan hastalıklardır. Bu hastalıklarda tedavi için yapılan harcalamalar yaşam kalitelerini anlamlı düzeyde arttırmaktadır. Objectives: To reveal the quality of life of hospitalized patients with problems of the locomotor system who have received physical therapy, and provide a cost analysis. Patients and Method: Demographic data were recorded for patients who received physical therapy. Health-related quality of life (HRQoL) was assessed by 15-dimensional standardized instrument (15D). The cost was calculated. An economic analysis was made to consider data from HRQoL and quality adjusted life year (QALY) scales. Result: Of ninety three patients, 75 were female (80.64%), 18 were male (19.35%) and the average age was 61.45±14.52. The quality of life was low for the patients with gonarthrosis, hemiplegia, lumbar disc herniation, Guillain- Barré syndrome, subacromial impingement syndrome, lumbar spondylosis, cervical disc herniation when compared with the patients with other locomotor system problems treated by physical therapy (F=5.89; p<0.05). The expenses for the treatment of selected diagnosis patients such as gonarthrosis, hemiplegia, lumbar disc herniation significantly increased the quality of life of these patients (F=34.12; p<0.05). Conclusion: Lumbar disc herniation, gonarthrosis and lumbar spondylosis are the diseases, that reduced the quality of life the most. The costs incurred for the treatment of these diseases, significantly increased the quality of life of these patients.There was no statistically significant difference neither in the quality of life of other patients that had hemiplegia, Guillain-Barré syndrome, subacromial impingement syndrome, cervical disc herniation, nor in the expenses for the treatment of these patients. Anahtar kelimeler: Fizyoterapi, Maliyet analizi, Yaşam kalitesi Key words: Physiotherapy, Cost analysis, Quality of life Giriş İlknur Aktaş (), Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yılmaz Kaysın, Ayşe Duygu Şilte Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon, Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi İstanbul, Türkiye e-mail: iaktas@hotmail.com Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım Sağlık Yönetimi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: 25.9.2012 - Kabul/Accepted: 18.11.2012 34 Sağlık hizmetlerinin, uluslararası standartlardaki tanı, tedavi ve bakım hizmetlerine uygun olması, hastaların ihtiyaç ve beklentilerine cevap verecek şekilde kaliteli, düşük maliyetle ve hızlı şekilde sunulması gerekmektedir. Teknolojinin hızla gelişimi, tanı ve tedavi aşamalarındaki gelişmeler, artan maliyet baskıları ve rekabetin yoğunlaşması sağlık hizmetlerinin daha profesyonel bir yönetim anlayışı ile birlikte maliyet odaklı olarak değerlendirilmesini zo runlu kılmaktadır [1-5]. Sağlık hizmetlerinde önceliklerin belirlenmesi, sağlık sektörüne ayrılan kaynakların öncelikle hangi hizmetlere, bölgelere, programlara, hastalara ya da Marmara Medical Journal (2013) 26:34-38 hastalıklara ayrılması için uygun tedavi seçiminde maliyetetkinlik analizi yapılması önemli bir konudur [2]. Maliyet-etkinlik analizi, maliyet unsurlarının parasal olarak ifade edilmesine karşılık, sonuçların fiziksel birimlerle ölçüldüğü bir ekonomik değerlendirme yöntemidir. Özellikle farklı tedavi alternatifleri arasından en etkili olanın, bir başka ifadeyle yüksek etkililiğe sahip en ucuz alternatifin seçilmesinde kullanılmaktadır. Etkililiğin en önemli ölçüsü yaşam kalitesidir. Dolayısıyla yaşam kalitesi ölçümü yapılır [1]. Yaşam kalitesi, kişinin fiziksel sağlığı, psikolojik durumu, inançları, sosyal ilişkileri ve çevresiyle ilişkisinden karmaşık bir yolla etkilenen geniş bir kavramdır [5]. Hastalıkların rehabilitasyonunda yaşam kalitesinden söz ederken, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi kavramı anlaşılır. Esas olarak kişinin sağlığı tarafından belirlenen, klinik girişimlerle etkilenebilen genel yaşam kalitesinin bir bileşenidir. Kişinin, hastalığı ve uygulanan tedavilerin fonksiyonel etkilerini nasıl algıladığı ile ilişkilidir [6]. Yaşam kalitesini değerlendirme yöntemleri, fiziksel, fonksiyonel, psikolojik, sosyal sağlık boyutunu inceler. 15 D, her hastalık grubunda ve genel olarak yaşam kalitesi değerlendirmede kullanılan, fayda ölçen bir yaşam kalitesi ölçeğidir. Daha önce pek çok dile çevrilmiş, geçerlilik ve güvenilirlik çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda iç tutarlılık, geçerlilik ve güvenilirlik oranları yüksek oranda bulunmuştur [7-9]. Türkçeye adaptasyon, geçerlilik ve güvenilirlik çalışmaları da Akıncı ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir [10]. Bu çalışmanın amacı, lokomotor sistem sorunları nedeniyle yatarak fizyoterapi uygulamaları yapılan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet etkinlik analizlerini ve karlılık durumunu ortaya koymaktır. Hastalar ve Yöntem Çalışma, vaka kontrollü bir çalışma niteliğindedir. Bu çalışmaya Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon kliniğinde 2011 yılı, 1 Ocak ve 27 Şubat aylarında yatarak fizyoterapi alan tüm olgular dahil edilmiştir. Bu süreç içindeki olguların toplamı 93 kişidir. Olguların sosyodemografik özellikleri ve hastalık tanıları kayıt edilmiştir. Karlılığı analiz edebilmek için hasta maliyetini oluşturan yatak, ilâç ve tıbbi sarf, tetkik giderleri, konsultasyon ücretleri, fizik tedavi ve rehabilitasyon ve hizmetleri belirlenmiştir. Personel, elektrik, su, ısınma, yiyecek, temizlik, bakım ve onarım ve kırtasiye, bina amortisman ve döşeme demirbaş amortisman giderleri hasta maliyetlerine yansıtılamamıştır. Yatarak tedavi gören hastalara uygulanacak fizik tedavi ve rehabilitasyon işlemleri, Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) eki EK-9/A da yer alan gruplar dikkate alınmak suretiyle SUT eki EK-9 listesinde yer alan puanlar esas alınarak faturalandırılmıştır. Buna göre hastalık tanıları A,B,C,D grubu diye ayrılmıştır. Bu gruplara SUT da belirlenen fiyatlardan fatura düzenlenmiştir. Aktaş ve ark. Yatarak fizyoterapi alan hastalarda yaşam kalitesi 35 Kuruma mal oluş fiyatları ve fatura edilen miktar belirlenmiştir. Karlılık durumları hesaplanmıştır. Olguların kaliteye ayarlanmış yaşam yılları (KAYY) (quality-adjusted life years (QALY)) değerleri hesaplanmıştır. Olguların yaşam kalitelerini değerlendirmek için 15 D yaşam kalitesi ölçeği kullanılmıştır. Sintonen (2001) tarafından gelistirilen 15D genel, bir yaşam kalitesi ölçeğidir ve 15 boyutu vardır. Bunlar sırası ile; hareket, görme, işitme, solunum, uyku durumu, yemek yeme durumu, konuşma, boşaltım, normal aktiviteler, zihinsel fonksiyon, rahat bozukluğu, depresyon, sıkıntı, canlılık, cinsel aktivite olarak 15 alt boyuttan oluşmaktadır. Her soru 5 şıktır. Ankette birey şıklardan birini seçmekte ve puan hesaplanmaktadır. 1. şık en üst seviyeyi 5. şık en alt seviyeyi belirtmektedir. Her soru 1 puan üzerinden hesaplanmaktadır. 15 alt boyut 1 ile 0 puana dönüştürülerek subjektif sağlığa iliskin yaşam kalitesini (1= en iyi sağlığa ilikşin yaşam kalitesini; 0= en kötü sağlığa ilişkin yaşam kalitesini ölçmektedir). Arzulanan ise kronik hastalıklarda 0,90-0,70 düzeyini sağlamaktır. Araştırmamızda yaşam kalitesi için Cronbach katsayısı: 0.895 bulunmuştur. KAYY Değeri, 15D ve KAYY Hesaplanması KAYY değeri, hastanın hem miktar - süre (mortalite), hem de kalitede (morbidite) kazanımı ile kayıplarını tek bir ölçüm üzerinde birleştiren araçtır. KAYY hesaplamalarında tamamen sağlıklı olma 1, ölüm ise 0 olarak bir skala üzerinde hastalığın şiddetine göre puan verilmektedir. Bir kişi 10 yıl boyunca tamamen sağlıklı bir yaşam sürer ve sonraki 10 yılını daha azalmış örneğin 0,5 düzeyinde bir sağlık koşulu ile geçirirse bu birey için hesaplanan: KAYY= 10x1 + 10x0.5 = 15 olacaktır. 15D, KAYY hesaplamak üzere dizayn edilmiş bir yaşam kalitesi ölçeğidir. Onaltı yaş ve üzeri kişilerin kendilerinin 5-10 dakikada doldurabileceği, jenerik, standardize edilmiş bir ölçektir. İstatistiksel Analiz Değerler normal dağılıma uygunluk göstermiştir. İstatistiksel analiz SPSS 11,5 kullanılarak yapılmıştır. Değerlendirmede T testi, Anova kullanılmıştır; korelasyon, regresyon, ortalama, standart sapma ve yüzdelik dilimler alınmıştır. Bulgular Çalışmaya 75’i (%80,64) kadın, 18’i (%19,35) erkek olmak üzere 93 olgu dahil edildi. Olguların yaşları minimum 40 maksimum ise 83 idi. Yaş ortalaması 61,45±14,52, ortanca değeri ise 63 idi. Eğitim durumları incelendiğinde; olguların %36’sı okur yazar değilken, %4,3‘ü üniversite ve dengi okul mezunuydu. Diğer olgular ilk ve orta düzeyli okullardan mezun olmuşlardı. Olguların %72’si ev kadınıydı. Diğer olgular öğrenci, çiftçi, öğretmen, memur, işçi, şoför, teknisyen, avukat gibi meslek gruplarını temsil etmekteydi. Aktaş ve ark. Yatarak fizyoterapi alan hastalarda yaşam kalitesi 36 Marmara Medical Journal (2013) 26:34-38 Tablo I. Tanı gruplarına göre hasta dağılımı 15 D ortalamaları Tanı Grupları Hasta Sayısı Yüzde 15D Ortalama ve SD P değeri Gonartroz 14 15,1 0,95(0,03) *P<0,05 Hemipleji 15 16,1 0,84(0,05) *P<0,05 Lomber disk hernisi 18 19,4 0,86(0,05) *P<0,05 Guillain Barre sendromu 1 1,1 0,80(0,02) *P<0,05 Kifoz 1 1,1 0,78(0,05) p>0,05 8 8,6 8 8,6 0,79(0,02) *P<0,05 Ortopedik kalça implantı 2 2,2 0,76(0,01) p>0,05 Servikal disk hernisi 6 6,5 0,76(0,01) *P<0,05 El-bileği düzeyinde ulnar sinir yaralanması 1 1,1 0,77(0,01) p>0,05 1 1,1 0,75(0,01) p>0,05 3 3,2 0,72(0,04) p>0,05 1 1,1 0,71(0,01) p>0,05 2 2,2 0,71(0,02) p>0,05 1 1,1 0,70(0,03) p>0,05 2 2,2 0,69(0,01) p>0,05 2 2,2 0,68(0,04) p>0,05 1 1,1 0,71(0,01) p>0,05 1 1,1 0,71(0,02) p>0,05 Generalize osteoartrit 1 1,1 0,70(0,03) p>0,05 Müsküler distrofi 1 1,1 0,75(0,01) p>0,05 Koksartroz 1 1,1 0,72(0,04) p>0,05 Skolyoz 1 1,1 0,69(0,01) p>0,05 Omuzun adeziv kapsüliti 1 1,1 0,81(0,02) p>0,05 93 100,0 Omuzun sıkışma sendromu Lomber spondiloz Kalça çıkığı Ortopedik diz implantı Ön çapraz bağ yırtığı Parapleji Brakial pleksus bozukluğu Dizin iç bozukluğu Ulnar sinir tuzaklanması Polinöropati Servikal spondiloz 0,77(0,06) *P<0,05 Tanılara göre hasta dağılımı ve yaşam kalitesi değerleri Tablo I’de görülmektedir. Gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi, Gullian Barré sendromu, omuzun sıkışma sendromu, lomber spondiloz, servikal disk hernisi olan hastaların yaşam kalitesi diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (F=5,89; p<0,05). Gonartroz, lomber disk hernisi ve lomber spondiloz olgularının 15D yaşam kalitesi toplam puanları sırası ile 0,95, 0,86, 0,79 idi. Diğerleri Tablo I’ de görülmektedir. Olguların 15 D yaşam kalitesi ölçeği ile değerlendirilen yaşam kalitesi ortalamaları kadınlarda 0,64±0,07, erkeklerde 0,63±0,08 idi (En yüksek puan 1 en düşük puan 0). Cinsiyete göre yaşam kalitesi algısı açısından fark yoktur (t=0,61; p>0,05). Eğitim durumu ile yaşam kalitesi arasında anlamlı ilişki vardı. Okuryazar olmayan, sadece okuryazar ve ilkokul mezunlarında yaşam kalitesi diğer gruplara göre daha yüksek bulunmuştur (F=1326; p<0,05). Evli olanların yaşam kalitesi diğerlerine göre daha yüksektir (F=1172; p<0,05). Meslek ile yaşam kalitesi algısı arasında ev kadınlarında yaşam kalitesi diğerlerine göre anlamlı düzeyde daha yüksekti (F=13,45; p<0,05). 15D toplam puanları kadın ve erkek cinsiyetleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklıydı. Erkeklerde hareket (P < 0,001), uyku (P < 0,001), cinsel aktivite (P < 0,001), canlılık (P < 0,001), günlük hareketler (P < 0,001) depresyon (P < 0,001) kadınlara göre istatistiksel olarak anlamlı düşüktü. Toplam 15D puanları cinsiyete göre anlamlı görülmemekle beraber 15D yaşam kalitesinin alt grupları arasında anlamlı fark vardı. Toplam 15D skorları ile vücut kitle indeksi (P = 0,020) arasında anlamlı ilişki bulundu. Vücut kilo indeksi düşük olanların yaşam kalitesi skorları da daha düşüktü. Tanı grupları açısından bakıldığında sadece lomber disk hernisi tanısı alanların toplam yaşam kalitelerinde ağrı sorgulaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu (p<0,001). Fizik tedavi ve rehabilitasyon hizmetlerinin hasta başına maliyetinin ortancası 307,69 (100,53) TL dir. Hasta başına KAYY (1 yıllık maliyet) % 95 güvenirlik düzeyinde 280TL’dir. Hastaneye yatış maliyeti hasta başına 355,5±16,5 TL’dir. Fizyoterapi uygulamalarının gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi tanı gruplarının maliyet etkinlik analizi ve yaşam kalitesini arttırmak için yapılan harcamalar ile yaşam kalitesi arasında ilişki vardır (F=34,12; p<0,05). Hasta başına maliyetler ve SUT arasındaki ilişkide, her hasta için maliyetler pozitif ve negatif yönde farklılık göstermektedir. Fakat toplam 93 hasta düzeyinde başa baş maliyet noktası düzeyinde maliyet analizi pozitif sonuç vermektedir. Tartışma Kronik hastalıklar belli bir yaştan sonra hem insanların yaşam kalitelerini bozarak hem de sağlık hizmetlerine talebi ve sağlık harcamalarını arttırmaları nedeniyle çok önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir [11, 12]. Neredeyse olgularının tümünün sosyal güvence altında olduğunu gösterdiğimiz bu çalışmada devletin de kronik hastalıklar karşısında ne kadar büyük bir yük altında olduğu görülmektedir. Bu durum bize dünyada olduğu gibi koruyucu sağlık hekimliğinin önemini bir kez daha göstermektedir [13]. Marmara Medical Journal (2013) 26:34-38 Lokomotor sistem sorunlarının ne kadar çok kişiyi muzdarip ettiği; bu branş poliklinik sayılarından ve yatarak fizyoterapi almak isteyen kişi yoğunluğundan görülmektedir. Parapleji, hemipleji ve nöropatiler gibi nörolojik rehabilitasyon alanları dışında lomber disk hernisi, gonartroz, lomber spondiloz, omuzun sıkışma sendromu, servikal disk hernisi gibi diğer lokomotor sistemin sık görülen sorunlarının tedavisi ve ortopedik cerrahi sonrası rehabilitasyon ve ağrı tedavisi, insanların yaşam kalitelerini ve verimliliğini arttırmada çok önemlidir. Gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi, Guillain Barre sendromu, omuzun sıkışma sendromu, lomber spondiloz ve servikal disk hernisi olan hastaların yaşam kalitesi diğer gruplara göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (F=5,89; p<0,05). Bu hastalık gruplarının fizik tedavi ve rehabilitasyon yöntemleri ile daha iyi yaşam kalitesi puanlarına ulaştığı gözlenmektedir [11]. Özellikle bu olguların yatarak rehabilitasyon hizmetlerinden faydalanmaları tüm ülke çapında birkaç yatarak hizmet veren özel dal hastaneleri hariç daha çok devlet hastaneleri ve üniversite hastanelerine düşmektedir. Ancak bu kurumlarda da yatak sayısı ve çalışacak personel sayısı oldukça kısıtlıdır. Bu ünitelerde oldukça fazla zaman ve para harcanması gereken hizmetler, gereğinden kısa sürelerde ve kısıtlı imkanlarla gerçekleştirilmeye çalışılmaktadır. Ayrıca hasta maliyetlerini düşürmek için yatış sürelerinin kısa tutulması bu grup hastalıklarda mümkün olmamaktadır. Tüm bu hizmetlerin bir maliyeti vardır. Ancak yaptığımız çalışmada görüldüğü gibi hasta başına maliyet 355,5±16,5 TL dir ve bu fiyata personel hizmet bedeli, su, elektrik, ısınma, yiyecek, temizlik, bakım ve onarım ve kırtasiye, bina amortisman ve döşeme demirbaş amortisman giderleri yansıtılamamıştır. Tüm hastalar dahil edildiğinde maliyet analizinde başa baş maliyet noktası düzeyinde olduğu görülmektedir. Bu sonucun iyi gibi gözükmesinin nedeni A grubu hastalıklar için SUT’a göre daha yüksek ücret ödenmesidir. Oysa en fazla yatış nedeni olan lomber spondiloz, disk hernisi ve gonartroz gibi hastalıklar D grubunda yer almaktadır ve seans başı alınan ücret oldukça düşüktür. Bu hesaplamalar göstermektedir ki; bir devlet hastanesi rehabilitasyon ünitesi personel maaşları ve diğer harcamaları döner sermaye ve devlet katkısından karşılandığı halde zorlukla ayakta kalabilir. Bu yüzden SUT fiyatları ile özel kurumların yatarak fizyoterapi hizmetlerini üstlenmeleri zor gözükmektedir. Yeni SUT uygulamaları A grubu hastalıkların fiyatlarını artırırken, bu çalışmada vurgulanan hastalıklar D grubu hastalıkların fiyatlarını daha da düşürmüştür. 15D fayda ölçen bir yaşam kalitesi ölçeğidir. Kronik hastalıklarda tedavinin etkinliğinin ölçülmesi ve tedavi tercihinde önem kazanmaktadır. Analiz edilecek alternatifleri, maliyetlerine karşılık, sonuç birimi olarak, yaşam kalitesi ölçeğini ve bu ölçek verilerini kullanarak hesaplanan, kaliteye ayarlanmış yaşam yılı KAYY sayısını kullanarak karşılaştıran ekonomik analiz yöntemidir [14,15]. Bu çalışmada hasta başına KAYY %95 güvenirlik düzeyinde 280TL’dir. Hastaneye yatış maliyeti eklendiğinde ise hasta Aktaş ve ark. Yatarak fizyoterapi alan hastalarda yaşam kalitesi 37 başına KAYY 355,5±16,5 TL’dir. Bu fiyatlar, Sağlık Güvenlik Kurumunun sağlık uygulama sistemleri üzerinden ödediği fiyatlardır. Tüm hastaların tanı gruplarına göre KAYY’leri 0,95 ile 0,68 arasında değişmektedir. Aslında biz çalışma kapsamında kronik hastalıklarda fizik tedavi süreçlerinde KAYY hesaplamalarını ve hastalara harcanan tedavi maliyetlerini karşılaştırdık. Fakat sağlık iş gücünün maliyeti ve hastaların tedavi olduğu bina ve ekipmanların maliyetlerine bakamadık. Çünkü kamu hastanelerinde, sağlık personeli ve hekim ödemeleri ile bina amortisman yada kira maliyetlerini oluşturmak mümkün değildir. Asgari yaşam standartları ve sağlık personelinin geçinebilmesi ve yaşaması için gerekli maliyetlerin global olarak hesaplanması gereklidir. Her türlü sağlık hizmeti verilirken özellikle rehabilitasyon uygulamalarında KAYY önemli bir göstergedir. Yapılacak hizmetin seçiminde yol göstericidir. Bu kavramın maliyet işleri ile uğraşanlar dışında klinisyenlerce de bilinmesi, hesaplanması etkin tedavi yöntemi seçilmesi açısından çok önemlidir [1]. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, fizyoterapi uygulamalarının; gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi tanı gruplarının maliyet etkinlik analizi ve yaşam kalitesini arttırmak için yapılan harcamalar ile yaşam kalitesi arasında anlamlı bir ilişki vardır. Çalışmamızın zayıf yönü bazı hasta gruplarında az sayıda hasta bulunması nedeniyle maliyet etkinlik ve fayda maliyet analizi yapılamamış olmasıdır. Daha çok hasta sayısı ile çalışmalar yapıldığında bu analizlerle hastanın yaşam kalitesini en çok artıracak ve onun kendi kendine yetmesini sağlayacak tedavilerin yapılması mümkün olacaktır. İnsan hayatı söz konusu olduğunda unutulmaması gereken nokta tedavi olan bireyin 1 yıllık yaşam kalitesinin en yüksek konumda olmasıdır. Bir yıllık KAYY’si düşük ama maliyeti düşük tedavi seçmek sağlık ekonomisi adına kabul edilemez. Olguların 15 D yaşam kalitesi ölçeği ile değerlendirilmelerinde gonatroz, lomber disk hernisi ve lomber spondiloz tanısı alanların toplam yaşam kaliteleri diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşüktü. SUT’a göre en düşük ücret verilen hastalıkların insanların yaşam kalitelerini en çok bozan ve fonksiyonel kısıtlılığa en çok neden olan hastalıklar olması ve insanların üretkenlikleri üzerine olumsuz etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Yaşam kalitesi üzerine evliliğin etkisine bakan çalışmalarda evliliğin yaşam kalitesine olumlu etkileri yanında, evlilik yaşantısından memnuniyet derecesinin etkisinin önemli olduğuna değinilmiştir [16,17]. Bu çalışmada evli bireylerde yaşam kalitesi diğerlerine oranla anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak, fiziksel tıp ve rehabilitasyon uygulamalarının olguların yaşam kalitesine olumlu katkıları olmaktadır. Ancak yaşam kalitesini bu denli olumsuz etkileyen hastalıklarda fiziksel tıp ve rehabilitasyon uygulamaları için ödenen fiyatlar, maliyetleri karşılamak için yetersiz kalmaktadır. 38 Aktaş ve ark. Yatarak fizyoterapi alan hastalarda yaşam kalitesi Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Yıldırım-Kaptanoğlu A. Sağlık ekonomisi. Yıldırım-Kaptanoğlu A, editör. Sağlık Yönetimi 1. Baskı. İstanbul: Beşir Kitabevi, 2011; 2668. Ham C. Priority setting in health care. Learning from international experience. Health Policy 1997;42:49-66. doi:10.1016/S01688510(97)00054-7 Burckhardt CS, Anderson KL. The quality of life scale (QOLS): Reliability, validity and utilization. HQLO 2003; 23: 1-60. doi:10.1186/1477-7525-1-60 Drummond MF. Basic types of economic evaluation. In:Drummond M F, Stoddart G L, Torrance G W , editors. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. New York: Oxford University Press, 1987:15-7. The WHOQOL Group. The development of the World Health Organisation quality of life assessment instrument (the WHOQOL). In: Orley J, Kuyken W, editors. Quality of Life Assessment: International Perspectives. Heidelberg: Springer,1994: 41-57. Laas K, Roine R, Räsänen P, Sintonen H, Leirisalo-Repo M; HUS QoL Study Group. Health-related quality of life in patients with common rheumatic diseases referred to a university clinic. Rheumatol Int 2009; 29: 267-73. doi: 10.1007/s00296-008-0673-x Yfantopoulos J. Validation and measurement of quality of life in Greece using EQ-15D. Arch Hell Med 2001;18:279-87. Sintonen H. The 15D measure of health-related quality of life. Reliability, validity and sensitivity of its health state descriptive system. National Centre for Health Program Evaluation. Working Marmara Medical Journal (2013) 26:34-38 Paper 41. Melbourne, Australia: Heidelberg Publication, 1994. 9. Sintonen H, Pekurinen M. A fifteen dimensional measure of healthrelated quality of life (15D) and its applications. In: Walker SR, Rosser RM, editors. Quality of Life Assessment. Key Issues in the 1990s. Dordrecht, the Netherlands: Kluwer, 1993: 185-95, 467-70. 10. Akinci F, Yildirim A, Ogutman B, et al. Translation, cultural adaptation, initial reliability, and validation of Turkish 15D’s version: a generic health-related quality of life(HRQoL) instrument. Eval Health Prof 2005;28:53-66. doi: 10.1177/0163278704273078 11. Emanuel EJ. Where are the health care cost savings? JAMA 2012;307:39-40. doi: 10.1001/jama.2011.1927 12. Dalal AA, Shah M, Lunacsek O, Hanania NA. Clinical and economic burden of depression/anxiety in chronic obstructive pulmonary disease patients within a managed care population. COPD 2011;8:293-9. doi: 10.3109/15412555.2011.586659. Epub 2011 Aug. 13. Theodore K. Chronic non-communicable diseases and the economy. West Indian Med J 2011;60:392-6. 14. Sullivan PW, Lawrence WF, Ghushchyan V. A national catalog of preference-based scores for chronic conditions in the United States. Med Care 2005;43:736–49. 15. Shepard DS, Hodgkin D, Antony Y. Analysis of hospital cost: a manuel for managers. Geneva. World Health Organisation 2000. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2000/9241545283.pdf. 16. Bookwala J, Jacobs J. Age, marital processes, and depressed affect. Gerontologist. 2004; 44:328-38. 17. Bookwala J. Marital quality as a moderator of the effects of poor vision on quality of life among older adults. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2011;66:605-16. doi: 10.1093/geronb/gbr091 Marmara Medical Journal (2013) 26:39-42 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02451.1 CASE REPORT / OLGU SUNUMU A 2-month-old baby with CHARGE syndrome CHARGE sendromu tanısı alan 2 aylık bir bebek Aysu TÜRKMEN KARAAĞAÇ, Ayşe YILDIRIM, C. Naci ÖNER ABSTRACT CHARGE is a rare syndrome characterized by association of pathogenetically related multiple congenital anomalies with six main clinical features. In this case report, we present a 2-month-old female baby admitted to our hospital for surgical correction of her congenital heart anomalies (aortic coarctation, bicuspid aortic valve and patent ductus arteriosus). In addition, she had bilateral optic disc and choroid colobomas, operated bilateral choanal atresia, right facial nerve paralysis, ear anomaly and growth retardation to make the diagnosis of CHARGE syndrome. As children with CHARGE require multiple surgical corrections and the risk of congenital anomalies increases in subsequent pregnancies, it is important to recognize and inform the family about this syndrome as soon as possible. Early interventions for correction of accompanying congenital anomalies like choanal atresia can be life saving. Therefore, we wanted to highlight CHARGE syndrome and review the relevant literature. Key words: Congenital, Multiple anomalies, CHARGE ÖZET CHARGE sendromu patogenetik olarak ilintili konjenital anomalilerden oluşan ve 6 ana klinik özelliği bulunan nadir bir sendromdur. Burada hastanemize doğumsal kalp anomalilerinin (aort koarktasyonu, biküspid aortik kapak ve patent duktus arteriosus) cerrahi olarak düzeltilmesi için kabul edilen bir kız olguyu sunduk. Olgumuzun kalp anomalisine ek olarak bilateral optik disk ve koroid kolobomu, opere edilmiş çift taraflı koanal atrezisi, sağ fasiyal paralizisi, kulak anomalisi ve büyüme geriliği mevcuttu. Bu bulgularla hastamıza CHARGE sendromu tanısını koyduk. CHARGE sendromlu çocuklar çoklu cerrahi girişimlere ihtiyaç duydukları ve annenin sonraki gebeliklerinde de konjenital anomalili bebek riski arttığı için bu sendromu erken tanımak, aileyi bilgilendirmek ve genetik danışmanlık vermek oldukça önemlidir. Eşlik eden koanal atrezi ve kardiyak anomaliler gibi konjenital malformasyonlara erken müdahele etmek hayat kurtarıcı olacaktır. Bu nedenle, CHARGE sendromunu literatür eşliğinde yeniden hatırlatmak istedik. Anahtar kelimeler: Doğumsal, Çoklu anomali, CHARGE Aysu Türkmen Karaağaç () Pediatrics, Kartal Koşuyolu Research and Training Hospital, İstanbul, Turkey e-mail: cemalaysu@gmail.com Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner Pediatric Cardiology, Kartal Koşuyolu Research and Training Hospital, İstanbul, Turkey Submitted/Gönderilme: 07.06.2012 - Accepted/Kabul: 16.12.2012 Introduction The CHARGE or Hall-Hittner Syndrome, first described by Bryan Hall and HM Hittner in 1979, is a combination of pathogenetically related multiple congenital anomalies with six cardinal features: Coloboma of the eye, Heart anomalies of any type, Atresia of the choana, Retardation (of growth and/or development), Genital anomalies and Ear anomalies. Hypopituitarism, cleft lip and palate, cranial nerve (especially facial nerve) paralysis, micrognatia, tracheoesophageal fistula and renal abnormalities may also be encountered in the CHARGE syndrome [1-4]. Its incidence is estimated between 0.1 to 1/10000 live births [5]. The etiology of CHARGE syndrome has not yet been clearly identified. Although X-linked recessive, autosomal recessive or autosomal dominant cases have been reported [6,7], the majority of the CHARGE cases are sporadic. There are also studies indicating some teratogenic agents received during pregnancy or increased paternal age as the causes of the CHARGE syndrome [8]. Recurrence rate is about 1% [9]. Management of the CHARGE syndrome requires a multidisciplinary approach and multiple surgical interventions. We report a CHARGE case presenting with major and minor symptoms. After the diagnosis we informed the family about the features of the syndrome and referred for genetic counselling. Case report A 2-month-old, female baby was admitted to our hospital for surgical correction of her congenital cardiac anomalies (aortic coarctation, bicuspid aortic valve, patent ductus arteriosus, mild aortic stenosis). Her preoperative evaluation was performed at the bedside. The mother of the baby was 22 and healthy. This was her first pregnancy. She did not receive regular medical follow-up during her pregnancy. She had no history of drug, alcohol or cigarette use. The father was 27 and healthy. There was no consanguinity between the mother and father. Their first degree relatives had no history of any congenital anomalies. The baby was born at term, 2900 gr., with a normal spontaneous delivery. In history before admission she had cyanosis, dyspnea and a 2/6 continuous murmur at birth. There was no passage through her nasal 39 40 Türkmen Karaağaç et al. A 2-month-old baby with CHARGE syndrome cavities with a nasogastric tube. Her echocardiographic examination revealed a patent ductus arteriosus, aortic coarctation, a bicuspid aortic valve and mild aortic stenosis. She had been intubated and referred to the University hospital where bilateral choanal atresia had been revealed by flexible endoscopy and operated before she was referred to our hospital. She was admitted to our hospital at 2 months of age. On pysical examination she was 3100 gr.(<3 p) and 54cm. (<3 p). Her arterial pressures were measured as 100/70 mmHg on the upper extremities and 50/40 mmHg on the lower extremities. She had a mild fever, bilateral sibilant rales and wheezing, a 2/6 continuous murmur, weak femoral pulses, incomplete closure of the right eye and warpage at the right corner of the mouth due to a right facial nerve paralysis, an anomaly in the shape of the auricle and growth retardation. Entropion of the right eyelid, bilateral colobomas of optic disc and choroid were found during the eye examination. On her echocardiography, the ascending aorta was 7.6 mm. and the transverse aorta was 10.1 mm.in diameter which decreased to 3.8 mm in the coarctation region. The coarctation gradient was 62 mmHg . The diameter of the post stenotic descending aorta was 6.7 mm. Her biochemical and microbiological tests were normal except for moderately elevated acute phase reactants. The chest X-ray showed enlarged cardiac shadow and increased bronchial markings. Her tympanogram was type B for the right ear and type C for the left, both of which indicated an ear conduction anomaly and an eustachian tube disorder. Her cranial ultrasonography was normal except for cavum pellicidum variation. The abdominal ultrasonography was normal. Her karyotype analysis was 46, XX and a flourescent in situ hybridization (FISH) analysis for chromodomain helicase DNA binding protein 7 (CHD7) gene mutation result was negative. After the treatment of infection, the case underwent cardiac surgery. The postoperative period was uneventful and she was discharged on the thirteenth postoperative day. During her follow-up visit at 5 months old, except her ophthalmic problems, she was clinically well. Written permission was obtained from the parents to publish her photographs. Discussion The CHARGE syndrome has been reviewed by geneticists and pediatricians several times and some major and minor criteria were defined in 1998 to make the syndrome more recognizable [8,9]. Major criteria (4 C’s) of the CHARGE syndrome are: 1) Coloboma (70-80%) (with/out microphthalmia). This is usually small and may extend to the iris, the retina or the choroid disc, 2) Choanal atresia is found in 35-65% of the CHARGE cases. It may be unilateral or bilateral, membranous or bony, 3) Cranial nerve dysfunction, such as facial palsy (50-90%) mostly unilateral or olfactory anomalies or velopharyngeal incoordination related to swallowing problems, 4) Characteristic ear abnormalities Marmara Medical Journal (2013) 26:39-42 such as mostly flat pinnae or a cup shaped ear (95%) or middle ear problems or deafness due to genetic mutations [8,9]. The first vital symptom of our case was cyanosis at birth and dyspnea. Cyanosis at birth is first considered to be related to cyanotic congenital heart disease and the choanal atresia is rarely observed. However, there was difficulty in passsing the nasogastric tube through the nasal cavities of our patient, thus suggesting bilateral choanal atresia. In addition to choanal atresia, she had unilateral facial nerve paralysis and mild hypotonia on neurologic examination (Figure 1). The presence of these two major symptoms allerted us to the CHARGE syndrome. Then entropion on the right eyelid, bilateral colobomas of the optic disc and choroid were diagnosed on the eye examination. Another major sypmtom suggesting the CHARGE syndrome was her abnormal pinnae shape and ear tympanogram showing a bilateral conduction anomaly and an eustachian tube disorder (Figure 2). There are also minor criteria to support the diagnosis of the CHARGE syndrome: 1) Cardiovascular malformations of all types may be seen in 75–80% of CHARGE patients; especially conotruncal defects (e.g. Tetralogy of Fallot 33%), atrioventricular canal defects, ventricular septal defects and aortic arch anomalies. In a recent study Ahmet Irdem et al. presented a baby with CHARGE with a rare cardiovascular anomaly called the middle aortic syndrome and characterized by hypoplasia of the thoracic and abdominal aorta as well as a tubular hypoplasia of the aortic arch and an isthmic aortic coarctation [10]. 2) Genital hypoplasia (50-70%) such as a micropenis or cryptorchidism in males or hypoplastic labia in females or delayed incomplete pubertal development in either sex. 3) Orofacial cleft such as cleft lip and/or palate. 4) Tracheoesophageal fistula of all types. 5) Growth deficiencies associated with short stature or borderline growth hormone (GH) stimulation tests or developmental delays such as delayed motor milestones, language delay and mental retardation [8,9]. There was growth retardation in our case. Her weight and height were below the 3rd percentile. Although she had no cleft lip or palate or other gastrointestinal symptoms, she had gained only 200 grams in a 2 month period. This might have resulted from her facial nerve paralysis leading to difficulty in opening her mouth and sucking. The increased energy demand as a consequence of the chronic metabolic stress response to congestive heart failure or the inefficient nutrient absorption due to the edema of the small bowel wall depending on the right sided heart failure might cause poor weight gain [11]. Moreover, repeated operations in two months might have prevented the mother from adapting to her child and feeding effectively. Echocardiography of our case performed before she was referred to our hospital and repeated by our pediatric cardiologists before the cardiac operation had revealed patent ductus arteriosus, aorict coarctation, a bicuspid aortic valve and mild aortic stenosis with a gradient of 33 mmHg. Marmara Medical Journal (2013) 26:39-42 Türkmen Karaağaç et al. A 2-month-old baby with CHARGE syndrome 41 Figure 1. Facial nerve paralysis as a major symptom of the CHARGE syndrome. Figure 2. Ear shape anomaly as a major symptom of the CHARGE syndrome. Because she was 2 months old, we could not perform psycomotor and mental development tests. Another minor symptom of CHARGE is genital hypoplasia, however, our case did not have hypoplastic labia. Reported renal anomalies include a solitary kidney, hydronephrosis, renal hypoplasia, duplex kidneys and vesicoureteral reflux [8,9]. The urinary ultrasonography of our case was normal, voiding cystourethrography was planned. The presence of 4 major or 3 major and 3 minor criteria is sufficient for the diagnosis of the CHARGE syndrome in infants [12,13]. We had 4 major criteria; the choanal atresia, facial nerve palsy, colobomas of the optic disc and choroid and the ear anomaly and 2 minor criteria, the cardiac anomaly and the growth retardation. Most cases of CHARGE are sporadic. In two large independent series of patients with the CHARGE syndrome [14,15] mutations of the chromodomain helicase DNA binding protein gene were found in 69 out of 107(64%) and 64 of 110(58%) CHARGE patients, respectively. There was no consanguinity between parents of our case. They had no congenital anomaly. Their first degree relatives had no history of any congenital anomalies, either. FISH analysis for the CHD7 gene mutation and karyotype analysis results of our case were normal. There are also studies implicating either some teratogenic agents received during pregnancy or increased paternal age as the causes of the CHARGE syndrome [16,17]. The mother of our case was young and had no history of drug,alcohol or cigarette use. The father was young and healthy. Most of the abnormalities associated with the CHARGE syndrome are difficult to diagnose antenatally through ultrasound unless there is polyhydramnios or risk factors raising the suspicion of CHARGE [17]. However, focused ultrasound for detection of external ear anomalies, choanal atresia or semicircular canal agenesis may increase prenatal detection rate [18]. Fetal echocardiography may be helpful in the detection of cardiac anomalies [17,18]. If there is a high suspicion of CHARGE, reliable prenatal detection of CHD7 mutation is possible by chorionic villus sampling or amniocentesis [19,20]. The mother of our case was 22 years old and healthy. This was her first pregnancy. She had not gone for doctor visits regularly during the pregnancy, so detailed ultrasonography or amniocentesis had not been performed for antenatal diagnosis. After explaining the features of the CHARGE syndrome, we warned the family about the importance of genetic counselling and amniocentesis for her subsequent pregnancies. In conclusion, it is crucial to recognize CHARGE and to complete the necessary investigations as soon as possible to decrease the morbidity and mortality by treating associated anomalies such as choanal atresia,cardiac anomalies or tracheoesaphageal fistula. As the children with CHARGE require multiple surgical corrections and the risk of having children with congenital anomalies increases in subsequent pregnancies, psychologic support and family counselling are as crucial as medical and surgical treatment for CHARGE patients and their families. References 1. Graham Jr JM. A recognizable syndrome within CHARGE association. Hall-Hittner syndrome. Am J Med Genet 2001; 99:120–3. doi:10.1002/1096-8628(2000) 2. Pagon RA, Graham Jr JM, Zonana JY, Young SL. Coloboma, congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies. CHARGE association. J Pediat 1981; 99:223–7. doi:10.1016/S00223476(81)80454-4 3. Lubinsky MS. Properties of associations. Identity, nature, and clinical criteria, with a commentary on why CHARGE and Goldenhar are not associations. Am J Med Genet 1994; 49:21–5. doi:10.1002/ ajmg.1320490106 4. Allouche C, Sarda P. The CHARGE association. Pediatrie 1989; 44:391-5. 5. Blake KD, Prasad C. CHARGE syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 Sep 7; 1:34. Review. 42 Türkmen Karaağaç et al. A 2-month-old baby with CHARGE syndrome 6. Clementi M, Tenconi R. Apparent CHARGE association and chromosome anomaly: chance or contiguous gene syndrome. Am J Med Genet 1991; 41: 246-50. 7. Tellier AL, Cormier-Daire V, Abadie V, et al. CHARGE syndrome:report of 47 cases and review. Am J Med Genet 1998; 76: 402–9. 8. Blake KD, Davenport SLH, Hall BD, et al. CHARGE association: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 1998;37:159-73. doi:10.1177/000992289803700302 9. Davenport SLH, Hefner MA, Mitchell JA. The spectrum of clinical features in CHARGE syndrome. Clin Genet 1986; 29:298-310. doi:10.1111/j.1399-0004.1986.tb01258.x 10. İrdem A, Başpınar O, Kervancıoğlu M, Kılınç M. CHARGE syndrome together with middle aortic syndrome. Gaziantep Med J 2012; 18:10912. 11. Leitch CA. Growth, nutrition and energy expenditure in pediatric heart failure. Prog Pediatr Cardiol 2000;11:195-202. 12. Searle L, Blake KD. CHARGE syndrome from birth to adulthood:an individual reported from 0 to 33 years. Am J Med Genet A 2005;133:344-9. doi:10.1002/ajmg.a.30565 13. Stromland K, Sjogreen L, Johansson M, et al. CHARGE association in Sweden: malformations and functional deficits. Am J Med Genet A 2005; 133:331–9. doi:10.1002/ajmg.a.30563 14. Lalani SR, Safiullah AM, Fernbach SD, Harutyunyan KG. Spectrum of CHD7 mutations in 110 individuals with CHARGE syndrome and Marmara Medical Journal (2013) 26:39-42 genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 2006;78:303-14. doi:10.1086/500273 15. Emanuel BS, Budarf ML, Sellinger B, Goldmuntz E, Driscoll DA. Detection of microdeletions of 22q11.2 with fluorescence in situ hybridization (FISH): diagnosis of DiGeorge (DGS),velo-cardiofacial (VCF) syndrome, CHARGE association and conotruncal cardiac malformations. Am J Hum Genet 1992;51 (Suppl):A3. 16. Lalani SR, Safiullah AM, Molinari LM, Fernbach SD, Martin DM, Belmont JW. SEMA3E mutation in a patient with CHARGE syndrome. J Med Genet 2004; 41: e94. doi:10.1136/jmg.2003.017640 17. Tellier AL, Lyonnet S, Cormier-Daire V, et al. Increased paternal age in CHARGE association. Clin Genet 1996;50:548-50. 18. Becker R, Stiemer B, Neumann L, Entezami M. Mild ventriculomegaly, mild cerebellar hypoplasia and dysplastic choroid plexus as early prenatal signs of CHARGE association. Fetal Diagn Ther 2001;16:2803. doi: 10.1159/000053928 19. Sanlaville D, Etchevers HC, Gonzales M, et al. Phenotypic spectrum of CHARGE syndrome in fetuses with CHD7 truncating mutations correlates with expression during human development. J Med Genet 2006; 43:211-7. doi:10.1136/jmg.2005.036160 20. Bergman J, Janssen N, Hoefsloot. L.CHD7 mutations and CHARGE syndrome: the clinical implications of an expanding phenotype. J Med Genet 2011; 48:334-42. doi:10.1136/jmg.2010.087106 Marmara Medical Journal (2013) 26:43-46 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02581.1 OLGU SUNUMU / CASE REPORT Vajinal metastazı olan gestasyonel trofoblastik neoplazinin yönetimi Management of gestational trophoblastic neoplasia with vaginal metastasis Işın ÜREYEN, Günsu KİMYON, Alper KARALÖK, Ömer Lütfi TAPISIZ, Reyhan ÖCALAN, Taner TURAN, Nurettin BORAN, Gökhan TOLUNAY ÖZET Vajinal metastazı olan ve ardışık metotreksat-folinik asit (MTXFA) tedavisine dirençli gestasyonel trofoblastik neoplazi (GTN) olgusu sunuldu. 25 yaşında ve vajinal kanama şikâyetiyle başvuran hastaya yapılan teropatik kürtaj sonrası patoloji sonucu parsiyel mol hidatidiform olarak rapor edildi. β-hCG değerlerinde yükselme, her iki akciğerde büyüğü 12 mm olan nodüler tarzda implantların varlığı ve vajina sağ yan duvar orta 1/3’lük kısmında 2 cm boyutunda metastatik lezyon saptanması üzerine hasta GTN olarak kabul edildi. Modifiye WHO sistemine göre skoru 3 olan hasta düşük riskli metastatik GTN olarak değerlendirildi ve ardışık MTX-FA kemoterapisinin başlanmasına karar verildi. 7. kür sonrasında β-hCG değerlerinin plato çizmesi üzerine hasta ardışık MTX-FA tedavisine dirençli kabul edilip aktinomisin-D tedavisine geçilmesine karar verildi. 2 kür aktinomisin-D tedavisi sonrası β-hCG değeri normal sınırlara inen hastaya 2 kür daha tedavi verilip kemoterapi sonlandırıldı. Düşük riskli olmasına rağmen vajinal yayılımı olan GTN olgularında MTX-FA tek ajan kemoterapisine direnç oluşabileceği göz önünde bulundurulmalı ve bu hastalarda aktinomisin-D ile kür sağlanabileceği unutulmamalıdır. Anahtar kelimeler: Gestasyonel trofoblastik neoplazi, Vajinal metastaz, Metotreksat, Aktinomisin-D ABSTRACT A patient who had gestational trophoblastic neoplasia (GTN) with vaginal metastasis resistant to sequential methotrexatefolinic acid (MTX-FA) treatment is presented. She was 25 years old and presented with vaginal bleeding. A curettage was performed and the pathology revealed a partial hydatidiform mole. There was a rise in β-hCG, a 2 cm metastatic lesion on the middle third of the right wall of the vagina, and there were nodular implants up to a size of 12 mm in both lungs. Therefore, she was diagnosed as having a GTN. She was considered as having low risk metastatic GTN, as Günsu Kimyon () Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye e-mail: gunsukimyon@gmail.com Işın Üreyen, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapisiz, Reyhan Öcalan, Taner Turan, Nurettin Boran, Gökhan Tolunay Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye Gönderilme/Submitted: 17.11.2012 - Kabul/Accepted: 23.12.2012 her modified WHO score was 3. She took seven cycles of sequential MTX-FA theraphy. She was accepted as resistant to MTX-FA and her treatment was changed to actinoycin-D, because her β-hCG values plateaued. Her β-hCG was normalized after the second cycle of actinoycin-D. She took 2 additional cycles of actinoycin-D. Resistance to MTXFA may develop in patients who had a GTN with vaginal metastasis, even though they have low risk scores. These patients may respond to actinoycin-D. Key words: Gestational trophoblastic neoplasia, Vaginal metastasis, Methotrexate, Actinoycin-D Giriş Gestasyonel trofoblastik neoplazi (GTN) plasentadan kaynaklanan, anormal proliferasyon gösteren trofoblastların farklı lokal invazyon ve yayılım eğilimi göstermesi sonucu oluşan, birbiriyle bağlantılı fakat histolojik olarak farklı tümörlerin bir spektrumudur [1]. Çoğunlukla mol hidatidiform sonrası gelişse de nadiren canlı doğum, abortus veya gebelik sonlandırılması sonrasında da görülebilir [2]. Komplet molar boşaltım sonrasında lokal invaziv GTN gelişme riski yaklaşık %15, metastatik GTN gelişme riski ise %4’tür [3]. Postmolar GTN tanısı; 1) 3 hafta ve üzerindeki dönemde dört ardışık β-hCG değerinin plato çizmesi, 2) 2 hafta veya daha uzun bir dönem boyunca üç ve daha fazla ardışık ölçümde β-hCG değerinde %10 ve üzerinde artış olması, 3) molar boşaltım sonrası β-hCG düzeyinin 6 ay ve daha uzun süre yüksek kalmaya devam etmesi, 4) koryokarsinom histolojik tanısı, 5) Metastatik hastalık kriterlerinden herhangi birinin varlığı ile konur [4]. GTN’de, International Federation of Gynocology and Obstetrics (FIGO) tarafından önerilen anatomik evrelemenin ve FIGO’nun modifiye ettiği Dünya Sağlık Örgütü’nün (World Health Organisation, (WHO)) belirlediği prognostik skorlama’nın (düşük risk ≤6, yüksek risk ≥7) yapılması, başlangıç tedavisinin seçiminde ve tam remisyona ulaşmada önemlidir. FIGO anatomik evrelemesi ve modifiye WHO prognostik skorlaması sırasıyla tablo I ve tablo II’de gösterilmiştir [1]. Metastatik olmayan (evre 1) ve düşük risk metastatik (evre 2-3, skor ≤6) GTN’de tek ajan kemoterapi başlangıç 43 44 Üreyen ve ark. GTN’de vajinal metastaz Marmara Medical Journal (2013) 26:43-46 Tablo I. FIGO’nun anatomik evrelemesi Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Uterusta sınırlı GTN† uterus dışına yayılmış, fakat genital yapılara sınırlı (vajen, adneks) GTN bilinen genital sistem tutulumu olsun olmasın akciğerlere yayılmış Tüm diğer metastatik yerler (beyin, karaciğer vb.) †GTN: Gestasyonel trofoblastik hastalık tedavisiyle kür oranı %100’dür [5,6]. Yüksek riskli metastatik hastalıkta (evre 2-3, skor ≥7 ve evre 4) çoklu ajan kombine kemoterapi önerilmektedir. Bu amaçla çoğunlukla önerilen etoposid, metotreksat, aktinomisin D, siklofosfamit, vinkristin (EMA/CO) kombinasyonu tercih edilmektedir. Bu olgulara gerekli durumlarda radyoterapi ve/veya operasyon eklenebilir. Bu grup hastada tedavi başarısı %80-90 arasındadır [4]. Metastazların %30’u vajinada görülür. Akciğerden (%80) sonra en yaygın metastaz yeridir ve çoğunlukla vajinanın distal kısmında ve subüretral bölgesinde görülür [7]. Genellikle metastatik lezyon yoğun neovaskülarizasyon içerdiğinden bu lezyonlardan biyopsi aşırı kanamaya neden olabilir. Bu nedenle, tanısal açıdan, pratikte de yararı olmadığından biyopsi kesinlikle önerilmez [2]. Tablo II. Modifiye WHO skorlama sistemi Skor 0 1 2 4 Yaş ≤39 >39 - - Mol hidatidiform Abortus Term gebelik - İndeks gebelikten sonraki sure† (ay) <4 4-<7 7-<13 ≥13 Tedavi öncesi β-hCG (IU/l) <103 103-<104 104-<105 ≥105 En büyük tumor boyutu (uterus ile) (cm) <3 3-<5 ≥5 - Metastaz yeri Akciğer Dalak, Böbrek Metastaz sayısı - 1–4 5–8 >8 Önceki başarısız kemoterapi varlığı - - 1 2≤ Önceki gebelik †İndeks gebelik ile tedavi arasındaki süre Gastrointestinal Karaciğer, sistem Beyin Şekil 1. Vajinanın sağ yan duvar orta 1/3’lük kısmında metastatik olması muhtemel, 2 cm boyutunda kırmızı-mor renkli kitle Vajinal metastazlı GTN’de halen ilk tercih kemoterapidir. Düşük riskli ise başlangıçta tek ajan kemoterapisi, yüksek riskli ise çoklu ajan kombine kemoterapisi önerilir [4]. Vajinal metastaz alanı vaskülaritesi yüksek ve frajil olduğundan olguların %35’i vajinal kanama şikayeti ile gelir [8]. Vajinal tampon uygulanması ile %88 kontrol altına alındığından kanamada ilk tercih bu yöntemdir [8]. Diğer tedavi seçenekleri lezyonun geniş lokal eksizyonu veya hipogastrik damarların anjiyografik embolizasyonudur [9]. Olgu Sunumu Yirmi beş yaşında, gravida 1 olan hasta, dış merkeze vajinal kanama şikâyetiyle başvurmuştur. Jinekolojik muayenesi normal olan hastanın β-hCG değeri 160.271 mIU/mL olarak saptanmıştır. Tetkikler sonrasında inkomplet abortus olarak değerlendirilen hastaya terapötik kürtaj yapılmıştır. Kürtaj sonrası β-hCG değeri 18.521 mIU/mL’e düşmüştür. Dış merkez patoloji sonucu parsiyel mol hidatidiform olarak rapor edilmiştir. Takipte başlangıçta düşüş gösteren β-hCG düzeyinde art arda 3 değerde (38.650 mIU/mL, 38.951 mIU/ mL, 43.765 mIU/mL) yükselme saptanması üzerine hasta hastanemize yönlendirilmiştir. Hastenemiz polikiniğine başvuran hastanın vajinal kanama şikayeti mevcuttu. Yapılan jinekolojik muayenede vajen sağ yan duvar orta 1/3’lük kısmında metastatik olması muhtemel, 2 cm boyutunda kırmızı-mor renkli kitle izlendi (Şekil 1). Bu kitleden sızıntı şeklinde kanama izlendi. β-hCG düzeyi 71.908 mIU/mL olarak ölçüldü. Transvajinal ultrasonografide uterus alt segment arkada 28x17 mm, korpus arkada 25x16 mm ve önde 9x8 mm invaziv mol olarak değerlendirilen lezyonlar rapor edildi. Hasta bu bulgularla jinekolojik onkoloji servisine yönlendirildi. Jinekolojik onkoloji servisi tarafından devir alınan hastanın dış merkezdeki patoloji preparatları yeniden değerlendirildi ve parsiyel mol hidatidiform tanısı teyit Üreyen ve ark. GTN’de vajinal metastaz Marmara Medical Journal (2013) 26:43-46 45 Tablo III. Olgunun WHO prognostik skoru Prognostik faktörler Yaş β-hCG Önceki gebelik İndeks gebelikten sonraki süre 25 0 71.908 mIU/mL 2 Parsiyel mol hidatidiform 0 1 ay 0 28x 17mm 0 Metastaz yeri Akciğer 0 1 (1 cm’den büyük) 1 Yok 0 Önceki kemoterapi Toplam edildi. Yapılan laboratuar testlerinde kan sayımı, tiroid fonksiyon testleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve kanama profili normaldi. Kan grubu AB Rh (+) olarak belirlendi. Akciğer grafisinde sağ akciğer bazalde ve orta zonda, sol akciğer orta zonda nodüler dansiteler izlendi. Torako-abdominal bilgisayarlı tomografide (BT) her iki akciğerde yaygın, büyüklükleri 12 mm’ye ulaşan metastaz ile uyumlu oluşumlar saptandı. Kranial manyetik rezonans görüntüleme normal olarak değerlendirildi. Sonuçta hastanın evre 3 ve prognostik skor değeri 3 olduğu belirlendi (Tablo III). Bunun üzerine hastaya ardışık metotreksat (MTX)folinik asit (FA) tedavisi başlandı. MTX 1mg/kg dozdan 1., 3., 5. ve 7. günlerde ve FA 0.1mg/kg dozdan 2., 4., 6. ve 8. günlerde uygulandı. Tedavi 15 gün arayla tekrarlandı. Tedavi başarısının değerlendirilmesi haftalık β-hCG takipleri ile yapıldı. Hastanın β-hCG değerleri şekil-II’de gösterildi. 3. kür sonunda vajinal lezyonun tamamen kaybolduğu görüldü. Bu dönemde β-hCG değeri 341mIU/mL’ydi ve transvajinal ultrasonografide uterus önünde 10x12 mm, fundusta 15x13mm, arkada istmusta 13x8 mm heterojen alanların varlığı saptandı. 7. kür sonrası yapılan transvajinal ultrasonografi normal olarak rapor edildi. Ancak β-hCG son üç değerinde plato yapması üzerine (41 mIU/mL, 21 mIU/mL, 30 mIU/mL) hasta ardışık MTX-FA kemoterapisine dirençli kabul edilip, 2 haftada bir 5 gün aktinomisin-D (10 µg/kg) tedavisine geçilmesine karar verildi. 1. kür aktinomisin-D kemoterapisi öncesi β-hCG değeri 14 mIU/mL’ydi. 2. kür aktinomisin-D kemoterapisi sonrasında β-hCG değeri normal sınırlara (<10 mIU/mL) düştü. Takiben hastaya 2 kür daha aktinomisin-D kemoterapisi verilerek kemoterapisi tamamlandı ve hastanın rutin takibe alınması planlandı. 4. kür aktinomisin-D kemoterapisinden 1 hafta sonra dispne şikayeti ve genel durum bozukluğu gelişmesi üzerine olgu hastaneye yatırıldı. Takiplerinde ateşi 38ºC’ye kadar yükseldi. Rutin laboratuvar tahlillerinde nötropeni saptandı. Nötropenik ateş tanısıyla parenteral antibiyotik tedavisine başlandı. Ek olarak granülosit koloni uyarıcı faktör (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) verildi. Bilateral akciğer grafisinde hiluslarda minimum sekeller ve sol hilus periferinde buzlu cam görüntüsü ve ekokardiyografide kalbin sağ boşlukları geniş olarak Skor Tümör boyutu Metastaz sayısı Şekil 2. Olgunun haftalık β-hCG (mIU/mL) takip çizelgesi Olgu 3 saptandı. Bunun üzerine yapılan pulmoner tromboemboli protokollü toraks BT’de sağ ana pulmoner arterde trombüs saptandı. Hastaya antikoagülan tedavisine başlandı ve 2 hafta sonra klinik iyileşme sağlanıp hasta taburcu edildi. Hastanın GTN açısından rutin takiplerine alındı. Tartışma GTN’de metastazların %30’u vajinal metastazdır ve çoğunlukla vajinanın distal kısmında ve subüretral bölgesinde gelişir [7]. Sunulan olguda ise lezyon vajinanın orta 1/3’lük kısmındadır. GTN’deki primer veya metastatik lezyonlar yoğun kanlanma odakları olduklarından, hastalığın vajinal bölgeye yayılımı olan olgularda anormal vajinal kanama klinik semptomların başında gelmektedir. Kanama sızıntı şeklinde olabileceği gibi fatal sonuçlanabilecek aşırı bir kanama şeklinde de olabilir ve bu kanama tedavi sırasında da gelişebilir. Bu nedenle bu hastalar vajinal lezyonlar kaybolana kadar yakından izlenmelidirler. Tedavi öncesinde veya tedavi sırasında bu lezyonlardan biyopsi almak gereksiz olduğu kadar ölümcül de olabilmektedir [2]. Brewer Trofoblastik Hastalık Merkezi’nde yapılan çalışmada tek ajan MTX kemoterapisi alan düşük riskli metastatik olmayan (evre 1) veya metastatik (evre 2-3, skor ≤6) GTN’li 358 olguda tedaviye tam cevap oranı %81 olarak saptanmıştır [10]. Lurain ve arkadaşları yaptıkları çalışmada düşük riskli metastatik olmayan (evre 1) veya metastatik (evre 2-3, skor ≤6) GTN’li 253 olguda MTX kemoterapisine olguların %90’ının tam cevap verdiği saptanmıştır [11]. Başlangıç MTX tedavisine direncin; tedavi öncesi yüksek β-hCG düzeyleri, yüksek modifiye WHO skoru ve koryokarsinom tanısına sahip olması ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [10,11]. GTN’de vajinal metastazın tedavisi hakkında az sayıda çalışma vardır. Vajinal metastazlı düşük riskli GTN’de önerilen öncelikli tedavi seçeneği tek ajan MTX kemoterapisidir [12,13]. Tek ajan MTX tedavisine direnç gelişen düşük risk metastatik GTN olgularında risk faktörleri yaş (>35), tedavi öncesi β-hCG değeri (>100.000 mIU/mL), WHO skoru (>4) ve geniş vajinal metastaz (>3cm) alanına 46 Üreyen ve ark. GTN’de vajinal metastaz sahip olması olarak belirlenmiştir [4]. MTX’a dirençli olgularda diğer ajanlar özellikle de aktinomisin–D tek ajan olarak önerilmektedir [2]. GTN’de tedavi seçimi skorlama ve evrelemeye dayanarak belirlenir. Ancak az sayıda çalışmada, geniş vajinal metastazın (>3 cm) yüksek risk faktörü olarak klasifiye edilmesi ve bu hastaların kombine kemoterapi kombinasyonlarıyla tedavi edilmesi gerektiği belirtilmektedir [8]. Vardar ve arkadaşları ve Goldberg ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarda herhangi bir boyuttaki vajinal metastatik lezyonu yüksek risk faktörü olarak sınıflandırmış ve başlangıç tedavisi olarak kombine kemoterapi gerektiğini bildirmişlerdir [14,15]. Ghaemmaghami ve arkadaşları yaptıkları çalışmada vajinal metastazın (özellikle çapı >3cm) önemli bir prognostik faktör olduğunu bildirmiştir [7]. Evre 3 GTN hastalarında vajinal metastazı olanlarda tek ajan kemoterapiye direnç riskinin vajinal metastazı olmayanlara göre daha yüksek olduğunu; bu nedenle bu hastalarda evre ve skorlamadan ilişkisiz olarak kombine kemoterapinin daha doğru bir seçim olacağını bildirmişlerdir [7]. Modifiye WHO skoru 3, klinik tanısı invaziv mol ve vajinaya metastaz yapmış olan sunulan olguda, vajinadaki metastatik lezyonun 2cm olmasına rağmen MTX-FA tek ajan kemoterapisiyle vajen ve uterustaki metastatik lezyonların kaybolması sağlanmış olsa da, β-hCG düzeylerine göre kür elde edilememiş yani MTX tek ajan kemoterapisiyle tedavi başarısı sağlanamamıştır. Ancak MTX-FA kemoterapisine dirençli kabul edilip aktinomisin-D tedavisine geçilen hastada kür elde edilebilmiştir. Sonuçta tedavi başarısı açısından olası risk faktörlerine (>35 yaş, tedavi öncesi β-hCG >100.000 mIU/mL, skor >4, patolojik tanı koryokarsinom ve vajinal metastaz alanı >3cm) sahip olmayan bu olguda tek ajan kemoterapisiyle kür sağlanabilmiş ve çoklu ajan kemoterapisine geçme gereği duyulmamıştır. Marmara Medical Journal (2013) 26:43-46 Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Hoffman B. Gestational trophoblastic disease. In: Schorge J, Schaffer J, Halvorson L, et al editors. Williams Gynecology, Ch. 37. Ed. 23. Texas: McGraw-Hill Companies, 2010: 756-8. May T, Goldstein DP, Berkowitz RS. Current chemotherapeutic management of patients with gestational trophoblastic neoplasia. Chemother Res Pract 2011;2011:806256. doi: 10.1155/2011/806256 Berkowitz RS, Goldstein DP. Chorionic tumors, New Eng J Med 1996; 335: 1740-8. doi:10.1056/NEJM199612053352306 Lurain JR, Gestational trophoblastic disease II: Classification and management of gestational trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2010; 204: 11-8. doi:10.1016/j.ajog.2010.06.073 Newlands ES. The management of recurrent and drug resistant gestational trophoblastic neoplasia (GTN). Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2003; 17: 905-23. doi:10.1016/S1521-6934(03)00092-0 Ghaemmaghami F, Behtash N, Soleimani KH, Hanjani P. Management of patients with metastatic gestational trophoblastic tumor. Gynecol Oncol 2004; 94: 187-90. doi:10.1016/j.ygyno.2004.04.006 Ghaemmaghami F, Behroozi S, Mousavi A, et al. Assessment of the response to chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia with vaginal metastases. Arch Gynecol Obstet 2008; 278: 315-8. Yingna S, Yang X, Xiuyu Y, Hongzhao S. Clinical characteristics and treatment of gestational trophoblastic tumor with vaginal metastasis. Gynecol Oncol 2002; 84: 416-9. doi:10.1006/gyno.2001.6540 Ross SB, Donald PG. Gestational trophoblastic neoplasia In: Berek JS, editor. Novak’s Gynecology, Ch. 39. Edition 15. California: Lippincott Williams & Wilkins, 2003: 1458–75. Chapman-Davis E, Hoekstra AV, Rademaker AW, Schink JC, Lurain JR. Treatment of non-metastatic and metastatic low-risk gestational trophoblastic neoplasia: factors associated with resistance to singleagent methotrexate chemotherapy. Gynecol Oncol 2012; 125: 572-5. doi:10.1016/j.ygyno.2012.03.039 Lurain JR, Elfstrand EP. Single-agent methotrexate chemotherapy for the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 574-9. doi:10.1016/0002-9378(95)90575-8 Wong LC, Ngan HY, Collins RJ, Ma HK. Vaginal metastases in gestational trophoblastic disease. Asia-Oceania J Obstet Gynaecol 1990; 16: 123-6. doi:10.1111/j.1447-0756.1990.tb00013.x Ngan HYS, Gestational trophoblastic disease. Curr Obstet Gynaecol 2003; 13:95-101. doi:10.1054/cuog.2002.0316 Vardar MA, Altintas A, Demir SC. Gestational trophoblastic disease: The significance of vaginal metastasis. Eur J Gynaecol Oncol 2000; 21:184-6. Goldberg GL, Yon DA, Bloch B, Levin W. Gestational trophoblastic disease; the significance of vaginal metastasis. Gynecol Oncol 1989; 24:155-61. Marmara Medical Journal (2013) 26:47-49 DOI: 10.5472/MMJ.2012.02453 LETTER TO THE EDITOR / EDİTÖRE MEKTUP Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral response? Oya YÖNAL, Ramazan KURT, Osman ÖZDOĞAN Hepatitis B virus (HBV) infections are a major public health problem. It is estimated that there are more than 350 million HBV carriers in the world, of whom one million die annually from HBV-related liver disease [1]. Chronic hepatitis B may cause cirrhosis, hepatic decompensation, and hepatocellular carcinoma (HCC) resulting in significant morbidity and mortality. For this reason the main goals of chronic hepatitis B treatment are a sustained reduction of HBV DNA, biochemical remission, and histological improvement in order to prevent disease progression and long-term complications such as HCC [2]. Tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF), the oral pro-drug of tenofovir, is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor that shows potent in vitro activity against both HBV and immumodeficiency virus (HIV-1) [3]. Tenofovir DF was recently approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of chronic HBV infections in adults. Tenofovir has a high genetic barrier and potent viral suppressive effect [4]. Its viral suppression ability in the first weeks after the initial treatment may be important in conditions where urgent viral reduction is necessary. The present study investigated the viral suppression rate sequentially after starting tenofovir treatment. The factors affecting the rapid viral response are also evaluated. This was a prospective trial that recruited patients from the Department of Gastroenterology, School of Medicine, Marmara University between 2008 and 2009. Sixteen patients (Male (n=10), Female (n=6), mean age: 46.9 ± 12.5) with chronic hepatitis B were enrolled in the study and treated with tenofovir (Table I). The median modified histological activity index (HAI) score for the initial liver biopsy was 7.166±5.166. The basal fibrosis stage of the patients was 0 (n=7), 1 (n=7) and 3 (n=2). Oya Yönal (), Ramazan Kurt, Osman Özdoğan Department of Gastroenterology, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Turkey e-mail: oya_yonal@yahoo.com Submitted / Gönderilme: 13.12.2012 The patients were diagnosed with chronic hepatitis B using virological, biochemical, and histological parameters. Patients with coexisting hepatitis C, hepatitis D, HIV infection, evidence of hepatocellular carcinoma, decompensated liver disease, or significant renal comorbidity were excluded from the study. Before starting the tenofovir treatment, a detailed physical examination, baseline liver enzyme tests, renal function tests, HBV DNA (TaqMan) measurements, and liver biopsies were carried out, and following the start of tenofovir treatment, weekly outpatient visits included a physical examination, liver enzyme tests, HBV DNA at weeks 2 and 4, followed by monthly follow-up visits testing the same parameters for 12 months. Quantitative HBV DNA levels were measured using the Taqman PCR method. Patients with HBV DNA levels > 6 log were defined as high viral load patients, whereas < 6 log units were defined as low viral load patients. HBeAg status, baseline alanine aminotransferase (ALT) (High ALT 5x upper limit of normal (ULN)), age, gender, and exposure to prior treatment were evaluated for response rates. The statistical analysis was performed by General Linear Models Repeated Measures and Pillar’s Trace test. In Pairwase comparisons Bonferroni test was used.Complete treatment response was defined as HBV DNA < 400 copies/ ml. Of the 16 patients enrolled, ten had previously been treated with lamivudine , interferon or/and adefovir , the other six were naive patients . The mean HBV DNA levels at baseline and after 2 weeks, 1, 2, 3, 4, 5, 6, and 12 months were 6.063 ± 1.6 log, 3.438 ± 1.5 log, 2.813 ± 1.6 log, 2.375 ± 1.6 log, 1.688 ± 1.6 log, 1.688 ± 1.6 log, 1.5 ± 1.4 log, 1.25 ± 1.2 log, 0.75 ± 1.055 log respectively (Fig 1). A large and rapid decline (3 log units) was seen in the first 2 weeks, followed by slower rates of decline in the following months. The HBV DNA decline was statistically significant (p <0.001). There was no difference in the rates of decline between patients with either a high or low viral load. However, patients with a low viral load reached one log unit of HBV DNA level more rapidly (in 3 months vs. 6). However, the rate of ALT decline was slower than the rate of HBV DNA 47 48 Yönal et al. Tenofovir for chronic HBV infections Marmara Medical Journal (2013) 26:47-49 Table I. Demographic characteristics of the patients Basal 2nd week 1st month 2nd month 3rd month 4th month 5th month 6th month 12th month AST(IU/L) (Mean± SD) 71.9±70 54.7±35 45.3±22 39.8±18 33.5±15.6 33.6± 13.4 32.2±11.1 34.1±15.4 29.9±8.5 ALT(IU/L) (Mean± SD) 138.9±165 85.6±84 45.3±22 68.7±64 52.9±38.3 42.2±21.6 32±15.5 35.4±21.8 35.8±16.1 HBV DNA (log) (Mean± SD) 6.063± 1.6 3.438±1.5 2.813±1.6 2.375±1.6 1.688±1.6 1.688±1.6 1.5±1.4 1.25 ± 1.2 0.75±1.055 AST:aspartete aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase, HBV : hepatitis B virus decline, and ALT normalization occurred at month 6 (Fig 2). ALT decline was statistically significant (p<0.05).Age, gender, prior treatment, and baseline ALT levels had no effect on viral decline and ALT normalization rates. This study shows that tenofovir has a potent viral suppression effect and causes rapid viral decline in the first two weeks of treatment, and this enhances the understanding of the early viral kinetics of tenofovir. In several studies on HBV-infected patients, the majority with a lamivudine-resistant virus, tenofovir resulted in a Fig 1. Baseline and treatment levels of HBV-DNA Fig 2. Baseline and treatment levels of ALT, AST reduction of 4 to 6 log copies/ml in serum HBV DNA level from baseline over 48 weeks and in the reduction of 5 log copies/ml compared with a placebo; in addition HBV DNA was undetectable by PCR assay in 30-100% of patients after more than 24 weeks of treatment [5]. In the study of Heathcote et al HBeAg(+) subjects were randomized to receive tenofovir (N=176) or adefovir (N=90) for the first 48 weeks; after 48 weeks they either remained on tenofovir or were switched from adefovir to tenofovir for an additional 3 years [6]. At week 72, data demonstrated that 79% of patients who had originally been randomized to receive tenofovir and 76% of switched patients had < 400 copies/ml HBV DNA. Additionally, switching to tenofovir after 48 weeks of adefovir treatment caused significant viral suppression in 78% of patients with HBV DNA levels above 400 copies/ml [7]. The same study with HBeAg (-) patients showed similar results [8]. Tenofovir showed superior efficacy over adefovir in the treatment of chronic hepatitis B [7,8]. In these studies, HBV DNA levels were assessed for baseline levels every 4 weeks. In our study we also analyzed HBV DNA levels at week 2. A large and rapid decline (3 log units) was seen in the first 2 weeks, followed by slower rate of decline in the following months. The rapid effect of tenofovir has been shown previously for both HIV and HBV treatments . In the study of van der Eijk et al. 11 chronic HBV infection patients who developed YMDD mutation–related HBV-DNA breakthrough on lamivudine therapy for a median of 176 weeks received add –on tenofovir 300 mg/day, while maintaining existing therapy. The viral decay in the first week (first-phase) and in the following 23 weeks (second-phase was investigated). It was shown that after an initial rapid decline in viral load in the first-phase, the response in the following weeks was highly variable between individual patients. The authors concluded that the rapid first phase of the decline reflects the clearance rate of free virus from the plasma ; the second- phase decline reflects the death rate of productively infected cells [9]. There are potential limitations to the current study. The limited number of patients that were enrolled to the study is one, and the other is that we did not evaluate the viral kinetics Marmara Medical Journal (2013) 26:47-49 according to the HBV genotype. However, we have shown that more than 90% of patients are genotype D in the Turkish population [10]. On that basis, we can clearly say that most of those patients probably had genotype D. In conclusion, tenofovir causes a rapid viral decline in the first 2 weeks of treatment in patients with both high and low viral loads. Thus, tenofovir can be regarded as a good choice for patients where rapid viral decline is needed. The rapid and potent antiviral efficacy of tenofovir makes it an attractive rescue therapy for patients with liver cirrhosis and liver decompensation. In addition, a greater and more rapid reduction in HBV DNA levels may result in more prolonged efficacy and less risk of viral resistance. References 1. Maynard, JE. Hepatitis B. global importance and need for control. Vaccine 1990; 8 Suppl: S18-23. 2. Hézode C, Pawlotsky JM. Chronic hepatitis B: antiviral treatment guidelines. Rev Prat 2010;60:751-8. 3. Perry CM, Simpson D. Tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B. Drugs 2009; 12:2245-56. Yönal et al. Tenofovir for chronic HBV infections 49 4. Lampertico P, Colombo M. HBeAg-negative chronic hepatitis B: Why do I treat my patients with nucleos (t)ide analogues. Liver Int 2009;29:130-2. doi:10.1111/j.14783231.2008.01931.x 5. Wong SN, Lok ASF. Tenofovir disoproxil fumarate: Role in hepatitis B treatment. Hepatology. 2006;44:309-13. 6. Heathcote E, Marcellin P, Buti M, et al. Three –year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140:132-43. doi:10.1053/j.gastro.2010.10.011 7. Heathcote J, George J, Gordon S, et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B: Week 72 TDF data and week 24 adefovir dipivoxil switch data ( study 103) (abstract). J Hepatol 2008;48:S32. 8. Marcellin P, Jacobson I, Habersetzer F, et al. Tenofovir disoproxil fumarate ( TDF ) for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B: week 72 TDF data and week 24 adefovir dipivoxil switch data ( study 102) (abstract). J Hepatol 2008;48:S26. 9. Van der Eijk AA, Hansen BE, Niesters HG, et al. Viral dynamics during tenofovir therapy in patients infected with lamivudine-resistant hepatitis B virus mutants. J Viral Hepat 2005 ;12:364-72. doi: 10.1111/ j.1365-2893.2005.00620. 10. Ozdemir FT, Duman D, Ertem D, et al. Determination of hepatitis B genotypes in patients with chronic hepatitis B virus infection in Turkey. Turk J Gastroenterol 2005;16:183-7. Marmara Medical Journal (1) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi ÖZGÜNLÜK BEYANI VE YAYIN HAKLARI DEVİR FORMU başlıklı makaleyi Marmara Medical Journal’da (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi’nde) yayınlanması amacı ile değerlendirilmek üzere gönderiyor ve aşağıdaki şartları kabul ediyoruz. • Makalenin her türlü yayın hakkı, Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi’ne) aittir. • Makalenin; bilimsel, etik ve hukuki sorumluluğu yazarlara aittir. • Makale orijinaldir. Daha önce yurtiçinde/yurtdısında, Türkçe/yabancı dilde yayınlanmamıstır veya yayınlanmak üzere değerlendirme aşamasında değildir. • Makale; değerlendirilmek üzere dergiye gönderildikten sonra, hiçbir aşamada, yayın hakları devir formunda belirtilen yazar isimleri ve sıralaması dısında, makaleye yazar ismi eklenemez, silinemez ve sıralamada değisiklik yapılamaz • Makale; derginin belirttiği yazım ve yayın kurallarına uygun olarak hazırlanmıstır • Gerek gördüğü takdirde editör, makele içinde değişiklik yapılmasını yazarlardan talep edebilir. Yazarlar Tüm yazarlar, makalede belirtilen sıraya göre formu imzalamalıdır. Ad, Soyad Tarih İmza 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Makale dergiye gönderildiği sırada Yayın Hakları Devir Formu doldurulup, imzalanmalı ve Marmara Medical Journal sekreterliğine iletilmelidir. Faks: 216 414 47 31 • E-posta: mmj@marmara.edu.tr www.marmaramedicaljournal.org Marmara Medical Journal (2) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ 1. Bu çalışma yapılır iken, yapılan araştırma konusu ile ilgili direkt bağlantısı bulunan herhangi bir ilaç firmasından, tibbi alet, gereç ve malzeme sağlayan ve /veya üreten bir firma veya herhangi bir ticari firmadan, çalışmanın değerlendirme sürecinde, çalışma ile ilgili verilecek kararı olumsuz etkileyebilecek maddi ve/veya manevi herhangi bir destek alınıp/ alınmadığı, 2. Ayrıca, bu çalışma ile ilgili olarak herhangi bir aile bireyinin veya yazarların çıkar çatışması potansiyeli olabilecek, bilimsel ve tıbbi komite üyeliği veya üyeleri ile ilişkisi, danışmanlık, bilirkişilik, herhangi bir firmada çalışma durumu, hissedarlık ve buna benzer durumlarının olup/olmadığı, 3. Ayrıca, makale hazırlanırken; veri toplanmasında, sonuçların yorumlanmasında, makalenin yazılmasında herhangi bir çakışma alanı bulunup/ bulunmadığının açık bir şekilde belirtilip bütün yazarlar tarafından imzalanması şarttır. Makale başlığı: Yazımızın tarafsızlığı ile ilgili bilinmesi gereken herhangi bir mali katkı veya diğer çıkar çatışma ihtimali (potansiyeli) ve ilişki alanı YOKTUR. Ad, Soyad Tarih İmza 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Yazımızın tarafsızlığı ile ilgili bilinmesi gereken herhangi bir mali katkı veya diğer çıkar çatışma ihtimali (potansiyeli) ve ilişki alanı VARDIR Ne tip bir irtibat olduğu, Yapılan mali antlaşma şekli, Kişi ve/veya iş ilişkisinin veya amaçın detaylı açıklması yapılmalıdır. Tarih İsim www.marmaramedicaljournal.org İmza Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi COPYRIGHT TRANSFER AGREEMENT FORM (3) Statement for Authors Submitting Original Research, Review or Case Report: “The enclosed manuscript (Title) has been approved by me as well as by the responsible authorities at the institute where the work has been carried out. I certify that none of the material in this manuscript has been published previously in any form and that none of this material is currently under consideration for publication elsewhere. This includes symposia and proceedings of meetings and preliminary publications of any kind, except an abstract of 400 words or less.” Title of the Manuscript: Author’s Name Signature Date (4) Statement for Conflict of Interest: Please clearly state below whether or not there are any conflicts of interests regarding the submission and publication of the manuscript and its potential implications. Title of the Manuscript: Author’s Name Signature www.marmaramedicaljournal.org Date