Şizofrenide Sigara Tüketimi - Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi
Transkript
Şizofrenide Sigara Tüketimi - Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi
ŞİZOFRENİDE GÜNLÜK SİGARA TÜKETİMİ, İLİŞKİLİ DEĞİŞKENLER VE BİR GRUP HASTADA BİR YILLIK İZLEME ÇALIŞMASI Şükriye Boşgelmez, Mustafa Yıldız Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Kocaeli. Yayınlandığı yer XIII. Sosyal Psikiyatri Kongresi kongre tam metin kitabı, Editör: Selçuk Kırlı, Bursa, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, s:443-451, 2006. GİRİŞ Şizofreniyle sigara içimi arasındaki bağlantı yıllardır dikkat çekmektedir. Sararmış parmaklar uzun süren bu hastalığın neredeyse bir bulgusu haline gelmiştir. Değişik çalışmalar şizofrenide sigara içme oranını %56-88 arasında bildirmektedir1. Bu oranlar diğer major psikiyatrik bozukluklarda görülenin çok üstündedir2,3. Farklı ülkelerde yapılan çalışmalarda benzer şekilde yüksek oranların saptanması şizofrenide sigara içiminin toplumsal ve kültürel etkenlerden bağımsız bir olgu olduğunu düşündürmektedir3,4. Şizofreni belirtileri, hastalık şiddeti ve sigara içimi arasındaki ilişkiyi saptamaya yönelik değişik çalışmalar vardır. Şizofreni hastaları genel topluma göre daha yüksek miktarlarda sigara tüketmekte5,6,7,8, sigarayı bırakma oranları daha düşük kalmaktadır6,9. Şizofreni hastalarında sigara içiminin hastalığın daha erken yaşta başlaması ve daha çok hastaneye yatışla ilişkili olduğu bildirilmektedir5,6,10-12. Sigara ve şizofreni bağlantısının altındaki mekanizmayı açıklamaya yönelik pek çok görüş vardır. Psikolojik açıklamaya göre sigara içimi toplumsal ve mesleki işlevsellikte bozulma sonucu ortaya çıkan can sıkıntısı ve yalnızlıkla baş etmenin bir yolu olabilir13. Biyolojik açıklamaya göre nikotin merkezi sinir sisteminde dopaminerjik etkinliği uyarır 14, böylelikle nöroleptiklerin yol açtığı ekstrapiramidal belirtileri5,15 ve şizofreninin bilişsel belirtilerini azaltıyor olabilir16. Benzer etki mekanizmasıyla etki gösteren, negatif ve bilişsel belirtiler üstünde etkili olan atipik antipsikotiklerin hastalarda sigara kullanımını da azalttığı gözlenmektedir17. Şizofreni hastalarında hipokampal nikotin reseptörü α-7 ile bağlantılı genetik anormallikler de tanımlanmıştır18,19. Türkiye’de şizofreni hastalarında sigara içimi oranları ayaktan izlenen hastalarda %5020, ayaktan ve yatarak izlenen hastalarda %57.521, yatarak izlenen hastalarda ise %72.322 olarak bildirilmiştir. Şizofreni ve sigara içimi arasındaki bağlantı net olarak ortaya konmasa da sigaranın şizofrenideki mortalite oranını arttıran etkenlerden biri olduğu açıktır23,24. Sigara içimindeki önemli etkenlerin bilinmesi şizofreni hastaları için sigara içiminin azaltılmasına yönelik tedavi programlarının planlanmasında yararlı olacaktır. Bu çalışmada: (i) Ayaktan izlenen şizofreni hastalarının günlük sigara tüketimini saptamak, (ii) sigara kullanımını etkileyen etmenleri belirlemek ve (iii) bir yıllık izlemde sigara tüketiminde değişiklik olup olmadığını saptamak amaçlanmıştır. YÖNTEM Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Psikotik Bozukluklar Polikliniğinde Mayıs 2003 ile Mayıs 2005 tarihleri arasında izlenen hastalardan DSMIV25’egöre şizofreni tanısı alan 172 hasta çalışmaya dahil edildi. Sigara içen hastalardan bir yıl sonra tekrar görüşülebilen ve bu süre içinde ilaç değişimi olmayan ( atipik-tipik antipsikotik) 32 hasta çalışmanın ikinci kısmını oluşturdu. Değerlendirme Çalışmaya katılan hastalar nüfussal ve klinik bilgiler sorgulandıktan sonra hastalık şiddeti Pozitif ve Negatif Belirtiler Ölçeği (PANSS)26,27 ve Klinik Genel İzlenim Ölçeği (CGI), hastaların işlevsellik düzeyi ise İşlevselliğin Genel Değerlendirilmesi Ölçeği (İGDÖ) (DSMIV) ile değerlendirildi. Hastaların günlük sigara içimi hem hastalardan hem de yakınlarından alınan bilgi doğrultusunda son aylarda içilen ortalama günlük sigara sayısı olarak kaydedildi. Günde birkaç tane içen, ancak düzenli sigara içmeyenler içici olarak değerlendirilmedi. Bir yıllık izlem sonunda tekrar görüşülebilen ve bu süre içinde ilaç değişimi olmayan (atipik-tipik antipsikotik ilaç arasında) 32 hastaya aynı ölçekler aynı görüşmeci tarafından tekrar uygulandı. Günlük sigara içimleri aynı şekilde tekrar değerlendirildi. İstatistik Tüm istatistiksel değerlendirmeler SPSS 12.0 paket yazılımı ile yapıldı. Veriler öncelikle yüzdeler ve ortalamalar olarak hesaplanarak tanımlayıcı istatistikler şeklinde değerlendirildi ve sunuldu. Sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında t testi, kategorik ve oransal değişkenlerin karşılaştırılmasında ki kare testi kullanıldı. Günlük sigara tüketimi miktarının etkileyen etmenleri araştırmak için lineer regresyon analizi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi olarak p≤0.05 kabul edildi. SONUÇLAR Çalışmaya dahil edilen 172 hastanın %58.7’sinin (n=101) düzenli olarak sigara kullandığı saptandı. Sigara kullanım oranı erkeklerde daha fazlaydı (p=0.001). Çalışmaya alınan kadınların %44.3’ünün, erkeklerinse %68.6’sının sigara içtiği ortaya çıktı. Sigara kullanan grupla kullanmayan grup yaş, medeni durum, eğitim düzeyi, ekonomik düzey açısından karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir fark saptanmadı. Sigara içen grubun günlük sigara tüketimi günde ortalama 27.79±13.86’ydı (aralık:7-70). Tablo 1’de sigara içen ve içmeyen hastaların demografik bulguları verilmiştir. Hastalıkla ilgili değişkenlere bakıldığında sigara içen ve içmeyen grubun ortalama hastalık sürelerinin birbirine yakın olduğu saptandı (p=0.499). Hastanede yatış süresi açısından aralarında fark yokken (p=0.092) hastaneye yatış sayısı sigara içen grupta daha fazlaydı (p=0.043). PANSS alt grup puanları ve PANSS toplam puanları karşılaştırıldığında iki grup arasında fark bulunmadı. İGDÖ ve CGI puanları açısından da gruplar arasında fark yoktu. Hastaların kullandığı antipsikotik ilaç türü (tipik/atipik) bakımından da gruplar arasında fark yoktu. Tablo 1. Sigara içen ve içmeyen hastaların demografik bulgularının karşılaştırılması Özellikler Sigara içenler (n=101) Yaş (Ort. ± SS) Sigara içmeyenler (n=71) P değeri 35.36 ± 11.31 34.30 ± 11.89 0.554 31 (30.7) 39 (54.9) 0.001 70 (69.3) 32 (45.1) 13 (12.9) 6 (8.5) 88(87.1) 65 (91.5) 9.10± 3.46 9.15± 3.65 0.919 234.75± 171.02 243.17± 257.09 0.797 Cinsiyet (%) Kadın Erkek Medeni durum n (%) Evli Evli olmayan Eğitim düzeyi ( yıl, Ort ± SS) Ekonomik düzey* (YTL)(Ort ± SS) Günlük sigara içimi (Ort ± SS) 0.363 27.79± 13.86 * Kişi başına düşen aylık gelir Tablo 2. Sigara içen ve içmeyen hastalarda hastalıkla ilişkili değişkenlerin karşılaştırılması Değişken Sigara içenler (n=101) Sigara içmeyenler (n=71) P değeri Hastalık süresi (yıl) (Ort ± SS) 10.33± 8.67 11.26± 9.04 0.499 Hastaneye yatış sayısı (Ort ±SS) 2.07± 2.54 1.35± 1.79 0.043 Hastanede yatış süresi (gün) (Ort ± SS) 55.83± 88.48 35.77± 55.00 0.092 Pozitif 16.20± 6.74 15.66± 7.90 0.627 Negatif 16.98± 5.80 17.31± 6.40 0.723 Genel Psikopatoloji 30.86± 7.96 31.47± 9.41 0.649 Toplam 63.89± 16.36 64.40± 18.81 0.851 İGDÖ (Ort ± SS) 58.52± 8.59 57.46± 12.53 0.520 CGİ (Ort ±SS) 4.32± 1.14 4.33± 1.33 0.938 Tipik 43 (42.6) 29(40.8) 0.881 Atipik 58 (57.4) 42(59.2) PANSS ±SS) (Ort Antipsikotik n (%) Günlük sigara tüketimi miktarını etkileyen etmenleri belirlemek için lineer regresyon analizi yapıldığında erkek cinsiyetin günlük sigara tüketimi miktarında belirleyici olduğu görüldü (p=0.001). Hastaneye yatış sayısıyla günlük sigara tüketimi miktarının da ilişkili olduğu ortaya çıktı ( p=0.024). PANSS alt grup puanları ve PANSS toplam puanları, İGDÖ ve CGI puanları analize alındığında bunların etkili olmadığı saptandı. Bir yıl sonra tekrar değerlendirilen hastalarda PANSS pozitif alt ölçek puanlarında anlamlı bir gerileme olduğu (p=0.018), işlevsellik puanlarında artış olduğu (p=0.018), genel olarak hastalık şiddetinin gerilediği (p=0.001) saptandı. PANSS negatif belirtiler alt ölçek puanında ve günlük sigara tüketiminde bir değişiklik saptanmadı. Tablo 4’te bir yıl süreyle izlenen (n=32) hastaların klinik değişkenleri verilmiştir. Tablo 4. Bir yıl süreyle izlenen (n=32) hastaların klinik değişkenleri Değişkenler Ortalama (SS) PANSS-P1 14.81 (5.66) PANSS-P2 12.35 (4.81) PANSS-N1 15.69 (5.03) PANSS-N2 14.16 (4.95) PANSS-GP1 28.19 (5.78) PANSS-GP2 29.28 (7.87) PANSS-T1 58.44 (12.28) PANSS-T2 56.03 (15.89) İGDÖ-1 60.00 (7.73) İGDÖ-2 64.53 (9.19) CGİ-1 4.12 (1.09) CGİ-2 3.25 (1.07) GST-1 23.87 (13.92) GST-2 23.75 (14.45) t Df P 2.495 31 0.018 1.606 31 0.118 -0.744 31 0.462 0.828 31 0.414 -2.497 31 0.018 3.917 31 0.001 0.118 31 0.907 İGDÖ: İşlevselliğin Genel Değerlendirilmesi Ölçeği CGİ: Klinik Genel İzlenim Ölçeği GST: Günlük Sigara Tüketimi (sayı) TARTIŞMA Çalışmada sigara içme oranı hasta grubumuzda %58.7 olarak saptanmıştır. Bu oran ayaktan izlenen hastalarda Beratis ve ark (2001)8 tarafından bildirilen %58, Uzun ve ark (2003)20 tarafından bildirilen % 50’lik oranlarla uyumludur. Hasta grubunda saptanan bu oran Türk toplumunda bildirilen % 43’lük oranın üstündedir30. Türk toplumunda sigara içimi erkeklerde %63, kadınlarda %24 olarak bildirilmektedir30. Çalışmamızdaki hasta grubunda genel toplumda olduğu gibi sigara içme oranı erkeklerde daha yüksek bulunmuştur (erkeklerde %68.6, kadınlarda %44.3). Sigara içme oranı genel toplumdaki kadınlarla karşılaştırıldığında şizofrenisi olan kadınlarda daha da yüksek çıkmaktadır (%24’e karşı %44.3). Bu durum genel toplumda kadınlarda içiciliğin düşük olmasının kültürel etkenlerle ilişkili olduğu, şizofrenide ise biyolojik etkenlerin öne çıktığını düşündürmektedir. Çalışmada sigara içen ve içmeyen grup arasında yaş, medeni durum, eğitim düzeyi, ekonomik düzey açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmaması şizofrenide sigara içiminin sosyodemografik özelliklerden kısmen bağımsız olduğunu düşündürmektedir3,4. Şizofrenide sigara içiminin yaygınlığıyla ilgili hipotezlerden biri de sigara içiminin bir tür kendi kendine tedavi yöntemi (self medikasyon) olduğudur. Nikotininin orta beyinde dopamin etkinliğini düzenlediği, prefrontal korteksten dopamin salınımını arttırdığı öne sürülmektedir31,32. Böylelikle negatif belirtilerde iyileşme olduğu düşünülmektedir. Bizim çalışmamızda hastaların PANSS pozitif puanlarında, genel klinik değerlendirmelerinde ve işlevsellik değerlendirme puanlarında belirgin bir değişiklik olmasına rağmen günlük sigara tüketiminde bir değişiklik saptanmamıştır. Bu durum şizofrenide sigara tüketiminin psikopatoloji düzeyiyle doğrudan ilişkili olmadığını düşündürebilir. Benzer biçimde sigara içen ve içmeyen hastaların PANSS, İGD ve CGİ puanlarında fark olmaması bunu destekler görünmektedir. Bu bulgu sigara içimiyle şizofreni belirtileri arasında bağlantının saptanmadığı diğer çalışmalarla uyumludur6,7,12,20. Şizofrenide sigara içme davranışının daha çok negatif belirtilerle ilişkili olduğu belirtilmektedir11. Çalışmadaki hasta grubunda da bir yıllık sürede negatif belirti düzeyinde anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. Bu durum negatif belirtilerdeki sürekliliğin günlük sigara tüketiminde değişmeme şeklinde yansıması olarak da değerlendirilebilir. Ancak bunu söyleyebilmek için benzer antipsikotikleri kullanan sigara içmeyen kontrol grubunu da içeren çalışmalara ihtiyaç vardır. Atipik antipsikotik kullanan ya da tipikten atipiğe geçilen hastalarda daha az sigara kullanımı bildirilmiştir17,33. Bir yıl izlenen hastalarda sigara tüketim miktarının değişmemesinde kullanılan antipsikotik ilaçların aynen devam etmesinin de katkı sağlayıcı bir rolü olmuş olabilir. Şizofreni hastalarında günlük sigara tüketimi genel toplumdakinden fazladır6,8. Bu hastalar ağır içicilerdir ve çoğunlukla günlük 20 ve üstünde sigara tüketmektedir6,7,21. Benzer şekilde bizim çalışmamızda da sigara içenlerde ortalama günlük sigara tüketimi yüksek saptanmıştır (27.79 ± 13.86). Üstünde durulması gereken bir nokta da hastaneye yatış sayısının günlük sigara tüketiminde belirleyici olmasıdır. Daha önceki çalışmalar benzer şekilde sigara içen şizofreni hastalarında hastaneye yatış sayısının yüksek olduğunu göstermiştir5,6,10-12. Tütünün CYP1A2 mikrozomal enzim sisteminin etkinliğini arttırdığı bilinmektedir34. Bu enzimle metabolize olan antipsikotiklerin klirens hızı artmakta, böylelikle sigara içen hastalar daha yüksek dozlarda antipsikotiğe ihtiyaç duymaktadır20,35. Sigara içen hastalardaki hastaneye yatış oranının yüksekliği bu durumla bağlantılı olabilir13. Çalışma grubundaki sigara içen hastalarda hastane yatış oranının yüksekliği de bu hipotezi doğrulamaktadır. Daha çok sigara içen hastalar daha az etkin antipsikotik ilaç dozuna maruz kaldıkları için daha sık hastane yatışına gereksinim olmaktadır denebilir. Sigaraya başlama-hastalık başlangıcı ilişkisinin sorgulanmaması, izlem grubunda örneklem sayısının düşük oluşu, antipsikotik dozunun, ilaç yan etkilerinin ve antikolinerjik kullanımının dikkate alınmaması çalışmanın kısıtlılıklarındandır. Ancak çalışma şizofrenide sigara içiminin toplumsal ve kültürel etkenlerden bağımsız olduğunu bir kez daha göstermiştir. Hastaların sahip olduğu ortak bir ya da daha çok biyolojik etmen şizofrenide sigara içimine yatkınlık oluşturuyor gibi görünmektedir. Şizofreni ve sigara ilişkisini aydınlatmak için aynı grup ilaç kullanan, sigara içmeyen daha büyük ölçekli grupların olduğu kontrollü çalışmalara gerek vardır. KAYNAKLAR 1. Dixon L, Wohlheiter K, Thompson D. Comprehensive Care of Schizophrenia, A Textbook of Clinical Management. Lieberman JA, Murray RM (eds).Dunitz 2001 p. 281-292 2. de Leon, J, Diaz FJ, Rogers T, Browne D, Dinsmore L. Initiation of daily smoking and nicotine dependence in schizophrenia and mood disorders. Schizophr. Res. 2002; 56: 47-54. 3. Campo-Arias A, Diaz-Martinez LA, Rueda-Jaimes GE, Rueda-Sanchez M, Farelo-Palacin D, Diaz FJ, de Leon J. Smoking is associated with schizophrenia, but not with mood disorders, within a population with low smoking rates: A matched case–control study in Bucaramanga, Colombia. Schizophr. Res. 2006; 83: 269– 276 4. de Leon J, Diaz FJ. A meta-analysis of worldwide studies demonstrates an association between schizophrenia and tobacco smoking behaviors. Schizophr. Res. 2005; 76:135-157. 5. Goff DC, Henderson DC, Amico E. Cigarette smoking in schizophrenia: relationship to psychopathology and medication side effects. Am J Psychiatry 1992;149:1189–94. 6. Kelly C & McCreadie RG. Smoking habits, current symptoms, and premorbid characteristics of schizophrenic patients in Nithsdale, Scotland. Am J Psychiatry 1999; 156:1751-1757. 7. Herran A, de Santiago A, Sandoya M, Fernandez MJ, Diez-Manrique JF, Vasquez-Barquero JL. Determinants of smoking behaviour in outpatients with schizophrenia. Schizophr. Res. 2000; 41: 373–381. 8. Beratis S, Katrivanou A, Gourzis P. Factors affecting smoking in schizophrenia. Compr Psychiatry 2001; 42: 393-402. 9. Lasser K, Boyd JW, Woolhandler S, Himmelstein DU, McCormick D, Bor DH. Smoking and mental illness: a population-based prevalence study. JAMA. 2000; 284: 2606–2610. 10. de Leon J. Smoking and vulnerability for schizophrenia. Schizophr Bull 1996;22: 405–409. 11. Patkar A, Gopalakrishnan R, Lundy A, Leone FT, Certa KM, Weinstein SP. Relationship between tobacco smoking and positive and negative symptoms in schizophrenia. J Nerv Ment Dis. 2002; 190:604 –610 12. Aguilar MC, Gurpegui M, Diaz FJ, de Leon J. Nicotine dependence and symptoms in schizophrenia : Naturalistic study of complex interactions. Brit J Psychiat 2005; 186: 215 – 221 13. Ziedonis D, Williams JM, Smelson D. Serious mental illness and tobacco addiction: A model program to address this common but neglected issue. Am J Med Sci 2003;326(4):223–230 14. George TP, Verrico CD, Xu L, Roth RH. Effects of repeated nicotine administration and footshock stress on rat mesoprefrontal dopamine systems: Evidence for opioid mechanisms. Neuropsychopharmacology 2000; 23:79–88 15. Salokangas RKR, Saarijärvi S, Taiminen T, Lehto H, Niemi H, Ahola V. Effect of smoking on neuroleptics in schizophrenia. Schizophr Res 1997; 23:55–60. 16. Taiminen TJ, Salokangas RKR, Saarijarvi S, Niemi H, Lehto H, Ahola V,Syvälahti E. Smoking and cognitive deficits in schizophrenia: A pilot study. Addict Behav 1998; 23: 263266. 17. McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson WH. Smoking and therapeutic response to clozapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 46: 125-129. 18. Freedman R, Coon H, Myles-Worsley M, Orr-Urtreger A, Olincy A, Davis A, Polymerpoulos M, Holik J, Hopkins J, Hoff M, Rosenthal J, Waldo MC, Reimherr F, Wender P, Yaw J, Young DA, Breese CR, Adams C, Patterson D, Adler LE, Kruglyak L, Leonard S, Byerley W.Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997; 94, 587–592. 19. Leonard S, Gault J, Hopkins J, Logel J, Vianzon R, Short M, Drebings C, Berger R, Venn D, Sirota P, Zerbe G, Olincy A, Ross RG, Adler LE, Freedman R.Association of promoter variants in the a7 nicotine acetylcholine receptor gene with an inhibitory deficit found in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 2002; 59: 1085– 1096. 20. Uzun Ö, Cansever A, Basoğlu C, Özşahin A. Smoking and substance abuse in outpatients with schizophrenia: A 2-year followup study in Turkey. Drug Alcohol Depend 2003; 70: 187-192. 21. Üçok A, Polat A, Bozkurt O, Meteris H, Cigarette smoking among patients with schizophrenia and bipolar disorders. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2004; 58, 434–437 22. Karşıdağ Ç, Alpay N, Kocabıyık A. Şizofreni ve Sigara Bağımlılığı. Düşünen Adam 2005; 18: 13-20 23. Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Brit J Psychiat 2000;177:212–217 24. Goff DC, Cather C, Evins AE, Henderson DC, Freudenreich O, Copeland PM, Bierer M, Duckworth K, Sacks FM. Medical morbidity and mortality in schizophrenia: guidelines for psychiatrists. J. Clin. Psychiatry 2005; 66: 183–194. 25. DSM-IV Amerikan Psikiyatri Birliği: Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı, Dördüncü baskı (DSM-IV), Amerikan Psikiyatri Birliği, Washington DC, 1994, çeviren Köroğlu E, Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 1995: 355-363 26. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA ve ark. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull. 1987;13:261-276. 27. Kostakoğlu (Anıl) AE, Batur S, Tiryaki A ve ark. “Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeğinin (PANSS) Türkçe Uyarlamasının Geçerlilik ve Güvenilirliği” Türk Psikoloji Dergisi, 1999; 14:23-32. 28. Guy W. Clinical Global Impressions. In: Guy W (ed.), ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Alcohol Drug Abuse and Mental Health Administration, NIMH Psycopharmacology Research Branch, Washington, DC, 1976; 218–222. 29. İşlevselliğin Genel Değerlendirilmesi Ölçeği (İGDÖ). DSM-IV Amerikan Psikiyatri Birliği: Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı, Dördüncü baskı (DSM-IV), Amerikan Psikiyatri Birliği, Washington DC, 1994, çeviren Köroğlu E, Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 1995: 40-41 30. WHO Regional Office for Europe Smoking, drinking and drug taking in the European region. 1997 Copenhagen. 31. Batel P. Addiction and schizophrenia. Eur Psychiatry 2000;15:115–22. 32. Dalack GW, Healy DJ, Meador-Woodruff JH. Nicotine dependence in schizophrenia: clinical phenomena and laboratory findings. Am J Psychiatry 1998;155: 1490-1501. 33. McEvoy J, Freudenreich O, McGee M, Vander-Zwaag C, Levin E, Rose J. Clozapine decreases smoking in patients with chronic schizophrenia. Biol. Psychiatry 1995; 37: 550–552. 34. Bozikas VP, Papakosta M, Niopas I ve ark. Smoking impact on CYP1A2 activity in a group of patients with schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14: 39– 44. 35. Ziedonis DM, Kosten TR, Glazer WM, Frances RJ. Nicotine dependence and schizophrenia. Hosp Community Psychiatry 1994;45:204–6.