Fulya İlhan
Transkript
Fulya İlhan
Doğal Bağışıklık ve Alloantijenler Doç.Dr.Fulya İLHAN Fırat Üniversitesi İmmünoloji A.B.D. Elazığ Free Powerpoint Templates Page 1 . • Doğal bağışıklık elemanları allojenik yabancıyı nasıl tanımaktadır Free Powerpoint Templates Page 2 Görev dağılımı • • • • • • • • NK NK reseptörleri NKG2D MICA ve MICB HLA-G Monositler DC IFN-γ Free Powerpoint Templates Page 3 NK hücreler •HLA-A •HLA-B •HLA-C •HLA-G •HLA-E •MICA •MICB Free Powerpoint Templates Page 4 NK • Yüzey reseptörleri • Aktivasyon ve inhibisyon düzenleyicileridir. Free Powerpoint Templates Page 5 Free Powerpoint Templates Page 6 NK hücre aktivasyonu NK hücreler T hücre yanıtından önce aktive olurlar. Greftte ilk hasar belirtisi; B ve T hücre artışından önce saptanır. Doğal immünite edinsel immüniteyi uyarabilir, şekillendirebilir ve artırabilir Free Powerpoint Templates Page 7 NK ve GVHD KİT sonrası NK hücreler IL-12 ve IL-18 etkisinde kalırlarsa; IFN-γ ve TNF-α salgısını artırır GVHD’nin gelişiminde de rol alabilirler. Free Powerpoint Templates Page 8 MICA: Major histocompatibilite kompleksi (MHC) class I chain-related protein A Endotel hücrelerde ifade edilir Etkileştiği hücreler: Hücrenin stres algaçlarıdır. NK Akut, hiperakut ve kronik greft Tc atılımlarında etkilidir. γδ-T Genetik olarak HLA-B ile ilişkilidir. NKG2D’nin ligandıdır. . Free Powerpoint Templates Page 9 Free Powerpoint Templates Page 10 Free Powerpoint Templates Page 11 MIC Ag’leri, normalde lenfositlerde bulunmaz ve klasik tiplendirme yöntemleriyle incelenmemektedir. Full match düşük riskli transplantlarda görülen rejeksiyon cevabı MIC Ag’leriyle açıklanabilir mi??????. Free Powerpoint Templates Page 12 Doku tiplendirme şemalarında MIC yeni bir hedef olabilir mi??? K.C de iskemi reperfüzyon hasarını hızlandırır. Transplant retli hasta serumlarında MICA alellerine karşı Ab’lar vardır. HLA uyumu tam olsa bile MICA ve MICB Ag’lerine duyarlı hastalarda greft reddi daha sıktır. Free Powerpoint Templates Page 13 Natural killer group 2, member D (NKG2D)- MIC ilişkisi MIC ifadelenmesi normal dokudaki yok denecek kadar azdır. Strese yanıt olarak artar. NK hücrelerini aktive eder. T hücrede eş uyarı yapar. Değisime uğramış hücreler yüzeyinde sayıları artan “self” proteinleri tanımayla görevlidir (induced-self recognition) Free Powerpoint Templates Page 14 Free Powerpoint Templates Page 15 MIC ve NKG2D ifadelenmesinin belirlenmesiyle akut red yanıtı tanımlanabilir ve bu moleküller yeni tedavi hedefleri oluşturabilirDD.? L. Feng et al Expression of NKG2D and Its Ligand in Mouse Heart Allografts May Have a Role in Acute Rejection Transplantation Proceedings, 41, 4332–4339 (2009) Free Powerpoint Templates Page 16 RAG-/- farelere T hücre aktarımı yapıldığında: NK hücreler varsa NK hücreler yoksa • CD8+ T hücreler, effektör • Sentral hafıza yüksekCD62Lyüksek) yüksek düşük (CD44 hafıza (CD44 CD62L ) tipine farklılaşırlar. hücrelere dönüşürken; • NK ve T hücre azalması, hafıza CD8+ T hücre artışını ve sonuçta rejeksiyon riskini artırır ve bunun tersi de söz konusudur. Free Powerpoint Templates Page 17 HLA G HLA-G, inhibitör reseptörler aracılığıyla NK ve T hücrelerle etkileşir, DC olgunlaşmasını düzenler. Greft uyumu daha iyi olan transplant hastalarında HLA-G ifadelenmesi gösterilmiştir. Greft toleransını saptamada bir belirteç olabilir. Bunun allogenik yanıtı düzenlediği ve dokuyu NK lizisinden koruduğu düşünülmektedir. Deschaseaux F, et al. HLA-G in organ transplantation: towards clinical applications. Cell Mol Life Sci. 2011 ;68(3):397-404. Free Powerpoint Templates Page 18 CTLA4-Ig aracılı allogreft uyumu • CTLA4-Ig T lenfosit ikincil sinyalini engeller. • Tedavi ajanı olarak Belatacept™ (CTLA4-Ig) kullanan hastalarda: Renal transplantasyon sonrası akut ret cevabı baskılanır • Greft yaşam süresi uzar. • CNI, bazal sHLA-G düzeylerini bozmaktadır. • Plazma sHLA-G konsantrasyonları kalsinörin inhibitörleri(CNI) kullananlardan daha yüksektir. • CTLA4-Ig’nin in vitro DC’de HLA-G ifadelenmesini düzenleyerek allojenik yanıtı etkileyebildiği bildirilmektedir. Menier C, Freiss R et al Recent advances on the non-classical major histocompatibility complex class I HLA-G molecule 2009 Tissue Antigens 75, 201–206 Free Powerpoint Templates Page 19 IFN-γ IFN-γ, NK hücrelerinden Th1’lerden sentezlenir. İskemi-reperfüzyondan kaynaklanan inflamatuar cevap ile doku hasarı yapar. Allogreftin yaşam süresini etkiler. İmmün tolerans ile IFN-γ ilişkisi ise karmaşıktır’!!!!!!!!!. Free Powerpoint Templates Page 20 IFN-γ • • • • • DC’ler IFN-γ etkisinde kalınca; Olgunlaşma belirteci olan CD83 ifadelenmesi İnhibitör moleküller ILT2, ILT3, ILT4 IFN-γ, DC olgunlaşmasını durdurur. Bu etki Treg hücre, HLA-G ve IDO’dan bağımsızdır. Hoerbelt R. et al The Effects of Tolerance on Allograft Damage Caused by the Innate Immune System Transplantation. 2008;15; 85(3): 314–322. Free Powerpoint Templates Page 21 CD83 Anti CD83 antikorlar aktive DC’leri azaltır Kontrolsüz allojenik T hücre çoğalmasını önler DC olgunlaşmasını önler Treg’leri uyarır. Klasik immün baskılayıcılar gibi T hücre engraftmentını ve antimikrobik sitotoksik T hücre yanıtını önlemez • Wilson J.et al Antibody to the dendritic cell surface activation antigen CD83 prevents acute graft-versus-host disease J. Exp. Med. Vol. 206 No. 2 387-398 Free Powerpoint Templates Page 22 Plazmositoid DC Plasmastoid DC (pDC) klasik DC’lerden farklıdırlar. Tip-1 interferon (IFN) salgılarlar. Greftin direne olduğu lenf nodunda Ag spesifik Treg uyarısı yaparlar. Tolerans yanıtını uyarırlar. Free Powerpoint Templates Page 23 Sonuç: • IFN-γ tedavisi monositler DC’lere farklılaşmadan önce uygulanırsa T hücre fonksiyonunu düzenleyen DC’ler elde edilebilir. • IFN-gamma DC öncüllerini etkileyerek alloimmünitenin düzenlenmesinde rol oynayabilir. • Rojas D, Krishnan R. Immunol Lett. 2010:16;132(1-2):31-7 IFN-gamma generates maturation-arrested dendritic cells that induce T cell hyporesponsiveness independent of Foxp3+ T-regulatory cell generation. Free Powerpoint Templates Page 24 Lenfositten bağımsız alloimmün yanıt • İlk kez Zecker ve ark. T, B ve NK hücresi olmayan vertebrasız canlılarda bile allojenik dokunun reddini gösterdiler. • Farede MHC bağımsız bir doğal allo tanıma sistemi olduğu düşünülmektedir. Free Powerpoint Templates Page 25 Monositler Monositler inflamatuar ligandlara cevap olarak oluşur. PRR, TLR ve inflamazom aktivasyonu olur. Monositlerle birlikte nötrofil ve makrofajların da rolü olduğu düşünülmektedir. NK’dan bağımsız yanıta monositler aracı olmaktadır. İkincil immün yanıtı uyarırlar • Zecher D, van Rooijen N, Rothstein DM, Shlomchik WD, Lakkis FG. An innate response to allogeneic nonself mediated by monocytes. J Immunol. 2009 15;183(12):7810-6 Free Powerpoint Templates Page 26 Ezber bozuluyor mu ????? . Doğal bağışıklık yanıtının da hafıza özelliği olabileceği düşünülmektedir!!!!!!! Free Powerpoint Templates Page 27 Sonuç ve Sorular 1-Doku tiplendirme şemalarında MIC yeni bir hedef olabilir mi??? 2-HLA-G transplantasyonda bir tedavi yaklaşımı olabilir mi????? 3-MIC Ag’leri bakılmalı mıdır? 4-MIC ve NKG2D molekülleri yeni tedavi hedefleri oluşturabilir mi???? 5- NK hücreler modüle edilebilir mi??? 6-IFN-γ etkisinden yararlanılabilir mi??? 7- Monositlerde bilinmeyen bir hafıza var Free Powerpoint Templates mı? Page 28 TEŞEKKÜR EDERİM Free Powerpoint Templates Page 29