Viral Aşılar ve Güncel Durum / Selim Badur
Transkript
Viral Aşılar ve Güncel Durum / Selim Badur
VİRAL AŞILAR ve GÜNCEL DURUM Selim BADUR, PhD GSK-Gelişmekte Olan Ülkeler AŞI BİLİMSEL DANIŞMANI Sunum Akışı • • • • • • Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler Vahşi Poliovirüs & cVDPV olguları Wild poliovirus Country Wild poliovirus type 1 cVDPV type 1 cVDPV type 2 Endemic country 1Excludes viruses detected from environmental surveillance. 2Onset of paralysis 29 july 2014 – 28 july 2015 cVDPV Onset of most recent case Total WPV (All type1) Onset of most recent case Total cVDPV* Nigeria NA 0 16-May-15 11 Madagascar NA 0 29-May-15 9 South Sudan NA 0 12-Sep-14 2 0 29-May-15 22 AFR Pakistan 30-Jun-15 207 13-Dec-14 2 Afghanistan 27-Jun-15 26 NA 0 Somalia 11-Aug-14 1 NA 0 EMR 30-Jun-15 234 13-Dec-14 2 Global 30-Jun-15 234 29-May-15 24 *cVDPV1 in Madagascar, cVDPV2 in all other countries. NA: most recent case had onset of paralysis prior to rolling 12 months. Data in WHO HQ as of 28 Temmuz 2015 MMWR 2015;64: 1271 Pak Watan, 19 Aralık 2015 The Nation, 18 Aralık 2015 Sunum Akışı • • • • • • Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler AŞILAR İmmünoloji ilkelerinin, sağlık alanındaki en başarılı uygulamasıdır WHO - 1980 - Eradikasyondan önce fatalite oranı %10 - 9 aralık 1979’da : Eradikasyon tamamlandı Aşılamayla Kontrol Altına Alınmış Enfeksiyon Hastalıkları 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Çiçek (eradike edildi) Difteri Tetanoz Boğmaca Kızamık Kabakulak Hib Polio (%99 azaltıldı) Sarı ateş Rubella Tifo Kuduz Aşının Getirileri • Her yıl > 100 milyon bebek aşılanıyor • Son 20 yılda > 20 M ölüm önlendi • Her yıl D,B,T ve Kızamığa bağlı her yaşta 2.5 M ölüm önleniyor • Her yıl 4.5 M ölüm önleniyor IVB Strategic Plan 2010-15 , WHO Örnekler… Polio Aşısı Uygulamasında Gelinen Nokta 1988-2012 Polio Eradikasyonu Konusunda Gelişmeler 1985-2012 Syrian Arab Republic: put polio risk above all other interests December 2013 The push to immunize all children against polio has been hampered by the ongoing crisis in the Syrian Arab Republic. WHO and UNICEF have appealed to all parties to cooperate, including through temporary pauses in hostilities where needed, to allow vaccination campaigns to take place and for all children to be protected. When Dr Salah Salem Haithami, a medical officer with WHO, heard that polio had reappeared in the Syrian Arab Republic, his first thought was: can I go there to help? He had been working for a dozen years on polio eradication in Sudan, but just days later he was deployed to Damascus. Polio cases in Syria The first suspected polio cases in Syria were flagged on 17 October 2013. On 29 October the Government of Syria announced that wild poliovirus had been isolated from 10 paralyzed children in Deir Ez Zour, one of the most fiercely contested areas of the country. Even before this laboratory confirmation, health authorities across the region had begun the planning and implementation of a comprehensive outbreak response. That campaign started on 24 October. OPV AŞILAMASI • • • • • • • ŞIRNAK ŞANLIURFA MARDİN GAZİANTEP KİLİS HATAY ADANA 0-59 aylık tüm çocuklara 1 ay arayla 2 doz OPV Kapı-kapı dolaşarak (mopp-up) Kamplar: • MALATYA • OSMANİYE • KAHRAMANMARAŞ • ADIYAMAN MMWR 2015;64: 1271 Trivalan OPV-Bivalan OPV • Dünyada son 10 senelik süre içerisinde Tip-2 Poliovirüs kaynaklı vaka görülmemiştir. • Son zamanlarda Tip 1-2-3 içeren trivalan oral aşı üretimi buna bağlı olarak azaltılmış, üretim bivalan (Tip 1-3) aşıya odaklanmıştır • Trivalan aşıdan bivalan aşıya geçildikçe ve bivalan kullanımı arttıkça Aşı derivesi Tip 2 polio vakaları ortaya çıkmaktadır. Bu da yine tip-2 oral aşı virüsü ile kontrol altına alınmaktadır. Ortaya çıkan bu mecburi durum karşısında Rutinde Trivalan yerine Bivalan aşının satın alınıp kullanılması gerekecektir DSÖ aşı takviminde yalnızca OPA kullanılmasını artık tavsiye etmemektedir - Yalnızca OPA kullanan ülkeler takvimlerine en az bir doz IPA eklemelidirler. - IPA eklemenin ana hedefi tip-2’nin global olarak oral aşıdan kaldırılması sürecinde bağışıklık geliştirerek tOPA’dan bOPA’ya geçişi kolaylaştırmaktır. -IPA’nın kullanımındaki temel amaç: çok azda olsa gerçekte önemli bir risk olan cDPV2’yi geçiş sürecinde ve sonrasında azaltmaktır. - IPA aynı zamanda tip 1 ve 3’e karşı bağışıklığı da arttıracaktır. Her yıl 500.000 kadar kızamığa bağlı ölüm aşılama ile önleniyor 5.000.000 100 4.500.000 90 80 KAMPANYALAR 3.500.000 70 3.000.000 60 2.500.000 50 2.000.000 40 1.500.000 30 1.000.000 20 500.000 10 0 0 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 number of cases 4.000.000 Number of cases WHO/UNICEF estimates immunization coverage (%) Global Kızamık Bildirimleri ve Kızamık İçeren Aşı Kullanımları, 2010 Kızamık İçeren Aşıları kullanan Ülkeler ve Aşılama Oranları (2014) DSÖ-Avrupa Bölgesinde KIZAMIK :1993–2013 341 982 98 % Lowest measles cases recorded REDUCTION 1993 Bulgaria, 22 004 France, 14 949 37 073 30 625 Ukraine, 12 744 Turkey, 7 377 25 022 6 936 2007 13 805 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Dr Andrew Wakefield Lancet 1998;351: 637 20’den fazla ölüm Ancak bu arada, Avrupa’nın bazı gelişmiş ülkelerinde, örneğin İngiltere’de aşı oranı %95’den <%80’lere düştü ve 2008’de ilk kez kızamık endemisi bildirildi… İngiltere, İrlanda: MMR aşısına ilgi azalır; kızamıktan ölümler... Hollanda (1999-2000): Kızamıktan ölümler Kızamık ve Kızamıkçık Eliminasyon Stratejileri (Türkiye, 1960-2013) 30509 Türkiye’de Kızamık Olguları Yıl 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Olgu(n) 3 4 4 7 111 349 8077 8283 Kızamık Olgularının Yaşa Göre Aşılanma Durumlarının Dağılımı (TR 2012-2014, n=8272) HAV Enfeksiyonunun Coğrafik Dağılımı ve değişen küresel bulaşma paterni Insidans #Yüksek (>150/105) #Yüksek ila orta #Orta (15-150/105 ) #Dü• ük (5-15/105 ) # #Çok dü• ük <5/105) #http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501422_eng.pdf #Geçi• Artmış duyarlılık ve değ i• en #bula• ma paterni Hepatit A Epidemiyolojisinde Değişim Sonucu • Genç yaş grubunda sirkülasyonda gerileme • Bu yaş grubunda duyarlı nüfusta artış • Doğal bağışıklığı olanlar ileri yaşa kayar • Toplumda adolesanlarda ve erişkinlerde salgınlar görülmeye başlar. Hepatit A Morbidite ve Mortalitesi (Türkiye, 2000-2010) Morbidite hızı (1/100.000) 18 16 14 12 10 8 6 4 Mortalite hızı (1/1.000.000) 0,2 15,7 15,05 15,43 12,4 12,81 0,14 9,78 9,99 10,01 9,64 0,06 0,04 0,07 0,04 0,03 2 0 6,99 0,07 0,06 0,1 0,04 0,04 3,76 0,03 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Turkish MoH 2007 2008 2009 2010 Vaccine 2011;29: 625 Ulusal Bağışıklama Programında HepA Aşısını Kullanan Ülkeler, 2010 Hayır (182 ülke veya %94) #Source: WHO/IVB database, 193 WHO Member States. #27 October 2011 Evet : 11 ülke veya %6 -Arjantin, Bahreyn, Çin, Yunanistan, İsrail, ve Kazakistan, Panama, Katar, Suudi Arabistan, Uruguay, ABD The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2011. All rights reserved ABD’de hepatit A’ya Karşı Uygulanan Aşılama Stratejisinin Etkisi #Tüm Hepatit A İnsidansı* #(ABD, 1980-2006) 1995 vaccine licensure 1996 ACIP recommendations 16 Cases/100,000 1999 ACIP recommendations 12 8 2006 rate = 1.2 4 0 1980 * - per 100000 population '85 1990 '95 2000 '05 Year #Wasley A, et al. MMWR Surveill Summ. 2008 Mar 21;57(2):1-24 #MMWR 29th Jully, 2010 •One ABD’deki dose vaccine coverage rose from 17% to 47%ya• between 2006-2009ve in 12-23m çocuklarda grubu kademeli old toddlers(8 sentinel sites). olarak kitle aş ılaması uygulamasını takip eden •Full 2 dose vaccine coverage rose from 1% to 15%#+#MMWR 29th#July, 2010) #yıla göre akut hepatit A insidansı*,1990-2007 İsrail’de Bildirilen HAV Hastalığında Azalma 1993-1998 vs 2002-2006 68.0 70 58,9 İnsidans/100,000 Yerli 60 TOPLAM 58,5 2006 vs 1998 47,5 50 - %97.8 40 32,4 37,1 31,3 30 18,4 20 11,7 10 2,3 2,2 2,2 2.0 02 03 04 05 1,1 0 93 94 95 96 97 98 99 00 01 06 #Aş ı kapsaması: ~ %90’ı 1 doz alıyor; > %80’i 2 doz alıyor Hepatit A aşısı neden Türkiye’nin UAP’ na eklendi? • Hijen ve sanitasyon şartlarının iyileştirilmesi – Vaka sayısını azaltırken, – Temas yaşı arttı • İleri yaş gruplarında Hepatit A enfeksiyonu daha ciddi bir klinik tablo ve artan ölüm riski gösterir, • Türkiye şu an orta düzey Hepatit A enfeksiyon endemisitene sahip. • DSÖ, orta endemik ülkelerde halk sağlığı eğitimi, sanitasyon ve geniş çapta çocukluk dönemi aşılamasını tavsiye etmektedir. • Çocuklar diğer yaş gruplarındaki insanlar için kaynak olduklarından, aşılanmış çocuklar daha yaşlı kişilerin korunmasına katkıda bulunacaktır. Suçiçeği Çocukluk çağının benign hastalığı BİLDİKLERİMİZ • Suçiçeği çoğunlukla kendiliğinden iyileşen, selim bir çocukluk çağı hastalığıdır. • Suçiçeği okul öncesi veya okulun ilk yıllarında görülür. • Komplikasyonlar nadirdir. Suçiçeği Çocukluk çağının benign hastalığı • • • • • • • • • • • Suçiçeği komplikasyonları Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar (1/1500) İnvazif GAS enfeksiyonları (miyozit, nekrotizan fasiit ve sepsis) Pnömoni Santral sinir sistemi tutulumu serebellar ataksi, ensefalit, (1/4000) Trombositopeni, kanamalar, Purpura fulminans Artrit Hepatit Glomerülonefrit Reye sendromu Konjenital varisella sendromu Suçiçeği komplikasyonlarında artış 1997-2001 2005-2009 Suçiçeğ i komplikasyonu nedeniyle hastane yatış ı 178 262 Yaş (ortanca, yıl) 3.6 3.9 7 5.3 6.24 ± 5.62 6.49 ± 5.33 - 2 Komplikasyonlarında son yıllarda artış olduğu Cinsiyet (E/K) 98/80 146/116 saptanmıştır. İmmun yetmezlik (%) Yatış süresi (gün) Ex sayısı Aşılama Hızlarının Yıllara Göre Göre Dağılımı (Türkiye, 2002 – 2013) * DaBT-İPA-Hib aşısı, 2008’de uygulamaya başlandı. ** KKK aşısı, 2006 yılında, kızamık aşısıyla yer değiştirdi. Aşıya Ayrılan Bütçenin (Milyon TL) Yıllara Göre Dağılımı, 2002-2014 Ulusal aşı şemamıza eklenmeye aday aşılar • Rotavirus • HPV • Meningokok Sunum Akışı • • • • • • Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler Bağışıklama: Her çocuğun en doğal hakkı ! En efektif yaklaşım olmasına karşın, ülkenin ekonomik düzeyi ile paralellik gösteriyor Çocuk ölümlerinin %56’sı aşı ile önlenebilir hastalıklar nedeniyle Lancet, 12 MAYIS 2010 GAVI Nedir? * Kamu-özel sektör işbirliği ile kurulmuş olan, bağışıklama ve sağlık sistemleri konusunda çalışan bir yapı; * Çalıştığı alan, her yıl 77M çocuğun dünyaya geldiği (dünyadaki doğumların %60’ı) 73 gelişmekte olan ülke; STRATEGIC OBJECTIVES GAVI has the ambition to immunise about 250 million children by 2015 and prevent nearly four million future deaths “GAVI is a merger of our comparative advantages that aims to deliver more than each of us can do if we go it alone” Dr Gro Harlem Bruntland, a former Director, General of WHO and first Chair of GAVI Board Accelerate the uptake and use of new and underused vaccines Contribute to strengthening the capacity of integrated health systems to deliver immunisation Increase the predictability of global financing and improve the sustainability of national financing for immunisation Providing appropriate and affordable vaccines for the developing world GAVI Tarafından Desteklenen Aşı Kampanyaları Ekonomik olanaksızlıkların yanı sıra AŞILAR konusunda dile getirilen bir dizi olumsuzluk aşılara olan güveni sarsıyor ve programların aksamasına neden oluyor James Gillray tarafından çizilmiş ve Anti-Vaccine Society tarafından 1802’de yayınlanmıştır Nature Rev Immunol 2001;1: 160 Dr Andrew Wakefield Lancet 1998;351: 637 Sole, heroic ‘Pioneer of The Truth’! MMR Kullanımı ve Otizm İnsidansı “Andrew Wakefield is a maverick, and a danger to the public health.” Prof. Brent Taylor: Senior Colleague of A. Wakefield Royal Free Hospital (TV interview, 8 Feb 2001) Brit Med J 2011;342: 64 Aşı Karşıtı Akımların Gerekçeleri • • • • • • Ekonomik Kültürel Politik Felsefi Dini Diğer NEDENLER -Özgürlük kısıtlaması -Kıskançlık, egoism -Aptallık, cahillik İleri sürülen gerekçeler: bilimsel veriler yerine inanç, düşünce ve eğilimlere dayanıyor, İçinde bulunduğumuz Durum... A- “4 hafta önce aşılandım” B- “2 hafta önce hastalandım” C- “hastalığa aşı neden oldu” B, A’dan sonra gerçekleşti Demek ki, A, B’nin nedeni! “BOX” fenomeni ! ÖRNEK: - 200.000 ki• i - hastalık riski 1/10,000 - aş ılanma oranı % 80 Hastalık Evet Aş ılanan Aş ılanmayan Toplam Hayır 16 159,984 160,000 4 39,996 40,000 1- ANTİJEN ZARARLI En ciddi suçlama: HB aşısı sonrası MS gelişimi •Aşı uygulamaları sonucu, MS’in görüldüğü yaş ve cinsiyet gruplarında değişme yok •Moleküler benzerlik saptanmamış •Üniversal uygulamaya ilk başlayan ülkelerde MS sayısında artış yok •Kuzey-Güney ülkelerinde MS görülme sıklığı ve bu ülkelerde aşı uygulama oranları çok farklı MULTIPLE SCLEROSIS HEPATITIS B MS Prevalence** HBV Carrier rate* 8-20% 2-7% 0.5-2% - High Intermediate Low Unknown High Intermediate Low Unknown 30-120/100 000 5-29/100 000 <5/100 000 - 3- ADJUVAN Vaccine 2009;27: 3921 4- OTOİMMÜN HASTALIKLAR 12- 1977-2009 yıllarında 2151 makalede 172.246 olgu bildirilmiş; sadece 99’u deneysel Int Rev Immunol 2010;29: 239 ve 247 Örnek: Grip Aşısı ve GBS GBS sorunu yaşayanların >%99’u yakın zamanda aşı olmamış kişiler Grip aşısı sonrası görülme oranı: 1-2 / 1.000.000 Toplumda görülme sıklığı : 10-20 / 1.000.000 Grip geçirenlerde olasılık : 40 / 1.000.000 C. jejuni enfeksiyonu sonrası : 1/ 3.000 !!!! Bu durumda,GBS sorunu yaşamamak için AŞILANMAK gerekli! 5- İMMÜN SİSTEME ÇOK YÜKLENİLİYOR Aşılar konağın immün sistemine aşırı yük oluşturur mu? İnsanlar her gün binlerce antijene maruz kalmakta Birden fazla kombine aşıların kullanılması güvenli Aynı zamanda aşılama ile birden fazla hastalığa karşı koruma Aşılamayı kaçıran çocukların aşılamasında avantaj sağlar Son yüzyılda aşılardaki immünojen protein ve polisakkaridlerin sayısı 1960 1900 Aş ı Çiçek TOPLAM Protein ~200 ~200 Aş ı Çiçek Difteri Tetanus wP Polio 1980 Protein ~200 1 1 ~3000 15 Aş ı Difteri Tetanus wP Polio Kızamık Kabakulak Kızamıkçık 2000 Protein 1 1 ~3000 15 10 9 5 TOPLAM ~3217 TOPLAM ~3041 Aş ı Difteri Tetanus aPm Polio Kızamık Kabakulak Kızamıkçık Hib Suçiçeğ i Pnömokok Hep B TOPLAM Protein / polisakkarid 1 1 2-5 15 10 9 5 2 69 8 1 123-126 6- Narkolepsi - Hipokretin (oreksin) üreten nöron sayısında azalmaya bağlı Narkolepsi olgularında BOS’daki hipokretin düzeyi çok az Otoimmün mekanizmalarla nöronların yıkımı söz konusu Genetik risk faktörü: HLA-DQB1 0602 subtipi H1N1 ve streptokoklar otoimmün mekanizmayı başlatıyor (mu)! Kan-beyin bariyerinin bozulması «Bystander» etkisi Moleküler benzerlik ve T hücreleri Süperantijen etkisi Moleküler benzerlik ve B hücreleri Lenfositlerin SSS ne göçü Otoantikorların etkisi 7- Basının olumsuz etkisi Aşılar Konusunda Gazetelerde Olumsuz Haberler... - Komplo teorilerine meraklı / yatkın bir toplum - Komplo teorilerine / sansasyonel-magazinsel haberlere meraklı bir basın.... • Olumsuzluk ilginçtir / Satışı arttırır • Objektif habercilik “dengesiz” işliyor Ailelerin Aklı Karışıyor... Bu hastalıkların Tehlikesi abartılıyor Hastalıklar Çocuklar için yararlıdır Çocuklara çok Erken ya• larda Aş ı yapılıyor Doğ al yollardan bağ ış ıklık kazanmak daha iyi aP Aş ılar immün Mum Meas sistemi zayıflatır Hib Adjuvanlar tehlikelidir VZV Influ Di Aş ılar HBV Alerjiyi bcg arttırır Sunum Akışı • • • • • • Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler Vaccine 2016;34: 1139 “İyi” bir AŞI’dan beklenenler • Sadece oluşturduğu antikor titresi mi önemli? • HAYIR: - antikorların “kalitesi” (avidite vs) - yanıtın “belleği” - T hücre yanıtını uyarma oranı - immünolojik açıdan güvenirliği - sadece sağlıklılarda değil, diğer “gruplarda” etkinliği önemli Aşıya yanıt başlıyor... Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008 Protein antijenlerine karşı ekstrafoliküler ve germinal merkezde yanıt İlk aşılama Rapel doz Nature Med 2005;11: S54 Polisakkarit antijenlerine karşı ekstrafoliküler B hücre yanıtı Nature Rev Immunol 2009;9: 213 Protein-Polisakkarid konjüge aşılarına karşı B hücre yanıtı Nature Rev Immunol 2009;9: 213 Farklı Tip Aşıların Özellikleri-1 (Ingolotti M et al : 2010) Farklı Tip Aşıların Özellikleri-2 (Ingolotti M et al : 2010) Sunum Akışı • • • • • • Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler « Non-specific effect of vaccines » The hypothesis that vaccines have non-specific effects was formulated in the early 1990s by Peter Aaby at the Bandim Health Project in West Africa. The Bandim Health Project Office built in 2008. All live attenuated vaccines studied so far (BCG vaccine, measles vaccine, oral polio vaccine, smallpox vaccine) have been shown to reduce mortality more than can be explained by prevention of the targeted infections. In contrast, inactivated vaccines (diphtheria-tetanus-pertussis vaccine (DTP), hepatitis B vaccine, inactivated polio vaccine) may increase overall mortality espite providing protection against the target diseases. Geçmişten Örnekler • 19.yy da, çiçek aşısının uygulanması döneminde atopik hastalıklar, kızamık, sifilize karşıda korunma... • BCG aşısına ait bulgular - Düşük ağırlıklı doğumlarda uygulanan aşı, ölümleri %48 azaltmış • Kızamık aşısı ile ilgili gözlemler: - yeni yüksek doz aşı ile kızamığa karşı koruma tam - ancak kızlarda, 9. ayda verilen aşıdaki durumdan farklı bir tablo saptanmış: mortalite oranları x2 !!! - benzer bir olumsuzluk DBT aşısı uygulamasından sonra da saptanmış Non-specific effect of vaccines • Bu etkinin saptanmasından sonra AŞI tanımı değiştirilmeli (mi) • Evet, aşıların özgül hastalıklara karşı koruyucu etkileri var; ancak diğer enfeksiyon hastalıklarına olan direnci de etkileyebilirler mi? • Bu durum var ise: « Non-specific effect of vaccines » Heterolog T hücre yanıtı Eğitilmiş Doğal Bağışık yanıt Heterolog bağışıklıkta iki model Trends Immunol 2013;34: 431 Curr Opinion Immunol 2014;29: 1 “ Epigenetic imprinting “ modeli Curr Opinion Immunol 2014;29: 1 Nature Immunol 2015; 16: 927 Aşıya Yanıtı Etkileyen Faktörler • • • • • • Yaş Cinsiyet Etnisite Geçirilmiş enfeksiyon hastalıkları Mikrobiyom Genetik özellikler (GWASs = Genome-wide associations studies) Nature Rev Immunol 2009;9: 185 GM küçük Timustan yeni üretilen işlevsiz T hücre fazlalığı Translasyonel B hücre fazlalığı Epigenetik etkenler B hücresi için T yardımı az Yenidoğ anda İmmün Statü TLR’lerin yönlendirdiği Th1 yanıtı zayıf - Aş ıya yanıt zayıf - Aleri / astma fazla - Enf. Hast. Duyarlık fazla Maternal antikorların varlığı Prematüre doğum Th1 / Th2 Oranı düşük Çevresel, beslenme, in utero etkenler Fetal İmmüno regülatör yanıtın sürmesi Yaşa Bağlı Olarak Doğal Bağışıklıkta Farklılıklar 23- 1- Nature Rev Immunol 2012;12: 63 Yaşamın erken döneminde protein antijenine karşı kısıtlı B hücre yanıtı Nature Rev Immunol 2009;9: 185 Immunity 2006;24: 4 Nature Immunol 2004;5: Trans R Soc Trop Med Hyg 2015;109: 9 Trans R Soc Trop Med Hyg 2015;109: 1 Am J Epidemiol 1996;143: 718 Sunum Akışı • • • • • • Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler Trends Mol Med 2012:18: 328 Trends Mol Med 2012:18: 328 Trends Immunol 2014;35: 526 Trends Immunol 2014;35: 526 Sunum Akışı • • • • • • Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler Enfeksiyon Hastalıklarına Genetik Yatkınlık- S M Vidal sınıflandırması Savunma sisteminin farklı aşamalarında yatkınlık: 1- Reseptörde farklılaşma 2- IFN yanıtında farklılaşma 3- NK hücrelerinde farklılaşma 4- CD8 T lenfosit yanıtında aksama Cell 1996;86: 3 Lancet Infect Dis 2005;5: 156 N Engl J Med 1995;332: 1065 Genes Immunity 2004;5: 122 Chester A. Alper, M.D., Margot S. Kruskall, M.D., Deborah Marcus-Bagley, B.S., Donald E. Craven, M.D., Aubrey J. Katz, M.D., Stuart J. Brink, M.D., Jules L. Dienstag, M.D., Zuheir Awdeh, Ph.D., and Edmond J. Yunis, M.D. MHC-II Polimorfizmi ve HBV Enfeksiyonları Aşıya yanıtsızlık HLA-DRB1 0301 ve 0401 ile ilintili Peptide fragment of antigen HLA DP, DQ, DR TCR * Aşı sonrası bağışıklığın oluşumu ve kalıcılığı, bireysel farklılık göstermektedir: - Men C bağışıklığı, SIRP bölgesindeki değişimlerden, - TT bağışıklığı ise HLA bölgesindeki farklılıklardan etkilenmektedir. Miyeloid hücre aktivasyonunu baskılama da rolü olan inhibitör protein Fagositozu Arttıran Aktivatör reseptör CD47 bağlantılı Hücre adhezyonunda Etkili reseptör Nature Rev Immunol 2006;6: 457 CID 2013;57: 860