Lenfoplazmasitik lenfoma / Waldenstrom makroglobulinemi klinik
Transkript
Lenfoplazmasitik lenfoma / Waldenstrom makroglobulinemi klinik
WALDENSTROM MAKROGLOBULİNEMİ Dr Semra Paydaş Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji BD 4 Mayıs 2013 WM kökeni ve risk faktörleri • 1944: Jan Gosta Waldenström (2 olgu: LAP- oronazal kanama-A-Trpeni-yüksek ESR ve viskozite-Kİ inf) • Malign klonun kökeni: germinal merkezde somatik hipermutasyondan sonra PH’ne diferensiyasyondan önce B hücre arresti – IgM MGUS (46 kat artmış risk)– – Ailesel hastalık (%20 WM beya B hücre hast) – İmmunolojik faktörler Sıklık • Nadir: HN’lerin %1-2 • Yaşa göre ins ABD: E 3.4 K 1.7/1.000.000 • Avrupa 7.3/4.2 • Ort yaş: 63-68 Genetik • Karakteristik sitogenetik : del6q (%40-55 konv%9 FISH%34)- – kötü prog fak: yüksek B2M-paraprot Ahipoalb – Ancak RR, DFS-OS kötü değil • NFKB yolağında TNFAIP-TRAF3 biallelik inaktivasyon: %80 n: 172 • • • • • • • • 6q del %30 Trizomi 18: %15 Del 13q: %13 Del 17p: %8 Trizomi 4 %8 11q del (ATM) %7 Kötü parametreler: del6q-11q,trizomi 4 P53 del: kısa PFS, DFS Genetik Genetik • En sık upregüle edilen genler: IL-6 MAPK sinyalleşmesi • Diğerleri: +4, +5, monozomi 8, del 20p • BLIMP-1, 6q21’de aday TSG: matür B hücre-PH geçişi • MYD88 L265P 88): %60-100 (myeloid diff primary response gene WM-MYD88 L265P somatik mutasyonu • Konvansiyonel ve allel spes PCR • WM ve IgM MGUS’da eksprese olur • Tanı ve yanıt değerlendirmede önemli – NFKB aktivitesini stimule eder – AS PCR: WM 97/104 (%93) IgM MGUS 13/24 (MZL-KLL-MM) •Erken onkojenik olay WM-MYD88L265P L265Psomatik somatikmutasyonu mutasyonu WM-MYD88 • TLR’de ve IL-1R sinyalleşmesinde adaptör molekül • TLR ve IL-1R stimulasyonu: IL-1R ilişkili kinazlarla kompleks: IRAK1 ve 2’yi aktive eder • TNFR ilişkili faktör 6, IRAK-1 ile aktive edilir: NFKB aktivasyonu • MYD88 inhibisyonu: NFKB blokajı WM-MYD88 L265P klinik WM-MYD88 L265P somatikve mutasyonu • • • • Kİ tutulumu ile korelasyon (%60 x 15) Daha yüksek IgM (3000 X 1130mg/dl) Tedaviye yanıtta belirleyici MYD88 hedeflenmesi yeni yaklaşım olabilir miRNA • ↑: 363*/206/494/155/184/542-3p • ↓ miRNA 9* • miRNA 155 tümör proliferasyonu ve hücre büyümesinde kritik regülatör • Artmış miRNA 206 ve azalmış miRNA 9* histon asetilasyonunda önemli KLİNİK • Genellikle MGUS öncelik eder – M prot ˂30 g/L – Kİ inf ˂ 10% – End organ hasarı yok – Asemptomatik >3gr/dl ve olguda >%10 klonal hücre yıllık progresyon hızı %11 • Pentad – M protein – İF: İgM – Kİ: LPL – Hiperviskozite sendromu – Anemi (NN) KLİNİK KLİNİK HCT, PLT, BK Hiperviskozite send: BK, HA, Görme bozukluğu > 4.0 cp Adenopati, SM ≤%15 IgM nöropati (~ %20) Kryoglobulinemi (< %10) Halsizlik, konstitusyonel sx, Soğuk agglutinemi (< %5) sitokinemi? Amiloid birikimi ilişkili semtpom/bulgu Ak ilişkili bozukluklar: nöropati-HA-Schnitzler sendromu Nadiren AC-SSS tutulumu: Bing Neel sendrom Kİ tutulumu ile Serum IgM düzeyleri arasında ilişki yok 14,000 12,000 IgM (mg/dL) 10,000 8000 6000 4000 2000 0 0% 20% 40% 60% 80% 100% Nasıl tanırız? • IgM monoklonal gamopati • Küçük lenfosit, plazmositoid hücreler ve PH ile infiltrasyon (LPL) • Kİ: Diffüz-interstisyel-nodüler infiltrasyon • CD19, CD20, CD22, CD79a sIgM pozitif • CD5, CD10, CD23 ekspresyonu -%10-20 Tetkiklerimiz? TKS Biyokimya IgM-IF (15-45 g/l) Soğuk aglutininler, cryoglobulinler FLC rutin değil-yönetimde önemi B2M –Albumin(prognostik) SPEP-Ig düzeyleri Serum viskozitesi (he zaman klinikle korele değil) Fundoskopi PNP: Anti-miyelin ilişkili gp, anti-gangliosid M1, antisulfatid Ig M Ak • US : OM PET: Transformasyon kuşkusu dışında yeri yok • • • • • • • • • • RİSK BELİRLEME Ek prognostik faktörler Klinik • Kötü PS (>1) • Hepatomegali /splenomegali • Erkek cinsiyet • Konstitusyonel semptom varlığı Biyolojik • 2-3 sitopeni • Kriyoglobulinemi • İdrar monoklonal komponent • CRP>1mg/L • Kİ diffüz tutulumu • Yüksek FLC • p53 – 6q varlığı • 6 miRNA azalması • Yüksek VEGF Tedavi başlamak için konsensus panel önerileri • • • • • Hb ≤ 10 g/dL PLT < 100,000/mm3 Semptomatik hiperviskozite (> 4.0 cp) Orta-ciddi PNP Semptomatik kryoglobulinemi, soğuk aglutinemia, amiloidoz veya otoimmun olaylar Tedavi başlamada çelişkiler • IgM 7 gr’a yükselmeden prognostik olarak önemli değil • IgM >5 g/dl ise tedavi başlama gereği • IgM düzeyi tedavi başlamak için kriter değildir Yanıt değerlendirilmesi • TR: Bütün semptom/bulguların düzelmesi, IF ile IgM normalizasyonu, Kİ tutulumu yok, • VGPR: sIgM %90’dan fazla azalma, LAP/OM yok, yeni semptom yok • PR: sIgM %50’den fazla azalma, LAP/OM yok, yeni semptom yok • MR: sIgM %50’den az %25’ten çok azalma, LAP/OM yok, sitopenide artış, yeni semptom yok • SD: sIgM %25’den az azalma ve %25’ten fazla artma LAP/OM yok, yeni semptom yok TTP-yanıt ilişkisi(N = 159) yanıt TTP, AY TR > 90.0 VGPR > 75.0 PR 42.8 MR 30.8 NR/SD 10.6 1.00 0.75 CR VGPR PR MR NR 0.50 0.25 Progresyonsuz (%) Progresyonsuz (%) 1.00 0.75 MR/PR 0.50 0.25 P = .03 P < .0001 0 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tedavide dikkat!!!!! • Beklenen yaşam süresi: 7-12 yıl • *İndolen seyirli bir hastalıkta tedavi ilişkili morbidite akılda tutulmalı • *Gecikmiş yanıtlar (gerçek yanıt oranı?) • Yanıt belirlemenin önemi Tedavide temel ilkeler • Ort yaş: 65 Ort yaşam: 60-77 ay • 15 yılda %10 yaşıyor • • • • En azından %25 asemptomatik%50’si 3 yılda %10’u 10 yılda tedavi gerektirmiyorted gereğinin doğru belirlenmesinin önemi • İlişkisiz ölüm sıklığı nedeniyle DSS önemli parametre: risk stratifikasyonu önemli Yaş-yaşam süresi (1555 olgu) Tedavide temel ilkeler • Ilımlı gidişli bu hastalıkta, yaşlıda TR elde etmek için tedaviyi intensifiye etmek yararlı bir strateji değil • PR ile minör yanıtta RFS ve OS çok farklı değil: Minör yanıtta Hb yükselmesi- tümör yükü azalması kabul edilebilir sonlanımdır-tedavi değişikliği için hekim kendini zorlamamalı Tedavi seçenekleri • *Alkilleyiciler • *Nukleosid analogları • *Bortezomib • *Rituximab EN UYGUN TEDAVİ: R-KT Klorambusil • Özellikle eve bağımlı-komorbiditesi olan hastalar • 46 olgu ort yaş: 65 – Yanıt oranı devamlı x pals tedavi %68 x 88 – Ort yaşam: 65 ay 4 olguda MDS – Maksimal yanıta kadar geçen süre: 19 ay – Objektif yanıta kadar geçen süre: 6.8 ay – Yanıt oranı: %74 – Yanıt süresi: 30 ay • 5 çalışma • Yanıt oranı: %31-82 • Yanıt süresi: 26-66 ay Fludarabin • Ort yaşam süresi: 6.8 yıl • EFS: 3 yıl • 8 yıllık yaşam – Low-intermediate grupta %61 – Yüksek riskli grupta %31 Fludarabin x Chlorambucil (n: 339) İkinci neoplaziler NA kullanımı ve hastalık transformasyonu Study Population N Median Follow-up, Mos Outcome, % Leleu et al, JCO 2009[1] Previously treated with NA vs non-NA or untreated 439 60 Histological transformation: 5 MDS/AML: 2 Tamburini et al, Leukemia 2005[2] First line with fludarabine/ cyclophosphamide 49 25 Histological transformation: 10 Leblond et al, JCO 1998[3] Previously treated; fludarabine therapy 71 34 Histological transformation: 10 Rakkhit et al, ASH 2008[4] Untreated; 2-CdAbased therapy 111 NA Histological transformation: 9 Rituximab • Tek ajan kullanılabilir. ANCAK En geniş çalışmada objektif+minör yanıt: %55 klorambusilden düşük 40% to 50% •VAL/PHE Flare reaksiyonu PHE/PHE 35% to 40% to 15% •VAL/VAL Hızlı10% yanıtta kombinasyon • Genotip ve yanıt Rituximab sonrası Serum IgM düzeyleri 14,000 P 12,000 Serum IgM (mg/dL) WM 1 WM 2 WM 3 WM 4 WM 5 WM 6 WM 7 WM 8 WM 9 WM 10 WM 11 10,000 P 8000 P P P P 4 6 6000 4000 P 2000 0 0 2 8 10 12 14 Rituximab-KT • RCHOP x CHOP (n:48): YO %91x 60 TR : TTP: 63 X 22 ay • RCHOP oldukça aktif ve tolere edilebilir • Ancak daha az toksik seçenek • nonrandomize kıyaslama RCVP X RCP-etkin • Dimopoulos (DRC n: 72) – Dex 20 mg x1 IV – Ritux 375 mg/m2 x1 – Cyclo 100mg/m2 2X1 PO 1-5 • YO: %83 TR:%7 PR: %67 TTR: 4 ay 2 yıl PFS: %67-YANITLIDA %80 Gr III-IV nötropeni: %9 Rituximab içeren seçenekler Rituximab±KT Rituximab±KT Regimen, % ORR CR Rituximab x 4[1] 25-30 0 Rituximab x 8[2,3] 40-45 0 Rituximab/cyclophosphamide (ie, CHOP-R, CVP-R, CPR, RCD)[4,5] 70-80 8-10 Rituximab/nucleoside analogues (ie, FR, FCR, CdA-R)[6- 70-90 5-10 70 5 70-90 10-25 90 30 9] Rituximab/thalidomide[10] Rituximab/bortezomib (ie, BDR, VR)[11,12] Rituximab/bendamustine[13] Bendamustin • • • • • • Oldukça aktif LG NHL Faz III R CHOP X RB Yanıt oranı: %95 MPFS: 42 ay x ulaşılmadı Relaps 11(%58) x 4 (%18) BR oldukça aktif BR x R-CHOP: PFS 1.0 0.9 Bendamustine-R Probability 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 CHOP-R 0.1 0 0 12 24 36 48 60 72 İmmunmodulator • R-Talidomid: özellikle sitopenililerde • T: 200mg (50-100 mg tol) 9R: 8 doz – n:25 ORR: %72 majör yanıt: %64 – Latent PNP varsa önemli R-Lenalidomid: Anemiyi agreve edebilir Çalışma dışında kullanım? ORR: %50 majör yanıt: %25 Everolimus –R/R WM • n = 50 (DFCI ve Mayo) • 10 mg /gün (yan etkide 5mg) • Önceki tedaviler: 3 • Ort IgM: 3320 mg/dL • ORR: %70 • Yanıt süresi: NR (1-18+ mos) • Grade ≥ 3 tr peni-pnömoni, mukozit, hiperglisemi NF KB inhibitörü • Standart şema-27 tedavi almış olgu: %77 (parsiyel+minör) • TTP: 16.3 ay • Hızlı yanıt: 2 ay • Olguların 2/3’ünde Hb artışı • Duyusal nöropati: 20/27 • Sonuç: yüksek tek ajan aktivitesi Bortezomib kombinasyonu • İlk sıra – BDR: ORR %96; TR/nCR %22 TTP>30ay %30 grade 3 PN – BR (haftalık): ORR %89; TR/Ncr%8 PFS: %79 grade 3 PN yok • Kurtarma – Bortezomib: BR ORR %81 CR/nCR %5 TTP 16.4 ay; %5 grade 3 PN Migrasyon ve adezyon hedefleyenler İDAME VERİLMELİ Mİ? PFS: Gözlem-idame 100 Progresyonsuz yaşam (%) N = 248 İDAME Tedavisiz-gözlem Tedavili-idame Tedavili-gözlem Tedavili-iame 75 İDAME YOK 50 25 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Gözlem İdame p Teadvisiz (median PFS), ay 28.6 56.3 .0001 Tedavili (median PFS), ay 25.6 56.7 .0001 Otolog KHN EBMT: n: 158 TR:34 VGPR:77 PR: 23 5 yılda RFS: %40 OS: %69 4.3 yıl TRM: %3.8 5 yılda Sek neoplazi: %8.4 5 yılda relaps %52 Yanıt belirleyicisi: önceki tedavi, E, >50 yaş, KT sayısı/kemorefrakterlik• Oto Tx yararsız ama emin • • • • • • ALLO KHN • Allo Tx: deneysel ve çalışma bazında – EBMT: 37 olgu 7TR 14 VGPR 7 PR – RIC: 49 olgu ort yaş: 46– 8TR 19VGPR 10PR – 3 yıllık TRM:%23 5 yıllık RFS: %49 os: %64 ÖZELLİKLİ DURUMLAR Hiperviskozite • Ostwald tüp: suya göre 1.4-1.8 HVS’da >4 IgM katkısı • WM’de %10-30 - bazan başlangıç bulgusu • En sık: Cilt/mukoza kanaması • Bulanık görme, başağrısı, vertigo, halsizlik, nistagmus, sağırlık, ataksi • Konfüzyon, demans, strok, koma • KY ve diğer KV semptomlar daha az • HT: Genişlemiş plazma volumu, artmış kan volumu: dilusyonel anemi Protein artışı ile rulo –plt fonk boz • Göz bulgusu: tedavi başlama gereği Hiperviskozite Hiperviskozite • PLAZMAFEREZ: Önce hergün sonra aralıklı – – – – Amaç viskoziteyi azaltmak: her seans %20-30 azaltır Kesin sınır yok: her hasta için sx veren viskozite 23 yılda 400 kadar Özellikle anti MAG Ak (+) ise 2.5 altına – Rituximab ile flare %30-70- Viskozite >3.5 cp veya IgM >5G/dl aferez gereği – Flare önleme: KT ile eşzamanlı veya 1-2. kürlerde R kullanmamak • EŞ ZAMANLI KT Soğuk aglutinin hastalığı • Genellikle ekstravasküler • C3b opsonize hücrelerin RES’de öz KC de yıkımı • Steroid ve splenektomi etkisiz • Rituximab veya kombinasyonu ÖZET Primer tedavi KH toksik olmayan • • • • • • • B±R B+D B+D+R CHOP-R CPR CDR Talidomid±R KH toksik ve/veya transformasyon riski • • • • • Benda±R Cladribin±R Chlorambucil Fludarabin±R FCR Kurtarma tedavi KH toksik olmayan • • • • • • • • • Alemtuzumab B±R B+D B+D+R CHOP-R Everolimus Ofatumumab CDR Talidomid±R KH toksik ve/veya transformasyon riski • • • • • Benda±R Cladribin±R Chlorambucil Fludarabin±R FCR TEŞEKKÜRLER