ALL-ph+ NCCN-2013
Transkript
ALL-ph+ NCCN-2013
Ph (+) ALL: NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi • Öykü‐ FM – • • • • • • • • • • • • • RİSK SINIFLANDIRMASI Testis muayenesi (T‐ALL) CBC, PY, biokimya DIK paneli TLS paneli Beyin BT/MRI (nöro+) Göğüs BT (T‐ALL) KİA ve biyopsisi KİA/PK: akım sitometri KİA: sitokimya (PAS; MPO; SBB) KİA: karyotip analizi KİA: FISH ile t(9;22); RT‐PCR ile bcr/abl Antrasiklin alacak hastalarda EKO Gebelik potansiyeli bayanlarda β‐HCG HLA tipleme (AKHN uygun hastalar) – NCCN Kılavuzları Dizini ALL İçindekiler Tartışma Yüksek riskli ve kardeş donöre sahip olmayan hastalarda alternatif donör araması Ph+ ALL (AYA) Bkz. Tedavi (ALL-3) Ph+ ALL (Yetişkin) Bkz. Tedavi (ALL-4) Ph- ALL (AYA) Bkz. Tedavi (ALL-5) Ph- ALL (Yetişkin) Bkz. Tedavi (ALL-6) NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi • SINIFLANDIRMA – İyi risk: • Hiperdiploidi (51‐65 kromozomlar ve/veya DNA dizini >1.16); 4,10, ve 17 kromozon trizomileri en iyi sonuçlara sahip olduğu görülüyor; • t(12;21)(p13;q22): TEL‐AML1 – Yüksek risk: • Hipodiploidi (<44 kromozomlar ve/veya DNA dizini <0.81); t(v;11q23): • MLL yeniden düzenlenmiş; t(9;22)(q34;q11.2): • BCR‐ABL; • Kompleks karyotip (5 veya daha fazla kromozom anormallik). ALL Erişkin Sitogenetik Alt Gruplar Sitogenetik Erişkin (%) t(9;22) 20‐25 t(v;11) 7 t(1;19) 3 t(12;21) 2‐3 Hiperdiploid 5‐10 Random 25‐30 Normal 15‐34 Ph+ ALL Yaşın Etkisi Yaş Tahmini Sıklık Erişkin ALL’de tedavi sonuçları . ALL’de KT ile yaşa göre genel sağkalım Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547 Ph+ ALL TEDAVİ ALGORİTMASI M S S P R O F İ L A K S İ S İ İNDÜKSİYON KONSOLİDASYON İNTENSİFİKASYON Vinkristin Steroid Antrasiklin Siklofosfamid TKİ AKHN TKİ Modifiye indüksiyon Dönüşümlü konsolidasyon (MTX±ARA-C) İDAME (2-3 yıl) Vinkristin Prednizon 6-MP Metotreksat TKİ + Ph ALL Tedavi şeması TEDAVİ ALGORİTMASI Donör (+) Donör (-) İndüksiyon İndüksiyon Allojeneik KHN Myeloablatif Nonmyeloablatif Post transplantasyon TKİ idamesi Konsolidasyon İdame . Ph+ ALL KT ile Genel Sağkalım • Konvansiyonel tedavi ile TR = % 60‐ 90 • TR süreleri = 6‐12 ay • 5 yıllık yaşam= KT alan hastalarda %0‐10 • Relaps sonrası tedavilerin OS etkisi oldukça sınırlı Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547 İmatinib + Hiper-CVAD vs HiperCVAD: Sağkalım Hasta sayısı Başarısızlık sayısı Hiper-CVAD+imatinib* 20 50 42 VAD 31 30 Sağkalım olasılığı Hiper-CVAD p=0.001 *Not: Allojenik KHT’ye kadar ortalama süre= 3.5 ay (n=10) Aylar Thomas DA et al. Blood. 2004;103:4396-4407. 5 Ph+ ALL YENİ TANI: KT+TKİ Yanıt Ph+ ALL TKİ + KT vs KT AKHT geçirmeyen hastalarda EFS ve OS Yanada, M. et al. J Clin Oncol; 24:460-466 2006 ALL 202= İmatinib ile kombine rejim kullanılan hastalar (ALL202, n = 31) ALL 93= Sadece KT ile tedavi edilen tarihsel kontrol hastaları (ALL93, n = 22) Ph+ ALL TKİ + KT vs KT Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım AKHN olanlar (n=39) Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466 Ph+ ALL HiperCVAD+Dasatinib Dasatinib+KT yanıtlar Tam Hematolojik Yanıt Tam Sitogenetik yanıt Tam moleküler yanıt 2‐yıllık OS N=35 %94 %77 %20 %64 Ravandi F, Blood 2010;116:2070-2077 Ph+ ALL Dasatinib 1x140 mg vs 2x70 mg • Hematolojik yanıt – HTY: %50 vs %38 • Sitogenetik yanıt – TSY: %50 vs %39 – MaSY: %70 vs %52 • DFS – 4.0 ay vs 3.1 ay (p:0.73) • OS – 6.5 ay vs 9.1 ay (p:0.33) DASATİNİB 140 mg/gün vs 70 mgx 2/gün kadar etkili, ve güvenli Lilly MB, Am J Hematol 2010;85:164-170 HiperCVAD + Dasatinib Ph+ALL‐dasatinib • Ravandi ve ark (Blood 2008, 112: 1005) – n:28; yaş: 52 (21‐79) – HyperCVAD+ dasatinib 100 mg/gün D1‐14 (her siklus) – TR: %93; MTR: %50; – IND mortalitesi: %7; – relaps: %18 – OS (10 ay): %75 • Rousselot ve ark (Blood 2008; 112: 1004) – n:22; yaş: 71 (61‐83) – EWALL yaşlı protokolü – IND: dasatinib 140 mg/gün+KT (eşzamanlı) – PostIND: dasatinib 100 mg/gün/KT alterne – TR: %95; MTR: %28; – IND mortalitesi: %4.5; – relaps: %4.5 • Foa ve ark (Blood 2008;112:305) • n:48; yaş: 54 (24-76) • Steroid ön faz sonrası; 12 hafta dasatinib 70 mg BID • PostIND tedavi belirtilmemiş • TR: %100; • IND mortalitesi: %0; • relaps: %27 • OS (10 ay): %81 HiperCVAD + Dasatinib vs HiperCVAD + İmatinib İmatinib vs Dasatinib Erişkin: KHT veya no‐KHT Ph+ ALL 1.TR‐ AKHN ÇALIŞMA Endpoint KT OKHN AKHN P CIBMTR vs German studies LFS 32% -- 34% NS JALSG 93 OS 40% -- 46% NS LALA 87 OS 35% 48% NS LALA 87 SR OS 45% 51% NS LALA 87 HR OS 20% 44% Allo LALA 94 HR OS 35% 44% 51% Allo GOELAL02 HR OS -- 40% 75% Allo İmatinib + KHT: “Daha genç” erişkin UKALL XII/ECOG 2993 çalışması: 3 imatinib kohortunda sağkalım Ph+ALL: AKHN City of Hope Deneyimi • City of Hope/Stanford – – – – – 79 Ph+ALL/AKHN 20 yıllık deneyim 3‐yıllık DFS: %55; nüks: %18 TR1‐AKHN > geç AKHN (p=0.0114) Blood 2008; 112: 903-9 Ph+ALL: AKHN IM sonrası AKHN • Lee ve ark – Ph (+) 29 ALL: imatinib + KT → AKHN – OS: %78.1 tarihsel kontrol (% 38.7) p< 0.001 Lee ve ark. Blood 2005; 105: 3449-57 Başarılı bir KIT gerçekleşirse ardından TKI alsın mı? - Almasın ama AKHN sonrası relaps olursa alsın ? - Nakil sonrası Relapsta TKI ile birçok hastada tam moleküler yanıt sağlanabiliyor (Kantarjian, Blood 2002) - Nakil sonrası MRD varlığında sırasıyla TKI ve DLI başarıyla uygulanabiliyor (Champlin, CLM 2009) Başarılı bir KIT gerçekleşirse ardından TKI alsın mı? - Nakil sonrası ilk 100 gün proflaktik alsın ? - TKI proflaktik kullanımı güvenli (Anderlini BBMT 2004; Carpenter Blood 2007, Olavarria Blood 2007) Ph+ALL‐Posttransplant IM • • • • • Prospektif, çok merkezli çalışma, n:27 Postransplant bcr/abl (+) → preemptif IM %52: PCR ile (‐) İlk 3 ayda MMR+ (n: 14) → 3 nüks İlk 3 ayda MMR‐ (n:13) → 12 nüks Blood 2005; 106: 458‐63 Ph+ALL‐MRH • n:36; AKHN AKHN sırasında: TR (n:19); relaps (n:17) 23 hasta: posttransplant ≥ 1 PCR+ → 10 relaps 13 hasta: posttransplant PCR (‐) → 2 relaps PCR (+): relaps riski 5.7 kat↑ Blood 1997; 89: 2602‐9 • MRH+ : DLI yerine preemptif IM Blood 2007; 109: 2791‐3 MRH Temelli Risk Sınıflaması • İlk 4 haftada bcr/abl düzeyinde 3 log↓: Nüks↓; DFS↑ Cancer 2009; 115: 561‐70 • MRH temelli risk sınıflaması prognozu belirler (LALA‐94; n: 154) Blood 2002; 100: 2357‐66 (n: 45) Leukemia 2005; 19: 628‐35 Ph+ALL‐MRH • JALSG çalışması (Br J Haematol 2008; 143: 503‐10) – Ph+ 100 erişkin ALL – Prospektif MRH izlemi – Nüks ve RFS ile ilişkisiz Ph+ALL‐MRH • • • • • • Zamanlama Bcr/abl düzeyi KT protokolü Metod Standardizasyon Kalite kontrolü sorunları çözülmeli İdame tedavisi • AKHN şansı olmayanlarda en etkin idame tedavisi belirsiz • TR1 sonrası tek başına IM (n:7) ile DFS(2) % 75 Haematologica 2005; 90: 1275‐77 • MDACC: agresif idame (2 yıl) IM800 + aylık VCR/PRD + 2 intensifikasyon (HyperCVAD) Sonrasında süresiz IM Blood 2008; 112: 1008a MSS Proflaksisi • IM BOS düzeyi: serum düzeyinin %1‐2’si • Proflaktik tedavi şart • Dasatinib: MSS geçişi↑ • Gelecekte Dasatinib temelli MSS proflaksisi konvansiyonel tedavilerin alternatifi? ASH Education Book 2009; 371-81 Ph+ ALL Yaşlı Hastalar: TKİ + Steroid Yanıt • GIMEMA D1‐45 IM800+PRD → IM (sürdürme) TR: %100; Medyan TR süresi/OS: 8/20 ay Vignetti M. Blood 2007; 109: 3676‐78 • GMALL prospektif/randomize IM+KT+konsolidasyon/IM600 IM: %96 TR; OS(2) %42 (farksız) Cancer 2007; 109: 2068‐76 Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ph+ AKHN Deneyimi‐2010‐2012 • YANIT ORANI = YANIT ORANI % 62,5 (10/16) • Ph+ ALL = Ph+ ALL %56 Sağ(9/16) Philadelphia‐positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Daily Practice: A Multicenter Experience Altuntas F ve ark. J Clin Oncol 2013;31(15):e18014 Altuntas F ve ark. J Clin Oncol 2013;31(15):e18014 Ph+ ALL Demografik veriler • 2005-2012 • 7 Merkez Demografik Bilgiler, (N=41) Yaş, ortanca (min ‐ max) 42 (19 ‐ 70) Cinsiyet, (%) Kadın 21 (%51,2) Erkek 20 (%48,8) Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013 Ph+ ALL Tedavi protokolleri Uygulanan Tedaviler, n=41, (%) Kemoterapi + TKI 30 (%73) Kemoterapi 10 (%24) TKI 1 (%3) Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013 Ph+ ALL İndüksiyon Tedavisine Yanıt İnduksiyon Tedavisi, (%) Tam hematolojik Yanıt %77 CRI %10 *8 hastada nüks/direnç gözlenmiştir ve bu hastalar kurtarma tedavisi almışlardır. Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013 Ph+ ALL AKHN Konsolidasyonu Transplantasyon (n = 16) (%) Tam remisyon 12 (%75) Diğer 4 (%25) •Hastaların 16’sına transplantasyon yapılmıştır. Bunların 12’si ilk tam remisyon sırasında operasyona girmiştir. Nakil (%) Kardeş 14 (%88) Diğer 2 (%12) Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013 Ph+ ALL Sağkalım Takip sırasında 15 hasta hayatını kaybetmiştir. •Ortalama OS=12 ay •12 aylık OS= %69,3 •24 aylık OS = %49,1 Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013 NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi RİSK SINIFLANDIRMASI KONSOLİDASYON TEDAVİSİ TEDAVİYE BAŞLAMAl AKHN (verici Ph+ ALL TR (AYA) Klinik deneme veya (15-39 yaş) KT + TKI NCCN Kılavuzları Dizini ALL İçindekiler Tartışma MRH izlemi mevcutsa) göz önünde veya bulundurun Verici yoksa Post KHN TKİ göz önünde bulundurun İdame tedavisi+ TKI KT+ TKI ile devam <TR Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yanıt Vermeyen Hastalık (ALL-7) Bkz. Gözetim (ALL-7) Bkz. Gözetim (ALL-7) NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi RİSK SINIFLANDIRMASI KONSOLİDASYON TEDAVİSİ TEDAVİYE BAŞLAMA AKHN (verici 65 yaş altı veya ciddi ek hastalıklar ı olmayan hastalar Klinik deneme veya KT + TKİ TR MRH izleme göz önünde bulundurun mevcutsa) veya Verici yoksa KT+ <TR İdame tedavisi+ TKI Bkz. Gözetim (ALL-7) Bkz. Gözetim (ALL-7) Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yanıt Vermeyen Hastalık ALL-7 TKİ + steroid Klinik deneme veya TKİ +steroid veya TKI+ KT TR devam İdame tedavisi+ TKI VEYA TKI + KT <TR j Post KHN TKİ göz önünde bulundurun TKI ile devam Ph+ALL (Yetişkin) (yaş > 40) 65 yaş ve üzeri veya ciddi ek hastalıklar ı olan hastalar NCCN Kılavuzları Dizini ALL İçindekiler Tartışma Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yanıt devam Vermeyen Hastalık ALL-7 Bkz. Gözetim (ALL-7) NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi GÖZETİMw NCCN Kılavuzları Dizini ALL İçindekiler Tartışma TEKRARLAYAN/TEDAVİYE YANIT VERMEYEN HASTALIK 1. Yıl (her 1-2 ay): Klinik deneme, • FM, her ay CBC/PY • Normal değerler alana dek her 2 ayda bir KCFT • Belirtildiği gibi Kİ asp, LP ve EKO Kİ aspirasyonu yapılmış ise: Sitogenetik, FISH, Sitometri ile hücre sayımı ve moleküler testler Ph+ ALL (AYA & Yetişkin) nBu ABL gen mutasyonu testini göz önünde bulundurun TKIn I+ KTzyi veya TKIn+ KS ya da Yanıt vermeme Allojenik KHNaa'i 2. Yıl: •Testis muayenesi dahil FM, her 3 ayda bir CBC/PY 3. + Yıl: •Testis muayenesi dahil FM, her 6 ayda bir ya da belirtildiği şekilde CBC/PY TEDAVİ göz önünde bulundurun. Ph- ALL (AYA & Yetişkin) Klinik deneme ya da Allojenik HSCTaa'yi VEYA Kemoterapiz,bb'yi göz önünde bulundurun durumda farklı TKI'lerin kullan tavsiyeleri; idame tedavisi de dahil olmak üzere KT tamamlanmasının ardından uygulanır. xİzole ekstramedüller tekrarlama; Kİ’inde tekrarlamayı önlemek için sistemik tedavi gerektirir. zKemoterapinin Esasları ;Nelarabin (tekrarlayan T-ALL ), Klorafabin (<21 yaş tekrarlayan pre-B-ALL), Vincristine sülfat liposom enjeksiyonu (hastalığın 2. ya da daha fazla kez tekrarlama). aaHastalığı tekrarlayan hastalar için; AKHN sonrasında ikinci bir AKHN ve/veya DLI göz önünde bulundurulmalıdır. bbGeç tekrarlama olan AYA hastalarında (ilk tanıdan >3 yıl sonra), aynı indüksiyon rejimiyle tedaviyi göz önünde bulundurun. wGözetim NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi NCCN Kılavuzları Dizini ALL İçindekiler Tartışma KEMOTERAPİNİN ESASLARI (1 / 4) Ph Pozitif ALL için İndüksiyon Tedavileria 40 yaş ve üzeri yetişkin hastalar: •TKI (imatinib veya dasatinib )+ hyper-CVAD •TKI + ajan temelli KT: imatinib; ve daunorubisin, vincristine, prednizon ve siklofosfamid •TKI (imatinib veya dasatinib) + kortikosteroidler •TKI+ vincristine + deksametazon •Dasatinib 15-39 yaşları arası AYA (Ergen ve Genç Yetişkin) hastalar için Protokoller: •COG AALL-0031 rejimi: vincristine, prednizon (veya dxm), ve daunomisinli veya daunomisinsiz peg-asparajinaz; veya prednizon (veya dxm) ve daunomisinli veya daunomisinsiz peg-asparajinaz; konsolidasyon süresince eklenmiş imatinib •TKI + hyper-CVAD: imatinib veya dasatinib; ve sırasıyla yüksek dozda metotreksat ve starabinle birlikte fraksiyon sayısı artırılmış siklofosfamid, vincristine, doksurubisin ve deksametazon •TKI+ ajan temelli kemoterapi: imatinib; ve daunorubisin, vincristine, prednizon ve siklofosfamid İdame rejimleri: •TKI ekleyin (imatinib veya dasatinib) •Aylık vincristine/prednizon pulsları (2-3 yıl için). Haftalık metotreksat + günlük 6-merkaptopürin (6-MP)b,c a Tüm rejimler, SSS profilaksiyle sistemik terapi (örnek; metotreksat, starabin, 6-merkaptopürin) ve/veya IT terapisi (örnek; IT metotreksat, IT starabin; metotreksat, starabin ve kortikosteroidler ile üçlü IT terapisi) içerir. B 6-MP tedavisi gören hastalar için, TPMT gen polimorfizm testini göz önünde bulundurun, özellikle de 6-MP tedavisine başladıktan sonra ciddi oranda nötropeni geliştiren hastalar için. C Miyelosüpresyon ve/veya hepatotoksisite ortamında antimetabolit dozun azaltması/kullanılmaması gerekebilir. NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi BCR-ABL KİNAZ ALAN MUTASYON DURUMUNA DAYALI TEDAVİ SEÇENEKLERİ1 Mutasyon Tedavi Önerisi T315I Ponatinib2 veya AKHN veya klinik deneme V299L, T315A, F317L/V/I/C Dasatinibten ziyade ponatinib veya nilotinibi göz önünde bulundurun Y253H, E255K/V, F359V/C/I Nilotinibten ziyade dasatinib veya ponatinibi göz önünde bulundurun Diğer mutasyon tipleri Yüksek dozda imatinib3, dasatinib, nilotinib veya ponatinibi göz önünde bulundurun NCCN Kılavuzları Dizini ALL İçindekiler Tartışma Ph+ ALL Sağkalım 18 • OS •AKHN= 17 ay •Diğer= 2 ay (p=0.014). 16 14 12 10 (p=0.014). 8 6 4 2 0 Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013 AKHN Diğer Ph+ ALL SONUÇ • PH+ ALL tek başına kemoterapi ile yanıt oranları düşük, yanıt süreleri kısa • Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa • TKI + steroid yanıt oranlarını artırıyor, ancak yanıt süreleri yine de kısa • Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90’ın üzerine çıkmakta ve yanıt sürelerini uzamakta – Ph+ ALL olgularında TKİ kemoterapi ile kombine edilmelidir (kanıt düzeyi: 1C) • Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi seçeneği olarak görülmektedir. • Standart kemoterapi alamayacak yaşlı hastalarda tek başına TKİ ile tedavi seçeneği değerlendirilmelidir (kanıt düzeyi: 2C)